Gamunex

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a bula

GAMUNEX Grifols Brasil Ltda.

Solução injetável 1g -2,5g – 5g -10g – 20g

Bula para o paciente

GAMUNEX® 10% imunoglobulina humana 10% Solução Injetável Intravenosa - Subcutânea

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES Apresentado em frascos descartáveis com solução de imunoglobulina injetável humana, 10% (100g/L).

Composição

• Princípio ativo:

Imunoglobulina humana 1g 2,5g 5g 10g 20g Intravenosa -Excipientes:

Glicina Água para injeção q.s.p. 10ml 25ml 50ml 100ml 200ml

USO INTRAVENOSO USO SUBCUTÂNEO (Somente para Imunodeficiência Primária Humoral)

USO ADULTO E PEDIÁTRICO Solução Injetável

Para que este medicamento é indicado?

O GAMUNEX ® é indicado para:

Terapia de reposição em:

-Imunodeficiência Primária Humoral (IP);

-Agamaglobulinemia congênita;

-Imunodeficiência comum variável;

-Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X;

-Síndrome de Wiskott-Aldrich e;

-Imunodeficiências combinadas severas.

Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI):

Para elevar a contagem de plaquetas para evitar sangramento ou permitir que um paciente com PTI submeta-se a cirurgia.

Tratamento de Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (PDIC):

Para melhorar a incapacidade a deficiência neuromuscular e para a terapia de manutenção para evitar a recidiva.

Como este medicamento funciona?

GAMUNEX é uma imunoglobulina utilizada para tratar imunodeficiência primária (IP).

As imunoglobulinas são anticorpos purificados de plasma humano que defendem o corpo contra infecções como vírus e bactérias. Pessoas com IP não têm anticorpos saudáveis necessários para combater essas infecções. GAMUNEX fornece esses anticorpos saudáveis e ajudam a baixar o número e a severidade das infecções que você poderia ter.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use GAMUNEX se você tem reações alérgicas severas ou uma reação severa a imunoglobulina humana. Conte ao seu médico se você teve alguma reação séria a outros medicamentos que contêm imunoglobulina. Diga também ao seu médico se você tem deficiência de imunoglobulina A (IgA).

O que devo saber antes de utilizar este medicamento?

Os efeitos colaterais mais comuns com GAMUNEX quando aplicados sob a pele (subcutaneamente) são:

• Vermelhidão, inchaço e prurido no local da injeção
• Dor de cabeça
• Fadiga
• Dor (incluindo dor nas costas, ligamentos, braços, pernas)
• Febre Conte ao seu médico imediatamente ou vá até o pronto-socorro se tiver erupções cutâneas, dificuldade de respiração, respiração sibilante, tonturas ou desmaios. Esses podem ser sinais de uma reação alérgica grave.

Comunique imediatamente ao seu médico se você tiver um dos seguintes sintomas. Eles podem ser sinais de um problema raro, porém sério.

• Urina diminuída, súbito ganho de peso, retenção de fluidos/inchaço nas pernas e/ou falta de fôlego. Podem ser sinais de um problema renal grave chamado insuficiência renal.
• Dor no peito, falta de fôlego, dor na perna e inchaço nas pernas/pés. Podem ser sinais de um coágulo de sangue no seu corpo (tromboembolismo). Relate imediatamente sintomas de trombose.
• Dor de cabeça grave, pescoço duro, febre, foto-sensibilidade, movimentos oculares severos, náuseas e vômitos. Podem ser sinais de um tipo de inflamação chamada meningite asséptica.
• Batimento cardíaco acelerado, fadiga, pele ou olhos amarelos e urina com coloração escura. Podem ser sinais de um tipo de problema no sangue chamado anemia hemolítica.
• Dores no peito, dificuldade respiratória, lábios ou extremidades azuis e febre.

Podem ser sinais de um problema pulmonar chamado TRALI (lesão pulmonar aguda associada à transfusão).

• Febre acima de 38°C. Pode ser sinal de infecção.

Comunique seu médico sobre quaisquer efeitos colaterais que lhe causem preocupação.

Você pode pedir ao seu médico que lhe forneça as informações completas de prescrição disponíveis a profissionais prestadores de saúde.

Pacientes com problemas renais Se você tiver um problema renal, seu médico deve considerar a possibilidade de interromper o tratamento, pois casos de insuficiência renal aguda têm sido relatados em pacientes recebendo a terapia de imunoglobulina intravenosa (IGIV), geralmente em pacientes com fatores de risco.

Informe seu médico, mesmo se qualquer uma das circunstâncias mencionadas acima tenha acontecido com você no passado.

Alerta especial de segurança GAMUNEX é feito de plasma humano e pode conter agentes infecciosos que podem causar doenças. Embora o risco de GAMUNEX transmitir doenças seja reduzido pela seleção de doadores de plasma, pelos testes realizados em plasma doado e inativando ou removendo determinados vírus durante a fabricação, você deve comunicar quaisquer sintomas que o preocupe para o médico ou outro profissional de saúde.

Interações Medicamentosas Por favor, informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Certos tipos de vacinas (as que contêm vírus vivos) podem não funcionar tão bem para você se estiver também recebendo produtos de imunoglobulina como GAMUNEX. Os anticorpos no GAMUNEX podem evitar que a vacina funcione. Antes de tomar uma vacina, diga ao médico e ao farmacêutico que você está usando GAMUNEX.

Efeitos sobre exames laboratoriais.

Depois de receber o GAMUNEX, os resultados de alguns exames de sangue (testes sorológicos) podem ser interferidos por certo tempo. Se você fizer um exame depois de receber o GAMUNEX, informe o seu médico ou analista que foi feita a administração deste medicamento.

Gravidez e Lactação Se você estiver grávida ou amamentando deve informar ao seu médico. Seu médico irá decidir se o GAMUNEX pode ser usado durante a gravidez e lactação.

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos sob a condução e uso de máquinas Informação importante GAMUNEX deve ser aplicado sob a sua pele (no tecido subcutâneo). NÃO injete GAMUNEX num vaso sanguíneo ou diretamente num músculo.

Não use medicamento sem consultar o seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo o uso de algum outro medicamento.

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após o seu término.

Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao médico se você estiver amamentando.

GAMUNEX é de uso restrito a estabelecimentos de saúde.

GAMUNEX não contém látex.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

A validade do produto é indicada na etiqueta. Este produto é válido por um período de até 3 (três) anos após a sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Armazenar em geladeira (2 a 8°C). Não congelar. Também pode ser armazenado a uma temperatura que não exceda os 25°C durante no máximo 6 meses em qualquer momento durante sua vida útil de 36 meses, posteriormente o produto deve ser utilizado ou descartado imediatamente.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

A solução deve ser clara e incolor a amarelo pálida. Não utilizar se a solução estiver enevoada, descolorida, ou que apresentem partículas.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Você usará GAMUNEX através de infusões logo abaixo da pele (no tecido subcutâneo).

Conforme orientado pelo seu médico, serão selecionados um ou mais locais de injeção.

O número e localização dos locais de injeção dependem da quantidade que você precisa receber. Tipicamente, as pessoas usam de 1 a 4 agulhas em diferentes locais em seu corpo uma vez. Você pode usar até 8 agulhas conforme orientado por seu médico. As agulhas estão unidas com um tudo à bomba. Você precisará ter infusões uma vez por semana.

As instruções para administrar GAMUNEX encontram-se abaixo. Somente use GAMUNEX sozinho após ter recebido instruções de seu médico ou profissional de saúde.

Passos para Administração Aplicar GAMUNEX apenas após ter sido treinado pelo seu médico ou profissional de saúde. Abaixo se encontram instruções passo-a-passo para ajudar-lhe a lembrar de como usar GAMUNEX. Pergunte ao seu médico ou profissional de saúde sobre quaisquer instruções que você não entenda.

Instruções Antes de Usar GAMUNEX

• GAMUNEX é comercializado em frascos descartáveis. Não deixe congelar.

Mantenha refrigerado. Se necessário, GAMUNEX pode ser armazenado à temperatura ambiente por até 6 meses porém você deve usá-lo nesse período ou deverá descarta-lo.

• Não agite os frascos.
• Antes de usar, deixe que a solução alcance a temperatura ambiente (20-25°C). Isso pode levar 60 minutos ou mais.
• Não use o frasco se:
• a solução estiver enevoada, descolorida ou contiver partículas. A solução deve ser clara e de incolor a amarela pálida.
• a tampa protetora ou banda de plástico em volta da tampa estiver faltando.
• a data de validade estiver vencida.
• Limpe sua área de infusão preparando uma superfície limpa, plana, não porosa como um balcão de cozinha. Evite usar superfícies porosas como madeira. Limpe a superfície com álcool fazendo movimentos circulares do centro para fora.

Passo 1:

Lave e seque suas mãos completamente antes de administrar GAMUNEX

• Seu profissional de saúde poderá recomendar que use sabonete antibacteriano ou que use luvas.

Passo 2:

Remova a tampa protetora e limpe a rolha de borracha  Remova a tampa protetora do frasco para expor a parte central da tampa de borracha.

 Limpe a tampa de borracha com álcool e deixe secar.

Passo 3:

Use técnica asséptica ao preparar e administrar GAMUNEX  Não deixe que seus dedos ou outros objetos toquem a haste interna, a ponta da seringa ou outras áreas que entrarão em contato com sua solução de GAMUNEX. Isso se chama técnica asséptica e destina-se a prevenir a transmissão de germes.

 Usando técnica asséptica, prenda a agulha à ponta da seringa.

Passo 4:

Prepare a seringa e puxe a solução de GAMUNEX para dentro da seringa  Remova a tampa da agulha.

 Puxe o êmbolo da seringa até o nível igual ao valor de GAMUNEX a ser retirado do frasco.

 Coloque o frasco de GAMUNEX numa superfície plana limpa e coloque a agulha no centro da tampa do frasco.

 Injete ar no frasco. A quantidade de ar deve ser igual à quantidade de GAMUNEX a ser retirada.

 Vire o frasco para baixo e retire a quantidade correta de GAMUNEX. Se forem necessários vários frascos de GAMUNEX para obter a dose correta, repetir o Passo 4.

Passo 5:

Encha o reservatório da bomba e prepare a bomba de infusão

• Siga as instruções do fabricante da bomba para preencher o reservatório da bomba e preparar a bomba de infusão, tubos de administração e tubos de conexão em Y, se necessário.
• Certifique-se de preparar os tubos de administração de forma a certificar-se de que não há ar nos tubos ou na agulha enchendo os tubos/agulha com GAMUNEX. Para preparar, segure a seringa numa mão e a agulha com tampa do tubo de administração na outra. Pressione delicadamente o êmbolo até ver uma gota de GAMUNEX sair da agulha.

Equipamento de Exemplo Passo 6:

Selecione o número e a localização dos locais de infusão

• Selecione um ou mais locais de infusão conforme orientado pelo seu prestador de serviços de saúde.
• O número e a localização dos locais de injeção dependem do volume da dose total.

Passo 7:

Prepare o local da infusão

• Limpe o(s) local(is) com solução antisséptica fazendo movimentos circulares do centro para fora.
• Os locais devem estar limpos, secos e pelo menos a 2 polegadas de distância uns dos outros.

