Flebogamma

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a bula

FLEBOGAMMA Grifols Brasil Ltda.

SOLUÇÃO INJETAVEL 5% DIF 0,5g - 2,5g - 5g - 10g - 20g e 10% DIF 5g – 10g - 20 g

BULA PARA O PACIENTE Flebogamma  5% DIF, 0,5 – 2,5 – 5 – 10 – 20 g

Imunoglobulina humana

Formas farmacêuticas e apresentações:

Apresentado em frasco com Solução injetável com 50g/l de imunoglobulina humana normal.

Composição

0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Princípio Ativo:

Imunoglobulina humana normal 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Excipientes:

D-Sorbitol Água para injeção q.s.p. 10 ml 50 ml 100 ml 200 ml 400 ml

Uso intravenoso

USO ADULTO E PEDIÁTRICO Solução injetável

Para que este medicamento é indicado?

Flebogamma  5% DIF é indicada em:

Terapia de reposição em:

Síndromes de imunodeficiência primária tais como:

• agamaglobulinemias e hipogamaglobulinemias congênitas;
• Imunodeficiência variável comum;
• imunodeficiência combinada grave e
• síndrome de Wiskott-Aldrich.

Mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes.

Crianças com SIDA (AIDS) congênita e infecções recorrentes.

Imunomodulação Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), em crianças ou adultos com alto risco de hemorragia ou, antes de serem submetidos à cirurgia para correção da quantidade de plaquetas.

Síndrome de Guillain Barré.

Enfermidade de Kawasaki.

Transplante alogênico de medula óssea.

Como este medicamento funciona?

Flebogamma  5% DIF é uma solução injetável de imunoglobulinas inalteradas procedentes do plasma humano. Flebogamma  5% DIF é indicada em terapia de reposição, imunomodulação e transplante alogênico de medula óssea.

1

Quando não devo usar este medicamento?

Intolerância às imunoglobulinas homólogas, especialmente nos casos de deficiência de IgA, quando o paciente possui anticorpos contra a IgA.

Resposta alérgica a algum dos componentes (ver caixa).

Intolerância à frutose.

O que devo saber antes de utilizar este medicamento?

O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes de sua administração.

Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de administração. A velocidade de administração recomendada, dada em “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?” deve ser respeitada cuidadosamente. Os pacientes devem ser monitorados e vigiados cuidadosamente em relação a qualquer sintoma durante todo o período de administração.

Determinadas reações adversas podem ocorrer de forma mais frequente:

• no caso de uma elevada velocidade de infusão,
• em pacientes com hipo ou agamaglobulinemia com ou sem déficit de IgA,
• em pacientes que estejam recebendo a imunoglobulina humana normal pela primeira vez, ou em casos pouco frequentes, ao trocar de marca comercial ou após um longo intervalo de tempo desde a administração anterior.

As reações de hipersensibilidade são pouco frequentes, e podem ocorrer em certos casos de deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA.

De forma pouco frequente, inclusive em pacientes que toleraram tratamentos anteriores com imunoglobulina humana normal, esta pode induzir uma queda da pressão sanguínea com uma reação anafilática.

Normalmente, as complicações potenciais podem ser evitadas, se assegurando de que:

• os pacientes não são sensíveis à imunoglobulina humana normal, injetando primeiro o medicamento lentamente a uma velocidade inicial de 0,01-0,02 ml/kg/min.
• os pacientes são monitorados cuidadosamente para qualquer sintoma durante todo o período de infusão. Em particular, os pacientes tratados pela primeira vez com imunoglobulina humana normal, pacientes que tenham utilizado um medicamento alternativo à IgIV ou quando tenha transcorrido um grande intervalo de tempo desde a administração anterior, devem ser monitorados durante a primeira infusão e durante a primeira hora depois da primeira infusão, a fim de detectar reações adversas potenciais. Deve-se observar todos os pacientes pelo menos durante 20 minutos depois da administração.

Existem evidências clínicas que associam a administração de IgIV e a aparição de ocorrências tromboembolíticas como o infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda que podem estar relacionados com o incremento relativo da viscosidade sanguínea pelo alto fluxo da imunoglobulina em pacientes de risco. Deve-se ter precaução quando for prescrita e administrada uma IgIV em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco já existentes de ocorrências trombóticas (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e com história de enfermidade vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia congênita ou adquirida, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com enfermidades que incrementem a viscosidade do sangue).

Foram notificados casos de insuficiência renal aguda em pacientes que receberam terapia com IgIV. Na maioria dos casos, foram identificados os fatores de risco, tais como insuficiência renal prévia, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, terapia concomitante com fármacos nefrotóxicos ou idade superior a 65 anos.

No caso de insuficiência renal, deve-se considerar a suspensão do tratamento.

Enquanto que nos casos de disfunção renal e de insuficiência renal aguda que foram associadas ao uso de algumas IgIV comercializadas, observou-se a existência de um acúmulo de casos naquelas que contêm sacarose como estabilizante. Em pacientes de risco deve-se avaliar a administração de IgIV que não contenham sacarose.

2 Nos pacientes com risco de insuficiência renal grave ou reações adversas tromboembolíticas, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada.

Em todos os pacientes, a administração de IgIV requer:

• uma hidratação adequada antes de começar a infusão de IgIV.
• monitorar o gasto urinário.
• monitorar os níveis de creatinina sérica.
• evitar o uso concomitante de diuréticos de alça.

Caso ocorram reações adversas, será reduzida a velocidade de administração ou será suspensa a administração.

O tratamento adequado depende da natureza e gravidade da reação adversa.

Em caso de choque, deve-se aplicar o tratamento médico padrão.

As medidas padrões para prevenir infecções resultantes do uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção dos doadores, a realização de provas de detecção para as doações individuais e os bancos de plasma para marcadores específicos de infecção, e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação ou eliminação de vírus. Apesar destas medidas, caso sejam administrados medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos. Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.

As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o VIH, VHB e VHC, e para os vírus não encapsulados da hepatite A e o parvovírus B19.

Existe experiência clínica que assegura a ausência de transmissões de hepatite A ou do parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o conteúdo de anticorpos contribui de forma considerável à segurança viral.

Cada vez que se administra Flebogamma ® 5% DIF a um paciente, recomenda-se indicar o nome e o número do lote do medicamento para manter um vínculo entre o paciente e o lote do medicamento.

Precauções especiais a respeito dos excipientes: Este medicamento contém 50 mg de sorbitol por ml como excipiente. Aqueles pacientes que padecem de problemas hereditários pouco comuns de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento. Devido a esta intolerância à frutose, deve-se extremar a precaução em bebês e em crianças pequenas, uma vez que esta intolerância pode não ter sido diagnosticada ainda, podendo ser fatal. Não é de se esperar interferências na determinação dos níveis de glicose no sangue.

Interações medicamentosas Vacinas de vírus vivos atenuados A administração de imunoglobulinas pode alterar a eficácia das vacinas de vírus vivos atenuados como sarampo, rubéola, caxumba e varicela durante um período de ao menos 6 semanas e até 3 meses. Após a administração deste produto, deve-se passar um intervalo de 3 meses antes de vacinar com vacinas de vírus vivos atenuados. No caso do sarampo, esta interação pode chegar até 1 ano. Portanto, aos pacientes vacinados frente ao sarampo deve-se comprovar o estado dos anticorpos destes.

