Tobramicina + dexametasona

Identificação do medicamento

Tobradex ® (tobramicina/dexametaxona) Novartis Biociências S.A.

Pomada Oftálmica 3 mg/g / 1mg/g Bula Paciente

TOBRADEX ® tobramicina e dexametasona

Apresentação

TOBRADEX ® 3 mg/g + 1 mg/g – Embalagem contendo 3,5 g de pomada oftálmica.

Via oftálmica

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade

Composição

Cada g de TOBRADEX ® contém: 3 mg de tobramicina e 1 mg de dexametasona.

Excipientes: petrolato líquido, clorobutanol anidro e petrolato branco.

Para que este medicamento é indicado?

TOBRADEX ® está indicada nas condições inflamatórias oculares sensíveis a esteroide e onde exista infecção ocular bacteriana superficial ou o risco de infecção ocular bacteriana. Os esteroides oculares são indicados nas condições inflamatórias da conjuntiva palpebral e bulbar, córnea e segmento anterior do globo ocular, onde se aceita o risco inerente ao uso de esteroides em certas conjuntivites infecciosas para se obter diminuição do edema e da inflamação.

TOBRADEX ® é indicado também, na uveíte anterior crônica e traumas na córnea causados por queimaduras químicas, térmicas ou por radiação, e em casos de penetração de corpos estranhos. O uso de uma droga associada a um componente anti-infeccioso é indicado onde o risco de infecção superficial ocular é alto ou onde se supõe que um número de bactérias potencialmente perigoso estará presente no olho.

Como este medicamento funciona?

Os corticoides atuam suprimindo a resposta inflamatória a uma variedade de agentes e provavelmente retardam o processo de cicatrização. Como os corticoides podem inibir o mecanismo de defesa orgânica contra infecção, pode ser aconselhável o uso concomitante de um antimicrobiano se esta inibição for considerada clinicamente significante. A dexametasona é um potente corticoide. O componente antibiótico da associação (tobramicina) é incluído para agir contra organismos sensíveis.

Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento é contraindicado para pessoas com hipersensibilidade (alergia) ao princípio ativo ou qualquer excipiente. Ceratite (inflamação da córnea) por herpes simples, varíola, varicela/herpes zoster ou outras infecções virais da córnea e conjuntiva. Infecções oculares por micobactérias. Doenças fúngicas das estruturas oculares ou infecções oculares parasitárias não tratadas.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Alguns pacientes podem apresentar sensibilidade aos aminoglicosídeos quando aplicados topicamente. A gravidade das reações de hipersensibilidade pode variar de efeitos locais para reações generalizadas, tais como eritema, prurido, urticária, erupções cutâneas, anafilaxia, reações anafilactoides ou reações bolhosas. Se ocorrer hipersensibilidade (alergia) durante o uso do medicamento, o tratamento deve ser suspenso.
• Pode ocorrer sensibilidade cruzada a outros aminoglicosídeos, e deve-se considerar a possibilidade do paciente que se tornar sensível à tobramicina tópica, também estar sensível a outros aminoglicosídeos tópicos e/ou sistêmicos.
• Reações adversas graves, incluindo a neurotoxicidade (toxicidade no sistema nervoso), ototoxicidade (toxicidade no ouvido) e nefrotoxicidade (toxicidade nos rins) ocorreram em pacientes que receberam tratamento com aminoglicosídeo sistêmico. Aconselha-se precaução quando utilizados concomitantemente.
• O uso prolongado de corticosteroides oftálmicos tópicos pode resultar em hipertensão ocular (aumento da pressão dentro do olho) e/ou glaucoma, com dano ao nervo óptico, redução na acuidade visual e defeitos no campo visual, e formação de catarata subcapsular posterior. A pressão intraocular deve ser rotineiramente e frequentemente avaliada caso você esteja recebendo tratamento oftálmico prolongado com corticosteroides. Isto é especialmente importante em pacientes pediátricos, uma vez que o risco de hipertensão (aumento da pressão) ocular induzida pelo corticosteroide pode estar aumentado em crianças e ocorrer mais precocemente do que em adultos. TOBRADEX ® não está aprovado para uso pediátrico em pacientes menores de 2 anos de idade.
• Se sentir um aumento na pressão dentro do olho, o médico pode verificar regularmente a pressão no olho para verificar se há alterações. As crianças correm maior risco de aumentar a pressão dentro do olho. Se você é diabético, pode ter um risco maior de aumentar a pressão dentro do olho e desenvolver catarata.
• Se você tem ou já teve condições como a miastenia (distúrbio neuromuscular que causa fraqueza nos músculos esqueléticos) ou doença de Parkinson (um distúrbio progressivo do sistema nervoso que afeta os movimentos), consulte o seu médico. Antibióticos deste tipo podem piorar a fraqueza muscular.
• Síndrome de Cushing e/ou glândulas suprarrenais podem não produzir hormônios (esteróides) suficientes, como o cortisol,após terapia intensiva ou de longo prazo contínua em pacientes predispostos, incluindo crianças e pacientes tratados com medicamentos que contenham ritonavir ou cobicistate, medicamentos usados no tratamento do HIV (ver secção abaixo).. Nestes casos, o tratamento não deve ser interrompido abruptamente, e sim progressivamente.
• Os corticosteroides podem reduzir a resistência e ajudar no estabelecimento de infecções bacterianas, virais, fúngicas ou por parasitas e mascarar os sinais clínicos de uma infecção.
• Deve-se suspeitar de infecção fúngica caso você apresente úlcera de córnea persistente. Se ocorrer infecção fúngica, a terapia com corticosteroides deve ser interrompida.
• O uso prolongado de antibióticos, como a tobramicina, pode resultar na proliferação de organismos susceptíveis, inclusive fungos. No caso de superinfecção o médico deve instituir a terapia adequada.
• Se você também estiver tomando um medicamento tópico para o alívio da dor contendo AINES (anti-inflamatórios não esteroidais) TOBRADEX ® ao mesmo tempo, pode haver atraso na cicatrização de sua ferida ocular.
• Nas doenças que causam o afinamento da superfície do olho (córnea), os esteróides podem causar afinamento adicional e possível perfuração.
• O uso de lentes de contato não é recomendado durante o tratamento de uma inflamação ou infecção ocular.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Visão turva temporária ou outros distúrbios visuais podem afetar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se a visão turvar após a aplicação, você deve esperar até que a visão normalize antes de dirigir ou operar máquinas.