Passo 8:

Insira a agulha

• Segure a pele entre dois dedos e insira a agulha no tecido subcutâneo.

Passo 9:

Não injete GAMUNEX em vaso sanguíneo

• Após inserir cada agulha no tecido (e antes de sua infusão), certifique-se de que não entrou acidentalmente num vaso sanguíneo. Para fazer isso, coloque uma seringa estéril na extremidade do tubo de administração preparado. Puxe de volta o êmbolo da seringa e observe se há sangue entrando no tubo de administração.
• Se vir qualquer sangue, remova e descarte a agulha e o tubo de administração.
• Repita os passos de preparação e inserção da agulha usando agulha, tubos de administração e local de infusão novos.

Prenda a agulha no lugar colocando gaze estéril ou esparadrapo transparente no local.

Passo 10:

Repita para outros locais, se necessário

• Se utilizar locais de infusão múltiplos e simultâneos, use tubos de conexão em Y e prenda aos tubos de administração.

Passo 11:

Injete GAMUNEX seguindo as instruções do fabricante da bomba para a bomba de infusão Passo 12:

Após a infusão, desligue a bomba e descarte o que tiver sido utilizado

• Siga as instruções do fabricante para desligar a bomba.
• Desfaça e descarte qualquer curativo ou esparadrapo.
• Remova delicadamente a(s) agulha(s) ou cateter(es) inserido(s).
• Descarte qualquer solução não utilizada num contêiner de lixo apropriado conforme instruções.
• Descarte qualquer equipamento de administração não utilizado num contêiner de lixo apropriado.
• Guarde o restante num local seguro.
• Siga as instruções do fabricante para a manutenção da bomba de infusão.

Passo 13:

Registre cada infusão

• Remova o rótulo adesivo com o número do lote do produto do frasco de GAMUNEX e use para completar o registro de paciente.
• Lembre-se de levar seu registro com você quando for ao médico ou ao prestador de serviços de saúde.

Informe ao seu médico sobre quaisquer problemas que tiver ao fazer as infusões. Seu médico pode pedir para ver seu registro e por isso certifique-se de levá-lo com você cada vez que for ao consultório.

Telefone para seu médico para orientações médicas sobre efeitos colaterais. Você também pode relatar efeitos colaterais à FDA pelo número 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas instruções.

Você não deve administrar uma dose dupla para compensar a dose que se esqueceu.

Quais os males que este medicamento pode causar?

Poderão ocorrer reações severas de hipersensibilidade com produtos de IGIV incluindo GAMUNEX. Em caso de hipersensibilidade, interrompa imediatamente a infusão de GAMUNEX e dê início ao tratamento apropriado. Deverão estar disponíveis medicações adequadas para tratamento imediato de reação aguda de hipersensibilidade.

A administração deste medicamento deve ser realizada em ambiente hospitalar por equipe técnica devidamente treinada para situações de reação adversa.

Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?

A superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal.

Dizeres legais

GAMUNEX® 10% (imunoglobulina humana 10%) Registro: 1.3641.0011.001-1 - 1g Registro: 1.3641.0011.002-1 - 2,5g Registro: 1.3641.0011.003-8 - 5g Registro: 1.3641.0011.004-6 - 10g Registro: 1.3641.0011.005-4 - 20g Responsável Técnico: Luiz C. de Almeida Neto – CRF/PR: 012968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Grifols Therapeutics LLC Grifols Brasil, Ltda.

Clayton, NC 27520 USA Rua Visconde de Nacar, n° 1160, Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102.

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/10/2024.

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a bula

GAMUNEX Grifols Brasil Ltda.

Solução injetável 1g -2,5g – 5g -10g – 20g

Bula para o profissional de saúde

Parte i – identificação do medicamento

Grifols brasil ltda.

GAMUNEX® 10% imunoglobulina humana 10% Solução Injetável Intravenosa - Subcutânea

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES Apresentado em frascos descartáveis com solução de imunoglobulina humana injetável, 10% (100g/L).

Composição

• Princípio ativo:

Imunoglobulina humana 1g 2,5g 5g 10g 20g -Excipientes:

Glicina Água para injeção q.s.p. 10ml 25ml 50ml 100ml 200ml O conteúdo de gamaglobulina da injeção de imunoglobulina humana, 10% não é menor que 98%. A injeção de imunoglobulina humana, 10% contém níveis de IgA e IgM1. A distribuição das subclasses de IgG é semelhante àquela encontrada no soro normal.

Produzido a partir de plasma humano.

Administração:

• INTRAVENOSA
• SUBCUTÂNEA (Somente para Imunodeficiência Primária Humoral)

USO ADULTO E PEDIÁTRICO Solução Injetável

Parte ii – informações técnicas aos profissionais de saúde

Indicações

• Terapia de reposição em Imunodeficiência Primária Humoral (IP). Isto inclui, sem limitação, agamaglobulinemia congênita, imunodeficiência comum variável, agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, Síndrome de Wiskott-Aldrich e imunodeficiências combinadas severas.
• Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) para elevar a contagem de plaquetas para evitar sangramento ou permitir que um paciente com PTI submeta-se a cirurgia.
• Tratamento de Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (PDIC) para melhorar a incapacidade a deficiência neuromuscular e para a terapia de manutenção para evitar a recidiva.

Resultados de eficácia

PI: Administração Intravenosa Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos com 172 indivíduos com imunodeficiências primárias humorais, o GAMUNEX demonstrou ser pelo menos tão eficaz quanto o grupo CONTROLE na prevenção de qualquer infecção, ou seja, infecções validadas mais clinicamente definidas como não validadas de qualquer sistema de órgão, durante um período de tratamento de nove meses. Vinte e seis indivíduos foram excluídos da análise Pelo Protocolo (2 devido a não conformidade e 24 devido a violações do protocolo). A análise para eficácia foi baseada na taxa anual de infecções bacterianas, pneumonia, sinusite aguda e exacerbações agudas da sinusite crônica.

Tabela 2-1: Resultados de Eficácia da Análise Pelo Protocolo Nº de Indivíduos com Pelo Menos Uma Infecção (%) Diferença Média (Intervalo de Confiança de 90%) Valor-p GAMUNEX ® (n=73) Grupo CONTROLE (n=73) Infecções Validadas Sinusite Aguda Exacerbação da Sinusite Crônica Pneumonia 9 (12%) 4 (5%) 5 (7%) 0 (0%) 17 (23%) 10 (14%) 6 (8%) 2 (3%) -0,117 (-0,220, -0,015) 0,06 Qualquer Infecção * 56 (77%) 57 (78%) -0,020 (-0,135, 0,096) 0,78

• Infecções validadas mais infecções não validadas clinicamente definidas.

A taxa anual de infecções validadas (Número de Infecções/ano/indivíduo) foi de 0,18 no grupo tratado com GAMUNEX e 0,43 no grupo tratado com grupo CONTROLE (p=0,023). As taxas anuais para qualquer infecção (infecções validadas mais não validadas, clinicamente definidas de qualquer sistema de órgãos) foram 2,88 e 3,38, respectivamente (p=0,300).

PTI Um estudo clínico duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos com 97 indivíduos com PTI foi conduzido para testar a hipótese de que o GAMUNEX foi pelo menos tão eficaz quanto o grupo CONTROLE em aumentar as contagens de plaquetas de menor igual a 20 x109/L para mais de 50 x109/L dentro de 7 dias após o tratamento com 2 g/kg de imunoglobulina intravenosa (IGIV). Vinte e quatro por cento dos indivíduos tinham menos ou 16 anos de idade.

O GAMUNEX demonstrou ser pelo menos tão eficaz quanto o grupo CONTROLE no tratamento de adultos e crianças com PTI aguda ou crônica.

Tabela 2-2: Resposta Plaquetária da Análise Pelo Protocolo Número de Respondedores (porcentagem de todos os indivíduos) Diferença Média (Intervalo de Confiança de 90%)

GAMUNEX ® (n=39) Grupo CONTROLE (n=42) Por Volta do Dia 7 35 (90%) 35 (83%) 0,075 (-0,037, 0,186) Por Volta do Dia 23 35 (90%) 36 (86%) 0,051 (-0,058, 0,160) Mantido por 7 dias 29 (74%) 25 (60%) 0,164 (0,003, 0,330) Um estudo foi conduzido para avaliar a resposta clínica à infusão rápida de GAMUNEX em pacientes com PTI. O estudo envolveu 28 indivíduos com PTI crônica, em que os indivíduos receberam 1 g/kg de GAMUNEX em três ocasiões para tratamento de recidivas. A taxa de infusão foi designada aleatoriamente para 0,08, 0,11 ou 0,14 mL/kg/min (8, 11 ou 14 mg/kg/min). A pré-medicação com corticosteroides para aliviar a intolerabilidade relacionada à infusão não foi permitida. O pré-tratamento com anti-histamínicos, antipiréticos e analgésicos foi permitido. A dose média foi de aproximadamente 1 g/kg de peso corporal em todas as três taxas prescritas de infusão (0,08, 0,11 e 0,14 mL/kg/min). Todos os pacientes receberam cada uma das três infusões planejadas, exceto sete indivíduos. Com base em 21 pacientes por grupo de tratamento, uma potência a posteriori para detectar duas vezes mais eventos adversos relacionados ao medicamento entre os grupos foi de 23%. Dos sete indivíduos que não concluíram o estudo, cinco não necessitaram de tratamento adicional, um se retirou por ter se recusado a participar sem a medicação concomitante (prednisona) e um apresentou um evento adverso (urticária); no entanto, isso foi no nível de taxa de dose mais baixo (0,08 mL/kg/min).

PDIC Um estudo controlado por Placebo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego (O estudo de Eficácia e ICE de PDIC com Imunoglobulina Intravenosa (Humana), 10% de Caprilato/Cromatografia Purificada) foi conduzido com GAMUNEX. Este estudo incluiu dois períodos randomizados separadamente para avaliar se o GAMUNEX foi mais eficaz do que o Placebo para o tratamento do PDIC (avaliada no Período de Eficácia por até 24 semanas) e se a administração em longo prazo de GAMUNEX poderia manter o benefício em longo prazo (avaliado no Período de Retirada Randomizada de 24 semanas).

No Período de Eficácia, houve uma exigência para Resgate (troca) para o medicamento em estudo alternativo se o indivíduo não melhorou ou manteve sua melhora até o final do período de tratamento de 24 semanas. Os indivíduos que entraram na fase de Resgate seguiram a mesma administração e cronograma que no período de Eficácia. Qualquer indivíduo que foi resgatado (trocado) e não melhorou e manteve sua melhora foi retirado do estudo.

Os indivíduos que concluíram as 24 semanas de tratamento no período de Eficácia ou fase de Resgate e que responderam à terapia foram elegíveis para entrarem no Período de Retirada Randomizado duplo-cego. Os indivíduos elegíveis foram randomizados novamente para GAMUNEX ou Placebo. Qualquer indivíduo que apresentou recidiva foi retirado do estudo.