Interferência em provas sorológicas Depois da injeção de imunoglobulina, o incremento transitório de vários dos anticorpos transferidos de forma passiva ao sangue do paciente pode dar lugar à aparição de falsos positivos em provas sorológicas.

A transmissão passiva de anticorpos de antígenos eritrocitários, por exemplo A, B, D, pode interferir em algumas provas sorológicas de anticorpos eritrocitários, por exemplo o teste de antiglobulina (teste de Coombs).

3 Incompatibilidades:

Flebogamma  5% DIF não deve ser misturada a outros medicamentos ou soluções intravenosas e deve-se utilizar um equipo de transfusão exclusivamente para sua administração.

Não use medicamento sem consultar o seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após seu término.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao médico se você estiver amamentando.

Flebogamma ® 5% DIF é de uso restrito a hospitais.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

A validade do produto é indicada na etiqueta. Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Armazenar em geladeira (2 a 8°C). Não congelar.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Este medicamento apresenta-se na forma de solução clara ou levemente opalescente, incolor ou levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

A dose e o regime de dosificação dependem da indicação.

Em terapia de reposição a dosificação deve ser adaptada ao paciente dependendo de sua resposta farmacocinética e clínica. A título informativo indica-se o seguinte regime de dosificação:

Terapia de reposição em síndromes de imunodeficiência primária O regime de dosificação deve alcançar um nível de IgG pré-infusão (medido antes da seguinte infusão) de pelo menos 4-6 g/l. Após o início da terapia, são necessários de 3 a 6 meses para se alcançar um equilíbrio. A dose inicial recomendada é de 0,4 – 0,8 g/kg, seguida de pelo menos 0,2 g/kg a cada três semanas.

A dose requerida para conseguir um nível de pré-infusão de 6 g/l é da ordem de 0,2-0,8 g/kg/mês. Uma vez alcançado um nível estável, o intervalo de administração varia entre 2 – 4 semanas.

Devem ser medidos os níveis de pré-infusão com a finalidade de ajustar a dose e intervalo da dosificação.

Terapia de reposição em mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes: terapia de reposição em crianças com SIDA (AIDS) e infecções recorrentes.

A dose recomendada é de 0,2 – 0,4 g/kg cada três ou quatro semanas.

Púrpura trombocitopênica idiopática No tratamento de um episódio agudo, administrar 0,8-1 g/kg no primeiro dia, podendo se repetir ao final de três dias, ou 0,4 g/kg diários durante dois a cinco dias. No caso de recaída o tratamento pode ser repetido.

Síndrome de Guillain Barré 0,4 g/kg/dia durante 3 a 7 dias.

A experiência em crianças é limitada.

4 Enfermidade de Kawasaki 1,6-2,0 g/kg em doses divididas entre 2 – 5 dias ou 2,0 g/kg em uma dose única. Os pacientes devem receber tratamento concomitante com ácido acetilsalicílico.

Transplante alogênico de medula óssea O tratamento com imunoglobulina humana normal pode ser realizado como parte do regime prévio ao transplante ou depois do mesmo.

No tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro, a posologia é individualizada. A dose inicial normalmente é de 0,5 g/kg/semana, sendo iniciada sete dias antes do transplante até três meses após o mesmo.

No caso de falta persistente de produção de anticorpos, recomenda-se uma dose de 0,5 g/kg/mês até que o nível de anticorpos seja o normal.

A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:

Indicação Dose Frequência Terapia de reposição em imunodeficiência primária Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças com SIDA

• dose inicial:

0,4 – 0,8 g/kg

• doses posteriores:

0,2 – 0,8 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg Cada 2 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas Imunomodulação:

Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg O primeiro dia, possibilidade de repetir ao final de 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 3 – 7 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico Transplante alogênico de medula óssea:

• tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro
• falta persistente de produção de anticorpos 0,5 g/kg 0,5 g/kg Cada semana a partir do sétimo dia anterior ao transplante até três meses depois do mesmo Cada mês até que o nível de anticorpos esteja normal Como Usar O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração .

Flebogamma  5% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01-0,02 ml/kg/min. durante os primeiros 30 minutos. Se bem tolerada, a velocidade de administração pode ser aumentada gradualmente até no máximo 0,1 ml/kg/min. Se aparecerem efeitos adversos, deve-se então interromper ou diminuir a velocidade de infusão, até que diminuam os sintomas.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

5 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas instruções

Quais os males que este medicamento pode causar?

Podem ocasionalmente ocorrer reações adversas tais como calafrios, dor de cabeça, febre, vômitos, reações alérgicas, náuseas, artralgia, pressão sanguínea baixa e leve dor nas costas.

Com pouca frequência a imunoglobulina humana normal pode causar uma repentina queda da pressão sanguínea e, em casos isolados, choque anafilático, inclusive quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade em anteriores administrações.

Com a imunoglobulina humana normal foram observados casos de meningite asséptica reversível, casos isolados de hemólise/anemia hemolítica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias.

Foi observado um incremento nos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda.

Muito raramente: reações tromboembíticas tais como infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.

Foram realizados dois ensaios clínicos multicêntricos, o primeiro em crianças e adultos com imunodeficiência primária e o segundo em pacientes com púrpura imunotrombocitopênica crônica em fase aguda. No primeiro ensaio foram incluídos quarenta e seis pacientes, 41 dos quais completaram o ensaio. Estes pacientes foram monitorados durante um ano de tratamento com doses de 300-600 mg/kg cada 3-4 semanas. Um total de 20 pacientes foram incluídos no segundo ensaio. Estes pacientes receberam uma dose total de 400 mg/kg peso corporal durante 5 dias consecutivos e foram monitorados durante três meses. Portanto, um total de 66 pacientes foram expostos à Flebogamma ® 5% DIF e receberam 806 infusões. Os dados procedentes de ambos os ensaios indicam uma boa tolerância ao medicamento já que a incidência de reações adversas foi baixa e a maioria delas apresentaram uma intensidade leve ou moderada.

Das 806 infusões administradas aos pacientes incluídos em ambos os ensaios, 10,8% (limite superior do IC unilateral a 95% = 12,9%) foram associadas a uma reação adversa suspeita de estar relacionada com o medicamento. Não ocorreu nenhuma morte, somente 6 pacientes abandonaram os ensaios, porém nenhum deles devido a reações adversas potenciais. Quatro pacientes apresentaram 8 reações adversas graves que foram consideradas como não relacionados com o medicamento em estudo. As reações adversas notificadas com maior frequência em ambos os ensaios e relacionadas potencialmente com o fármaco foram febre e dor de cabeça.

As reações adversas notificadas nos dois ensaios de pelo menos 5% dos pacientes encontram-se resumidas e categorizadas na seguinte tabela de acordo com o sistema de classificação de órgãos segundo a MedDRA:

A frequência foi determinada utilizando os seguintes critérios:

• muito frequêntes: >1/10
• frequêntes: >1/100, <1/10
• pouco frequentes: >1/1.000, <1/100
• raras: >1/10.000, <1/1.000
• muito raras: <1/10.000, frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas se apresentam em ordem decrescente de gravidade dentro de cada frequência.

