Pembrolizumabe

Identificação do medicamento

KEYTRUDA ® Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 100 mg / 4mL

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KEYTRUDA ® pembrolizumabe

Apresentações

KEYTRUDA ® Solução injetável de

• 100 mg de pembrolizumabe em embalagem com 1 frasco-ampola com 4 mL de solução (25 mg/mL).

Via intravenosa

USO ADULTO USO ADULTO E PEDIÁTRICO (veja 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?)

Composição

KEYTRUDA ® Cada frasco-ampola contém 100 mg de pembrolizumabe em 4 mL de solução (25 mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Informações ao paciente

Por favor, leia cuidadosamente esta informação antes de receber sua medicação. Algumas informações podem ter sido alteradas.

Para que este medicamento é indicado?

KEYTRUDA ® é indicado para tratar:

• um tipo de câncer de pele chamado melanoma em adultos e crianças
• um tipo de câncer de pulmão chamado câncer de pulmão de células não pequenas em adultos
• um tipo de câncer de cabeça e pescoço chamado de carcinoma de cabeça e pescoço de células escamosas em adultos
• um tipo de câncer chamado carcinoma urotelial em adultos, que inclui o câncer de bexiga
• um tipo de câncer de estomâgo chamado adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica em adultos
• um tipo de câncer chamado de câncer esofágico em adultos
• um tipo de câncer chamado de Linfoma de Hodgkin clássico em adultos e crianças com idade igual ou superior a 3 anos
• um tipo de câncer chamado de Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino. em adultos e crianças
• um tipo de câncer de rim chamado carcinoma de células renais em adultos
• um tipo de câncer em adultos que é demonstrado por um teste laboratorial como sendo de instabilidade microssatélite alta (MSI-H) ou de deficiência nas enzimas de reparo (dMMR) no cólon ou no reto (chamado câncer colorretal), útero (chamado câncer endometrial), estômago (chamado câncer gástrico), intestino delgado (chamado câncer de intestino delgado) ou ducto biliar ou vesícula biliar (chamado câncer do trato biliar)
• um tipo de câncer uterino chamado de câncer endometrial em mulheres adultas
• um tipo de câncer chamado câncer de mama triplo-negativo em adultas
• um tipo de câncer chamado de câncer cervical e também conhecido como câncer do colo do útero, em mulheres adultas
• um tipo de câncer de pele chamado carcinoma cutâneo de células escamosas
• um tipo de câncer em adultos e crianças que é demonstrado por um teste como sendo de alta carga mutacional tumoral (TMB-H).

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KEYTRUDA ® pode ser administrado em combinação com outros medicamentos anticâncer com ou sem radioterapia. É importante que você também leia as informações contidas nas bulas destes outros medicamentos quimioterápicos. Se você tiver alguma dúvida com relação a estes medicamentos, por favor, questione o seu médico.

KEYTRUDA ® é recebido por pessoas cujo câncer se espalhou ou não pode ser retirado por cirurgia.

KEYTRUDA ® é recebido por pessoas que fizeram cirurgia para remover o melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas ou carcinoma de células renais para ajudar a prevenir que o câncer retorne (tratamento adjuvante).

As pessoas recebem KEYTRUDA ® antes da cirurgia para tratar o câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer de mama triplo-negativo e, em seguida, continuam o tratamento com KEYTRUDA ® após a cirurgia para ajudar a prevenir o retorno do câncer.

Como este medicamento funciona?

KEYTRUDA ® atua para ajudar o seu sistema imunológico a lutar contra o câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve receber KEYTRUDA ® se for severamente alérgico ao pembrolizumabe ou a qualquer um dos componentes do produto. Converse com o seu médico, caso não tenha certeza.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes de receber KEYTRUDA ®, informe ao médico se você:

• tem uma doença do sistema imunológico como Doença de Crohn, colite ulcerativa ou lúpus
• recebeu um transplante de órgão (por exemplo, um transplante de rim) ou recebeu um transplante de medula óssea (células-tronco) que usou células-tronco de doador (alogênico)
• tem pneumonia ou edema nos seus pulmões (condição chamada de pneumonite)
• tem algum prejuízo na função do fígado.

Estes efeitos colaterais podem, algumas vezes, se tornar potencialmente fatais e podem levar à morte. Estes efeitos colaterais podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento ou mesmo após o término do seu tratamento. Você pode apresentar mais de um sintoma ao mesmo tempo.

Se você tiver quaisquer dos seguintes sintomas, ligue para o seu médico ou consulte-o imediatamente.

• Sinais e sintomas de problemas nos pulmões: o Falta de ar o Dor no peito o Tosse
• Sinais e sintomas de problemas no intestino: o Diarreia ou mais movimentos intestinais que o usual o Fezes pretas, escuras, pegajosas ou com sangue ou muco o Sensibilidade ou dor de estômago grave
• Sinais e sintomas de problemas no fígado: o Náusea ou vômito o Falta de apetite o Dor no lado direito do seu estômago o Pele com aparência amarelada o Branco dos olhos com aparência amarelada o Urina escura o Hemorragia ou hematomas que aparecem mais facilmente que o normal
• Sinais e sintomas de problemas no rim: o Alterações na quantidade e na coloração de sua urina
• Sinais e sintomas de problemas nas glândulas hormonais (especialmente nas glândulas tireoideana, hipófise e adrenal):

KEYTRUDA_BU236_092024_VP 3 o Batimento cardíaco rápido o Perda de peso o Aumento da transpiração o Ganho de peso o Perda de cabelo o Sensação de frio o Intestino preso o Tom de voz mais grave o Dores musculares o Tontura ou desmaio o Dores de cabeça constantes ou dor de cabeça incomum

• Sinais e sintomas de problemas de açúcar no sangue: o Aumento da fome e sede o Necessidade de urinar com mais frequência o Perda de peso
• Sinais e sintomas de problema na pele: o Erupção cutânea o Coceira o Bolhas, descamação ou feridas o Úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou área genital
• Sinais e sintomas de problemas em outros órgãos: o Dor muscular ou fraqueza o Alteração na visão o Inflamação do pâncreas o Confusão, febre, problemas de memória ou convulsões (encefalite) o Inchaço dos nódulos linfáticos, erupções ou protuberâncias moles na pele, tosse, ou dor nos olhos (sarcoidose) o Falta de ar, batimentos cardíacos irregulares, sensação de cansaço ou dores no peito (miocardite) o Dor, dormência, formigamento, ou fraqueza nos braços ou pernas, problema na bexiga ou intestino incluindo a necessidade de urinar com mais frequência, incontinência urinária, dificuldade em urinar e constipação (mielite) o Inflamação dos vasos sanguíneos o Diminuição da função da glândula paratireoide, que pode incluir cãibras ou espasmos musculares, fadiga e fraqueza (hipoparatireoidismo) o Inflamação e cicatrização dos ductos biliares, que pode incluir dor na parte superior direita do estômago, inchaço do fígado ou baço, fadiga, coceira ou amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos (colangite esclerosante) o Inflamação do estômago (gastrite) o Diminuição da capacidade do pâncreas de produzir enzimas digestivas, que pode incluir diarreia com fezes moles e oleosas, perda de peso, doença óssea metabólica, e deficiência em vitaminas e minerais (insuficiência pancreática exócrina).

Existem possíveis efeitos colaterais do tratamento com KEYTRUDA ® em pacientes que já receberam transplantes:

• Rejeição de um orgão transplantado. Pessoas que já tiveram um orgão transplantado podem ter um aumento no risco de rejeição deste orgão. O seu médico deverá te monitorar e dizer quais os sinais e sintomas você deverá reportar, dependendo do seu tipo de transplante.
• Complicações incluíndo doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) em pessoas que receberam um transplante de medula óssea (células-tronco) que usou células-tronco de doador (alogênico). Estas complicações podem ser graves e levar à morte. Elas pode ocorrer se você fez este tipo de transplante no passado ou se fizer no futuro. Seu médico irá monitorar os seus sinais e sintomas, que podem incluir erupção cutânea, inflamação no fígado, dores abdominais e diarreia.
• Sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão intravenosa: o Falta de ar

KEYTRUDA_BU236_092024_VP 4 o Coceira ou erupção cutânea o Tontura o Febre Gravidez

• Se você está grávida, suspeita estar grávida ou está planejando engravidar, informe ao seu médico.
• KEYTRUDA ® pode causar dano ou morte ao feto.
• Você deverá usar um método anticoncepcional efetivo enquanto estiver sendo tratada com

KEYTRUDA ® e por pelo menos 4 meses após a última dose de KEYTRUDA ® caso você tenha a possibilidade de engravidar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

• Se você está amamentando, informe ao seu médico.
• Não amamente enquanto estiver recebendo KEYTRUDA ®.
• Não se sabe se KEYTRUDA ® passa para o leite humano.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Crianças

KEYTRUDA ® pode ser usado em crianças com linfoma de Hodgkin clássico (com idade igual ou superior a 3 anos), crianças com melanoma (com idade igual ou superior a 12 anos), crianças com Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino ou câncer TMB-H.

Posso receber KEYTRUDA ® com outros medicamentos, suplementos dietéticos, produtos fitoterápicos ou alimentos?

Informe ao seu médico:

• Todos os medicamentos que você toma, incluindo os medicamentos de venda sob prescrição e os isentos de prescrição, suplementos de vitaminas e fitoterápicos.
• Se você toma outros medicamentos que enfraquecem o seu sistema imunológico, por exemplo, esteroides como a prednisona. Esses medicamentos podem interferir no efeito de KEYTRUDA ®.

Entretanto, uma vez que você esteja sendo tratado com KEYTRUDA ®, seu médico pode lhe prescrever corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você possa apresentar devido a

Keytruda ®.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

KEYTRUDA ® tem um efeito leve na sua capacidade de dirigir ou usar máquinas. Sentir-se tonto, cansado ou fraco são possíveis efeitos colaterais de KEYTRUDA ®. Não dirija ou opere máquinas após ter recebido

KEYTRUDA ®, a menos que tenha certeza que esteja se sentindo bem.

Atenção, diabéticos: contém açúcar.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C).

Não congelar.

Manter nesta embalagem até o final do uso.

Manter na embalagem original para proteger da luz.Não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

KEYTRUDA ® apresenta-se na forma de solução límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

KEYTRUDA_BU236_092024_VP 5 Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

KEYTRUDA ® será administrado em você em um hospital ou clínica sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de câncer.

A dose recomendada de KEYTRUDA ® em adultos é 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas.

A dose recomendada de KEYTRUDA ® em crianças com Linfoma de Hodgkin clássico e melanoma é 2 mg/kg (máxima de 200 mg) a cada 3 semanas.

• O seu médico administrará KEYTRUDA ® por infusão na sua veia (IV) durante aproximadamente 30 minutos.
• O seu médico decidirá a frequência do seu tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

• Ligue para o seu médico imediatamente para reagendar a sua consulta.
• É muito importante que você não perca nenhuma dose deste medicamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os apresentem.

Ao receber KEYTRUDA ®, você poderá ter alguns efeitos colaterais graves. (Veja 4. O QUE DEVO

SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?) Os seguintes efeitos colaterais foram relatados nos estudos clínicos com pembrolizumabe sozinho:

Muito comuns (podem afetar mais de 10% dos pacientes):

• redução do número de glóbulos vermelhos
• redução da atividade da glândula tireoide
• apetite reduzido
• dor de cabeça
• falta de ar; tosse
• diarreia; dor de estômago; náusea; vômitos; constipação
• coceira; erupção cutânea (vermelhidão na pele)
• dor nos músculos e ossos; dor nas articulações
• sensação de cansaço; cansaço ou fraqueza incomum; inchaço; febre Comuns (podem afetar entre 1% e 10% pacientes):
• infecção no pulmão
• redução do número de plaquetas (hematomas ou hemorragias ocorrendo mais facilmente); redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos, linfócitos)
• reações relacionadas à infusão do medicamento
• atividade excessiva da glândula tireoide; fogacho
• redução do sódio, potássio ou cálcio no sangue
• problemas para dormir

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• tontura; inflamação dos nervos causando dormência; fraqueza; formigamento ou sensação de queimação nos braços e pernas; falta de energia; alterações no paladar
• olhos secos
• ritmo anormal do coração
• pressão alta
• inflamação dos pulmões
• inflamação dos intestinos; boca seca
• inflamação do fígado
• erupção vermelha elevada, às vezes com bolhas; inflamação da pele; perda de cor em partes da pele; pele seca com coceira; perda de cabelo; problema de pele tipo acne
• dor ou sensibilidade muscular; dor nos braços ou pernas; dor nas articulações com inchaço
• doença tipo gripe; calafrios
• aumento dos níveis de enzimas do fígado no sangue; aumento de cálcio no sangue; teste de função renal anormal Incomuns (podem afetar entre 1% e 0,1% dos pacientes):
• redução do número de glóbulos brancos (leucócitos); resposta inflamatória contra plaquetas; aumento do número de células brancas do sangue (eosinófilos)
• uma desordem imunológica que pode afetar os pulmões, pele, olhos e/ou linfonodos (sarcoidose)
• diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais; inflamação da glândula pituitária situada na base do cérebro; inflamação da tireoide
• diabetes tipo 1, incluindo cetoacidose diabética
• uma condição na qual os músculos se tornam fracos e cansam facilmente; convulsão
• inflamação nos olhos; dor, irritação, coceira ou vermelhidão nos olhos; sensibilidade desconfortável à luz; visualização de manchas
• inflamação do músculo do coração, que pode apresentar falta de ar, batimentos cardíacos irregulares; sensação de cansaço ou dores no peito; acúmulo de fluido ao redor do coração; inflamação da cobertura do coração
• inflamação do pâncreas; inflamação do estômago; ferida que se desenvolve no interior do revestimento de seu estômago ou na parte superior do seu intestino delgado
• crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; pequenas elevações, caroços ou feridas na pele; alteração na coloração do cabelo
• inflamação da bainha que circunda os tendões
• inflamação dos rins
• aumento do nível de amilase, uma enzima que quebra o amido Raros (podem afetar entre 0,01 e 0,1% dos pacientes):
• resposta inflamatória contra glóbulos vermelhos; uma condição chamada de linfohistiocitose hemofagocítica, na qual o sistema imune produz em excesso células que combatem a infecção, chamadas de histiocitos e linfócitos, e que pode causar vários sintomas; sensação de fraqueza, tontura, com falta de ar ou se a sua pele parece pálida (sinais de nível baixo de glóbulos vermelhos, possivelmente devido a um tipo de anemia chamada aplasia pura dos glóbulos vermelhos)
• diminuição da função da glândula paratireoide, que pode incluir cãibras ou espasmos musculares, fadiga e fraqueza
• uma inflamação temporária dos nervos que causa dor, fraqueza e paralisia nas extremidades (Síndrome de Guilliain-Barré); inflamação do cérebro, que pode se apresentar como confusão, febre, problemas de memória ou convulsões (encefalite); dor, dormência, formigamento, ou fraqueza nos braços ou pernas, problema na bexiga ou no intestino incluindo a necessidade de urinar com mais frequência, incontinência urinária, dificuldade em urinar e constipação (mielite); inchaço do nervo óptico, o qual transmite a visão do olho para o cérebro, que pode resultar em perda de visão em um ou em ambos os olhos, dor ao movimentar o olho, e/ou perda de cor na visão (neurite óptica); inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro, que pode apresentar rigidez do pescoço, dor de cabeça, febre, sensibilidade dos olhos à luz, náusea ou vômito (meningite)
• inflamação dos vasos sanguíneos
• falta ou redução das enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas (insuficiência pancreática exócrina); um buraco no intestino delgado; doença celíaca (caracterizada por sintomas como dor de estômago, diarreia e distensão abdominal após consumir alimentos que contenham glúten)
• inflamação dos ductos biliares

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• coceira, bolhas na pele, descamação ou feridas e/ou úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou na área genital (síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica); inchaços vermelhos e macios sob a pele
• doença em que o sistema imunológico ataca as glândulas que produzem líquidos para o corpo, como lágrimas e saliva (síndrome de Sjogren)
• inflamação da bexiga, que pode se apresentar como micção frequente e/ou dor ao urinar, urgência para urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdômen Os efeitos colaterais mais comuns relatados em crianças nos ensaios clínicos em que pembrolizumabe é administrado sozinho são:
• febre
• vômitos
• dores de cabeça
• dores na área do estômago (abdominal)
• redução no número de glóbulos vermelhos do sangue
• tosse
• constipação Os seguintes efeitos colaterais foram relatados nos estudos clínicos com pembrolizumabe em combinação com quimioterapia ou quimioterapia com radioterapia:

Muito comuns (podem afetar mais de 10% dos pacientes):

• diminuição do número de glóbulos vermelhos; redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos, leucócitos); redução do número de plaquetas (hematomas ou hemorragias ocorrendo mais facilmente)
• redução da atividade da glândula tireoide
• redução de potássio no sangue; apetite reduzido
• problemas para dormir
• inflamação dos nervos causando dormência, fraqueza, formigamento ou sensação de queimação nos braços e pernas; dor de cabeça; tonturas
• falta de ar; tosse
• diarreia; náusea; vômitos; dor de estômago; constipação
• perda de cabelo; coceira; erupção cutânea
• dor nos músculos e ossos; dor nas articulações; dor ou sensibilidade muscular
• sensação de cansaço; cansaço ou fraqueza incomuns; febre; inchaço
• aumento nos níveis sanguíneos de uma enzima do fígado conhecida como alanina aminotransferase; aumento dos níveis sanguíneos de uma enzima do fígado conhecida como aspartato aminotransferase; teste de função renal anormal Comuns (podem afetar entre 1% e 10% pacientes):
• infecção no pulmão
• redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos) com febre; redução do número de glóbulos brancos (linfócitos)
• reação relacionada à infusão do medicamento
• diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais; aumento da atividade da glândula tireoide; inflamação da tireoide
• redução de sódio ou cálcio no sangue
• alterações no paladar; sensação de cansaço
• olhos secos
• ritmo anormal do coração
• pressão alta
• inflamação dos pulmões
• inflamação dos intestinos; inflamação do estômago; boca seca
• inflamação no fígado
• erupção vermelha elevada, às vezes com bolhas; inflamação da pele; problemas de pele parecidos com acne; pele seca, com coceira
• dor nos braços ou nas pernas; dor nas articulações com inchaço
• danos súbitos nos rins
• doença tipo gripe; calafrios

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• aumento de bilirrubina no sangue; aumento dos níveis sanguíneos de uma enzima do fígado conhecida como fosfatase alcalina; aumento de cálcio no sangue Incomuns (podem afetar entre 1% e 0,1% dos pacientes):
• resposta inflamatória contra as células vermelhas; aumento do número de células brancas do sangue (eosinófilos)
• inflamação da glândula pituitária situada na base do cérebro
• diabetes tipo 1, incluindo cetoacidose diabética
• inflamação do cérebro, que pode apresentar confusão, febre, problemas de memória ou convulsões (encefalite); convulsão
• inflamação nos olhos; dor, irritação, coceira ou vermelhidão nos olhos; sensibilidade desconfortável à luz; visualização de manchas
• inflamação do músculo do coração, que pode apresentar falta de ar, batimentos cardíacos irregulares; sensação de cansaço ou dores no peito; acúmulo de líquido ao redor do coração; inflamação da cobertura do coração
• inflamação dos vasos sanguíneos
• inflamação do pâncreas; uma ferida que se desenvolve no revestimento interno do estômago ou na parte superior do intestino delgado
• crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; perda de cor em partes da pele; pequenas elevações, caroços ou feridas na pele
• inflamação da bainha que envolve os tendões
• inflamação dos rins; inflamação da bexiga, que pode apresentar micção frequente e/ou dolorosa; urgência em urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdômen
• aumento dos níveis da amilase, uma enzima que quebra o amido Raros (podem afetar entre 0,01% e 0,1% dos pacientes):
• resposta inflamatória contra as plaquetas
• uma desordem imune que pode afetar os pulmões, pele, olhos e/ou linfonodos (sarcoidose)
• diminuição da função da glândula paratireoide, que pode incluir cãibras ou espasmos musculares, fadiga e fraqueza
• uma condição em que os músculos se tornam fracos e cansados facilmente; uma inflamação temporária dos nervos que causa dor, fraqueza e paralisia nas extremidades (síndrome de Guillain-Barré); inchaço do nervo óptico, que pode resultar em perda de visão em um ou ambos os olhos, dor ao movimentar os olhos e/ou perda de cor na visão (neurite óptica); inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro, que pode apresentar rigidez no pescoço, dor de cabeça, febre, sensibilidade dos olhos à luz, náusea ou vômito (meningite)
• falta ou redução das enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas (insuficiência pancreática exócrina); um buraco no intestino delgado; doença celíaca (caracterizada por sintomas como dor de estômago, diarreia e distensão abdominal após consumir alimentos que contenham glúten)
• inflamação e cicatrização dos ductos biliares
• coceira, bolhas na pele, descamação ou feridas e/ou úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou área genital (síndrome de Stevens-Johnson); inchaços vermelhos sensíveis sob a pele; alterações na cor dos cabelos
• doença em que o sistema imunológico ataca as glândulas que produzem líquidos para o corpo, como lágrimas e saliva (síndrome de Sjogren) Os seguintes efeitos colaterais foram relatados nos estudos clínicos com pembrolizumabe em combinação com axitinibe ou lenvatinibe:

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes):

• infecções urinárias (aumento da frequência e dor ao urinar)
• diminuição do número de glóbulos vermelhos
• diminuição na atividade da glândula tireoide
• redução do apetite
• dor de cabeça; alterações no paladar
• pressão alta
• falta de ar; tosse
• diarreia; dor de estômago; náusea; vômitos; constipação
• erupção cutânea; coceira

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• dor nas articulações; dor nos músculos e ossos; dor muscular, dores ou sensibilidade; dor nos braços ou pernas
• cansaço; sensação de cansaço incomum ou fraqueza; inchaço; febre
• aumento dos níveis de lipase, uma enzima que quebra gorduras; aumento dos níveis de enzimas do fígado no sangue; teste de função renal anormal Comuns (podem afetar até 1 em 10 pacientes):
• infecção no pulmão
• redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos, linfócitos, leucócitos); redução do número de plaquetas (hematomas ou hemorragias ocorrendo mais facilmente)
• reação relacionada à infusão do medicamento
• diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais; aumento da atividade da glândula tireoide; inflamação da tireoide
• redução de sódio, potássio ou cálcio no sangue
• problemas para dormir
• tontura; inflamação dos nervos causando dormência; fraqueza; formigamento ou sensação de queimação nos braços e pernas; falta de energia
• olhos secos
• ritmo anormal do coração
• inflamação dos pulmões
• inflamação dos intestinos; inflamação do pâncreas; inflamação do estômago; boca seca
• inflamação do fígado
• erupção cutânea vermelha elevada, às vezes com bolhas; inflamação da pele; pele seca; problema de pele tipo acne; perda de cabelo
• dor nas articulações com inchaço
• inflamação dos rins
• doença tipo gripe; calafrios
• aumento do nível de amilase, uma enzima que decompõe o amido; aumento dos níveis de bilirrubina no sangue; aumento dos níveis sanguíneos de uma enzima conhecida como fosfatase alcalina; aumento do cálcio no sangue Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pacientes):
• aumento no número de glóbulos brancos (eosinófilos)
• inflamação da glândula pituitária situada na base do cérebro
• diabetes tipo 1, incluindo cetoacidose diabética
• uma condição na qual os músculos se tornam fracos e cansam facilmente; inflamação do cérebro, que pode se manifestar como confusão, febre, problemas de memória ou convulsões (encefalite)
• inflamação dos olhos; dor, irritação, coceira ou vermelhidão nos olhos; sensibilidade desconfortável à luz; visualização de manchas
• inflamação do músculo do coração, que pode incluir falta de ar, batimentos cardíacos irregulares; sensação de cansaço ou dores no peito; acúmulo de líquido ao redor do coração
• inflamação dos vasos sanguíneos
• ferida que se desenvolve no interior do revestimento de seu estômago ou na parte superior do seu intestino delgado
• pele seca com coceira; crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; manchas de pele que perderam a cor; pequenas elevações, caroços ou feridas na pele; alteração na coloração do cabelo
• inflamação da bainha que envolve os tendões Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pacientes):
• diminuição da função da glândula paratireoide, que pode incluir cãibras ou espasmos musculares, fadiga e fraqueza
• inchaço do nervo óptico, o qual transmite a visão do olho para o cérebro, que pode resultar em perda de visão em um ou em ambos os olhos, dor ao movimentar o olho, e/ou perda de cor na visão (neurite óptica)
• um buraco no intestino delgado
• coceira, formação de bolhas na pele, descamação ou feridas e/ou úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou área genital (necrólise tóxica epidermal ou síndrome de Stevens-Johnson)
• doença em que o sistema imunológico ataca as glândulas que produzem líquidos para o corpo, como lágrimas e saliva (síndrome de Sjogren)
• inflamação da bexiga, que pode se apresentar como micção frequente e/ou dolorosa, urgência para urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdome

KEYTRUDA_BU236_092024_VP 10 Outros efeitos colaterais que foram reportados com frequência não conhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis):

• Falta ou redução de enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas (insuficiência pancreática exócrina); doença celíaca (caracterizada por sintomas como dor de estômago, diarreia e distensão abdominal após consumir alimentos que contenham glúten).

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados nos estudos clínicos com pembrolizumabe em combinação com enfortumabe vedotina:

Muito comuns (podem afetar até 1 em 10 pacientes):

• diminuição do número de glóbulos vermelhos; redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos)
• diminuição na atividade da glândula tireoide
• apetite reduzido
• problemas para dormir
• tontura; alterações no paladar
• olhos secos
• falta de ar; tosse
• diarreia; dor de estômago; náusea; vômitos; constipação; boca seca
• erupção vermelha elevada, às vezes com bolhas; erupção cutânea; perda de cabelo, pele seca; coceira
• dor nos músculos e ossos; dor nas articulações
• cansaço; sensação de cansaço incomum ou fraqueza; febre
• aumento nos níveis sanguíneos de uma enzima do fígado conhecida como alanina aminotransferase; aumento dos níveis sanguíneos de uma enzima do fígado conhecida como aspartato aminotransferase Comuns (podem afetar até 1 em 10 pacientes):
• infecção no pulmão
• redução do número de glóbulos brancos (linfócitos, leucócitos); redução do número de plaquetas (hematomas ou hemorragias ocorrendo mais facilmente); aumento do número de células brancas do sangue (eosinófilos)
• reações relacionadas à infusão do medicamento
• diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais;
• redução do sódio, potássio ou cálcio no sangue
• dor de cabeça
• ritmo anormal do coração
• pressão alta
• inflamação dos pulmões
• inflamação dos intestinos; inflamação do pâncreas; inflamação do estômago
• inflamação do fígado
• vermelhidão na pele; inflamação da pele; pele seca, com coceira; crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; manchas de pele que perderam a cor; problemas de pele parecidos com acne
• dor muscular, dores ou sensibilidade; dor nos braços ou pernas; dor nas articulações com inchaço
• inflamação dos rins; danos súbitos nos rins
• calafrios
• aumento dos níveis da amilase, uma enzima que quebra o amido; aumento dos níveis sanguíneos de uma enzima do fígado conhecida como fosfatase alcalina; aumento de cálcio no sangue; aumento de bilirrubina no sangue; teste de função renal anormal Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pacientes):
• redução do número de glóbulos brancos (neutrófilos) com febre; resposta inflamatória contra plaquetas; resposta inflamatória contra glóbulos vermelhos ou plaquetas
• uma desordem imune que pode afetar os pulmões, pele, olhos e/ou linfonodos (sarcoidose)
• inflamação da glândula pituitária situada na base do cérebro; inflamação da tireoide
• diabetes tipo 1, incluindo cetoacidose diabética

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• uma condição na qual os músculos se tornam fracos e cansam facilmente; inflamação do cérebro, que pode se manifestar como confusão, febre, problemas de memória ou convulsões (encefalite); inchaço do nervo óptico, que pode resultar em perda de visão em um ou em ambos os olhos, dor ao movimentar o olho, e/ou perda de cor na visão (neurite óptica); falta de energia
• inflamação dos olhos; dor, irritação, coceira ou vermelhidão nos olhos; sensibilidade desconfortável à luz; visualização de manchas
• inflamação do músculo do coração, que pode incluir falta de ar, batimentos cardíacos irregulares; sensação de cansaço ou dores no peito; acúmulo de líquido ao redor do coração
• ferida que se desenvolve no interior do revestimento de seu estômago ou na parte superior do seu intestino delgado
• inflamação dos ductos biliares
• crescimento de pele espessa, algumas vezes escamosa; pequenas elevações, caroços ou feridas na pele;
• doença em que o sistema imunológico ataca as glândulas que produzem líquidos para o corpo, como lágrimas e saliva (síndrome de Sjogren)
• inflamação da bainha que envolve os tendões
• inflamação da bexiga, que pode se apresentar como micção frequente e/ou dolorosa, urgência para urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdome
• inchaço; doença tipo gripe Efeitos colaterais menos comuns podem acontecer.

O seu médico também poderá solicitar exames de sangue para verificar os efeitos colaterais.

KEYTRUDA ® pode causar outros efeitos colaterais que não estão listados acima. Para mais informações, consulte o seu médico.

Se você apresentar algum efeito colateral que lhe incomode ou seja constante, informe ao seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0171.0209 Importado e Registrado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

CONECTA MSD 0800-0122232 e-mail: online@merck.com Site: msd.com.br Produzido por:

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KEYTRUDA_BU236_092024_VP 12 Copyright © 2022-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EUA, e suas afiliadas.

Todos os direitos reservados.

Identificação do medicamento

KEYTRUDA ® Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 100 mg / 4mL

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KEYTRUDA ® pembrolizumabe

Apresentações

KEYTRUDA ® Solução injetável de

• 100 mg de pembrolizumabe em embalagem com 1 frasco-ampola com 4 mL de solução (25 mg/mL).

Via intravenosa

USO ADULTO USO ADULTO E PEDIÁTRICO (veja 1. INDICAÇÕES)

Composição

KEYTRUDA ® Cada frasco-ampola contém 100 mg de pembrolizumabe em 4 mL de solução (25 mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Indicações

• Melanoma

KEYTRUDA ® (pembrolizumabe) é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes com melanoma metastático ou irressecável.

KEYTRUDA ® como monoterapia é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes adultos e pediátricos (12 anos ou mais) com melanoma em estádio IIB ou IIC que tenham sido submetidos à ressecção cirúrgica completa.

KEYTRUDA ® como monoterapia, é indicado para o tratamento adjuvante em adultos com melanoma estádio III com envolvimento de linfonodos, que tenham sido submetidos a ressecção cirúrgica completa.

• Câncer de pulmão de células não pequenas

KEYTRUDA ® (pembrolizumabe) é indicado em combinação com quimioterapia a base de platina e pemetrexede para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, metastático e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

KEYTRUDA ® (pembrolizumabe) é indicado em combinação com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel para tratamento de primeira linha em pacientes com CPCNP escamoso e metastático.

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com CPCNP não tratado anteriormente, cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação de proporção de tumor (PPT) ≥ 1%, conforme determinado por exame validado e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK, e que estejam: o em estágio III, quando os pacientes não são candidatos a ressecção cirúrgica ou quimiorradiação definitiva, ou o metastático

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com CPCNP em estádio avançado, cujos tumores expressam PD-L1, com PPT ≥1%, conforme determinado por exame validado, e que tenham recebido quimioterapia à base de platina.

Pacientes com alterações genômicas de tumor EGFR ou ALK devem ter recebido tratamento prévio para essas alterações antes de serem tratados com KEYTRUDA ®.

KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia a base de platina é indicado para o tratamento neoadjuvante de pacientes com CPCNP ressecável em estádio II, IIIA ou IIIB (T3-4N2), e então continuado como monoterapia para tratamento adjuvante.* *Esta indicação foi aprovada com base na análise interina do desfecho sobrevida livre de evento de um estudo clínico de Fase 3 (KEYNOTE-671) cujos os desfechos de eficácia primários foram sobrevida livre de evento e sobrevida global. A manutenção da aprovação para esta indicação depende da verificação e descrição do benefício clínico das próximas análises interinas e final do estudo

Keynote-671.

KEYTRUDA ® como monoterapia é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com CPCNP em estádio IB (T2a ≥ 4 cm), II ou IIIA, que tenham sido submetidos à ressecção completa e quimioterapia à base de platina.

• Carcinoma urotelial

KEYTRUDA ®, em combinação com enfortumabe vedotina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático.

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KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que tenham apresentado progressão da doença durante ou após a quimioterapia contendo platina ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia à base de platina.

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático não elegíveis à quimioterapia à base de cisplatina e cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação positiva combinada (PPC) ≥ 10, conforme determinado por exame validado.

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo (CBNMI), de alto risco, não responsivo ao Bacillus Calmette-Guerin (BCG), com carcinoma in-situ (CIS) com ou sem tumores papilares, e que sejam inelegíveis ou optaram por não se submeter à cistectomia.

• Câncer gástrico

KEYTRUDA ®, em combinação com trastuzumabe, quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (GEJ) localmente avançado, irressecável ou metastático, HER2-positivo, cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação positiva combinada (PPC) ≥ 1, conforme determinado por exame validado.

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica recidivado recorrente, localmente avançado ou metastático com expressão de PD-L1 (pontuação positiva combinada (PPC) > 1) conforme determinado por exame validado, com progressão da doença em ou após duas ou mais linhas de terapias anteriores incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina e, se apropriado, terapias-alvo HER2/neu.

• Linfoma de Hodgkin Clássico

KEYTRUDA ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com Linfoma de Hodgkin clássico (LHc) refratário ou recidivado.

KEYTRUDA ® é indicado para o tratamento de pacientes pediátricos, com idade igual ou superior a 3 anos, com LHc refratário, ou LHc que recidivou após 2 ou mais linhas de terapia.

• Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino

KEYTRUDA ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino (LCBPM) refratário, ou que recidivou após 2 ou mais linhas de terapia anteriores.

Limitações de uso: KEYRUDA ® não é recomendado para o tratamento de pacientes com LCBPM que precisem de terapia citorredutora urgente.

• Carcinoma de células renais

KEYTRUDA ®, em combinação com axitinibe, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma de células renais (RCC) avançado ou metastático.

KEYTRUDA ®, em combinação com lenvatinibe, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma de células renais (RCC) avançado.

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com RCC com riscos intermediário-alto ou alto de recorrência após nefrectomia, ou após nefrectomia e ressecção de lesões metastáticas.

• Câncer de cabeça e pescoço

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço de células escamosas (HNSCC) metastático, irressecável ou recorrente e que possuam expressão de PD-L1 (pontuação positiva combinada (PPC) > 1) .

KEYTRUDA ®, em combinação com quimioterapia a base de platina e 5-fluorouracil (5-FU), é indicado para tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço de células escamosas (HNSCC) metastático, irressecável ou recorrente.

• Câncer esofágico

KEYTRUDA ®, em combinação com quimioterapia a base de platina e fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma esofágico ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica HER2 negativo, irressecável, localmente avançado ou metastático, em adultos com tumores que possuem expressão de PD-L1 com pontuação positiva combinada (PPC) ≥10.

KEYTRUDA ® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer esofágico localmente avançado e recorrente ou metastático cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação positiva combinada (PPC) ≥ 10, conforme determinado por exame validado, e que tenham recebido uma ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica.

• Câncer com instabilidade microssatélite alta (MSI-H) ou deficiência de enzimas de reparo (dMMR) Câncer Colorretal (CCR)

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para adultos com câncer colorretal MSI-H ou dMMR, conforme determinado por um teste validado, nos seguintes cenários:

• tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático;
• tratamento de câncer colorretal irressecável ou metastático após terapia prévia combinada a base de fluoropirimidina.

Câncer não-colorretal

KEYTRUDA ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento dos seguintes tumores MSI-H ou dMMR, conforme determinado por um teste validado, em adultos com:

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• carcinoma endometrial avançado ou recorrente, com progressão da doença durante ou após tratamento prévio com terapia contendo platina em qualquer cenário e que não são candidatos a cirurgia curativa ou radioterapia;
• câncer irressecável ou metastático gástrico, do intestino delgado ou biliar, com progressão da doença durante ou após pelo menos uma terapia prévia.
• Câncer endometrial

KEYTRUDA ®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, seguido por KEYTRUDA ® como monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma endometrial primário avançado ou recorrente.

KEYTRUDA ®, em combinação com lenvatinibe, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer endometrial avançado, que apresentaram progressão da doença após terapia sistêmica anterior, em qualquer cenário, e não são candidatas a cirurgia curativa ou radioterapia.

• Câncer de mama triplo-negativo

KEYTRUDA ®, em combinação com quimioterapia, é indicado para tratamento de pacientes adultos com câncer de mama triplo negativo (TNBC) localmente recorrente irressecável ou metastático, cujos tumores expressam PD-L1 com PPC ≥ 10, conforme determinado por exame validado, e que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática.

KEYTRUDA ® é indicado para o tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) de alto risco em estágio inicial em combinação com quimioterapia, e continuado como monoterapia no tratamento adjuvante após a cirurgia.

• Câncer Cervical, também chamado de câncer do colo do útero

KEYTRUDA ®, em combinação com quimiorradioterapia (CRT), é indicado para o tratamento de pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo de útero, com estádio FIGO 2014 III-IVA.

KEYTRUDA ®, em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo do útero, persistente, recorrente ou metastático cujos tumores expressam PD-L1 (PPC) ≥ 1, conforme determinado por exame validado.

• Carcinoma cutâneo de células escamosas

KEYTRUDA ® é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma cutâneo de células escamosas (CEC) recorrente ou metastático ou localmente avançado não curável por cirurgia ou radiação.

• Câncer de alta carga mutacional tumoral

KEYTRUDA ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com alta carga mutacional tumoral (TMB-H) [≥10 mutações/megabase (mut/Mb)], conforme determinado por um teste validado, que progrediram após o tratamento anterior e que não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias.

Esta indicação foi aprovada com base em resultados de eficácia do Estudo de Fase 2, KEYNOTE-158, com desfechos de taxa de resposta objetiva (TRO) e duração da resposta (DR) (ver item 2. Resultados de Eficácia). A manutenção da aprovação para esta indicação depende da verificação e descrição do benefício clínico em estudos confirmatórios.

Resultados de eficácia

Melanoma KEYNOTE-006: Estudo controlado em pacientes com melanoma sem tratamento prévio com ipilimumabe A eficácia de KEYTRUDA ® foi avaliada no KEYNOTE-006, um estudo de Fase III, multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe e que haviam recebido uma ou nenhuma terapia sistêmica prévia. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber KEYTRUDA ®, na dose de 10 mg/kg a cada duas (n = 279) ou três (n = 277) semanas, ou ipilimumabe (n = 278). A randomização foi estratificada por linha de terapia, ECOG performance status (PS) e status de expressão de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; com hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; e com infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C. Não se exigiu que os pacientes com melanoma com mutação BRAF V600E tivessem recebido terapia anterior com um inibidor de BRAF.

Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA ® até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas.

Dos 834 pacientes no KEYNOTE-006, 60% eram homens, 44% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 18 a 89]) e 98% eram brancos. Sessenta e seis por cento não tinham recebido terapias sistêmicas prévias e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de primeira linha, enquanto 34% haviam recebido uma terapia prévia e, portanto, receberam a terapia do estudo como tratamento de segunda linha. Trinta e um por cento tinham um ECOG PS de 1 e 69% tinham um ECOG PS de 0. Oitenta por cento dos pacientes tiveram resultado positivo para PD-L1 (expressão de PD-L1 de membrana por ≥ 1% das células tumorais, conforme avaliado prospectivamente por um ensaio de pesquisa para imuno-histoquímica com o anticorpo anti-PD-L1 22C3) e 18% tiveram resultado negativo para PD-L1. Sessenta e cinco por cento dos pacientes eram estádio M1c, 32% apresentavam LDH elevada e 9% tinham metástases cerebrais. As mutações do BRAF foram relatadas em 302 (36%) dos pacientes. Entre os pacientes com tumor com mutação BRAF, 139 (46%) haviam sido tratados previamente com um inibidor de BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP; conforme avaliado por revisão da Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) utilizando o Response Evaluation Criteria in Solid Tumor

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 4 [RECIST 1.1]). As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de resposta objetiva (TRO) e duração da resposta. A Tabela 1 resume as principais medidas de eficácia.

Tabela 1: Resposta a KEYTRUDA ® 10 mg/kg a cada duas ou três semanas em pacientes com melanoma avançado sem tratamento prévio com ipilimumabe no KEYNOTE-006 Desfecho KEYTRUDA ® 10 mg/kg a cada 3 semanas n = 277

KEYTRUDA ® 10 mg/kg a cada 2 semanas n = 279 Ipilimumabe n = 278 SG* Número (%) de pacientes com evento 92 (33%) 85 (30%) 112 (40%) Razão de risco † (IC 95%) 0,69 (0,52; 0,90) 0,63 (0,47; 0,83) ---Valor de p ‡ 0,00358 0,00052 ---Mediana em meses (IC 95%) Não alcançado

(ND; ND) Não alcançado

(ND; ND) Não alcançado (13; ND)

SLP § por IRO ¶ Número (%) de pacientes com evento 157 (57%) 157 (56%) 188 (68%) Razão de risco † (IC 95%) 0,58 (0,47; 0,72) 0,58 (0,46; 0,72) ---Valor de p ‡ < 0,00001 < 0,00001 ---Mediana em meses (IC 95%) 4,1 (2,9; 6,9) 5,5 (3,4; 6,9) 2,8 (2,8; 2,9) Melhor resposta global § por IRO ¶-

TRO% (IC 95%) 33% (27; 39) 34% (28; 40) 12% (8; 16) Resposta completa % 6% 5% 1% Resposta parcial % 27% 29% 10% Duração da resposta # por IRO ¶ Mediana em meses (faixa) Não alcançado (2,0+; 22,8+) Não alcançado (1,8+; 22,8) Não alcançado (1,1+; 23,8+) % em andamento em 12 meses Þ 79% 75% 79%

• Baseada em uma segunda análise interina.

† Razão de risco (KEYTRUDA ® comparado ao ipilimumabe) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.

‡ Baseado no teste log-rank estratificado.

§ Baseada em uma primeira análise interina.

¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1.

# Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final.

Þ Baseada em estimativas de Kaplan-Meier.

ND = não disponível.

A análise final foi realizada após todos os pacientes terem concluído, pelo menos, 21 meses de acompanhamento. A análise final da SG foi realizada após a ocorrência de eventos com 383 pacientes, sendo 119 no grupo de KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 122 no de KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 142 no do ipilimumabe. A razão de risco (RR) da SG, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,86; p < 0,001) entre os pacientes tratados com KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,68 (IC 95%: 0,53, 0,87; p < 0,001) entre os tratados com KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 2 semanas. As taxas de SG em 18 e 24 meses foram de 62% e 55%, respectivamente, com KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 3 semanas; de 60% e 55%, respectivamente, com KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 47% e 43%, respectivamente, com o ipilimumabe. Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de eventos com 566 pacientes, sendo 183 no grupo de KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, 181 no de KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e 202 no do ipilimumabe. A RR da SLP, versus a com o ipilimumabe, foi de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os pacientes tratados com KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, e de 0,61 (IC 95%: 0,50, 0,75) entre os tratados com KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 2 semanas (veja as figuras 1 e 2). A porcentagem de respondedores com duração da resposta em 18 meses foi de 68% no grupo de KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 3 semanas, de 71% no de KEYTRUDA ® 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e de 70% no do ipilimumabe.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 5 Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar) Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 6 Análise de subpopulação por status de mutação BRAF Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 entre os pacientes com BRAF do tipo selvagem, os com mutação BRAF sem tratamento prévio com um inibidor de BRAF e os com mutação BRAF e tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As razões de risco (RRs) de SLP (KEYTRUDA ® agrupado 10 mgkg a cada duas ou três semanas versus ipilimumabe) foram de 0,61 (IC 95%: 0,49; 0,76) para BRAF do tipo selvagem, 0,52 (IC 95%: 0,35; 0,78) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,76 (IC 95%: 0,51; 1,14) para mutação BRAF com tratamento prévio com um inibidor de BRAF. As RRs de SG com KEYTRUDA ® agrupado versus ipilimumabe foram de 0,68 (IC 95%: 0,52; 0,88) para BRAF do tipo selvagem, 0,70 (IC 95%: 0,40; 1,22) para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 0,66 (IC 95%: 0,41; 1,04) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO com KEYTRUDA ® agrupado versus ipilimumabe foi de 38% versus 14% para BRAF do tipo selvagem, 41% versus 15% para mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor de BRAF e 24% versus 10% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Análise de subpopulação por status PD-L1 Realizou-se uma análise de subgrupo como parte da análise final do KEYNOTE-006 em pacientes que eram PD-L1 positivo versus pacientes que eram PD-L1 negativo. As RRs de SLP (KEYTRUDA ® agrupado 10 mgkg a cada duas ou três semanas versus ipilimumabe) foram de 0,53 (IC 95%: 0,44; 0,65) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,87 (IC 95%: 0,58; 1,30) para pacientes que eram PD-L1 negativo. As RRs de SG com KEYTRUDA ® agrupado versus ipilimumabe foram de 0,63 (IC 95%: 0,50; 0,80) para pacientes que eram PD-L1 positivo e 0,76 (IC 95%: 0,48; 1,19) para pacientes que eram PD-L1 negativo.