FERTILIDADE, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO Fertilidade Não foram realizados estudos para avaliar o efeito da administração de tobramicina sobre a fertilidade humana ou animal.

Os dados clínicos para avaliar o efeito da dexametasona sobre a fertilidade masculina ou feminina são limitados.

Gravidez A tobramicina pode atravessar a placenta para o feto após a administração intravenosa em mulheres grávidas. Não é esperado que a tobramicina cause ototoxicidade através da exposição in útero. O uso prolongado ou repetido de corticoide durante a gravidez tem sido associado a um risco aumentado de retardo do crescimento intrauterino. Os recém-nascidos de mães que receberam doses substanciais de corticosteroides durante a gravidez devem ser cuidadosamente observados para sinais de hipoadrenalismo. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva após a administração sistêmica da dexametasona e tobramicina. Esses efeitos foram observados com exposições consideradas suficientemente superiores à dose ocular humana máxima a parir do uso materno do produto. A tobramicina não tem demonstrado induzir teratogenicidade em ratos ou coelhos. A administração oftálmica de dexametasona 0,1% resultou em anomalias fetais em coelhos.

Se está grávida, amamentando, pense que pode estar grávida ou planeia ter um bebé ou amamentar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação A tobramicina é excretada no leite humano após a administração sistêmica. Não existem dados disponíveis sobre a passagem de dexametasona para o leite materno. É desconhecido se a tobramicina e dexametasona são excretadas no leite humano após administração oftálmica. Não é provável que a quantidade de tobramicina e dexametasona seja detectável no leite humano ou capazes de produzir efeitos clínicos na criança após a administração oftálmica do medicamento.

Não pode ser excluído risco para a criança amamentada. É necessário que haja uma decisão se a amamentação deve ser suspendida ou se a terapia com este medicamento deve ser interrompida, considerando o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Interações medicamentosas O uso concomitante de esteroides tópicos e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) tópicos pode aumentar o potencial de problemas de cicatrização da córnea.

Fale com seu médico se você estiver utilizando ritonavir ou cobicistate, pois estes medicamentos podem aumentar a quantidade de dexametasona no sangue.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo profissional de saúde habilitado, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC). Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto ou se permanecer em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), válido por 31 dias.

TOBRADEX ® é uma pomada de coloração branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

EXCLUSIVAMENTE PARA USO OFTÁLMICO. Recomenda-se fechar suavemente a pálpebra e a oclusão nasolacrimal após a aplicação. Isto pode reduzir a absorção sistêmica de medicamentos administrados por via oftálmica e resultar em uma diminuição das reações adversas sistêmicas. Se mais de um medicamento oftálmico, estiver sendo utilizados, devem ser administrados com pelo menos 5 minutos de intervalo. As pomadas para os olhos devem ser administradas por último.

Aplicar aproximadamente 1,5 cm da pomada no saco conjuntival até 3 ou 4 vezes por dia.

Como aplicar a pomada oftálmica:

1. Inclinar a cabeça para trás.

2. Colocar o dedo bem abaixo do olho e puxar suavemente até que um bolso em "V" seja formado entre o olho e a pálpebra inferior.