6 Sistema de classificação de órgãos Termo preferido pela MeDRA Avaliação da frequêcia das reações adversas Investigações complementares Teste de Coombs positivo, diminuição da pressão sistólica do sangue, aumento da pressão sistólica do sangue, aumento da temperatura corporal Pouco frequentes Transtornos do sistema nervoso Dor de cabeça Frequênte Enjôo Pouco frequente Transtornos respiratórios, toráxicos e mediastínicos Bronquite, tosse, dificuldade respiratória Pouco frequentes Transtornos gastrointestinais Diarréia, náuseas, vômitos, dor abdominal, dor abdominal superior Pouco frequentes Transtornos da pele e do tecido subcutâneo Urticária, erupção com prurido, dermatite de contato Pouco frequentes Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas costas, artralgia, mialgia, câimbras musculares Pouco frequentes Transtornos vasculares Hipotensão, hipertensão, hipertensão diastólica, flutuações na pressão sanguínea Pouco frequentes Transtornos gerais e alterações no local da administração Febre, reação no ponto de perfusão Frequêntes Rigidez, astenia, dor, inflamação no ponto de infusão, edema no ponto de infusão, dor no ponto de infusão, prurido no ponto de infusão, inchaço no ponto de infusão, migração do enxerto Pouco frequentes A maioria dos relatos de reações adversas recebidos pelo fabricante desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram desconforto no peito / dor no peito, rubor / vermelhidão, pressão sanguínea aumentada ou diminuída, mal-estar, dispnéia ou dificuldade respiratória, náuseas, vômitos, febre / aumento da temperatura corporal, dor nas costas, dor de cabeça e rigores / sensação tremendo de frio.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444.

Flebogamma ® 5% DIF destina-se a administração intravenosa. No caso de aparecerem reações alérgicas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?

Não se conhecem suas conseqüências, visto que não foram descritos casos de superdosagem.

Flebogamma ® 5% DIF é de uso restrito a hospitais.

Dizeres legais

Flebogamma

® 5% DIF Registro: 1.3641.0002.009-8 – 0,5 g Registro: 1.3641.0002.010-1 – 2,5 g Registro: 1.3641.0002.011-1 – 5 g 7 Registro: 1.3641.0002.012-8 – 10 g Registro: 1.3641.0002.013-6 – 20 g Responsável técnico: Luiz C. de Almeida - CRF/PR: 012968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Instituto Grifols, S.A. Grifols Brasil, Ltda.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Rua Visconde de Nacar, n° 1160, 08150 Barcelona - ESPANHA Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/10/2024 8

BULA PARA O PACIENTE Flebogamma  10% DIF, 5 – 10 – 20 g imunoglobulina humana Formas farmacêuticas e apresentações:

Apresentado em frasco com solução injetável com 100 g/l de imunoglobulina humana normal.

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a bula

FLEBOGAMMA Grifols Brasil Ltda.

SOLUÇÃO INJETAVEL 5% DIF 0,5g - 2,5g - 5g - 10g - 20g e 10% DIF 5g – 10g - 20 g

Bula para o profissional de saúde

Parte i – identificação do medicamento

Grifols brasil ltda.

Flebogamma 5% DIF, 0,5 – 2,5 – 5 – 10 - 20 g

Imunoglobulina humana

Formas farmacêuticas e apresentações:

Apresentado em frasco com Solução injetável com 50g/l de imunoglobulina humana normal.

Composição

0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Princípio Ativo:

Imunoglobulina humana normal 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Excipientes:

D-Sorbitol Água para injeção q.s.p.

10 ml 50 ml 100 ml 200 ml 400 ml A porcentagem de subclasses de IgG é de aproximadamente: 66,6% IgG1, 28,5% IgG2, 2,7% IgG3 e 2,2% IgG4 .

O conteúdo em IgA é inferior a 0,05 mg/ml.

Administração:

Intravenosa

USO ADULTO E PEDIÁTRICO Solução injetável

Parte ii – informações técnicas aos profissionais de saúde

Indicações

A administração de Flebogamma 5% DIF é indicada em:

1 Terapia de reposição em:

Síndromes de imunodeficiência primária tais como:

• agamaglobulinemias e hipogamaglobulinemias congênitas;
• Imunodeficiência variável comum;
• imunodeficiência combinada grave e
• síndrome de Wiskott-Aldrich.

Mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes.

Crianças com SIDA (AIDS) congênita e infecções recorrentes.

Imunomodulação Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), em crianças ou adultos com alto risco de hemorragia ou, antes de serem submetidos à cirurgia para correção da quantidade de plaquetas.

Síndrome de Guillain Barré.

Enfermidade de Kawasaki.

Transplante alogênico de medula óssea.

Resultados de eficácia

Imediatamente depois de sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Esta se distribui com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente depois de 3-5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.

A meia-vida da imunoglobulina humana normal se situa entre 30-32 dias. Esta meia-vida pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: soros imunes e imunoglobulinas: imunoglobulina humana normal para administração intravenosa. Código ATC: J06BA02.

A imunoglobulina humana normal contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos frente a agentes infecciosos.

A imunoglobulina humana normal contém os anticorpos IgG presentes na população normal. Normalmente é preparada a partir de mesclas de plasma de não menos de 2 1000 doações. A distribuição de subclasses da imunoglobulina G é quase proporcional à do plasma humano funcional.

Podem-se restabelecer os níveis de IgG anormalmente baixos a níveis normais mediante doses adequadas de Ig humana normal.

Não foi esclarecido completamente o mecanismo de ação naquelas indicações diferentes ao tratamento de reposição, porém inclui efeitos imunomoduladores. No ensaio clínico realizado com pacientes de PTI crônica obteve-se um incremento significativo nos níveis médios de plaquetas (64.000/microlitros), ainda que sem alcançar os níveis normais.

Foram realizados dois ensaios clínicos com Flebogamma ® 5% DIF, um de terapia de reposição em pacientes com imunodeficiência primária (ambos em adultos e em crianças de mais de 10 anos) e outro de imunomodulação em pacientes adultos com púrpura imunotrombocitopênica.

Propriedades farmacocinéticas Imediatamente após sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Distribui-se com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente após 3-5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.

A meia-vida de Flebogamma 5% DIF situa-se entre 30-32 dias. Tal vida média pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.

O catabolismo das IgG e dos complexos de IgG ocorre nas células dos sistema retículo-endotelial.

Dados pré-clínicos de segurança Os estudos de toxicidade a dose única foram realizados com ratazanas e cobaias. A ausência de mortalidade nos estudos “não clínicos” realizados com Flebogamma ® DIF com doses superiores a 2500 mg/kg, e a ausência total de reações adversas relevantes que afetem à respiração, circulação e sistema nervoso central dos animais tratados apóiam a segurança de Flebogamma

® 5% DIF.

Os estudos de toxicidade a doses repetidas e os estudos de toxicidade embriofetal não puderam ser realizados devido à indução de, e à interferência com anticorpos. Os efeitos do medicamento sobre o sistema imunitário do recém-nascido não foram estudados.

Contra-indicações

Intolerância às imunoglobulinas homólogas, especialmente nos casos de deficiência de IgA, quando o paciente possui anticorpos contra a IgA.

Resposta alérgica a algum dos componentes (ver caixa).

Intolerância à frutose.