KEYNOTE-002: Estudo controlado de pacientes com melanoma previamente tratados com ipilimumabe A eficácia de KEYTRUDA ® foi analisada no KEYNOTE-002, um estudo multicêntrico e controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes previamente tratados com ipilimumabe e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou MEK. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber KEYTRUDA ® na dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) a cada três semanas ou quimioterapia (n = 179; incluindo dacarbazina, temozolomida, carboplatina, paclitaxel ou carboplatina + paclitaxel). O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou que recebiam imunossupressores; pacientes com histórico de reações adversas imunomediadas graves ou com risco de morte com o tratamento com ipilimumabe, definido como qualquer toxicidade Grau 4 ou Grau 3 que requeira tratamento com corticosteroide (dose superior a 10 mgdia de prednisona ou equivalente) por mais de 12 semanas; hipersensibilidade grave prévia a outros anticorpos monoclonais; histórico de pneumonia ou doença pulmonar intersticial; infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C.

Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA ® até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. A avaliação do status do tumor foi realizada em 12 semanas, depois a cada 6 semanas até a semana 48, e, a partir de então, a cada 12 semanas. Pacientes em quimioterapia que tiveram progressão da doença verificada independentemente após a primeira avaliação agendada estavam aptos para participar da análise cruzada e receber 2 mgkg ou 10 mgkg de KEYTRUDA ® a cada 3 semanas de forma duplo-cega.

Dos 540 pacientes no KEYNOTE-002, 61% eram homens, 43% tinham ≥ 65 anos (a mediana de idade foi de 62 anos [faixa de 15 a 89]) e 98% eram brancos. Oitenta e dois por cento dos pacientes eram estádio M1c, 73% tinham recebido, no mínimo, duas e 32% tinham recebido três ou mais terapias sistêmicas prévias para melanoma avançado. Quarenta e cinco por cento tinham um ECOG PS de 1, 40% apresentavam LDH elevada e 23% tinham um tumor com mutação BRAF. As características basais foram bem equilibradas entre os braços de tratamento.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram SLP (conforme avaliado por revisão IRO utilizando RECIST 1.1) e SG. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram SLP (de acordo com o avaliado pelo pesquisador utilizando RECIST 1.1), TRO e duração da resposta. A Tabela 2 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados com ipilimumabe. Não houve diferença estatisticamente significante entre KEYTRUDA ® e a quimioterapia na análise final da SG, que não foi ajustada para potenciais efeitos de confusão da análise cruzada. Dos pacientes distribuídos randomicamente para o braço de quimioterapia, 55% passaram por análise cruzada e receberam tratamento subsequente com KEYTRUDA ®.

Tabela 2: Resposta a KEYTRUDA ® 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no KEYNOTE-002 Desfecho KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada 3 semanas n = 180

KEYTRUDA ® 10 mg/kg cada 3 semanas n = 181 Quimioterapia n = 179 SG* Número (%) de pacientes com evento 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%) Razão de risco † (IC 95%) 0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96) ---Valor de p ‡ 0,117 0,011 è ---Mediana em meses (IC 95%) 13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8)

SLP § por IRO ¶ Número (%) de pacientes com evento 129 (72%) 126 (70%) 155 (87%) Razão de risco † (IC 95%) 0,57 (0,45; 0,73) 0,50 (0,39; 0,64) ---Valor de p ‡ < 0,0001 < 0,0001 ---Mediana em meses (IC 95%) 2,9 (2,8; 3,8) 2,9 (2,8; 4,7) 2,7 (2,5; 2,8) Média em meses (IC 95%) # 5,4 (4,7; 6,0) 5,8 (5,1; 6,4) 3,6 (3,2; 4,1)

SLP § por INV Þ Número (%) de pacientes com evento 122 (68%) 112 (62%) 157 (88%) Razão de risco † (IC 95%) 0,49 (0,38; 0,62) 0,41 (0,32; 0,52) ---Valor de p ‡ < 0,0001 < 0,0001 ---Mediana em meses (IC 95%) 3,7 (2,9; 5,4) 5,4 (3,8; 6,8) 2,6 (2,4; 2,8) Média em meses (IC 95%) # 5,8 (5,2; 6,4) 6,5 (5,8; 7,1) 3,7 (3,2; 4,1)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 7 Melhor resposta global por IRO*

TRO% (IC 95%) 21% (15; 28) 25% (19; 32) 4% (2; 9) Resposta completa % 2% 3% 0% Resposta parcial % 19% 23% 4% Duração de resposta ß # por IRO ¶ Mediana em meses (faixa) 22,8(1,4+; 25,3+) Não alcançada (1,1+; 28,3+) 6,8 (2,8+; 11,3) % em andamento em 12 meses à 73% 79% Não alcançada ð *Baseada na análise final † Razão de risco (KEYTRUDA ® comparado à quimioterapia) baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado ‡ Baseada no teste log-rank estratificado.

§ Baseada na segunda análise interina ¶ IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1.

# Tempo médio de sobrevida livre de progressão restrito com base no acompanhamento de 12 meses.

Þ INV = avaliação do pesquisador utilizando o RECIST 1.1. ß Baseada nos pacientes com uma melhor resposta global, como resposta parcial ou completa confirmada na análise final. à Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier. è Estatisticamente insignificante após o ajuste para multiplicidade ð O tempo máximo de acompanhamento dos pacientes que seguiam em tratamento no braço da quimioterapia foi de 11,3 meses; Esses pacientes continuam sob acompanhamento.

Na análise final, realizou-se uma avaliação de longa duração da SLP a partir de 466 eventos, sendo 150 com KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada 3 semanas, 144 com KEYTRUDA ® 10 mg/kg a cada 3 semanas e 172 com a quimioterapia. A RR da SLP, versus quimioterapia, foi de 0,58 (IC 95%: 0,46, 0,73) entre os pacientes tratados com KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada 3 semanas e 0,47 (IC 95%: 0,37, 0,60) para pacientes tratados com KEYTRUDA ® 10 mg/kg a cada 3 semanas (Figura 3).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (baseada no IRO) por braço de tratamento no KEYNOTE-002 (população intenção de tratar) Status de mutação BRAF Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes com BRAF do tipo selvagem (n = 415; 77%) ou mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF (n = 125; 23%). As razões de risco (RRs) de SLP (pembrolizumabe agrupado [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada três semanas] versus quimioterapia) foram de 0,51 (IC 95%: 0,41; 0,65) para BRAF do tipo selvagem e de 0,56 (IC 95%: 0,37; 0,85) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As RRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,51 (IC 95%: 0,39; 0,67) para BRAF do tipo selvagem e 0,74 (IC 95%:

0,46; 1,18) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As RRs de SG para pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,83 (IC 95%: 0,60; 1,15) para BRAF do tipo selvagem e 0,82 (IC 95%: 0,47; 1,43) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. As RRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,80 (IC 95%: 0,55; 1,18) para BRAF do tipo selvagem e 1,03 (IC 95%: 0,55; 1,91) para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF. A TRO para pembrolizumabe agrupado e pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 8 foi de 27% e 25% versus 6% para BRAF do tipo selvagem e 12% e 9% versus 0% para mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor de BRAF.

Status de PD-L1 Realizou-se uma análise de subgrupo do KEYNOTE-002 em pacientes que eram PD-L1 positivo (escore de proporção Allred ≥ 2, representando expressão de membrana de PD-L1 em ≥ 1% das células tumorais) versus pacientes que eram PD-L1 negativo (escore de proporção Allred de 0 ou 1). A expressão de PD-L1 foi testada retrospectivamente por ensaio de pesquisa imuno-histoquímica com o anticorpo 22C3 anti-PD-L1. Entre os pacientes que eram avaliáveis para expressão de PD-L1 (78%), 69% (n = 291) eram PD-L1 positivo e 31% (n = 130) eram PD-L1 negativo. As RRs de SLP (pembrolizumabe agrupado [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas] versus quimioterapia) foram de 0,52 (IC 95%: 0,39; 0,68) para pacientes PD-L1 positivo e 0,60 (IC 95%: 0,38; 0,94) para pacientes PD-L1 negativo. As RRs de SLP para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,54 (IC 95%: 0,39;

0,75) para pacientes PD-L1 positivo e 0,89 (IC 95%: 0,53; 1,50) para pacientes PD-L1 negativo. As RRs de SG para pembrolizumabe agrupado versus quimioterapia foram de 0,82 (IC 95%: 0,55; 1,23) para pacientes PD-L1 positivo e 0,77 (IC 95%: 0,43; 1,37) para pacientes PD-L1 negativo. As RRs de SG para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 0,93 (IC 95%: 0,58; 1,49) para pacientes PD-L1 positivo e 1,19 (IC 95%: 0,58; 2,46) para pacientes PD-L1 negativo. As TROs para pembrolizumabe agrupado e para pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas versus quimioterapia foram de 26% e 23% versus 4% para pacientes PD-L1 positivo e 15% e 11% versus 8% para pacientes PD-L1 negativo.

KEYNOTE-001: Estudo aberto em pacientes com melanoma A eficácia de KEYTRUDA ® foi também avaliada em um estudo aberto não controlado do tratamento de melanoma metastático ou irressecável. A eficácia foi avaliada em 276 pacientes de duas coortes definidas do KEYNOTE-001, uma das quais incluiu pacientes previamente tratados com ipilimumabe (e, se houvesse mutação BRAF V600 positiva, com um inibidor de BRAF ou de MEK) e a outra que incluiu pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber

KEYTRUDA ® na dose de 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com

KEYTRUDA ® até que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer sob tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. Os critérios de exclusão foram semelhantes aos do KEYNOTE-002.

Dos 89 pacientes recebendo 2 mg/kg de KEYTRUDA ® que haviam sido previamente tratados com ipilimumabe, 53% eram homens e 33% tinham ≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 59 anos (faixa de 18 a 88). Todos, com exceção de dois pacientes, eram brancos. Oitenta e quatro por cento dos pacientes eram estádio M1c e 8% tinham histórico de metástases cerebrais. Setenta e oito por cento dos pacientes haviam recebido, no mínimo, duas e 35% haviam recebido três ou mais terapias sistêmicas prévia para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 13% da população do estudo.

Dos 51 pacientes recebendo 2 mg/kg de KEYTRUDA ® sem tratamento prévio com ipilimumabe, 63% eram homens e 35% tinham ≥ 65 anos de idade. A mediana de idade foi de 60 anos (faixa de 35 a 80). Todos, com exceção de um paciente, eram brancos. Sessenta e três por cento dos pacientes eram estádio M1c e 2% tinham histórico de metástases cerebrais. Quarenta e cinco por cento não haviam recebido terapias anteriores para melanoma avançado. As mutações do BRAF foram relatadas em 39% da população do estudo.

A medida do desfecho primário de eficácia foi TRO, conforme avaliada por revisão independente que utilizou respostas confirmadas e o RECIST 1.1. As medidas do desfecho secundário de eficácia foram taxa de controle de doença (TCD; incluindo resposta completa, resposta parcial e doença estável), duração da resposta, SLP e SG. A resposta tumoral foi avaliada em intervalos de 12 semanas. A Tabela 3 resume as principais medidas de eficácia em pacientes previamente tratados ou sem tratamento prévio com ipilimumabe que receberam KEYTRUDA ® na dose de 2 mg/kg com base em um período mínimo de acompanhamento de 30 meses para todos os pacientes.

Tabela 3: Resposta a KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada três semanas em pacientes com melanoma metastático ou irressecável no

KEYNOTE-001 Desfecho KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes previamente tratados com ipilimumabe n = 89

KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe n = 51 Melhor resposta global

• por IRO †

TRO% (IC 95%) 26% (17; 36) 35% (22; 50) Taxa de controle da doença ‡ 48% 49% Resposta completa 7% 12% Resposta parcial 19% 24% Doença estável 20% 14% Duração da resposta § Mediana em meses (faixa) 30,5 (2,8+; 30,6+) 27,4 (1,6+; 31,8+) % em andamento em 24 meses ¶ 75% ¶ 71% #

SLP Mediana em meses (IC 95%) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8) Taxa de SLP em 12 meses 34% 38% SG Mediana em meses (IC 95%) 18,9 (11; não disponível) 28,0 (14; não disponível) Taxa de SG em 24 meses 44% 56%

• Inclui pacientes sem doença mensurável por radiologia independente no período basal † IRO = radiologia independente e revisão de um oncologista utilizando o RECIST 1.1 ‡ Baseada na melhor resposta da doença estável ou em uma resposta superior § Baseada em pacientes com uma resposta confirmada pela revisão independente a partir da data em que houve o primeiro registro de resposta; n = 23 para pacientes previamente tratados com ipilimumabe; n = 18 para pacientes sem tratamento prévio com ipilimumabe.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 9 ¶ Baseado na estimativa de Kaplan-Meier Os resultados para os pacientes previamente tratados com ipilimumabe (n = 84) e os sem tratamento prévio com ipilimumabe (n = 52) que receberam 10 mg/kg de KEYTRUDA ® a cada três semanas foram semelhantes aos observados em pacientes que receberam 2 mg/kg de KEYTRUDA ® a cada três semanas.

Melanoma ocular Existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia de KEYTRUDA ® em pacientes com melanoma ocular.

Em 20 indivíduos com melanoma ocular incluídos no KEYNOTE-001, não foram relatadas respostas objetivas; doença estável foi relatada em 6 pacientes.

KEYNOTE-716: Ensaio controlado por placebo para o tratamento adjuvante de pacientes com melanoma estádio IIB ou IIC completamente ressecado A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no KEYNOTE-716, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com melanoma em estádio IIB ou IIC completamente ressecado. Um total de 976 pacientes foram randomizados (1:1) para receber KEYTRUDA ® 200 mg ou a dose pediátrica (≥12 anos) de KEYTRUDA ® 2 mg/kg por via intravenosa (até no máximo 200 mg) a cada três semanas (n = 487) ou placebo (n = 489) por até um ano ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pelo estádio T do American Joint Committee on Cancer 8th edition (AJCC). Os pacientes não devem ter sido tratados anteriormente para melanoma, além da ressecção cirúrgica completa de seu melanoma, antes da entrada no estudo. Pacientes com doença autoimune ativa ou condição médica que exigia imunossupressão ou melanoma de mucosa ou ocular eram inelegíveis. Os pacientes foram submetidos a exames de imagem a cada 6 meses por 1 ano a partir da randomização, a cada 6 meses de 2 a 4 anos e, uma vez no ano a partir do 5° ano da randomização ou até a recorrência, o que ocorrer primeiro.

Entre os 976 pacientes, as características basais foram: idade mediana de 61 anos (variação: 16 a 87), 39% com 65 anos ou mais; 60% masculino; e 93% ECOG PS de 0 e 7% ECOG PS de 1. Sessenta e quatro por cento tinham estádio IIB e 35% tinham estádio IIC.

O desfecho primário de resultado de eficácia foi a sobrevida livre de recorrência (SLR) avaliada pelo investigador em toda a população, onde SLR foi definida como o tempo entre a data da randomização e a data da primeira recorrência (metástase local, regional ou à distância) ou morte, o que ocorresse primeiro. Os desfechos secundários foram sobrevida livre de metástases à distância (SLMD) e SG em toda a população. SG não foi formalmente avaliada no momento destas análises.

O estudo demonstrou inicialmente melhora estatisticamente significativa na SLR e SLMD nos pacientes randomizados para o braço com pembrolizumabe em comparação com o placebo. Os resultados relatados da análise interina pré-especificada para SLR com uma mediana de acompanhamento de 14,3 meses estão resumidos na Tabela 4. Os resultados relatados da análise interina pré-especificada para SLMD com uma mediana de acompanhamentode 26,9 meses estão resumidos na Tabela 4 e na Figura 5.

Tabela 4: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-716 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=487 Placebo n=489

SLR Número (%) de pacientes com evento 54 (11%) 82 (17%) Taxa de SLR em 18 meses 85,8% 77% Mediana em meses (IC de 95%) NA (22.6, NA) NA (NA, NA) Razão de Risco* (IC de 95%) 0,65 (0,46; 0,92) Valor de p (log-rank estratificado) 0,00658

SLMD Número (%) de pacientes com evento 63 (13%) 95 (19%) Taxa de SLMD em 24 meses 88.1% 82,2% Mediana em meses (IC de 95%) NA (NA, NA) NA (NA, NA) Razão de Risco* (IC de 95%) 0,64 (0,47; 0,88) Valor de p (log-rank estratificado) 0,00292

• Baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado NA=não alcançado Uma análise de sensibilidade pré-especificada de SLR que incluiu novos melanomas primários foi consistente com a análise de SLR primária, com um RR de 0,64 (IC de 95%: 0,46, 0,88).

Uma análise final pré-especificada de SLR foi realizada com uma mediana de acompanhamento de 20,5 meses (intervalo: 4,6 a 32,7 meses). No momento desta análise, a Razão de Risco em pacientes randomizados para pembrolizumabe versus pacientes randomizados para placebo foi de 0,61 (IC de 95%: 0,45, 0,82) com 72/487 (14,8%) eventos e 115/489 (23,5%), respectivamente. Os resultados atualizados de SLR com uma mediana de acompanhamentode 26,9 meses foram consistentes com a análise final de SLR para pacientes randomizados para o braço de pembrolizumabe em comparação com placebo (RR 0,64; IC de 95% 0,50; 0,84).Esses resultados de eficácia estão resumidos na Figura 4.

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recorrência no Estudo KEYNOTE-716 (população intenção de tratar)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 10 Figura 5: Curva de Kaplan-Meier para a Sobrevida Livre de Metástases à Distância no estudo KEYNOTE-716 (população intenção de tratar) Braço de Tratamento Taxa de SLR em 18 meses RR (IC de 95%)

KEYTRUDA 86% 0,64 (0,50; 0,84) Placebo 78% S obr ev id a Li v re d e R eco rrên ci a Tempo em Meses Número em Risco

KEYTRUDA Placebo Braço de Tratamento Taxa de SLMD em 24 meses RR (IC de 95%) valor de p

KEYTRUDA 88% 0,64 (0,47; 0,88) 0,00292 Placebo 82% S ob re v id a L iv re d e M e tá st a se s à D ist â n ci a Tempo em Meses Número em Risco

KEYTRUDA Placebo

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 11 KEYNOTE-054: Estudo controlado para terapia adjuvante de pacientes com melanoma estádio III completamente ressecado A eficácia de KEYTRUDA ® foi avaliada no estudo KEYNOTE-054, um estudo de Fase 3 randomizado, duplo cego, controlado por placebo, internacional, para avaliar prospectivamente a eficácia e segurança da terapia adjuvante (pós-operatória) com pembrolizumabe em pacientes de alto risco, com ressecção completa de melanoma de estágio IIIA (>1mm de metástase no linfonodo), IIIB e IIIC (7ª edição do American Joint Commitee on Cancer 7th Edition - AJCC). A ressecção cirúrgica completa da lesão primária do melanoma deveria incluir uma margem de excisão ampla seguida de Dissecção Linfonodal Completa (DLNC) da bacia nodal envolvida (e à discrição do investigador, radioterapia).

A fase de tratamento do estudo consistiu em 2 partes: - Parte 1 (Terapia Adjuvante): pembrolizumabe ou placebo foi administrado Q3W (a cada 3 semanas) para um total de 18 administrações (~1 ano) ou até recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. - Parte 2: Crossover ou Re-challenge: o pembrolizumabe foi administrado em Q3W até progressão ou recidiva por até 2 anos.

Um total de 1019 pacientes foram randomizados em dois grupos de tratamento duplo-cego, de tamanho similar, para receber

KEYTRUDA ® 200 mg IV a cada 3 semanas (n=514) ou placebo (n=505) por no máximo 1 ano, até a recorrência da doença ou até toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pelo estágio da doença e região geográfica (América do Norte, países europeus, Austrália e outros países designados). A classificação de estágio da doença seguiu os critérios do AJCC 7th Edition , com estratificação para os estágios – IIIA (metástase linfonodal > 1mm) (limitada a um máximo de 20% da população total), IIIB, IIIC (1-3 LN+) ou IIIC (> 4 LN+). Os pacientes deveriam ter sido submetidos a ressecção do linfonodo e, se indicado, radioterapia nas últimas 13 semanas antes do início do tratamento.

Pelos critérios de exclusão deste estudo, foram considerados inelegíveis os pacientes com melanoma mucoso ou ocular e pacientes com doença autoimune ativa ou alguma condição médica que requeresse imunossupressão. Pacientes foram submetidos à exame de imagem a cada 12 semanas após a primeira dose de KEYTRUDA ® pelos primeiros dois anos; depois a cada 6 meses do 3º ao 5º ano e em seguida anualmente.

Entre os 1019 pacientes, as características basais foram: idade mediana 54 anos (25% com 65 anos ou mais); 62% homens, ECOG PS de 0 (94%) e 1 (6%). Dezesseis por cento tinham estágio IIIA; 46% tinham estágio IIIB; 18% tinham estágio IIIC (1-3 linfonodos positivos), e 20% tinham estágio IIIC (> 4 linfonodos positivos); 50% eram positivos para mutação BRAF V600 e 44% eram BRAF do tipo selvagem; 84% tinham melanoma PD-L1 positivo com pontuação de proporção de tumor (PPT > 1%) de acordo com o ensaio para uso apenas investigacional (IUO).

Os desfechos primários de medidas de eficácia foram sobrevida livre de recorrência (SLR) avaliada pelo investigador em toda a população e na população com tumor PD-L1 positivo, onde SLR foi definida como o tempo entre a data de randomização e a data para a primeira recorrência (local, regional ou metástase distante) ou morte, o que ocorresse primeiro. As medidas de desfechos secundários foram Sobrevida Livre de Metástases à Distância (SLMD) e SG em toda população e na população com tumores PD-L1 positivo. SG não foi avaliada formalmente no momento dessas análises. O tratamento com pembrolizumabe resultou em SLR estatisticamente significativamente mais longa que o placebo (RR = 0,57; 98,4% IC: 0,43, 0,74; p <0,0001) na ánalise interina pré-especificada. Os resultados da eficácia de SLR com uma mediana de acompanhamento de 16,0 meses estão resumidos na Tabela 5 e na Figura 6. Os resultados de eficácia de SLMD com mediana de acompanhamento de 45,5 meses estão resumidos na Tabela 5 e Figuras 6 e 7.

Tabela 5: Resultados de Eficácia do estudo KEYNOTE-054 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=514 Placebo n=505 SLR em 6 meses Número (%) de pacientes com evento 135 (26%) 216 (43%) Taxa de SLR (IC 95%) 82% (78,6; 85,3) 73% (69,2; 77,0) Mediana em meses (IC 95%) NA (NA, NA) 20,4 (16,2; NA) Razão de risco* (IC 98%) 0,57 (0,43; 0,74) Valor de p (log-rank estratificado) <0,0001 SLR em 12 meses Taxa de SLR (IC 95%) 75% (71,3; 78,9) 61% (56,5; 65,1) SLR em 18 meses Taxa de SLR (IC 95%) 71% (66,8; 75,4) 53% (47,9; 58,2)

SLMD Número de pacientes com o evento (%) 173 (34%) 245 (49%) Taxa de SLMD em 42 meses 65% 49% Mediana em meses (IC 95%) NR (49,6, NA) 40,0 (27,7; NR) Razão de risco* (IC 95%) 0,60 (0,49; 0,73) Valor de p (log-rank estratificado) < 0,0001

• Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado NA = não atingida Ambas as curvas de Kaplan-Meier declinaram entre a randomização e o Mês 3 (primeiro ponto de tempo de avaliação de imagem), indicativo de indivíduos que experimentaram recorrência precoce da doença (Figura 6). Após o Mês 3, as curvas separam-se e permanecem separadas durante o restante do período de avaliação, embora houvesse um número limitado de indivíduos em risco para um evento SLR em > 18 meses.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 12 Figura 6: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de recorrência no estudo KEYNOTE-054 (população intenção de tratar) Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de metástases à distância no estudo KEYNOTE-054 (população intenção de tratar) Braço de Tratamento Taxa de SLR em 6 meses RR (IC 98%) valor de p

KEYTRUDA 82% 0,57 (0,43, 0,74) <0,0001 Placebo 73% Número em Risco

KEYTRUDA Placebo S obr ev id a Li v re d e R eco rrên ci a Tempo em Meses

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 13 Para toda a população de pacientes, a taxa de SLR em 42 meses foi 60% no braço de KEYTRUDA ® e 41% no braço placebo (RR foi 0,59 [IC 95%: 0,49; 0,70]).

Para os pacientes com tumores PD-L1 positivos, os desfechos foram similares aos da população geral, com a taxa de SLR em 42 meses em 61% para o braço KEYTRUDA ® e 44% para o braço placebo [RR foi 0,59 (95% IC: 0,49; 0,73)]. Adicionalmente, uma análise em subgrupo predefinido foi realizada nos pacientes com tumores PD-L1 negativos, mutação para BRAF positiva ou mutação para BRAF negativa. O benefício de SLR comparado ao placebo foi observado independente do status de expressão de PD-L1 ou mutação BRAF. A RR da SLR para KEYTRUDA ® foi 0,46 (IC 95%: 0,27; 0,77) para pacientes com tumores PD-L1 negativos. A RR da SLR foi 0,52 (IC 95%: 0,40; 0,66) para pacientes com tumores positivos para mutação BRAF, e 0,67 (IC 95%: 0,51; 0,88) para pacientes com tumores negativos para mutação BRAF.

Para pacientes com tumores PD-L1 positivos, a taxa SLMD em 42 meses foi de 67% no braço de KEYTRUDA ® e 52% no braço placebo (RR foi 0,61 (IC 95%: 0,49; 0,76); p < 0.0001). Adicionalmente, uma análise em subgrupo predefinido foi realizada nos pacientes com tumores PD-L1 negativos, mutação para BRAF positva, ou mutação para BRAF negativa. O benefício da SLMD para

KEYTRUDA ® comparado ao placebo foi obervada independente do status de expressão de PD-L1 ou mutação para BRAF no tumor.

A RR da SLMD para KEYTRUDA ® foi 0,49 (IC 95%: 0,28; 0,83) para pacientes com tumores PD-L1 negativos. A RR SLMD foi 0,51 (IC 95%: 0,39; 0,68) para pacientes com tumores positivos para mutação BRAF, e 0,73 (IC 95%: 0,55; 0,98) para pacientes com tumores negativos para mutação BRAF.

Câncer de pulmão de células não pequenas KEYNOTE-189: Estudo controlado de terapia combinada em pacientes com CPCNP não-escamoso sem tratamento prévio A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com pemetrexede e quimioterapia com platina foi investigada em um estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplo cego – KEYNOTE-189. O critério de elegibilidade chave era o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, metastático sem tratamento prévio sistêmico para CPCNP metastático e sem aberrações gênomicas tumorais EGFR e ALK. Pacientes com doença auto-imune que necessitou de terapia sistêmica dentro de dois anos de tratamento, condição médica que necessitasse de imunossupressão, ou que receberam mais do que 30Gy de radiação no tórax dentro de 26 semanas eram inelegíveis. Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber um dos seguintes regimes de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200mg com pemetrexede 500mg/m 2 e a escolha do investigador de cisplatina 75mg/m 2 ou carboplatina AUC 5mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de KEYTRUDA ® 200mg e pemetrexede 500mg/m 2 intravenoso a cada 3 semanas.
• Placebo com pemetrexede 500mg/m 2 e a escolha do investigador de cisplatina 75mg/m 2 ou carboplatina AUC 5mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de placebo e pemetrexede 500mg/m 2 intravenoso a cada 3 semanas.

O tratamento com KEYTRUDA ® continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de KEYTRUDA ® foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST pelo BICR ou além da descontinuação do pemetrexede se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. Para os pacientes que completaram 24 meses de terapia ou resposta completa, o tratamento com KEYTRUDA ® poderia ser reiniciado na progressão da doença e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação do status do tumor era realizada na semana 6 e semana 12 e, na sequencia, a cada 9 semanas. KEYTRUDA ® em monoterapia foi oferecido aos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia que tiveram progressão da doença independentemente verificada.

Entre os 616 pacientes no KEYNOTE-189 (410 pacientes no braço da combinação com KEYTRUDA ® e 206 no braço placebo mais quimioterapia), as características basais eram: idade mediana 64 anos (49% com 65 anos ou mais); 59% homens, 94% brancos e 3% asiáticos; 43% e 56% ECOG performance status de 0 e 1, respectivamente: 31% com PD-L1 PPT <1; e 18% com metástase cerebral tratada ou não tratada na linha de base. Um total de 67 pacientes no braço placebo mais quimioterapia fizeram o cross over para receber KEYTRUDA ® em monoterapia no momento da progressão da doença e 18 pacientes adicionais receberam um inibidor de checkpoint como terapia subsequente.

As medidas de desfecho primárias de eficácia foram SG e SLP (conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1). As medidas de desfecho secundárias de eficácia foram TRO e duração da resposta, conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1. A mediana de tempo de acompanhamento foi 10,5 meses (faixa: 0,2 – 20,4 meses). A Tabela 6 resume as medidas chave de eficácia.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 14 Tabela 6: Resposta à KEYTRUDA ®, pemetrexede e quimioterapia á base de platina em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso no KEYNOTE-189 Desfecho KEYTRUDA ® + pemetrexede + Quimioterapia com Platina n=410 Placebo + pemetrexede + Quimioterapia com Platina n=206 SG Número (%) de pacientes com evento 127 (31%) 108 (52%) Razão de risco* (95% IC) 0,49 (0,38; 0,64) Valor de p † <0,00001 Mediana em meses (95% IC) Não alcançado

(nd, nd) 11,3 (8,7; 15,1)

SLP Número (%) de pacientes com evento 245 (60%) 166 (81%) Razão de risco* (95% IC) 0,52 (0,43; 0,64) Valor de p † <0,00001 Mediana em meses (95% IC) 8,8 (7,6; 9,2) 4,9 (4,7; 5,5) Taxa de Resposta Objetiva

TRO ‡ % (95% IC) 48% (43; 53) 19% (14; 25) % Resposta Completa 0,5% 0,5% % Resposta Parcial 47% 18% Valor de p § <0,0001 Duração da Resposta Mediana em meses (faixa) 11,2 (1,1+, 18,0+) 7,8 (2,1+, 16,4+) % com duração ≥6 meses ¶ 81% 63% % com duração ≥9 meses ¶ 59% 44%

• Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado † Baseado no teste log-rank estratificado ‡ Baseado nos pacientes com a melhor resposta geral confirmada completa ou parcial § Baseado no método de Miettinen e Nurminen estratificado por status de PD-L1, quimioterapia com platina e status de tabagismo ¶ Baseado na estimativa de Kaplan-Meier ND = Não disponível A análise final de SG foi realizada com mediana de acompanhamento de 18,8 meses, após 421 pacientes com evento (258 pacientes no braço da combinação com KEYTRUDA ® e 163 no braço placebo mais quimioterapia). A mediana de SG foi de 22 meses (95% IC: 19,5; 24,5) para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 10,6 meses (95% IC: 8,7; 13,6) para o braço placebo mais quimioterapia. A razão de risco de SG foi de 0,56 (95% IC: 0,46; 0,69; p<0.00001). Na análise final, SLP foi realizada baseada em 534 pacientes com evento (337 para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 197 no braço placebo mais quimioterapia). A mediana da SLP foi 9 meses (95% IC: 8,1; 10,4) para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 4,9 meses (95% IC: 4,7; 5,5) para o braço placebo mais quimioterapia. A razão de risco da SLP foi 0,49 (95% IC: 0,41; 0,59, p<0.00001). Veja as Figuras 8 e 9.

Na análise final a TRO foi 48% para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 20% no braço placebo mais quimioterapia. A mediana de duração da resposta foi 12,5 meses (faixa 1,1+; 34,9+) para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 7,1 meses (faixa 2,4, 27,8+) no braço placebo mais quimioterapia. A porcentagem de pacientes com resposta em andamento baseado na estimativa Kaplan-Meier foi 53% nos 12 meses ou mais, em pacientes que receberam a terapia de combinação com KEYTRUDA ®, versus 27% nos paciente que receberam placebo mais quimioterapia.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 15 Figura 8: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar) Figura 9: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar) Os desfechos reportados pelos pacientes eram avaliados utilizando o EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-LC13. Análises exploratórias dos pacientes recebendo a terapia de combinação com pembrolizumabe demonstraram status de saúde global estável pelo EORTC QLQ-C30 na semana 12 e semana 21 versus declínio nos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia. Houve uma tendência no tempo prolongado para deterioração no EORTC QLQ-LC13/QLQ-C30 desfecho de tosse, dispneia ou dores no peito observado em pacientes recebendo terapia combinada com pembrolizumabe.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 16 KEYNOTE-407: Estudo controlado de terapia combinada em pacientes com CPCNP escamoso sem tratamento prévio A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel foi investigada no estudo KEYNOTE-407, um estudo randomizado, duplo cego, multicêntrico e com controle ativo. Os critérios principais de elegibilidade do estudo foram a presença de CPCNP escamoso e metastático, independente do status de expressão de PD-L1 do tumor, e sem tratamento prévio.

Pacientes com doença auto-imune que necessitou de terapia sistêmica nos últimos dois anos, condição médica que necessitasse de imunossupressão, ou que receberam mais do que 30Gy de radiação no tórax dentro de 26 semanas foram inelegíveis. A randomização foi estratificada por expressão de PD-L1 do tumor (PPT <1% [negativo] versus PPT > 1%), escolha do investigador para paclitaxel ou nab-paclitaxel, e a região geográfica (Ásia oriental versus Ásia não-oriental). Os pacientes foram randomizados (1:1) para receberem um dos seguintes regimes de tratamento; todos os medicamentos do estudo foram administrados via infusão intravenosa.

• KEYTRUDA ® 200 mg e carboplatina AUC 6 mg/mL/min no dia 1 de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos, e paclitaxel 200 mg/m 2 no dia 1 de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos ou nab-paclitaxel 100 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos, seguido de KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas. KEYTRUDA ® foi administrado antes da quimioterapia no dia 1.
• Placebo e carboplatina AUC 6 mg/mL/min no dia 1 de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos, e paclitaxel 200 mg/m 2 no dia 1 de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos ou nab-paclitaxel 100 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos, seguido de placebo a cada 3 semanas.

O tratamento com KEYTRUDA ® ou placebo continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo BICR - Blinded Independent Central Review, toxicidade inaceitável ou máximo de 24 meses. A administração de KEYTRUDA ® foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. O tratamento com KEYTRUDA ® poderia ser reiniciado na progressão da doença subsequente e administrado por até 1 ano adicional.

KEYTRUDA ® em monoterapia foi oferecido aos pacientes recebendo placebo no momento da progressão da doença.

A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 6 semanas até a semana 18, a cada 9 semanas até a semana 45 e na sequência, a cada 12 semanas. As principais medidas de desfecho de eficácia foram SLP e TRO, conforme avaliado pelo BICR com uso do RECIST 1.1 e SG. Uma medida de desfecho adicional de eficácia foi a duração da resposta conforme avaliado pelo BICR com uso do RECIST 1.1.

Um total de 559 pacientes foram randomizados: 278 no braço que recebeu KEYTRUDA ® e 281 no braço placebo. As características da população do estudo foram: mediana de idade 65 anos (faixa: 29 à 88); 55% com 65 anos ou mais; 81% homens; 77% brancos;

ECOG status de 0 (29%) e 1 (71%); e 8% com metástase cerebral tratada na linha de base. Trinta e cinco por cento tinham tumor com expressão de PDL-1 com PPT <1% [negativo]; 19% eram da região da Ásia oriental; e 60% recebeu paclitaxel.

No estudo KEYNOTE-407, houve um aumento estatisticamente significativo na SG, SLP e TRO em pacientes randomizados na combinação de KEYTRUDA ® com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel comparado aos pacientes randomizados para receber a combinação de placebo com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 17 Tabela 7: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-407 Desfecho KEYTRUDA ® Carboplatina Paclitaxel/nab-paclitaxel n=278 Placebo Carboplatina Paclitaxel/nab-paclitaxel n=281 SG Número de eventos (%) 85 (31%) 120 (43%) Mediana em meses (IC 95%) 15,9 (13,2; ND) 11,3 (9,5; 14.8) Razão de risco* (IC 95%) 0,64 (0,49; 0,85) Valor de p (log rank estratificado) 0,0008

SLP Número de eventos (%) 152 (55%) 197 (70%) Mediana em meses (IC 95%) 6,4 (6,2; 8,3) 4,8 (4,2; 5,7) Razão de risco* (IC 95%) 0.56 (0.45, 0.70) Valor de p (log rank estratificado) <0,0001 Taxa de Resposta Objetiva

TRO† (IC 95%) 58% (52; 64) 38% (33; 44) Taxa de controle da doença (RC+RP+DE) 86% 75% Resposta completa (RC) 1% 2% Resposta parcial (RP) 56% 36% Doença estável (DE) 28% 37% Doença progressiva (DP) 6% 14% Não avaliável (NA) 2% 2% Sem avaliação 6% 8% Duração da Resposta Duração mediana da resposta em meses (faixa) 7,7 (1,1+; 14,7+) 4,8 (1,3+; 15,8+) % com duração ≥ 6 meses ‡ 62% 40% * baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado † Na análise interina inicial (n=101 para terapia com KEYTRUDA ® em combinação, n=102 para placebo), uma diferença estatisticamente significativa foi observada; TRO foi 58% [IC 95% (48; 68)] e 35% [IC 95% (26; 45)] para placebo, p=0,0004 ‡ Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier ND = não disponível NA = avaliação pós-linha basal disponível entretanto não sendo avaliável (isto, é, avaliações após linha de base não avaliável ou RC/RP/DE < 6 semanas da randomização Sem avaliação = não há avaliação após a linha de base disponível para análise da resposta A análise final de SG foi realizada com mediana de acompanhamento de 14,3 meses, após 365 pacientes com evento (168 pacientes no braço da combinação com KEYTRUDA ® e 197 no braço placebo mais quimioterapia). A mediana de SG foi de 17,1 meses (95% IC: 14,4; 19,9) para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 11,6 meses (95% IC: 10,1; 13,7) para o braço placebo mais quimioterapia. A razão de risco de SG foi de 0,71 (95% IC: 0,58; 0,88; p=0.0006). Na análise final, SLP foi realizada baseada em 469 pacientes com evento (217 para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 252 no braço placebo mais quimioterapia). A mediana da SLP foi 8 meses (95% IC: 6,3; 8,4) para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 5,1 meses (95% IC: 4,3; 6,0) para o braço placebo mais quimioterapia. A razão de risco da SLP foi 0,57 (95% IC: 0,47; 0,69, p<0.0001). Veja as Figuras 10 e 11.

Na análise final a TRO foi 63% para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 38% no braço placebo mais quimioterapia. A mediana de duração da resposta foi 8,8 meses (faixa 1,3+; 28,4+) para o braço da combinação com KEYTRUDA ® e 4,9 meses (faixa 1,3, 28,3+) no braço placebo mais quimioterapia. A porcentagem de pacientes com resposta em andamento baseado na estimativa Kaplan-Meier foi 64% e 38% em 6 e 12 meses ou mais, em pacientes que receberam a terapia de combinação com KEYTRUDA ®, versus 44% e 25% nos paciente que receberam placebo mais quimioterapia.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 18 Figura 10: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global no estudo KEYNOTE-407 Figura 11: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão no estudo KEYNOTE-407 KEYNOTE-042: Estudo controlado em pacientes com CPCNP sem tratamento prévio A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no estudo KEYNOTE-042, um estudo multicêntrico, randomizado e controlado, conduzido em 1274 pacientes com CPCNP estágio III que não eram candidatos à ressecção cirúrgica ou quimioradioterapia definitiva, ou pacientes com metástase. Apenas pacientes cujos tumores expressaram PD-L1 com PPT de 1% ou mais, conforme kit de ensaio PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ e que não receberam tratamento sistêmico prévio para CPCNP metastático foram elegíveis. Não foram elegíveis para participar do estudo pacientes com: alterações genômicas tumorais EGFR ou ALK; doença autoimune que requeresse terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento; alguma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os indivíduos foram estratificados por status de desempenho ECOG (0 vs 1), histologia (escamosa vs não escamosa), região geográfica do local de registro (Ásia Oriental vs não Ásia Oriental) e estado de expressão PD-L1 (PPT ≥50% vs PPT 1-49%), antes da randomização. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber KEYTRUDA ® 200 mg (n=637) a cada três semanas ou a quimioterapia a base de platina escolhida pelo investigador

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 19 (n=637; incluindo pemetrexede + carboplatina, paclitaxel + carboplatina. Pacientes com CPCNP de histologia não escamosa poderiam receber doses de manutenção de pemetrexede). Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA ® até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O tratamento poderia continuar além da progressão da doença, caso o paciente se encontrasse clinicamente estável e se o investigador considerasse que o mesmo estava obtendo benefício clínico. Pacientes sem progressão da doença poderiam ser tratados por até 24 meses. O tratamento com KEYTRUDA ® poderia ser reiniciado na progressão subsequente da doença e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a cada 9 semanas para as primeiras 45 semanas, e a cada 12 semanas a partir de então.

O principal desfecho de eficácia foi a SG nos subgrupos de pacientes com CPCNP PPT ≥ 50% , subgrupo de pacientes com CPCNP PPT ≥20% e na população total com CPCNP PPT ≥ 1%. Medidas de desfechos de eficácia adicionais foram SLP e TRO no subgrupo de pacientes com CPCNP PPT ≥ 50%, subgrupo de pacientes com CPCNP PPT ≥20% e na população geral com CPCNP PPT ≥ 1% avaliada por BICR de acordo com RECIST v1. 1, modificado para seguir um máximo de 10 lesões-alvo e um máximo de 5 lesões-alvo por órgão.

As características da população do estudo foram: idade mediana 63 anos (faixa: 25 a 90), 45% com 65 anos ou mais; 71% homens;

64% brancos, 30% asiáticos e 2% negros. Dezenove por cento eram hispânicos ou latinos. Sessenta e nove por cento (69%) apresentavam performance status ECOG de 1,39% com histologia escamosa e 61% não-escamosa; 87% em estádio M1; 13% Estágio IIIA (2%) ou Estágio IIIB (11%) e não eram candidatos à ressecção cirúrgica ou quimiorradiação definitiva por avaliação do investigador; e 5% apresentavam metástases cerebrais tratadas no início do estudo. Quarenta e sete por cento dos pacientes tinham PPT > 50%; e 53% tinham PPT entre 1 e 49%.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em SG para os pacientes (PD-L1 com PPT ≥ 50%, PPT ≥ 20%, PPT ≥1%) randomizados para KEYTRUDA ® em comparação com quimioterapia. A tabela 8 e Figura 12 resumem as principais medidas de eficácia no subgrupo com PPT ≥ 50% e em todos os pacientes randomizados com PPT > 1%.

Tabela 8: Resultados de Eficácia para todos os pacientes randomizados (PPT ≥1% e PPT ≥ 50%) do KEYNOTE-042

PPT ≥1% PPT ≥ 50% Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas (n=637) Quimioterapia (n=637)

KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas (n=299) Quimioterapia (n=300) SG Número (%) de pacientes com eventos 371 (58%) 438 (69%) 157 (53%) 199 (66%) Mediana em meses (IC 95%) 16,7 (13,9; 19,7) 12,1 (11,3;

13,3) 20,0 (15,4; 24,9) 12,2 (10,4; 14,2) Razão de risco* (IC 95%) 0,81 (0,71; 0,93) 0,69 (0,56; 0,85) Valor de p † 0,0036 0,0006

SLP Número (%) de pacientes com eventos 507 (80%) 506 (79%) 221 (74%) 233 (78%) Mediana em meses (IC 95%) 5,4 (4,3; 6,2) 6,5 (6,3; 7,0) 7,1 (5,9; 9.0) 6,4 (6,1; 6,9) Razão de risco* ,‡ (IC 95%) 1,07 (0,94; 1,21) 0.81 (0,67; 0,99) Valor de p † ‡ NS § Taxa de resposta objetiva

TRO % ‡ (IC 95%) 27% (24; 31) 27% (23; 30) 39% (33,9; 45,3) 32% (26,8; 37,6) Resposta Completa % 0,5% 0,5% 0,7% 0,3% Resposta Parcial % 27% 26% 39% 32% Duração da resposta % com duração ≥ 12 meses ¶ 47% 16% 42% 17% % com duração ≥ 18 meses ¶ 26% 6% 25% 5%

• Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado † Baseado no teste log-rank estratificado; comparado a um valor de p limite de 0,0291 ‡ Não avaliado para significância estatística como um resultado de procedimento de teste sequencial para desfechos secundários § Não significativo comparado a um valor de p limite de 0,0291 ¶ Com base na duração de resposta observada Os resultados de todas as medidas de desfecho de eficácia para o subgrupo de pacientes com CPCNP PD-L1 PPT ≥20% foram intermediários entre os resultados daqueles com PD-L1 PPT ≥1% e aqueles com PD-L1 PPT ≥50%. Em uma análise de subgrupo exploratória pré-especificada para os pacientes com CPCNP PPT 1-49%, a mediana de SG foi de 13,4 meses (IC 95%: 10,7; 18,2) para o grupo pembrolizumabe e 12,1 meses (IC 95%: 11,0; 14,0) no grupo quimioterapia, com RR de 0,92 (IC 95%: 0,77; 1,11).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 20 Figura 12: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-042 (PPT> 1%, população intenção de tratar) KEYNOTE-024: Estudo controlado em pacientes com CPCNP sem tratamento prévio A eficácia de KEYTRUDA ® em pacientes sem tratamento prévio para CPCNP foi também avaliada no estudo KEYNOTE-024, um estudo multicêntrico, randomizado e controlado. O desenho deste estudo é similar ao estudo KEYNOTE-042 exceto que somente pacientes com CPCNP metastático cuja expressão de PD-L1 PPT de 50% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ eram elegíveis. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1) para receber 200 mg (n=154) de KEYTRUDA ® a cada três semanas ou a quimioterapia a base de platina escolhida pelo investigador (n=151; incluindo pemetrexede + carboplatina, pemetrexede + cisplatina, gencitabina + cisplatina, gencitabina + carboplatina, ou paclitaxel + carboplatina. Pacientes com histologia não escamosa poderiam receber doses de manutenção de pemetrexede). À pacientes em quimioterapia que apresentaram progressão da doença, verificada de forma independente, foi permitida a troca para receber KEYTRUDA ®. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a cada 9 semanas.