3. Colocar uma pequena quantidade (aproximadamente 1,5 cm) da pomada no bolso em "V". Não deixar a ponta da bisnaga tocar o olho.

4. Olhar para baixo antes de fechar o olho.

Não mais que 8 gramas devem ser prescritos inicialmente e a prescrição não deve ser repetida sem que o paciente seja novamente examinado pelo médico.

Populações Especiais Pacientes pediátricos

TOBRADEX ® pode ser utilizado em crianças com 2 anos ou mais na mesma dose que em adultos.

Insuficiência hepática e renal

TOBRADEX ® não foi estudado nestas populações de pacientes. No entanto, devido à baixa absorção sistêmica da tobramicina e da dexametasona após a administração tópica deste produto, não é necessário ajuste da dose.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se esquecer uma dose, aplique o medicamento o quanto antes. No entanto, se estiver perto do horário da próxima dose, ignore a dose esquecida e volte ao esquema regular. Não use uma dose duplicada para compensar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Da mesma maneira que acontece com todos os medicamentos, os pacientes tratados com TOBRADEX ® podem sentir efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham. Se estes efeitos secundários se agravarem, informe o seu médico ou farmacêutico. As seguintes reações adversas foram reportadas em estudos clínicos com TOBRADEX ® e são classificadas de acordo com a seguinte convenção: muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), e muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios oculares: Incomum: aumento da pressão intraocular, dor nos olhos, prurido (coceira) nos olhos, desconforto nos olhos, irritação nos olhos. Raro: ceratite (inflamação da córnea), alergia nos olhos, visão turva, olho seco, hiperemia (vermelhidão) nos olhos.

Distúrbios gastrointestinais: Raro: disgeusia (distorção ou diminuição do paladar).

Reações adversas adicionais identificadas a partir da vigilância pós-comercialização, incluem o seguinte (as frequências não puderam ser estimadas a partir dos dados disponíveis):

Distúrbio do sistema imune: reações anafiláticas, hipersensibilidade (alergia) Distúrbios do sistema nervoso: tontura e dor de cabeça Distúrbios oculares: edema (inchaço) na pálpebra, eritema (vermelhidão) na pálpebra, midríase (dilatação da pupila), aumento da produção de lágrimas Distúrbios gastrointestinais: náusea, desconforto abdominal Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: eritema multiforme (vermelhidão), rash (erupção cutânea), inchaço na face e prurido (coceira) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você usar mais TOBRADEX ® do que deveria, lave com água morna. Não coloque mais medicamento até a hora da próxima dose regular. Devido às características da presente preparação, nenhum efeito tóxico é previsto com uma superdose oftálmica deste produto, nem em caso de ingestão acidental do conteúdo de uma bisnaga.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0068.1098 Produzido por:

Siegfried El Masnou, S.A., El Masnou (Barcelona), Espanha.

Importado e Registrado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao,90 São Paulo - SP

CNPJ 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira ® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição – com retenção de receita.

BPL 10.05.21 NA VP10 Tobradex ® (tobramicina/dexametaxona) Novartis Biociências S.A.

Suspensão Oftálmica 3 mg/mL / 1mg/mL Bula Paciente

TOBRADEX ® tobramicina e dexametasona

Identificação do medicamento

Tobradex ® (tobramicina/dexametaxona) Novartis Biociências S.A.

Pomada Oftálmica 3 mg/g / 1mg/g Bula Profissional

TOBRADEX ® tobramicina e dexametasona

Apresentação

TOBRADEX ® 3 mg/g + 1 mg/g – Embalagem contendo 3,5 g de pomada oftálmica.

Via oftálmica

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade

Composição

Cada g de TOBRADEX ® contém: 3 mg de tobramicina e 1 mg de dexametasona.

Excipientes: petrolato líquido, clorobutanol anidro e petrolato branco.

Indicações tobradex

® está indicado nas condições inflamatórias oculares sensíveis a esteroide e onde exista infecção ocular bacteriana superficial ou o risco de infecção ocular bacteriana. Os esteroides oculares são indicados nas condições inflamatórias da conjuntiva palpebral e bulbar, córnea e segmento anterior do globo ocular, onde se aceita o risco inerente ao uso de esteroides em certas conjuntivites infecciosas para se obter diminuição do edema e da inflamação.

TOBRADEX ® é indicado também na uveíte anterior crônica e traumas corneanos causados por queimaduras químicas, térmicas ou por radiação, e em casos de penetração de corpos estranhos. O uso de uma droga associada a um componente anti-infeccioso é indicado onde o risco de infecção superficial ocular é alto ou onde se supõe que um número de bactérias potencialmente perigoso estará presente no olho. A droga anti-infecciosa deste produto é ativa contra os seguintes patógenos oculares comuns: estafilococos, inclusive S. aureus e S. epidermidis (coagulase-positivos e coagulase-negativos), inclusive cepas resistentes à penicilina; estreptococos, inclusive algumas espécies do Grupo A beta-hemolíticos, algumas espécies não hemolíticas e algumas cepas de Streptococcus pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii e a maioria das cepas de Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae e H. aegyptius, Moraxella lacunata e Acinetobacter calcoaceticus e algumas espécies de Neisseria.