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Advertências e precauções

Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de administração. A velocidade de administração recomendada, dada em “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR” deve ser respeitada cuidadosamente. Os pacientes devem ser monitorados e vigiados cuidadosamente em relação a qualquer sintoma durante todo o período de administração.

Determinadas reações adversas podem ocorrer de forma mais frequente:

• no caso de uma elevada velocidade de infusão,
• em pacientes com hipo ou agamaglobulinemia com ou sem déficit de IgA,
• em pacientes que estejam recebendo a imunoglobulina humana normal pela primeira vez, ou em casos pouco frequentes, ao trocar de marca comercial ou após um longo intervalo de tempo desde a administração anterior.

As reações de hipersensibilidade são pouco frequentes, e podem ocorrer em certos casos de deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA.

De forma pouco frequente, inclusive em pacientes que toleraram tratamentos anteriores com imunoglobulina humana normal, esta pode induzir uma queda da pressão sanguínea com uma reação anafilática.

Normalmente, as complicações potenciais podem ser evitadas, se assegurando de que:

• os pacientes não são sensíveis à imunoglobulina humana normal, injetando primeiro o medicamento lentamente a uma velocidade inicial de 0,01-0,02 ml/kg/min.
• os pacientes são monitorados cuidadosamente para qualquer sintoma durante todo o período de infusão. Em particular, os pacientes tratados pela primeira vez com imunoglobulina humana normal, pacientes que tenham utilizado um medicamento alternativo à IgIV ou quando tenha transcorrido um grande intervalo de tempo desde a administração anterior, devem ser monitorados durante a primeira infusão e durante a primeira hora depois da primeira infusão, a fim de detectar reações adversas potenciais. Deve-se observar todos os pacientes pelo menos durante 20 minutos depois da administração.

Existem evidências clínicas que associam a administração de IgIV e a aparição de ocorrências tromboembolíticas como o infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda que podem estar relacionados com o incremento relativo da viscosidade sanguínea pelo alto fluxo da imunoglobulina em pacientes de risco. Deve-se ter precaução quando for prescrita e administrada uma IgIV em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco já existentes de ocorrências trombóticas (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e com história de enfermidade vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia congênita ou adquirida, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com enfermidades que incrementem a viscosidade do sangue).

Foram notificados casos de insuficiência renal aguda em pacientes que receberam terapia com IgIV. Na maioria dos casos, foram identificados os fatores de risco, tais como 4 insuficiência renal prévia, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, terapia concomitante com fármacos nefrotóxicos ou idade superior a 65 anos.

No caso de insuficiência renal, deve ser considerar a suspensão do tratamento.

Enquanto que nos casos de disfunção renal e de insuficiência renal aguda que foram associadas ao uso de algumas IgIV comercializadas, observou-se a existência de um acúmulo de casos naquelas que contêm sacarose como estabilizante. Em pacientes de risco deve-se avaliar a administração de IgIV que não contenham sacarose.

Nos pacientes com risco de insuficiência renal grave ou reações adversas tromboembolíticas, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada.

Em todos os pacientes, a administração de IgIV requer:

• uma hidratação adequada antes de começar a infusão de IgIV.
• monitorar o gasto urinário.
• monitorar os níveis de creatinina sérica.
• evitar o uso concomitante de diuréticos de alça.

Caso ocorram reações adversas, será reduzida a velocidade de administração ou será suspensa a administração.

O tratamento adequado depende da natureza e gravidade da reação adversa.

Em caso de choque, deve-se aplicar o tratamento médico padrão.

As medidas padrões para prevenir infecções resultantes do uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção dos doadores, a realização de provas de detecção para as doações individuais e os bancos de plasma para marcadores específicos de infecção, e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação ou eliminação de vírus. Apesar destas medidas, caso sejam administrados medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos. Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.

As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o VIH, VHB e VHC, e para os vírus não encapsulados da hepatite A e o parvovírus B19.

Existe experiência clínica que assegura a ausência de transmissões de hepatite A ou do parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o conteúdo de anticorpos contribui de forma considerável à segurança viral.

Cada vez que se administra Flebogamma ® 5% DIF a um paciente, recomenda-se indicar o nome e o número do lote do medicamento para manter um vínculo entre o paciente e o lote do medicamento.

5 Precauções especiais a respeito dos excipientes: Este medicamento contém 50 mg de sorbitol por ml como excipiente. Aqueles pacientes que padecem de problemas hereditários pouco comuns de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento. Devido a esta intolerância à frutose, deve-se extremar a precaução em bebês e em crianças pequenas, uma vez que esta intolerância pode não ter sido diagnosticada ainda, podendo ser fatal. Não é de se esperar interferências na determinação dos níveis de glicose no sangue.

Gravidez e lactação Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.

Informar ao médico se está amamentando.

A inocuidade deste produto não foi demonstrada para sua utilização durante a gravidez através de ensaios clínicos controlados e, portanto, só deve ser administrado durante a gestação e o aleitamento materno quando for estritamente necessário.

A longa experiência clínica com imunoglobulinas indica que não são esperados efeitos prejudiciais durante a gestação, nem ao feto nem ao recém nascido.

As imunoglobulinas são excretadas no leite materno e podem contribuir com a transmissão de anticorpos protetores ao neonato.

Efeitos sobre a condução e uso de máquinas Não foram realizados estudos sobre a capacidade para conduzir e utilizar máquinas.

Dado que Flebogamma ® 5% DIF pode provocar enjoo, os pacientes devem ter precaução ao conduzir e utilizar máquinas.

Interações medicamentosas

Vacinas de vírus vivos atenuados A administração de imunoglobulinas pode alterar a eficácia das vacinas de vírus vivos atenuados como sarampo, rubéola, caxumba e varicela durante um período de ao menos 6 semanas e até 3 meses. Após a administração deste produto, deve-se passar um intervalo de 3 meses antes de vacinar com vacinas de vírus vivos atenuados. No caso do sarampo, esta interação pode chegar até 1 ano. Portanto, aos pacientes vacinados frente ao sarampo deve-se comprovar o estado dos anticorpos destes.

Interferência em provas sorológicas Depois da injeção de imunoglobulina, o incremento transitório de vários dos anticorpos transferidos de forma passiva ao sangue do paciente pode dar lugar à aparição de falsos positivos em provas sorológicas.

A transmissão passiva de anticorpos de antígenos eritrocitários, por exemplo A, B, D, pode interferir em algumas provas sorológicas de anticorpos eritrocitários, por exemplo o teste de antiglobulina (teste de Coombs).

6 Incompatibilidades:

Flebogamma 5% DIF não deve ser misturada a outros medicamentos ou soluções intravenosas e deve-se utilizar um equipo de transfusão exclusivamente para sua administração.

Cuidados de armazenamento do medicamento

A validade do produto é indicada na etiqueta. Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Armazenar em geladeira (2 a 8°C). Não congelar.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

A solução deve ser transparente ou ligeiramente opalescente. Não devem ser utilizadas as soluções que estejam turvas ou apresentem sedimentos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração.