O Período de Eficácia e o tratamento de Resgate começou com uma dose de ataque de 2 g/kg de peso corporal do GAMUNEX ou volume igual de Placebo administrado por 2-4 dias consecutivos. Todas as outras infusões (incluindo a primeira infusão do Período de Retirada Randomizado) foram administradas como doses de manutenção de 1 g/kg de peso corporal (ou volume equivalente de Placebo) a cada três semanas.

As taxas de Respondedores dos grupos de tratamento com GAMUNEX e Placebo foram medidas pela pontuação INCAT. A escala INCAT (Causa e Tratamento de Neuropatia Inflamatória) é usada para avaliar a incapacidade funcional das extremidades superiores e inferiores na polineuropatia desmielizante. A escala INCAT possui componentes de extremidade superior e inferior (máximo de 5 pontos para superior (incapacidade no braço) e máximo de 5 pontos para inferior (incapacidade na perna)) que soma para um máximo de 10 pontos (0 é normal e 10 é gravemente incapacitado). No início da parte de eficácia do estudo, as pontuações INCAT foram as seguintes: A média da Extremidade Superior foi 2,2 ± 1,0, e a mediana foi de 2,0 com uma variação de 0 a 5;

A média da Extremidade Inferior foi de 1,9 ± 0,9 e a mediana foi de 2,0 com uma variação de 1 a 5; a média da Pontuação Geral Total foi de 4,2 ± 1,4 e a mediana foi de 4,0 com uma variação de 2 a 9. Um Respondedor foi definido como um indivíduo com pelo menos 1 ponto de melhor do período basal na pontuação ajustada da INCAT que foi mantida durante as 24 semanas.

Mais indivíduos com PDIC responderam ao GAMUNEX: 28 de 59 indivíduos (47,5%) responderam ao GAMUNEX em comparação com 13 de 58 indivíduos (22,4%) receberam Placebo (25% de diferença; IC de 95% 7%-43%; p=0,006). O estudo incluiu ambos os indivíduos que eram virgens de IGIV e os indivíduos que apresentaram IGIV anteriormente. O resultado foi influenciado pelo grupo de indivíduos que apresentaram terapia anterior com IGIV, como mostrado pela Tabela 2-3 de resultados abaixo.

O tempo para recidiva para o subconjunto de 57 indivíduos que responderam anteriormente ao GAMUNEX foi avaliado: 31 foram designados novamente de maneira aleatória para continuarem recebendo GAMUNEX e 26 indivíduos foram designados novamente de maneira aleatória para o Placebo no Período de Retirada Randomizada.

Os indivíduos que continuaram recebendo GAMUNEX apresentaram um tempo mais longo de recidiva em comparação aos indivíduos tratados com Placebo (p=0.011). A probabilidade de recidiva foi de 13% com GAMUNEX versus 45% com Placebo (razão de risco, 0,19; intervalo de confiança de 95%, 0,05, 0,70).

Tabela 2-3: Resultados no Período de Eficácia da População de Intenção de Tratar Período de Eficácia

GAMUNEX ® Placebo Valor -p

• Respondedor Não Respondedor Respondedor Não Respondedor Todos os Indivíduos 28/59 (47,5%) 31/59 (52,5%) 13/58 (22,4%) 45/58 (77,6%) 0,006 Indivíduos Virgens de IGIV 17/39 (43,6%) 22/39 (56,4%) 13/46 (28,3%) 33/46 (71,7%) 0,174 Indivíduos que Apresentaram IGIV 11/20 (55,0%) 9/20 (45,0%) 0/12 (0%) 12/12 (100%) 0,002 *valor p baseado no método exato de Fisher A Tabela 2-4 a seguir mostra os resultados para a Fase de Resgate (que são dados de suporte):

Tabela 2-4: Resultados na Fase de Resgate Fase de Resgate

GAMUNEX ® Pl acebo Valor p

• Sucesso Falha Sucesso Falha Todos os Indivíduos 25/45 (55,6%) 20/45 (44,4%) 6/23 (26,1%) 17/23 (73,9%) 0,038 Indivíduos Virgens de IGIV 19/33 (57,6%) 14/33 (42,4%) 6/18 (33,3%) 12/18 (66,7%) 0,144 Indivíduos que Apresentaram

IGIV 6/12 (50%) 6/12 (50%) 0/5 (0%) 5/5 (100%) 0,102 *valor p baseado no método exato de Fisher As seguintes curvas de Kaplan-Meier mostram os resultados para o Período de Retirada Randomizada:

Figura 2-1: Resultado para Período de Retirada Randomizado Desfecho Secundário Período de Retirada Randomizada Tempo para Recidiva Valor p * p = 0,011

• valor p baseado no teste de log-rank

1 referências

1. Buckley RH, Schiff RI. The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N Engl J Med 1991;325(2):110-7.

2. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999;92(1):34-48.

3. Pruzanski W, Sussman G, Dorian W, et al. Relationship of the dose of intravenous gammaglobulin to the prevention of infections in adults with common variable immunodeficiency. Inflammation 1996;20(4):353-9.

4. Stephan JL, Vlekova V, Le Deist F, et al. Severe combined immunodeficiency: a retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr 1993;123(4):564-72.

5. Blanchette VS, Kirby MA, Turner C. Role of intravenous immunoglobulin G in autoimmune hematologic disorders. Semin Hematol 1992;29(3 Suppl 2):72-82.

6. Lazarus AH, Freedman J, Semple JW. Intravenous immunoglobulin and anti-D in idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): mechanisms of action. Transfus Sci 1998;19(3):289-94.

7. Cayco AV, Perazella MA, Hayslett JP. Renal insufficiency after intravenous immune globulin therapy: a report of two cases and an analysis of the literature. J Am Soc Nephrol 1997;8(11):1788-94.

8. Pierce LR, Jain N. Risks associated with the use of intravenous immunoglobulin.

Trans Med Rev 2003;17:241-51.

9. Steinberger BA, Ford SM, Coleman TA. Intravenous immunoglobulin therapy results in post-infusional hyperproteinemia, increased serum viscosity, and pseudohyponatremia. Am J Hematol 2003;73:97-100.

10. Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin and serum viscosity: risk of precipitating thromboembolic events. Neurology 1994;44:223-6.

11. Woodruff RK, Grigg AP, Firkin FC, et al. Fatal thrombotic events during treatment of autoimmune thrombocytopenia with intravenous immunoglobulin in elderly patients. Lancet 1986;2:217-8.

12. Wolberg AS, Kon RH, Monroe DM, et al. Coagulation factor XI is a contaminant in intravenous immunoglobulin preparations. Am J Hematol 2000;65:30-4.

13. Copelan EA, Strohm PL, Kennedy MS, et al. Hemolysis following intravenous immune globulin therapy. Transfusion 1986;26:410-2.

14. Thomas MJ, Misbah SA, Chapel HM, et al. Hemolysis after high-dose intravenous Ig. Blood 1993;15:3789.

15. Wilson JR, Bhoopalam N, Fisher M. Hemolytic anemia associated with intravenous immunoglobulin. Muscle & Nerve 1997;20:1142-5.

16. Kessary-Shoham H, Levy Y, Shoenfeld Y, et al. In vivo administration of intravenous immunoglobulin (IVIg) can lead to enhanced erythrocyte sequestration. J Autoimmune 1999;13:129-35.

17. Kahwaji J, Barker E, Pepkowitz S, et al. Acute hemolysis after high-dose intravenous immunoglobulin therapy in highly HLA sensitized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1993-7.

18. Daw Z, Padmore R, Neurath D, et al. Hemolytic transfusion reactions after administration of intravenous immune (gamma) globulin: A case series analysis.

Transfusion 2008;48:1598-601.

19. Rizk A, Gorson KC, Kenney L, et al. Transfusion-related acute lung injury after the infusion of IVIG. Transfusion 2001;41:264-8.

20. Orbach H, Katz U, Sherer Y, et al. Intravenous immunoglobulin: adverse effects and safe administration. Clin Rev Allergy Immunol 2005;29:173-84.

21. Tai VM, Mitchell EJ, Lee-Brotherton V, et al. Safety evaluation of intravenous glycine in formulation development. J Pharm Pharmaceut Sci 2000;3:198.

22. Traul KA, Driedger A, Ingle D, et al. Review of the toxicologic properties of medium-chain triglycerides. Food Chem Toxicol 2000;38(1):79-98.

23. Barnette D, Roth NJ, Hotta J, et al. Pathogen safety profile of a 10% IgG preparation manufactured using a depth filtration-modified process. Biologicals 2012;40:247-53.

24. Wasserman RL, Irani A-M, Tracy J, et al. Pharmacokinetics and safety of subcutaneous immune globulin (human), 10% caprylate/chromatography purified in patients with primary immunodeficiency disease. Clinical and Experimental Immunology 2011;161:518-26.

25. Roifman CM, Schroeder H, Berger M, et al. Comparison of the efficacy of IGIV-C, 10% (caprylate/chromatography) and IGIV-SD, 10% as replacement therapy in primary immune deficiency. A randomized double-blind trial. Internat Immunopharmacol 2003;3:1325–33.

26. Bussell JB, Eldor A, Kelton JG, et al. IGIV-C, a novel intravenous immunoglobulin: evaluation of safety, efficacy, mechanisms of action and impact on quality of life. Thromb Haemost 2004;91:771–8.

27. Hughes RAC, Donofrio P, Bril V, et al. Intravenous immune globulin (10% caprylate/chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008;7:136-44.

28. Hughes R, Bensa S, Willison H, et al. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 2001;50(2):195-201.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação Tratamento de Imunodeficiência Primária Humoral:

GAMUNEX fornece um amplo espectro de anticorpos IgG opsônicos e neutralizantes contra bactérias, parasitas, micoplasma, agentes virais, e suas toxinas. O mecanismo de ação no tratamento de IP não foi totalmente elucidado.

Tratamento da Púrpura Trombocitopênica Idiopática:

O mecanismo de ação de doses elevadas de imunoglobulinas no tratamento da PTI, não foi completamente elucidado.

Tratamento de Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (PDIC):

O mecanismo preciso de ação em PDIC não foi totalmente elucidado.

Propriedades farmacodinâmicas A imunoglobulina humana intravenosa, 10% de uma solução que contém IgG não modificada que tem um amplo espectro de anticorpos contra vários agentes infecciosos.

Opsonização e neutralização de microorganismos e toxinas foram documentadas.

A solução tem uma baixa capacidade de tamponamento, que é prontamente neutralizada pelo tampão do sistema sanguíneo.

As imunoglobulinas são produtos derivados de sangue fracionado, realizados a partir de pools plasma humano. As imunoglobulinas são proteínas endógenas produzidas por células de linfócitos B. O principal componente de GAMUNEX é a IgG (>=98 %) com uma distribuição de sub-classe de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 de aproximadamente 62,8%, 29,7%, 4,8% e 2,7%, respectivamente.