Resultados de eficácia

Estudo prospectivo randomizado com 284 olhos (142 pacientes) foi realizado para comparar a eficácia da combinação de cloranfenicol/betametasona gel administrada 3 vezes ao dia e a combinação de tobramicina/dexametasona colírio administrado 4 vezes ao dia em pacientes submetidos a cirurgia de catarata.

Os autores observaram eficácia semelhante das duas formulações com relação ao controle da pressão intraocular pós-operatória, redução do edema corneano ou palpebral, redução da hiperemia da conjuntiva no pós-operatório.

A sensação subjetiva de dor local e sensação de olho seco foram mínimas e comparáveis nos dois grupos avaliados.

1 Os autores Camesasca e Bianchi concluíram que ambas as medicações apresentaram eficácia, tolerabilidade e aceitabilidade semelhantes em pacientes submetidos à cirurgia de catarata.

2 Em outro estudo duplo cego, randomizado e comparativo realizado por Notivol e Bertin foram avaliados 271 pacientes submetidos a cirurgia de catarata. Estes pacientes foram divididos em 3 grupos que receberam de forma aleatória colírio de tobramicina/dexametasona ou neomicina-polimixina B e dexametasona ou sulfato de neomicina.

O principal critério de eficácia foi a ocorrência de inflamação intraocular através da contagem de células no humor aquoso e flare. Todos os pacientes foram examinados no pós-operatório, 3, 8, 14 e 21 dias de pós-operatório. Os autores concluíram que não houve diferença significativa na eficácia e tolerabilidade das formulações avaliadas.

3 Referências bibliográficas 1. 1Wang J et al. Efficacy and safety of tobramycin-dexamethasone eye drops (TOBRADEX ®) in controlling post-surgical ocular inflammation in cataract patients. Ophthalmology in China 2015. 24(1);-51-55.

2. Camesasca FI et al. Control of Inflammation and Prophylaxis of Endophthalmitis after Cataract Surgery: A Multicenter Study. European Journal of Ophthalmology 2007. 17(5); 733-742.

3. Novitol R et al. Comparison of Topical Tobramycin-Dexamethasone with Dexamethasone-Neomycin-Polymyxin and Neomycin-Polymyxin Gramicidin for Control of Inflammation After Cataract Surgery: Results of a Multicenter, Prospective, Three-Arm, Randomized, Double-Masked, Controlled, Parallel-Group Study. Clinical Therapeutics 2004. 26(8);1274-1285 .

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes anti-inflamatórios e anti-infecciosos em combinação; corticosteroides e anti-infecciosos em combinação. Código ATC: S01CA01.

Os corticoides atuam suprimindo a resposta inflamatória a uma variedade de agentes e provavelmente retardam o processo de cicatrização. Como os corticoides podem inibir o mecanismo de defesa orgânica contra infecção, pode ser aconselhável o uso concomitante de um antimicrobiano se esta inibição for considerada clinicamente significante. A dexametasona é um potente corticoide.

O componente antibiótico da associação (tobramicina) é incluído para agir contra organismos sensíveis. Os estudos in vitro têm demonstrado que a tobramicina é ativa contra cepas sensíveis dos seguintes microrganismos:

• Estafilococos, inclusive S. aureus e S. epidermidis (coagulase-positivos e coagulase-negativos), inclusive cepas resistentes à penicilina.
• Estreptococos, inclusive algumas espécies do Grupo A beta-hemolíticos, algumas espécies não hemolíticas e algumas cepas de Streptococcus pneumoniae.
• Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii e a maioria das cepas de Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae e H. aegyptius, Moraxella lacunata e Acinetobacter calcoaceticus e algumas espécies de Neisseria.

Os estudos de sensibilidade bacteriana demonstram que, em alguns casos, os microrganismos resistentes à gentamicina permanecem susceptíveis à tobramicina.

Nenhum dado sobre a extensão da absorção sistêmica de TOBRADEX ® pomada oftálmica está disponível; porém sabe-se que alguma absorção sistêmica pode ocorrer com drogas de aplicação ocular. A dose fisiológica de reposição normal é de 0,75 mg por dia. Se TOBRADEX ® pomada oftálmica for administrado em ambos os olhos quatro vezes por dia corresponde a 0,4 mg de dexametasona por dia.