Dentre os 305 pacientes no KEYNOTE-024, as características basais eram: idade mediana de 65 anos (54% com 65 anos ou mais);

61% do sexo masculino; 82% de caucasianos e 15% de asiáticos; e 35% e 65% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (18%) e não escamosa (82%); M1 (99%); metástases cerebrais (9%).

As medidas de resultado primário de eficácia foram SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão (BICR – Blinded Independent Central Review), com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram SG e TRO (conforme avaliado pelo BICR com utilização do RECIST 1.1). A Tabela 9 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar:

Tabela 9: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-024 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n = 154 Quimioterapia n = 151

SLP * Número (%) de pacientes com evento 73 (47%) 116 (77%) Razão de risco † (IC 95%) 0,50 (0,37; 0,68) Valor de p ‡ <0,001 Mediana em meses (IC 95%) 10,3 (6,7; NA) 6,0 (4,2; 6,2) SG Número (%) de pacientes com evento 44 (29%) 64 (42%) Razão de risco † (IC 95%) 0,60 (0,41; 0,89) Valor de p ‡ 0,005 Mediana em meses (IC 95%) Não alcançado

(NA; NA) Não alcançado (9,4; NA) Taxa de resposta objetiva*

TRO % (95% IC) 45% (37; 53) 28% (21; 36) Resposta completa % 4% 1% Resposta parcial % 41% 27%

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 21 Duração de Resposta § Mediana em meses (variação) Não alcançado (1,9+; 14,5+) 6.3 (2,1+; 12,6+) % com duração ≥ 6 meses 88% 59%

• Avaliado por BICR usando RECIST 1.1 † Razão de risco (KEYTRUDA ® comparado com quimioterapia) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado ‡ Baseado no teste Log-Rank estratificado § Baseado em pacientes com uma melhor resposta global confirmada como resposta completa ou parcial ¶ Baseado em estimativas Kaplan-Meier NA = não disponível.

A análise final de SG foi realizada com mediana de acompanhamento de 25 meses, após 169 pacientes com evento (73 para

KEYTRUDA ® e 96 para quimioterapia). A mediana de SG foi de 30 meses (95% IC: 18,3; NA) para KEYTRUDA ® e 14,2 meses (95% IC: 9,8; 19,0) para quimioterapia. A razão de risco de SG foi de 0,63 (95% IC: 0,47; 0,86; p =0,002). Veja Figura 13.

Figura 13: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 22 Figura 14: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-024 (população intenção de tratar) O benefício de melhora conforme avaliado pela SLP, SG, TRO, e a duração de resposta de KEYTRUDA ® quando comparado à quimioterapia na população estudada foi associado a melhoras na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL). A mudança do basal para a Semana 15 mostrou uma melhora significativa no Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ - European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) pontuação C30 no status de saúde global/QoL para pacientes que receberam KEYTRUDA ® comparados à quimioterapia (diferença em LS significa = 7,82; 95% IC; two sided p=0,002). O tempo para deterioração no EORTC QLQ-LC13 desfecho composto de tosse, dispneia, e dores no peito foi prolongado para pacientes recebendo KEYTRUDA ® comparado a quimioterapia (RR = 0.66; 95% IC: 0.44, 0.97; two-sided p=0.029), onde a deterioração é definida como diminuição confirmada de 10 pontos ou mais em relação ao basal em qualquer um destes três sintomas.

KEYNOTE-010: Estudo controlado em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia A eficácia de KEYTRUDA ® foi avaliada no estudo KEYNOTE-010, um estudo multicêntrico, randômico e controlado. Os principais critérios de elegibilidade foram CPCNP avançado com progressão após quimioterapia à base de platina e, se adequado, tratamento direcionado para mutações ALK e EGFR, além de PPTde 1% ou mais, conforme kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™.

Pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que haviam recebido mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores não eram elegíveis para participar do estudo. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica (1:1:1) para receber 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg (n = 346) de KEYTRUDA ® a cada três semanas ou 75 mg/m 2 de docetaxel a cada três semanas (n = 343). Os pacientes foram tratados com KEYTRUDA ® até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação de status do tumor foi realizada a cada 9 semanas.

Dentre os 1.033 pacientes no KEYNOTE-010, as características basais eram: idade mediana de 63 anos (42% com 65 anos ou mais);

61% do sexo masculino; 72% de caucasianos e 21% de asiáticos; e 34% e 66% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa (21%) e não escamosa (70%); M1 (91%); metástases cerebrais (15%); e a incidência de alterações genômicas era EGFR (8%) ou ALK (1%). O tratamento prévio incluiu esquema duplo à base de platina (100%); pacientes tratados com uma (69%), ou duas ou mais (29%) terapias prévias.

As medidas de resultado primário de eficácia foram SG e SLP, conforme avaliado por um comitê independente de revisão, com utilização de RECIST 1.1. As medidas de resultado secundário de eficácia foram TRO e duração da resposta. A Tabela 10 resume as principais medidas de eficácia de toda a população intenção de tratar (PPT ≥1%) e do subgrupo de pacientes com PPT ≥50%. As curvas de Kaplan-Meier de SG (PPT ≥1% e PPT ≥50%) são mostradas nas Figuras 15 e 16.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 23 Tabela 10: Resposta a KEYTRUDA ® 2 ou 10 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes com CPCNP tratados anteriormente no

KEYNOTE-010 Desfecho KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada 3 semanas

KEYTRUDA ® 10 mg/kg a cada 3 semanas Docetaxel 75 mg/m 2 a cada 3 semanas

PPT  1% Número de pacientes 344 346 343 SG Número (%) de pacientes com evento 172 (50%) 156 (45%) 193 (56%) Razão de risco* (IC 95%) 0,71 (0,58; 0,88) 0,61 (0,49; 0,75) ---Valor de p † < 0,001 < 0,001 ---Mediana em meses (IC 95%) 10,4 (9,4; 11,9) 12,7 (10,0; 17,3) 8,5 (7,5; 9,8)

SLP ‡ Número (%) de pacientes com evento 266 (77%) 255 (74%) 257 (75%) Razão de risco* (IC 95%) 0,88 (0,73; 1,04) 0,79 (0,66; 0,94) ---Valor de p † 0,068 0,005 ---Mediana em meses (IC 95%) 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,6; 4,3) 4,0 (3,1; 4,2) Taxa de resposta objetiva ‡

TRO % § (IC 95%) 18% (14, 23) 18% (15, 23) 9% (7, 13) Duração da resposta ‡,¶,# Mediana em meses (variação) Não atingida (0,7+, 20,1+) Não atingida (2,1+, 17,8+) 6,2 (1,4+, 8,8+) % em andamento 73% 72% 34%

PPT  50% Número de pacientes 139 151 152 SG Número (%) de pacientes com evento 58 (42%) 60 (40%) 86 (57%) Razão de risco* (IC 95%) 0,54 (0,38; 0,77) 0,50 (0,36; 0,70) ---Valor de p † < 0,001 < 0,001 ---Mediana em meses (IC 95%) 14,9 (10,4, NA) 17,3 (11,8, NA) 8,2 (6,4; 10,7)

SLP ‡ Número (%) de pacientes com evento 89 (64%) 97 (64%) 118 (78%) Razão de risco* (IC 95%) 0,58 (0,43; 0,77) 0,59 (0,45; 0,78) ---Valor de p † < 0,001 < 0,001 ---Mediana em meses (IC 95%) 5,2 (4,0; 6,5) 5,2 (4,1; 8,1) 4,1 (3,6; 4,3) Taxa de resposta objetiva ‡

TRO % § (IC 95%) 30% (23, 39) 29% (22, 37) 8% (4, 13) Duração da resposta ‡,¶,Þ Mediana em meses (variação) Não atingida (0,7+, 16,8+) Não atingida (2,1+, 17,8+) 8,1 (2,1+, 8,8+) % em andamento 76% 75% 33%

• Razão de risco (KEYTRUDA ® em comparação ao docetaxel) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado † Baseado no teste log-rank estratificado ‡ Avaliado por BICR com uso de RECIST 1.1 § Todas as respostas foram parciais ¶ Com base em pacientes com a melhor resposta global, conforme confirmação de resposta parcial ou completa # Inclui 30, 31, e 2 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de KEYTRUDA ® 2 mg/kg,

KEYTRUDA ® 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente # Inclui 22, 24, e 1 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais nos grupos de KEYTRUDA ® 2 mg/kg,

KEYTRUDA ® 10 mg/kg, e docetaxel, respectivamente

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 24 Figura 15: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-010 (PPT ≥ 1%, população intenção de tratar) Figura 16: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por braço de tratamento no KEYNOTE-010 (PPT ≥ 50%, população intenção de tratar) Os resultados de eficácia foram semelhantes nos braços de tratamento com 2 mg/kg e 10 mg/kg de KEYTRUDA ®. Os resultados de eficácia para SG foram consistentes, independentemente da idade do espécime de tumor (novo versus de arquivo).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 25 KEYNOTE-001: Estudo aberto em pacientes com CPCNP tratados previamente com quimioterapia A eficácia de KEYTRUDA ® também foi avaliada em um estudo multicêntrico, aberto, randômico, com coorte de comparação de dose do estudo KEYNOTE-001. Os pacientes tinham CPCNP avançado e eram positivos para PD-L1, com progressão da doença após tratamento quimioterápico contendo platina. Pacientes com alterações genômicas de tumor EGFR ou ALK tinham progressão da doença durante o tratamento aprovado para essas alterações antes de receber KEYTRUDA ®. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune; uma condição clínica com necessidade de imunossupressão; ou aqueles que receberam mais que 30 Gy de radiação torácica nas 26 semanas anteriores. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber 10 mg/kg de KEYTRUDA ® a cada 2 (n = 69) ou 3 (n = 87) semanas, até que ocorresse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas. As medidas de resultado de eficácia principal foram TRO (de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliação de revisão central independente e cego) e duração da resposta.

A prevalência de pacientes com PPT de expressão de PD-L1 maior ou igual a 50%, dentre os pacientes recrutados com CPCNP, conforme apurado de forma retrospectiva pelo teste diagnóstico auxiliar realizado com o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™, foi de 26%. Dentre os pacientes com amostras de tumor avaliáveis quanto à expressão de PD-L1 distribuídos de forma randômica, 61 tinham PPT maior ou igual a 50%. As características dessa população incluíam: idade mediana de 60 anos (34% com 65 anos ou mais);

61% homens; 79% caucasianos; e 34% e 64% com status ECOG 0 e 1, respectivamente. As características da doença eram: escamosa e não escamosa (21% e 75%, respectivamente); M1 (98%); metástases cerebrais (11%); e uma (25%), duas (31%), ou três ou mais (44%) terapias prévias. O status de mutação entre pacientes era EGFR (10%), ALK (0%), ou KRAS (16%).

Os resultados de eficácia de pacientes com CPCNP tratados com 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas no estudo KEYNOTE-001 são resumidos na Tabela 11.

Tabela 11: Resposta a KEYTRUDA ® 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas em pacientes com CPCNP previamente tratados, com expressão de PD-L1 PPT  50% (n = 61) Desfecho Melhor resposta global*

TRO %, (IC 95%) 43% (30, 56) Resposta completa 2% Resposta parcial 41% Duração da resposta † Mediana em meses (variação) Não atingida (2,1+, 13,4+) % em andamento 65% ‡ Tempo até a resposta † Mediana em meses (variação) 2,1 (1,4; 6,2)

SLP § Mediana em meses (IC 95%) 6,3 (2,1; 10,7) Taxa de SLP em 6 meses 53% SG § Taxa de SG em 12 meses 60%

• Com base em todos os pacientes tratados (n = 61), com avaliação de revisão independente e RECIST 1.1 † Com base em pacientes (n = 26) com resposta confirmada por revisão independente ‡ Inclui 17 pacientes com respostas em andamento de 6 meses ou mais § Com base em todos os pacientes tratados (n = 61) NA = não disponível Resultados semelhantes de TRO foram observados em outro grupo de pacientes (n = 25) com PPT maior ou igual a 50% tratado com

KEYTRUDA ® na dose de 2 mg/kg a cada três semanas no estudo KEYNOTE-001.

KEYNOTE 671: Estudo controlado para o tratamento neoadjuvante e adjuvante de pacientes com CPCNP ressecável A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia a base de platina administrada como tratamento neoadjuvante e continuado como tratamento adjuvante em monoterapia foi investigada no KEYNOTE 671, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo. Os principais critérios de elegibilidade foram CPCNP de estádio II, IIIA ou IIIB (N2) não previamente tratado e ressecável em acordo com a 8ª edição do AJCC, independentemente da expressão de PD-L1 do tumor. Pacientes com doença autoimune ativa que exigisse terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento ou uma condição médica que exigisse imunossupressão eram inelegíveis. A randomização foi estratificada por estádio (II vs. III), expressão tumoral PD-L1 (PPT ≥50% ou <50%), histologia (escamosa vs. não escamosa) e região geográfica (Ásia Oriental vs. Ásia não Oriental).

Os pacientes foram randomizados (1:1) para um dos seguintes grupos de tratamento: o Grupo de tratamento A: KEYTRUDA ® 200 mg neoadjuvante no Dia 1 em combinação com cisplatina 75 mg/m 2 e pemetrexede 500 mg/m 2 no Dia 1 ou gencitabina 1000 mg/m 2 nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias por até 4 ciclos. Após a cirurgia, KEYTRUDA ® 200 mg foi administrado a cada 3 semanas por até 13 ciclos. o Grupo de tratamento B: placebo neoadjuvante no Dia 1 em combinação com cisplatina 75 mg/m 2 e pemetrexede 500 mg/m 2 no Dia 1 ou gencitabina 1000 mg/m 2 nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias por até 4 ciclos. Após a cirurgia, o placebo foi administrado a cada 3 semanas por até 13 ciclos.

Todos os medicamentos do estudo foram administrados por infusão intravenosa. O tratamento com KEYTRUDA ® ou placebo continuou até a conclusão do tratamento (17 ciclos), progressão da doença que impediu a cirurgia definitiva, recorrência da doença na fase adjuvante, progressão da doença para aqueles que não foram submetidos à cirurgia ou tiveram ressecção incompleta e entraram na fase adjuvante, ou toxicidade inaceitável. A avaliação do estado do tumor foi realizada na linha de base, Semana 7 e Semana 13 na

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 26 fase neoadjuvante e dentro de 4 semanas antes do início da fase adjuvante. Após o início da fase adjuvante, a avaliação do estado do tumor foi realizada a cada 16 semanas até o final do ano 3 e, posteriormente, a cada 6 meses.

Os desfechos primários de resultado de eficácia foram SG e sobrevida livre de evento (SLE) avaliada pelo investigador. Os desfechos secundários de resultados de eficácia foram taxa de resposta patológica completa (RPC) e taxa de resposta patológica maior (mPR), avaliadas por revisão cega independente de patologia (BIPR).

Um total de 797 pacientes no KEYNOTE-671 foram randomizados: 397 pacientes para o braço KEYTRUDA ® e 400 para o braço placebo. As características iniciais foram: idade mediana de 64 anos (intervalo: 26 a 83), 45% com 65 anos ou mais; 71% masculino;

61% brancos, 31% asiáticos e 2,0% negros. Sessenta e três por cento e 37% tiveram desempenho ECOG de 0 ou 1, respectivamente;

30% tinham estádio II e 70% tinham doença em estádio III; 33% PPT ≥50% e 67% PPT <50%; 43% tinham tumores com histologia escamosa e 57% tinham tumores com histologia não escamosa; 31% eram da região do Leste Asiático.

Oitenta e um por cento dos pacientes no braço de quimioterapia contendo KEYTRUDA ® em combinação com platina tiveram cirurgia definitiva em comparação com 76% dos pacientes no braço de quimioterapia contendo platina.

O estudo demonstrou melhoras estatisticamente significativas na SG e SLE para pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia contendo platina seguida de monoterapia com KEYTRUDA ® em comparação com pacientes randomizados para placebo em combinação com quimioterapia contendo platina seguida de placebo sozinho. Resultados de eficácia da SG com mediana do tempo de acompanhamento de 29,8 meses (intervalo: 0,4 a 62,0 meses) estão resumidos na Tabela 12 e Figura 17. Resultados de eficácia da SLE, RPC e mPR com mediana do tempo de acompanhamento de 21,4 meses (intervalo: 0,4 a 50,6 meses) estão resumidos na Tabela 12.

Tabela 12: Resultados de Eficácia no KEYNOTE-671 Desfecho KEYTUDA ® com quimioterapia/KEYTRUDA ® n=397 Placebo com quimioterapia/Placebo n=400 SG Número de pacientes com evento (%) 110 (28%) 144 (36%) Mediana em meses* (IC de 95%) NA (NA; NA) 52,4 (45,7; NA) Razão de Risco † (IC de 95%) 0,72 (0,56; 0,93) Valor de p ‡ 0,00517

SLE Número de pacientes com evento (%) 139 (35%) 205 (51%) Mediana em meses* (IC de 95%) NA (34,1; NA) 17,0 (14,3; 22,0) Razão de Risco † (IC de 95%) 0,58 (0,46; 0,72) Valor de p ‡ < 0,0001

RPC Número de pacientes com RPC 72 16 Taxa de RPC (%), (IC de 95%) 18,1 (14,5; 22,3) 4,0 (2,3; 6,4) Estimativa da diferença de tratamento (%), (IC de 95%) § 14,2 (10,1; 18,7) Valor de p < 0,0001 mPR Número de pacientes com mPR 120 44 Taxa de mPR (%), (IC de 95%) 30,2 (25,7; 35,0) 11,0 (8,1; 14,5) Estimativa da diferença de tratamento (%), (IC de 95%) § 19,2 (13,9; 24,7) Valor de p < 0,0001

• Baseado na estimativa de Kaplan-Meier † Baseado no modelo de regressão de Cox com tratamento como uma covariável estratificada por estádio, expressão tumoral PD-L1, histologia e região geográfica ‡ Baseado no teste de log-rank estratificado § Baseado no método de Miettinen e Nurminen estratificado por estádio, expressão de PD-L1 do tumor, histologia e região geográfica NA = não alcançado A análise final da SLE foi realizada com uma mediana de duração de acompanhamento de 29,8 meses após 422 eventos em pacientes (174 para o braço de KEYTRUDA ® e 248 para o braço placebo). A mediana da SLE foi de 47,2 meses (IC de 95%:

32,9; NA) para o braço de KEYTRUDA ® e 18,3 meses (IC de 95%: 14,8; 22,1) para o braço placebo. A RR da SLE foi de 0,59 (IC de 95%: 0,48; 0,72). Veja a Figura 18.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 27 Figura 17: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por Braço de Tratamento no KEYNOTE 671 (População Intenção de Tratar)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 28 Figura 18: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Eventos por Braço de Tratamento no KEYNOTE 671 (População Intenção de Tratar) KEYNOTE-091: Estudo controlado para o tratamento adjuvante de pacientes com CPCNP ressecado A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no KEYNOTE-091, um estudo multicêntrico, randomizado, triplo-cego e controlado por placebo. Os principais critérios de elegibilidade, de acordo com a 7ª edição do AJCC, foram CPCNP estádio IB (T2a ≥ 4 cm), II ou IIIA totalmente ressecado, independentemente do status de expressão de PD-L1 do tumor, sem radioterapia neoadjuvante prévia e/ou quimioterapia neoadjuvante, e sem radioterapia adjuvante prévia ou planejada para a malignidade atual. Os pacientes podem ou não ter recebido quimioterapia adjuvante. Pacientes com doença autoimune que necessitaram de terapia sistêmica em até 2 anos de tratamento; uma condição médica que exigia imunossupressão; ou que receberam mais de 4 ciclos de quimioterapia adjuvante foram inelegíveis. A randomização foi estratificada por estádio (IB vs. II vs. IIIA), quimioterapia adjuvante (sem quimioterapia adjuvante vs. quimioterapia adjuvante), status de PD-L1 (PPT < 1% [negativo] vs. PPT 1-49% vs. TPS ≥ 50%) e região geográfica (Europa Ocidental vs. Europa Oriental vs. Ásia vs. Resto do Mundo). Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber KEYTRUDA ® 200 mg ou placebo por via intravenosa a cada 3 semanas.

O tratamento continuou até recorrência da doença definida pelo RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou por aproximadamente um ano (18 doses). Os pacientes foram submetidos a exames de imagem a cada 12 semanas após a primeira dose de KEYTRUDA ® no primeiro ano, depois a cada 6 meses nos anos 2 a 3 e, em seguida, anualmente até o final do ano 5. Após o ano 5, os exames de imagem são realizados de acordo com o padrão local de cuidado.

Dos 1.177 pacientes randomizados, 1.010 (86%) receberam quimioterapia adjuvante a base de platina após ressecção. Entre estes 1.010 pacientes, a idade mediana foi de 64 anos (intervalo: 35 a 84), 49% com 65 anos ou mais; 68% do sexo masculino; 77% brancos, 18% asiáticos; 86% fumantes atuais ou ex-fumantes e 39% com status de performance no ECOG de 1. Onze por cento tinham doença em estádio IB, 57% em estádio II e 31% em estádio IIIA. Trinta e nove por cento tinham PD-L1 com PPT < 1% [negativo], 33% tinham PPT 1-49%, e 28% tinham PPT ≥ 50%. Cinquenta e dois por centro eram da Europa Ocidental, 20% da Europa Oriental, 17% da Ásia e 11% do Resto do Mundo.

As medidas dos desfechos primários de eficácia foram a sobrevida livre de doença (SLD) avaliada pelo investigador na população geral e na população com expressão tumoral de PD-L1 com PPT ≥ 50%, onde SLD foi definida como o tempo entre a data de randomização e a data da primeira recorrência (recorrência local/regional, metástase à distância), uma segunda malignidade, ou morte, o que ocorresse primeiro. As medidas dos desfechos secundários de eficácia foram SLD avaliada pelo investigador na população com expressão tumoral de PD-L1 com PPT ≥ 1% e SG na população geral e nas populações com expressão tumoral de PD-L1 com PPT ≥ 50% e PPT ≥ 1%.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa de SLD na população geral em uma análise interina pré-especificada [RR=0,76 (IC de 95%: 0,63, 0,91; p=0,0014)] para pacientes randomizados para o braço KEYTRUDA ® em comparação com pacientes randomizados para o braço placebo. Em uma análise exploratória de subgrupo de 167 pacientes (14%) que não receberam quimioterapia adjuvante, a RR da SLD foi de 1,25 (IC de 95%: 0,76, 2,05). No momento da análise, os resultados de SG não estavam

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 29 maduros (18% com eventos na população geral). O tempo médio de acompanhamento foi de 32,4 meses (intervalo: 0,6 a 68 meses).

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 13 e na Figura 19.

Tabela 13: Resultados de Eficácia no KEYNOTE-091 para pacientes que receberam quimioterapia adjuvante Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=506 Placebo n=504

SLD Número (%) de pacientes com evento 177 (35%) 231 (46%) Mediana em meses (IC de 95%) 58,7 (39,2, NA) 34,9 (28,6, NA) Razão de risco* (IC de 95%) 0,73 (0,60, 0,89)

• Baseado no modelo de regressão de Cox univariado não estratificado NA = não alcançado Figura 19: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Doença no KEYNOTE-091 para pacientes que receberam quimioterapia adjuvante Carcinoma urotelial KEYNOTE-A39: Estudo controlado de terapia combinada com enfortumabe vedotina em pacientes com carcinoma urotelial A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina foi investigada no KEYNOTE A39, um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, controle ativo que incluiu 886 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático elegíveis à platina. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou condição médica que requeresse imunossupressão, metástases ativas no SNC, neuropatia sensorial ou motora contínua Grau ≥ 2, ou diabetes descompensada definida como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% ou HbA1c ≥ 7% com sintomas de diabetes associados. Pacientes foram considerados inelegíveis à cisplatina se eles tivessem pelo menos um dos seguintes critérios: taxa de filtração glomerular 30-59 mL/min, ECOG PS ≥ 2, perda de audição Grau ≥ 2 ou insuficiência cardíaca classe III da NYHA. Os pacientes randomizados para o braço de gencitabina e quimioterapia à base de platina foram autorizados a receber imunoterapia de manutenção. A randomização foi estratificada pela elegibilidade de cisplatina (elegível ou inelegível), expressão de PD-L1 [alto (PPC ≥ 10) ou baixo (PPC <10)] e metástases hepáticas (presentes ou ausentes). Pacientes foram randomizados (1:1) para um dos seguintes braços de tratamento; todas medicações do estudo foram administradas por infusão intravenosa.
• KEYTRUDA ® 200 mg por 30 minutos no dia 1 e enfortumabe vedotina 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias.

KEYTRUDA ® foi administrado aproximadamente 30 minutos após o enfortumabe vedotina.

• Gencitabina 1000 mg/m 2 nos dias 1 e 8 e a escolha do investigador de cisplatina 70 mg/m 2 ou carboplatina (AUC 4,5 ou 5 mg/mL/min de acordo com os guias locais) no dia 1 de cada ciclo de 21 dias.

O tratamento com KEYTRUDA ® e enfortumabe vedotina continuou até a progressão da doença definida no RECIST v1.1, toxicidade inaceitável ou, para KEYTRUDA ®, um máximo de 35 ciclos (até aproximadamente 2 anos). O tratamento foi permitido além da progressão da doença definida no RECIST v1.1, caso o investigador do tratamento considerasse que o paciente estava obtendo

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 30 benefico clínico e o tratamento era tolerado. No braço controle o tratamento com gencitabina e cisplatina ou carboplatina foi continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável por até 6 ciclos. Avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas por 18 meses e posteriormente a cada 12 semanas. As principais medidas de resultado de eficácia foram SLP conforme avaliado pelo BICR de acordo com RECIST v1.1 e SG. As medidas de resultado adicionais foram TRO e DR conforme avaliado pelo BICR de acordo com RECIST v1.1 e tempo para progressão da dor (TPD).

As características da população do estudo eram: idade mediana de 69 anos (intervalo: 22 a 91), 77% homens e 67% brancos, 22% eram asiáticos, 1% eram negros ou afro-americanos, e 9% eram desconhecidos ou de outra raça; 12% hispânicos ou latinos. Noventa e cinco por cento tinham doença M1 e 5% tinham doença M0. Setenta e três por cento tinham um tumor primário no trato inferior e 27% dos pacientes tinham um tumor primário no trato superior. Cinquenta e quatro por cento foram elegíveis à cisplatina, 58% eram alto expressores de PD-L1, e 72% dos pacientes tinham metástase visceral, incluindo 22% com metástase hepática. Vinte por cento tinham função renal normal, e 37%, 41% e 2% foram caracterizados com insuficiência renal leve, moderada ou grave, respectivamente.

Os pacientes tinham um status de performance basal do ECOG de 0 (49%), 1 (47%) ou 2 (3%). Oitenta e cinco por cento dos pacientes tinham histologia do carcinoma de células transicionais (CCT), 2% tinham CCT com outra histologia e 6% tinham CCT com diferenciação escamosa.

Trinta e dois por cento dos pacientes recebendo KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina passou a receber terapias subsequentes relacionadas ao câncer, comparado a 70% do braço de gencitabina e quimioterapia à base de platina. Trinta e dois por cento dos pacientes no braço de gencitabina e quimioterapia à base de platina recebeu imunoterapia de manutenção, e 26% recebeu imunoterapia como primeira terapia subsequente após progressão da doença.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na SG, SLP e TRO nos pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina comparado com pacientes randomizados para gencitabina e quimioterapia à base de platina. Os resultados de eficácia foram consistentes entre todos os subgrupos de pacientes pre-especificados.

A mediana do tempo de acompanhamento para os 442 pacientes tratados com KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina foi 17,3 meses (intervalo: 0,3 a 37,2 meses). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 14 e Figuras 20 e 21.

Tabela 14: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-A39 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas em combinação com enfortumabe vedotina n=442 Gencitabina + quimioterapia à base de platina com ou sem imunoterapia de manutenção n=444 SG Número de pacientes com eventos (%) 133 (30%) 226 (51%) Mediana em meses (IC de 95%) 31,5 (25,4; NA) 16,1 (13,9; 18,3) Razão de Risco* (IC de 95%) 0,47 (0,38; 0,58) Valor de p † <0,0001

SLP Número de pacientes com eventos (%) 223 (50%) 307 (69%) Mediana em meses (IC de 95%) 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) Razão de Risco* (IC de 95%) 0,45 (0,38; 0,54) Valor de p † <0,0001 Taxa de Reposta Objetiva ‡

TRO § % (IC de 95%) 68% (63,1; 72,1) 44% (39,7; 49,2) Valor de p ¶ <0,0001 Resposta Completa 29% 12% Resposta Parcial 39% 32% Doença Estável 19% 34% Taxa de Controle da Doença # 86% 78% Duração de resposta Mediana em meses (intervalo) NA (2,0+; 28,3+) 7,0 (1,5+; 30,9+) % com duração ≥6 meses Þ 86% 61% % com duração ≥12 meses Þ 67% 35% % com duração ≥18 meses Þ 60% 19%

• Baseado no modelo de regressão de risco proporcionais de Cox estratificado † Valor de p bilateral baseado no teste log-rank estratificado ‡ Inclui apenas pacientes com doença mensurável na linha de base § Baseado em pacientes com melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou parcial ¶ Valor de p bilateral com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pela expressão de PD-L1, elegibilidade à cisplatina e metástases hepáticas # Basedo na melhor resposta de doença estável ou melhor Þ Basedo nas estimativas de Kaplan-Meier NA = Não Atingida Figura 20: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global no KEYNOTE-A39

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 31 Figura 21: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão no KEYNOTE-A39

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 32 KEYNOTE-869: Estudo aberto de terapia combinada com enfortumabe vedotina em pacientes com carcinoma urotelial inelegíveis à quimioterapia contendo cisplatina A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina foi investigado no KEYNOTE-869, um estudo de fase 1b/2, multicoorte, multicêntrico que incluiu 121 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, que foram inelegíveis à cisplatina e não receberam terapia contendo platina no cenário de localmente avançado ou metastático. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou condição médica que requeresse imunossupressão, metástases ativas no sistema nervoso central (SNC), neuropatia sensorial ou motora contínua ≥ Grau 2 ou diabetes descompensada definida como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% ou HbA1c ≥ 7% com sintomas de diabetes associados. A inelegibilidade à cisplatina para pacientes na coorte de escalonamento de dose foi determinada pelo investigador. Pacientes na coorte A foram considerados inelegíveis à cisplatina se eles tivessem pelo menos um dos seguintes critérios: depuração de creatinina basal 30-59 mL/min, ECOG PS ≥2, perda/disfunção auditiva, idade ou alergia à cisplatina. Pacientes na coorte K foram considerados inelegíveis à cisplatina se eles tivessem pelo menos um dos seguintes critérios: taxa de filtração glomerular 30-59 mL/min, ECOG PS ≥2, perda de audição Grau ≥ 2 ou insuficiência cardíaca classe III da

Nyha.

Os pacientes foram tratados na coorte de escalonamento de dose (n=5) e na coorte A (n=40) com KEYTRUDA ® 200 mg por 30 minutos no dia 1 e enfortumabe vedotina 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias, ou na coorte K (n = 76) onde pacientes foram estratificados pela ausência ou presença de metástases hepáticas e ECOG performance status e, em seguida, randomizados (1:1) para KEYTRUDA ® 200 mg por 30 minutos no dia 1 e enfortumabe vedotina 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias, ou enfortumabe vedotina 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias em monoterapia (n=73).

O tratamento com KEYTRUDA ® e enfortumabe vedotina continuou até a progressão da doença definida no RECIST v1.1, toxicidade inaceitável ou para um máximo de 35 ciclos de KEYTRUDA ® (aproximadamente 2 anos). O tratamento foi permitido além da progressão da doença definida no RECIST v1.1, se o investigador do tratamento considerasse que o paciente estivesse obtendo benefício clínico e o tratamento fosse tolerado. A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas por um ano e posteriormente a cada 12 semanas. As medidas de resultado de eficácia principais foram TRO e DR conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST v1.1.

As características da população do estudo eram: idade mediana de 71 anos, 74% homens e 85% brancos. Noventa e oito por cento tinham doença M1 e 3% tinham doença M0. Sessenta e três por cento tinham um tumor primário no trato inferior e 37% dos pacientes tinham um tumor primário no trato superior. Oitenta e quatro por cento dos pacientes tinham metástase visceral, incluindo 22% com metástase hepática. Entre os 121 pacientes, 108 pacientes foram avaliados para expressão de PPC, dos quais 57% eram PPC < 10 e 43% eram PPC ≥ 10. Sessenta por cento dos pacientes tinham depuração de creatinina basal < 60 mL/min e ≥ 30 mL/min, 85% tinham ECOG PS de 0-1 e 15% ECOG PS de 2. Trinta e nove por cento dos pacientes tinham histologia do carcinoma de células transicionais (CCT), 13% tinham CCT com diferenciação escamosa e 48% tinham CCT com outras variantes histológicas.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 33 A mediana do tempo de acompanhamento para os pacientes tratados com KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina no coorte K foi de 14,8 meses (intervalo: 0,6 a 26,2 meses) e para a coorte de escalonamento de dose e coorte A foi 44,7 meses (intervalo: 0,7 a 52,4 meses). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 15.

Tabela 15: Resultados de eficácia do KEYNOTE-869 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas em combinação com enfortumabe vedotina Coorte K n=76

KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas em combinação com enfortumabe vedotina Escalonamento de dose e coorte A n=45 Taxa de Resposta Objetiva

TRO (95% IC) 65% (53; 75) 73% (58; 85) Taxa de resposta completa 11% 16% Taxa de resposta parcial 54% 58% Duração da Resposta Mediana em meses (intervalo) NA (1,2; 24,2+) 22,1 (1,0+; 46,3+) % com duração ≥ 6 meses* 84% 74% Tempo para resposta Mediana em meses (faixa) 2,1 (1,1; 6,6) 1,9 (1,1; 13,2)

• Baseado na estimativa de Kaplan-Meier NA = não alcançado Na análise de eficácia combinada de escalonamento de dose/coorte A e coorte K (n = 121), TRO foi 68% (95% IC: 59, 76) com taxas de resposta completa e parcial de 12% e 55%, respectivamente. Entre os pacientes respondentes, 80% tinham respostas de 6 meses ou mais (baseado na estimativa de Kaplan-Meier).

No coorte K, pacientes tratados com KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina mantiveram sua qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL), conforme avaliado pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer Core QoL Assessment (EORTC QLQ-C30), Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) e o European Quality of Life Five Dimensions Questionnaire (EQ-5D-5L).

KEYNOTE-045: Estudo controlado em pacientes com carcinoma urotelial previamente tratados com quimioterapia à base de platina A eficácia de KEYTRUDA ® foi avaliada no estudo KEYNOTE-045, um estudo multicêntrico, randômizado (1:1), com controle ativo, que incluiu pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, com progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de compostos de platina. Pacientes com doença autoimune ou qualquer condição clínica com necessidade de imunossupressão não foram considerados elegíveis para este estudo.

Os pacientes foram randomizados para receber KEYTRUDA ® na dose de 200 mg a cada 3 semanas (n=270) ou, conforme o critério do pesquisador, uma das seguintes opções de esquema de quimioterapia, todas administradas por via intravenosa a cada 3 semanas (n=272): paclitaxel em dose de 175 mg/m 2 (n=84), docetaxel em dose de 75 mg/m 2 (n=84), ou vinflunina em dose de 320 mg/m 2 (n=87). Os pacientes receberam KEYTRUDA ® até a ocorrência de toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença podiam permanecer em tratamento até a confirmação da progressão da doença. Pacientes sem progressão de doença poderiam ser tratados por até 24 meses. A avaliação de status do tumor foi realizada 9 semanas após a randomização e, a partir de então, a cada 6 semanas ao longo do primeiro ano e, posteriormente, a cada 12 semanas. Os principais resultados de eficácia foram SG e SLP, conforme avaliado por BICR, conforme RECIST v1.1. As medidas adicionais de resultado de eficácia foram TRO, conforme avaliado via BICR, de acordo com RECIST v1.1, além da duração da resposta.

Dentre os 542 pacientes distribuídos de forma randômica, as características da população do estudo eram: idade mediana de 66 anos (variação: 26 a 88), 58% com idade a partir de 65 anos; 74% do sexo masculino; 72% brancos, 23% asiáticos; 42% com performance status no ECOG de 0 e 56% com performance status no ECOG de 1 ; e 96% com doença em M1 e 4% com doença em M0. Oitenta e sete por cento dos pacientes apresentavam metástases viscerais, incluindo 34% com metástase hepática. Oitenta e seis por cento apresentavam tumor primário do trato inferior e 14% apresentavam tumor primário do trato superior. Quinze por cento dos pacientes apresentaram progressão da doença após quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante à base de platina, como linha de tratamento mais recente. Vinte e um por cento deles receberam 2 ou mais esquemas sistêmicos no contexto metastático. Setenta e seis por cento dos pacientes receberam cisplatina previamente, 23% receberam anteriormente carboplatina e 1% foi tratado com outros esquemas à base de platina.

A Tabela 16 resume as principais medidas de eficácia. O estudo demonstrou melhora estatisticamente significativa de SG e TRO em pacientes distribuídos de forma randômica para receber KEYTRUDA ®, em comparação à quimioterapia (veja Tabela 16). Não houve diferença estatisticamente significativa em relação ao SLP entre KEYTRUDA ® e quimioterapia. Na análise interina pré-especificada, o período mediano de acompanhamento deste estudo foi de 9,0 meses (intervalo: 0,2 a 20,8 meses).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 34 Tabela 16: Resultados de Eficácia em Pacientes com Carcinoma Urotelial Previamente Tratados com Quimioterapia Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=270 Quimioterapia n=272 SG Número (%) de pacientes com o evento (mortes) 155 (57%) 179 (66%) Razão de risco* (IC 95%) 0,73 (0,59; 0,91) Valor de p † 0,002 Mediana em meses (IC 95%) 10,3 (8,0; 11,8) 7,4 (6,1; 8,3)

SLP ‡ Número (%) de pacientes com o evento 218 (81%) 219 (81%) Razão de risco (IC 95%) 0,98 (0,81; 1,19) Valor de p † 0,416 Mediana em meses (IC 95%) 2,1 (2,0; 2,2) 3,3 (2,3; 3,5) Taxa de Resposta Objetiva ‡

TRO % (IC 95%) 21% (16; 27) 11% (8; 16) Resposta Completa 7% 3% Resposta Parcial 14% 8% Valor de p §, 0,001 Duração da resposta ‡,¶ Mediana da duração da resposta em meses (variação) Não atingida (1,6+; 15,6+) 4,3 (1,4+; 15,4+) Número (% #) de pacientes com duração ≥6 meses 41 (78%) 7 (40%) Número (% #) de pacientes com duração ≥12 meses 14 (68%) 3 (35%)

• Razão de risco (KEYTRUDA ® em comparação à quimioterapia) com base no modelo de risco proporcional de Cox estratificado † Com base no teste de Log rank estratificado ‡ Avaliado por BICR com uso de RECIST 1.1 § Com base no método de Miettinen e Nurminen ¶ Com base em pacientes com uma resposta global melhor, conforme resposta parcial ou completa # Com base na estimativa de Kaplan-Meier A análise final de SG foi realizada 13,6 meses após a análise interina com eventos de 419 pacientes (200 para KEYTRUDA ® e 219 para quimioterapia). A mediana de SG foi de 10,1 meses (IC 95%: 8,0; 12,3) para KEYTRUDA ® e 7,3 meses (IC 95%: 6,1; 8,1) para quimioterapia. A RR da SG foi de 0,70 (IC 95%: 0,57; 0,85; p<0.001). Vide Figura 22. Na análise final não houve diferença estatisticamente significativa entre KEYTRUDA ® e quimioterapia em relação a SLP.

Na análise final, entre os 57 pacientes com resposta e que receberam KEYTRUDA ® versus 30 pacientes com resposta e que receberam quimioterapia, a duração de resposta mediana não foi atingida (faixa 1,6+ a 30,0+ meses) em pacientes que receberam KEYTRUDA ® versus 4,4 meses (faixa 1,4+ à 29,9+ meses) em pacientes que receberam quimioterapia. Em pacientes que receberam KEYTRUDA ®, 84 % tiveram resposta de 6 meses ou mais e 68% tiveram respostas de 12 meses ou mais (com base na estimativa de Kaplan-Meier) versus 47% que tiveram resposta de 6 meses ou mais e 35% que tiveram resposta de 12 meses ou mais (com base na estimativa de Kaplan-Meier) em pacientes que receberam quimioterapia. As taxas de resposta completa e parcial foram 9% e 12%, respectivamente em pacientes que receberam KEYTRUDA ® versus 3% e 8%, respectivamente em pacientes que receberam quimioterapia.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 35 Figura 22: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por Braço de Tratamento no Estudo KEYNOTE-045 (População de Intenção de Tratar) Os resultados relatados por pacientes (PROs) foram avaliados utilizando o European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30).Um tempo prolongado até deterioração status de saúde global no EORTC QLQ-C30/score QoL foi observado em pacientes tratados com pembrolizumabe comparados à quimioterapia de escolha do investigador (RR 0,70; IC 95% 0,55-0,90). Durante 15 semanas de acompanhamento, pacientes tratados com pembrolizumabe tiveram um status de saúde global/QoL estável enquanto aqueles tratados com a quimioterapia de escolha do investigador tiveram um declínio no status de saúde global/QoL. Esses resultados devem ser interpretados no contexto de um desenho de estudo aberto e portanto, levados cautelosamente.

KEYNOTE-052: Estudo aberto em pacientes com carcinoma urotelial ineligíveis à quimioterapia à base de cisplatina A eficácia de KEYTRUDA ® foi avaliada no estudo KEYNOTE-052, um estudo multicêntrico, aberto, que incluiu pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático não elegíveis à quimioterapia à base de cisplatina. Este estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou qualquer condição clínica com necessidade de imunossupressão.

Os pacientes receberam KEYTRUDA ® na dose de 200 mg a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável ou progressão da doença.

Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença podiam permanecer em tratamento até a confirmação da progressão da doença. Pacientes sem progressão de doença foram tratados por até 24 meses. O tratamento com pembrolizumabe poderia ser reiniciado para progressão da doença subsequente e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação de status do tumor foi realizada 9 semanas após a primeira dose e, a partir de então, a cada 6 semanas ao longo do primeiro ano e, posteriormente, a cada 12 semanas. O parâmetro primário de avaliação de eficácia foi TRO avaliado por BICR utilizando RECIST v1.1. As medidas secundárias de eficácia foram duração de resposta, SLP e SG.

Entre os 370 doentes com carcinoma urotelial não elegíveis para quimioterapia contendo cisplatina, as características basais foram: idade mediana 74 anos (82% com 65 anos ou mais); 77% homens; e 89% caucasianos e 7% asiáticos. Oitenta e oito por cento tiveram doença em M1, 12% com doença em M0. Oitenta e cinco por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais, incluindo 21% com metástases hepáticas. As razões para inelegibilidade da cisplatina incluiram: depuração de creatinina basal <60 mL/min (50%), performance status no ECOG de 2 (32%), performance status no ECOG de 2 e depuração de creatinina basal <60 mL/min (9%), e outros (insuficiência cardíaca Classe III, neuropatia periférica Grau 2 ou superior, perda auditiva Grau 2 ou superior; 9%). Noventa por cento dos pacientes não tiveram tratamento prévio, e 10% receberam tratamento prévio adjuvante ou neoadjuvante com quimioterapia à base de platina. Oitenta e um por cento tiveram tumor primário no trato inferior e 19% dos pacientes tiveram tumor primário no trato superior.

Entre os 370 pacientes, 30% (n=110) apresentaram tumores que expressaram PD-L1 com pontuação positiva combinada (PPC) maior ou igual a 10. O status de PD-L1 foi determinado pelo kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™. As características basais destes 110 pacientes foram: idade mediana 73 anos, 68% homens e 87% brancos. Oitenta e dois por cento apresentaram doença em M1, e 18% apresentaram doença em M0. Oitenta e um por cento apresentaram tumor primário no trato inferior, e 18% dos pacientes apresentaram tumor primário no trato superior. Setenta e seis por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais, incluindo 11% com metástase hepática. As razões para inelegibilidade da cisplatina incluiram: depuração de creatinina basal <60 mL/min (45%), performance status no ECOG de 2 (37%), performance status no ECOG de 2 e depuração de creatinina basal <60 mL/min (10%), e 8% devido outras razões (insuficiência cardíaca Classe III, neuropatia periférica Grau 2 ou superior, perda auditiva Grau 2 ou superior).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 36 Noventa por cento dos pacientes não tiveram tratamento prévio, e 10% receberam tratamento prévio adjuvante ou neoadjuvante com quimioterapia à base de platina.