Propriedades farmacocinéticas Administração intravenosa (IV):

Ensaios farmacocinéticos cruzados (crossover) randomizados foram realizados com GAMUNEX em 38 indivíduos com Imunodeficiências Primárias Humorais dado três infusões de 3 ou 4 semanas de intervalo do produto de teste a uma dose de 100-600 mg/kg de peso corporal, por infusão. Os principais parâmetros farmacocinéticos de GAMUNEX, medidos como IgG total no estudo 100152, encontram-se abaixo:

Tabela 3-1: Parâmetros Farmacocinéticos de GAMUNEX ®

GAMUNEX ® N Média SD Mediana Cmax (mg/mL) 17 19,04 3,06 19,71 Cmax-norm (kg/mL) 17 0,047 0,007 0,046 AUC(0-tn) a (mg*hr/mL) 17 6746,4 8 1348,13 6949,47 AUC(0-tn) norm a (kg*hr/mL) 17 16,51 1,83 16,95 T1/2 b (dias) 16 35,74 8,69 33,09 a AUC Parcial: definida como concentração de pré-dose para a última concentração comum através dos dois períodos de tratamento para o mesmo paciente. b Apenas 15 pacientes foram válidos para a análise de T1/2.

Os ensaios farmacocinéticos com GAMUNEX mostram que a curva de concentração/tempo IgG segue uma inclinação bifásica com uma fase de distribuição de cerca de 5 dias caracterizada por uma queda nos níveis de IgG no soro para cerca de 65-75% dos níveis de pico alcançado imediatamente após a infusão. Esta fase é seguida pela fase de eliminação, com uma meia-vida de aproximadamente 35 dias. Os níveis de IgG foram medidos ao longo de nove meses, no ensaio da equivalência terapêutica. A média de níveis mínimos foram de 7,8 ± 1,9 mg / mL para o grupo de tratamento

Gamunex.

Administração subcutânea (SC):

• Tratamento de Imunodeficiência Humoral Primária para a Via Subcutânea Em um ensaio aberto, cruzado (crossover), de sequência única, foi avaliada a farmacocinética, a segurança e a tolerabilidade de GAMUNEX administrada via SC em pacientes com IP. Um total de 32 e 26 pacientes receberam GAMUNEX por via IV ou SC para estudo farmacocinético. Os pacientes receberam GAMUNEX 200-600 mg/kg IV a cada 3 a 4 semanas por no mínimo 3 meses, quando ingressaram na fase IV do estudo. Os pacientes foram cruzados para infusões SC semanais. A dose SC subcutânea foi determinada multiplicando-se a dose total IV por 1,37 e dividindo-se a nova dose total resultante por 3 ou 4 dependendo do intervalo de IV resultante. O parâmetro de extremidade final farmacocinética (AUC de IgG total no plasma) seguindo a administração IV e SC encontra-se resumido abaixo na Tabela 3-2. O alcance inferior do intervalo de confiança de 90% para a razão média geométrica de AUC (SC versus IV) foi de 0,861, encontrando, portanto, a margem pré-especificada de não inferioridade entre os dois modos de administração.

Tabela 3-2: Resumo de Extremidade Final Farmacocinética de AUC Via de Administração Estatística AUC0-τ,IV (mg*h/mL) AUC0-τ,SC (mg*h/mL) Adj. AUC0-τ,SC 1 (mg*h/mL) IV (n = 32) Média 7640

NA NA %CV 15,9 Intervalo 5616-10400 SC (n = 26) Média NA 1947 6858 %CV 20,4 18,1 Intervalo 1300-2758 5169-10364 CV, coeficiente de variação; NA, não aplicável 1 Aj. AUC0-τ,SC: Área ajustada estado estacionário sob a concentração contra curva de tempo seguindo administração SC com base na administração SC baseada no cronograma de doses IV calculada como AUC0-τ,SC multiplicada por 3 ou 4 para pacientes para pacientes em cronograma de dose de cada 3 semanas ou cada 4 semanas, respectivamente.

A concentração média mínima (Cmínima média) de IgG total no plasma seguindo a administração IV e SC encontra-se na Tabela 3-3.

Tabela 3-3: Concentrações Médias Mínimas de IgG Total (mg/mL) no Plasma Média Cmínima IV Média Cmínima SC n 32 28 Média (mg/mL) 9,58 11,4 %CV 22,3 20,4 Intervalo 6,66-14,0 8,10-16,2 Em contraste com os níveis de IgG total no plasma observados com o tratamento mensal IV de GAMUNEX (rápidos picos seguidos de queda lenta), os níveis de IgG no plasma em pacientes recebendo terapia SC semanal de GAMUNEX foram relativamente estáveis (Figura 3-1).

Figura 3-1: Concentração Média Plasma Total IgG em Estado Estacionário versus Curvas de Tempo Seguindo a Administração IV ou SC Semanal

Contraindicações

GAMUNEX é contraindicado em pacientes que apresentam reação anafilática ou sistêmica grave à administração de imunoglobulina humana.

GAMUNEX é contraindicado em pacientes com deficiência de IgA com anticorpos contra IgA e histórico de hipersensibilidade.

Ver a seção “6. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” para contraindicações relativas.

Advertências e precauções

Hipersensibilidade:

Poderão ocorrer reações severas de hipersensibilidade com produtos de IGIV incluindo GAMUNEX. Em caso de hipersensibilidade, interrompa imediatamente a infusão de GAMUNEX e inicie o tratamento apropriado. Deverão estar disponíveis medicações como epinefrina para tratamento imediato de reação aguda de hipersensibilidade.

GAMUNEX contém traços de IgA (média de 46 microgramas/mL). Os pacientes com anticorpos conhecidos a IgA podem ter um risco maior de desenvolver potencialmente hipersensibilidade grave e reações anafiláticas. É contraindicado em pacientes com deficiência de IgA com anticorpos contra IgA e história de reação de hipersensibilidade.

(ver” Contraindicações”) Insuficiência Renal:

Disfunção/Falência renal aguda, necrose tubular aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmótica e morte podem ocorrer pelo uso de produtos de IGIV, especialmente aqueles que contém sucralose. O GAMUNEX não contém sucralose. Certifique-se de que os pacientes não estejam com o volume depletado antes do início da infusão de GAMUNEX. O monitoramento periódico da função renal e da produção de urina é particularmente importante em pacientes considerados com risco aumentado em potencial de desenvolver insuficiência renal aguda. Avalie a função renal, incluindo a contagem de nitrogênio ureico no sangue/creatinina sérica antes da infusão inicial de GAMUNEX e novamente a intervalos apropriados a seguir. Se a função renal deteriorar, considere a interrupção de GAMUNEX. Para os pacientes considerados de risco para o desenvolvimento de disfunção renal, incluindo pacientes com algum grau de insuficiência renal pré-existente, diabetes mellitus, idade maior que 65 anos, depleção de volume, sepse, paraproteinemia, ou pacientes que recebem medicamentos nefrotóxicos conhecidos, administrar GAMUNEX na taxa mínima praticável de infusão [menos de 8 mg IG / kg / min (0,08 ml / kg / min)]. (ver “Posologia e Modo de usar”).

Hiperproteinemia, Viscosidade Sérica Aumentada e Hiponatremia:

Poderão ocorrer hiperproteinemia, viscosidade sérica aumentada e hiponatremia em pacientes recebendo tratamento de IGIV, incluindo GAMUNEX. É clinicamente crítico distinguir a verdadeira hiponatremia de uma pseudohiponatremia que esteja associada a osmolalidade sérica calculada diminuída concomitante ou hiato osmolar elevado porque o tratamento direcionado para diminuir a água livre no soro em pacientes com pseudohiponatremia pode levar à depleção de volume, a um aumento maior na viscosidade sérica e a uma possível predisposição a eventos tromboembólicos.

Eventos Trombóticos:

Eventos trombóticos podem ocorrer em pacientes que recebem tratamento com produtos de IGIV, incluindo GAMUNEX. Fatores de risco podem incluir: idade avançada, períodos prolongados de imobilização, condições de hipercoagulação, histórico de trombose arterial ou venosa, uso de estrógenos, cateteres vasculares centrais residentes, hiperviscosidade e fatores de risco cardiovasculares. A trombose pode ocorrer na ausência de fatores de risco conhecidos.

Considere avaliação inicial da viscosidade sanguínea em pacientes com risco de hiperviscosidade, incluindo aqueles com crioglobulinas, jejum quilomicronemia/ triacilgliceróis marcadamente elevados (triglicerídeos), ou gamopatias monoclonais.

Para os doentes em risco de trombose, administrar GAMUNEX na dose mínima e taxa de infusão praticável. Certifique-se de uma hidratação adequada em pacientes antes da administração. Monitorar para sinais e sintomas de trombose e avaliar a viscosidade do sangue em pacientes com risco de hiperviscosidade (ver Precauções, Dosagem e Administração, Informações para o paciente).

Síndrome da Meningite Asséptica (SMA):

Pode ocorrer SMA infrequentemente com o tratamento de IGIV, incluindo GAMUNEX. A interrupção do tratamento com IGIV tem resultado na remissão da SMA dentro de vários dias sem sequelas. A síndrome geralmente começa dentro de várias horas até dois dias após o tratamento com IGIV. A SMA caracteriza-se pelos seguintes sintomas e sinais: dor de cabeça forte, rigidez na nuca, tontura, febre, fotofobia, movimentos oculares dolorosos, náusea e vômitos. Estudos do fluido cérebro-espinhal (FCE) são frequentemente positivos com pleocitose até várias milhares de células por mm 3, predominantemente das séries granulocíticas e com níveis elevados de proteína até várias centenas de mg/dL, mas resultados negativos de culturas. Realizar um exame neurológico completo em pacientes exibindo esses sintomas e sinais incluindo estudos do FCE para excluir outras causas de meningite. A SMA pode ocorrer mais frequentemente em associação com doses altas (2 g/kg) e/ou infusão rápida de

Igiv.

Hemólise:

Os produtos de IGIV, incluindo GAMUNEX, podem conter anticorpos de grupos sanguíneos que podem agir como hemolisinas e induzir ao revestimento in vivo de hemácias (HEMs) com imunoglobulina causando uma reação antiglobulina positiva direta e, raramente, hemólise. Pode desenvolver-se anemia hemolítica retardada após a terapia com IGIV devido à redução aumentada de HEMs e hemólise aguda consistente com sintomas de hemólise. (ver Reações Adversas).

Os seguintes fatores de risco podem ser relacionados com o desenvolvimento de hemólise: Doses elevadas (Por exemplo, ≥2 gramas / kg, a administração única ou dividida ao longo de vários dias) e não do grupo sanguíneo O. Estado inflamatório subjacente num paciente individual pode aumentar o risco de hemólise, mas o seu papel é incerto.

Monitorar pacientes para sinais clínicos e sintomas de hemólise (ver Advertências e Precauções), especialmente pacientes com fatores de risco citados acima. Considere o teste laboratorial adequado em pacientes de maior risco, incluindo a medição da hemoglobina ou hematócrito antes da infusão e dentro de aproximadamente 36 a 96 horas após a infusão. Se forem observados sinais e sintomas de hemólise ou uma queda significativa na hemoglobina ou hematócrito clínicas, realizar testes adicionais laboratoriais de confirmação. Se transfusão é indicada para pacientes que desenvolvem hemólise com anemia comprometida clinicamente depois de receber IGIV, execute Reações Cruzadas adequadas para evitar o agravamento em curso da hemólise.

