Capecitabina

Identificação do medicamento

Xeloda ® (capecitabina) Comprimidos revestidos 500 mg Xeloda ® capecitabina Agente citostático

Apresentações

Caixa contendo 120 comprimidos revestidos de 500 mg.

Via oral

Uso adulto

Composição

Princípio ativo:

Cada comprimido revestido de Xeloda ® 500 mg contém:

Capecitabina .............................................................. 500 mg Excipientes: lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio e água purificada. Componentes do revestimento: hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido férrico (óxido de ferro vermelho) e água purificada.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Xeloda ® é indicado para o tratamento de câncer de mama, câncer de cólon e reto (que são partes do intestino grosso) e câncer gástrico nas seguintes condições:

Câncer de mama:

• Xeloda ® em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama com metástases (focos de células cancerosas distantes do foco primário), após falha da quimioterapia com antraciclina.
• Xeloda ® como tratamento único é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama com metástases que não tenham apresentado resposta satisfatória a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou para pacientes com resistência a paclitaxel e que não possam receber antraciclina, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m 2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes com antraciclina.

Câncer colorretal:

• Xeloda ® é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal.
• Xeloda ® é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de colorretal com metástases.

Xeloda ® combinado com oxaliplatina ou combinado com oxaliplatina e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Xeloda ® também pode ser combinado com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha.

Câncer gástrico:

• Xeloda ® é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que associado com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

Como este medicamento funciona?

Xeloda ® contém a substância ativa capecitabina que interrompe o crescimento das células tumorais ou cancerígenas (agente citostástico).

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve tomar Xeloda ® caso apresente alergia conhecida a qualquer um de seus componentes ou medicamentos à base de fluoropirimidinas e fluoruracila.

Você não poderá tomar Xeloda ® se for portador de deficiência completa de uma enzima chamada diidropirimidina desidrogenase.

Xeloda ® não deve ser administrado em conjunto com medicamentos como sorivudina e seus análogos ou com brivudina (medicamentos utilizados para o tratamento de herpes e catapora).

Este medicamento é contraindicado para pessoas que apresentem insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Converse com o seu médico caso tenha dúvidas a respeito das possíveis contraindicações de Xeloda ®.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Enquanto você estiver tomando Xeloda ® haverá necessidade de acompanhamento médico cuidadoso. Embora a maioria das reações adversas seja reversível, pode ser necessário suspender a medicação ou reduzir a dose em alguns casos.

Prisão de ventre, boca seca e gases são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de Xeloda ® com outras medicações, como a oxaliplatina.

Xeloda ® pode induzir diarreia, que pode ser grave. Se você apresentar diarreia grave, deverá ser acompanhado cuidadosamente e, se ficar desidratado, deve receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos para a diarreia devem ser iniciados o quanto antes, quando indicado.

A desidratação precisa ser evitada ou corrigida logo no início. Os pacientes com perda de apetite, diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes que já apresentem comprometimento da função renal ou quando Xeloda ® é administrado junto com outros medicamentos tóxicos para os rins. Casos de falência renal seguidos de morte foram reportados nessas situações. Se a desidratação for grave, o tratamento com Xeloda ® precisará ser interrompido, até que você se recupere totalmente.

Raros casos de reações adversas graves e inesperadas foram observados em pacientes portadores de deficiência da enzima diidropirimidina desidrogenase. Converse com seu médico caso seja portador desta deficiência.

Foi observada toxicidade ao coração com o uso de Xeloda ®, incluindo infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações no eletrocardiograma. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes que já apresentavam doença das artérias coronárias anteriormente.

Xeloda ® pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson (inclui lesões cutâneas generalizadas, como bolhas, que podem atingir também as mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas). Xeloda ® deve ser permanentemente descontinuado nesses casos.

Xeloda ® pode provocar a síndrome mão-pé, uma lesão de pele com gravidade variável (grau 1 a 3), em média 79 dias depois do início do tratamento, com uma variação de 11 a 360 dias. Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente. No grau 1, aparece formigamento nas mãos e nos pés, acompanhado de vermelhidão, mas o paciente consegue continuar com suas atividades. No grau 2, mãos e pés ficam muito doloridos e inchados, além de vermelhos, e o paciente já não consegue realizar suas atividades normalmente. No grau 3, aparecem feridas e bolhas, a pele se descola, e o desconforto é muito grande. Se a síndrome for de grau 2 ou 3, o tratamento com Xeloda ® precisa ser interrompido até a resolução ou melhora do quadro. Há evidências de que dexpantenol funciona na prevenção da síndrome mão-pé.