Em uma análise interina pré-especificada, o período mediano de acompanhamento para 370 pacientes tratados com KEYTRUDA ® foi de 11,5 meses. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 17 abaixo. Os dados apresentados para pacientes com PD-L1 PPC ≥10 são baseados em uma análise de subgrupo de um estudo de braço único. Um estudo clínico controlado, randomizado confirmatório está em andamento.

Tabela 17: Resultados de Eficácia em Pacientes com Carcinoma Urotelial Inelegíveis à Quimioterapia à Base de Cisplatina Desfecho Todos os indivíduos n=370

PD-L1 PPC ≥10 N=110 Taxa de Resposta Objetiva*

TRO %, (IC 95%) 29% (24; 34) 47% (38; 57) Taxa de controle da doença † 47% 67% Resposta completa 8% 19% Resposta parcial 21% 28% Doença estável 18% 20% Duração da Resposta Mediana em meses (variação) Não atingida (1,4+; 27,9+) Não atingida (1,4+; 26,5+) % com duração ≥ 6 meses 82% ‡ 82% Tempo até a resposta Mediana em meses (variação) 2,1 (1,3;9,0) 2.1 (1,3; 4,7)

SLP* Mediana em meses (IC 95%) 2,3 (2,1; 3,4) 4.9 (3,8;10,8) Taxa de SLP em 6 meses 34% 49% SG* Mediana em meses (IC 95%) 11,5 (10,0; 13,3) 18.5 (12,2; ND §) Taxa de SG em 6 meses 67% 76%

• Avaliado por BICR usando RECIST 1.1 † Baseada na melhor resposta da doença estável ou em uma resposta superior ‡ Baseado na estimativa de Kaplan-Meier; inclui 85 pacientes com respostas a partir de 6 meses § ND = Não disponível Uma análise foi realizada no estudo KEYNOTE-052 em pacientes que apresentaram PPC PD-L1 < 10 (n=251; 68%) ou > 10 (n =110; 30%). Vide tabela 18 abaixo.

Tabela 18: TRO por expressão de PD-L1 % TRO por expressão de PD-L1* (IC 95%) Expressão de PD-L1 Pembrolizumabe <10 21 (16,2; 26,7) >10 47 (37,7; 57,0)

• BICR – RECIST 1.1 A análise final de TRO foi realizada 9,9 meses após a análise interina com 106 eventos de TRO para todos os pacientes [mediana de acompanhamento de 11,4 meses (intervalo: 0,1, 41,2 meses)]. TRO foi de 29% (IC 95%: 24, 34) e 47% (IC 95%: 38, 57), respectivamente, para todos os indivíduos e indivíduos com PPC ≥10. As taxas de resposta completa e parcial foram 9% e 20%, respectivamente, em todos os indivíduos e 20% e 27%, respectivamente, em indivíduos com PPC ≥10. Na análise final entre os pacientes que responderam, a mediana de duração da resposta foi de 30,1 meses (intervalo 1,4+ a 35,9+ meses) em todos os indivíduos (n = 106) e não atingidos (intervalo 1,4+ a 35,4+ meses) em indivíduos com PPC ≥ 10 (n = 52). As respostas de 6 meses ou mais (com base na estimativa de Kaplan-Meier) foram de 81% e 82%, respectivamente, para todos os indivíduos e indivíduos com PPC ≥10.

KEYNOTE-057: Câncer de bexiga não músculo-invasivo, não responsivo ao BCG e de alto risco A eficácia de KEYTRUDA ® foi avaliada no KEYNOTE-057, um estudo multicêntrico, aberto, de braço único em 96 pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo (CBNMI), de alto risco, não responsivo ao Bacillus Calmette-Guerin (BCG), com carcinoma in-situ (CIS) com ou sem tumores papilares, e que sejam inelegíveis ou optaram por não se submeter à cistectomia. O CBNMI de alto risco e não responsivo ao BCG é definido como a persistência da doença apesar da terapia adequada com BCG, recorrência da doença após um estado inicial livre de tumor após a terapia adequada com BCG, ou doença T1 após curso único de indução de BCG. Antes do tratamento, todos os pacientes receberam terapia adequada de BCG, submeteram-se ao(s) procedimento(s) recente(s) de cistoscopia e ressecção trans-uretral do tumor da bexiga (TURBT) para remover toda doença ressecável (Ta e componentes T1) e assegurar a ausência de doença músculo-invasiva. O CIS residual (componentes Tis) não passível de ressecção completa era aceitável. O estudo excluiu pacientes com doença músculo-invasiva (isto é, T2, T3 e T4) localmente avançada e não ressecável ou carcinoma urotelial metastático, carcinoma de células transicionais não-músculo invasivo do urotelio extra-vesical concomitante (isto é, uretra, ureter ou pélvis renal), doença autoimune ou condição médica que requeresse imunossupressão.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 37 Os pacientes receberam KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável, persistência ou recorrência do CBNMI, ou progressão da doença. A avaliação do status tumoral foi realizada a cada 12 semanas, e pacientes sem progressão da doença poderiam ser tratados por até 24 meses. As principais medidas de desfecho de eficácia foram Resposta Completa (definido como resultado negativo para cistoscopia [com TURBT/biopsias se aplicável], citologia de urina, e uro-tomografia computadorizada (uro-TC) e duração da resposta.

As características da população do estudo foram: idade mediana de 73 anos (69% com 65 anos ou mais); 84% homens; 67% brancos; e 73% e 27% com ECOG PS de 0 ou 1, respectivamente. O padrão do tumor no início do estudo foi CIS com T1 (13%), CIS com TA de alto grau (25%) e CIS (63%). O status na linha de base da doença CBNMI de alto risco foi de 27% persistente e 73% recorrente.

O número mediano de instilações anteriores de BCG foi de 12.

A mediana de acompanhamento foi de 28 meses (faixa: 4,6 a 40,5 meses). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 19.

Tabela 19: Resultados de Eficácia para pacinentes com CBNMI de alto risco e não responsivo a BCG Desfecho n=96 Taxa de Resposta Completa* 41% Duração da Resposta† Mediana em meses (faixa) 16,2 (0,0+; 30,4+) % com duração ≥ 6 meses 78% ‡ % com duração ≥ 12 meses 57% §

• Baseado em cistoscopia negativa (com TURBT/biopsias se aplicável), citologia de urina e e uro-tomografia computadorizada (uro-TC).

† A duração reflete o período a partir do momento em que resposta completa foi atingida.

‡ Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 27 pacientes com respostas de 6 meses ou mais.

§ Baseado em estimativas Kaplan-Meier; inclui 12 pacientes com respostas de 12 meses ou mais.

No momento da análise, entre os 96 pacientes, não houve ocorrência de progressão para doença músculo-invasiva (T2) ou câncer de bexiga metastático enquanto tratados com KEYTRUDA ®.

Pacientes que tiveram resposta completa ao pembrolizumabe no KEYNOTE-057 mantiveram a sua saúde relacionada à qualidade de vida (HRQoL), conforme avaliado pelo Functional Assessment of Cancer Therapy-Bladder Cancer (FACT-Bl), o Core Lower Urinary Tract Symptom Score (CLSS), e o European Quality of Life Five Dimensions Questionnaire (EQ-5D).

Câncer gástrico KEYNOTE-811: Tratamento de primeira linha para adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JGE) localmente avançado irressecável ou mestastático HER2-positivo A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com trastuzumabe mais quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina foi investigada no KEYNOTE-811, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por grupo placebo que incluiu 698 pacientes com câncer gástrico avançado ou junção gastroesofágica (GEJ) HER2-positivo, de histologia adenocarcinomas independente da expressão de PD-L1, que não tivesse recebido terapia sistêmica prévia para doença metastática. Foram inelegíveis pacientes com doença autoimune em que fosse requerida terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento ou uma condição médica na qual imunosupressão fosse requerida. Randomização foi estratificada pela expressão de PD-L1 (PPC ≥1 ou <1), regime quimioterápico (5-FU mais cisplatina [FP] ou capecitabina mais oxaliplatina [CAPOX]), e região geográfica (Europa, Israel, América do Norte, Austrália, Ásia ou restante do mundo). Pacientes foram randomizados (1:1) para um dos seguintes braços de tratamento; todas as medicações do estudo, execto a capecitabina oral, foram administradas como um infusão intravenosa a cada ciclo de três-semanas:

• KEYTRUDA ® 200 mg, trastuzumabe 8 mg/kg na primeira infusão e 6 mg/kg nos ciclos subsequentes, seguido pela escolha do investigador da combinação quimioterápica de cisplatina 80 mg/m2 por até 6 ciclos e 5-FU 800 mg/m2/dia por 5 dias (FP) ou oxaliplatina 130 mg/m2 por até 6-8 ciclos e capecitabina 1000 mg/m2, duas vezes ao dia, por 14 dias (CAPOX).

KEYTRUDA ® foi administrado anteriormente ao trastuzumabe e a quimioterapia no primeiro dia de cada ciclo.

• Placebo, trastuzumabe 8 mg/kg na primeira infusão e 6 mg/kg nos ciclos subsequentes, seguido pela escolha do investigador da combinação quimioterápica de cisplatina 80 mg/m2 por até 6 ciclos e 5-FU 800 mg/m2/dia por 5 dias (FP) ou oxaliplatina 130 mg/m2 por até 6-8 ciclos e capecitabina 1000 mg/m2, duas vezes ao dia, por 14 dias (CAPOX). Placebo foi administrado anteriormente ao trastuzumabe e a quimioterapia no primeiro dia de cada ciclo.

Tratamento com KEYTRUDA ®, trastuzumabe e quimioterapia ou placebo, trastuzumabe e quimioterapia continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo BICR, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. Tratamento foi permitido além da progressão da doença definida no RECIST se o paciente estava clinicamente estável e obtendo benefício clínico como determinado pelo investigador. Avaliação do status do tumor foi realizada a cada 6 semanas.

Entre os 698 pacientes randomizados no KEYNOTE-811, 594 (85%) tinham tumores que expressaram PD-L1 com PPC >1. O status de PD-L1 foi determinado utilizando o kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™. As características da população destes 594 pacientes foram: idade mediana de 63 anos (faixa: 19 a 85), 43% com 65 anos ou mais; 80% homens; 63% brancos, 33% asiáticos, e 0,7% negros; 42% com ECOG PS de 0 e 58% com ECOG PS de 1. Noventa e oito por cento dos pacientes tiveram doença metastática (estágio IV) e 2% tiveram doença localmente avançada irressecável. Noventa e cinco por cento (n=562) tiveram tumores que não foram MSI-H, 1% (n=8) tiveram tumores que foram MSI-H, e em 4% (n=24) o status não foi descoberto. Oitenta e cinco por cento dos pacientes receberam CAPOX.

As medidas do desfecho primário de eficácia foram SLP, baseada no BICR utilizando RECIST 1.1, e SG. As medidas do desfecho secundário de eficácia incluíram TRO e DR, baseadas no BICR utilizando RECIST 1.1.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 38 Na população total, uma melhora estatisticamente significativa na SG (RR 0,80; IC de 95%: 0,67; 0,94; valor de p0,004), na análise final e na SLP (RR 0,72; IC de 95%: 0,60; 0,87; valor de p 0,0002), em uma análise interina pré-especificada, foi demonstrada em pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com trastuzumabe e quimioterapia comparado com placebo em combinação com trastuzumabe e quimioterapia.

Na análise interina pré-especificada conduzida com os primeiros 264 pacientes randomizados na população total (133 pacientes no braço KEYTRUDA ® e 131 no braço placebo), uma melhora estatisticamente significativa na taxa de resposta objetiva (74,4% vs.

51,9%, representando uma diferença de 22,7%; IC de 95% (11,2; 33,7); valor de p <0,0001) foi demonstrada em pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com trastuzumabe e quimioterapia comparado com placebo em combinação com trastuzumabe e quimioterapia.

Uma análise de subgrupo pré-especificada indicou que a adição de KEYTRUDA ® ao trastuzumabe e à quimioterapia demonstrou um maior benefício na população de pacientes cujos tumores expressam PD-L1 com um CPS ≥1.

Os resultados de eficácia da análise final para o subgrupo pré-especificado de pacientes cujos tumores expressaram PD-L1 com PPC ≥1 estão resumidos na Tabela 20 e Figuras 23 e 24.

Tabela 20: Resultado de Eficácia para KEYNOTE-811 com expressão de PL-L1 PPC ≥1 Desfecho

KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas Trastuzumabe, Fluoropirimidina e quimioterapia a base de platina n=298 Placebo Trastuzumabe, Fluoropirimidina e quimioterapia a base de platina n=296 SG Número (%) de pacientes com evento 226 (76%) 244 (82%) Mediana em meses (IC de 95% ) 20,1 (17,9; 22,9) 15,7 (13,5; 18,5) Razão de Risco* (IC de 95%) 0,79 (0,66; 0,95) Valor de p † 0,0062

SLP Número (%) de pacientes com evento 221 (74%) 226 (76%) Mediana em meses (IC de 95%) 10,9 (8,5; 12,5) 7,3 (6,8; 8,4) Razão de Risco * (IC de 95%) 0,72 (0,60; 0,87) Valor de p † 0,0003 Taxa de Resposta Objetiva

TRO ‡ (IC de 95%) 73% (67,7; 78,1) 58% (52,6; 64,1) Taxa de resposta completa 17% 10% Taxa de resposta parcial 56% 48% Diferença (IC de 95%) § 15% (7,1; 22,2) Valor de de p § <0,0001 Duração de Resposta n= 218 n= 173 Mediana em meses (faixa) 11,3 (1,1+; 60,8+) 9,6 (1,4+; 60,5+) % com duração ≥ 6 meses ¶ 75% 68% % com duração ≥ 12 meses ¶ 49% 42%

• Baseado no modelo de risco proporcional de Cox não-estratificado † Com base no teste de Log rank não-estratificado; valor de p é o valor nominal de p ‡ Resposta: Melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou resposta parcial § Com base no método de Miettinen e Nurminen não-estratificado; valor de p é o valor nominal de p ¶ Com base na estimativa de Kaplan-Meier

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 39 Figura 23: Curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por Braço de Tratamento no KEYNOTE-811 (PPC ≥1)

• Baseado na análise pré-especificada final Braço de tratamento Taxa SG 12 meses Taxa SG 24 meses RR (IC 95%) valor de p KEYTRUDA® + SoC 69,5% 42,6% 0,79 (0,66; 0,95) 0,0062 SoC 60,8% 35,4% Tempo em meses Número sob risco

KEYTRUDA ® + SoC SoC S obr e v id a G loba l ( % )

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 40 Figura 24: Curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão por braço de tratamento no estudo

Keynote-811 (ppc ≥1)

• Baseado na análise pré-especificada final Braço de tratamento Taxa SLP 12 meses Taxa SLP 24 meses RR (IC 95%) valor de p

KEYTRUDA ® + SoC 46,0% 24,3% 0,72 (0,60; 0,87) 0,0003 SoC 33,1% 13,9% S obr e v id a L iv re d e Pr ogr e s s ã o (%) Tempo em meses Número sob risco

KEYTRUDA ® + SoC SoC

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 41 KEYNOTE-059: Estudo aberto em pacientes com câncer gástrico previamente tratados com quimioterapia.

Esta indicação foi aprovada com base em um estudo de fase II (KEYNOTE-059), multicêntrico, não-randomizado, aberto, multicoorte que avaliou a eficácia de KEYTRUDA ® em 259 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (GEJ) que apresentaram progressão em pelo menos dois tratamentos sistêmicos para a doença avançada. Os tratamentos anteriores deveriam incluir a combinação fluoropirimidina e platina. Pacientes HER2/neu positivos deveriam ter recebido tratamento com terapias-alvo HER2/neu aprovadas. Pacientes com doença autoimune ativa ou condições médicas que requeriam imunossupressão ou ascite clínica evidenciada por exame físico eram inelegíveis.

Os pacientes receberam KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável ou progressão da doença que tenha sido sintomática, rápida, necessitou de intervenção urgente, ocorreu com declínio do desempenho ou foi confirmada pelo menos 4 semanas depois com repetição de imagem. Pacientes sem progressão da doença foram tratados até 24 meses. A avaliação do status tumor foi realizada a cada 6 a 9 semanas. A medida primária de desfecho de eficácia foi Taxa de Resposta Objetiva avaliado por BICR utilizando RECIST v1.1. As medidas secundárias de desfecho de eficácia foram Duração da Resposta, Sobrevida Livre de Progessão, Taxa de Controle de Doença e Sobrevida Global.

Entre os 259 pacientes, 57% (n=148) tiveram tumores que expressaram PD-L1 com pontuação positiva combinada (PPC) maior ou igual à 1. O status de PD-L1 foi determinado pelo kit de ensaio clínico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™. As características basais destes 148 pacientes foram: idade mediana de 64 anos (47% com 65 anos ou mais); 77% do sexo masculino; 82% brancos, 12% asiáticos; e ECOG PS de 0 (43%) e 1 (57%). Oitenta e cinco por cento dos pacientes eram estádio M1 e 7% eram estádio M0. Cinquenta e um por cento dos pacientes receberam duas e 49% receberam 3 ou mais linhas de terapias anteriores na recorrência ou metástase.

A mediana de acompanhamento dos pacientes no KEYNOTE-059 foi de 5,6 meses (faixa: 0,5 à 24,7). Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela 21.

Tabela 21: Resultados de Eficácia em Pacientes com câncer gástrico com expressão de PD-L1 PPC> 1, tratados com pembrolizumabe (monoterapia), em terceira linha ou mais Desfecho n % (95% IC) Números de pacientes 148 Taxa de resposta objetiva (TRO)*

(rc + rp)

TRO %, (95% IC) 24 16 (11; 23) Taxa de Controle da Doença † (RC + RP + DE > 2 meses) 50 34 (26; 42) Resposta Completa (RC) 5 3 (1; 8) Resposta Parcial (RP) 19 13 (8; 19) Doença estável (DE) 26 18 (12; 25) Sem Avaliação (SA) 17 12 (7; 18) Duração da resposta Mediana em meses (faixa) 14,2 (2,8+, 19,4+) % com duração ≥ 6-meses 72% ‡ Tempo para resposta Mediana em meses (faixa) 2,1 (1,7; 6.6)

SLP* Mediana em meses (95% IC) § 2,1 (2,0; 2,1) Taxa de SLP em 6 meses § 18% SG § Mediana em meses (95% CI) § 5,8 (4,4; 7,8) Taxa de SG em 6 meses § 48%

• Avaliado pelo BICR usando RECIST 1.1 † Baseado na melhor resposta de doença estável ou melhor ‡ Baseado nas estimativas Kaplan-Meier; inclui 15 pacientes com resposta de 6 meses ou mais § Baseado nas estimativas Kaplan-Meier Sem avaliação (SA) conta os indivíduos que tiveram avaliação na linha de base mas sem avaliação pós-linha de base na data de corte incluindo, perda de acompanhamento, descontinuação ou morte antes da primeira varredura pós-linha de base.

Linfoma de Hodgkin clássico

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 42 KEYNOTE-204: Estudo controlado em pacientes com Linfoma de Hodgkin clássico (LHc) recidivado ou refratário O KEYNOTE-204 foi um estudo randomizado, aberto e com controle ativo conduzido em 304 pacientes com LHc recidivado ou refratário. Pacientes com pneumonite não infecciosa ativa, um TCTH alogênico nos últimos 5 anos (ou > 5 anos, mas com sintomas de DECH), doença autoimune ativa, uma condição médica que necessitasse de imunossupressão ou infecção ativa que requer terapia sistêmica não eram elegíveis para o estudo. A randomização foi estratificada por transplante autólogo de células-tronco (TACT) anterior (sim vs. não) e condição da doença após terapia de primeira linha (refratária primária vs. recidiva em menos de 12 meses após a conclusão vs. recidiva em 12 meses ou mais após a conclusão). Os pacientes foram randomizados (1:1) para um dos seguintes grupos de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200 mg intravenoso a cada 3 semanas;
• Brentuximabe vedotina (BV) 1,8 mg/kg intravenoso a cada 3 semanas.

Pacientes receberam KEYTRUDA ® 200 mg intravenoso a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável ou progressão documentada da doença. A avaliação da doença foi realizada a cada 12 semanas. As principais medidas de desfecho de eficácia foram SLP e TRO conforme avaliado pelo BICR de acordo com o critério revisado 2007 do International Working Group (IWG).

Entre os pacientes do KEYNOTE-204, as características basais foram idade mediana 35 anos (16% com 65 anos ou mais); 57% homens, 77% brancos; e 61% e 38% com ECOG status 0 e 1, respectivamente. A mediana de terapias anteriores administradas para o tratamento do LHc foi de 2 (faixa 1 a 11). Quarenta e dois por cento eram refratários à última terapia anterior e 29% tiveram doença refratária primária. Trinta e sete por cento foram submetidos a auto-TCTH, 5% receberam BV anteriormente, e 39% receberam radioterapia anterior.

A mediana de tempo de acompanhamento dos 151 pacientes tratados com KEYTRUDA ® foi de 24,9 meses (faixa: 1,8 - 42,0 meses).

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 22.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 43 Tabela 22: Resultados de eficácia em pacientes com Linfoma de Hodgkin clássico recidivado ou refratário Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=151 Brentuximabe vedotina 1,8 mg/kg a cada 3 semanas n=153

SLP Número de pacientes com evento (%) 81 (54%) 88 (58%) Mediana em meses (IC 95%) 13,2 (10,9; 19,4) 8,3 (5,7; 8,8) Razão de risco

• (IC 95%) 0,65 (0,48; 0,88) Valor de p † 0,0027 Taxa de Resposta Objetiva

TRO ‡ (IC 95%) 66% (57,4; 73,1) 54% (46,0; 62,3) Resposta completa 25% 24% Resposta parcial 41% 30% Valor de p § 0,0225 Duração da resposta Mediana em meses (faixa) 20,7 (0,0+; 33,2+) 13,8 (0,0+; 33,9+) Número (% ¶) de pacientes com duração ≥ 6 meses 66 (80%) 34 (60%) Número (% ¶) de pacientes com duração ≥ 12 meses 48 (62%) 23 (50%) Número (% ¶) de pacientes com duração ≥ 24 meses 11 (47%) 7 (43%)

• Baseado no modelo de risco proporcionais de Cox estratificado † Baseado no teste log-rank estratificado ‡ Baseado em pacientes com melhor resposta global de acordo com confirmação de resposta completa ou parcial § Baseado no método de Miettinen and Nurminen estratificado por transplante autólogo de células-tronco (TACT) e condição da doença anterior ¶ Baseado na estimativa de Kaplan-Meier Figura 25: Curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão no KEYNOTE-204 Os resultados relatados por pacientes (PROs) foram avaliados utilizando o European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30). Um tempo prolongado até deterioração no status de saúde global EORTC QLQ-C30/QoL foi observado em pacientes tratados com pembrolizumabe comparados com BV (RR 0,40; IC 95%: 0,22-0,74). Durante 24 semanas de acompanhamento, pacientes tratados com pembrolizumabe tiveram uma melhora no status de saúde global/QoL comparado com BV que mostrou um declínio (diferença em Least Square (LS) significativa = 8,60; IC 95%: 3,89, 13,31;

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 44 nominal bilateral p=0,0004). Esses resultados devem ser interpretados no contexto do desenho de estudo aberto e portanto, levados cautelosamente.

KEYNOTE-087 (Fase II) e KEYNOTE-013 (Fase Ib): Estudos abertos em pacientes com Linfoma de Hodgkin clássico (LHc) refratário ou recidivado após 3 ou mais linhas de terapias anteriores.

A eficácia de KEYTRUDA ® foi avaliada em 241 pacientes com Linfoma de Hodgkin clássico refratário ou recidivado após 3 ou mais linhas de terapias anteriores, incluídos em dois estudos multicêntricos, não-randomizados e abertos (KEYNOTE 087 e KEYNOTE-013). Estes estudos recrutaram pacientes que falham em responder terapias com transplante autólogo de células tronco (TACT) e BV (brentuximabe vedotina), pacientes que eram inelegíveis para a terapia com TACT porque foram incapazes de alcançar uma remissão completa ou parcial com a quimioterapia de resgate e falharam no tratamento com BV, ou que falharam no TACT e não receberam BV. Cinco pacientes do estudo foram inelegíveis para TACT devido a outras razões que não a falha na quimioterapia de resgate. Os dois estudos incluíram pacientes independentemente da expressão de PD-L1. Pacientes com pneumonite não-infecciosa ativa, Transplante alogênico de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) dentro dos últimos 5 anos (ou mais do que 5 anos mas com doença do enxerto contra hospedeiro), doença autoimune ativa ou condição médica que necessitasse imunossupressão não foram elegíveis aos estudos. Os pacientes receberam KEYTRUDA ® 10mg/kg a cada 2 semanas (n=31) ou 200 mg a cada 3 semanas (n=210) até toxicidade inaceitável ou progressão documentada da doença. A resposta foi avaliada utilizando o critério revisado para linfoma através de PET-CT scan, com a primeira avaliação pós-linha basal planejada na semana 12. Entre os pacientes do KEYNOTE-087, as características basais eram idade mediana de 35 anos (9% com 65 anos ou mais); 54% homens; 88% brancos; e 49% e 51% com ECOG PS 0 e 1, respectivamente. A mediana de terapias anteriores administradas para o tratamento do LHc era de 4 (faixa 1 à 12).

Oitenta e um por cento eram refratários à pelo menos uma terapia anterior, incluindo 34% refratários a primeira linha de terapia.

Sessenta e um por cento dos pacientes receberam transplante autólogo de células-tronco (TACT), 38% eram inelegíveis ao transplante;

17% não utilizaram brentuximabe vedotina anteriormente; e 37% receberam radioterapia anterior. Os subtipos de doença foram esclerose nodular a 81%, 11% celularidade mista, 4% rica em linfócitos e 2% de depleção linfocitária. Entre os pacientes do KEYNOTE-013, as características basais eram idade mediana de 32 anos (6% com 65 anos ou mais); 58% homens; 94% brancos; e 45% e 55% com ECOG PS 0 e 1, respectivamente. A mediana de terapias anteriores administradas para o tratamento do LHc era de 5 (faixa 2 à 15). Oitenta e sete por cento eram refratários à pelo menos uma terapia anterior, incluindo 39% refratários a primeira linha de terapia. Setenta e quatro por cento dos pacientes receberam transplante autólogo de células-tronco (TACT), 26% eram inelegíveis ao transplante, e 42% receberam radioterapia anterior. Os subtipos de doença foram 97% esclerose nodular e 3% celularidade mista.

As medidas principais de desfecho de eficácia (taxa de resposta objetiva (TRO), taxa de remissão completa (TRC) e duração da resposta (DR)) foram avaliadas por uma central de revisão independente de acordo com o critério revisado 2007 do International Working Group (IWG). As medidas secudárias de desfecho de eficácia foram SLP e SG.

Os dados de eficácia estão resumidos na Tabela 23.

Tabela 23: Resultados de eficácia em pacientes com Linfoma de Hodgkin clássico refratário ou recidivado Desfecho KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013 b n=210 n=31 Taxa de Resposta Objetiva (TRO)*

(rc + rp)

TRO% (95% IC) 71% (64; 77) 58% (39,1; 75,5) Remissão Completa (RC) 28% 19% Remissão Parcial (RP) 43% 39% Duração da Resposta* Mediana em meses (faixa) 16,6 (0,0+; 39,1) ‡ não atingida (0,0+; 26,1+) † % com duração > 6 meses 74% ¶ 80% § % com duração > 12 meses 59% Þ 70% # Tempo para resposta Mediana em meses (faixa) 2,8 (2,1; 16,5) ‡ 2,8 (2,4; 8,6) †

SLP* Número (%) de pacientes com evento 70 (33%) 18 (58%) Mediana em meses (IC 95%) 13,6 (11,1; 16,7) 11,4 (4,9; 27,8) Taxa de SLP em 6 meses 72% 66% Taxa de SLP em 9 meses 61% ---Taxa de SLP em 12 meses 52% 48% SG Número (%) de pacientes com evento 4 (2%) 4 (13%) Taxa de SG em 6 meses 99,5% 100% Taxa de SG em 12 meses 96,1% 87,1% a Mediana de tempo de acompanhamento de 39,5 meses b Mediana de tempo de acompanhamento de 28,7 meses

• Avaliado pela Central de Revisão Independente de acordo com o critério revisado do IWG † Baseado em pacientes (n=18) com resposta pela revisão independente.

‡ Baseado em pacientes (n=149) com resposta pela revisão independente.

§ Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier; inclui 9 pacientes com resposta de 6 meses ou mais.

¶ Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier; inclui 84 pacientes com resposta de 6 meses ou mais.

# Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier; inclui 7 pacientes com resposta de 12 meses ou mais.

Þ Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier; inclui 60 pacientes com resposta de 12 meses ou mais.

O benefício clínico conforme avaliado por TRO, TRC e duração da resposta na população do KEYNOTE-087 foi acompanhado por melhoria geral da qualidade de vida relacionada á saúde (HRQoL) conforme avaliado pelo questionário European Organization for

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 45 Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) e o questionário European Quality of Life Five Dimensions (QD-5D). Em relação aos pacientes com a doença estável ou progressiva, os pacientes com resposta completa ou parcial tiveram a maior melhoria e a maior proporção, com aumento de 10 pontos ou mais na sua performance geral de saúde/pontuação QoL dos formulários EORTC QLQ-C30, assim como, tiveram a maior melhoria na pontuação de EQ-5D e VAS da linha de base à semana 12.

Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino KEYNOTE-170: Estudo aberto em pacientes com LCBPM refratário ou recidivado A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no estudo KEYNOTE-170, um estudo multicêntrico, aberto, de braço único com 53 pacientes com LCBPM recidivado ou refratário. Pacientes com pneumonite não-infecciosa ativa, um TCTH alogênico nos últimos 5 anos (ou maior que 5 anos, mas com sintomas de DECH), doença autoimune ativa, uma condição médica que necessitasse de imunossupressão ou infecção ativa que requeresse terapia sistêmica foram considerados inelegíveis para o estudo. Pacientes receberam

KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável ou progressão documentada da doença, ou por até 24 meses em pacientes que não progrediram. A avaliação da doença foi realizada a cada 12 semanas. As principais medidas de desfecho de eficácia (TRO, TRC, SLP e duração da resposta) foram avaliadas pelo BICR - Blinded Independent Central Review de acordo com o critério revisado do International Working Group (IWG) de 2007.

Entre os 53 pacientes, as características basais foram: idade mediana de 33 anos (faixa: 20 a 61), 0% com 65 anos ou mais; 43% homens, 92% brancos; e 43% com status de performance ECOG (PS) de 0 e 57% com ECOG PS de 1. O número de mediana de linhas de terapias anteriores administradas para o tratamento de LCBPM foi de 3 (faixa 2 a 8). Setenta e sete por cento eram refratários à última terapia anterior, 40% tiveram doença refratária primária e 89% tiveram doença que foi quimio-refratária à qualquer terapia anterior. Vinte e seis por cento dos pacientes foram submetidos a auto-TCTH, 74% não receberam transplante anterior; e 32% dos pacientes receberam radioterapia anterior.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 24.

Tabela 24: Resultados de eficácia em pacientes com LCBPM refratário ou recidivado Desfecho KEYNOTE-170 n=53 Taxa de Resposta Objetiva * TRO %, (IC de 95%) 45% (32; 60) Remissão Completa 11% Remissão Parcial 34% Duração da Resposta* Mediana em meses (faixa) Não Atingida (1,1+; 19,2+) † % com duração ≥ 6 meses 85% ‡ Tempo para resposta Mediana em meses (faixa) 2,8 (2,1-8,5) †

SLP * Mediana em meses (IC de 95%) 4,7 (2,8; 11,0) Taxa de SLP em 6 meses 45% Taxa de SLP em 12 meses 34% SG Taxa de SG em 6 meses 70% Taxa de SG em 12 meses 58%

• Avaliado pela Central de Revisão Independente em cárater cego (BICR) de acordo com o critério revisado do IWG de 2007 † Baseado em pacientes (n=24) com resposta pela revisão independente ‡ Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, inclui 12 pacientes com respostas de 6 meses ou mais, incluindo 5 pacientes com resposta de 12 meses ou mais.

Carcinoma de células renais KEYNOTE-426: Estudo controlado de terapia combinada em RCC avançado em pacientes sem tratamento prévio A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com axitinibe foi investigada no estudo KEYNOTE-426, um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, controlado ativamente e conduzido em pacientes com RCC avançado, independentemente do status de PD-L1 e categorias de grupos de risco do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou condição médica que requeresse imunossupressão. A randomização foi estratificada pela categoria de risco (favorável versus intermediário versus desfavorável) e região geográfica (América do Norte versus Europa ocidental versus “restante do mundo”). Os pacientes foram randomizados (1:1) para um dos seguintes braços de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200 mg intravenoso a cada 3 semanas em combinação com axitinibe 5 mg oral, duas vezes ao dia. Para os pacientes que toleravam axitinibe 5 mg duas vezes ao dia por 2 ciclos consecutivos de tratamento (isto é, 6 semanas) sem reações adversas relacionadas ao tratamento com axitinibe > grau 2 e pressão arterial bem controlada para ≤ 150/90 mm Hg foram permitidos escalonamentos de dose de axitinibe para 7 mg duas vezes ao dia. O escalonamento de dose de axitinibe para 10 mg duas vezes ao dia foi permitido utilizando o mesmo critério. O axitinibe poderia ser interrompido ou reduzido para 3 mg duas vezes ao dia e subsequentemente para 2 mg duas vezes ao dia para manejo de toxicidade.
• Sunitinibe 50 mg oral, uma vez ao dia, por 4 semanas e depois sem tratamento por 2 semanas.

O tratamento com KEYTRUDA ® e axitinibe continuou até progressão da doença definido pelo RECIST 1.1 conforme verificado por BICR ou confirmado pelo investigador, toxicidade inaceitável ou, para KEYTRUDA ®, máximo de 24 meses. A administração de

KEYTRUDA ® e axitinibe além da progressão da doença definida pelo RECIST foi permitida se o paciente estivesse clinicamente

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 46 estável e obtendo benefício clínico considerado pelo investigador. A avaliação do status tumoral foi realizada na linha de base, após a randomização na semana 12, e em seguida, a cada 6 semanas até a semana 54 e posteriormente a cada 12 semanas. Testes laboraboriais químicos e hematológicos foram realizados a cada ciclo.

Entre os 861 pacientes no KEYNOTE-426 (432 pacientes no braço da combinação com KEYTRUDA ® e 429 no braço de sunitinibe), as características basais eram: idade mediana de 62 anos (faixa: 26 a 90); 38% com 65 anos ou mais; 73% homens, 79% brancos e 16% asiáticos; 99,9% tinham pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70%; a distribuição dos pacientes pelas categorias de risco IMDC foram 31% favoráveis, 56% intermediários e 16% desfavoráveis.

As medidas de desfecho primárias de eficácia foram SG e SLP (conforme avaliado pelo BICR de acordo com RECIST 1.1). As medidas de desfecho de eficácia secundárias foram TRO e duração de resposta, conforme avaliado pelo BICR de acordo com RECIST 1.1. A mediana de tempo de acompanhamento dos 432 pacientes tratados com KEYTRUDA ® e axitinibe foi de 13,2 meses (faixa: 0,1

• 21,5 meses). A Tabela 25 resume as principais medidas de eficácia. Melhoras em SG, SLP e TRO foram consistentemente apresentadas em todos os subgrupos testados, incluindo subgrupos por categoria de risco IMDC e status de expressão tumoral de PD-L1.

Tabela 25: Respostas de KEYTRUDA ® e axitinibe em pacientes com RCC avançado no estudo KEYNOTE-426 Desfecho KEYTRUDA ® com axitinibe n=432 Sunitinibe n=429 SG Número de pacientes com evento (%) 59 (14%) 97 (23%) Mediana em meses (95% IC) Não atingida (NA; NA) Não atingida (NA; NA) Razão de risco* (95% IC) 0,53 (0,38; 0,74) Valor de p † 0,00005 Taxa de SG em 12 meses (95% IC) 90% (86; 92) 78% (74; 82) Taxa de SG em 18 meses (95% IC) 82% (77; 86) 72% (66; 77)

SLP Número de pacientes com evento (%) 183 (42%) 213 (50%) Mediana em meses (95% IC) 15,1 (12,6; 17,7) 11,0 (8,7; 12,5) Razão de risco* (95% IC) 0,69 (0,56; 0,84) Valor de p † 0,00012

TRO Taxa de Resposta Objetiva ‡ (95% IC) 59% (54; 64) 36% (31; 40) Resposta completa 6% 2% Resposta parcial 53% 34% Valor de p § <0,0001 Duração de resposta Mediana em meses (faixa) Não atingida (1,4+; 18,2+) 15,2 (1,1+; 15,4+) Número (% ¶) de pacientes com duração ≥ 6 meses 161 (88%) 84 (81%) Número (% ¶) de pacientes com duração ≥ 12 meses 58 (71%) 26 (62%) * baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado † Baseado no teste log-rank estratificado ‡ Baseado em pacientes com a melhor resposta global de acordo com confirmação de resposta completa ou parcial § Baseado no método estratificado de Miettinen e Nurminen para estratificação de grupo de risco IMDC e região geográfica ¶ Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier NA = Não disponível O protocolo da análise final da SG especificada foi realizado com mediana de duração de acompanhamento de 37,7 meses após 418 pacientes com evento (193 no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 225 no braço sunitinibe). A mediana da SG foi 45,7 meses (95% IC:

43,6, NA) no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 40,1 meses (95% IC: 34,3, 44,2) no braço sunitinibe. A razão de risco de SG foi 0,73 (95% IC: 0,60, 0,88). As taxas de SG em 12 meses foram 90% (95% IC: 86, 92) no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 79% (95% IC:

75, 83) no braço sunitinibe. As taxas de SG em 24 meses foram 74% (95% IC: 70, 78) no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 66% (95% IC: 61, 70) no braço sunitinibe. As taxas de SG em 36 meses foram 63% (95% IC: 58, 67) no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 54% (95% IC: 49, 58) no braço sunitinibe. As taxas da SG em 42 meses foram 58% (95% IC: 53, 62) no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 49% (95% IC: 44, 53) no braço sunitinibe. Na análise final, a análise da SLP foi realizada com base em 587 pacientes com eventos (286 no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 301 no braço sunitinibe). A mediana da SLP foi 15,7 meses (95% IC: 13,6, 20,2) no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 11,1 meses (95% IC: 8,9, 12,5) no braço sunitinibe. A razão de risco da SLP foi 0,68 (95% IC:

0,58, 0,80).

A análise final da TRO foi 60% no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 40% no braço sunitinibe. A mediana de duração de resposta foi 23,6 meses (faixa: 1,4+ para 43,4+) no braço KEYTRUDA ® e axitinibe e 15,3 meses (faixa: 2,3 para 42,8+) no braço sunitinibe. A porcentagem de pacientes com repostas em andamento com base na estimativa de Kaplan-Meier foram 71%, 59%, 49%, e 45% em 12, 18, 24, e 30 meses, respectivamente, em pacientes com resposta confirmada no braço KEYTRUDA ® e axitinibe, versus 62%, 46%, 37%, e 32% em pacientes com resposta confirmada no braço sunitinibe.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 47 Figura 26: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por braço de tratamento no KEYNOTE-426 (População Intenção de Tratar) Braço de tratamento Taxa SG em 12 meses taxa SG em 42 meses RR (95% CI) KEYTRUDA + Axitinibe 90% 58% 0.73 (0.60, 0.88) Sunitinibe 79% 49% S obr ev id a Gl o ba l (% ) Tempo em meses Número em risco KEYTRUDA + Axitinibe Sunitinibe

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 48 Figura 27: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão por braço de tratamento no KEYNOTE-426 (População Intenção de Tratar) Braço de tratamento Taxa SLP em 12 meses Taxa SLP 36 meses RR (95% CI) KEYTRUDA + Axitinibe 60% 29% 0,68 (0,58, 0,80) Sunitinibe 47% 15% S obr ev id a Li v re d e P ro gr essã o (% ) Tempo em Meses Número em risco KEYTRUDA + Axitinibe Sunitinibe

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 49 KEYNOTE-581 (CLEAR): Estudo controlado de terapia combinada com lenvatinibe para tratamento em pacientes com RCC sem tratamento prévio A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe foi investigada no KEYNOTE-581 (CLEAR), um estudo randomizado, multicêntrico, aberto conduzido em 1.069 pacientes com RCC avançado com componentes de células claras, incluindo outras características hitológicas, como sarcomatoides e papilares no cenário de primeira linha. Pacientes foram inscritos independentemente do status de expressão do tumor PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou com condição médica que necessitasse de imunossupressão. A randomização foi estratificada pela região geográfica (América do Norte versus Europa ocidental versus “restante do mundo”) e grupos prognósticos do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorável versus intermediário versus desfavorável).

Os pacientes foram randomizados (1:1:1) para um dos seguintes braços de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200 mg intravenoso a cada 3 semanas até 24 meses em combinação com lenvatinibe 20 mg oral uma vez ao dia.
• Lenvatinibe 18 mg oral, uma vez ao dia, em combinação com everolimo 5 mg oral uma vez ao dia.
• Sunitinibe 50 mg oral, uma vez ao dia, por 4 semanas e depois sem tratamento por 2 semanas.

O tratamento continuou até toxicidade inaceitável ou progressão da doença conforme determinado pelo investigador e confirmada por BICR pelo RECIST 1.1. A administração de KEYTRUDA ® com lenvatinibe além da progressão da doença definida pelo RECIST foi permitida se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico considerado pelo investigador. KEYTRUDA ® continuou por no máximo 24 meses; no entanto, tratamento com lenvatinibe poderia ser continuado além dos 24 meses. A avaliação do status tumoral foi realizada na linha de base e em seguida, a cada 8 semanas Entre a população do estudo (355 pacientes no braço de KEYTRUDA ® com lenvatinibe, e 357 pacientes no braço de sunitinibe), as características basais eram: idade mediana de 62 anos (faixa: 29 a 88 anos); 41% com 65 anos ou mais; 74% homens; 75% brancos;

21% asiáticos; 1% negros, e 2% outras raças; 17% e 83% dos pacientes tinham uma linha de base KPS de 70 a 80 e 90 a 100, respectivamente; a distribuição dos pacientes por categoria de risco IMDC foram 33% favoráveis, 56% intermediários e 10% desfavoráveis, e pelas categorias de prognóstico MSKCC foram 27% favoráveis, 64% intermediários e 9% desfavoráveis. Doença metastática foi presente em 99% e doença localmente avançada foi presente em 1% dos pacientes. Locais comuns de metástase em pacientes foram pulmão (69%), linfonodo (46%) e osso (26%).

A medida de desfecho primário de eficácia foi SLP conforme avaliado pelo BICR de acordo com RECIST 1.1. As medidas de desfecho de eficácia secundárias incluíram SG e TRO. O estudo demonstrou melhorias estatisticamente significantes em SLP (RR 0,39; 95% IC 0,32, 0,49; valor de p < 0,0001), SG (RR 0,66; 95% IC 0,49, 0,88; valor de p 0,0049) e TRO (71%;[ 95% IC 66, 76] vs. 36%; [95% IC 31, 41]; valor de p < 0,0001) em pacientes randomizados com KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe comparado com sunitinibe na análise interina pré-especificada, com uma mediana de sobrevida no tempo de acompanhamento de 26,5 meses e mediana de duração de tratamento para KEYTRUDA ® mais lenvatinibe de 17,0 meses. A análise primária da SG não foi ajustada para considerar as terapias subsequentes.

Resultados de eficácia para o KEYNOTE-581 (CLEAR) na análise final especificada pelo protocolo com tempo médio de acompanhamento de 49,4 meses estão resumidos na Tabela 26 e Figuras 28 e 29. Resultados da SLP foram consistentes em todos os subgrupos pré-especificados, grupos prognósticos MSKCC e status de expressão tumoral de PD-L1. Resultados de eficácia do grupo pelo prognóstico MSKCC estão resumidos na Tabela 26.

Tabela 26: Resultados de eficácia do KEYNOTE-581 (CLEAR) Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas e lenvatinibe n=355 Sunitinibe n=357

SLP* Número de pacientes com evento (%) 207 (58%) 214 (60%) Mediana em meses (95% IC) 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0) Razão de risco † (95% IC) 0,47 (0,38; 0,57) Valor de p ‡ <0,0001 SG Número de pacientes com evento (%) 149 (42%) 159 (45%) Mediana em meses (95% IC) 53,7 (48,7; NA) 54,3 (40,9; NA) Razão de risco † (95% IC) 0,79 (0,63; 0,99) Valor de p ‡ 0,0424

TRO Taxa de Resposta Objetiva § (95% IC) 71% (66,6; 76,0) 37% (31,7; 41,7) Resposta completa 18% 5% Resposta parcial 53% 32% Valor de p ¶ <0,0001 Duração de resposta # Mediana em meses (faixa) 26,7 (1,64+, 55,92+) 14,7 (1,64+, 54,08+)

• A análise primária da SLP incluiu censura para o novo tratamento anti-tumoral. Resultados para SLP com e sem censura para o novo tratamento anti-tumoral foram consistentes.

† Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado ‡ Valor de p nominal bilateral baseado no teste log-rank estratificado § Resposta: melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou resposta parcial ¶ Valor de p nominal bilateral baseado no teste estratificado Cochran Mantel Haenszel (CMH). Na análise final pré-especificada anterior de TRO (mediana de tempo de acompanhamento de 17,3 meses), foi alcançada superioridade

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 50 estatisticamente significante para TRO em comparação de KEYTRUDA® mais lenvatinibe com sunitinibe (razão de probabilidade: 3,84 [95% IC: 2,81; 5,26], Valor de p <0,0001) # Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier NA = Não atingido A análise final da SG não foi ajustada por conta das terapias subsequentes, com 195/357 (54,6%) pacientes no braço do sunitinibe e 56/355 (15,8%) pacientes no braço de pembrolizumabe mais lenvatinibe recebendo terapia anti-PD-1/PD-L1 subsequente.

Figura 28: Curva Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão por Braço de Tratamento no KEYNOTE-581

(CLEAR) S o br e v id a L ivr e d e Pr o gr es s ã o Tempo em Meses Número de Risco KEYTRUDA + Lenvatinibe Sunitinibe Braço de Tratamento Taxa de SLP em 24 meses Taxa de SLP em 36 meses RR (95% IC) KEYTRUDA + Lenvatinibe 49% 37% 0,47 (0,38, 0,57) Sunitinibe 23% 18%

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 51 Figura 29: Curva Kaplan-Meier para Sobrevida Global por Braço de Tratamento no KEYNOTE-581(CLEAR) O estudo KEYNOTE-581 (CLEAR) não foi desenvolvido para avaliar eficácia de subgrupos individuais.

As análises de subgrupos foram realizadas pelo grupo prognóstico MSKCC.

A Tabela 27 resume as medidas de eficácia por grupo prognóstico MSKCC baseada na análise final de SG com uma mediana de acompanhamento de 49,4 meses.

Tabela 27: Resultados de Eficácia do KEYNOTE-581 (CLEAR) por grupo prognóstico MSKCC

KEYTRUDA ® + lenvatinibe (n=355) Sunitinibe (n=357)

KEYTRUDA ® + lenvatinibe vs. sunitinibe Número de pacientes Número de Eventos Número de pacientes Número de Eventos Sobrevida Livre de Progressão (SLP) por BICR* SLP RR (95% IC) Favorável 96 56 97 65 0,46 (0,32, 0,67) Intermediário 227 129 228 130 0,51 (0,40, 0,65) Desfavorável 32 22 32 19 0,18 (0,08, 0,42) Sobrevida Global (SG)* SG RR (95% IC) Favorável † 96 27 97 31 0,89 (0,53, 1,50) Intermediário 227 104 228 108 0,81 (0,62, 1,06) Desfavorável 32 18 32 20 0,59 (0,31, 1,12)

• Mediana de acompanhamento: 49,4 meses (corte dos dados – 31 de julho de 2022) KEYNOTE-B61: Estudo aberto de terapia combinada com lenvatinibe em pacientes com RCC avançado/metastático de células não-claras no cenário de primeira linha A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe foi investigada no KEYNOTE-B61, um estudo multicêntrico, aberto, braço único que incluiu 160 pacientes com RCC avançado/metastático de células não-claras no cenário de primeira linha. Os pacientes foram inscritos independentemente do status da expressão tumoral de PD-L1. Pacientes com doença autoimmune ativa ou com condição médica que necessitasse de imunossupressão foram inelegíveis.

Sob re v id a G lo b a l Tempo em Meses Braço de Tratamento Taxa de SG em 24 meses Taxa de SG em 36 meses RR (95% IC) KEYTRUDA + Lenvatinibe 80% 66% 0,79 (0,63, 0,99) Sunitinibe 70% 60% Número de Risco KEYTRUDA + Lenvatinibe Sunitinibe

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 52 Os pacientes receberam KEYTRUDA ® 400 mg a cada 6 semanas até 24 meses em combinação com lenvatinibe 20 mg oral uma vez ao dia. O tratamento continuou até toxicidade inaceitável ou progressão da doença. A administração de KEYTRUDA ® com lenvatinibe além da progressão da doença definida pelo RECIST foi permitida se o paciente estivesse obtendo benefício clínico considerado pelo investigador. A administração de KEYTRUDA ® continuou por no máximo de 24 meses; no entanto, a de lenvatinibe poderia ser continuada além dos 24 meses.

Entre os 158 pacientes tratados, as características basais eram: idade mediana de 60 anos (intervalo: 24 a 87 anos); 71% homens; 86% branco, 8% asiático e 3% negros; 22% e 78% dos pacientes tinham um KPS basal de 70 a 80 e 90 a 100, respectivamente; subtipos histológicos foram 59% papilar, 18% cromófobo, 4% translocação, 1% medular, 13% não classificado e 6% outros; a distribuição dos pacientes por categoria de risco IMDC foram 35% favoráveis, 54% intermediários e 10% desfavoráveis; locais comuns de metástase em pacientes foram linfonodos (65%), pulmão (35%), osso (30%) e fígado (21%).

A medida de desfecho primário de eficácia foi TRO conforme avaliado pelo BICR de acordo com RECIST 1.1. As medidas de desfecho secundária incluíram DR, SLP (conforme avaliado pelo BICR de acordo com RECIST 1.1) e SG. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 28. O benefício clínico foi observado independentemente do subtipo histológico.

Tabela 28: Resultados de eficácia do KEYNOTE-B61 Desfecho KEYTRUDA ® 400 mg a cada 6 semanas e lenvatinibe n=158 Taxa de Resposta Objetiva*

TRO †, (IC de 95%) 51% (43; 59) Resposta completa 8% Resposta parcial 42% Doença estável 32% Taxa de controle da doença 82% Duração da Resposta* ,‡ Mediana em meses (intervalo) 19,5 (1,5+; 23,5+) % com duração ≥ 6 meses 89% % com duração ≥ 12 meses 76% % com duração ≥ 18 meses 51% Tempo para Resposta Mediana em meses (intervalo) 2,8 (2,5; 15,2)

SLP* Mediana em meses (IC de 95%) 17,9 (15,1; 22,1) Taxa de SLP em 12 meses (IC de 95%) 64% (56; 71) Taxa de SLP em 18 meses (IC de 95%) 48% (39; 56) SG Mediana em meses (IC de 95%) NA (NA; NA) Taxa de SG em 12 meses (IC de 95%) 82% (75; 87) Taxa de SG em 18 meses (IC de 95%) 73% (65; 79)

• Avaliado pelo BICR de acordo com RECIST 1.1 † Com base nos pacientes com uma melhor resposta global como resposta completa ou parcial confirmada.

‡ Com base nas estimativas de Kaplan-Meier NA = Não Atingido KEYNOTE-564: Estudo controlado para o tratamento adjuvante de pacientes com ressecção de RCC A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no estudo KEYNOTE-564 como terapia adjuvante para RCC, um estudo multicêntrico (1:1), randomizado, duplo-cego, controlado em 994 pacientes com riscos intermediário-alto ou alto de recorrência de RCC, ou sem evidência M1 de doença (SED). A categoria de risco intermediário-alto incluiu: pT2 com Grau 4 ou componentes sarcomatoides; pT3, qualquer Grau sem envolvimento nodal (N0) ou metastáses distantes (M0). A categoria de risco alto incluiu: pT4, qualquer Grau N0 e M0; qualquer pT, qualquer Grau com envolvimento nodal e M0. A categoria M1 SED incluiu pacientes com doença metastática que foram submetidos à ressecção completa das lesões primárias e metastáticas. Pacientes devem ter sido submetidos a uma nefrectomia parcial nefroprotetora ou radical completa (e ressecção completa de lesão(ões) metastática(s) sólida(s), isolada(s), de tecido mole em participantes M1 SED) com margens cirúrgicas negativas por ≥ 4 semanas antes do momento da triagem. Pacientes com doença autoimune ativa ou condição médica que requeresse imunossupressão foram considerados inelegíveis. Pacientes com RCC com componente de células claras foram randomizados para receber KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas (n=496) ou placebo (n=498) por até 1 ano até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. Randomização foi estratificada por status de metastáse (M0, M1 SED); o grupo M0 também foi estratificada por ECOG PS (0,1), e regiões geográficas (EUA, não-EUA). Os pacientes foram submetidos a exames de imagem a cada 12 semanas pelos primeiros 2 anos após a primeira dose, e depois a cada 16 semanas do ano 3 ao 4, e depois a cada 24 semanas anualmente.

Dentre os 994 pacientes, as características basais foram: idade mediana de 60 anos (faixa: 25 a 84), 33% com idade de 65 anos ou superior; 71% homens; 75% brancos, 14% asiáticos, 9% desconhecidos, 1% negros ou afro-americanos, 1% índios americano ou nativos do Alasca, 1% multirracial; 13% hispânicos ou latinos, 78% não hispânicos ou latinos, 8% desconhecidos e 85% ECOG PS de 0 e 15% ECOG PS de 1. Noventa e quatro por cento dos pacientes inscritos tinham doença N0; 11% tinham características sarcomatóides; 86% eram de risco intermediário-alto; 8% eram de alto risco; e 6% eram M1 NED. Noventa e dois por cento dos pacientes foram submetidos a nefrectomia radical e 8% a nefrectomia parcial. Características basais e demográficas foram em geral comparáveis entre os braços de KEYTRUDA ® e placebo.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 53 A medida de desfecho de eficácia primária avaliada pelo investigador foi SLD, definida como tempo para a recorrência, metástase ou óbito. O desfecho secundário foi SG. O estudo demonstrou melhorias estatisticamente significante na SLD e SG para pacientes randomizados no braço de KEYTRUDA ® comparado ao placebo. Resultados geralmente consistentes foram observados em subgrupos pré-especificados. Resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 29 e Figuras 30 e 31.

Tabela 29: Resultados de Eficácia no KEYNOTE-564 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=496 Placebo n=498

SLD * Número de pacientes com evento (%) 109 (22%) 151 (30%) Mediana em meses (IC 95%) NA NA Razão de risco ‡ (IC 95%) 0,68 (0,53; 0,87) Valor de p 0,0010 § Taxa SLD após 12 meses (IC 95%) 86% (82, 89) 76% (72, 80) Taxa SLD após 24 meses (IC 95%) 77% (73, 81) 68% (64, 72) SG † Número (%) de pacientes com evento 55 (11%) 86 (17%) Mediana em meses (IC 95%) NA NA Razão de risco (IC 95%) ‡ 0,62 (0,44 ; 0,87) Valor de p 0,0024 § Taxa de SG em 12 meses (IC 95%) 99% (97, 99) 98% (96, 99) Taxa de SG em 24 meses (IC 95%) 96% (94, 98) 94% (91, 96) Taxa de SG em 36 meses (IC 95%) 94% (91, 96) 90% (86, 92) Taxa de SG em 48 meses (IC 95%) 91% (88, 93) 86% (83, 89)

• Mediana do tempo de acompanhamento foi de 23,9 meses (intervalo: 2,5 a 41,5 meses).

† Mediana do tempo de acompanhamento foi de 55,8 meses (intervalo: 2,5 a 74,5 meses).

‡ Baseado no modelo de risco proporcionais de COX estratificado.

§ Baseado no teste log-rank estratificado.

NA = não alcançado Em uma análise interina pré-especificada [a mediana do tempo de acompanhamento foi de 55,8 meses (intervalo: 2,5 a 74,5 meses)], a RR de SLD atualizada foi de 0,72 (IC 95%: 0,59 ; 0,87). As taxas de SLD em 12 meses atualizadas foram de 86% (IC 95%: 82, 88) no braço KEYTRUDA ® e 76% (IC 95%: 72, 80) no braço placebo. As taxas de SLD em 24 meses atualizadas foram de 78% (IC 95%:

74, 82) no braço KEYTRUDA ® e 67% (IC 95%: 63, 71) no braço placebo. As taxas de SLD em 36 meses foram de 72% (IC 95%:

68, 76) no braço KEYTRUDA ® e 63% (IC 95%: 58, 67) no braço placebo. As taxas de SLD em 48 meses foram de 65% (IC 95%: 60,

• 69) no braço KEYTRUDA ® e 57% (IC 95%: 52, 61) no braço placebo.

Figura 30: Curva Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Doença por Braço de Tratamento no KEYNOTE-564

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 54 Figura 31: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por Braço de Tratamento no KEYNOTE-564 Braço de tratamento Taxa SLD em 24 meses Taxa SLD em 48 meses RR (95% CI)___

KEYTRUDA® 78% 65% 0,72 (0,59, 0,87) Placebo 67% 57% S o br e v id a L ivr e d a D o e n ça ( % ) Tempo em Meses Número em risco

KEYTRUDA ® Placebo

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 55 Câncer de cabeça e pescoço KEYNOTE-048: Estudo controlado de monoterapia ou terapia combinada para primeira linha de HNSCC A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no estudo KEYNOTE-048, um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, conduzido em 882 pacientes com HNSCC metastático e que não tenham recebido terapia sistêmica prévia para a doença metastática ou doença recorrente e que foram considerados incuráveis por terapias locais. Pacientes com doença autoimune que necessitou de terapia sistêmica nos últimos dois anos de tratamento ou uma condição médica que necessitasse de imunossupressão foram considerados inelegíveis para o estudo. A randomização foi estratificada por expressão de PD-L1 do tumor (PPT≥50% ou <50%), de acordo com o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ™, status para HPV (positivo ou negativo), e ECOG PS (0 vs 1). Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para um dos seguintes braços de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas
• KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas, carboplatina AUC 5 mg/mL/min a cada 3 semanas ou cisplatina 100 mg/m 2 a cada 3 semanas, e 5-FU 1000 mg/m 2/d 4 dias contínuos a cada 3 semanas (máximo de 6 ciclos de platina e 5-FU).
• Dose inicial de Cetuximabe 400 mg/m 2 , seguido de 250 mg/m 2 uma vez por semana, carboplatina AUC 5 mg/mL/min a cada 3 semanas ou cisplatina 100 mg/m 2 a cada 3 semanas, e 5-FU 1000 mg/m 2/d 4 dias contínuos a cada 3 semanas (máximo de 6 ciclos de platina e 5-FU).

O tratamento com KEYTRUDA ® continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável ou máximo de 24 meses. A administração de KEYTRUDA ® foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. A avaliação do status do tumor foi realizada na semana 9; depois a cada 6 semanas no primeiro ano, e na sequência, a cada 9 semanas até os 24 meses. Uma reclassificação retrospectiva do status tumoral de PD-L1 dos pacientes de acordo com o PPT, utilizando o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ™ foi realizada usando amostras do tumor utilizadas para randomização.

As principais medidas de desfecho de eficácia foram SG e SLP conforme avaliado pelo BICR de acordo com o RECIST v1.1 (modificado para seguir um máximo de 10 lesões-alvo e um máximo de 5 lesões-alvo por órgão) subsequentemente testadas no subgrupo de pacientes com PPC ≥ 20, subgrupo de pacientes com PPC ≥ 1, e população geral.

S o br e v id a Gl oba l ( % ) Braço de tratamento Taxa de SG em 24 meses Taxa de SG em 48 meses RR (95% CI) Valor- p

KEYTRUDA® 96% 91% 0,62 (0,44, 0,87) 0,0024 Placebo 94% 86% Tempo em Meses Número em risco

KEYTRUDA ® Placebo

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 56 As características da população do estudo foram: idade mediana de 61 anos (faixa: 20 a 94); 36% com 65 anos ou mais; 83% homens;

73% brancos e 20% asiáticos; 61% com ECOG PS de 1; e 79% eram fumantes ativos ou ex-fumantes. Vinte e dois por cento dos tumores dos pacientes eram HPV positivos, 23% tinham expressão de PD-L1 PPT ≥ 50%, e 95% tinham a doença no estágio IV (estágio IVa 19%, estágio IVb 6% e estágio IVc 70%). Oitenta e cinco por cento dos tumores dos pacientes tinham expressão de PPC ≥ 1% e 43% tinham PPC ≥ 20%.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na SG para os pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia comparado aqueles randomizados para cetuximabe em combinação com quimioterapia em uma análise interina pré-especificada na população geral. A Tabela 30 e Figura 32 descrevem os principais resultados de eficácia para

KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia.

Tabela 30: Resultados de eficácia* para KEYTRUDA ® combinado à quimioterapia no estudo KEYNOTE-048 Desfecho KEYTRUDA ® Quimioterapia com platina 5-FU n=281 cetuximabe, platina, e 5-FU n=278 SG Número (%) de pacientes com evento 197 (70%) 223 (80%) Mediana em meses (IC 95%) 13,0 (10,9; 14,7) 10,7 (9,3; 11,7) Razão de risco † (IC 95%) 0,77 (0,63; 0,93) Valor de p ‡ 0,0067

SLP Número de pacientes com evento (%) 244 (87%) 253 (91%) Mediana em meses (IC 95%) 4,9 (4,7; 6,0) 5,1 (4,9; 6,0) Razão de risco † (IC 95%) 0,92 (0,77; 1,10) Valor de p ‡ 0,3394 Taxa de resposta objetiva

TRO § (IC 95% ) 36% (30,0; 41,5) 36% (30,7; 42,3) Resposta Completa 6% 3% Resposta Parcial 30% 33% Valor de p ¶ 0,5740 Duração da resposta Mediana em meses (faixa) 6,7 (1,6+; 30,4+) 4,3 (1,2+; 27,9+) % com duração ≥6 meses 54% 37%

• Resultados da análise interina pré-especificada † Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado ‡ Baseado no teste log-rank estratificado § Resposta: Melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou resposta parcial ¶ Beseado no método de Miettinen e Nurminen estratificado por ECOG (0 vs. 1), status para HPV (positivo vs. negativo), and status de PD-L1 (altamente positivo vs. não altamente positivo) Na análise final pré-especificada, da SG para população intenção de tratar, a razão de risco foi 0,72 (95% IC: 0,60, 0,87).

Adicionalmente, KEYNOTE-048 demonstrou um aumento estatisticamente significativo na SG para o subgrupo de pacientes com PD-L1 PPC ≥ 1% (RR=0,65; IC 95%: 0,53; 0,80) e PPC ≥ 20 % (RR=0,60; IC 95%: 0,45; 0,82).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 57 Figura 32: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global para KEYTRUDA ® combinado à quimioterapia no KEYNOTE-048*

• No momento do protocolo da análise final especificada O estudo também demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na SG para o subgrupo de pacientes com PD-L1 PPC ≥ 1 randomizados para KEYTRUDA ® em monoterapia comparado aqueles randomizados para cetuximabe em combinação com quimioterapia na análise interina pré-especificada. No momento da análise interina e análise final, não houve diferença significativa de SG entre o braço de KEYTRUDA ® em monoterapia e o braço controle para a população geral.

A Tabela 31 resume os resultados de eficácia de KEYTRUDA ® em monoterapia para o subgrupo de pacientes com HNSCC PPC ≥1.

A Figura 33 resume os resultados de SG para o subgrupo de pacientes com HNSCC PPC ≥1.

Tabela 31: Resultados de eficácia* para KEYTRUDA ® em monoterapia no estudo KEYNOTE-048 (PPC ≥1) Desfecho KEYTRUDA ® n=257 cetuximabe, platina, e 5-FU n=255 SG Número (%) de pacientes com evento 177 (69%) 206 (81%) Mediana em meses (IC 95%) 12,3 (10,8; 14,9) 10,3 (9,0; 11,5) Razão de risco † (IC 95%) 0,78 (0,64; 0,96) Valor de p ‡ 0,071

SLP Número de pacientes com evento (%) 255 (88%) 231 (91%) Mediana em meses (IC 95%) 3,2 (2,2; 3,4) 5,0 (4,8; 5,8) Razão de risco † (IC 95%) 1,15 (0,95; 1,38) Taxa de resposta objetiva

TRO § (IC 95% ) 19% (14,5; 24,4) 35% (29,1; 41,1) Resposta Completa 5% 3% Resposta Parcial 14% 32% Duração da resposta Mediana em meses (faixa) 20,9 (1,5+; 34,8+) 4,5 (1,2+; 30,6+)

• Resultados da análise interina pré-especificada † Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado ‡ Baseado no teste log-rank estratificado § Resposta: Melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou resposta parcial Na análise final pré-especificada da SG comparando KEYTRUDA ® como monoterapia com cetuximabe em combinação com quimioterapia, a razão de risco para o subgrupo de pacientes com PPC ≥ 1 foi 0,74 (95% IC: 0,61; 0,90).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 58 Figura 33: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global para KEYTRUDA ® em monoterapia no KEYNOTE-048 (PPC ≥ 1)

• No momento do protocolo da análise final especificada Análises adicionais de SG baseadas na expressão de PD-L1 (PPC ≥1 e PPC ≥20) foram realizadas no KEYNOTE-048. O estudo demonstrou melhora estatisticamente significativa de SG para os pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em monoterapia comparado ao tratamento padrão para expressão de PD-L1 com PPC ≥1 e PPC ≥20. A SG para os pacientes que tinham PD-L1 PPC ≥1 e PPC ≥20 para KEYTRUDA ® em monoterapia comparado ao tratamento padrão está resumida na Tabela 32.

Tabela 32: SG por expressão de PD-L1

Ppc ≥1 ppc ≥20

KEYTRUDA ® n=257 Tratamento padrão* n=255

KEYTRUDA ® n=133 Tratamento padrão* n=122 Número de eventos (%) 177 (69%) 206 (81%) 82 (62%) 95 (78%) Mediana em meses (IC 95%) 12,3 (10,8;14,9) 10,3 (9,0; 11,5) 14,9 (11,6; 21,5) 10,7 (8,8; 12,8) Razão de risco † (IC 95%) 0,78 (0,64; 0,96) 0,61 (0,45; 0,83) Valor de p ‡ 0,0085 0,0007

• cetuximabe, platina, e 5-FU † Razão de risco (comparado ao tratamento padrão) baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado ‡ Baseado no teste log-rank estratificado A análise final da SG foi realizada para pacientes com PPC ≥ 1 com uma mediana de acompanhamento de 11,4 meses a partir da análise interina pré-especificada. A mediana da SG foi 12,3 meses (IC 95%:10,8; 14,3) para KEYTRUDA ® como monoterapia e 10,3 meses (IC 95%: 9,0; 11,5) para cetuximabe em combinação com quimioterapia, com uma razão de risco de 0,74 (95% IC: 0,61; 0,90).

A análise final da SG foi realizada para pacientes com PPC ≥ 20 com uma mediana de acompanhamento de 12,2 meses a partir da análise interina pré-especificada. A mediana da SG foi 14,8 meses (IC 95%:11,5; 20,6) para KEYTRUDA ® como monoterapia e 10,7 meses (IC 95%: 8,8; 12,8) para cetuximabe em combinação com quimioterapia, com uma razão de risco de 0,58 (95% IC: 0,44; 0,78).

Numa análise exploratória para subgrupo de pacientes com PPC 1-19 HNSCC, a mediana da SG foi 10,8 meses (IC 95%: 9,0; 12,6) para KEYTRUDA ® como monoterapia e 10,1 meses (IC 95%: 8,7; 12,1) para cetuximabe em combinação com quimioterapia, a razão de risco de 0,90 (IC 95%: 0,68; 1,18). A análise final da SG foi realizada para pacientes com PPC 1-19 com uma mediana de acompanhamento de 10,3 meses. Na análise final, a mediana da SG foi 10,8 meses (IC 95%: 9,0; 12,6) para KEYTRUDA ® como monoterapia e 10,1 meses (IC 95%: 8,7; 12,1) para cetuximabe em combinação com quimioterapia, com razão de risco de 0,86 (IC 95%: 0,66; 1,12).

Câncer esofágico KEYNOTE-590: Tratamento de primeira linha para câncer esofágico ou da junção gastroesofágica irressecável localmente avançado ou metastático A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no estudo KEYNOTE-590, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado em pacientes com carcinoma do esôfago ou carcinoma da junção gastroesofágica irressecável localmente avançado ou

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 59 metastático Siewert Tipo 1 (tumores com epicentro de 1 a 5 centímetros acima da JGE) que não foram candidatos a ressecção cirúrgica ou quimioradiação definitiva. Pacientes com doença autoimune ativa, com uma condição médica que necessitasse de imunossupressão, com adenocarcinoma conhecido com HER-2 positivo JGE, ou pacientes com metástases ativas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa foram considerados inelegíveis para o estudo. A randomização foi estratificada por histologia do tumor (carcinoma de células escamosas vs. adenocarcinoma), região geográfica (Ásia vs. ex-Ásia), e status de performance ECOG (0 vs. 1).

Pacientes foram randomizados (1:1) para um dos seguintes braços de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200mg no Dia 1 de cada ciclo de 3 semanas em combinação com cisplatina IV 80mg/m 2 no Dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até 6 ciclos e 5-FU IV 800mg/m 2 por dia no Dia 1 ao Dia 5 de cada ciclo de 3 semanas, ou por padrão local para administração 5-FU.
• Placebo no Dia 1 de cada ciclo de 3 semanas em combinação com cisplatina IV 80mg/m 2 no Dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até 6 ciclos e 5-FU IV 800mg/m 2 por dia no Dia 1 ao Dia 5 de cada ciclo de 3 semanas, ou por padrão local para administração 5-FU.

O tratamento com KEYTRUDA ® ou quimioterapia continuou até toxicidade inaceitável, progressão da doença ou até no máximo 24 meses. Pacientes randomizados para KEYTRUDA ® foram permitidos continuar o tratamento até definição da progressão definido por RECIST v1.1- até confirmação da progressão da doença evidenciada como clinicamente estável por evidência radiográfica da progressão da doença repetida com pelo menos 4 semanas após a primeira imagem. A avaliação do status tumoral foi realizada a cada 9 semanas.

Dentre os 749 pacientes do KEYNOTE-590, 383 (51%) tiveram tumores de expressão PD-L1 com PPC ≥10 com base no kit de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ e 46% tiveram PPC <10; Três por cento dos tumores dos pacientes não eram avaliáveis ou faltava o status de PD-L1. As características basais desses 383 pacientes foram: idade média de 63 anos (faixa: 28 a 89), 41% com idade igual ou superior a 65 anos; 82% homens; 34% brancos e 56% asiáticos; 43% e 57% tiveram um ECOG PS de 0 e 1, respectivamente. Noventa e três por cento tiveram doença M1. Setenta e cinco por cento tiveram tumor com histologia de carcinoma de células escamosas, e 25% tiveram adenocarcinoma.

As medidas de desfechos primários de eficácia foram SG e SLP avaliados pelo investigador de acordo com RECIST 1.1 em histologia de célula escamosa, PPC ≥ 10, e em todos os pacientes. O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em SG e SLP para todas as populações pré-especificadas do estudo. Em todos os pacientes randomizados com KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia, em comparação à quimioterapia, a RR de SG foi de 0,73 (IC 95% 0,62-0,86) e a RR de SLP foi de 0,65 (IC 95% 0,55-0,76). As medidas de desfechos secundários foram TRO e DR, de acordo com RECIST 1.1 avaliada pelo investigador.

A Tabela 33 resume as medidas de eficácia chave da análise pré-especificada de pacientes com tumores de expressão PD-L1 com PPC ≥ 10 para o KEYNOTE-590, realizado em um acompanhamento mediano de tempo de 13,5 meses (faixa: 0,5 a 32,7 meses). As curvas Kaplan-Meier para SG e SLP estão demonstradas nas Figuras 34 e 35.

Tabela 33: Resultados de Eficácia para KEYTRUDA ® com quimioterapia no KEYNOTE-590 com expressão PD-L1 (PPC ≥ 10) Desfecho KEYTRUDA ® Quimioterapia Cisplatina 5-FU n=186 Tratamento Padrão* n=197 SG Número (%) de pacientes com evento 124 (66,7%) 165 (83,8%) Mediana em meses* (IC 95%) 13,5 (11,1; 15,6) 9,4 (8,0; 10,7) Razão de risco † (IC 95%) 0,62 (0,49; 0,78) Valor de p § <0,0001

SLP‡ Número (%) de pacientes com evento 140 (75,3%) 174 (88,3%) Mediana em meses* (IC 95%) 7,5 (6,2; 8,2) 5,5 (4,3; 6,0) Razão de risco † (IC 95%) 0,51 (0,41; 0,65) Valor de p § <0,0001 Taxa de Resposta Objetiva‡ Taxa de Resposta Objetiva § (IC 95%) 51,1% (43,7; 58,5) 26,9% (20,8; 33,7) Resposta completa 5,9% 2,5% Resposta parcial 45,2% 24,4% Valor de p # <0,0001 Duração de resposta ¶, ꝥ Mediana de duração de resposta em meses (faixa) 10,4 (1,9+, 28,9+) 5,6 (1,5+, 25,0+) % com duração ≥ 6 meses † 80,2% 47,7% % com duração ≥ 12 meses † 43,7% 23,2% % com duração ≥ 18 meses † 33,4% 10,4%

• Cisplatina e 5-FU † Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier ‡ Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado § Valor de p unilateral com base no teste log-rank estratificado por região geográfica (Ásia versus Resto do Mundo) e histologia do tumor (Adenocarcinoma versus Carcinoma de Célula Escamosa) e status de performance ECOG (0 versus 1) ¶ Avaliado pelo investigador usando RECIST 1.1 # Valor de p unilateral para teste. H0: diferença em % = 0 versus H1: diferença em % > 0 ꝥ Melhor resposta objetiva confirmada como resposta completa ou resposta parcial.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 60 Um total de 32 pacientes com idade ≥ 75 anos com PD-L1 PPC ≥ 10 participaram no KEYNOTE-590 (18 na combinação com pembrolizumabe e 14 do controle). Dados sobre eficácia e segurança da combinação de pembrolizumabe com quimioterapia estão muito limitados nessa população de pacientes.

Figura 34: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-590 com expressão PD-L1 (PPC ≥ 10) Figura 35: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-590 com expressão PD-L1 (PPC ≥ 10)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 61 Câncer Esofágico localmente avançado ou metástatico recorrente previamente tratado KEYNOTE-181: Estudo controlado em pacientes com câncer esofágico previamente tratados com terapia sistêmica A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no estudo KEYNOTE-181, um estudo multicêntrico, randomizado, aberto e com controle ativo que incluiu 628 pacientes com câncer esofágico que tiveram progressão da doença durante ou após tratamento sistêmico prévio para a doença avançada. Pacientes com doença autoimune ativa ou com uma condição médica que necessitasse de imunossupressão foram considerados inelegíveis.

Os pacientes foram randomizados para receberem KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas (N=314) ou um dos seguintes regimes de quimioterapia intravenosa à escolha do investigador: paclitaxel 80-100 mg/m 2 no dia 1, 8 e 15 com ciclo a cada 4 semanas (N=145), docetaxel 75mg/m 2 a cada 3 semanas (N=78), ou irinotecano 180 mg/m 2 a cada 2 semanas (N=73). O tratamento continuou até toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença podiam permanecer em tratamento até a confirmação da progressão da doença. Pacientes sem progressão de doença foram tratados por até 24 meses. O tratamento com KEYTRUDA ® poderia ser reiniciado na progressão da doença subsequente e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação do status tumoral foi realizada a cada 9 semanas. A principal medida de desfecho de eficácia foi SG. Medidas de desfecho de eficácia adicionais foram SLP, TRO e duração de resposta de acordo com o RECIST 1.1, conforme avaliado por uma central de revisão independente.

Entre os 628 pacientes, 35,4% (N=222) tinham tumores que expressaram PD-L1 com PPC maior ou igual a 10. O status de PD-L1 foi determinado utilizando o kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ™. As características basais destes 222 pacientes foram: idade mediana de 64 anos (faixa: 33 a 81), 48% com 65 anos ou mais; 86% homens; 45% brancos; 52% asiáticos; 36% tinham ECOG OS de 0 e 64% de 1; 75% apresentavam histologia de células escamosas e 25% de adenocarcinoma; e 1% tinham metástase cerebral. Noventa e um por cento apresentavam doença M1 e 9% M0.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em SG para os pacientes cujos tumores expressaram PD-L1 com PPC > 10 randomizados para KEYTRUDA ® em monoterapia comparado a quimioterapia. A Tabela 34 resume as medidas principais para a população com PPC > 10. As curvas de Kaplan-Meier para SG e SLP para a população PPC > 10 são apresentadas nas Figuras 36 e 37.

Tabela 34: Resultados de eficácia em pacientes com câncer esofágico com expressão de PD-L1 PPC ≥10 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=107 Quimioterapia n=115 SG Número (%) de pacientes com evento 87 (81%) 103 (90%) Mediana em meses (IC 95%) 9,3 (6,6; 12,5) 6,7 (5,1; 8,2) Razão de risco* (IC 95%) 0,69 (0,52; 0,93) Valor de p (log-rank estratificado) 0,0074

SLP‡ Número (%) de pacientes com evento 96 (90%) 107 (93%) Mediana em meses (IC 95%) 2,6 (2,1; 4,1) 3,0 (2,1; 3,7) Razão de risco* (IC 95%) 0,73 (0,54; 0,97) Valor de p (log-rank estratificado) 0,015 Taxa de Resposta Objetiva‡

TRO % (IC 95%) 22% (14; 31) 6% (3; 12) Taxa de resposta completa 4% 1% Taxa de resposta parcial 18% 5% Valor de p (Miettinen-Nurminen) 0,0006 Duração de resposta‡§ Mediana de duração de resposta em meses (faixa) 9,3 (2,1+-22,6+) 7,7 (4,3; 16,8+) % de pacientes com duração ≥6 meses† 77% 57%

• Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado † Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier ‡ Avaliado pelo BICR usando RECIST 1.1 § Baseado nos pacientes com uma melhor resposta geral como resposta completa confirmada ou resposta parcial

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 62 Figura 36: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-181 (PPC≥10)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 63 Figura 37: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-181

(PPC ≥10) KEYNOTE-180: Estudo aberto em pacientes com câncer esofágico previamente tratados com quimioterapia A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no KEYNOTE-180, um estudo multicêntrico, não-randomizado, aberto e que incluiu 121 pacientes com câncer esofágico que tiveram progressão da doença durante ou após dois tratamentos sistêmicos para a doença avançada. Pacientes com doença autoimune ativa ou com uma condição médica que necessitasse de imunossupressão foram considerados inelegíveis.

Os pacientes receberam KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença podiam permanecer em tratamento até a confirmação da progressão da doença. Pacientes sem progressão de doença foram tratados por até 24 meses. O tratamento com KEYTRUDA ® poderia ser reiniciado na progressão da doença subsequente e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação do status tumoral foi realizada a cada 9 semanas. A principal medida de desfecho de eficácia foi TRO e duração de resposta de acordo com o RECIST 1.1, conforme avaliado por uma central de revisão independente.

Entre os 121 pacientes, as características basais foram: idade mediana de 65 anos (faixa: 33 a 87), 53% com 65 anos ou mais; 83% homens; 59% brancos; 35% asiáticos; 36% tinham ECOG OS de 0 e 64% de 1; 52% apresentavam histologia de células escamosas e 48% de adenocarcinoma (dos quais 31% tinham tumores na junção gastroesofágica); e 4% tinham metástase cerebral. Noventa e nove por cento apresentavam doença M1 e 1% M0. Oitenta e oito por cento receberam duas e 12% receberam três ou mais linhas de terapias anteriores no cenário recorrente ou metastático. Quarenta e oito por cento tinham tumores com expressão de PD-L1 PPC maior ou igual a 10. Os resultados de eficácia para o KEYNOTE-180 estão resumidos na Tabela 35.

Braço de Tratamento Taxa de SLP 6 meses Taxa de SLP 12 meses RR (95% IC) valor de p

KEYTRUDA ® 34% 21% 0,73 (0,54, 0,97) 0,015 Controle 29% 7% S obr ev id a Li v re d e P ro gr essã o Tempo em Meses Número em Risco

KEYTRUDA Controle

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 64 Tabela 35: Resultados de eficácia em pacientes com câncer esofágico com expressão de PD-L1 PPC ≥10 no KEYNOTE-180

KEYNOTE-180 Desfecho N=58 Taxa de Resposta Objetiva*

TRO (IC 95% ) 13,8 (6,1 ; 25,4) Taxa de controle da doença† 36,2% Resposta completa 1,7% Resposta parcial 12,1% Doença estável 22,4% Duração da resposta Mediana em meses (faixa) Não atingida (14,2; 25,1+)‡ % com duração ≥ 6 meses 75% § Tempo para resposta Mediana em meses (faixa) 4,1 (2,0; 4,4)

SLP* Mediana em meses (IC 95%) 2,0 (1,9; 2,2) Taxa de SLP em 6 meses 20,7% § SG Mediana em meses (IC 95%) 6,3 (4,4 ; 10,2) Taxa de SG em 6 meses 51,7% §

• Avaliado pelo BICR usando RECIST 1.1 † Baseado na melhor resposta de doença estável ou melhor ‡ Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier; inclui 5 pacientes com resposta de 6 meses ou mais dos quais 3 foram respostas de 12 meses § A partir do método de limite do produto (Kaplan-Meier) para dados censurados Cancer Colorretal KEYNOTE-177: Estudo controlado para tratamento de primeira linha em pacientes com CCR MSI-H ou dMMR A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no estudo KEYNOTE-177, um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, conduzido em pacientes com CCR MSI-H ou dMMR metastático e que não tenham recebido terapia prévia.

O status do tumor MSI ou MMR foi determinado localmente usando reação em cadeia da polimerase (PCR) ou IHC, respectivamente.

Pacientes com doença auto-imune ou uma condição médica que necessitasse imunossupressão foram considerados inelegíveis para o estudo.

Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber KEYTRUDA ® 200 mg por via intravenosa a cada 3 semanas ou a escolha do investigador dos seguintes esquemas de quimioterapia administrados por via intravenosa a cada 2 semanas:

• mFOLFOX6 (oxaliplatina, leucovorina e FU) ou mFOLFOX6 em combinação com bevacizumabe ou cetuximabe: oxaliplatina 85 mg/m 2, leucovorina 400 mg/m 2 (ou levoleucovorina 200 mg/m
• 2) e FU 400 mg/m2 em bolus no dia 1, depois FU 2400 mg/m 2 por 46-48 horas. Bevacizumabe 5 mg/kg no dia 1 ou cetuximabe 400 mg/m 2 na primeira infusão, depois 250 mg/m 2 semanalmente.
• FOLFIRI (irinotecano, leucovorina e FU) ou FOLFIRI em combinação com bevacizumabe ou cetuximabe: Irinotecano 180 mg/m 2, leucovorina 400 mg/m 2 (ou levoleucovorina 200 mg/m
• 2) e bolus de FU 400 mg/m 2 em Dia 1, depois FU 2400 mg/m 2 por 46-48 horas. Bevacizumabe 5 mg/kg no dia 1 ou cetuximabe 400 mg/m 2 na primeira infusão, depois 250 mg/m 2 semanalmente.

O tratamento com KEYTRUDA ® continuou até a progressão da doença definida pelo RECIST v1.1, conforme determinado pelo investigador ou toxicidade inaceitável. Pacientes tratados com KEYTRUDA ® sem progressão da doença poderiam ser tratados por até 24 meses. A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas. Os pacientes randomizados para quimioterapia receberam

KEYTRUDA ® no momento da progressão da doença.

Um total de 307 pacientes foram incluídos e randomizados para KEYTRUDA ® (n=153) ou quimioterapia (n = 154). As características basais desses pacientes foram: idade média de 63 anos (faixa: 24 a 93), 47% com 65 anos ou mais; 50% homens; 75% brancos e 16% asiáticos; 52% e 48% tinham um status de performance ECOG igual a 0 ou 1, respectivamente, e 27% receberam adjuvante ou neoadjuvante previamente à quimioterapia. Estado de mutação: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Para 143 pacientes tratados com quimioterapia, 56% receberam mFOLFOX6 com ou sem bevacizumabe ou cetuximabe e 44% receberam FOLFIRI com ou sem bevacizumabe ou cetuximabe.

As medidas de resultados de eficácia primários foram SLP avaliado por BICR de acordo com RECIST v1.1 e SG. No momento da análise da SLP, os dados de sobrevida global não estavam maduros (66% do número de eventos requeridos para a análise final de SG). Medidas de resultados secundárias foram TRO e duração de resposta. Não houve diferença estatisticamente significativa entre

KEYTRUDA ® e quimioterapia na análise final da SG, com um acompanhamento adicional de 12 meses, no qual 60% dos pacientes que foram randomizados para receber quimioterapia passaram à receber terapias subsequentes anti PD-1/ PD-L1, incluindo

KEYTRUDA ®. A Tabela 36 resume as medidas chave de eficácia na análise final para SLP e análise interina de SG com um tempo médio de acompanhamento de 38,1 meses (variação: de 0,2 a 58,7 meses). As curvas Kaplan-Meier de SLP e SG estão apresentadas nas Figuras 38 e 39.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 65 Tabela 36: Resultados de eficácia no KEYNOTE 177 Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=153

QUIMIOTERAPIA n=154

SLP Número (%) de pacientes com evento 82 (54%) 113 (73%) Mediana em meses (95% IC) 16,5 (5,4; 32,4) 8,2 (6,1; 10,2) Razão de Risco* (95% IC) 0,60 (0,45; 0,80) Valor de p † 0,0002 SG ‡ Número (%) de pacientes com evento 62 (41%) 78 (51%) Mediana em meses (95% IC) NA (49,2, NA) 36,7 (27,6, NA) Razão de Risco* (95% IC) 0,74 (0,53, 1,03) Valor de p § 0,0359 Taxa de Resposta Objetiva

TRO % (95% IC) 44% (35,8; 52,0) 33% (25,8; 41,1) Taxa de Resposta Completa 11% 4% Taxa de Resposta Parcial 33% 29% Duração da resposta Mediana em meses (variação) NA (2,3+; 41,4+) 10,6 (2,8; 37,5+) Número (%) de pacientes com duração ≥ 6 meses ¶ 97% 88% Número (%) de pacientes com duração ≥ 12 meses ¶ 85% 44% Número (%) de pacientes com duração ≥ 24 meses ¶ 83% 35%

• Baseado no modelo de regressão de Cox † Com base no teste de Log rank comparado a um nível de significância de 0,0117 ‡ Baseado na análise final § Não foi estatisticamente significativo após o ajuste para multiplicidade ¶ Com base na estimativa de Kaplan-Meier NA=não alcançado Na análise final, houve um total de 203 eventos de SLP (86 para KEYTRUDA ®; 117 para quimioterapia). A mediana da SLP foi 16,5 meses (95% IC: 5,4, 38,1) para o braço de KEYTRUDA ® e 8,2 meses (95% IC: 6,1, 10,2) para o braço quimioterapia. A RR da SLP versus quimioterapia foi 0,59 (95% IC: 0,45, 0,79, nominal p=0,0001) (Figura 38). A TRO na análise final foi 45% para o braço

KEYTRUDA ® e 33% para o braço quimioterapia. A mediana de duração de resposta não foi alcançada (faixa: 2,3+, 53,5+) para o braço KEYTRUDA ® e 10,6 meses (faixa: 2,8, 48,3+) para o braço quimioterapia. A porcentagem de pacientes com respostas em andamento baseado na estimativa de Kaplan-Meier foi de 84% em 24 meses ou mais no braço KEYTRUDA ® versus 34% no braço quimioterapia.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 66 Figura 38: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-177 (População Intenção de Tratar)*

• No momento do protocolo da análise final especificada Figura 39: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-177 (População Intenção de Tratar)*
• No momento do protocolo da análise final especificada † Não foi estatisticamente significativo após o ajuste para multiplicidade

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 67 As análises exploratórias dos desfechos pré-especificados dos resultados relatados pelo paciente (PROs) usando o EORTC QLQ-C30 mostraram melhora no estado global de saúde/pontuação de qualidade de vida da linha de base até a semana 18 pré-especificada para pacientes recebendo KEYTRUDA ® em comparação a quimioterapia (diferença em LS significa = 8,96; 95% IC: 4,24, 13,69; two sided p=0,0002). As melhorias da linha de base no estado global de saúde/qualidade de vida continuaram até a semana 45 para pacientes tratados com KEYTRUDA ®. Além disso, um tempo prolongado para a deterioração (deterioração definida como uma redução de pontuação confirmada de 10 pontos ou mais da linha de base) do estado de saúde global/ QoL (RR 0,61; IC 95% 0,38;

0,98), físico (RR 0,50; IC 95% 0,32; 0,81) e funcionamento social (RR 0,53; IC 95% 0,32; 0,87) e fadiga (RR 0,48; IC 95% 0,33;

0,69) foi observada nos pacientes tratados com KEYTRUDA ® em comparação à quimioterapia. Esses resultados devem ser interpretados no contexto do desenho do estudo aberto e, portanto, tomados com cautela.

KEYNOTE-164: Estudo aberto em pacientes com câncer colorretal (CCR) irressecável ou metastático com instabilidade microsatélite alta (MSI-H) ou deficiência de enzimas de reparo (dMMR) do DNA, que tenham recebido terapia anterior A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no KEYNOTE-164, um estudo de fase II multicêntrico, não-randomizado, aberto, multi-coorte que recrutou pacientes com câncer colorretal (CCR) irresecável ou metastático com instabilidade microsatélite alta (MSI-H) ou deficiência de enzimas de reparo (dMMR) do DNA, que progrediu após a terapia prévia a base de fluoropirimidina em combinação com irinotecano e/ou oxaliplatina.