Lesão Pulmonar Aguda Associada à Transfusão (Transfusion-related Acute Lung Injury

• TRALI):

Pode ocorrer edema pulmonar não cardiogênico em pacientes após o tratamento com produtos de IGIV, incluindo GAMUNEX. A TRALI caracteriza-se por desconforto respiratório severo, edema pulmonar, hipoxemia, função ventricular esquerda normal e febre. Os sintomas ocorrem tipicamente dentro de 1 a 6 horas após o tratamento.

Monitore os pacientes para reações pulmonares adversas. Se houver suspeita de TRALI, realize os exames apropriados para a presença de anticorpos anti-neutrófilos e anti-HLA no produto e no soro do paciente. A TRALI pode ser administrada utilizando-se terapia de oxigênio com suporte ventilatório adequado.

Sobrecarga de Volume:

Não é recomendado o regime de doses altas (1g/kg x 1-2 dias) para indivíduos com volumes expandidos de fluido ou onde o volume de fluido possa ser uma preocupação.

Agentes Infecciosos Transmissíveis:

GAMUNEX é feito de sangue humano e por isso pode carregar um certo risco de transmitir agentes infecciosos como, por exemplo, vírus e, teoricamente, o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Nunca foi identificado nenhum caso de doenças virais ou de CLD no GAMUNEX. TODAS as infecções que um médico suspeite que tenham sido transmitidas por este produto deverão ser relatadas pelo médico ou outro prestador de serviços de saúde para a Grifols Brasil Ltda.

Formação de Hematomas:

Não administre GAMUNEX por via subcutânea em pacientes com PTI devido ao risco de formação de hematomas.

Exames Laboratoriais Após a infusão de IgG, a elevação temporária dos diversos anticorpos transferidos passivamente no sangue do paciente pode fornecer resultados sorológicos positivos para os exames com interpretação enganosa em potencial.

A transmissão passiva de anticorpos para antígenos de eritrócitos (por exemplo, A, B e D) pode causar um exame de antiglobulina positiva direta ou indireta (Coombs).

Monitorização periódica da função renal e produção de urina é particularmente importante em pacientes considerados de maior risco de desenvolver insuficiência renal aguda. Avaliar a função renal, incluindo a medição da uréia e da creatinina sérica, antes da infusão inicial de GAMUNEX e em intervalos adequados.

Considere a avaliação inicial da viscosidade sanguínea em pacientes com risco de hiperviscosidade, incluindo aqueles com crioglobulinas, o jejum quilomicronemia / triacilgliceróis(triglicéridos) marcadamente elevados, ou de gamopatias monoclonais, por causa do aumento potencial do risco de trombose.

Se os sinais e/ou sintomas de hemólise estão presentes após uma infusão de GAMUNEX, realizar o teste laboratorial adequado para confirmação.

Se houver suspeita de TRALI, realizar testes adequados para a presença anticorpos de anti-neutrófilos e anti-HLA tanto no produto como no soro do paciente.

Gravidez Gravidez Categoria C. Não foram conduzidos estudos de reprodução animal com GAMUNEX. Não se sabe se GAMUNEX pode causar dano fetal quando administrado a uma gestante ou pode afetar a capacidade reprodutiva. GAMUNEX deve ser administrado a uma gestante apenas se claramente necessário. As imunoglobulinas cruzam a placenta a partir da circulação materna acentuadamente após 30 semanas de gestação.

Lactantes O uso de GAMUNEX não foi avaliado em lactantes.

Uso Pediátrico Tratamento de Imunodeficiência Humoral Primária IP:Intravenosa:

GAMUNEX foi avaliado em 18 pacientes pediátricos (entre 0 e 16 anos). Vinte e um por cento de pacientes com IP expostos a GAMUNEX eram crianças. A farmacocinética, a segurança e a eficácia foram semelhantes àquelas dos adultos com a exceção de que os vômitos foram mais frequentemente relatados na pediatria (3 de 18 pacientes). Não foram necessários requisitos pediátricos específicos de dose para atingir níveis séricos de IgG.

IP: Subcutânea:

GAMUNEX SC foi avaliado apenas em três pacientes pediátricos (entre 3 e 15 anos) com IP. Este número de pacientes pediátricos era muito pequeno para avaliação em separado de farmacocinética e segurança para determinar se reagem diferentemente de adultos. Não foi estabelecida a eficácia e a segurança em pacientes pediátricos usando a via SC de administração.

Tratamento de Púrpura Trombocitopênica Idiopática:

GAMUNEX deve ser administrado por via intravenosa para o tratamento de PTI.

GAMUNEX foi avaliado em 12 pacientes pediátricos com PTI aguda. Vinte e cinco por cento dos pacientes com PTI aguda expostos a GAMUNEX eram crianças. A farmacocinética, a segurança e a eficácia foram similares aos adultos exceto que a febre foi relatada mais frequentemente nos pacientes pediátricos (6 de 12 pacientes). Não foram necessários requisitos específicos de doses para atingir níveis séricos de IgG. Um paciente, um menino de 10 anos, faleceu subitamente de miocardite 50 dias após sua segunda infusão de GAMUNEX. A morte foi considerada sem relação com

Gamunex.

Tratamento de Polineuropatia Desmelienizante Inflamatória Crônica:

A segurança e eficácia do GAMUNEX não foi estabelecida em pacientes pediátricos não foi estabelecida em pacientes pediátricos com PDIC.

Uso Geriátrico Tenha cautela ao administrar GAMUNEX a pacientes acima de 65 anos e que sejam considerados um risco de desenvolver eventos tromboembolíticos ou insuficiência renal. Não exceder as doses recomendadas e administrar GAMUNEX na menor taxa de infusão praticável. Os estudos clínicos de GAMUNEX não incluíram números suficientes de pacientes a partir dos 65 anos para determinar se reagem diferentemente de outros pacientes.

Interações medicamentosas

GAMUNEX pode ser diluído com dextrose a 5% em água (D5/A). Não diluir com solução salina. Não foi avaliada a administração conjunta de GAMUNEX com outras drogas e soluções intravenosas. Recomenda-se que GAMUNEX seja administrado separadamente de outras drogas ou medicamentos que o paciente possa estar recebendo.

O produto não deve ser misturado com IGIVs de outros fabricantes.

A linha de infusão pode ser enxaguada antes e após a administração de GAMUNEX com dextrose a 5% em água (D5/A) ou cloreto de sódio a 0,9% para injeção.

A administração simultânea de GAMUNEX e Heparina através de um dispositivo de distribuição de lúmen único deve ser evitada devido a incompatibilidades de GAMUNEX, Heparina. O Heparin Lock (Hep-Lock) através do qual o GAMUNEX foi administrado deve ser lavado com dextrose a 5% em água (D5/A) ou cloreto de sódio a 0,9% para injeção e não deve ser enxaguado com Heparina.

Diversos anticorpos transferidos passivamente em preparados de imunoglobulina podem confundir os resultados de exames sorológicos.

A transferência passiva de anticorpos pode interferir temporariamente com a resposta imune a vacinas de vírus vivos como sarampo, caxumba, rubéola e varicela. Informe ao médico de imunizações sobre terapia recente com GAMUNEX para que possam ser tomadas medidas apropriadas.

Não contém látex.

Cuidados de armazenamento do medicamento

A validade do produto é indicada na etiqueta. Este produto é válido por um período de até 3 (três) anos após a sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Armazenar em geladeira (2 a 8°C). Não congelar. Também pode ser armazenado a uma temperatura que não exceda os 25°C durante no máximo 6 meses em qualquer momento durante sua vida útil de 36 meses, posteriormente o produto deve ser utilizado ou descartado imediatamente.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

A solução deve ser clara e incolor a amarelo pálida. Não utilizar se a solução estiver enevoada, descolorida, ou que apresentem partículas.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

NÃO ADMINISTRAR SUBCUTANEAMENTE para Tratamento de Púrpura Trombocitopênica Idiopática

Posologia e modo de usar

GAMUNEX consiste de proteína a 9%-11% em glicina 0,16-0,24 M. A capacidade de equilíbrio de GAMUNEX é de 35,0 mEq/L (0,35 mEq/g de proteína). Portanto, uma dose 1g/kg de peso corporal representa uma carga de ácido de 0,35 mEq/kg de peso corporal. A capacidade total de equilíbrio de sangue total em um indivíduo normal é de 45-50 mEq/L de sangue ou 3,6 mEq/kg de peso corpóreo. Assim, a carga de ácido despejada com uma dose de 1 g/kg de GAMUNEX seria neutralizada pela capacidade de equilíbrio de sangue total apenas ainda que a dose fosse infundida instantaneamente.

Preparo e Manuseio  GAMUNEX deve ser inspecionado visualmente em busca de partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o invólucro permitirem. Não use se estiver turvo.

 Não congele. Soluções que foram congeladas não devem ser utilizadas.

 O frasco de GAMUNEX é para uso único apenas. GAMUNEX não contém preservativos. Qualquer frasco que for penetrado deverá ser utilizado imediatamente. Invólucros parcialmente utilizados devem ser descartados.

 GAMUNEX deve ser infundido utilizando uma linha em separado por si sem misturar com outros fluidos intravenosos ou medicamentos que o paciente puder estar recebendo. A linha de infusão de GAMUNEX pode ser eliminada com 5% de dextrose em água (D5/A) ou 0,9% de cloreto de sódio para injeção.

 Se for necessária diluição, GAMUNEX pode ser diluído com 5% de dextrose em água (D5/A). Não diluir com solução salina. Não foram avaliadas outras interações ou compatibilidades medicamentosas.

 O conteúdo dos frascos pode ser agrupado em condições assépticas em bolsas estéreis de infusão e infundido dentro de 8 horas após o agrupamento.

 A administração simultânea de GAMUNEX e Heparina através de um dispositivo de lúmen único deve ser evitada devido às incompatibilidades entre GAMUNEX e Heparina. O Heparin Lock (Hep-Lock) por meio do qual o GAMUNEX foi injetado deve ser lavado com 5% de dextrose em água (D5/A) ou 0,9% de cloreto de sódio para injeção e não deve ser lavado com Heparina.

 Não misture produtos de imunoglobulina intravenosa (IGIV) de outros fabricantes.

 Não use após a data de validade.

Tratamento de Imunodeficiência Primária Humoral:

Por existirem diferenças significativas na meia-vida de IgG entre pacientes com imunodeficiências humorais primárias, a frequência e a quantidade de terapia com imunoglobulina pode variar de paciente para paciente. A quantidade adequada pode ser determinada pelo monitoramento da reação clínica.

Intravenoso (IV):

A dose de GAMUNEX para pacientes com IP é de 300 a 600 mg/kg de peso corpóreo (3-6 mL/kg) administrada a cada 3 a 4 semanas. A dosagem pode ser ajustada para atingir os níveis mínimos desejados e as respostas clínicas.

A taxa de infusão inicial recomendada é de 1 mg/kg/min (0,01 mL/kg/min). Se a infusão for bem tolerada, a taxa pode ser aumentada gradualmente até um máximo de 8 mg/kg/min (0,08 mL/kg/min). Para pacientes considerados em risco de disfunção renal ou de eventos trombóticos, administrar GAMUNEX à menor taxa de infusão praticada.