Xeloda ® pode induzir a aumento das bilirrubinas (substâncias produzidas pelo fígado que, quando aumentadas, podem levar ao aparecimento de cor amarelada na pele e nos olhos).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Xeloda ® tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Procure orientação do seu médico caso apresente tontura, cansaço e/ou náusea durante o tratamento com Xeloda ®.

Fertilidade Com base em evidências de estudos em animais, Xeloda ® pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo.

Contracepção Mulheres Antes de iniciar o tratamento, você deve informar ao seu médico caso pretenda engravidar. Durante o tratamento com Xeloda ® você deve evitar uma gravidez. Para tanto, um método contraceptivo eficaz deve ser utilizado durante todo o tratamento e por 6 meses após a última dose de Xeloda ®.

Homens Pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Xeloda ®.

Gravidez e amamentação Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de Xeloda ®. No entanto, com base no mecanismo de ação deste medicamento, que interrompe a multiplicação das células, presume-se que Xeloda ® possa causar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Você não deve tomar Xeloda ® caso esteja grávida ou pense que poderia estar. Você não deve amamentar durante o tratamento e por duas semanas após a última dose de Xeloda ®.

Populações especiais Pacientes idosos e pacientes com funções renal ou hepática comprometidas devem ser cuidadosamente monitorados, pois podem apresentar maior probabilidade de desenvolver quadros de toxicidade gastrintestinal, além de quadros de toxicidade mais grave.

Até o momento, não há informações de que Xeloda ® possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Anticoagulantes: avise seu médico se estiver tomando anticoagulantes como varfarina e femprocumona, pois o uso desses medicamentos em combinação com Xeloda ® pode alterar a coagulação.

Fenitoína: se você estiver recebendo fenitoína (medicamento usado para controlar convulsões) ao mesmo tempo que Xeloda ®, seu médico deve lhe monitorar regularmente as concentrações sanguíneas de fenitoína, que podem provocar efeitos colaterais.

Alimentos: em todos os estudos feitos com Xeloda ®, os pacientes foram instruídos a tomar Xeloda ® até 30 minutos após uma refeição. Portanto, recomenda-se que Xeloda ® seja administrado dessa forma.

Antiácidos: antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio podem causar um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de Xeloda ®.

Ácido folínico: a toxicidade de Xeloda ® pode ser aumentada com o uso de ácido folínico.

Sorivudina e análogos: Xeloda ® não deve ser administrado com sorivudina ou com seus análogos quimicamente semelhantes, como brivudina, pois existe o risco de aumentar a toxicidade de fluoropirimidinas e isso pode ser fatal. É necessário aguardar pelo menos 4 semanas entre o fim da terapia com soruvudinas ou medicamentos semelhantes e o início da terapia com Xeloda ®.

Alterações nos resultados de exames laboratoriais Xeloda ® pode causar alterações nos exames laboratoriais, assim os pacientes devem realizar exames periodicamente durante o tratamento. O seu médico saberá como proceder adequadamente nesses casos.

Interrupção do tratamento Seu médico pode solicitar que você interrompa o tratamento com Xeloda ® durante algum tempo ou que tome menor quantidade do medicamento, caso desenvolva qualquer reação adversa de difícil controle.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Xeloda ® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e armazenado dentro de sua embalagem original para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as orientações locais.

Os comprimidos de Xeloda ® 500 mg são da cor pêssego.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Tomar os comprimidos inteiros por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Dose Seu médico prescreverá a dose adequada, dependendo da natureza de sua doença, de seu peso corpóreo e de sua resposta individual a Xeloda ®. Seu médico o informará sobre a quantidade correta de comprimidos que você deverá tomar pela manhã e à noite. Não mude as doses por sua conta. Em alguns casos, pode ser necessário reduzir a dose e seu médico saberá identificar essa situação para orientá-lo adequadamente.

Monoterapia

• Câncer de mama e colorretal A dose recomendada para monoterapia de Xeloda ® é 1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a 2.500 mg/m 2 de dose total diária) durante 14 dias, seguidos de sete dias de pausa.

Terapia combinada

• Câncer de mama Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Xeloda ® é de 1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite, equivalente a 2.500 mg/m 2 de dose total diária), durante 14 dias, seguidos de sete dias de pausa, associada ao docetaxel, 75 mg/m 2, por infusão intravenosa, durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que estiverem recebendo o medicamento em combinação com Xeloda ®.
• Câncer colorretal e gástrico No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Xeloda ® é de 800 a 1.000 mg/m 2, administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m 2, duas vezes ao dia, quando administrada continuamente. A inclusão de agentes biológicos em um esquema de associação não tem efeito sobre a dose inicial de Xeloda ®.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de Xeloda ® em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Poderá haver necessidade de ajustes da dose em casos de insuficiência renal, de toxicidade ou durante tratamento em associação com outros quimioterápicos. Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.