Flebogamma 5% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01-0,02 ml/kg/min. durante os primeiros 30 minutos. Se bem tolerada, a velocidade de administração pode ser aumentada gradualmente até no máximo 0,1 ml/kg/min. Se aparecerem efeitos adversos, deve-se então interromper ou diminuir a velocidade de infusão, até que diminuam os sintomas.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:

Indicação Dose Frequência Terapia de reposição em imunodeficiência primária

• dose inicial:

0,4 – 0,8 g/kg

• doses posteriores: Cada 2 – 4 semanas para obter 7 Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças com SIDA 0,2 – 0,8 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas Imunomodulação:

Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg O primeiro dia, possibilidade de repetir ao final de 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 3 – 7 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico Transplante alogênico de medula óssea:

• tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro
• falta persistente de produção de anticorpos 0,5 g/kg 0,5 g/kg Cada semana a partir do sétimo dia anterior ao transplante até três meses depois do mesmo Cada mês até que o nível de anticorpos esteja normal

Reações adversas

Podem ocasionalmente ocorrer reações adversas tais como calafrios, dor de cabeça, febre, vômitos, reações alérgicas, náuseas, artralgia, pressão sanguínea baixa e leve dor nas costas.

Com pouca frequência a imunoglobulina humana normal pode causar uma repentina queda da pressão sanguínea e, em casos isolados, choque anafilático, inclusive quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade em anteriores administrações.

8 Com a imunoglobulina humana normal foram observados casos de meningite asséptica reversível, casos isolados de hemólise/anemia hemolítica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias.

Foi observado um incremento nos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda.

Muito raramente: reações tromboembólicas tais como infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.

Foram realizados dois ensaios clínicos multicêntricos, o primeiro em crianças e adultos com imunodeficiência primária e o segundo em pacientes com púrpura imunotrombocitopênica crônica em fase aguda. No primeiro ensaio foram incluídos quarenta e seis pacientes, 41 dos quais completaram o ensaio. Estes pacientes foram monitorados durante um ano de tratamento com doses de 300-600 mg/kg cada 3-4 semanas.

Um total de 20 pacientes foram incluídos no segundo ensaio. Estes pacientes receberam uma dose total de 400 mg/kg peso corporal durante 5 dias consecutivos e foram monitorados durante três meses. Portanto, um total de 66 pacientes foram expostos à Flebogamma ® 5% DIF e receberam 806 infusões. Os dados procedentes de ambos os ensaios indicam uma boa tolerância ao medicamento já que a incidência de reações adversas foi baixa e a maioria delas apresentaram uma intensidade leve ou moderada.

Das 806 infusões administradas aos pacientes incluídos em ambos os ensaios, 10,8% (limite superior do IC unilateral a 95% = 12,9%) foram associadas a uma reação adversa suspeita de estar relacionada com o medicamento. Não ocorreu nenhuma morte, somente 6 pacientes abandonaram os ensaios, porém nenhum deles devido a reações adversas potenciais. Quatro pacientes apresentaram 8 reações adversas graves que foram consideradas como não relacionados com o medicamento em estudo. As reações adversas notificadas com maior frequência em ambos os ensaios e relacionadas potencialmente com o fármaco foram febre e dor de cabeça.

As reações adversas notificadas nos dois ensaios de pelo menos 5% dos pacientes encontram-se resumidas e categorizadas na seguinte tabela de acordo com o sistema de classificação de órgãos segundo a MedDRA:

A frequência foi determinada utilizando os seguintes critérios:

• muito frequentes: >1/10
• frequentes: >1/100, <1/10
• pouco frequentes: >1/1.000, <1/100
• raras: >1/10.000, <1/1.000
• muito raras: <1/10.000, frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas se apresentam em ordem decrescente de gravidade dentro de cada frequência.

9 Frequência das Reações Adversas em estudos clínicos com Flebogamma 5% DIF Sistema de classificação de órgãos Termo preferido pela MeDRA Avaliação da frequêcia das reações adversas Investigações complementares Teste de Coombs positivo, diminuição da pressão sistólica do sangue, aumento da pressão sistólica do sangue, aumento da temperatura corporal Pouco frequentes Transtornos do sistema nervoso Dor de cabeça Frequentes Enjôo Pouco frequentes Transtornos respiratórios, toráxicos e mediastínicos Bronquite, tosse, dificuldade respiratória Pouco frequentes Transtornos gastrointestinais Diarréia, náuseas, vômitos, dor abdominal, dor abdominal superior Pouco frequentes Transtornos da pele e do tecido subcutâneo Urticária, erupção com prurido, dermatite de contato Pouco frequentes Transtornos musculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas costas, artralgia, mialgia, câimbras musculares Pouco frequentes Transtornos vasculares Hipotensão, hipertensão, hipertensão diastólica, flutuações na pressão sanguínea Pouco frequentes Transtornos gerais e alterações no local da administração Febre, reação no ponto de perfusão Frequentes Rigidez, astenia, dor, inflamação no ponto de infusão, edema no ponto de infusão, dor no ponto de infusão, prurido no ponto de infusão, inchaço no ponto de infusão, migração do enxerto Pouco frequentes Para segurança em relação aos agentes transmissíveis, ver “5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções”.

A maioria das reações adversas relatadas na pós-comercialização, recebidas desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram dor no peito, rubor, pressão sanguínea aumentada e diminuída, mal-estar, dispnéia, náusea, vômito, febre, dor nas costas, dor de cabeça e calafrios.

Visto que as reações adversas são relatadas voluntariamente após aprovação por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal para a exposição do produto. As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso na pós-aprovação do produto imunoglobulina intravenosa e publicadas na literatura (Pierce LR, Jain N. Risks associated with the use of intravenous immunoglobulin. Transfus Med Rev 2003; 17:241-51; Orbach H, Katz U, 10 Sherer Y, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin: adverse effects and safe administration. Clin Rev Allergy Immunol, 2005; 29:173-184) incluindo Flebogamma 5% DIF e 10% DIF.

Reações à Infusão: Hipersensitividade (e.x., anafilaxia), dor de cabeça, diarréia, taquicardia, fadiga, tontura, mal-estar, calafrios, rubor, urticária ou outras reações na pele, sibilos ou outros desconfortos no peito, náusea, vômitos, rigores, dor nas costas, mialgia, artralgia, e alterações na pressão sanguínea.

Renal: Disfunsão renal aguda/falência, nefropatia osmótica.

Respiratória: Apnéia, Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA), Lesão Pulmonar Aguda associada a Transfusão (TRALI), cianose, hipoxemia, edema pulmonar, dispnéia, bromcoespasmo.

Cardiovascular: Parada Cardíaca, tromboembolismo, colapso vascular, hipotensão.

Neurológico: Coma, perda da consciência, convulsões, tremor, síndrome da meningite asséptica.

Tegumentar: Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise, eritema multiforme, dermatites (e.x. dermatite bolhosa).

Hematológico: Pancitopenia, leucopenia, hemólise, teste de antiglobulina direta positiva (Coombs).

Musculoesquelético: Dor nas costas.

Gastrointestinal: Disfunção hepática, dor abdominal.

Geral/Corpo como um todo: Febre, rigores.

Superdose

A superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal.