(ver Advertências e Precauções) Se um paciente receber rotineiramente uma dose inferior a 400 mk/kg de GAMUNEX cada 3 a 4 semanas (menos de 4 mL/kg) e estiver em risco de exposição a sarampo (ou seja, viajando para uma área endêmica de sarampo), administrar uma dose de, no mínimo, 400 mg/kg (4 mL/kg) antes da exposição esperada ao sarampo. Se um paciente tiver sido exposto a sarampo, deve ser administrada uma dose de 400 mg/kg (4 mL/kg) assim que possível após a exposição.

Subcutâneo (SC):

A dose deve ser individualizada com base na resposta clínica do paciente à terapia com GAMUNEX e os níveis mínimos de IgG sérico. Iniciar o tratamento com GAMUNEX uma semana após a última infusão de IGIV do paciente. Ver abaixo, sob o título “Dose Inicial Semanal”. Antes de trocar o tratamento de IGIV para GAMUNEX, obter o nível mínimo do IgG sérico do paciente para guiar os ajustes subsequentes de doses. Ver abaixo, sob o título “Ajuste de Dose”.

Estabelecer a dose semanal inicial de GAMUNEX convertendo a dose mensal de IGIV para um equivalente semanal e aumentando-a utilizando um fator de ajuste de dose. O objetivo é atingir uma exposição de IgG sérica sistêmica (Área Sob a Curva de Tempo de Concentração [ASC]) não inferior àquela do tratamento anterior com IGIV. Se o paciente não tiver sido tratado anteriormente com GAMUNEX IV, converter a dose semanal de IGIV multiplicando por 1,37 dividindo em seguida esta dose em doses semanais baseadas no tratamento anterior com IGIV do paciente. Monitore a resposta clínica do paciente e ajuste a dose de acordo.

Dose Inicial Semanal:

Para calcular a dose semanal inicial da administração subcutânea de GAMUNEX, multiplique a dose anterior de IGIV em gramas pelo fator de ajuste de dose de 1,37; a seguir, divida este resultado pelo número de semanas entre as doses durante o tratamento do paciente com IGIV (ou seja, 3 ou 4).

Dose SC inicial = 1,37 x dose IGIV anterior (em gramas) N o de semanas entre as doses de IGIV Para converter a dose de GAMUNEX (em gramas) para mililitros (mL), multiplicar a dose calculada (em gramas) por 10.

Ajuste de doses:

Ao longo do tempo, a dose pode precisar ser ajustada para atingir a resposta clínica desejada e o nível mínimo de IgG sérica. Para determinar se um ajuste de dose pode ser considerado, medir o nível mínimo de IgG sérico do paciente e em até 5 semanas após mudar de IGIV para subcutânea. O nível mínimo de IgG sérica pretendida em tratamento semanal SC é projetado para ser o último nível mínimo de IGIV mais 340 mg/dL. Para determinar se são necessários outros ajustes de doses, monitore o nível mínimo de IgG do paciente cada 2 a 3 meses.

Para ajustar a dose com base em níveis mínimos, calcular a diferença (em mg/dL) da IgG sérica do paciente a partir do nível mínimo alvo de IgG (o último nível mínimo de IGIV + 340 mg/dL). A seguir, encontre esta diferença na Tabela 8-1 e o valor correspondente (em mL) pelo qual aumentar ou diminuir a dose semanal baseada no peso corpóreo do paciente. No entanto, a resposta clínica do paciente deve ser a consideração primária no ajuste da dose.

Tabela 8-1: Ajuste (±mL) da Dose Semanal Subcutânea Baseada na Diferença (±mg/dL) a Partir do Nível Mínimo de IgG Sérica Pretendida Diferença a Partir do Nível Mínimo de IgG Pretendido (mg/dL) Peso Corpóreo (kg) 10 15 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Ajuste de Dose (mL por Semana)* 50 1 1 2 3 3 4 5 6 7 8 8 9 10 100 2 3 3 5 7 8 10 12 13 15 17 18 20 150 3 4 5 8 10 13 15 18 20 23 25 28 30 200 3 5 7 10 13 17 20 23 27 30 33 37 40 250 4 6 8 13 17 21 25 29 33 38 42 46 50 300 5 8 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 350 6 9 12 18 23 29 35 41 47 53 58 64 70 400 7 10 13 20 27 33 40 47 53 60 67 73 80 450 8 11 15 23 30 38 45 53 60 68 75 83 90 500 8 13 17 25 33 42 50 58 67 75 83 92 100

• O ajuste de dose em mL baseia-se na inclinação da resposta do nível mínimo de IgG sérica à administração subcutânea de incrementos de dose de GAMUNEX (cerca de 6,0 por incremento de 1 mg/kg por semana).

Por exemplo, se um paciente com peso corporal de 70 kg tiver um nível mínimo real de IgG de 900 mg/dL e o nível pretendido for de 1000 mg/dL, isso resulta numa diferença de 100 mg/dL. Portanto, aumentar a dose semanal de dose subcutânea em 12 mL.

Monitorar a resposta clínica do paciente e repetir o ajuste de dose conforme necessário.

Os requisitos de dosagem para pacientes trocando para GAMUNEX de outro produto de Imunoglobulina Subcutânea (IGSC) não foram estudados. Se um paciente em tratamento com GAMUNEX não mantiver uma resposta clínica adequada ou um de nível mínimo de IgG sérica equivalente àquele do tratamento anterior com IGSC, o médico poderá querer ajustar a dose. Para esses pacientes, a Tabela 8-1 também dá uma orientação de ajuste de dose para atingir um nível mínimo de IGSC.

Tratamento de Púrpura Trombocitopênica Idiopática:

NÃO ADMINISTRAR SUBCUTANEAMENTE GAMUNEX pode ser administrado a uma dose total de 2 g/kg dividida em duas doses de 1 g/kg (10 mL/kg) em dois dias consecutivos ou em cinco doses de 0,4 g/kg (4 mL/kg) ministrada em cinco dias consecutivos. Se após a administração da primeira das duas doses diárias 1 g/kg (10 mL/kg) for observada uma elevação adequada na contagem de plaquetas em 24 horas, a segunda dose de 1g/kg (10 mL/kg) de peso corpóreo poderá ser retida.

Quarenta e oito pacientes com PTI foram tratados com 2 g/kg de GAMUNEX dividido em duas doses de 1 g/kg (10 mL/kg) dadas em dois dias sucessivos. Com este regime de doses, 35/39 pacientes (90%) reagiram com uma contagem de plaquetas de menos do que ou igual a 20 x10 9/L a mais do que ou igual a 50 x10 9/L dentro de 7 dias após o tratamento. O regime de dose alta (1 g/kg × 1-2 dias) não é recomendado para indivíduos com volumes expandidos de fluido ou onde o volume de fluido possa ser uma preocupação.

A taxa de infusão inicial recomendada é de 1 mg/kg/min (0,01 mL/kg/min). Se a infusão for bem tolerada, a taxa poderá ser aumentada gradualmente para um máximo de 8 mg/kg/min (0,08 mL/kg/min). Para pacientes considerados em risco de disfunção renal ou de eventos trombóticos, GAMUNEX deve ser administrado à menor taxa de infusão praticável.

Tratamento de Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica:

GAMUNEX pode ser administrado inicialmente como uma dose de carga total de 2 g/kg (20 mL/kg) ministrada em doses divididas durante dois ou quatro dias consecutivos. GAMUNEX pode ser administrado como uma infusão de manutenção de 1 g/kg (10 mL/kg) administrada durante 1 dia ou dividida em duas doses de 0,5 g/kg (5 mL/kg) administrada em dois dias consecutivos, cada 3 semanas.

A taxa de infusão inicial recomendada é de 2 mg/kg/min (0,02 mL/kg/min). Se a infusão for bem tolerada, a taxa poderá ser aumentada gradualmente para um máximo de 8 mg/kg/min (0,08 mL/kg/min). Para pacientes considerados em risco de disfunção renal ou de eventos trombóticos, GAMUNEX deve ser administrado à menor taxa de infusão praticável.

Administração Administrar por via intravenosa para o tratamento de IP, PTI e PDIC.

GAMUNEX pode também ser administrado por via subcutânea para o tratamento de IP.

GAMUNEX deve estar à temperatura ambiente durante a administração.

GAMUNEX deve ser inspecionado visualmente para partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o frasco permitirem. Não usar se estiver turvo e/ou se for observada descoloração.

Intravenosa:

Deverão ser utilizadas apenas agulhas de calibre 18 para penetrar na tampa para distribuir o produto do frasco de 10 mL; agulhas de calibre 16 ou pinos de distribuição devem ser utilizados apenas com frascos de 25 mL e maiores. As agulhas ou pinos de distribuição devem ser utilizados apenas uma vez e deverão estar dentro da área delineada pelo anel em relevo. A tampa deve ser penetrada perpendicularmente ao plano da tampa dentro do anel.

Tamanho do frasco de

GAMUNEX® Calibre da agulha para penetrar na rolha 10 mL Calibre 18 25, 50, 100, 200 mL Calibre 16 Qualquer frasco que tenha sido aberto deverá ser usado imediatamente. Frascos utilizados parcialmente deverão ser descartados.

Se for necessária diluição, GAMUNEX pode ser diluído com dextrose a 5% em água (D5/A). Não diluir com solução salina.

GAMUNEX deve ser infundido utilizando-se uma linha em separado sem misturar com outros fluidos ou medicações intravenosas que o paciente possa estar recebendo. A linha de infusão de GAMUNEX pode ser lavada com dextrose a 5% em água (D5/A) ou cloreto de sódio a 0,9% para injeção.

Subcutânea para IP apenas Instruções para a Administração:

Antes do uso, permita que a solução atinja a temperatura ambiente. NÃO AGITE. Não utilizar se a solução tiver partículas. Verifique a data de validade do produto no frasco.

Não utilize após a data de validade.

1. Use técnica asséptica ao preparar e ao administrar GAMUNEX para injeção.

2. Remova a tampa protetora do frasco para expor a parte central da tampa de borracha.

3. Esfregue a tampa de borracha com álcool e deixe secar.

4. Utilizando seringa e agulha descartáveis, prepare-se para puxar o GAMUNEX primeiramente injetando ar no frasco que seja equivalente à quantidade de GAMUNEX a ser puxada. A seguir, puxe o volume desejado de GAMUNEX.

Se forem necessários vários frascos para atingir a dose desejada, repita este passo. (Figura 1) 5. Siga as instruções do fabricante para encher o reservatório da bomba e para preparar a bomba, os tubos de administração e os tubos de conexão em Y, se necessário. Certifique-se de verificar os tubos de administração para que não haja ar nos tubos ou na agulha preenchendo os tubos/agulha com GAMUNEX.

6. Selecione o número e localização dos locais de injeção. (Figura 2) 7. Limpe o(s) local(is) da injeção com solução antisséptica com movimentos circulares do centro do local para fora. Os locais devem estar limpos, secos e a uma distância de pelo menos 2 centímetros. (Figura 3) 8. Segure a pele entre dois dedos e insira a agulha no tecido subcutâneo. (Figura 4) 9. Repita os passos de preparação e inserção da agulha usando uma nova agulha, novos tubos de administração e novo local de infusão. Mantenha a agulha no lugar aplicando gaze estéril ou curativo transparente no local. (Figura 5) 10. Se utilizar diversos e simultâneos locais de injeção, utilize tubos de conexão em Y e prenda aos tubos de administração.