Instruções especiais de doses Crianças: A segurança e a eficácia de Xeloda ® em crianças e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Idosos:

• Para a monoterapia de Xeloda ® não são necessários ajustes da dose inicial. No entanto, recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos em relação às reações adversas graves (grau 3 ou 4).
• Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de reações adversas (grau 3 ou 4) e de reações adversas graves em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Recomenda-se a redução da dose inicial de Xeloda ® para 75% (950 mg/m 2 duas vezes ao dia) em pacientes com 60 anos de idade ou mais, conforme orientação médica.

Pacientes com insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal moderada, recomenda-se uma dose inicial menor, conforme orientação médica. Em pacientes com insuficiência renal leve, não se recomendam ajustes da dose inicial. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por seus médicos. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases hepáticas: se a insuficiência hepática é leve a moderada, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Nesses casos os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

Duração do tratamento A duração do tratamento com Xeloda ® varia, dependendo da natureza de sua doença e de sua resposta individual ao tratamento. Seu médico o informará sobre quando você deve parar de tomar Xeloda ®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você esqueça de usar o medicamento, não tome uma dose extra. Aguarde até a dose seguinte e tome a sua dose normal em seguida.

Não tente compensar a dose que você esqueceu tomando mais de uma dose ao mesmo tempo.

As doses não tomadas de Xeloda ®, devido à toxicidade, não são substituídas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Além dos efeitos benéficos de Xeloda ®, é possível que ocorram efeitos indesejados durante o tratamento, mesmo quando usado conforme a prescrição médica. Os efeitos indesejados comumente ocorrem no início do tratamento. Esses efeitos colaterais normalmente melhoram rapidamente em 2-3 dias. Se o tratamento com Xeloda ® for interrompido; o tratamento poderá ser reiniciado, de acordo com as instruções de seu médico.

Nos casos de diarreia com mais de quatro evacuações por dia e diarreia durante a noite, de vômitos mais de uma vez em 24 horas, ou se os sintomas nas mãos e pés se agravarem com presença de dor, inchaço ou bolhas ou ainda se a quantidade de alimentos que você ingere por dia está muito abaixo do normal e as feridas na boca se tornarem doloridas, pare de tomar Xeloda ® imediatamente e procure seu médico para obter orientação adicional.

Reações adversas de acordo com a indicação Xeloda ® em monoterapia Reações adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes tratados com Xeloda ® em monoterapia Reação adversa por sistema Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Comum (ocorre entre 5 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios do metabolismo e nutrição Perda de apetite Desidratação Diminuição do apetite Distúrbios do sistema nervoso Dormência ou sensações de formigamento Alteração do paladar Dor de cabeça Tontura (sem vertigem) Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento Conjuntivite Distúrbios gastrintestinais Diarreia Vômito Náusea Estomatite (feridas na boca) Dor abdominal (dor na barriga) Prisão de ventre Dor abdominal Dificuldade de digestão Distúrbios hepatobiliares Excesso de bilirrubina no sangue Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Inchaço, vermelhidão, formigamento e adormecimento das palmas das mãos e plantas dos pés (síndrome mão-pé) * Dermatite Erupções na pele Perda de cabelo Cor vermelha na pele Pele seca Distúrbios gerais e relacionados ao local de administração Cansaço Sono profundo Febre Fraqueza Diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza

• Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome mão-pé persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais (Vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento? ”).

Fissuras na pele (rachaduras) foram relatadas em menos que 2% dos pacientes em estudos clínicos de Xeloda ®.

Reações adversas relatadas em menos de 5% dos pacientes tratados com Xeloda ® em monoterapia

• Distúrbios gastrintestinais: boca seca, gases, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação de mucosas, como inflamação do esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso e hemorragia (sangramento) gastrintestinal.
• Distúrbios cardíacos: inchaço nas pernas, dor no peito de origem cardíaca, incluindo angina de peito, doença do músculo cardíaco, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, aumento da frequência cardíaca, arritmias cardíacas e palpitações.
• Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, comprometimento das funções cerebrais e sinais cerebelares, como falta de coordenação motora, dificuldade para articular as palavras, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação.
• Infecções e infestações: infecções locais, infecções generalizadas fatais (incluindo origem bacteriana, viral e fúngica) e sepse (infecção disseminada).
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia e redução de todas as células do sangue.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: coceira, descolamento da pele localizado, escurecimento da pele, distúrbios das unhas, reações de sensibilidade à luz e sensibilidade à radioterapia.
• Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas pernas e braços e dor no peito (não cardíaca).
• Olhos: irritação nos olhos.
• Respiratórios: falta de ar e tosse.
• Musculoesqueléticos: dor lombar, dor nos músculos e articulações.
• Distúrbios psiquiátricos: depressão.
• Insuficiência hepática e hepatite foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação de causa com o tratamento com Xeloda ®.