Mecanismo de ação Aspectos do processo inflamatório como edema, deposição de fibrina, dilatação capilar, migração de leucócitos, proliferação capilar, deposição de colágeno, formação de cicatriz e proliferação fibroblástica são suprimidos. Os corticosteroides tópicos são eficazes em condições inflamatórias agudas da conjuntiva, esclera, córnea, pálpebras, íris e segmento anterior do globo, bem como em condições alérgicas oculares.

A dexametasona é um dos corticosteroides mais potentes; é 5 a 14 vezes mais potente que a prednisolona e 25 a 75 vezes mais potente que a cortisona e a hidrocortisona. O mecanismo exato de ação anti-inflamatória da dexametasona é desconhecido. Inibe múltiplas citocinas inflamatórias e produz múltiplos efeitos glicocorticoides e mineralocorticoides.

A dexametasona é um corticoide potente. Os corticoides suprimem a resposta inflamatória a uma variedade de agentes e podem retardar o processo de cicatrização. Como os corticoides podem inibir o mecanismo de defesa do organismo contra infecções, pode-se usar um antimicrobiano concomitantemente quando essa inibição for considerada clinicamente significativa. A tobramicina é um medicamento antibacteriano. Ela inibe o crescimento de bactérias ao inibir a síntese de proteínas.

Mecanismo de resistência A resistência à tobramicina ocorre através de diferentes mecanismos, incluindo (1) alterações da subunidade ribossomal dentro da célula bacteriana; (2) interferência com o transporte da tobramicina para a célula e (3) inativação da tobramicina por uma série de enzimas adenililantes, fosforilantes e acetilantes. A informação genética para a produção de enzimas inativadoras pode ser transportada no cromossomo bacteriano ou em plasmídeos. Pode ocorrer resistência cruzada a outros aminoglicosídeos.

Propriedades farmacocinéticas Absorção A tobramicina é pouco absorvida pela córnea e conjuntiva quando administrada por via oftálmica. Um pico de concentração de 3 microgramas/mL no humor aquoso após 2 horas foi atingido, seguido por um rápido declínio após a administração tópica de tobramicina a 0,3%. No entanto, TOBRADEX ® libera 542 ± 425 microgramas/mL de tobramicina em lágrimas humanas 2 minutos após a dosagem oftálmica, uma concentração que geralmente excede à MIC dos isolados mais resistentes (MICs > 64 microgramas/mL).

As concentrações máximas de dexametasona no humor aquoso após a administração de TOBRADEX ® foram atingidas aproximadamente às 2 horas com um valor médio de 32 ng/mL.

A absorção sistêmica da tobramicina após a administração de TOBRADEX ® foi fraca com as concentrações plasmáticas geralmente abaixo do limite de quantificação.

As concentrações plasmáticas de dexametasona foram observadas, mas eram muito baixas com todos os valores inferiores a 1 ng/mL após a administração de TOBRADEX ®.

Distribuição Para a tobramicina, o volume de distribuição sistêmico é de 0,26 L/kg no homem. A ligação da tobramicina às proteínas plasmáticas humanas é baixa, em menos de 10%.

Para a dexametasona, o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi de 0,58 L/kg após administração intravenosa.

A ligação da dexametasona às proteínas plasmáticas é de 77%.

Biotransformação A tobramicina não é metabolizada enquanto a dexametasona é metabolizada principalmente em 6beta-hidroxidexametasona junto com o metabólito menor, 6-beta-hidroxi-20-diidrodexametasona.

A biodisponibilidade da dexametasona oral variou de 70 a 80% em indivíduos e pacientes saudáveis.

Eliminação A tobramicina é excretada rápida e extensivamente na urina por filtração glomerular e principalmente como fármaco inalterado. A depuração sistêmica da tobramicina foi de 1,43 ± 0,34 mL/min/kg para pacientes com peso normal após a administração intravenosa e sua depuração sistêmica diminuiu proporcionalmente à função renal. A meia-vida da tobramicina é de aproximadamente 2 horas.

Com a dexametasona após administração intravenosa, a depuração sistêmica foi de 0,125 L/h/kg com 2,6% da dose recuperada como fármaco original inalterado, enquanto 70% da dose foi recuperada como metabólitos. A meia-vida foi reportada como de 3 a 4 horas, mas foi um pouco mais longa nos homens. Esta diferença observada não foi atribuída a alterações na depuração sistêmica da dexametasona, mas a diferenças no volume de distribuição e peso corporal.

Linearidade/não linearidade A exposição ocular ou sistêmica com concentrações crescentes de tobramicina após a administração oftálmica de tobramicina não foi testada. Portanto, a linearidade da exposição com a dose oftálmica não pôde ser estabelecida. A Cmáx média da dexametasona em uma concentração de dose oftálmica de 0,033% com tobramicina a 0,3% apareceu mais baixa do que com TOBRADEX ® pomada oftálmica com um valor de aproximadamente 25 ng/mL, mas essa redução não foi proporcional à dose.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica Não foi estabelecida uma relação farmacocinética/farmacodinâmica específica para TOBRADEX ®. A dexametasona demonstrou farmacocinética independente da dose em estudos publicados com animais.