11. Infunda GAMUNEX seguindo as instruções do fabricante para a bomba. (Figura 6) Taxa de Administração Intravenosa:

Após a infusão inicial (ver a tabela abaixo), a taxa de infusão poderá ser aumentada gradualmente até um máximo de 0,08 mL/kg por minuto (8 mg/kg por minuto) conforme tolerada.

Indicação Taxa Inicial de Infusão (primeiros 30 minutos) Taxa Máxima de Infusão (se tolerada) IP 1 mg/kg/min 8 mg/kg/min PTI 1 mg/kg/min 8 mg/kg/min PDIC 2 mg/kg/min 8 mg/kg/min Monitore os sinais vitais do paciente durante toda a infusão. Diminua ou interrompa a infusão se ocorrerem reações adversas. Se os sintomas pararem imediatamente, a infusão poderá ser reiniciada a uma taxa mais lenta que seja confortável para o paciente.

Determinadas reações adversas severas podem estar relacionadas com a taxa de infusão.

Diminuir a velocidade da infusão ou interrompê-la geralmente fazem com que os sintomas desapareçam imediatamente.

Certifique-se de que pacientes com insuficiência renal pré-existente não tenham o volume esgotado. Para pacientes com risco de disfunção renal ou eventos trombóticos, administre GAMUNEX à menor taxa de infusão praticável e interrompa o GAMUNEX se a função renal se deteriorar.

Subcutânea apenas para IP:

Para IP, recomenda-se que GAMUNEX seja injetado a uma taxa de 20 mL/h por local de infusão.

No estudo clínico SC, o volume médio administrado por local de infusão foi de 34 mL (17-69 mL) e a maioria das infusões foram administradas a uma taxa de 20 mL/h por local. Locais múltiplos simultâneos de infusão foram possíveis por tubos de administração e tubos de conexão em Y. A maioria dos pacientes utilizou 4 locais de infusão por infusão sendo o abdômen e as coxas os locais mais comumente usados. O número máximo de locais de infusão é de 8. Os locais de infusão deverão ter uma distância entre si de pelo menos 2 centímetros.

Reações adversas

As reações adversas mais comuns observadas à uma taxa de > 5% em pacientes tratados com GAMUNEX IV para IP foram dor de cabeça, tosse, reação no local da infusão, náusea, faringite e urticária.

As reações adversas mais comuns observadas à uma taxa de > 5% em pacientes tratados com GAMUNEX SC para IP foram reações no local da infusão, dor de cabeça, fadiga, artralgia e pirexia.

As reações adversas mais comuns observadas à uma taxa de > 5% em pacientes tratados com GAMUNEX para PTI foram dor de cabeça, vômito, febre, náusea, dor nas costas e irritação na pele.

As reações adversas mais comuns observadas à uma taxa de > 5% em pacientes tratados com GAMUNEX SC para PDIC foram dor de cabeça, febre, calafrios, hipertensão, irritação na pele, náusea e astenia.

Experiência com Ensaios Clínicos Os ensaios clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis e, por esta razão, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de uma droga não podem ser comparadas diretamente a taxas de outros ensaios clínicos de outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática clinica.

Tratamento de Imunodeficiência Primária Humoral pela Via Intravenosa:

O evento adverso mais sério observado em pacientes de estudos clínicos recebendo GAMUNEX IV para IP foi uma exacerbação de aplasia de hemácias puras autoimunes em um paciente.

Em quatro ensaios clínicos diferentes para estudar a PI, de 157 pacientes tratados com GAMUNEX, 4 pacientes interromperam devido aos seguintes efeitos adversos: anemia hipocrômica Coombs negativa, aplasia autoimune pura de hemácias, Artralgia/hiperidrose/fadiga/mialgia/náusea e enxaqueca.

Num estudo de 87 pacientes, 9 pacientes em cada grupo de tratamento foram pré-tratados com medicação não esteroidal antes da infusão, como difenidramina e paracetamol.

A Tabela 9-1 relaciona todos os eventos adversos ocorrendo em mais de 10% de pacientes independentemente da avaliação de causalidade.

Tabela 9-1: Eventos Adversos Ocorrendo em >10% de Pacientes Independentemente de Causalidade Evento Adverso GAMUNEX® N o de pacientes: 87 N o de pacientes com EA (porcentagem de todos os pacientes) Tosse aumentada 47 (54%) Rinite 44 (51%) Faringite 36 (41%) Dor de Cabeça 22 (25%) Febre 24 (28%) Diarreia 24 (28%) Asma 25 (29%) Náusea 17 (20%) Dor de Ouvido 16 (18%) Astenia 9 (10%) A Tabela 9-2 relaciona as reações adversas relatadas por no mínimo 5% de pacientes durante o tratamento de 9 meses.

Tabela 9-2: Reações Adversas Ocorrendo em >5% de Pacientes Reações Adversas GAMUNEX® N o de pacientes: 87 N o de pacientes reação adversa (porcentagem de todos os pacientes) Dor de Cabeça 7 (8%) Tosse aumentada 6 (7%) Reação no local da injeção 4 (5%) Náusea 4 (5%) Faringite 4 (5%) Urticária 4 (5%) A Tabela 9-3 relaciona as reações adversas que foram relatadas por no mínimo 5% de pacientes e sua relação com as infusões administradas.

Tabela 9-3: Frequência de Experiências Adversas Experiência Adversa GAMUNEX® Nº de infusões: 825 Número (porcentagem de todas as infusões) Tosse aumentada Todas 154 (18.7%) Associadas ao Remédio 14 (1.7%) Faringite Todas 96 (11.6%) Associadas ao Remédio 7 (0.8%) Dor de cabeça Todas 57 (6.9%) Associadas ao Remédio 7 (0.8%) Febre Todas 41 (5.0%) Associadas ao Remédio 1 (0.1%) Náusea Todas 31 (3.8%) Associadas ao Remédio 4 (0.5%) Urticária Todas 5 (0.6%) Associadas ao Remédio 4 (0.5%) O número médio de reações adversas por infusão ocorridas durante ou no mesmo dia da infusão foi 0,21 nos grupos de tratamento com GAMUNEX.

Em todos os três testes em imunodeficiências humorais primárias, a taxa máxima de infusão foi de 0,08 mL/kg/min (8 mg/kg/min). A taxa de infusão foi reduzida para 11 de 222 pacientes expostos (7 GAMUNEX) em 17 ocasiões. Na maioria dos casos, urticária leve a moderada, prurido, dor ou reação no local da infusão, ansiedade ou dor de cabeça foi a razão principal. Houve um caso de calafrios severos. Não houve reações anafiláticas ou anafilactóides a GAMUNEX em testes clínicos.

No estudo de eficácia e segurança IV, foram retiradas amostras de soro para monitorar a segurança viral na linha de base e uma semana após a primeira infusão (para parvovírus B19), 8 semanas após a primeira e a quinta infusão e 16 semanas após a primeira e a quinta infusão de IGIV (para hepatite C) e a qualquer tempo de interrupção prematura do estudo. Os marcadores virais para hepatite C, hepatite B, HIV-1 e parvovírus B19 foram monitorados por testes de ácido nucleico (TAN, Reação em Cadeia à Polimerase (RCP)) e exames sorológicos.

Tratamento de Imunodeficiência Humoral Primária pela Via Subcutânea (Estudo Farmacocinético e de Segurança SC):

As experiências adversas foram divididas em 2 tipos: 1) Reações no local da infusão e

• 2) Eventos adversos no local de não infusão. A Tabela 9-4 lista aqueles efeitos adversos ocorrendo em 2% de infusões durante a fase SC do estudo.

Tabela 9-4: Experiência Adversa Mais Frequente (≥ 2% de infusões) por Infusão Independentemente de Causalidade na Fase SC Experiência Adversa (≥2% de infusões) (Número de infusões: 725) Número (Taxa*) Reações à Infusão no Local 427 (0,59) Leve 389 (0,54) Moderada 29 (0,04) Severa 9 (0,01) Eventos adversos no local de não infusão Dor de cabeça 37 (0,05) Sinusite 11 (0,02)

• A taxa é calculada pelo número total de eventos divididos pelo número de infusões recebidas (725) A Tabela 9-5 lista as reações adversas ocorrendo em >5% de pacientes e a frequência de reações adversas por infusão. Todas as reações no local de infusão foram a priori consideradas associadas ao medicamento.

Tabela 9-5: Reações Adversas Mais Frequentes (≥5% de pacientes) por Paciente e Infusão na fase SC Reações Adversas(≥5% de pacientes) N o de Pacientes n=32 (% ) N o de Reações Adversas (Taxa*) Reações no Local da Infusão 24 (75%) 427 (0,59) Reações Adversas no Local de Não Infusão Dor de Cabeça 4 (13%) 21 (0,03) Artralgia 2 (6,3%) 4 (0,01) Fadiga 2 (6,3%) 3 (≤0,01) Pirexia 2 (6,3%) 2 (≤0,01)

• A taxa é calculada pelo número total de eventos divididos pelo número de infusões recebidas (725) Não houve infecções bacterianas sérias na fase SC do estudo farmacocinético e de segurança.

Reações no Local à Infusão Reações no local à infusão com GAMUNEX SC consistiram de eritema, dor e inchaço.

A maioria das reações à infusão no local melhoraram em 3 dias. O número de pacientes passando por uma reação no local da infusão e o número de reações à infusão no local diminuiu ao longo do tempo à medida em que os pacientes receberam infusões SC semanais continuadas. No início da fase SC (semana 1) a uma taxa de aproximadamente foi relatada 1 reação no local da infusão e ao final do estudo (semana 24) esta taxa foi reduzida para 0,5 reações no local da infusão, uma redução de 50%.

Tratamento de Purpúra Trombocitopênica Idiopática:

Em dois ensaios clínicos diferentes para estudar a PTI, dos 76 pacientes tratados com GAMUNEX, 2 pacientes interromperam o uso devido aos seguintes eventos adversos:

Urticária e Dor de cabeça/Febre/Vômitos.

Um paciente, um menino de 10 anos, faleceu subitamente de miocardite 50 dias após sua segunda infusão de GAMUNEX. O óbito foi considerado não relacionado ao

Gamunex.

Nenhuma pré-medicação com corticosteroides foi permitida pelo protocolo. Doze (12) pacientes com PTI tratados em cada grupo de tratamento foram pré-tratados com medicamentos antes da infusão. Geralmente, foram utilizados difenidramina e/ou paracetamol. Mais de 90% dos eventos adversos relacionados ao medicamento foram de severidade leve a moderada e de natureza transiente.

A taxa de infusão foi reduzida para 4 dos 97 pacientes expostos (1 GAMUNEX ®, [Injeção de Imunoglobulina (Humana 10% Purificada por Caprilato/Cromatografia]) em 4 ocasiões. Os motivos reportados foram dor de cabeça leve a moderada, náusea e febre.

A Tabela 9-6 lista quaisquer eventos adversos, independentemente da causalidade, relatados por no mínimo 5% de pacientes durante o estudo de eficácia e segurança de 3 meses.