Xeloda ® em terapia combinada Reações adversas muito comuns e comuns com Xeloda ® em combinação com diferentes quimioterápicos Reação adversa por sistema Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Comum (ocorre entre 5 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Infecções e infestações Infecção Candidíase oral (sapinho) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Diminuição das células brancas do sangue com ou sem febre Diminuição das plaquetas Anemia Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite Diminuição do cálcio no sangue Diminuição de peso Distúrbios psiquiátricos Insônia Distúrbios do sistema nervoso Alteração dos nervos responsáveis pela sensibilidade de mãos e pés Distúrbio no paladar Sensibilidade alterada (dormência ou formigamentos) Dor de cabeça Diminuição de sensibilidade Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento Distúrbios vasculares Trombose / embolismo (entupimento de vasos sanguíneos por coágulos) Pressão alta Inchaço nas pernas Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Dor na garganta Sangramento pelo nariz Rouquidão Coriza Falta de ar Distúrbios gastrintestinais Prisão de ventre Boca seca Dificuldade de digestão Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Perda de cabelo Alterações das unhas Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos Dores nas juntas Dores musculares Dores nos braços e pernas Dor no maxilar Dor nas costas Desordens gerais e do local de administração Febre Diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza Fraqueza Intolerância à temperatura Febre Dor Reações de hipersensibilidade e isquemia/infarto do miocárdio foram comumente relatadas com o uso de Xeloda ® em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com Xeloda ® em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de Xeloda ® em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia.

Pós-comercialização Reações adversas ao medicamento (RAMs) identificadas durante a experiência pós-comercialização Classe de sistemas e órgãos Reações adversas ao medicamento Frequência Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal aguda secundária à desidratação (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? ”).

Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios no sistema nervoso Leucoencefalopatia tóxica (danos ao sistema nervoso central, desencadeados por um agente químico)..

Desconhecida Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática, hepatite Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios metabólicos e nutricionais Hipertrigliceridemia (aumento da concentração de triglicerídeos) Desconhecida Distúrbios no tecido subcutâneo e pele Lúpus eritematoso cutâneo (doença imunológica), reações de pele graves como Síndrome de Stevens-Johnson (doença com lesões cutâneas generalizadas, como bolhas, que podem atingir também as mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (doença que acomete a camada superficial da pele e essa se solta em lâminas), (vide item “4.

O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios nos olhos Estenose do ducto lacrimal (estreitamento do canal lacrimal), distúrbios de córnea incluindo ceratite (inflamação da córnea).

Distúrbios do sistema Angioedema

• (inchaço da pele) Desconhecida imune
• Este subtipo de reação de hipersensibilidade foi reportado durante a pós-comercialização No caso de exposição a comprimidos de Xeloda ® triturados ou cortados, foram relatadas as seguintes RAMs: irritação nos olhos, inchaço dos olhos, erupção cutânea, dor de cabeça, sensibilidade alterada, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vômitos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu Serviço de Atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

As manifestações agudas de superdose (quantidade maior que a indicada) incluem náusea, vômitos, diarreia, inflamação das mucosas, irritação e sangramento gastrintestinal e diminuição na produção de células do sangue.

Procure imediatamente um médico em caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.8977.0004 Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Atenção: Contém lactose Farm. Resp: Aline Voijtila

CRF-SP 30498 Xeloda ® comprimidos revestidos 500 mg Fabricado por:

Excella GmbH, Feucht, Alemanha Importado por:

Biopas Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda Estrada da Lagoinha, 501 - Bloco 3

CEP: 06730-000 Vargem Grande Paulista/SP

CNPJ: 31.327.287/0001-92 Serviço Gratuito de Informações – 0800 591 9210

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 26/02/2023.

CDS 16.0_Pac Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

Apresentações

relacionadas 28/03/2023 -10458 -

MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 13/07/2022 4419507/22-5 11200 -

Medicamento

NOVO -Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (operação comercial) 28/11/2022 Inclusão inicial de texto de bula. VP/VPS 500 MG COM

Rev ct bl al

Plas pvc/pvdc

Trans x 120

Identificação do medicamento

Xeloda ® (capecitabina) Comprimidos revestidos 500 mg Xeloda  capecitabina Agente citostático

Apresentações

Caixa contendo 120 comprimidos revestidos de 500 mg.