PARTE III – DIZERES LEGAIS Flebogamma® 5% DIF Registro: 1.3641.0002.009-8 – 0,5 g Registro: 1.3641.0002.010-1 – 2,5 g Registro: 1.3641.0002.011-1 – 5 g Registro: 1.3641.0002.012-8 – 10 g Registro: 1.3641.0002.013-6 – 20 g Responsável técnico: Luiz C. de Almeida - CRF/PR: 012968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Instituto Grifols, S.A. Grifols Brasil, Ltda.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Rua Visconde de Nacar, n° 1160, 08150 Barcelona - ESPANHA Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 11 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/10/2024 12

Bula para o profissional de saúde

Parte i – identificação do medicamento

Grifols brasil ltda.

Flebogamma 10% DIF, 5 – 10 - 20 g Imunoglobulina humana Formas farmacêuticas e apresentações:

Apresentado em frasco com solução injetável com 100 g/l de imunoglobulina humana normal.

Composição

5 g 10 g 20 g -Princípio Ativo:

Imunoglobulina humana normal 5 g 10 g 20 g -Excipientes:

D-Sorbitol Água para injeção q.s.p.

50 ml 100 ml 200 ml A porcentagem de subclasses de IgG é de aproximadamente: 66,6% IgG1, 27,9% IgG2, 3,0% IgG3 e 2,5% IgG4 . O teor máximo de IgA é de 100 microgramas/ml.

Produzido a partir do plasma humano.

Administração:

Intravenosa

USO ADULTO E PEDIÁTRICO Solução injetável

Parte ii – informações técnicas aos profissionais de saúde

Indicações

Terapia de reposição em adultos, crianças e adolescentes (0-18 anos) em:

• Síndrome da imunodeficiência primária com a produção de anticorpos comprometida.
• Hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes em pacientes com leucemia linfocítica crônica, nos quais os antibióticos profiláticos têm falhado.

1

• Hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes em pacientes em fase de platô com mieloma múltiplo que não responderam a vacinação pneumocócica.
• Hipogamaglobulinemia em pacientes após transplante alogênico de células troncos hematopoiéticas (HSCT).

Terapia de reposição em crianças e adolescentes (0-18 anos) com:

• SIDA congênita com recorrentes infecções bacterianas.

Imunomodulação em adultos crianças e adolescentes (0-18 anos) em:

• Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), em pacientes com alto risco de sangramento ou antes de cirurgia para correção da contagem de plaquetas.
• Síndrome de Guillain Barré.
• Doença de Kawasaki.

Resultados de eficácia

Imediatamente depois de sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Esta se distribui com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente depois de 3 - 5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.

A meia-vida da Flebogamma 10% DIF se situa entre 34 - 37 dias. Esta meia-vida pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: soros imunes e imunoglobulinas: imunoglobulina humana normal para administração intravenosa. Código ATC: J06BA02.

A imunoglobulina humana normal contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos frente a agentes infecciosos.

A imunoglobulina humana normal contém os anticorpos IgG presentes na população normal. Normalmente é preparada a partir de mesclas de plasma de não menos de 1000 doadores. A distribuição de subclasses da imunoglobulina G é quase proporcional à do plasma humano funcional.

Podem-se restabelecer os níveis de IgG anormalmente baixos a níveis normais mediante doses adequadas de Ig humana normal.

Não foi esclarecido completamente o mecanismo de ação naquelas indicações diferentes ao tratamento de reposição, porém inclui efeitos imunomoduladores.

2 Propriedades farmacocinéticas Imediatamente depois de sua administração intravenosa, a imunoglobulina está completamente biodisponível na circulação do paciente. Esta se distribui com relativa rapidez entre o plasma e o líquido extravascular, alcançando aproximadamente depois de 3 - 5 dias um equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular.

A meia-vida de Flebogamma 10% DIF situa-se entre 34 - 37 dias. Tal meia-vida pode variar em cada paciente, especialmente em imunodeficiências primárias.

O catabolismo das IgG e dos complexos de IgG ocorre nas células dos sistema retículo-endotelial.

População pediátrica Não houve diferenças das propriedades farmacocinéticas esperadas na população pediátrica.

Dados pré-clínicos de segurança Os estudos de toxicidade a dose única foram realizados com ratos e camundongos. A ausência de mortalidade nos estudos “não clínicos” realizados com Flebogamma

® 10% DIF com doses até 2500 mg/kg, e a ausência total de reações adversas relevantes que afetem à respiração, circulação e sistema nervoso central dos animais tratados apóiam a segurança de Flebogamma

® 10% DIF.

Os estudos de toxicidade a doses repetidas e os estudos de toxicidade embriofetal não puderam ser realizados devido à indução de, e à interferência com anticorpos. Os efeitos do medicamento sobre o sistema imunitário do recém-nascido não foram estudados.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (ver seção “5.

Advertências e precauções”).

Hipersensibilidade às imunoglobulinas humanas, especialmente em casos muito raros de deficiência de IgA, quando o paciente tem anticorpos contra a IgA.

Intolerância hereditária à frutose (ver seção “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Advertências e precauções

Sorbitol Cada ml deste medicamento contém 50 mg de sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Em caso de aplicação inadvertida e suspeita de intolerância hereditária à frutose a perfusão tem de ser imediatamente interrompida, a glicemia normal deve ser 3 restabelecida e a função dos órgãos tem de ser estabilizada por meio de cuidados intensivos.

Interferências com determinação dos níveis de glicose no sangue não são esperados.

População pediátrica Nos bebês e crianças jovens intolerância hereditária à frutose pode ainda não ser diagnosticada e pode ser fatal, portanto, não deve receber este medicamento.

Velocidade de infusão Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de administração. A velocidade de administração recomendada, dada em “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR” deve ser respeitada cuidadosamente. Os pacientes devem ser monitorados e vigiados cuidadosamente em relação a qualquer sintoma durante todo o período de administração.

Determinadas reações adversas podem ocorrer de forma mais frequente:

• no caso de uma elevada velocidade de infusão,
• em pacientes com hipo ou agamaglobulinemia com ou sem déficit de IgA,
• em pacientes que recebem imunoglobulina humana normal pela primeira vez, ou em casos raros, quando o produto de imunoglobulina humana normal é mudado ou quando houve um longo intervalo desde a perfusão anterior.

Normalmente, as complicações potenciais podem ser evitadas, se assegurando de que os pacientes:

• não são sensíveis à imunoglobulina humana normal, injetando primeiro o medicamento lentamente a uma velocidade inicial de 0,01ml/kg/min.;
• são cuidadosamente monitorados para quaisquer sintomas durante o período de infusão. Em particular, os pacientes inexperientes à imunoglobulina humana normal, os pacientes que mudaram de um produto IgIV alternativo ou quando houve um longo intervalo desde a perfusão anterior devem ser monitorizados durante a primeira perfusão e durante a primeira hora após a primeira infusão, a fim de detectar potenciais sinais adversos. Todos os outros pacientes devem ser observados durante, pelo menos, 20 minutos após a administração.

Caso ocorram reações adversas, será reduzida a velocidade de administração ou será suspensa a administração.

O tratamento adequado depende da natureza e gravidade da reação adversa.

Em caso de choque, deve-se aplicar o tratamento médico padrão.

Em todos os pacientes, a administração de IgIV requer:

• uma hidratação adequada antes de começar a infusão de IgIV
• monitorar o gasto urinário 4
• monitorar os níveis de creatinina sérica
• evitar o uso concomitante de diuréticos de alça Hipersensibilidade As reações de hipersensibilidade são pouco frequentes, e podem ocorrer em certos casos de deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA.