Tabela 9-6: Eventos Adversos Ocorrendo em ≥ 5% de Pacientes independentemente de Causalidade Evento Adverso GAMUNEX ® N o de pacientes: 48 N o de pacientes com AE (percentagem de todos os pacientes) Dor de Cabeça 28 (58%) Equimose, Púrpura 19 (40%) Hemorragia (Todos os sistemas) 14 (29%) Epistaxis 11 (23%) Petéquia 10 (21%) Febre 10 (21%) Vômitos 10 (21%) Náusea 10 (21%) Trombocitopenia 7 (15%) Lesão acidental 6 (13%) Rinite 6 (13%) Faringite 5 (10%) Rash cutâneo 5 (10%) Prurido 4 (8%) Astenia 3 (6%) Dor Abdominal 3 (6%) Artralgia 3 (6%) Dor nas Costas 3 (6%) Tontura 3 (6%) Síndrome de Gripe 3 (6%) Dor no Pescoço 3 (6%) Anemia 3 (6%) Dispepsia 3 (6%) A Tabela 9-7 lista as reações adversas relatadas por no mínimo 5% de pacientes durante o estudo de eficácia e segurança de 3 meses.

Tabela 9-7: Reações Adversas Ocorrendo em ≥5% de Pacientes Reação Adversa GAMUNEX ® Nº de pacientes: 48 Número (porcentagem de todos os indivíduos) Dor de Cabeça 24 (50%) Vômitos 6 (13%) Febre 5 (10%) Náusea 5 (10%) Dor nas Costas 3 (6%) Rash Cutâneo 3 (6%) Foram retiradas amostras de soro para monitorar a segurança viral dos pacientes com PTI na linha de base nove dias após a primeira infusão (para parvovírus B19) e 3 meses após a primeira infusão de IGIV e a qualquer tempo de interrupção prematura do estudo. Foram monitorados marcadores virais de hepatite C, hepatite B, HIV-1 e parvovírus B19 por testes de ácido nucleico (TAN, PCR) e exames sorológicos. Não houve achados emergentes relacionados de transmissão viral para o GAMUNEX.

Tratamento de Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica:

No estudo de eficácia e segurança de PDIC, 113 pacientes foram expostos a GAMUNEX e 95 foram expostos a Placebo. Como resultado do projeto do estudo, à exposição à droga com GAMUNEX foi quase duas vezes a do Placebo com 106 infusões com GAMUNEX contra 575 infusões com Placebo. Portanto, as reações adversas são relatadas por infusão (representadas como frequência) para corrigir diferenças na exposição da droga entre os 2 grupos. A maioria das doses de carregamento foram administradas por 2 dias. A maioria das doses de manutenção foram administradas por 1 dia. As infusões foram administradas na média por 2,7 horas.

A Tabela 9-8 mostra o número de pacientes por grupo de tratamento no ensaio clínico inicial de PDIC e a razão para interrupção devido a eventos adversos.

Tabela 9-8: Razões para Interrupção Devido a Eventos Adversos Número de Pacientes Número de Pacientes Descontinuados devido a Eventos Adversos Evento Adverso

GAMUNEX ® 113 3 (2,7%) Urticária, Dispneia, Broncopneumonia Placebo 95 2 (2,1%) Acidente Cerebrovascular, Trombose Venosa Profunda A Tabela 9-9 mostra eventos adversos relatados por no mínimo 5% de pacientes em qualquer grupo de tratamento independentemente de causalidade.

Tabela 9-9: Eventos Adversos Independentemente de Causalidade Ocorrendo em ≥ 5% de Pacientes Termo Preferido a MedDRA GAMUNEX ® N o de pacientes: 113 Placebo N o de pacientes: 95 N o de Pacientes (%) N o de Eventos Adversos Densidade de Incidência b N o de Pacientes (%) N o de Eventos Adversos Densidade de Incidência b Qualquer Evento Adverso 85 (75) 377 0,344 45 (47) 120 0.209 Dor de cabeça 36 (32) 57 0,052 8 (8) 15 0,026 Pirexia (febre) 15 (13) 27 0,025 0 0 0 Hipertensão 10 (9) 20 0,018 4 (4) 6 0,010 Rash cutâneo 8 (7) 13 0,012 1 (1) 1 0,002 Artralgia 8 (7) 11 0,010 1 (1) 1 0,002 Astenia 9 (8) 10 0,009 3 (3) 4 0,007 Calafrios 9 (8) 10 0,009 0 0 0 Dor nas costas 9 (8) 10 0,009 3 (3) 3 0,005 Náusea 7 (6) 9 0,008 3 (3) 3 0,005 Tontura 7 (6) 3 0,006 1 (1) 1 0,002 Gripe 6 (5) 6 0,005 2 (2) 2 0,003 a Reportado em ≥5% de pacientes em qualquer grupo de tratamento independentemente de causalidade. b Calculado pelo número total de eventos adversos dividido pelo número de infusões recebidas (1096 para GAMUNEX e 575 para Placebo) As reações adversas mais comuns com GAMUNEX foram dor de cabeça e pirexia. A Tabela 9-10 relaciona reações adversas reportadas por no mínimo 5% de pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Tabela 9-10: Reações Adversas Ocorrendo em ≥ 5% de Pacientes MedDRA Termo Preferido a

GAMUNEX ® N o de pacientes: 113 Placebo N o de pacientes: 95 N o de Pacientes (%) N o de Eventos Adversos Densidade de Incidência b N o de Pacientes (%) N o de Eventos Adversos Densidade de Incidência b Qualquer Reação Adversa 62 (55) 194 0,177 16 (17) 25 0,043 Dor de Cabeça 31 (27) 44 0,040 6 (6) 7 0,012 Pirexia (febre) 15 (13) 26 0,024 0 0 0 Calafrios 8 (7) 9 0,008 0 0 0 Hipertensão 7 (6) 16 0,015 3 (3) 3 0,005 Rash Cutâneo 6 (5) 8 0,007 1 (1) 1 0,002 Náusea 6 (5) 7 0,006 3 (3) 3 0,005 Astenia 6 (5) 6 0,005 0 0 0 a Reportado em ≥5% de pacientes em qualquer grupo de tratamento independentemente de causalidade. b Calculado pelo número total de eventos adversos dividido pelo número de infusões recebidas (1096 para GAMUNEX e 575 para Placebo) A reação adversa mais grave observada em pacientes de estudos clínicos recebendo GAMUNEX para PDIC foi embolia pulmonar (EP) em um paciente com história de EP.

Anormalidades Laboratoriais:

Durante o curso do programa clínico, elevações de ALT e AST foram identificadas em alguns pacientes.

 Para ALT, no estudo de IP IV elevações emergentes de tratamento acima do limite superior de normal foram temporárias e observadas entre 14/80 (18%) de pacientes no grupo do GAMUNEX.

 No estudo de IP IV anormalidades laboratoriais emergentes de tratamento durante a fase SC ocorreram em vários pacientes. Quatro pacientes (4/32, 13%) tinham Fosfatase Alcalina elevada e um paciente (1/32, 3%) tinha Fosfatase Alcalina baixa. Um paciente (1/32, 3%) tinha ALT elevado e três pacientes (3/32, 9%) tinham AST elevado. Nenhuma elevação era > 1,6 vezes o limite superior de normal.

 No estudo de PTI, o qual empregou uma dose mais elevada por infusão, porém um máximo de apenas duas infusões, o achado reverso foi observado entre 3/44 (7%) de pacientes no grupo do GAMUNEX.

 No estudo de PDIC, 15/113 (13%) de pacientes no grupo do GAMUNEX e 7/95 (7%) no grupo do Placebo (p=0,168) tiveram uma elevação temporária emergente de tratamento de ALT.

As elevações de ALT e AST foram geralmente leves (<3 vezes o limite superior de normal), temporárias e não estavam associadas com sintomas óbvios de disfunção hepática.

GAMUNEX pode conter níveis baixos de anticorpos de anti-Sangue Grupo A e B primariamente da classe IgG4. Testes diretos de antiglobulina (TDA ou testes diretos de Coombs) que são efetuados em alguns centros como verificação de segurança antes de transfusões de hemácias podem tornar-se positivos temporariamente.

Eventos hemolíticos não associados com achados de TDA positivos foram observados em testes clínicos.

Experiência de Pós-Comercialização Por serem as reações adversas voluntárias e reportadas pós-aprovação de uma população de tamanho incerto nem sempre é possível estimar com confiança suas frequências ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao produto.

Experiência Pós-Comercialização com GAMUNEX As seguintes reações adversas foram identificadas e relatadas durante o uso geral de pós-comercialização de produtos de GAMUNEX:

Hematológicas: Anemia hemolítica Infecções e Infestações: Meningite asséptica As seguintes reações adversas foram identificadas e relatadas durante o uso geral de pós-marketing de produtos de IGIV:

• Respiratórias: Apneia, Síndrome de Dificuldade Respiratória Agusa (SDRA), TRALI, cianose, hipoxemia, edema pulmonar, dispneia, broncoespasmo.
• Cardiovasculares: Parada cardíaca, tromboembolismo, colapso vascular, hipotensão
• Neurológicas: Coma, perda de consciência, ataques/convulsões, tremor
• Integumentares: Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise, eritema multiforme, dermatite bolhosa
• Hematológicas: Pancitopenia, leucopenia, hemólise, antiglobulina direto positivo (teste de Coombs)
• Gerais/Corpo como um Todo: Pirexia, rigores
• Musculoesqueletais: Dor nas costas
• Gastrointestinais: Disfunção hepática, dor abdominal

Superdose

A superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal.

A IGIV-C foi administrada em protocolo de doses específicas por estudo pessoal. Não há evidência de dependência, abuso ou overdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

PARTE III – DIZERES LEGAIS GAMUNEX® 10% (imunoglobulina humana 10%) Registro: 1.3641.0011.001-1 - 1g Registro: 1.3641.0011.002-1 - 2,5g Registro: 1.3641.0011.003-8 - 5g Registro: 1.3641.0011.004-6 - 10g Registro: 1.3641.0011.005-4 - 20g Responsável Técnico: Luiz C. de Almeida Neto – CRF/PR: 012968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Grifols Therapeutics LLC Grifols Brasil, Ltda.

Clayton, NC 27520 USA Rua Visconde de Nacar, n° 1160, Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102.

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/10/2024.

Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões

(vp/vps)

Apresentações

relacionadas

15/02/2019 0144301191 10463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto Bula N/A N/A N/A N/A N/A VP/VPS 1g - 2,5g - 5g -10g

• 20g

15/02/2019 0144433196 10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A N/A N//A VP/VPS 1g - 2,5g - 5g -10g

• 20g

08/03/2024 0287026248 10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto Bula – RDC 60/12 08/03/2024 0286994242 12268 - Notificação da alteração de rotulagem -Adequação à RDC nº 768/2022 Harmonização de textos em conformidade com a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 768 de 12 de dezembro de 2022.

VP/VPS 1g - 2,5g - 5g -10g

• 20g

24/10/2024 10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A N/A Adequação do formato da bula do profissional de saúde em adequação ao § 3 do art. 5° da RDC Nº 47/2009.

VPS 1g - 2,5g - 5g -10g

• 20g