Os pacientes receberam 200 mg de KEYTRUDA ® a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer em tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. Os pacientes sem progressão da doença foram tratados por até 24 meses (até 35 ciclos). A avaliação do estado do tumor foi realizada a cada 9 semanas.

Entre os 124 pacientes recrutados no KEYNOTE-164, as características basais foram: idade mediana de 56 anos (35% com 65 anos ou mais); 56% do sexo masculino; 68% brancos, 27% asiáticos; 41% e 59% apresentaram status de performance do ECOG de 0 e 1, respectivamente. Doze por cento dos pacientes tinham mutações BRAF e 36% tinham mutações RAS; 39% e 34% foram indeterminados para mutações BRAF e RAS, respectivamente. Noventa e sete por cento dos pacientes tinham doença M1 e 3% tinham doença M0 (localmente avançado irressecável). Setenta e seis por cento dos pacientes receberam 2 ou mais linhas de terapia prévias.

A medida do desfecho primário de eficácia foi Taxa de Resposta Objetiva (TRO), conforme avaliado pelo BICR utilizando-se o RECIST 1.1. As medidas dos desfechos seundários de eficácia incluíram duração da resposta, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). A mediana do tempo de acompanhamento em meses foi de 37,3 (intervalo: 0,1 a 65,2). Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela 37.

Tabela 37: Resultados de eficácia no KEYNOTE-164 Desfecho n=124 Taxa de resposta objetiva * TRO (IC de 95%) 34% (25,6, 42,9) Resposta completa 10% Resposta parcial 24% Duração da resposta * Mediana em meses (intervalo) NA (4,4, 58,5+) % com duração ≥ 36 meses # 92%

• Com base em pacientes com melhor resposta objetiva como resposta completa ou parcial confirmadas # Com base na estimativa de Kaplan-Meier + Denota que não há doença progressiva até o momento da última avaliação da doença NA = não alcançado As respostas objetivas foram observadas independentemente do status de mutação BRAF ou RAS.

Cânceres não-colorretais KEYNOTE-158: Estudo aberto em pacientes com câncer endometrial, gástrico, do intestino delgado ou biliar irressecáveis ou metastáticos com instabilidade microsatélite alta (MSI-H) ou deficiência de enzimas de reparo (dMMR) do DNA, que tenham recebido terapia anterior A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada em 355 pacientes com tumores sólidos de câncer não-colorretal irressecável ou metastático com instabilidade microsatélite alta (MSI-H) ou deficiência de enzimas de reparo (dMMR) do DNA recrutados em um estudo de fase II multicêntrico, não randomizado, aberto (KEYNOTE-158), incluindo pacientes com câncer endometrial, gástrico, do intestino delgado ou biliar. O status do tumor MSI ou MMR foi determinado prospectivamente usando PCR ou IHC, respectivamente.

Os pacientes receberam 200 mg de KEYTRUDA ® a cada 3 semanas até a toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença foram autorizados a permanecer em tratamento até que a progressão da doença fosse confirmada. Os pacientes sem progressão da doença foram tratados por até 24 meses (até 35 ciclos). A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas durante o primeiro ano, e então subsequentemente a cada 12 semanas.

Entre os 83 pacientes com câncer endometrial, as características basais foram: idade mediana de 64 anos (faixa: 42 a 86), 46% com 65 anos ou mais; 84% brancos, 6% asiáticos e 4% negros; e ECOG PS 0 (46%) e 1 (54%). Noventa e oito por cento dos pacientes tinham doença M1 e 2% tinham doença M0. Quarenta e sete por cento dos pacientes receberam 2 ou mais linhas de terapia prévias.

Entre os 51 pacientes com câncer gástrico, as características basais foram: idade mediana de 67 anos (faixa: 41 a 89); 57% de idade com 65 anos ou mais; 65% do sexo masculino, 63% brancos, 28% asiáticos; e ECOG PS 0 (45%) e 1 (55%). Todos os pacientes tinham doença M1. Quarenta e cinco por cento dos pacientes receberam 2 ou mais linhas de terapia prévias.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 68 Entre os 27 pacientes com câncer do intestino delgado, as características basais foram: idade mediana de 58 anos (faixa: 21 a 77);

33% com 65 anos ou mais; 63% do sexo masculino, 81% brancos, 11% asiáticos; e ECOG PS 0 (56%) e 1 (44%). Noventa e seis por cento dos pacientes tinham doença M1 e 4% doença M0. Trinta e sete por cento dos pacientes receberam 2 ou mais linhas de terapia prévias. Todos os pacientes tinham uma histologia tumoral de adenocarcinoma.

Entre os 22 pacientes com câncer biliar, as características basais foram: idade mediana de 61 anos (faixa: 40 a 77); 41% com 65 anos ou mais; 73% do sexo masculino, 91% brancos, 9% asiáticos; ECOG PS 0 (45%) e 1 (55%); e 82% doença M1 e 18% doença M0.

Quarenta e um por cento dos pacientes receberam 2 ou mais linhas de terapia prévias.

A medida do desfecho primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (TRO), conforme avaliado pelo BICR utilizando-se o RECIST 1.1. As medidas de desfechos secundários de eficácia incluíram duração da resposta, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). A mediana do tempo de acompanhamento em meses foi de 21,9 (intervalo: 1,5 a 64,0) para câncer endometrial, 13,9 (faixa: 1,1 a 66,9) para gástrico, 29,1 (4,2 a 67,7) para intestino delgado e 19,4 (faixa: 1,1 a 60,8) para biliar. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 38.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 69 Tabela 38: Resultados de eficácia no KEYNOTE-158 Desfecho Endometrial n=83 Gástrico n=51 Intestino delgado n=27 Biliar n=22 Taxa de resposta objetiva *

TRO (IC de 95%) 51% (39,4, 61,8) 37% (24,1, 51,9) 56% (35,3, 74,5) 41% (20,7, 63,6) Resposta completa 16% 14% 15% 14% Resposta parcial 35% 24% 41% 27% Duração da resposta * Mediana em meses (intervalo) NA (2,9, 60,4+) NA (6,2, 63,0+) NA (3,7+, 57,3+) 30,6 (6,2, 46,0+) % com duração ≥ 12 meses # 85% 90% 93% 89% % com duração ≥ 36 meses # 60% 81% 73% 42%

• Com base em pacientes com melhor resposta objetiva como resposta resposta completa ou parcial confirmadas # Com base na estimativa de Kaplan-Meier + Denota que não há doença progressiva até o momento da última avaliação da doença NA = não alcançado Câncer endometrial KEYNOTE-868/NRG-GY018: Estudo controlado de terapia de combinação para tratamento de pacientes com carcinoma endometrial primário avançado ou recorrente.

A eficácia do KEYTRUDA ® em combinação com paclitaxel e carboplatina foi investigada no KEYNOTE-868/NRG-GY018, um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 810 pacientes com carcinoma endometrial avançado ou recorrente. O desenho do estudo incluiu duas coortes separadas com base no status MMR; 222 (27%) pacientes estavam na coorte dMMR, e 588 (73%) pacientes estavam na coorte pMMR. O estudo incluiu pacientes com câncer endometrial em estádio III mensurável, estádio IVA mensurável, estádio IVB ou recorrente (com ou sem doença mensurável). Foram considerados elegíveis pacientes que não haviam recebido terapia sistêmica prévia ou haviam recebido quimioterapia prévia no cenário adjuvante. As pacientes que haviam recebido quimioterapia adjuvante prévia eram elegíveis se o intervalo livre de quimioterapia fosse de pelo menos 12 meses. Pacientes com sarcoma endometrial, incluindo carcinossarcoma, ou pacientes com doença autoimune ativa ou condição médica que exigisse imunossupressão foram consideradas inelegíveis. A randomização foi estratificada de acordo com o status MMR, ECOG PS (0 ou 1 vs. 2) e quimioterapia adjuvante prévia. As pacientes foram randomizadas (1:1) para um dos seguintes braços de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m² e carboplatina AUC 5 mg/mL/min durante 6 ciclos, seguido por KEYTRUDA ® 400 mg a cada 6 semanas por até 14 ciclos.
• Placebo a cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m² e carboplatina AUC 5 mg/mL/min durante 6 ciclos, seguido por placebo a cada 6 semanas por até 14 ciclos.

Todos os medicamentos do estudo foram administrados como infusão intravenosa no Dia 1 de cada ciclo de tratamento. O tratamento continuou até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou um máximo de 20 ciclos (até aproximadamente 24 meses). As pacientes com doença mensurável que apresentaram doença estável ou resposta parcial definidas pelo RECIST ao término do ciclo 6 puderam continuar recebendo paclitaxel e carboplatina com KEYTRUDA ® ou placebo por até 10 ciclos, conforme determinado pelo investigador. A avaliação do status tumoral foi realizada a cada 9 semanas nos primeiros 9 meses e, posteriormente, a cada 12 semanas.

Entre as 810 pacientes randomizadas, 222 (27%) apresentavam status tumoral dMMR e 588 (73%) apresentavam status tumoral pMMR.

As características da população dMMR foram: idade média de 66 anos (faixa: 37 a 86); 55% com idade igual ou superior a 65 anos;

79% brancas, 9% negras e 3% asiáticas; 5% hispânicas ou latinas; 64% ECOG PS de 0, 33% ECOG PS de 1 e 3% ECOG PS de 2;

61% tinham doença recorrente e 39% com doença primária ou persistente; 5% receberam quimioterapia adjuvante prévia e 43% receberam radioterapia prévia. Os subtipos histológicos foram carcinoma endometrioide (24% grau 1, 43% grau 2, 14% grau 3), adenocarcinoma não especificado (NOS) (11%) e outros (8%, incluindo carcinoma dediferenciado/não-diferenciado, seroso e epitelial misto).

As características da população pMMR foram: idade média de 66 anos (faixa: 29 a 94), 54% com idade igual ou superior a 65 anos;

72% brancas, 16% negras e 5% asiáticas; 6% hispânicas ou latinas; 67% ECOG PS de 0, 30% ECOG PS de 1 e 3% ECOG PS de 2;

56% com doença recorrente e 44% com doença primária ou persistente; 26% receberam quimioterapia adjuvante prévia e 41% receberam radioterapia prévia. Os subtipos histológicos foram carcinoma endometrioide (17% grau 1, 19% grau 2, 16% grau 3), seroso (26%), adenocarcinoma não especificado (NOS) (10%), carcinoma de células claras (7%) e outros (5%, incluindo epitelial misto e carcinoma dediferenciado/não-diferenciado).

O desfecho primário de eficácia foi a SLP avaliada pelo investigador de acordo com o RECIST 1.1. Os desfechos secundários de eficácia incluíram SG, TRO e DR. O estudo demonstrou melhorias estatisticamente significativas na SLP para as pacientes randomizadas para KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia comparado à placebo em combinação com quimioterapia, tanto nas populações dMMR como pMMR. A mediana do tempo de acompanhamento foi de 13,6 meses (faixa: 0,6 a 39,4 meses) e 8,7 meses (faixa: 0,1 a 37,2 meses) nas populações dMMR e pMMR, respectivamente. O desfecho de SG não foi formalmente avaliado no controle de multiplicidade. A maturidade da SG foi de 12,2% na população dMMR e 16,8% na população pMMR. Entre as pacientes randomizadas para receber placebo em combinação com quimioterapia e que interromperam o estudo, 55% da população dMMR e 45% da população pMMR posteriormente receberam terapias pós-estudo que incorporaram a terapia anti PD-1/PD-L1. A Tabela 39 e as Figuras 40 e 41 resumem os resultados de eficácia para KEYNOTE-868 por status MMR.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 70 Tabela 39: Resultados de eficácia no KEYNOTE-868 Desfecho População dMMR População pMMR

KEYTRUDA ® com quimioterapia* n=110 Placebo com quimioterapia* n=112

KEYTRUDA ® com quimioterapia* n=294 Placebo com quimioterapia* n=294

SLP Número (%) de pacientes com evento 29 (26%) 60 (54%) 95 (32%) 138 (47%) Mediana em meses (IC 95%)

NA (30,7; NA) 8,3 (6,5; 12,3) 13,1 (10,6; 19,5) 8,7 (8,4; 11,0) Razão de risco † (IC 95%) 0,34 (0,22; 0,53) 0,57 (0,44; 0,74) Valor de p ‡ <0,0001 <0,0001 SG Número (%) de pacientes com evento 10 (9%) 17 (15%) 45 (15%) 54 (18%) Mediana em meses (IC 95%)

NA (NA; NA) NA (NA; NA) 28,0 (21,4; NA) 27,4 (19,5; NA) Razão de risco † (IC 95%) 0,55 (0,25; 1,19) 0,79 (0,53; 1,17) Valor de p § 0,0617 0,1157

• Quimioterapia (paclitaxel e carboplatina) † Baseado no modelo de risco proporcional de Cox estratificado ‡ Baseado no teste de log-rank estratificado (comparado a um limite alfa de 0,00207 para dMMR e 0,00116 para pMMR) § Valor de p nominal; sem ajuste de multiplicidade NA=não alcançado Figura 40: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão no KEYNOTE-868 (População dMMR)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 71 Figura 41: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão no KEYNOTE-868 (População pMMR) KEYNOTE-775: Estudo controlado de combinação terapêutica em pacientes com câncer endometrial avançado previamente tratadas com terapia sistêmica.

A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe foi investigada no KEYNOTE-775, um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, com controle ativo, conduzido em 827 pacientes com câncer endometrial avançado que haviam sido previamente tratadas com no mínimo uma quimioterapia a base de platina em qualquer cenário, incluindo os cenários neoadjuvante e adjuvante. O estudo excluiu as pacientes com sarcoma endometrial, inclusive carcinossarcoma, ou pacientes com doença autoimune ativa ou condição médica que necessitasse imunossupressão. A randomização foi estratificada pelo status MMR (dMMR ou pMMR [não dMMR]). O estrato do pMMR foi ainda estratificado pelo status de desempenho ECOG, região geográfica e histórico de radiação pélvica. Pacientes foram randomizadas (1:1) para um dos braços de tratamento seguindo:

• KEYTRUDA ® 200 mg intravenoso a cada 3 semanas em combinação com lenvatinibe 20 mg administrado oralmente uma vez ao dia;
• Escolha do investigador consistindo em doxorubicina 60mg/m 2 a cada 3 semanas, ou paclitaxel 80 mg/m 2 administrado semanalmente, 3 semanas seguidas/ 1 semana de parada.

O tratamento com KEYTRUDA ® e lenvatinibe continuou até a progressão da doença definida pelo RECIST 1.1 conforme verificado pelo BICR, toxicidade inaceitável, ou um máximo de 24 meses para KEYTRUDA ®. O tratamento foi permitido além da progressão da doença definido no RECIST 1.1, se o investigador considerasse que a paciente estivesse obtendo benefício clínico e tolerando o tratamento. A duração mediana da exposição a KEYTRUDA ® foi de 6,9 meses (intervalo: 1 dia a 25,8 meses). A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 8 semanas.

Um total de 827 pacientes foram selecionadas e randomizadas para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe (n= 411) ou escolha do investigador de doxorubicina (n=306) ou paclitaxel (n=110). Características da linha de base foram: idade média de 65 anos (faixa: 30 a 86), 50% com 65 anos ou mais; 61% brancas, 21% asiáticas e 4% pretas; ECOG PS de 0 (59%) ou 1 (41%); e 84% com status do tumor pMMR. Os subtipos histológicos foram carcinoma endometrioide (60%), seroso (26%), carcinoma de células claras (6%), misto (5%) e outros (3%). Todas as 827 pacientes receberam terapia sistêmica prévia para câncer endometrial: 69% haviam recebido uma, 28% duas, e 3 % três ou mais terapias sistêmicas prévias. Trinta e sete por cento das pacientes receberam apenas terapia neoadjuvante ou adjuvante prévia.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 72 Os desfechos de eficácia primários mensurados foram SG e SLP como avaliado pelo BICR de acordo com RECIST 1.1. Os desfechos de eficácia secundários incluiu TRO, conforme avaliado pelo BICR usando RECIST 1.1. A mediana de acompanhamento para este estudo foi 11,4 meses (faixa: 0,3 a 26,9 meses). As medidas de eficácia da análise interina pré-especificada estão resumidas na Tabela 40. Melhoras em SG, SLP e TRO foram consistentemente demonstradas em subgrupos pré-especificados, incluindo histologia, terapias anteriores, status de MMR e status de desempenho ECOG.

Tabela 40: Resultados de eficácia em pacientes com câncer endometrial avançado no estudo KEYNOTE 775 Defecho Keytruda ® 200 mg a cada 3 semanas + lenvatinibe n=411 Doxorubicina ou paclitaxel n=416 SG Número de paciente com evento (%) 188 (46%) 245 (59%) Mediana em meses (IC 95%) 18,3 (15,2, 20.5) 11,4 (10,5, 12,9) Razão de risco* (IC 95%) 0,62 (0,51, 0,75) Valor de p † <0,0001

SLP Número de paciente com evento (%) 281 (68%) 286 (69%) Mediana em meses (IC 95%) 7,2 (5,7, 7,6) 3,8 (3,6, 4,2) Razão de risco* (IC 95%) 0,56 (0,47, 0,66) Valor de p † <0,0001 Taxa de Resposta Objetiva

TRO ‡ (IC 95%) 32% (27, 37) 15% (11, 18) Valor de p § <0,0001 Resposta Completa 7% 3% Resposta parcial 25% 12% Doença estável 47% 40% Taxa de controle da doença ¶ 72% 47% Duração da resposta # n=131 n=61 Mediana em meses (faixa) 14,4 (1,6+, 23,7+) 5,7 (0,0+, 24,2+) % com duração ≥ 6 meses 72% 43% % com duração ≥ 12 meses 51% 35%

• Baseado no modelo de regressão de Cox estratificado † Baseado no teste log-rank estratificado ‡ Resposta: Melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou resposta parcial § Baseado no método de Miettinen e Nurminen estratificado pelo status MMR, status de desempenho ECOG, região geográfica, e histórico de radiação pélvica ¶ Baseado na melhor resposta da doença de doença estável ou melhor # Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier Na análise de sobrevida global final especificada no protocolo com aproximadamente 16 meses do acompanhamento adicional da duração da análise interina (mediana global de tempo de acompanhamento de 14,7 meses [intervalo: 0,3 a 43,0 meses]) houveram 276 eventos com pacientes para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe e 329 eventos com pacientes para doxorubicina ou paclitaxel. A Mediana de SG foi 18,7 meses (95% IC: 15,6; 21,3) para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe e 11,9 meses (95% IC: 10,7; 13,3) para doxorubicina ou paclitaxel. A RR da SG foi 0,65 (95% IC: 0,55; 0,77; p nominal < 0,0001). No momento da análise de sobrevida global final especificada no protocolo, uma análise atualizada da sobrevida livre de progressão foi realizada com 320 eventos com pacientes para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe e 298 eventos com pacientes para doxorubicina ou paclitaxel. A mediana da sobrevida livre de progressão foi 7,3 meses (95% IC; 5,7; 7,6) para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe e 3,8 meses (95% IC: 3,6; 4,2) para doxorubicina ou paclitaxel. A RR da SLP foi 0,56 (95% IC: 0,48; 0,66, p nominal < 0,0001). Veja as Figuras 42 e 43.

Na análise de sobrevida global final especificada no protocolo, uma análise da Taxa de Resposta Objetiva atualizada demonstrou uma TRO de 34% para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe e 15% para doxorubicina ou paclitaxel. A mediana da duração de resposta foi 12,9 meses (intervalo: 1,6+;39,5+) para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe e 5,7 meses (intervalo: 0,0+;

37,1+) para doxorubicina ou paclitaxel. A porcentagem de pacientes com respostas em andamento baseado na estimativa de Kaplan-Meier foi 52% em 12 meses, em pacientes que receberam KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe, versus 29% em pacientes que receberam doxorubicina ou paclitaxel.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 73 Figura 42: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE 775 (População intenção de tratar) Braço de Tratamento Taxa de SG 12 meses Taxa de SG 18 meses RR (95% CI) KEYTRUDA® + Lenvatinibe 63% 41% 0,65 (0,55, 0,77) Quimioterapia 49% 23% Tempo em meses S obr ev id a Gl ob a l (% ) Número em Risco

KEYTRUDA ® + Lenvatinibe Quimioterapia

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 74 Figura 43: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE 775 (População intenção de tratar) Câncer de mama triplo negativo KEYNOTE-355: Estudo controlado de terapia de combinação em pacientes TNBC A eficácia de KEYTRUDA ® em combinção com paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gentacitabina e carboplatina foi investigada no estudo KEYNOTE-355, um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo. Os critérios de elegibilidade principais para o estudo foram TNBC localmente recorrente e irresecável ou metástico, independente da expressão de PD-L1 do tumor, e que não tenha sido tratado previamente com quimioterapia. Pacientes com doença autoimune ativa que necessitassem de terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento ou com uma condição médica que necessitasse de imunossupressão foram considerados inelegíveis. A randomização foi estratificada por tratamento de quimioterapia (paclitaxel ou nabpaclitaxel vs gencitabina e carboplatina), expressão de PD-L1 do tumor (PPC > 1 vs PPC < 1) conforme kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™, e tratamento anterior com a mesma classe de quimioterapia no cenário neoadjuvante (sim vs não).

Os pacientes foram randomizados (2:1) para um dos seguintes braços de tratamento; todas as medicações do estudo foram administratadas por infusão intravenosa.

• KEYTRUDA ® 200 mg no Dia 1 a cada 3 semanas em combinação com nab-paclitaxel 100 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias, ou paclitaxel 90 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias ou gencitabina 1000 mg/m 2 e carboplatina AUC 2 mg/mL/min nos dias 1 e 8 a cada 21 dias.
• Placebo no Dia 1 a cada 3 semanas em combinação com nab-paclitaxel 100 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias, ou paclitaxel 90 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias ou gencitabina 1000 mg/m 2 e carboplatina AUC 2 mg/mL/min nos dias 1 e 8 a cada 21 dias.

O tratamento com KEYTRUDA ® ou placebo continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1, conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de KEYTRUDA ® foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST se o paciente estivesse clinicamente estável e considerado como obtendo benefício clínico pelo investigador. A avaliação do status tumoral foi realizada nas semanas 8, 16 e 24 e em seguida a cada 9 semanas no primeiro ano e, posteriormente, a cada 12 semanas.

Tempo em meses S obr ev id a Li v re d e P ro gr essã o (% ) Braço de Tratamento Taxa de SLP12 meses Taxa de SLP 18 meses RR (95% CI) KEYTRUDA® + Lenvatinibe 31% 23% 0,56 (0,48; 0,66) Quimioterapia 13% 8% Número em Risco

KEYTRUDA ® + Lenvatinibe Quimioterapia:

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 75 As principais medidas de desfecho de eficácia foram SG e SLP como avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1 em pacientes com expressão de PD-L1 do tumor PPC > 10. Medidas de desfecho de eficácia adicionais foram TRO, Duração de Resposta e DCR (doença estável por pelo menos 24 meses, ou resposta completa, ou resposta parcial) em pacientes com expressão de PD-L1 do tumor PPC > 10 conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1.

Um total de 847 pacientes foram randomizados: 566 pacientes para o braço de KEYTRUDA ® e 281 pacientes para o braço placebo.

As características da população do estudo foram: idade mediana de 53 anos (faixa: 22 a 85); 21% com 65 anos ou mais; 100% mulheres; 68% brancos e 21% asiáticos e 4% negros; 60% com ECOG PS de 0 e 40% com ECOG PS de 1; e 68% estavam com status de pós-menopausa. Setenta e cinco por cento dos pacientes tinham tumor com expressão de PD-L1 definida como PPC > 1 e 38% tinham tumor com expressão de PD-L1 PPC > 10.

No estudo KEYNOTE-355, houve uma melhora estatistiscamente significativa de SG e SLP em pacientes com expressão de PD-L1 do tumor PPC > 10 randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gencitabina e carboplatina comparados com pacientes randomizados para placebo em combinação com paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gencitabina e carboplatina.

O estudo também demonstrou melhora clinicamente significativa em TRO e Duração de Resposta.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 41 e Figuras 44 e 45.

Tabela 41 : Resultados de eficácia em pacientes com TNBC com expressão de PD-L1 PPC > 10.

Desfecho

KEYTRUDA ® com quimioterapia* N = 220 Placebo com quimioterapia* N = 103 SG † Número de pacientes com evento (%) 155 (70%) 84 (82%) Mediana em meses (IC 95%) 23,0 (19,0 ; 26,3) 16,1 (12,6 ; 18,8) Razão de Risco ‡ (IC 95%) 0,73 (0,55, 0,95) Valor de p § 0,0093 Taxa de SG em 24 meses (IC 95%) 48,2 (41,4 ; 54,6) 34,0 (25,0 ; 43,1)

SLP ¶, # Número de pacientes com evento (%) 136 (62%) 79 (77%) Mediana em meses (IC 95%) 9,7 (7,6 ; 11,3) 5,6 (5,3 ; 7,5) Razão de Risco ‡ (IC 95%) 0,65 (0,49 ; 0,86) Valor de p § 0,0012 Taxa de Resposta Objetiva ¶,#

TRO (IC 95%) 53% (46 ; 60) 40% (30 ; 50) Resposta completa 17% 13% Resposta parcial 36% 27% Doença estável 28% 44% Taxa de Controle da doença Ϸ 65% 54% Duração da resposta ¶, # Mediana em meses (IC 95%) 19,3 (9,9 ; 29,8) 7,3 (5,3 ; 15,8) % com duração ≥ 6 meses β 83% 58% % com duração ≥ 12 meses β 56% 39%

• Quimioterapia: paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gencitabina e carboplatina † Baseado na análise final pré-especificada ‡ Baseado no modelo de regressão de Cox com método de Efron de para tratamento de sucessos simultâneos como covariante estratificada por quimioterapia no estudo (taxano vs gencitabina e carboplatina) e tratamento anterior com mesma classe de quimioterapia no cenário neoadjuvante (sim vs não) § Valor de p unilateral baseado no test log-rank estratificado por quimioterapia no estudo (taxano vs gencitabina e carboplatina) e tratamento anterior com mesma classe de quimioterapia no cenário neoadjuvante (sim vs não) ¶ Avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1 # Baseado na análise interina pré-especificada Ϸ Baseado na doença estável por pelo menos 24 meses, ou resposta completa, ou resposta parcial β A partir do método de limite do produto (Kaplan-Meier) para dados censurados Na análise final, a TRO foi 53% no braço de KEYTRUDA ® com quimioterapia e 41% no braço de placebo com quimioterapia. As taxas de resposta completa e parcial foram 17% e 35%, respectivamente no braço do KEYTRUDA ® com quimioterapia e 14% e 27%, respectivamente no braço de placebo com quimioterapia. A duração média da resposta foi 12,8 meses (IC 95%: 9,9; 25,9) no braço de KEYTRUDA ® com quimioterapia e 7,3 meses (IC 95%: 5,5; 15,4) no braço de placebo com quimioterapia. A porcentagem de pacientes com respostas em andamento baseado na estimativa Kaplan-Meier foram 82% e 56% em 6 meses e 12 meses respectivamente, em pacientes no braço de KEYTRUDA ® com quimioterapia e 60% e 38% em 6 meses e 12 meses, respectivamente em pacientes no braço placebo com quimioterapia.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 76 Figura 44: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-355 (PPC ≥10)*

• Baseado na análise final pré-especificada Figura 45: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-355

(PPC ≥10)*

• Baseado na análise interina pré-especificada O impacto da adição de KEYTRUDA ® à quimioterapia nos desfechos reportados pelos pacientes foram avaliados utilizando o EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-BR23 e EuroQol EQ-5D. Resultados de cada medida mostraram que a adição de KEYTRUDA ® à quimioterapia não resultou em declínio da qualidade de vida relacionada à saúde ao longo de acompanhamento de 15 semanas.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 77 Câncer de mama triplo negativo KEYNOTE-522: Estudo controlado de tratamento neoadjuvante e adjuvante de pacientes com TNBC de alto risco em estágio inicial A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com carboplatina e paclitaxel seguido de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida, administrados como um tratamento neoadjuvante e continuado como tratamento adjuvante em monoterapia foi investigada no estudo KEYNOTE 522, um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo. Os principais critérios de elegibilidade para este estudo foram TNBC de alto risco em estágio inicial recém-diagnosticados não tratados previamente (tamanho do tumor > 1 cm, mas ≤ 2 cm de diâmetro com envolvimento nodal ou tamanho do tumor > 2 cm de diâmetro, independentemente do envolvimento nodal), independentemente da expressão de PD-L1. Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de terapia sistêmica dentro de 2 anos de tratamento ou uma condição médica que exigiu imunossupressão foram inelegíveis para o estudo. A randomização foi estratificada por status nodal (positivo vs. Negativo), tamanho do tumor (T1 / T2 vs. T3 / T4) e escolha de carboplatina (dosada a cada 3 semanas vs. Semanal).

Os pacientes foram randomizados (2:1) para um dos seguintes braços de tratamento; todos os medicamentos do estudo foram administrados por infusão intravenosa.

• Braço 1: o Quatro ciclos de KEYTRUDA ® pré-operatório 200 mg a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 1-4 do regime de tratamento em combinação com:
• Carboplatina AUC 5 mg / mL / min a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 1-4 do regime de tratamento ou AUC 1,5 mg / mL / min todas as semanas nos Dias 1, 8 e 15 dos ciclos 1 4 do regime de tratamento e
• Paclitaxel 80 mg / m 2 todas as semanas nos Dias 1, 8 e 15 dos ciclos 1-4 do regime de tratamento o Seguido por quatro ciclos adicionais de KEYTRUDA ® 200 mg pré-operatório a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 5-8 do regime de tratamento em combinação com:
• Doxorrubicina 60 mg / m 2 ou epirrubicina 90 mg / m 2 a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 5-8 do regime de tratamento e
• Ciclofosfamida 600 mg / m 2 a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 5-8 do regime de tratamento o Após a cirurgia, foram administrados 9 ciclos de KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas.
• Braço 2: o Quatro ciclos de placebo pré-operatório a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 1-4 do regime de tratamento em combinação com:
• Carboplatina
• AUC 5 mg / mL / min a cada 3 semanas no Dia 1 de ciclos 1-4 do regime de tratamento ou AUC 1,5 mg / mL / min todas as semanas nos dias 1, 8 e 15 dos ciclos 1-4 do regime de tratamento e
• Paclitaxel 80 mg / m 2 todas as semanas nos dias 1, 8, e 15 dos ciclos 1-4 do regime de tratamento o Seguido por quatro ciclos adicionais de placebo pré-operatório a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 5-8 do regime de tratamento em combinação com:
• Doxorrubicina 60 mg / m 2 ou epirrubicina 90 mg / m 2 a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 5-8 do regime de tratamento e
• Ciclofosfamida 600 mg / m 2 a cada 3 semanas no Dia 1 dos ciclos 5-8 do regime de tratamento o Após a cirurgia, foram administrados 9 ciclos de placebo a cada 3 semanas.

O tratamento com KEYTRUDA ® ou placebo continuou até a conclusão do tratamento (17 ciclos), progressão da doença que impede a cirurgia definitiva, recorrência da doença na fase adjuvante ou toxicidade inaceitável.

As principais medidas de desfecho de eficácia foram taxa de RPC e SLE. A RPC foi definida como ausência de câncer invasivo na mama e nódulos linfáticos (ypT0 / Tis ypN0) e foi avaliada de modo cego pelo patologista local no momento da cirurgia definitiva.

SLE foi definido como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão da doença que impede a cirurgia definitiva, recorrência local ou distante, segunda malignidade primária ou morte por qualquer causa.

Uma medida de resultado de eficácia adicional foi SG.

Um total de 1174 pacientes foram randomizados: 784 pacientes para o braço KEYTRUDA ® e 390 pacientes para o braço placebo. As características da população do estudo foram: idade mediana de 49 anos (faixa: 22 a 80), 11% com 65 anos ou mais; 99,9% feminino;

64% brancos, 20% asiáticos, 5% negros e 2% índios americanos ou nativos do Alasca; 87% ECOG PS de 0 e 13% ECOG PS de 1;

56% estavam na pré-menopausa e 44% na pós-menopausa; 7% eram tumor primário 1 (T1), 68% T2, 19% T3 e 7% T4; 49% eram envolvimento nodal 0 (N0), 40% N1, 11% N2 e 0,2% N3; 75% dos pacientes estavam no estágio geral II e 25% no estágio III.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em RPC, SLE e SG em análises pré-especificadas para pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia seguida por monoterapia com KEYTRUDA ® em comparação com pacientes randomizados para placebo em combinação com quimioterapia seguida por placebo sozinho. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 42 e nas Figuras 46 e 47.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 78 Tabela 42: Resultados de eficácia em pacientes com TNBC de alto risco em estágio inicial em

KEYNOTE-522 Desfecho KEYTRUDA ® com quimioterapia/KEYTRUDA ® Placebo com quimioterapia/Placebo RPC (ypT0/Tis ypN0)* n=401 n=201 Número de pacientes com RPC 260 103 Taxa de RPC (%), (IC de 95%) 64,8 (59,9; 69,5) 51,2 (44,1; 58,3) Diferença na taxa de resposta (%) estimada (IC de 95%) † 13,6 (5,4; 21,8) Valor de p 0,00055

SLE ‡ n=784 n=390 Número de pacientes com evento (%) 123 (16%) 93 (24%) Taxa de SLE em 24 meses (%) (IC de 95%) 88(85; 90) 81,0 (77; 85) Razão de Risco (IC de 95%) § 0,63 (0,48; 0,82) Valor de p ¶ 0,00031 SG # n=784 n=390 Número de pacientes com evento (%) 115 (15%) 85 (22%) Taxa de SG em 36 meses (%) (IC de 95%) 90 (87; 91) 87 (83; 90) Taxa de SG em 60 meses (%) (IC de 95%) 87 (84; 89) 82 (77; 85) Razão de Risco (IC de 95%) § 0,66 (0,50; 0,87) Valor de p ¶ 0,00150

• Com base em uma análise interina de RPC pré-especificada (em comparação com um nível de significância de 0,003) † Com base no método de Miettinen e Nurminen estratificado por status nodal, tamanho do tumor e escolha de carboplatina ‡ Com base em uma análise interina SLE pré-especificada (em comparação com um nível de significância de 0,0052) com um tempo médio de acompanhamento de 37,8 meses (intervalo: 2,7 a 48 meses) § Com base no modelo de regressão de Cox com o método de Efron de manuseio vinculado ao tratamento como uma covariável estratificada por status nodal, tamanho do tumor e escolha de carboplatina ¶ Com base no teste de log-rank estratificado por status nodal, tamanho do tumor e escolha de carboplatina # Com base em uma análise interina de SG pré-especificada (em comparação com um nível de significância de 0,0050) com um tempo médio de acompanhamento de 73,1 meses (intervalo: 2,7 a 83,9 meses) Em uma análise interina pré-especificada (tempo médio de acompanhamento foi de 73,1 meses (intervalo:2,7 a 83,9 meses), a RR de SLE foi de 0,65 (IC de 95%: 0,51; 0,83). As taxas de SLE de 36 meses foram de 85% (IC de 95%: 82; 87) no braço KEYTRUDA ® e 76% (IC de 95%:

72; 80) no braço placebo. As taxas de SLE de 60 meses foram de 81% (IC de 95%: 78; 84) no braço KEYTRUDA ® e 72% (IC de 95%: 67; 76) no braço placebo.

Figura 46: Curva de Kaplan Meier para sobrevida livre de eventos por braço de tratamento no KEYNOTE-522 (população intenção de tratar)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 79 Figura 47: Curva de Kaplan Meier para Sobrevida Global por braço de tratamento no KEYNOTE-522 (população intenção de tratar)) Braço de tratamento Taxa SLE 36 meses Taxa SLE 60 meses RR (IC de 95%) KEYTRUDA® + Quimo/KEYTRUDA® 85% 81% 0,65 (0,51; 0,83) Placebo + Quimo/Placebo 76% 72% Número de risco

KEYTRUDA ® + Quimo/KEYTRUDA ® Placebo + Quimo/Placebo Tempo em meses S ob re v id a L iv re d e E v e n tos (%) (%)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 80 O impacto da adição de KEYTRUDA ® à quimioterapia na qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliado usando o EORTC QLQ-C30. Ao longo de 21 semanas de acompanhamento, a alteração da pontuação média do mínimo quadrado (LS) na escala de estado de saúde global / QV do QLQ-C30 foi -11,24 ( -12,82, -9,66) em pacientes tratados com KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia e -10,20 (-12,30, -8,10) em pacientes tratados com placebo em combinação com quimioterapia como tratamento neoadjuvante [diferença nas médias de LS: -1,04; IC de 95%: -3,46, 1,38]. Ao longo de 24 semanas de acompanhamento, a alteração da pontuação média LS na escala global de estado de saúde / QV foi 2,47 (1,05, 3,88) em pacientes tratados com KEYTRUDA ® e 2,88 (1,05, 4,71) em pacientes tratados com placebo como tratamento adjuvante [diferença em LS significa: -0,41 (-2,60, 1,77)].

Braço de tratamento Taxa SG 36 meses Taxa SG 60 meses RR (IC de 95%) valor de p KEYTRUDA® + Quimo/KEYTRUDA® 90% 87% 0,66 (0,50; 0,87) 0,00150 Placebo + Quimo/Placebo 87% 82% S obr e v id a G loba l ( % ) Número de risco

KEYTRUDA ® + Quimo/KEYTRUDA ® Placebo + Quimo/Placebo Tempo em meses

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 81 Câncer Cervical, também chamado de câncer do colo do útero KEYNOTE-A18: Estudo controlado de terapia combinada com quimiorradioterapia em pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo de útero, com estádio FIGO 2014 III-IVA A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com CRT [cisplatina e radioterapia externa (EBRT) seguida de braquiterapia (BT)] foi investigada no KEYNOTE-A18, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que recrutou 1.060 pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo de útero, que não haviam realizado previamente nenhuma cirurgia definitiva, radiação ou terapia sistêmica para câncer cervical. Houve 596 pacientes com estádio FIGO 2014 III-IVA (envolvimento tumoral da parte inferior da vagina com ou sem extensão para a parede lateral pélvica ou hidronefrose/rim não-funcionante ou que se espalhou para órgãos pélvicos adjacentes) com doença de linfonodo positivo ou negativo, e 462 pacientes com estádio FIGO 2014 IB2-IIB (lesões tumorais >4 cm ou lesões clinicamente visíveis que se espalharam além do útero, mas não se estenderam para a parede pélvica ou para o terço inferior da vagina) com doença de linfonodo positivo; duas pacientes tinham doença em estádio FIGO 2014 IVB. A randomização foi estratificada por tipo planejado de EBRT (radioterapia de intensidade modulada [IMRT] ou arcoterapia volumétrica modulada [VMAT] vs. não-IMRT e não-VMAT), estádio na triagem de câncer cervical (estádio FIGO 2014 IB2-IIB versus estádio FIGO 2014 III-IVA) e dose total planejada de radioterapia [EBRT + dose de braquiterapia de <70 Gy versus ≥70 Gy conforme dose equivalente (EQD2)].

As pacientes foram randomizadas (1:1) para um dos dois braços de tratamento:

• KEYTRUDA ® 200 mg IV a cada 3 semanas (5 ciclos) concomitante com cisplatina 40 mg/m 2 IV semanalmente (5 ciclos, uma sexta infusão opcional pode ser administrada de acordo com a prática local) e radioterapia (EBRT seguida de BT), seguida de

KEYTRUDA ® 400 mg IV a cada 6 semanas (15 ciclos).

• Placebo IV a cada 3 semanas (5 ciclos) concomitante com cisplatina 40 mg/m 2 IV semanalmente (5 ciclos, uma sexta infusão opcional pode ser administrada de acordo com a prática local) e radioterapia (EBRT seguida por BT), seguido por placebo IV a cada 6 semanas (15 ciclos).

O tratamento continuou até a progressão da doença definida pelo RECIST v1.1 conforme determinado pelo investigador ou toxicidade inaceitável.

A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 12 semanas a partir da conclusão da CRT nos primeiros dois anos, seguido por a cada 24 semanas no ano 3 e depois anualmente. As principais medidas dos desfechos de eficácia foram SLP conforme avaliado pelo investigador de acordo com RECIST v1.1, modificado para seguir um máximo de 10 lesões-alvo e um máximo de 5 lesões-alvo por órgão, ou confirmação histopatológica, e SG.

Entre as 596 pacientes com estádio FIGO 2014 III-IVA, as características basais foram: idade mediana de 52 anos (intervalo: 22 a 87); 17% com 65 anos ou mais; 36% brancas, 34% asiáticas, 1% negras, 38% hispânicas ou latinas; 68% ECOG PS 0 e 32% ECOG PS 1; 93% com PPC ≥1; 70% tinham linfonodos pélvicos e/ou para-aórticos positivos e 30% não tinham nem linfonodos pélvicos nem para-aórticos positivos; 83% tinham carcinoma de células escamosas e 17% tinham histologia não-escamosa. Em relação à radiação, 85% das pacientes receberam EBRT IMRT ou VMAT, e a mediana de dose EQD2 foi de 87 Gy (intervalo: 7 a 114).

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP na população geral. Em uma análise exploratória de subgrupo para as 462 pacientes (44%) com doença em estádio FIGO 2014 IB2-IIB, a estimativa de RR da SLP foi de 0,91 (IC 95%: 0,63; 1,31), indicando que a melhoria da SLP na população geral foi atribuída principalmente aos resultados observados no subgrupo de pacientes com doença em estádio FIGO 2014 III-IVA. Os dados da SG não estavam maduros no momento da análise da SLP, com 10% de mortes na população em geral.

Os resultados de eficácia na análise exploratória de subgrupos das 596 pacientes com estádio FIGO 2014 III-IVA estão resumidos na Tabela 44 e na Figura 48.

Tabela 44: Resultados de eficácia no KEYNOTE-A18 (pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo de útero, com estádio FIGO 2014 III-IVA) Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas e 400 mg a cada 6 semanas com CRT n=293 Placebo com CRT n=303 SLP pelo investigador Número de pacientes com evento (%) 61 (21%) 94 (31%) Mediana em meses (IC 95%) NA (NA; NA) NA (18,8; NA) Taxa de SLP em 12 meses (IC 95%) 81% (75; 85) 70% (64; 76) Razão de risco* (IC 95%) 0,59 (0,43; 0,82) * Baseado no modelo de risco proporcional não-estratificado de Cox CRT = Quimiorradioterapia NA = Não alcançado Figura 48: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão no KEYNOTE-A18 (pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo de útero, com estádio FIGO 2014 III-IVA)

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 82 KEYNOTE-826: Estudo controlado de terapia combinada em pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo do útero, persistente, recorrente ou metastático A eficácia de KEYTRUDA ® em combinação com paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e carboplatina, com ou sem bevacizumabe, foi investigada no estudo KEYNOTE-826, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que recrutou 671 pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo do útero, persistente, recorrente ou metastático em primeira linha, que não tenham sido tratadas com quimioterapia exceto quando utilizado concomitantemente como agente radiossensibilizante.

Pacientes foram recrutados independente do status de expressão de PD-L1 do tumor. Pacientes com doença auto-imune que necessitou de terapia sistêmica nos últimos dois anos de tratamento ou uma condição médica que necessitasse imunossupressão foram considerados inelegíveis. A randomização foi estratificada por status de metástase no diagnóstico inicial, decisão do investigador para o uso de bevacizumabe, e status de PD-L1 (PPC < 1 vs PPC 1 a <10 vs PPC ≥ 10).

Os pacientes foram randomizados (1:1) para um dos dois grupos de tratamento:

• Grupo de Tratamento 1: KEYTRUDA ® 200 mg mais quimioterapia
• Grupo de Tratamento 2: Placebo mais quimioterapia O investigador selecionou um dos quatro seguintes regimes de tratamento antes da randomização:

1. Paclitaxel 175 mg/m 2 + cisplatina 50 mg/m 2 2. Paclitaxel 175 mg/m 2 + cisplatina 50 mg/m 2 + bevacizumabe 15 mg/kg 3. Paclitaxel 175 mg/m 2 + carboplatina AUC 5 mg/mL/min 4. Paclitaxel 175 mg/m 2 + carboplatina AUC 5 mg/mL/min + bevacizumabe 15 mg/kg Todas as medicações foram administradas por infusão intravenosa. Todos os medicamentos do estudo foram administrados no Dia 1 de cada ciclo de tratamento de 3 semanas. Cisplatina poderia ser administrada no Dia 2 de cada ciclo de tratamento de 3 semanas. A opção de usar bevacizumabe foi definida por escolha do investigador antes da randomização. O tratamento com KEYTRUDA ® continuou até a progressão da doença definida pelo RECIST v1.1, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de KEYTRUDA ® foi permitida além da progressão da doença definida RECIST se o paciente estivesse estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. A avaliação do status do tumor foi realizada na semana 9 e, então, a cada 9 semanas no primeiro ano, e na sequência a cada 12 semanas. As principais medidas de desfecho de eficácia foram SG e SLP conforme avaliado pelo investigador de acordo com RECIST v1.1. As medidas de desfecho de eficácia secundárias foram TRO e DR, de acordo com RECIST v1.1, conforme avaliado pelo investigador.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 83 Dos 617 pacientes recrutados, 548 pacientes (89%) tinham tumores que expressam PD-L1 com a PPC ≥ 1. Entre estes 548 pacientes recrutados com tumores expressando PD-L1, 273 pacientes foram randomizados para KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe, e 275 pacientes foram randomizados para placebo em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe. As características basais para os 548 pacientes foram: idade mediana de 51 anos (faixa: 22 a 82), 16% com 65 anos ou mais; 59% brancos; 18% asiáticos e 1% negros; 37% hispânicos ou latinos; 56% e 43% tinham um status de performance ECOG igual a 0 ou 1, respectivamente; 63% receberam bevacizumabe como tratamento do estudo; 21% com adenocarcinoma e 5% com histologia adenoescamosa; para pacientes com doença persistente ou recorrente com ou sem metástase à distância, 39% receberam quimioradiação anterior e apenas 17% receberam quimioradiação e cirurgia anteriormente.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em SG e SLP para os pacientes randomizados para KEYTRUDA ® em combinação quimioterapia com ou sem bevacizumabe em comparação com placebo em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe na análise interina pré-especificada na população total. A mediana do tempo de acompanhamento foi de 17,2 meses (faixa: 0,3 a 29,4 meses).