De forma pouco frequente, inclusive em pacientes que toleraram tratamentos anteriores com imunoglobulina humana normal, esta pode induzir uma queda da pressão sanguínea com uma reação anafilática.

Tromboembolismo Existem evidências clínicas que associam a administração de IgIV e a aparição de ocorrências tromboembolíticas como o infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda que podem estar relacionados com o incremento relativo da viscosidade sanguínea pelo alto fluxo da imunoglobulina em pacientes de risco. Deve-se ter precaução quando for prescrita e administrada uma IgIV em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco já existentes de ocorrências trombóticas (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e com história de enfermidade vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia congênita ou adquirida, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com enfermidades que aumentam a viscosidade do sangue).

Nos pacientes com risco de reações adversas tromboembolíticas, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada.

Insuficiência renal aguda Foram notificados casos de insuficiência renal aguda em pacientes que receberam terapia com IgIV. Na maioria dos casos, foram identificados os fatores de risco, tais como insuficiência renal prévia, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, terapia concomitante com fármacos nefrotóxicos ou idade superior a 65 anos.

No caso de insuficiência renal, deve-se considerar a suspensão do tratamento.

Apesar desses relatos de disfunção renal e insuficiência renal aguda foram associados com o uso de muitos dos produtos IgIV licenciados, aqueles que contêm sacarose como excipiente responsáveis por uma parcela desproporcional do número total. Nos pacientes de risco, o uso de produtos IgIV que não contêm sacarose pode ser considerado.

Flebogamma 10% DIF não contém sacarose.

Nos pacientes com risco de insuficiência renal grave, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada.

5 Anemia hemolítica Produtos IgIV podem conter anticorpos de grupos sanguíneos que podem atuar como hemolisinas e induzir a cobertura in vivo de células vermelhas do sangue com a imunoglobulina, causando uma reação de antiglobulina direta positiva (teste de Coombs) e, raramente, hemólise. Anemia hemolítica pode se desenvolver após a IgIV terapêutica devido ao aumento da glóbulos vermelhos isolados. Receptores IgIV devem ser monitorados para sinais clínicos e sintomas de hemólise.

Interferência com testes sorológicos Após a injeção de imunoglobulina o aumento transitório de diversos anticorpos transferidos passivamente no sangue do paciente pode levar a erro de resultados positivos em testes sorológicos.

Transmissão passiva de anticorpos para antígenos eritrocitários , por exemplo, A, B, D, pode interferir com alguns testes sorológicos para detecção de anticorpos de glóbulos vermelhos, por exemplo, o teste de antiglobulina (teste de Coombs).

Agentes transmissíveis As medidas padrões para prevenir infecções resultantes do uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção dos doadores, a realização de provas de detecção para as doações individuais e os bancos de plasma para marcadores específicos de infecção, e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação ou eliminação de vírus. Apesar destas medidas, caso sejam administrados medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos. Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.

As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o VIH, VHB e VHC, e para os vírus não encapsulados da hepatite A e o parvovírus B19.

Existe experiência clínica que assegura a ausência de transmissões de hepatite A ou do parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o conteúdo de anticorpos contribui de forma considerável à segurança viral.

Cada vez que se administra Flebogamma ® 10% DIF a um paciente, recomenda-se indicar o nome e o número do lote do medicamento para manter um vínculo entre o paciente e o lote do medicamento.

Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez A segurança do medicamento para uso na gravidez não foi estabelecida em ensaios clínicos controlados e, portanto, só deve ser administrado com precaução em mulheres grávidas e lactantes. A longa experiência clínica com imunoglobulinas indica que não são esperados efeitos prejudiciais durante a gestação, nem ao feto nem ao recém nascido.

6 Lactação As imunoglobulinas são excretadas no leite materno e podem contribuir com a transmissão de anticorpos protetores ao neonato.

Fertilidade A experiência clínica com imunoglobulinas sugere que não há efeitos nocivos sobre fertilidade.

Efeitos sobre a condução e uso de máquinas A capacidade de dirigir e operar máquinas pode ser prejudicada por algumas reações adversas, tais como tonturas, associados a Flebogamma 10% DIF. Os pacientes que sofrem efeitos adversos durante o tratamento devem esperar resolver estes antes de dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Vacinas de vírus vivos atenuados A administração de imunoglobulinas pode alterar a eficácia das vacinas de vírus vivos atenuados como sarampo, rubéola, caxumba e varicela durante um período de ao menos 6 semanas e até 3 meses. Após a administração deste produto, deve-se passar um intervalo de 3 meses antes de vacinar com vacinas de vírus vivos atenuados. No caso do sarampo, esta interação pode chegar até 1 ano. Portanto, aos pacientes vacinados frente ao sarampo deve-se comprovar o estado dos anticorpos destes.

População pediátrica Espera-se que as mesmas interações referidas para os adultos possam ser apresentadas pela população pediátrica.

Incompatibilidades Flebogamma 10% DIF não deve ser misturada a outros medicamentos ou soluções intravenosas e deve-se utilizar um equipo de transfusão exclusivamente para sua administração.

Cuidados de armazenamento do medicamento

A validade do produto é indicada na etiqueta. Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Armazenar em geladeira (2 a 8°C). Não congelar.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

7 Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

A solução deve ser transparente ou ligeiramente opalescente. Não devem ser utilizadas as soluções que estejam turvas ou apresentem sedimentos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração.

Flebogamma 10% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01 ml/kg/min durante os primeiros 30 minutos. Se tolerado, avance para 0,02 ml/kg/min para o segundo 30 minutos. Novamente, se tolerado, avance de 0,04 ml/kg/min para o terceiro 30 minutos. Se o paciente tolera bem a infusão, um aumento de 0,02 ml/kg/min pode ser feito em intervalos de 30 minutos até no máximo de 0,08 ml/kg/min.

Tem sido relatado que a freqüência de reações adversas a IgIV aumenta com a velocidade de infusão. As taxas de infusão durante a infusão inicial deve ser lenta. Se não houver reações adversas, a taxa de infusão para infusão subseqüente pode ser aumentada lentamente até a taxa máxima. Para pacientes com histórico de reações adversas, é aconselhável reduzir a taxa de infusão em perfusões subsequentes e limitar a taxa máxima de 0,04 ml/kg/min ou administrar IgIV na concentração de 5% (ver seção “5.

Advertências e precauções”).

A dose e posologia depende da indicação.

Na terapia de substituição, a dose poderá ter que ser individualizada para cada paciente dependendo da farmacocinética e da resposta clínica. Os regimes de dose a seguir são fornecidos como orientação.

A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:

Indicação Dose Frequência Terapia de reposição em imunodeficiência primária

• dose inicial:

0,4 – 0,8 g/kg

• doses posteriores:

0,2 – 0,8 g/kg Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de 8 Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças e adolescentes com

SIDA Hipogamaglobulinemia (< 4 g/l) em pacientes após transplante alogênico de células troncos hematopoiéticas 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas Cada 3 – 4 semanas Imunomodulação:

Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg No primeiro dia, se possível repetir uma vez a cada 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 5 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico População Pediátrica Ver acima Ver acima População pediátrica A segurança e a eficácia de Flebogamma 10% DIF em crianças e adolescentes com idade entre 3 e 16 anos foram estabelecidas em três pacientes imunodeficientes primários e em 9 pacientes com púrpura trombocitopênica imunológica.