Estudos publicados in vitro e in vivo demonstraram que a tobramicina apresenta um efeito pós-antibiótico prolongado, que efetivamente suprime o crescimento bacteriano apesar das baixas concentrações séricas. Estudos de administração sistêmica de tobramicina relataram concentrações máximas mais altas com dose de uma vez ao dia em comparação com vários regimes de dosagem diários. No entanto, o peso da evidência atual sugere que a dosagem sistêmica uma vez ao dia é tão eficaz quanto a dosagem diária múltipla. A tobramicina demonstra uma morte antimicrobiana dependente da concentração e maior eficácia com níveis crescentes de antibiótico acima da MIC ou concentração bactericida mínima

(MBC).

Pacientes pediátricos Aminoglicosídeos, incluindo tobramicina oftálmica, têm sido comumente utilizados entre crianças, bebês e recém-nascidos para tratar infecções Gram-negativas graves. A farmacologia clínica da tobramicina em crianças foi descrita após a administração sistêmica. A farmacocinética da dexametasona em pediatria parece não diferir da dos adultos após a administração intravenosa.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Não há alteração na farmacocinética da tobramicina em pacientes mais velhos em comparação com adultos mais jovens.

Não foi observada correlação entre a idade e as concentrações plasmáticas da dexametasona após a administração oral de dexametasona.

Insuficiência renal A farmacocinética da tobramicina ou dexametasona com a administração de TOBRADEX ® não foi estudada nesta população de paciente.

Insuficiência hepática A farmacocinética da tobramicina ou dexametasona com a administração de TOBRADEX ® não foi estudada nesta população de pacientes.

Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para os humanos da exposição oftálmica à tobramicina ou dexametasona com base em estudos de toxicidade oftálmica e genotoxicidade de dose repetida. Não existem estudos de carcinogenicidade disponíveis com a dexametasona. Em um estudo de inalação de 2 anos em ratos com tobramicina, nenhum efeito carcinogênico foi observado até a dose mais alta de 25,7 mg/kg/dia, correspondendo a 14 vezes a DOMRH com base na ASC. Para obter informações sobre estudos de toxicidade no desenvolvimento (ver seção 5.

Advertências e Precauções - Fertilidade, Gravidez e Lactação).

Em estudos padrão de fertilidade, a administração subcutânea de tobramicina até 100 mg/kg/dia não prejudicou a fertilidade em ratos, correspondendo a 56 vezes a DOMRH, com base na ASC. Nenhum estudo padrão de fertilidade foi realizado com dexametasona. Em um estudo não padrão, a dexametasona aumentou a fertilidade em um modelo de rato imaturo preparado com gonadotrofina.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para pessoas com hipersensibilidade ao princípio ativo ou qualquer excipiente.

Ceratite por herpes simples, varíola, varicela e outras infecções virais da córnea e conjuntiva. Infecções oculares por micobactérias. Doenças fúngicas das estruturas oculares ou infecções oculares parasitárias não tratadas.

Advertências e precauções

• Alguns pacientes podem apresentar sensibilidade aos aminoglicosídeos quando aplicados topicamente. A gravidade das reações de hipersensibilidade pode variar de efeitos locais a reações generalizadas, como eritema, coceira, urticária, erupção cutânea, anafilaxia, reações anafilactoides ou reações bolhosas. Se ocorrer hipersensibilidade durante o uso do medicamento, o tratamento deve ser suspenso.
• Pode ocorrer sensibilidade cruzada a outros aminoglicosídeos, e deve-se considerar a possibilidade do paciente que se tornar sensível à tobramicina tópica, também estar sensível a outros aminoglicosídeos tópicos e/ou sistêmicos.
• Reações adversas graves, incluindo a neurotoxicidade, ototoxicidade e nefrotoxicidade ocorreram em pacientes que receberam tratamento com aminoglicosídeo sistêmico. Aconselha-se precaução quando utilizados concomitantemente.
• Deve-se ter precaução ao prescrever o TOBRADEX ® para pacientes com distúrbios neuromusculares conhecidos ou suspeitos, como miastenia gravis ou doença de Parkinson. Os aminoglicosídeos podem agravar a fraqueza muscular devido ao seu potencial efeito na função neuromuscular.
• O uso prolongado de corticosteroides oftálmicos tópicos pode resultar em hipertensão ocular e/ou glaucoma, com dano ao nervo óptico, redução na acuidade visual e defeitos no campo visual, e formação de catarata subcapsular posterior. A pressão intraocular deve ser rotineiramente e frequentemente avaliada em pacientes recebendo tratamento oftálmico prolongado com corticosteroides.
• A segurança e eficácia de TOBRADEX ® em pacientes com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.
• O risco de aumento da pressão intraocular induzida por corticosteroide e/ou formação de cataratas é aumentado em pacientes predispostos (por exemplo, diabetes).
• Síndrome de Cushing e/ou supressão suprarrenal associada com a absorção sistêmica de dexametasona oftálmica pode ocorrer após terapia intensiva ou de longo prazo contínua em pacientes predispostos, incluindo crianças e pacientes tratados com inibidores de CYP3A4 (incluindo ritonavir e cobicistate) (vide “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Nestes casos, o tratamento não deve ser interrompido abruptamente, e sim progressivamente.