Os resultados de eficácia para pacientes com tumores expressando PD-L1 (PPC ≥ 1) no KEYNOTE-826 estão resumidos na Tabela 45.

Tabela 45: Resultados de Eficácia em pacientes com Câncer Cervical, também chamado de câncer do colo do útero, persistente, recorrente ou metastático (PPC ≥ 1) para o KEYNOTE-826 Desfecho

KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas mais quimioterapia* com ou sem bevacizumabe n=273 Placebo mais quimioterapia* com ou sem bevacizumabe n=275 SG Número de pacientes com evento (%) 118 (43) 154 (56) Mediana em meses (IC de 95%) NA (19,8; NA) 16,3 (14,5; 19,4) Razão de Risco † (IC de 95%) 0,64 (0,50; 0,81) Valor de p ‡ 0,0001

SLP Número de pacientes com evento (%) 157 (58) 198 (72) Mediana em meses (IC de 95%) 10,4 (9,7; 12,3) 8,2 (6,3; 8,5) Razão de Risco † (IC de 95%) 0,62 (0,50; 0,77) Valor de p § <0,0001 Taxa de Resposta Objetiva

TRO ¶ (IC de 95%) 68% (62; 74) 50% (44; 56) Taxa de Resposta Completa 23% 13% Taxa de Resposta Parcial 45% 37% Duração de Resposta Mediana em meses (faixa) 18,0 (1,3+; 24,2+) 10,4 (1,5+; 22,0+) % de pacientes com duração ≥12 meses # 56 46 % de pacientes com duração≥18 meses # 50 35

• Quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e carboplatina) † Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado ‡ Baseada no teste log-rank estratificado (comparado com um limite de alfa de 0,00549) § Baseada no teste log-rank estratificado (comparado com um limite de alfa de 0,00144) ¶ Resposta: Melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou resposta parcial # Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier NA = Não Atingida A análise final da SG para pacientes com tumores que expressam PD-L1 (PPC ≥ 1) foi realizada com uma duração mediana de acompanhamento de 21,3 meses após 354 eventos de pacientes (153 para KEYTRUDA ® e 201 para placebo, ambos em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe). A SG mediana foi de 28,6 meses (IC 95%: 22,1; 38,0) para KEYTRUDA ® e 16,5 meses (IC 95%: 14,5; 20,0) para placebo, ambos em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe. A RR da SG foi de 0,60 (IC 95%: 0,49; 0,74; p<0,0001). A análise final de SLP para pacientes com tumores que expressam PD-L1 (PPC ≥ 1) foi realizada com base em 391 eventos de pacientes (171 para KEYTRUDA ® e 220 para placebo, ambos em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe). A SLP mediana foi de 10,5 meses (IC 95%: 9,7; 12,3) para KEYTRUDA ® e 8,2 meses (IC 95%: 6,3; 8,5) para placebo, ambos em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe. A RR da SLP foi de 0,58 (IC 95%: 0,47; 0,71; p<0,0001). Ver Figuras 49 e 50.

A TRO na análise final foi de 69% para KEYTRUDA ® e 51% para placebo, ambas em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe. A mediana da duração de resposta foi de 19,2 meses (intervalo 1,3+, 40,9+) para KEYTRUDA ® e 10,4 meses (1,5+, 40,7+) para placebo, ambos em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe. A porcentagem de pacientes com respostas contínuas com base na estimativa de Kaplan-Meier foi de 48% em 24 meses ou mais, em pacientes que receberam KEYTRUDA ®, versus 30% em pacientes que receberam placebo, ambos em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 84 Figura 49: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-826 (PPC ≥ 1)

• Quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e carboplatina) com ou sem bevacizumabe

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 85 Figura 50: Curva de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-826

(PPC ≥ 1)

• Quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e carboplatina) com ou sem bevacizumabe Os desfechos reportados por pacientes (DRPs) foram avaliados utilizando o EQ-5D-5L. Um tempo mais prolongado para deterioriação no EQ-5D-5L foi observado para os pacientes tratados com pembrolizumabe-quimioterapia comparado ao placebo-quimioterapia (RR 0,80; IC 95% 0,61-1,040). Ao longo de 30 semanas de acompanhamento, mais pacientes tratados com pembrolizumabe-quimioterapia tiveram melhora ou status estável de saúde /qualidade de vida (78,1% versus 70,5%).

Carcinoma cutâneo de células escamosas KEYNOTE-629: Estudo aberto de monoterapia em pacientes com CEC sem tratamento prévio A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada no KEYNOTE-629, um estudo multicêntrico, multi-coorte, não randomizado, aberto que incluiu 159 pacientes com CEC cutâneo recorrente ou mestastático ou locamente avançado. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ou com condição médica que necessitasse de imunosupressão.

Os pacientes receberem KEYTRUDA ® 200mg por via intravenosa a cada três semanas até a progressão da doença documentada, toxicidade não aceitável, ou por até 24 meses. Pacientes com progressão da doença confirmada pelos exames radiográficos iniciais poderiam receber doses adicionais de KEYTRUDA ® durante confirmação da progressão a menos que a progressão da doença fosse assintomática, rapidamente progressiva, necessitasse intervenção urgente, ou que apresentasse diminuição do status de desempenho.

A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 6 semanas durante o primeiro ano, e a cada 9 semanas durante o segundo ano. As principais medidas de desfecho de eficácia foram TRO e DR, por avaliação do BICR, de acordo com RECIST v1.1, modificado para acompanhar um máximo de 10 lesões alvo e um máximo de 5 lesões alvo por órgão.

Entre os 105 pacientes com CEC cutâneo recorrente ou mestastático tratados, as características da população do estudo foram: mediana de idade de 72 anos (faixa: 29 a 95); 71% com 65 anos ou mais; 76% homens; 71% brancos; 25% etnia desconhecida; 34% tinham um ECOG PS de 0 e 66% tinham um ECOG PS de 1. Quarenta e cinco por cento dos pacientes tinham somente CEC cutâneo localmente recorrente, 24% tinham CEC cutâneo metastático apenas, e 31% tinham tanto CEC cutâneo localmente recorrente quanto metastático. Oitenta e sete por cento recebeu uma ou mais linhas de terapia previamente; 74% recebeu radioterapia previamente.

Entre os 54 pacientes tratados com CEC cutâneo localmente avançado, as características da população do estudo foram: mediana de idade de 76 anos (faixa: 35 a 95); 80% com 65 anos ou mais; 72% homens; 83% brancos; 13% etnia desconhecida; 41% tinham um ECOG PS de 0 e 59% tinham um ECOG PS de 1. Vinte e dois por cento recebeu uma ou mais linhas de terapia previamente; 63% recebeu radioterapia previamente.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 46.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 86 Tabela 46: Resultados de Eficácia para pacientes com Carcinoma Cutâneo de Células Escamosas Desfecho KEYTRUDA ® CEC metastático ou recorrente n=105

KEYTRUDA ® CEC localmente avançado n=54 CEC combinado n=159 Taxa de Resposta Objetiva

TRO (IC 95%) 35% (26; 45) 52% (38; 66) 41% (33; 49) Taxa de Resposta Completa 12% 22% 16% Taxa de Resposta Parcial 23% 30% 25% Tempo para Resposta Mediana em meses (faixa) 1,6 (1,2; 24,7) 2,7 (1,1; 12,3) 2,0 (1,1; 24,7) Duração da Resposta* n=37 n=28 n=65 Mediana em meses (faixa) NA (2,7; 64,2+) † 47,2 (1,0+; 49,9+) ‡ 52,5 (1,0+; 64,2+) § % com duração ≥ 6 meses 81% 93% 86% % com duração ≥ 12 meses 78% 85% 81%

• Mediana do tempo de acompanhamento: CEC recorrente ou metastático: 23,8 meses; CEC localmente avançado: 48,0 meses † Baseado nos pacientes (n=37) com resposta confirmada por revisão independente ‡ Baseado nos pacientes (n=28) com resposta confirmada por revisão independente § Baseado nos pacientes (n=65) com resposta confirmada por revisão independente + Denota respostas em andamento NA = Não atingida Câncer de alta carga mutacional tumoral KEYNOTE-158: Estudo aberto em pacientes com câncer de alta carga mutacional tumoral (TMB-H) que receberam terapia anterior A eficácia de KEYTRUDA ® foi investigada em uma análise retrospectiva planejada prospectivamente de 10 coortes (A a J) de pacientes com vários tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos previamente tratados com alta carga de mutação tumoral (TMB H) que foram inscritos no KEYNOTE-158, um estudo aberto, não randomizado e multicêntrico. O estudo excluiu pacientes que receberam anteriormente um anticorpo anti-PD-1 ou outro anticorpo monoclonal imunomodulador, ou que tinham uma doença autoimune, ou uma condição médica que exigisse imunossupressão. Os pacientes receberam KEYTRUDA ® 200 mg por via intravenosa a cada 3 semanas até toxicidade inaceitável ou progressão documentada da doença. A avaliação do status do tumor foi realizada a cada 9 semanas durante os primeiros 12 meses e a cada 12 semanas a partir de então.

O plano de análise estatística pré-especificou ≥10 e ≥13 mutações por megabase usando o teste FoundationOne ® CDx como pontos de corte para avaliar TMB. O teste de TMB foi cego em relação aos desfechos clínicos. As principais medidas dos desfechos de eficácia foram TRO e DR em pacientes que receberam pelo menos uma dose de KEYTRUDA ® conforme avaliado por BICR de acordo com RECIST v1.1.

No KEYNOTE-158, 1.050 pacientes foram incluídos na população de análise de eficácia. O TMB foi analisado no subconjunto de 790 pacientes com tecido suficiente para testes com base nos requisitos de teste especificados pelo protocolo. Dos 790 pacientes, 102 (13%) tinham tumores identificados como TMB-H, definidos como TMB ≥10 mutações por megabase. Entre os 102 pacientes com tumores sólidos avançados TMB-H, as características da população do estudo foram: idade mediana de 61 anos (intervalo: 27 a 80);

34% com 65 anos ou mais; 34% masculino; 81% Branco; e 41% ECOG PS de 0 e 58% ECOG PS de 1. Cinquenta e seis por cento dos pacientes tiveram pelo menos duas linhas anteriores de terapia.

Os resultados de eficácia estão resumidos nas Tabelas 47 e 48.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 87 Tabela 47: Resultados de eficácia para pacientes com câncer TMB-H no KEYNOTE-158 (TMB ≥10 mut/Mb) Desfecho KEYTRUDA ® 200 mg a cada 3 semanas n=102* Taxa de Resposta Objetiva

TRO (95% IC) 29% (21; 39) Taxa de resposta completa 4% Taxa de resposta parcial 25% Duração de resposta n=30 Mediana em meses (intervalo)† NA (2,2+, 34,8+) % com duração ≥12 meses 67% % com duração ≥24 meses 67% Tempo para resposta Mediana em meses (intervalo) 2,1 (1,3; 6,3)

SLP Mediana em meses (95% IC) 2,1 (2,1; 4,1) Taxa de SLP em 12 meses 26% Taxa de SLP em 24 meses 22% SG Mediana em meses (95% IC) 11,7 (9,1; 19,1) Taxa de SG em 12 meses 50% Taxa de SG em 24 meses 34%

• Tempo mediano de acompanhamento de 11,1 meses † A partir do método de produto-limite (Kaplan-Meier) para dados censurados + Denota resposta em andamento NA=não alcançado Tabela 48: Resposta por tipo de tumor (TMB ≥10 mut/Mb) Taxa de Resposta Objetiva Intervalo de Duração da Resposta N n (%) 95% IC (meses) Geral* 102 30 (29%) (21%, 39%) (2,2+, 34,8+) Câncer de pulmão de pequenas células 34 10 (29%) (15%, 47%) (4,1, 32,5+) Câncer cervical 16 5 (31%) (11%, 59%) (3,7+, 34,8+) Câncer endometrial 15 7 (47%) (21%, 73%) (8,4+, 33,9+) Câncer anal 14 1 (7%) (0.2%, 34%) 18,8+ Câncer vulvar 12 2 (17%) (2%, 48%) (8,8, 11,0) Câncer neuroendócrino 5 2 (40%) (5%, 85%) (2,2+, 32,6+) Câncer salivar 3 RP, DE, DP 31,3+ Câncer de tireoide 2 RC, RC (8,2, 33,2+) Câncer de mesotelioma 1 DP
• Nenhum paciente com TMB-H foi identificado na coorte de colangiocarcinoma RC=resposta completa RP=resposta parcial DE=doença estável DP=doença progressiva Imunogenicidade Nos estudos clínicos em pacientes tratados com pembrolizumabe em uma dose de 2 mg/kg a cada três semanas, 200 mg a cada três semanas, ou de 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, 36 (1,8%) dos 2.034 pacientes avaliáveis teve resultado positivo em exame para anticorpos emergentes contra pembrolizumabe das quais 9 (0,4%) pacientes tiveram anticorpos neutralizantes contra pembrolizumabe. Não houve evidências de alteração no perfil de farmacocinética ou de segurança com o desenvolvimento de anticorpos ligantes ou neutralizantes anti pembrolizumabe.

Características farmacológicas keytruda

® (pembrolizumabe) é um anticorpo monoclonal humanizado seletivo desenhado para bloquear a interação entre a PD-1 e os seus ligantes, PD-L1 e PD-L2. O pembrolizumabe é uma imunoglobulina kappa IgG4 com um peso molecular aproximado de 149 kDa.

Farmacologia clínica Classe terapêutica

KEYTRUDA ® (pembrolizumabe) é um agente antineoplásico, um anticorpo monoclonal.

Mecanismo de ação O PD-1 é um checkpoint (receptor) imunológico que limita a atividade das células (linfócitos) T nos tecidos periféricos. A via PD-1 é um checkpoint de controle imunológico que pode ser acoplado pelas células tumorais para inibir a vigilância imunológica da célula T ativa. KEYTRUDA ® é um anticorpo de alta afinidade contra a PD-1, que exerce bloqueio ligante duplo da via PD-1, inclusive dos PD-L1 e PD-L2, no antígeno existente ou nas células tumorais. Ao bloquear a ligação entre PD-1 e seus ligantes, KEYTRUDA ® reativa os linfócitos T citotóxicos específicos do tumor no microambiente tumoral e a imunidade antitumoral.

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 88 Em modelos murinos pré-clínicos, combinações de um anticorpo anti-PD-1 de camundongo mais um RTK demonstraram atividade anti-tumoral aumentada em comparação com qualquer um dos agentes isoladamente.

Farmacodinâmica Baseado no modelo de relação dose/exposição para eficácia e segurança de pembrolizumabe, não há diferenças clinicamente significativas na eficácia e segurança entre as doses de 200 mg ou 2 mg/kg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas.

No sangue periférico de pacientes que receberam KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada três semanas ou 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, uma percentagem aumentada de células T CD4+ e CD8+ ativadas (por exemplo, HLA-DR+) foi observada após tratamento com todas as doses e em todos os cronogramas, sem aumento no número de linfócitos T circulantes.

Farmacocinética A farmacocinética do pembrolizumabe foi estudada em 2.993 pacientes com tipos variados de cânceres que receberam doses na faixa de 1 a 10 mg/kg a cada duas semanas, de 2 a 10 mg/kg a cada três semanas ou 200 mg a cada 3 semanas. Não há diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de pembrolizumabe entre as diferentes indicações.

Absorção

KEYTRUDA ® é administrado por via intravenosa e, portanto, é biodisponível imediata e completamente.

Distribuição O volume de distribuição de pembrolizumabe no estado de equilíbrio é pequeno (6,0 L; coeficiente de variação [CV]: 20%), o que é consistente com uma distribuição extravascular limitada. Como esperado de um anticorpo, o pembrolizumabe não se liga às proteínas plasmáticas de modo específico.

Metabolismo O pembrolizumabe é catabolizado por vias não específicas; o metabolismo não contribui para a sua depuração.

Eliminação A depuração sistêmica de pembrolizumabe é ~0,2 L/dia (CV: 37%) e o tempo de meia-vida terminal (t1/2) é de ~25 dias (CV: 38%).

Linearidade/não linearidade A exposição ao pembrolizumabe, expressa pela concentração máxima (Cmax) ou pela área sob a curva de tempo de concentração no plasma (AUC) aumentou proporcionalmente dentro do intervalo de dose para a eficácia. As concentrações de pembrolizumabe no estado estacionário foram alcançadas às 16 semanas de administração de doses repetidas, com regime de administração a cada 3 semanas e a acumulação sistêmica foi aproximadamente 2,1 vezes . O estado estacionário através das concentrações (Cmin) no estado estacionário foi de aproximadamente 22 mcg/ml, com uma dose de 2 mg/kg a cada 3 semanas e 29 mcg/ml, com uma dose de 200 mg a cada 3 semanas. A área sob a curva concentração-tempo mediana no estado estacionário durante 3 semanas (AUC0- 3semanas) foi de 794 mcg.dia/mL com uma dose de 2 mg/kg a cada 3 semanas e de 1053 mcg.dia/mL com uma dose de 200 mg a cada 3 semanas.

Após a administração de pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas em pacientes com LHc, a mediana de Cmin observada no estado estacionário foi até 40% superior do que em outros tipos de tumores tratados com a mesma dosagem; entretanto, a faixa de concentrações mínimas é semelhante. Não há diferenças notáveis na mediana de Cmax entre LHc e outros tipos de tumores. Baseado nos dados disponíveis de segurança em LHc e outros tipos de tumores, estas diferenças não são clinicamente significativas.

Populações especiais Os efeitos de várias covariáveis na farmacocinética do pembrolizumabe foram avaliados em análises de farmacocinética populacional.

Os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante na depuração do pembrolizumabe: idade (faixa de 15 a 94 anos), sexo, raça, insuficiência renal leve ou moderada, insuficiência hepática leve ou moderada e carga tumoral. A relação entre o peso corpóreo e depuração suporta o uso da dose fixa ou da dose baseada no peso corpóreo fornecendo controle similar e adequado da exposição.

As concentrações de pembrolizumabe com dosagem baseada em peso de 2 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes pediátricos (2 a 17 anos) são comparáveis as de adultos na mesma dosagem (2 mg/kg).

Insuficiência renal O efeito da insuficiência renal na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência renal leve (TFG < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m

• 2) ou moderada (TFG < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m 2) comparados a pacientes com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m 2). Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência renal leve ou moderada e pacientes com função renal normal. KEYTRUDA ® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m
• 2) (veja 8.

Posologia e modo de usar).

Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na depuração do pembrolizumabe foi avaliado pela análise de farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total (BT) 1,0 a 1,5 x LSN ou AST > LSN conforme definido usando o critério de disfunção hepática do National Cancer Institute) comparados a pacientes com função hepática normal (BT e AST ≤ LSN).

Diferenças não clinicamente importantes na depuração do pembrolizumabe foram identificadas entre pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. KEYTRUDA ® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (BT > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou grave (BT > 3 x LSN e qualquer AST) (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Toxicologia animal Toxicidade crônica A segurança do pembrolizumabe foi avaliada em um estudo de toxicidade de dose repetida de 1 mês e em um de 6 meses em macacos Cynomolgus, com doses de 6, 40 ou 200 mg/kg administradas por via IV, uma vez por semana, no estudo de um mês, e uma vez a cada duas semanas no estudo de 6 meses, seguidas por um período de 4 meses sem tratamento. Não foram observados achados de

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 89 significância toxicológica e o nível de efeito adverso não observado (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) em ambos os estudos foi de ≥ 200 mg/kg, o que provocou a exposição múltipla de 19 e 94 vezes a exposição em humanos nas doses de 10 e 2 mg/kg, respectivamente. A exposição múltipla entre o NOAEL e uma dose humana de 200 mg foi 74.

Carcinogênese O potencial carcinogênico do pembrolizumabe não foi avaliado em estudos animais de longa duração.

Mutagênese A potencial genotoxicidade do pembrolizumabe não foi avaliada.

Reprodução Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com KEYTRUDA ®. A função central da via anti PD-1/PD-L1 é preservar a gravidez pela manutenção da tolerância imunológica ao feto. O bloqueio da sinalização do PD-L1 demonstrou interromper a tolerância ao feto e resultar no aumento de perda fetal em modelos murídeos de gravidez. Esses resultados indicam um risco potencial de que a administração de KEYTRUDA ® durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo aumento nas taxas de aborto ou de natimorto.

Desenvolvimento Estudos de toxicidade do desenvolvimento não foram conduzidos com o pembrolizumabe. Com base em estudos de toxicidade com doses repetidas de 1 mês e 6 meses em macacos, não houve efeitos notáveis em órgãos reprodutivos masculinos e femininos.

Contraindicações keytruda

® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade grave ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus ingredientes inativos.

Advertências e precauções

Advertências e precauções especiais de utilização Avaliação do status de PD-L1 Ao avaliar o status de PD-L1 do tumor, é importante que uma metodologia bem validada e robusta seja escolhida para minimizar determinações falso negativo ou falso positivo.

Reações adversas imunomediadas Reações adversas imunomediadas, incluindo casos severos e fatais, ocorreram em pacientes que receberam KEYTRUDA ®. Em ensaios clínicos, a maioria das reações adversas imunomediadas foi reversível e controlada com interrupção de KEYTRUDA ®, administração de corticosteroides e/ou cuidados de suporte. Reações adversas imunomediadas também ocorreram após a última dose de KEYTRUDA ®. Reações adversas imunomediadas que afetam mais de um sistema corporal podem ocorrer simultaneamente.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve-se assegurar uma avaliação adequada para confirmar etiologia ou excluir outras causas. Dependendo da gravidade da reação adversa, suspender KEYTRUDA ® e administrar corticosteroides (veja a seguir). Ao haver melhora para Grau 1 ou inferior, deve-se iniciar a redução do corticosteroide e continuar a diminuição ao longo de pelo menos um mês. De acordo com os dados limitados dos estudos clínicos, em pacientes cujas reações adversas imuno-relacionadas não puderam ser controladas com uso de corticosteroides, a administração de outros imunossupressores sistêmicos pode ser considerada.

KEYTRUDA ® pode ser reiniciado no prazo de 12 semanas após sua última dose se a reação adversa se recuperar para ≤ Grau 1 e a dose de corticosteroide for reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

KEYTRUDA ® deve ser permanentemente descontinuado para qualquer reação adversa imunomediada Grau 3 que ocorra e para qualquer toxicidade de reação adversa imunomediada Grau 4, exceto para endocrinopatias controladas por reposição hormonal (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Pneumonite imunomediada Relatou-se pneumonite em pacientes recebendo KEYTRUDA ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de pneumonite. Se houver suspeita de pneumonite, avaliar com imagem radiográfica e excluir outras causas.

Administrar corticosteroides em caso de Grau 2 ou maior (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução), suspender KEYTRUDA ® em caso de pneumonite moderada (Grau 2) e descontinuar KEYTRUDA ® permanentemente em caso de pneumonite grave (Grau 3), com risco de morte (Grau 4) ou moderada recorrente (Grau 2) (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas).

Colite imunomediada Relatou-se colite em pacientes que receberam KEYTRUDA ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de colite e excluir outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau 2 ou maior (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de uma redução), suspender KEYTRUDA ® em caso de colite moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3) e descontinuar KEYTRUDA ® permanentemente em caso de colite com risco de morte (Grau 4 ou Grau 3 recorrente) (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas). O risco de perfuração gastrintestinal deve ser considerado.

Hepatite imunomediada Relatou-se hepatite em pacientes que receberam KEYTRUDA ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a alterações na função hepática (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e sintomas de hepatite, e descartar outras causas. Administrar corticosteroides (dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia [para eventos Grau 2] e 1 a 2 mg/kg/dia [para Grau 3 ou eventos maiores] de prednisona ou equivalente seguida de uma redução) e, com base na gravidade das elevações da enzima hepática, suspender ou descontinuar KEYTRUDA ® (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 90 Nefrite imunomediada Relatou-se nefrite em pacientes que receberam KEYTRUDA ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a alterações na função renal e excluir outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau 2 ou maior (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de uma redução), e baseado na gravidade das elevações de creatinina, suspender

KEYTRUDA ® em caso de nefrite moderada (Grau 2) e descontinuar KEYTRUDA ® permanentemente em caso de nefrite grave ou com risco de morte (Grau 4). (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas).

Endocrinopatias imunomediadas Endocrinopatias graves, incluindo insuficiência adrenal, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidose diabética, hipotireoidismo e hipertireoidismo foram observadas com o tratamento de KEYTRUDA ®.

A terapia de reposição hormonal a longo prazo pode ser necessária em caso de endocrinopatias imunomediadas.

Insuficiência adrenal (primária e secundária) foi reportada em pacientes que receberam KEYTRUDA ®. Hipofisite também foi relatada em pacientes que receberam KEYTRUDA ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal e hipofisite (incluindo hipopituitarismo) e excluir outras causas. Corticosteroides devem ser administrados para tratar insuficiência adrenal e reposição hormonal adicional conforme indicado clinicamente, e KEYTRUDA ® deve ser suspenso para insuficiência adrenal ou hipofisite sintomática Grau 2 até que o evento esteja controlado com reposição hormonal.

KEYTRUDA ® deve ser suspenso ou descontinuado para insuficiência adrenal ou hipofisite Grau 3 ou Grau 4. A continuação de

KEYTRUDA ® pode ser considerada, após redução do corticosteroide, se necessário (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A função pituritária e os níveis hormonais devem ser monitorados para assegurar uma reposição hormonal apropriada.

Relatou-se diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, em pacientes que receberam KEYTRUDA ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Administrar insulina em caso de diabetes tipo 1 e suspender KEYTRUDA ® em caso de diabetes tipo 1 associada com hiperglicemia Grau ≥ 3 ou cetoacidose até atingir o controle metabólico.

Distúrbios tireoideanos, incluindo hipertiroidismo, hipotiroidismo e tireoidite, foram relatados em pacientes que receberam

KEYTRUDA ®, e podem ocorrer a qualquer momento no tratamento; portanto, monitorar os pacientes quanto a alterações na função tireoideana (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e sinais e sintomas clínicos de distúrbios tireoideanos. O hipotireoidismo pode ser controlado com terapia de reposição sem interrupção do tratamento e sem corticosteroides. O hipertireoidismo pode ser controlado sintomaticamente. A função tireoideana e os níveis hormonais devem ser monitorados para assegurar uma reposição hormonal apropriada.

A continuação do uso de KEYTRUDA ® pode ser considerada para pacientes com endocrinopatias Grau 3 ou Grau 4 que melhore para Grau 2 ou inferior, controladas com reposição hormonal, se indicado, após redução do corticosteroide, se necessário. De outra forma, o tratamento para as funções da tireoide deve ser descontinuado. (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, 9. REAÇÕES ADVERSAS e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES − Reações adversas imunomediadas).

Reações adversas imunomediadas de pele Reações graves de pele imunomediadas foram reportadas em pacientes tratados com KEYTRUDA ®. Pacientes com suspeita de reações graves de pele devem ser monitorados e outras causas devem ser excluídas. Baseada na gravidade da reação adversa, suspender para reações de pele Grau 3 até recuperação para ≥ Grau 1 ou descontinuar permanentemente o tratamento com KEYTRUDA ® para reações de pele Grau 4, e administrar corticosteroides. (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Foram reportados casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), alguns casos com desfechos fatais, em pacientes tratados com KEYTRUDA ®. Em caso de suspeita de SSJ ou NET, suspender o tratamento com KEYTRUDA ® e encaminhar o paciente para atendimento especializado para avaliação e tratamento. Em caso de confirmação de SSJ ou NET, descontinuar permanentemente o tratamento com KEYTRUDA ® (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Deve-se ter cautela ao considerar o uso de KEYTRUDA ® em pacientes que tenham experimentado previamente uma reação adversa cutânea grave ou com risco à vida em tratamento prévio com outros agentes anticancerígenos imunoestimuladores.

Outras reações adversas imunomediadas As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significantes, incluindo casos graves e fatais, foram relatadas em estudos clínicos ou em experiência pós-comercialização: uveíte, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, síndrome Guillian-Barré, síndrome miastênica, anemia hemolítica, sarcoidose, encefalite, mielite, vasculite, colangite esclerosante, gastrite, cistite intersticial (não infecciosa), hipoparatireoidismo e insuficiência pancreática exócrina.

Baseada na gravidade e tipo da reação adversa, suspender KEYTRUDA ® para eventos de Grau 2 e Grau 3 e administrar corticosteroides.

KEYTRUDA ® pode ser reiniciado dentro de 12 semanas após a última dose de KEYTRUDA ® se a reação adversa se recuperar para Grau ≤1 e se a dose de corticosteroide for reduzida para ≤10 mg de predinisona ou equivalente por dia.

KEYTRUDA ® deve ser permanentemente descontinuado para qualquer reação adversa imunomediada Grau 3 que ocorra ou para qualquer reação adversa imunomediada Grau 4 (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

KEYTRUDA ® deve ser permanentemente descontinuado em casos de miocardite, encefalite e Síndrome de Guillain-Barré Grau 3 e Grau 4 (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Reações Adversas relacionadas a transplantes

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 91 Rejeição de transplante de órgãos sólidos Rejeição de transplante de órgãos sólidos foi relatada no uso pós-comercialização em pacientes tratados com KEYTRUDA ®. O tratamento com KEYTRUDA ® pode aumentar o risco de rejeição em receptores de transplante de órgãos sólidos. Considere o benefício do tratamento com KEYTRUDA ® versus o risco da possibilidade de rejeição de órgãos nesses pacientes.

Complicações decorrentes de Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas Alogênico (TCTH) TCTH após tratamento com KEYTRUDA ® Casos de doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) e doença veno-oclusiva hepática (DVO) foram observadas em pacientes com Linfoma de Hodgkin clássico que foram submetidos a TCTH após exposição prévia ao KEYTRUDA ®. Até que dados adicionais estejam disponíveis, uma consideração cuidadosa dos potenciais benefícios do TCTH e o possível aumento do risco de complicações relacionadas ao transplante devem ser feitos caso a caso (veja 9.REAÇÕES ADVERSAS).

TCTH prévio ao tratamento com KEYTRUDA ® Em pacientes com uma história prévia de transplante alogênico, foram relatados casos de doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda, incluindo casos fatais, após o tratamento com KEYTRUDA ®. Os pacientes que experimentaram DECH após o procedimento de transplante podem ter um risco aumentado de DECH após o tratamento com KEYTRUDA ®. Considere o benefício do tratamento com KEYTRUDA ® versus o risco de possível DECH em pacientes com história de TCTH.

Aumento da mortalidade em pacientes com mieloma múltiplo quando KEYTRUDA ® é adicionado a um análogo de talidomida e a dexametasona Em dois ensaios clínicos randomizados em pacientes com mieloma múltiplo, a adição de KEYTRUDA ® a um análogo de talidomida mais a dexametasona, um uso para o qual nenhum anticorpo bloqueador de PD-1 ou PD-L1 é indicado, resultou em aumento da mortalidade. O tratamento de pacientes com mieloma múltiplo com um anticorpo bloqueador de PD-1 ou PD-L1 em combinação com um análogo de talidomida e a dexametasona não é recomendado fora de ensaios clínicos controlados.

Reações relacionadas com a infusão Reações graves à infusão, incluindo hipersensibilidade e anafilaxia, foram relatadas em pacientes que receberam KEYTRUDA ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Em caso de reações à infusão Grau 3 ou Grau 4, parar a infusão e descontinuar KEYTRUDA ® permanentemente (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Os pacientes com reação à infusão Grau 1 ou Grau 2 podem continuar a receber KEYTRUDA ® desde que mantidos sob cuidadosa observação; pode-se considerar a pré-medicação com antipirético e anti-histamínico.

Administração de KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia

KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia deve ser usado com precaução em pacientes com idade igual ou superior a 75 anos após avaliação cuidadosa e individual do potencial benefício / risco (veja 2.RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Precauções específicas da doença Uso de KEYTRUDA ® em pacientes com carcinoma urotelial que receberam quimioterapia a base de platina.

Médicos devem considerar início tardio do efeito de KEYTRUDA ® antes de iniciar o tratamento em pacientes com características prognósticas baixas e/ou doença agressiva. Para câncer urotelial, foi observado um número maior de óbitos dentro de 2 meses em comparação à quimioterapia (veja 2.RESULTADOS DE EFICÁCIA). Os fatores associados com mortes prematuras foram a rápida progressão da doença em terapia prévia com platina e metástases hepáticas.

Uso de KEYTRUDA ® em pacientes com carcinoma urotelial considerados inelegíveis à quimioterapia contendo cisplatina e cujos tumores expressam PD-L1 com PPC ≥ 10 As características basais e da doença prognóstica na população do estudo KEYNOTE-052 incluiram uma proporção de pacientes elegíveis à combinação à base de carboplatina ou monoquimioterapia nos quais o benefício está sendo avaliado em um estudo comparativo, e pacientes elegíveis a monoquimioterapia, para os quais não há dados randomizados disponíveis. Além disso, não há dados de segurança e eficácia disponíveis em pacientes debilitados (por exemplo, performance status no ECOG de 3) considerados não elegíveis à quimioterapia. Na ausência desses dados, KEYTRUDA ® deve ser utilizado com cautela nessa população após consideração cuidadosa do potencial risco-benefício individual.

Uso de KEYTRUDA ® para tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNP Em geral, observa-se que a frequência de reações adversas para terapia combinada com KEYTRUDA ® é maior do que para monoterapia de KEYTRUDA ® ou quimioterapia sozinha, refletindo as contribuições de cada um desses componentes (veja 8.

POSOLOGIA E MODO DE USO e 9. REAÇÕES ADVERSAS). Uma comparação direta da segurança de KEYTRUDA ® quando usado em combinação com pemetrexede e quimioterapia a base de platina com KEYTRUDA ® em monoterapia não está disponível.

Médicos devem considerar o equilíbrio risco/benefício das opções de tratamentos disponíveis (KEYTRUDA ® monoterapia ou

KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia) antes de iniciar o tratamento em pacientes não tratados previamente com CPCNP cujos tumores expressarem PD-L1.

No KEYNOTE-042, foi observado um número maior de mortes dentro de 4 meses do início de tratamento seguido por um benefício de sobrevida a longo prazo com pembrolizumabe em monoterapia comparado à quimioterapia (veja 2. RESULTADOS DE

Eficácia).

Uso de KEYTRUDA ® para tratamento adjuvante de pacientes com melanoma Foi observada uma tendência de aumento da frequência de reações adversas severas e graves em pacientes com idade ≥ 75 anos. Os dados de segurança de KEYTRUDA ® no cenário de melanoma adjuvante em pacientes com idade ≥ 75 anos são limitados.

Uso de KEYTRUDA ® em combinação com axitinibe para tratamento de primeira linha em pacientes com RCC Quando KEYTRUDA ® foi administrado com axinitibe, foram reportadas frequências maiores do que as esperadas para elevações de ALT e AST de grau 3 e 4 em pacientes com RCC avançado (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar as enzimas hepáticas antes

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 92 de iniciar o tratamento e periodicamente ao longo do mesmo. Considerar monitoramento das enzimas hepáticas mais frequente em comparação com os medicamentos usados em monoterapia. No caso de aumento nos níveis das enzimas hepáticas, interromper a administração de KEYTRUDA ® e axitinibe e considerar a administração de corticosteroides, conforme necessário. Seguir as diretrizes de manejo clínico para ambos os medicamentos (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e a bula de axitinibe).

Uso de pembrolizumabe para o tratamento de primeira linha em pacientes com HNSCC Em geral, observa-se que a frequência de reações adversas para terapia combinada com KEYTRUDA ® é maior do que para monoterapia de KEYTRUDA ® ou quimioterapia sozinha, refletindo as contribuições de cada um desses componentes (veja 9.

Reações adversas).

Médicos devem considerar a razão risco-benefício das opções de tratamento disponíveis (KEYTRUDA ® em monoterapia ou em combinação com quimioterapia) antes de iniciar o tratamento em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço de células escamosas que possuam expressão de PD-L1 (veja

Resultados de eficácia).

Uso de pembrolizumabe para o tratamento de pacientes com carcinoma endometrial MSI-H ou dMMR avançado ou recorrente Uma comparação direta de KEYTRUDA ® quando usado em combinação com lenvatinibe versus KEYTRUDA ® em monoterapia não está disponível. Os médicos devem considerar o balanço benefício/risco das opções de tratamento disponíveis (KEYTRUDA ® em monoterapia ou KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe) antes de iniciar o tratamento em pacientes com carcinoma endometrial MSI-H ou dMMR avançado ou recorrente.

Pacientes excluídos dos estudos clínicos Os pacientes com as seguintes condições foram excluídos dos estudos clínicos: metástases ativas no sistema nervoso central (SNC), ECOG PS ≥2 (exceto para carcinoma urotelial e RCC), HIV, hepatite B ou hepatite C, doença autoimune sistêmica ativa, doença pulmonar intersticial, pneumonia anterior que requereu terapia sistêmica com corticosteroide, histórico de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal, ter recebido terapia imunosupressora e histórico de reações adversas imunomediadas graves em tratamento com ipilimumabe, definido como qualquer toxicidade Grau 4 ou toxicidade Grau 3 requerendo tratamento com corticosteroide (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por mais de 12 semanas. Pacientes com infecções ativas foram excluídos dos estudos clínicos e foram obrigados a tratar a infecção antes de receber o tratamento com KEYTRUDA ®. Pacientes com infecções ativas que ocorreram durante o tratamento com KEYTRUDA ® foram tratados com terapia médica apropriada. Pacientes com anormalidades renais (creatinina > 1,5 x LSN) ou hepáticas (bilirrubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN em ausência de metástase hepática) clinicamente significantes na linha de base foram excluídos dos estudos clínicos e portanto, as informações são limitadas em pacientes com insuficiência renal grave e insuficiência hepática moderada a grave.

Após consideração cautelosa do aumento de risco potencial, KEYTRUDA ® pode ser utilizado com gerenciamento médico apropriado nestes pacientes.

Uso em população específica Gravidez Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não há dados sobre o uso de pembrolizumabe em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com pembrolizumabe; entretanto, o bloqueio da sinalização do PD-L1 demonstrou interromper a tolerância ao feto e resultar no aumento de perda fetal em modelos murídeos de gravidez. Esses resultados indicam um risco potencial, baseado no seu mecanismo de ação, que a administração de KEYTRUDA ® durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo taxas aumentadas de aborto ou de natimorto. A IgG4 (imunoglobulina) humana é conhecida por atravessar a barreira placentária, e o pembrolizumabe é um IgG4; assim, o pembrolizumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. KEYTRUDA ® não é recomendado durante a gravidez a menos que o benefício clínico supere o risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos anticoncepcionais efetivos durante o tratamento com KEYTRUDA ® e por pelo menos 4 meses após a última dose de

Keytruda ®.

Lactantes Desconhece-se se KEYTRUDA ® é secretado pelo leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou KEYTRUDA ®, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento com KEYTRUDA ® para a mulher.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso pediátrico No KEYNOTE-051, 161 pacientes pediátricos (62 crianças com 6 meses a 12 anos de idade e 99 adolescentes entre 12 a 17 anos) com melanoma avançado, linfoma, ou tumores sólidos avançados, recidivados ou refratários com PD-L1 positivos foram tratados com

KEYTRUDA ® 2 mg/kg a cada 3 semanas. Pacientes receberam KEYTRUDA ® por uma mediana de 4 doses (faixa de 1-35 doses), com 138 pacientes (86%) recebendo KEYTRUDA ® por 2 doses ou mais. A concentração de pembrolizumabe em pacientes pediátricos foi comparada com aquela observadas em pacientes adultos no mesmo regime de dosagem de 2 mg/kg a cada 3 semanas.

O perfil de segurança nesses pacientes pediátricos foi similar ao observado em adultos tratados com pembrolizumabe. As reações adversas mais comuns (reportadas em pelo menos 20% dos pacientes pediátricos) foram pirexia, vômito, dor de cabeça, dor abdominal, anemia, tosse e constipação (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS).

A eficácia para pacientes pediátricos com melanoma, LHc, LCBPM ou TMB-H é extrapolada dos resultados nas respectivas populações adultas (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 93 O pembrolizumabe pode apresentar uma pequena influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Em alguns pacientes, tontura e fadiga têm sido relatadas após a administração de pembrolizumabe.

Atenção, diabéticos: contém açúcar.

Interações medicamentosas

Estudos formais de interação farmacocinética de fármacos não foram conduzidos com KEYTRUDA ®. Uma vez que o pembrolizumabe é eliminado da circulação pelo catabolismo, interações medicamentosas metabólicas não são esperadas. O uso de corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores antes de iniciar o tratamento com KEYTRUDA ® deve ser evitado por causa de suas potenciais interferências na atividade farmacodinâmica e na eficácia de KEYTRUDA ®. Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores podem ser usados depois do início de KEYTRUDA ® para tratar reações adversas imunomediadas (veja 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Os corticosteróides também podem ser usados como pré-medicação, quando KEYTRUDA ® é usado em combinação com quimioterapia, como profilaxia antiemética e / ou para aliviar reações adversas relacionadas à quimioterapia

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C).

Não congelar.

Manter nesta embalagem até o final do uso.

Manter na embalagem original para proteger da luz.Não agitar.

Para condições de armazenamento após diluição do produto, veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

KEYTRUDA ® apresenta-se na forma de solução límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarela.

Descartar o medicamento caso note partículas visíveis nele.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Seleção de pacientes Se especificado na indicação, os pacientes devem ser selecionados para o tratamento com KEYTRUDA ® com base na presença positiva de expressão de PD-L1 ou status do tumor MSI-H ou dMMR, ou status do tumor TMB-H (veja 1. INDICAÇÕES).

A expressão de PD-L1 deve ser avaliada usando o kit de ensaio PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ ou equivalente. Para câncer gástrico, em pacientes tratados com duas ou mais linhas de terapia anteriores, se a expressão de PD-L1 não for detectada em um indivíduo com histórico, obter uma biópsia do tumor para teste de PD-L1, se possível.

O status do tumor MSI-H ou MMR deve ser avaliado utilizando um teste validado.

O status do tumor TMB-H deve ser avaliado usando o teste FoundationOne ® CDx ou por um teste validado.

Como os efeitos de quimioterapia anterior nos resultados dos testes para alta carga mutacional tumoral (TMB-H), MSI-H, ou dMMR em pacientes com gliomas de alto grau é incerto, é recomendado o teste para este marcador nas amostras do tumor primário obtidas anteriormente ao inicio do tratamento de quimioterapia com temozolomida em pacientes com gliomas de alto grau.

Dose recomendada Indicação Dose Recomendada de KEYTRUDA ® Duração/Tempo de Tratamento Monoterapia Tratamento de melanoma metastático ou irressecável em pacientes adultos 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável Tratamento adjuvante de melanoma, CPCNP ou RCC em pacientes adultos 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável, ou até 12 meses.

Tratamento de CPCNP, HNSCC, LHc, LCBPM, carcinoma urotelial localmente avançado ou mestastático, cânceres MSI-H ou dMMR, câncer gástrico, câncer esofágico, CEC cutâneo, ou câncer TMB-H em pacientes adultos.

200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses Tratamento de CBNMI, de alto risco, não responsivo ao BCG em pacientes adultos 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Até persistência ou recorrência de CBNMI de alto risco, progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses Tratamento de pacientes pediátricos com LHc, LCBPM ou câncer TMB-H 2 mg/kg a cada 3 semanas (máxima de 200 mg)* Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 94 Tratamento adjuvante de pacientes pediátricos (12 anos ou mais) com melanoma 2 mg/kg a cada 3 semanas (máxima de 200 mg)* Até recorrência da doença, toxicidade inaceitável, ou por até 12 meses Terapias de Combinação † Tratamento de CPCNP, HNSCC ou Câncer Esofágico em pacientes adultos.

200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Administrar KEYTRUDA ® antes da quimioterapia, quando administrado no mesmo dia Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses Pacientes adultos com CPCNP ressecável 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Administrar KEYTRUDA ® antes da quimioterapia, quando administrado no mesmo dia Tratamento neoadjuvante em combinação com quimioterapia durante 12 semanas ou até progressão da doença que impeça a cirurgia definitiva ou toxicidade inaceitável, seguido de tratamento adjuvante com

KEYTRUDA ® em monoterapia durante 39 semanas ou até recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

Pacientes adultos com câncer gástrico HER-2 positivo 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Administrar KEYTRUDA ® antes do trastuzumabe e quimioterapia, quando administrado no mesmo dia Até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por até 24 meses Tratamento de pacientes adultos com câncer cervical, também chamado de câncer do colo do útero 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Administrar KEYTRUDA ® antes da quimiorradioterapia ou antes da quimioterapia com ou sem bevacizumabe, quando administrado no mesmo dia Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses Tratamento de RCC em pacientes adultos.