A segurança e a eficácia de Flebogamma 10% DIF nas crianças de 0 a 2 anos não foram estabelecidas em ensaios clínicos.

Como a posologia para cada indicação é dada pelo peso corporal e ajustada à evolução clínica das condições acima mencionadas, a posologia em crianças não é considerada diferente da dos adultos.

9

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Podem ocasionalmente ocorrer reações adversas tais como calafrios, dor de cabeça, febre, vômitos, reações alérgicas, náuseas, artralgia, pressão sanguínea baixa e leve dor nas costas.

Com pouca frequência a imunoglobulina humana normal pode causar uma repentina queda da pressão sanguínea e, em casos isolados, choque anafilático, inclusive quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade em anteriores administrações.

Com a imunoglobulina humana normal foram observados casos de meningite asséptica reversível, casos isolados de hemólise/anemia hemolítica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias.

Foi observado um incremento nos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda.

Muito raramente: reações tromboembólicas tais como infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda.

Para segurança em relação aos agentes transmissíveis, ver “5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções”.

Tabela de resumo das reações adversas Aumento na freqüência de reações adversas por meio de ensaios clínicos provavelmente relacionado ao aumento da taxa de infusão tem sido observado (ver seção “8. POSOLOGIA

E modo de usar”).

As reações adversas classificadas de acordo com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA relatado em nenhum dos pacientes nos 3 ensaios estão resumidos na tabela abaixo. Frequência de cada reação adversa foi determinado utilizando os seguintes critérios:

• muito frequentes (>1/10)
• frequentes (>1/100 a <1/10)
• pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100)
• raras (>1/10.000 a <1/1.000)
• muito raras (<1/10.000)
• frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) As reações adversas se apresentam em ordem decrescente de gravidade dentro de cada frequência.

10 Frequência das Reações Adversas em estudos clínicos com Flebogamma 10% DIF Sistema de Classificação dos Órgãos Sistema do Corpo Termos Preferidos ADR Avaliação da Frequência Infecções e infestações Gripe, infecção do trato urinário Pouco frequentes Sangue e sistema linfático Bicitopenia, leucopenia Pouco frequentes Distúrbio do metabolismo e nutrição Anorexia Pouco frequentes Doenças do sistema nervoso Dor de cabeça Muito frequentes Tonturas, síndrome radicular, síncope vasovagal, tremor Pouco frequentes Distúrbios da Visão Conjuntivite, maculopatia, fotofobia Pouco frequentes Afecções do ouvido e labirintite Dor de ouvido, vertigens Pouco frequentes Cardiopatias Taquicardia Frequentes Vasculopatias Hipotensão Frequentes Hipertensão diastólica, rubor, hematoma, hipertensão, hipertensão sistólica, trombose Pouco frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Gotejamento pós-nasal, dor sinusal, chiado Pouco frequentes Doenças gastrointestinais Náusea Frequentes Distensão abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior, diarréia, flatulência, vômitos Pouco frequentes Afecções da pele e do tecido subcutâneo acne, equimoses, eritema, prurido, erupção cutânea Pouco frequentes Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos dor nas costas, mialgia, Frequentes Artralgia, espasmos musculares, rigidez muscular, dor de garganta, dor nas extremidades Pouco frequentes Distúrbios gerais e condições no local da administração Dor, febre, calafrios Frequentes Desconforto no peito, dor torácica, calafrios, fadiga, sensação de frio, gripe, nervosismo, reação relacionada à infusão, eritema no local da perfusão, dor no local da infusão, reação no local da perfusão, mal-estar, edema periférico Pouco frequentes Investigações temperatura corporal aumentada Frequentes Diminuição da pressão arterial diastólica, aumento da pressão arterial, aumento da pressão arterial sistólica, diminuição da hemoglobina, aumento da freqüência cardíaca Pouco frequentes 11 A maioria das reações adversas relatadas na pós-comercialização, recebidas desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram dor no peito, rubor, pressão sanguínea aumentada e diminuída, mal-estar, dispnéia, náusea, vômito, febre, dor nas costas, dor de cabeça e calafrios.

Visto que as reações adversas são relatadas voluntariamente na pós-aprovação por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal para a exposição do produto. As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação do produto imunoglobulina intravenosa e publicadas na literatura (Pierce LR, Jain N. Risks associated with the use of intravenous immunoglobulin. Transfus Med Rev 2003; 17:241-51; Orbach H, Katz U, Sherer Y, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin: adverse effects and safe administration. Clin Rev Allergy Immunol, 2005; 29:173-184) incluindo Flebogamma 5% DIF e 10% DIF.

Reações à Infusão: Hipersensitividade (e.x., anafilaxia), dor de cabeça, diarréia, taquicardia, fadiga, tontura, mal-estar, calafrios, rubor, urticária ou outras reações na pele, sibilos ou outros desconfortos no peito, náusea, vômitos, rigores, dor nas costas, mialgia, artralgia, e alterações na pressão sanguínea.

Renal: Disfunsão renal aguda/falência, nefropatia osmótica.

Respiratória: Apnéia, Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA), Lesão Pulmonar Aguda associada à Transfusão (TRALI), cianose, hipoxemia, edema pulmonar, dispnéia, bromcoespasmo.

Cardiovascular: Parada Cardíaca, tromboembolismo, colapso vascular, hipotensão.

Neurológico: Coma, perda da consciência, convulsões, tremor, síndrome da meningite asséptica.

Tegumentar: Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise, eritema multiforme, dermatites (e.x. dermatite bolhosa).

Hematológico: Pancitopenia, leucopenia, hemólise, antiglobulina direta positiva (Teste de Coombs).

Musculoesquelético: Dor nas costas.

Gastrointestinal: Disfunção hepática, dor abdominal.

Geral/Corpo como um todo: Febre, rigores.

População pediátrica Os resultados de segurança para os três pacientes pediátricos (aqueles  16 anos) incluídos no estudo IDP e os resultados para as 9 crianças (entre 3 e 15 anos), incluídas no estudo PTI parecia ser geralmente semelhantes aos da população geral do paciente.

Superdose

A superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal.

12 População pediátrica Informações sobre overdose em crianças não foi estabelecida com Flebogamma 10% DIF.

No entanto, como na população adulta, overdose pode levar à sobrecarga de fluido e hiperviscosidade como acontece com qualquer outras imunoglobulinas intravenosas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

PARTE III – DIZERES LEGAIS Flebogamma® 10% DIF Registro: 1.3641.0002.006-3 – 5 g Registro: 1.3641.0002.007-1 – 10 g Registro: 1.3641.0002.008-1 – 20 g Responsável técnico: Luiz C. de Almeida - CRF/PR: 012968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Instituto Grifols, S.A. Grifols Brasil, Ltda.

Can Guasch, 2 - Parets del Vallès Rua Visconde de Nacar, n° 1160, Centro, 08150 Barcelona - ESPANHA CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/10/2024 13 Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões

(vp/vps)

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VP/VPS 5% DIF 2,5g -5g - 10g - 20g.

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VPS 5% DIF 2,5g -5g - 10g - 20g.

10% DIF 5g -10g - 20 g.