• Os corticosteroides podem reduzir a resistência e ajudar no estabelecimento de infecções bacterianas, virais, fúngicas ou parasitárias e mascarar os sinais clínicos de uma infecção.
• Deve-se suspeitar de infecção fúngica em pacientes com úlcera de córnea persistente. Se ocorrer infecção fúngica, a terapia com corticosteroides deve ser interrompida.
• O uso prolongado de antibióticos, como a tobramicina, pode resultar na proliferação de organismos susceptíveis, inclusive fungos. No caso de superinfecção deve-se instituir a terapia adequada.
• Os corticosteroides oftálmicos tópicos podem retardar a cicatrização de feridas da córnea. Os AINEs tópicos também são conhecidos por retardar ou atrasar a cura. O uso concomitante de AINEs e esteroides tópicos pode aumentar o potencial de problemas de cicatrização (vide “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
• Nas doenças que causam o afinamento da córnea ou da esclera são conhecidos casos de perfuração com o uso de corticosteroides tópicos.
• O uso de lentes de contato não é recomendado durante o tratamento de uma inflamação ou infecção ocular.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Visão turva temporária ou outros distúrbios visuais podem afetar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se a visão turvar após a aplicação, o paciente deve esperar até que a visão normalize antes de dirigir ou operar máquinas.

FERTILIDADE, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO Fertilidade Não há dados sobre os efeitos de TOBRADEX ® sobre a fertilidade humana ou animal. Os dados clínicos para avaliar o efeito da dexametasona sobre a fertilidade masculina ou feminina são limitados. Não há estudos padrão de fertilidade animal disponíveis com dexametasona. A tobramicina não prejudicou a fertilidade em ratos (Ver Seção Características Farmacológicas - Dados De Segurança Pré-Clínica).

Gravidez Não existem estudos adequados e bem controlados TOBRADEX ® pomada oftálmica em mulheres grávidas para informar um risco associado ao produto. O uso prolongado ou repetido de corticoides durante a gravidez tem sido associado a um risco aumentado de retardo do crescimento intrauterino. Os recém-nascidos de mães que receberam doses substanciais de corticosteroides durante a gravidez devem ser cuidadosamente observados para sinais de hipoadrenalismo.

Toxicidade embriofetal e teratogenicidade foram observadas em estudos em animais com dexametasona, tanto após administração sistêmica quanto oftálmica em níveis de dose terapeuticamente relevantes (ver Dados em animais).

Estudos reprodutivos com tobramicina em ratos e coelhos não mostraram evidências de danos ao feto após administração subcutânea em níveis de dose maiores que 45 vezes a dose oftálmica máxima recomendada para humanos (DOMRH) de 0,288 mg / kg / dia com base na área de superfície corporal (ASC) (ver Dados de animais).

TOBRADEX ® pomada oftálmica deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial superar o risco potencial para o feto.

Este medicamento pertence à categoria C de risco de gravidez e, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados Dados em humanos Com base nos dados de um estudo de caso-controle pareado, concluiu-se que o risco de surdez em crianças nascidas de mães que receberam gentamicina, neomicina e outros antibióticos aminoglicosídeos durante a gravidez não pode ser excluído, mas a magnitude é estimada como pequena. A ototoxicidade, que se sabe ocorrer após a terapia com tobramicina, não foi relatada como um efeito da exposição in útero. No entanto, a toxicidade do oitavo nervo craniano no feto é bem conhecida após a exposição a outros aminoglicosídeos e pode ocorrer potencialmente com a tobramicina.

Dados em animais Dexametasona Em estudos de desenvolvimento embriofetal, a dexametasona foi teratogênica em camundongos e coelhos após aplicação oftálmica. Em camundongos, ratos e coelhos, uma série de malformações fetais, retardo do crescimento fetal e taxas de mortalidade aumentadas foram observadas em doses tóxicas maternas após administração sistêmica (oral, subcutânea e intramuscular) durante o período de organogênese. O nível geral de efeitos não observados (NOAEL) para toxicidade do desenvolvimento foi derivado de um estudo oral em ratos e foi baseado na embriotoxicidade (0,01 mg/kg/dia). Isso corresponde a menos de 1 vez que o DOMRH baseado em ASC.