200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Administrar KEYTRUDA ® em combinação com axitinibe 5 mg por via oral duas vezes ao dia .‡ ou Administrar KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe 20 mg por via oral uma vez ao dia.

Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou para KEYTRUDA ®, por até 24 meses Tratamento de câncer endometrial em pacientes adultos 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Administrar KEYTRUDA ® antes da quimioterapia, quando administrado no mesmo dia ou Administrar KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe 20 mg por via oral uma vez ao dia Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou para KEYTRUDA ®, por até 24 meses.

Tratamento de pacientes adultos com TNBC localmente recorrente irressecável ou metastático 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Administrar KEYTRUDA ® antes da quimioterapia, quando administrado no mesmo dia Até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses Pacientes adultos com TNBC de alto risco em estágio inicial 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas Administrar KEYTRUDA ® antes da quimioterapia, quando administrado no mesmo dia Tratamento neoadjuvante em combinação com quimioterapia por 24 semanas (8 doses de 200 mg a cada 3 semanas ou 4 doses de 400 mg a cada 6 semanas) ou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, seguido por tratamento adjuvante com

KEYTRUDA ® como agente único por até 27 semanas (9 doses de 200 mg a cada 3 semanas ou 5 doses de 400 mg a cada 6 semanas) ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

§ Pacientes adultos com câncer urotelial localmente avançado ou metastático 200 mg a cada 3 semanas* ou 400 mg a cada 6 semanas* Até progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 95 Administrar KEYTRUDA ® após o enfortumabe vedotina, quando administrado no mesmo dia ¶

• Infusão de 30 minutos † Para uso em combinação, veja as bulas das terapias concomitantes ‡ Quando axitinibe é utilizado em combinação com KEYTRUDA ®, o escalonamento de dose de axitinibe acima dos 5 mg iniciais pode ser considerado em intervalos de seis semanas ou mais (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA) § Pacientes que apresentam progressão da doença ou toxicidade inaceitável relacionada a KEYTRUDA ® com tratamento neoadjuvante em combinação com quimioterapia não devem receber KEYTRUDA ® como agente adjuvante único.

¶ Quando enfortumabe vedotina é utilizado em combinação com KEYTRUDA ®, a dose inicial recomendada de enfortumabe vedotina é 1,25 mg/kg (até o máximo de 125 mg para paciente ≥ 100 kg) como uma solução intravenosa nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias até progressão da doença ou toxicidade inaceitável (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Suspensão ou descontinuação da dose (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não são recomendadas reduções da dose de KEYTRUDA ®. Suspensão ou descontinuação de KEYTRUDA ® para gerenciar as reações adversas são descritas na tabela 48.

Tabela 48: Diretrizes para suspensão ou descontinuação de KEYTRUDA ® Reações Adversas Imunomediadas Gravidade Modificação do Tratamento Pneumonite Grau 2 Suspender até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1* Grau 3 ou 4, ou Grau 2 recorrente Descontinuar permanentemente Colite Grau 2 ou 3 Suspender até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1* Grau 4 ou Grau 3 recorrente Descontinuar permanentemente Nefrite Grau 2 com creatinina > 1,5 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) Suspender até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1* Grau ≥ 3 com creatinina > 3 vezes o

LSN Descontinuar permanentemente Endocrinopatias Hipofisite e insuficiência adrenal Grau 2 Descontinuar o tratamento até ser controlado por reposição hormonal Insuficiência adrenal Grau 3 ou Grau 4 ou hipofisite sintomática Diabetes tipo 1 associado à hiperglicemia Grau > 3 (glicose > 250 mg/Dl ou > 13,9 mmol/L) ou associada à cetoacidose Hipertireoidismo Grau ≥ 3 Suspender até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1* Para pacientes com endocrinopatias Grau 3 ou 4 que melhorou para Grau 2 ou menos e estejam controladas com reposição hormonal, se indicado, a continuidade de pembrolizumabe pode ser considerada após redução dos corticosteroides, se necessário.

Caso contrário, o tratamento deve ser descontinuado.

Hipoteroidismo Hipotireoidismo pode ser controlado com terapia de reposição sem interrupção do tratamento.

Hepatite Para elevações nas enzimas hepáticas em pacientes com RCC tratados com terapia combinada com axitinibe, veja as diretrizes de posologia após esta tabela (Grau 2) Hepatite com aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 a 5 vezes o LSN ou bilirrubina total > 1,5 a 3 vezes o LSN Suspender até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1* (Grau ≥ 3) Hepatite com AST ou ALT > 5 vezes o LSN ou bilirrubina total > 3 vezes o LSN Descontinuar permanentemente No caso de metástase hepática com elevação basal Grau 2 de AST ou ALT, hepatite com aumento de AST ou ALT ≥ 50% e duração ≥ 1 semana Descontinuar permanentemente Reações graves de pele (Grau 3) ou suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou necrólise epidérmica tóxica (NET) Supender até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1 * (Grau 4) ou confirmação de SSJ ou NET Descontinuar permanentemente Outras reações adversas imunomediadas Baseada na gravidade e tipo de reação (Grau 2 ou Grau 3) Suspender até as reações adversas se recuperarem para Grau 0-1 * Miocardite, encefalite ou síndrome de Guillain-Barré Grau 3 ou Grau 4 Descontinuar permanentemente Grau 3 recorrente ou Grau 4 Descontinuar permanentemente Reações relacionadas à infusão Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 96 Nota: os graus de toxicidade estão em conformidade com os Critérios de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

• Se a toxicidade relacionada ao tratamento não retornar ao Grau 0-1 dentro de 12 semanas após a última dose de KEYTRUDA ®, ou se a dose do corticosteroide não puder ser reduzida para ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro das 12 semanas,

KEYTRUDA ® deve ser descontinuado permanentemente.

Não se conhece a segurança caso a terapia com pembrolizumabe seja reiniciada em pacientes com quadros prévios de miocardite imunomediada.

Em pacientes com RCC em tratamento com KEYTRUDA ® em combinação com axitinibe:

• Se ALT ou AST ≥3 vezes LSN mas < 10 vezes LSN, sem bilirrubina total ≥ 2 vezes LSN concomitante, suspender

KEYTRUDA ® e axitinibe até a recuperação das reações adversas para Grau 0-1. Considerar terapia com corticosteroide.

Considerar a reintrodução com um medicamento isolado ou reintrodução sequencial com ambos os medicamentos após a recuperação. Se houver reintrodução com axitinibe, considerar a redução da dose de acordo com as informações descritas na bula de axitinibe.

• Se ALT ou AST ≥ 10 vezes LSN ou > 3 vezes LSN com bilirrubina total ≥ 2 vezes LSN concomitante, descontinuar permanentemente ambos KEYTRUDA ® e axitinibe e considerar terapia com corticosteroide.

Quando administrar KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe, interromper um ou ambos ou reduzir a dose ou descontinuar lenvatinibe para controlar as reações adversas conforme apropriado. Redução de doses não são recomendadas para KEYTRUDA ®.

Para recomendações de tratamento de reações adversas ao lenvatinibe, consulte as informações de prescrição do lenvatinibe. As reduções de dose recomendadas para lenvatinibe quando usado no tratamento de câncer endometrial e RCC são mostradas na Tabela 49. Para informação da dose média e duração média de exposição de lenvatinibe veja o item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA.

Tabela 49: Reduções de dose recomendada de lenvatinibe para reações adversas Modificações de dose de lenvatinibe para deficiência renal grave A dose recomendada de lenvatinibe para pacientes com câncer endometrial ou RCC e insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 Ml/min calculada pela equação de Cockcroft-Gault usando o peso corporal real) é de 10 mg por via oral uma vez ao dia. Para obter informações adicionais sobre a toxicidade renal com lenvatinibe, consulte as informações de prescrição para lenvatinibe.

Modificações da dose de lenvatinibe para insuficiência hepática grave A dose recomendada de lenvatinibe para pacientes com câncer endometrial ou RCC e insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) é de 10 mg por via oral uma vez ao dia. Para obter informações adicionais sobre a hepatotoxicidade com lenvatinibe, consulte as informações de prescrição para lenvatinibe.

KEYTRUDA ® deve ser descontinuado permanentemente nos casos de reações adversas Grau 3 recorrentes ou Grau 4, exceto quando especificado de outra forma na Tabela 48.

Nos pacientes com LHc ou LCBPM, com toxicidade hematológica grau 4, KEYTRUDA ® deve ser descontinuado até a recuperação dos eventos adversos para grau 0-1.

Preparação e administração

• Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.
• Manter o frasco de KEYTRUDA ® equilibrado à temperatura ambiente.
• Antes da diluição, o frasco-ampola pode ser retirado da refrigeração (manter em temperatura de 25°C ou inferior) por até 24 horas.
• Antes da administração, os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de material particulado e descoloração. KEYTRUDA ® é uma solução límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarela.

Descartar o frasco se notar partículas visíveis nele.

• Retirar o volume requerido de até 4 mL (100 mg) de KEYTRUDA ® e transferi-lo para uma bolsa de soro intravenoso contendo 0,9% de cloreto de sódio ou 5% de glicose (dextrose) para preparar uma solução diluída com uma concentração final na faixa de 1 a 10 mg/mL. Misturar a solução diluída por meio de inversão leve.
• Não congelar a solução de infusão.
• O produto não contém conservante. O produto diluído deve ser usado imediatamente. Se não for usada imediatamente, a solução diluída de KEYTRUDA ® poderá ser armazenada à temperatura de até 25°C por um tempo cumulativo de até 6 horas. A solução diluída de KEYTRUDA ® pode também ser armazenada sob refrigeração de 2°C a 8°C; entretanto, o tempo total da diluição de

KEYTRUDA ® até a conclusão da infusão não deve exceder 96 horas. Se refrigerados, deixar o frasco e/ou as bolsas IV atingirem a temperatura ambiente antes do uso.

Indicação Dose inicial Primeira Redução de Dose para Segunda Redução de Dose para Terceira Redução de Dose para Câncer endometrial 20 mg uma vez ao dia via oral 14 mg uma vez ao dia 10 mg uma vez ao dia 8 mg uma vez ao dia RCC 20 mg uma vez ao dia via oral 14 mg uma vez ao dia 10 mg uma vez ao dia 8 mg uma vez ao dia

Keytruda_bu236_092024_vps 97

• Partículas proteicas translúcidas a brancas podem ser vistas na solução diluída. Administrar a solução de infusão por via intravenosa durante 30 minutos usando linha de infusão de 0,2 a 5 µm estéril, não pirogênica, de baixa afinidade proteica ou um filtro adicional.
• Não coadministrar outros fármacos através da mesma linha de infusão.
• Descartar qualquer porção não utilizada que sobrar no frasco.

Pacientes pediátricos Para melanoma, a dose recomendada de KEYTRUDA ® em pacientes pediátricos, com idade igual ou superior a 12 anos, é 2 mg/kg (máxima de 200 mg), administrada como uma infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas. Para Linfoma de Hodgkin clássico, a dose recomendada de KEYTRUDA ® em pacientes pediátricos, com idade igual ou superior a 3 anos, é 2 mg/kg (máxima de 200 mg), administrada como uma infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas.

Para LCBPM e câncer TMB-H, a dose recomendada de KEYTRUDA ® em pacientes pediátricos é 2 mg/kg (máxima de 200 mg), administrada como uma infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas.

Pacientes geriátricos Não foram relatadas diferenças globais na segurança e na eficácia entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes jovens (< 65 anos).

Nenhum ajuste de dose é necessário para essa população.

Pacientes com Linfoma de Hodgkin clássico: No geral, 46 pacientes com LHc ≥ 65 anos foram tratados com KEYTRUDA ® nos estudos KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 e KEYNOTE-204. Os dados desses pacientes são limitados demais para tirar conclusões sobre segurança ou eficácia nessa população.

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. KEYTRUDA ® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. KEYTRUDA ® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança

KEYTRUDA ® é mais comumente associado as reações adversas imunomediadas. A maioria delas, incluindo reações graves, são resolvidas após início de um tratamento médico apropriado ou descontinuação de KEYTRUDA ® (veja “Descrição das reações adversas selecionadas” abaixo). As frequências incluídas abaixo na Tabela 50 baseiam-se em todas as reações adversas reportadas, independentemente da avaliação de causalidade pelo investigador.

KEYTRUDA ® em monoterapia (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A segurança de KEYTRUDA ® foi avaliada em estudos clínicos com 7.631 pacientes entre todos os tipos de tumores e através de quatro doses (2 mg/kg por peso corporal a cada 3 semanas, 200 mg a cada 3 semanas ou 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas). Nesta população de pacientes, a mediana do tempo de observação foi de 8,5 meses (variação: 1 dia a 39 meses) e as reações adversas mais frequentes com KEYTRUDA ® foram: fadiga (31%), diarreia (22%) e nausea (20%). A maioria das reações adversas reportada para monoterapia foram de Graus 1 ou 2 em gravidade. Os eventos adversos mais graves foram de reações adversas imunomediadas e reações graves relacionadas à infusão (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). A incidência de reações adversas imunomediadas foram 37% para todos os graus e 9% para os graus 3-5 para KEYTRUDA ® monoterapia no cenário adjuvante e 25% para todos os graus e 6% para os graus 3-5 no cenário metastático. Nenhuma nova reação adversa imunomediada foi identificada no cenário adjuvante.

KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia ou quimiorradioterapia (CRT) (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Quando KEYTRUDA ® é administrado em combinação, remeter à bula do respectivo componente da terapia em combinação previamente ao início do tratamento.

A segurança de KEYTRUDA ® em combinação com quimioterapia ou CRT foi avaliada em 6.093 pacientes entre os tipos de tumores recebendo 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas em estudos clínicos. Nessa população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram anemia (53%), náusea (52%), diarréia (36%), fadiga (35%), constipação (32%), alopecia (32%), vômitos (28%), diminuição na contagem de neutrófilos (28%), perda de apetite (27%) e neutropenia (25%). As incidências de reações adversas de grau 3-5 em pacientes com CPCNP foram 69% para a terapia com KEYTRUDA ® em combinação e 61% para quimioterapia em monoterapia, em pacientes com HNSCC foram 85% para a terapia com KEYTRUDA ® em combinação e 84% para quimioterapia e cetuximabe, em pacientes com carcinoma esofágico foram 86% para terapia em combinação com KEYTRUDA ® e 83% para apenas quimioterapia, em pacientes com TNBC foram 80% para terapia em combinação com KEYTRUDA ® e 77% para apenas quimioterapia, e em pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer do colo do útero, foram 77% para a terapia com

KEYTRUDA ® em combinação (quimioterapia com ou sem bevacizumabe ou em combinação com CRT) e 71% para quimioterapia com ou sem bevacizumabe ou CRT sozinho, em pacientes com câncer gástrico foram 74% para terapia com KEYTRUDA ® em combinação (quimioterapia com ou sem trastuzumabe) e 68% para quimioterapia com ou sem trastuzumabe e em pacientes com carcinoma endometrial foram de 59% para terapia combinada com pembrolizumabe e 46% para quimioterapia isoladamente.

KEYTRUDA ® em combinação com inibidores da tirosina quinase (Veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) Quando KEYTRUDA ® é administrado em combinação com axitinibe ou lenvatinibe, remeter à bula de axitinibe ou lenvatinibe previamente ao início do tratamento. Para informações de segurança adicionais sobre o aumento nos níveis de enzimas hepáticas relacionadas a combinação com axitinibe, veja seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

A segurança de KEYTRUDA ® em combinação com axitinibe ou lenvatinibe em RCC avançado, e em combinação com lenvatinibe em câncer endometrial avançado foram avaliadas em estudos clínicos num total de 1.456 pacientes com RCC avançado ou câncer endometrial avançado recebendo 200 mg de KEYTRUDA ® a cada 3 semanas e 5 mg de axitinibe duas vezes ao dia ou 20 mg de lenvatinibe uma vez ao dia, conforme apropriado. Nesta população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram diarreia (58%), hipertensão (54%), hipotireoidismo (46%), fadiga (41%), redução de apetite (40%), náusea (40%), artralgia (30%), vômitos

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 98 (28%), diminuição de peso (28%), disfonia (28%), dor abdominal (28%), proteinúria (27%), síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (26%), erupção cutânea (26%), estomatite (25%), constipação (25%), dor musculoesquelética (23%), cefaleia (23%) e tosse (21%), A incidência de reações adversas de grau 3-5 em pacientes com RCC foram 80% para a terapia combinada de KEYTRUDA ® com axitinibe ou lenvatinibe e 71% para sunitinibe isolado. Para pacientes com câncer endometrial, a incidência de reações adversas de graus 3-5 foi de 89% para KEYTRUDA ® em combinação com lenvatinibe e 73% no braço de quimioterapia.

KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina Quando pembrolizumabe é administrado em combinação com enfortumabe vedotina, consultar a bula do enfortumabe vedotina antes do início do tratamento.

A segurança de pembrolizumabe em combinação com enfortumabe vedotina tem sido avaliada entre 564 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático recebendo 200 mg de pembrolizumabe no dia 01 e 1,25 mg/kg de enfortumabe vedotina nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. No geral, a incidência de reações adversas observadas para pembrolizumabe em combinação com enfortumabe vedotina foi superior à pembrolizumabe em monoterapia refletindo a contribuição de enfortumabe vedotina e a maior duração do tratamento da terapia combinada. Reações adversas foram geralmente similares àquelas observadas nos pacientes recebendo pembrolizumabe ou enfortumabe vedotina em monoterapia. Nesta população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram erupção cutânea (52%), prurido (42%), fadiga (40%), diarreia (39%), alopecia (39%), diminuição do apetite (34%), náuseas (28%), constipação (27%), anemia (26%) e disgeusia (24%). No KEYNOTE-A39, as reações adversas de Graus 3-5 em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático foram de 73% para KEYTRUDA ® em combinação com enfortumabe vedotina (n=440) e 79% para quimioterapia (n=433) isoladamente.

População Pediátrica:

A segurança de KEYTRUDA ® em monoterapia foi avaliada em 161 pacientes pediátricos com idades entre 9 meses e 17 anos com melanoma avançado, linfoma ou tumores sólidos avançados, recidivados ou refratários com PD-L1 positivo na dose de 2 mg/kg por peso corporal a cada 3 semanas na Fase I/II do estudo KEYNOTE-051. A população LHc (n=22) incluiu pacientes de 11 a 17 anos de idade. O perfil de segurança em paciente pediátricos foi geralmente similar ao observado em adultos tratados com pembrolizumabe.

As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes pediátricos) foram pirexia (33%), vômitos (30%), dor de cabeça (26%), dor abdominal (22%), anemia (21%), tosse (21%) e constipação (20%). A maioria das reações adversas notificadas para monoterapia foram de gravidade Graus 1 ou 2. Setenta e seis (47,2%) pacientes tiveram 1 ou mais reações adversas de Graus 3 a 5, dos quais 5 (3,1%) pacientes tiveram 1 ou mais reações adversas que resultaram em morte. As frequências são baseadas em todas as reações adversas ao medicamento relatadas, independentemente da avaliação de causalidade do investigador. Os dados de segurança a longo prazo de pembrolizumabe em adolescentes com melanoma com estádio IIB, IIC e III tratados no cenário adjuvante não estão disponíveis atualmente.

Resumo tabulado de reações adversas As reações adversas observadas nos estudos clínicos de KEYTRUDA ® como monoterapia ou em combinação com a quimioterapia ou CRT ou com outros medicamentos anti-tumorais ou reportadas a partir do uso mundial pós-comercialização de pembrolizumabe são apresentadas na Tabela 50. Essas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a < 1/10); incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000); e desconhecidas (não foi possível estimar frequência com os dados disponíveis) . Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Reações adversas conhecidas por ocorrerem com KEYTRUDA ® ou componentes de terapia combinada administrados isoladamente podem ocorrer durante o tratamento com estes medicamentos em combinação, mesmo que estas reações não tenham sido reportadas nos estudos clínicos da terapia combinada.

Para informações de segurança adicional, quando pembrolizumabe é administrado em combinação, referir-se à bula do respectivo componente da terapia de combinação.

Tabela 50: Reações adversas em pacientes tratados com KEYTRUDA ® nos estudos clínicos † Classe de Sistemas e Orgãos do MedDRA e categoria de frequência Monoterapia Em combinação com quimioterapia ou quimiorradioterapia Em combinação com axitinibe e lenvatinibe Em combinação com enfortumabe vedotina Infecções e infestações Muito comuns infecção do trato urinário Comuns pneumonia pneumonia pneumonia pneumonia Distúrbios do sangue e sistema linfático Muito comuns anemia anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia anemia anemia, neutropenia Comuns trombocitopenia, neutropenia, linfopenia neutropenia febril, linfopenia neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, eosinofilia Incomuns leucopenia, trombocitopenia imune, eosinofilia anemia hemolítica, eosinofilia eosinofilia neutropenia febril, trombocitopenia imune, anemia hemolítica Raros anemia hemolítica, linfohistiocitose hemofagocítica, aplasia de glóbulos vermelhos trombocitopenia imune Distúrbios do sistema imune Comuns reação relacionada à infusão * reação relacionada à infusão * reação relacionada à infusão * reação relacionada à infusão *

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 99 Incomuns sarcoidose

• sarcoidose Raros sarcoidose Não conhecidos rejeição de transplante de orgãos sólidos Distúrbios endocrinológicos Muito comuns hipotireoidismo
• hipotireodismo
• hipotireodismo hipotireoidismo * Comuns hipertireoidismo insuficiência adrenal *, hipertireoidismo *, tireoidite * insuficiência adrenal *, hipertireoidismo, tireoidite * insuficiência adrenal *, hipertireoidismo Incomuns insuficiência adrenal *, hipofisite *, tireoidite * hipofisite
• hipofisite
• hipofisite, tireoidite * Raros hipoparatireoidismo hipoparatireoidismo hipoparatireoidismo Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comuns redução de apetite hipocalemia, redução de apetite redução de apetite redução de apetite Comuns hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia hiponatremia, hipocalcemia hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia Incomuns diabetes mellitus tipo 1
• diabetes mellitus tipo 1
• diabetes mellitus tipo 1
• diabetes mellitus tipo 1 Distúrbios psiquiátricos Muito comuns insônia insônia Comum insônia insônia Distúrbios do sistema nervoso Muito comuns cefaleia neuropatia periférica, cefaleia, tontura cefaleia, disgeusia tontura, disgeusia Comuns tontura, neuropatia periférica, letargia, disgeusia disgeusia, letargia tontura, neuropatia periférica, letargia cefaleia Incomuns síndrome miastênica *, epilepsia encefalite *, epilepsia síndrome miastênica *, encefalite * síndrome miastênica *, encefalite *, neurite óptica, letargia Raros síndrome de Guillain-Barré *, encefalite *, mielite *, neurite óptica, meningite (asséptica) * síndrome miastênica, síndrome de Guillain-Barré *, neurite óptica, meningite (asséptica) neurite óptica Distúrbios oculares Muito comuns olho seco Comuns olho seco olho seco olho seco Incomuns uveíte
• uveíte
• uveíte
• uveíte * Raras síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada Distúrbios cardíacos Comuns arritmia cardíaca ‡ (incluindo fibrilação atrial) arritmia cardíaca ‡ (incluindo fibrilação atrial) arritmia cardíaca ‡ (incluindo fibrilação atrial) arritmia cardíaca ‡ (incluindo fibrilação atrial) Incomuns miocardite, efusão pericárdica, pericardite miocardite *, efusão pericárdica, pericardite miocardite *, efusão pericárdica miocardite *, efusão pericárdica Distúrbios vasculares Muito comuns hipertensão Comuns hipertensão hipertensão hipertensão Incomuns vasculite
• vasculite * Raras vasculite * Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito comuns dispneia, tosse dispneia, tosse dispneia, tosse dispneia, tosse Comuns pneumonite
• pneumonite
• pneumonite
• pneumonite * Distúrbios gastrointestinais Muito comuns diarreia, dor abdominal *, náusea, vômitos, constipação diarreia, náusea, vômitos, dor abdominal *, constipação diarreia, dor abdominal *, náusea, vômitos, constipação diarreia, dor abdominal *, náusea, vômitos, constipação, boca seca Comuns colite *, boca seca colite *, gastrite *, boca seca colite *, pancreatite *, gastrite *, boca seca colite *, pancreatite *, gastrite *, Incomuns pancreatite *, gastrite *, úlcera péptica * pancreatite *, úlcera péptica * úlcera péptica
• úlcera péptica * Raros insuficiência pancreática exócrina, perfuração do intestino delgado, doença celíaca insuficiência pancreática exócrina, perfuração do intestino delgado, doença celíaca perfuração do intestino delgado Não conhecidos insuficiência pancreática exócrina, doença celíaca Distúrbios hepatobiliares Comuns hepatite
• hepatite
• hepatite
• hepatite *

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 100 Incomuns colangite esclerosante * Raras colangite esclerosante colangite esclerosante * Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Muito comuns prurido *, erupção cutânea * alopecia, prurido *, erupção cutânea * erupção cutânea *, prurido * reações cutâneas graves *, erupção cutânea *, alopecia, pele seca, prurido * Comuns reações cutâneas graves *, eritema, dermatite, pele seca, vitiligo *, eczema, alopecia, dermatite acneiforme reações cutâneas graves *, dermatite, eritema, pele seca, dermatite acneiforme, eczema reações cutâneas graves *, dermatite, pele seca, eritema, dermatite acneiforme, alopecia eritema, dermatite, eczema, queratose liquenoide *, vitiligo *, dermatite acneiforme Incomuns psoríase, queratose liquenoide *, pápula, alterações na cor do cabelo psoríase, queratose liquenoide *, vitiligo *, pápula eczema, queratose liquenoide *, psoríase, vitiligo *, pápula, alterações na cor do cabelo psoríase, pápula Raros síndrome de Stevens-Johnson, eritema nodoso, necrólise epidérmica tóxica síndrome de Stevens-Jonhson, eritema nodoso, alterações na cor do cabelo necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Jonhson Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comuns dor musculoesquelética *, artralgia dor musculoesquelética *, artralgia, miosite * artralgia, dor musculoesquelética *, miosite *, dor nas extremidades dor musculoesquelética *, artralgia Comuns miosite *, dor nas extremidades, artrite * dor nas extremidades, artrite * artrite

• miosite *, dor nas extremidades, artrite * Incomuns tenossinovite
• tenossinovite
• tenossinovite
• síndrome de Sjögren, tenossinovite * Rara síndrome de Sjögren síndrome de Sjögren síndrome de Sjögren Distúrbios renais e urinários Comuns disfunção renal aguda nefrite
• nefrite *, disfunção renal aguda Incomuns nefrite
• nefrite *, cistite não infecciosa cistite não infecciosa Rara cistite não infecciosa cistite não infecciosa Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito comuns fadiga, astenia, edema *, pirexia fadiga, astenia, pirexia, edema * fadiga, astenia, edema *, pirexia fadiga, astenia, pirexia Comuns doença tipo influenza, calafrios doença tipo influenza, calafrios doença tipo influenza, calafrios calafrios Incomuns edema *, doença tipo influenza Exames Laboratoriais Muito comuns aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de creatinina sanguínea aumento da lipase, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de creatinina sanguínea aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase Comuns aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina sanguínea, hipercalcemia, aumento de bilirrubina sanguínea, aumento de creatinina sanguínea aumento de bilirrubina sanguíne aumento de fosfatase alcalina sanguínea, hipercalcemia aumento de amilase, aumento de bilirrubina sanguínea, aumento de fosfatase alcalina sanguínea, hipercalcemia aumento de amilase, aumento de fosfatase alcalina sanguínea, hipercalcemia, aumento de bilirrubina sanguínea, aumento de creatinina sanguínea Incomuns aumento de amilase aumento de amilase † As frequências das reações adversas apresentadas na Tabela 50 podem não ser totalmente atribuíveis ao pembrolizumabe isoladamente, pois podem conter contribuições da doença subjacente ou de outros medicamentos utilizados em associação.

‡ Baseado em uma consulta padrão, incluindo bradiarritmias e taquiarritmias

• Os seguintes termos representam um grupo de eventos relacionados que descrevem uma condição médica em vez de um evento único.
• Anemia hemolítica (anemia hemolítica autoimune e anemia hemolítica Coombs negativa)
• Reações relacionadas à infusão (hipersensibilidade ao medicamento, reação anafilática, reação anafilactóide, hipersensibilidade, reação de hipersensibilidade relacionada à infusão, síndrome de liberação de citocina e doença do soro)

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• Sarcoidose (sarcoidose cutânea e sarcoidose pulmonar)
• Hipotireoidismo (mixedema, hipotireoidismo imunomediado e hipotireoidismo autoimune)
• Insuficiência adrenal (doença de Addison, insuficiência adrenocortical aguda e insuficiência adrenocortical secundária)
• Tireoidite (tireoidite autoimune, tireoidite silenciosa, desordem da tireoide, tireiodite aguda e tireoidite imunomediada)
• Hipertireoidismo (doença de Graves)
• Hipofisite (hipopituitarismo e hipofisite linfocítica)
• Diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidose diabética)
• Sindrome miastênica (miastenia grave, incluindo exacerbação)
• Encefalite (encefalite autoimune e encefalite não-infecciosa)
• Síndrome de Guillain-Barré (neuropatia axonal e polineuropatia desmielinizante)
• Mielite (incluindo mielite transversal)
• Meningite asséptica (meningite e meningite não-infecciosa)
• Uveíte (coriorretinite, irite e iridociclite)
• Miocardite (miocardite autoimune, miocardite imunomediada)
• Vasculite (vasculite no sistema nervoso central, aortite e arterite de células gigantes)
• Pneumonite (doença pulmonar intersticial, pneumonia em organização, pneumonite imunomediada e doença do pulmão imunomediada)
• Dor abdominal (desconforto abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior)
• Colite (colite microscópica, enterocolite, enterocolite hemorrágica, colite autoimune e enterocolite imunomediada)
• Gastrite (gastrite erosiva, gastrite hemorrágica, gastrite erosiva hemorrágica e gastrite imunomediada)
• Pancreatite (pancreatite autoimune, pancreatite aguda e pancreatite imunomediada)
• Úlcera péptica (úlcera gástrica e úlcera duodenal)
• Hepatite (hepatite autoimune, hepatite imunomediada, lesão hepática induzida por drogas e hepatite aguda)
• Colangite esclerosante (colangite imunomediada)
• Prurido (urticária, urticária papular e prurido genital)
• Erupção cutânea (erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea genital)
• Reações cutâneas graves (erupção cutânea esfoliativa, penfigoide, e Grau ≥ 3 das seguintes reações: vasculite cutânea, penfigoide bolhoso, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizada, eritema multiforme, líquen plano, líquen plano penfigoide, líquen plano oral, penfigoide, prurido, prurido genital, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea prurítica, erupção pustular, necrose cutânea e sobreposição SSJ-NET, necrólise epidérmica tóxica e erupção epidérmica tóxica).
• Vitiligo (despigmentação cutânea, hipopigmentação cutânea e hipopigmentação da pálpebra)
• Queratose liquenoide (líquen plano e líquen escleroso)
• Dor musculoesquelética (desconforto musculoesquelético, lombalgia, rigidez musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética e torcicolo)
• Miosite (mialgia, miopatia, miosite necrotizante, polimialgia reumática e rabdomiólise)
• Artrite (inchaço articular, poliartrite, efusão articular, artrite autoimune e artrite imunomediada)
• Tenossinovite (tendinite, sinovite e dor no tendão)
• Nefrite (nefrite autoimune, nefrite imunomediada, nefrite tubulointersticial e insuficiência renal, insuficiência renal aguda, ou lesão aguda renal com evidência de nefrite, síndrome nefrítica, glomerulonefrite, glomerulonefrite membranoproliferativa e glomerulonefrite aguda)
• Edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de fluido, retenção de fluido, edema palpebral e edema labial, edema facial, edema localizado e edema periorbital) Descrição das reações adversas selecionadas As informações das seguintes reações adversas imunomediadas foram baseadas nos pacientes que receberam pembrolizumabe através dos estudos clínicos com 4 doses diferentes (2 mg/kg por peso corporal a cada 3 semanas, 10 mg/kg por peso corporal a cada 2 ou 3 semanas, ou 200 mg a cada 3 semanas) (veja 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). O guia de manejo dessas reações adversas estão descritas em 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Reações adversas imunomediadas (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pneumonite imunomediada Pneumonite ocorreu em 324 (4,2%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3, 4 ou 5 em 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) e 9 (0,1%) dos pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da pneumonite foi de 3,9 meses (faixa de 2 dias a 27,2 meses). A duração mediana foi 2,0 meses (faixa de 1 dia a 51,0+ meses). Pneumonite ocorreu com maior frequência em pacientes com histórico de radiação torácia prévia (8,1%) do que em pacientes que não receberam radiação torácia anteriormente (3,9%). Pneumonite levou a descontinuação de pembrolizumbe em 131 (1,7%) dos pacientes. Pneumonite foi resolvida em 196 pacientes, 6 com sequela.

Em pacientes com CPCNP, pneumonite ocorreu em 230 casos (6,1%), incluindo Grau 2, 3, 4 ou 5 em 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,5%) e 10 (0,3%), respectivamente. Em pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático, pneumonite ocorreu em 8,9% com história de radiação torácica prévia.

Em pacientes com LHc tratados com KEYTRUDA ® como monoterapia, a incidência de pneumonite (todos os Graus) variou de 5,2% a 10,8% em pacientes com LHc nos estudos de KEYNOTE-087 (n=210) e KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente.

Colite imunomediada Colite ocorreu em 158 (2,1%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 49 (0,6%), 82 (1,1%) e 6 (0,1%) pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da colite foi de 4,3 meses (faixa de 2 dias a 24,3 meses).

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 102 A duração mediana foi 1,1 mês (faixa de 1 dia a 45,2 meses). Colite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 48 (0,6%) dos pacientes. Colite foi resolvida em 132 pacientes, 2 com sequelas. Em pacientes com CCR tratados com pembrolizumabe como monoterapia (n=153), a incidência de colite foi 6,5% (todos os Graus) com 2,0% Grau 3 e 1,3% Grau 4.

Hepatite imunomediada Hepatite ocorreu em 80 (1,0%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 12 (0,2%), 55 (0,7%) e 8 (0,1%) dos pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da hepatite foi de 3,5 meses (faixa de 8 dias a 26,3 meses).

A duração mediana foi 1,3 meses (faixa de 1 dia a 29,0+ meses). Hepatite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 37 (0,5%) dos pacientes e foi resolvida em 60 pacientes.

Nefrite imunomediada Nefrite ocorreu em 37 (0,5%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 11 (0,1%), 19 (0,2%) e 2 (<0,1%) dos pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe como monoterapia. O tempo mediano para início da nefrite foi de 4,2 meses (faixa de 12 dias a 21,4 meses). A duração mediana foi 3,3 meses (faixa de 6 dias a 28,2+ meses). Nefrite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 17 (0,2%) dos pacientes. Nefrite foi resolvida em 25 pacientes, 5 com sequelas. Em Pacientes com CPCNP não escamoso tratados com KEYTRUDA ® em combinação com pemetrexede e quimioterapia com platina (n = 488), a incidência de nefrite foi de 1,4% (todos os graus) com 0,8% grau 3 e 0,4% grau 4.

Endocrinopatias imunomediadas Insuficiência adrenal ocorreu em 74 (1,0%) pacientes, incluindo casos de Grau 2, 3 ou 4 em 34 (0,4%), 31 (0,4%) e 4 (0,1%) dos pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da insuficiência adrenal foi de 5,4 meses (variando de 1 dia a 23,7 meses). A duração mediana não foi alcançada (variando de 3 dias a 40,1+ meses). Insuficiência adrenal levou a descontinuação de pembrolizumabe em 13 (0.2%) dos pacientes. Insuficiência adrenal foi resolvida em 28 pacientes, 11 com sequelas.

Hipofisite ocorreu em 52 (0,7%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2, 3 ou 4 em 23 (0,3%), 24 (0,3%) e 1 (<0,1%) dos pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início da hipofisite foi de 5,9 meses (faixa de 1 dia a 17,7 meses).

A duração mediana foi 3,6 meses (faixa de 3 dias a 48,1+ meses). Hipofisite levou a descontinuação de pembrolizumabe em 14 (0,2%) dos pacientes. Hipofisite foi resolvida em 23 pacientes, 8 com sequelas.

Hipertireoidismo ocorreu em 394 (5,2%) dos pacientes, incluindo casos Graus 2 ou 3 em 108 (1,4%) e 9 (0,1%) dos pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início do hipertireoidismo foi de 1,4 meses (faixa de 1 dia a 23,2 meses). A duração mediana foi 1,6 meses (faixa de 4 dias a 43,1+ meses). Hipertireoidismo levou a descontinuação de pembrolizumabe em 4 (0,1%) dos pacientes. Hipertireoidismo foi resolvido em 326 (82,7%) pacientes, 11 com sequelas. Em pacientes com melanoma, CPCNP e RCC tratados com KEYTRUDA ® monoterapia no cenário adjuvante (n=2.060), a incidência de hipertireoidismo foi 10,9%, cuja maioria era Grau 1 ou 2.

Hipotireoidismo ocorreu em 939 (12,3%) dos pacientes, incluindo casos Grau 2 ou 3 em 687 (9,0%) e 8 (0,1%) dos pacientes recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano para início do hipotireoidismo foi de 3,4 meses (faixa de 1 dia a 25,9 meses). A duração mediana não foi alcançada (faixa de 2 dias a 63,0+ meses). Hipotireoidismo levou a descontinuação de pembrolizumabe em 6 (0,1%) dos pacientes. Hipotireoidismo foi resolvido em 216 (23,0%) pacientes, 16 com sequelas. Em pacientes com LHc (n=389) a incidência de hipotireoidismo foi 17%, todos os graus 1 e 2. Em pacientes com HNSCC tratados com pembrolizumabe em monoterapia (n=909), a incidência de hipotireoidismo foi de 16,1% (todos os graus) com 0,3% grau 3. Em pacientes com HNSCC tratados com pembrolizumabe em combinação com platina e quimioterapia 5-FU (n = 276), a incidência de hipotireoidismo foi de 15,2%, todos de graus 1 ou 2. Em pacientes tratados com pembrolizumabe em combinação com lenvatinibe ou axitinibe (n=1.456), a incidência do hipotireoidismo foi 46,2% (todos os Graus) com 0,8% Grau 3 ou 4. Em pacientes com melanoma, CPCNP e RCC tratados com

KEYTRUDA ® monoterapia no cenário adjuvante (n=2.060), a incidência de hipotireoidismo foi 18,5%, cuja maioria era Grau 1 ou 2.

Reações adversas cutâneas imunomediadas Reações cutâneas graves imunomediadas ocorreram em 130 (1,7%) pacientes, incluindo casos de Grau 2, 3, 4 ou 5 em 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (<0,1%) e 1 (<0.1%) pacientes, respectivamente, recebendo pembrolizumabe. O tempo mediano de início das reações cutâneas graves foi de 2,8 meses (variação de 2 dias a 25,5 meses). A duração mediana foi de 1,9 meses (variação de 1 dia a 47,1+ meses). Reações cutâneas graves levaram à descontinuação do pembrolizumabe em 18 (0,2%) pacientes. Reações cutâneas graves foram resolvidas em 95 pacientes, 2 com sequelas.

Foram observados casos raros de Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, alguns deles com resultado fatal [veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Reações cutâneas graves].

Complicações do TCTH alogênico no Linfoma de Hodgkin clássico (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES) Em 14 pacientes do KEYNOTE-013 que realizaram TCTH alogênico após o tratamento com pembrolizumabe, 6 pacientes relataram DECH agudo e 1 paciente relatou DECH crônico, nenhum deles foi fatal. Dois pacientes apresentaram DVO hepático, um deles foi fatal. Um paciente apresentou síndrome de enxerto pós-transplante.

Em 32 pacientes do KEYNOTE-087 que realizaram TCTH alogênico após o tratamento com pembrolizumabe, 16 pacientes relataram DECH agudo e 7 pacientes relataram DECH crônico, dois deles foram fatais. Nenhum paciente apresentou DVO hepático. Nenhum paciente apresentou síndrome de enxerto pós-transplante.

Em 14 pacientes do KEYNOTE-204 que realizaram TCTH alogênico após o tratamento com pembrolizumabe, 8 pacientes relataram DECH agudo e 3 pacientes relataram DECH crônico, nenhum deles foi fatal. Nenhum paciente apresentou DVO hepático. Um paciente apresentou síndrome de enxerto pós-transplante.

Elevações de enzimas hepáticas quando KEYTRUDA ® é combinado com axitinibe no RCC Em um estudo clínico com pacientes sem tratamento prévio para RCC recebendo pembrolizumabe em combinação com axitinibe, uma incidência maior do que a esperada para ALT aumentada (20%) e AST aumentada (13%) de graus 3 e 4 foram observadas. A

KEYTRUDA_BU236_092024_VPS 103 mediana de início para a ALT aumentada foi de 2,3 meses (faixa: 7 dias a 19,8 meses). Em pacientes com ALT > 3 LSN (graus 2-4, N = 116), ALT regrediu para grau 0-1 em 94% dos casos. Cinquenta e nove porcento dos pacientes com ALT aumentada receberam corticosteroide sistêmico. Nos pacientes recuperados, 92 (84%) foram retratados com pembrolizumabe (3%) ou axitinibe (31%) em monoterapia ou com ambos (50%). Destes pacientes, 55% não tiveram recorrência da ALT > 3 LSN, e dos pacientes com recorrência da ALT > 3 LSN, todos se recuperaram. Não houve eventos hepáticos de grau 5.

Anormalidades laboratoriais Nos pacientes tratados com KEYTRUDA ® em monoterapia, a proporção de pacientes que sofreram uma alteração do valor basal para uma alteração laboratorial de Grau 3 ou 4 foi de 9,9% para diminuição de linfócitos, 7,3% para diminuição de sódio, 5,7% para redução de hemoglobina, 4,6% para aumento de glicose, 4,5% para redução de fosfato, 3,1% para aumento da ALT, 2,9% para aumento de AST, 2,6% para aumento de fosfatase alcalina, 2,2% para diminuição de potássio, 2,1% para redução de neutrófilos, 1,7% para aumento de bilirrubina, 1,7% para redução de plaquetas, 1,7% para aumento de potássio, 1,6% para aumento de cálcio, 1,4% para redução de albumina, 1,3% para redução de cálcio, 1,2% para aumento de creatinina, 0,8% para redução de leucócitos, 0,8% para aumento de magnésio, 0,8% para redução de glicose, 0,4% para aumento de hemoglobina, 0,2% para redução de magnésio e 0,2% para aumento de sódio.

Em pacientes tratados com KEYTRUDA ® em associação com quimioterapia or CRT, a proporção de pacientes que sofreram uma alteração do valor basal para uma alteração laboratorial de Grau 3 ou 4 foi de 37,8% para redução de neutrófilos, 31,1% para redução de linfócitos, 24,7% para redução de leucócitos, 20,7% para redução de hemoglobina, 12,5% para redução de plaquetas, 9,3% para redução de sódio, 7,9 % para redução de potássio, 7,3% para redução de fosfato, 5,5% para aumento de glicose, 5,2% para aumento de ALT, 4,7% para aumento de AST, 3,5% para redução de cálcio, 3,2% para aumento de bilirrubina, 3,0% para aumento de potássio, 3,0% para aumento de creatinina, 2,4% para aumento de fosfatase alcalina, 2,3% para redução de albumina, 1,6% para aumento de cálcio, 0,9% para redução de glicose, 0,4% para aumento de sódio e 0,1% para hemoglobina aumentada.

Em pacientes tratados com KEYTRUDA ® em combinação com axitinibe ou lenvatinibe, a proporção de pacientes que apresentaram uma alteração da linha de base para anormalidades em exames laboratoriais de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 23,0% para aumento de lipase (não medida em pacientes tratados com KEYTRUDA ® e axitinibe), 12,3% para redução de linfócitos, 11,4% para redução de sódio, 11,2% para aumento de amilase, 11,2% para aumento de triglicerídeos, 10,4% para aumento de ALT, 8,9% para aumento de AST, 7,8% para aumento de glicose, 6,8% para redução de fosfato, 6,1% para redução de potássio, 5,1% para aumento de potássio, 4,5% para aumento de colesterol, 4,4% para aumento de creatinina, 4,2% para redução de hemoglobina, 4,0% para redução de neutrófilos, 3,1% para aumento de fosfatase alcalina, 3,0% para redução de plaquetas, 2,8% para aumento de bilirrubina, 2,2% para redução de cálcio, 2,2% para aumento de magnésio, 1,7% para redução de células brancas do sangue, 1,5% para redução de magnésio, 1,5% para aumento de protombina INR, 1,4% para redução de glicose, 1,2% para redução de albumina, 1,0% para aumento de cálcio, 0,4% para aumento de sódio e 0,1% para aumento de hemoglobina.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há informação de superdose com KEYTRUDA ®. A dose máxima tolerada de KEYTRUDA ® não foi determinada. Em ensaios clínicos, os pacientes receberam até 10 mg/kg com um perfil de segurança semelhante ao observado em pacientes que receberam 2 mg/kg. Em caso de superdose, os pacientes devem ser mantidos sob cuidadosa observação quanto a sinais e sintomas de reações adversas, e deve-se ministrar tratamento sintomático apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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