Tobramicina Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, estes animais em gestação receberam tobramicina subcutânea durante o período de organogênese em doses de até 100 e 40 mg / kg / dia, respectivamente. Não houve toxicidade embrio-fetal em nenhuma das espécies até a dose máxima testada correspondente a 56 e 45 vezes o DOMRH com base na ASC, respectivamente.

Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos, a administração subcutânea de até 100 mg/kg/dia de tobramicina durante o início da gestação durante o período de lactação não afetou adversamente o índice de fertilidade, índice de sobrevivência da gestação, tamanho da ninhada, distribuição do sexo, sobrevivência da progênie pós-parto índice ou peso da prole. A proporção da dose mais alta testada para o DOMRH é de 56 com base na ASC.

Lactação É desconhecido se a tobramicina e a dexametasona são transferidas para o leite humano após administração oftálmica.

Dados publicados limitados em mulheres lactantes indicam que a tobramicina é transferida para o leite humano após administração intramuscular. Não é provável que a quantidade de tobramicina e dexametasona seja detectável no leite humano ou seja capaz de produzir efeitos clínicos em bebês após o uso oftálmico do produto. No entanto, não pode ser excluído risco para a criança amamentada. É necessário que haja uma decisão se a amamentação deve ser suspendida ou se a terapia com este medicamento deve ser interrompida, considerando o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este medicamento.

Interações medicamentosas

O uso concomitante de esteroides tópicos e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) tópicos pode aumentar o potencial de problemas de cicatrização da córnea.

Inibidores de CYP3A4, incluindo ritonavir e cobicistate, podem aumentar a exposição sistêmica, resultando em maior risco de supressão adrenal/síndrome de Cushing (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). A combinação deve ser evitada a menos que o benefício supere o risco aumentado de efeitos colaterais sistêmicos de corticosteroides, caso em que os pacientes devem ser monitorados quanto a efeitos sistêmicos de corticosteroides.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8 ⁰C). A validade do produto é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto ou se permanecer em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), válido por 31 dias.

TOBRADEX ® é uma pomada de coloração branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar exclusivamente para uso oftálmico.

Aponta do tubo não deve entrar em contato com o olho, pois isso pode causar lesões oculares. Recomenda-se fechar suavemente a pálpebra e a oclusão nasolacrimal após a administração. Isto pode reduzir a absorção sistêmica de medicamentos administrados por via oftálmica e resultar em uma diminuição das reações adversas sistêmicas. Se mais de um medicamento oftálmico estiver sendo utilizado, deve ser administrado com pelo menos 5 minutos de intervalo.

As pomadas para os olhos devem ser administradas por último.

Aplicar aproximadamente 1,5 cm da pomada no saco conjuntival até 3 ou 4 vezes por dia. Não mais que 8 gramas devem ser prescritos inicialmente e a prescrição não deve ser repetida sem que o paciente seja novamente examinado pelo médico.

Reações adversas

As reações adversas de ensaios clínicos são listadas por classe de sistema de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa a medicamentos é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (1/10.000 a < 1/1.000), e muito rara (< 1/10.000).

Classificação por sistema de órgãos Reações adversas Distúrbios oculares Incomum: aumento da pressão intraocular, dor nos olhos, prurido ocular, desconforto nos olhos, irritação ocular Raro: ceratite, alergia ocular, visão turva, olho seco, hiperemia ocular Distúrbios gastrointestinais Raro: disgeusia As seguintes reações adversas ao medicamento foram derivadas da pós-comercialização. Experiência com

TOBRADEX ® pomada oftálmica por meio de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência, que é, portanto, categorizada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade:

Classificação por sistema de órgãos Reações adversas Distúrbio do sistema imune Reações anafiláticas, hipersensibilidade Distúrbios do sistema nervoso Tontura, dor de cabeça Distúrbios oculares Edema palpebral, eritema palpebral, midríase, aumento do lacrimejamento Distúrbios gastrointestinais Náusea, desconforto abdominal Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Eritema multiforme, inchaço na face, rash, prurido Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Devido às características desta preparação, nenhum efeito tóxico é esperado com uma superdose oftálmica deste produto, nem em caso de ingestão acidental do conteúdo de uma bisnaga.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0068.1098 Produzido por:

Siegfried El Masnou, S.A., El Masnou (Barcelona), Espanha.

Importado e Registrado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira ® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição - com retenção de receita.

Cds 10.05.21 na

VPS11 Tobradex ® (tobramicina/dexametaxona) Novartis Biociências S.A.

Suspensão Oftálmica 3 mg/mL / 1mg/mL Bula Profissional

TOBRADEX ® tobramicina e dexametasona