Via oral

Uso adulto

Composição

Princípio ativo:

Cada comprimido revestido de Xeloda ® 500 mg contém:

Capecitabina .............................................................. 500 mg Excipientes: lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio e água purificada. Componentes do revestimento: hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido férrico (óxido de ferro vermelho) e água purificada.

Indicações

Xeloda ® é indicado para:

Câncer de mama

• Xeloda ® em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.
• Xeloda ® em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m 2 de doxorrubicina ou equivalente. Define- se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que contenham antraciclina.

Câncer colorretal

• Xeloda ® é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Xeloda ® demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV [5- fluoruracila mais Leucovorin ® (ácido folínico) ] no que se refere à sobrevida livre de doença. Embora nem Xeloda ® nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao prescrever Xeloda ® em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.
• Xeloda ® é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A comparação entre Xeloda ® em combinação com oxaliplatina e 5-FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente estudada. Xeloda ® combinado com oxaliplatina ou combinado com oxaliplatina e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Xeloda ® também pode ser combinado com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha.

Câncer gástrico

• Xeloda ® é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que associado com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

Resultados de eficácia

Câncer colorretal Monoterapia em câncer colorretal adjuvante Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de Xeloda ® como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo X-ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem tratamento com Xeloda ® (1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin ® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m 2 de Leucovorin ® intravenoso (i.v.), seguido por 425 mg/m 2 i.v. em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas).

Xeloda ® foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre Xeloda ® e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.

1 Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante Xeloda ® em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudado em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C) (estudo NO16968).

2 Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com Xeloda ® (1.000 mg/m 2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m 2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin ®. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT), XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para XELOX versus 5-FU/LV. XELOX mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de Xeloda ® com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968.

Monoterapia em câncer colorretal metastático Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para estudar o uso de Xeloda ® como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com Xeloda ® (1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin ® (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m 2 de Leucovorin ® i.v., seguido de 425 mg/m 2 i.v. de 5- FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (Xeloda ®) versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p< 0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias (Xeloda ®) versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (Xeloda ®) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).

3,4 Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de Xeloda ® em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático.

5 O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo XELOX + placebo (P), FOLFOX-4 + P, XELOX + BV e FOLFOX-4 + BV. Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a seguir:

Tabela 1. Regimes de tratamento no estudo NO16966 Tratamento Dose inicial Esquema FOLFOX-4 Oxaliplatina 85 mg/m 2 IV 2 h Oxaliplatina no dia 1, cada 2 semanas Ou Leucovorin ® 200 mg/m 2 IV 2 h Leucovorin ® nos dias 1 e 2, cada 2 semanas

FOLFOX-4 Avastin ® + 5-Fluorouracil 400 mg/m 2 IV bolus, 600 mg/m 2 IV 22 h 5-fluorouracil IV bolus/infusão, nos dias 1 e 2, cada 2 semanas Placebo ou Avastin ® 5 mg/kg IV 30-90 minutos Dia 1, antes do FOLFOX-4, cada 2 semanas XELOX Oxaliplatina 130 mg/m 2 IV 2 h Oxaliplatina no dia 1, cada 3 semanas Ou Capecitabina 1.000 mg/m 2 via oral, duas vezes ao dia Capecitabina oral, duas vezes ao dia, por 2 semanas (seguido por 1 semana sem tratamento) XELOX + Avastin ® Placebo ou Avastin ® 7,5 mg/kg IV 30 – 90 minutos Dia 1, antes de XELOX, cada 3 semanas 5-fluorouracil: injeção IV bolus imediatamente após Leucovorin ® A não inferioridade dos braços contendo XELOX comparado aos braços contendo FOLFOX-4, na comparação global, foi demonstrada nos termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de pacientes elegível e na população com intenção de tratamento (ITT) (veja tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 no que se refere à sobrevida global. Uma comparação de XELOX + bevacizumabe versus FOLFOX-4 + bevacizumabe foi uma análise exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de tratamento, XELOX + bevacizumabe foi similar a FOLFOX-4 + bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão [razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22) ]. O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na população com intenção de tratamento foi 1,5 anos. Os dados provenientes de análises após um ano adicional do acompanhamento também foram incluídos na tabela a seguir.

Tabela 2. Resultados de não inferioridade fundamentais para a análise primária e dos dados de acompanhamento de um ano (populações EPP e ITT, estudo NO16966) *EPP = população de pacientes elegíveis; ** ITT = população com intenção de tratamento Terapia combinada no tratamento de segunda linha de câncer colorretal O estudo clínico NO16967 fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado estudou a utilização de Xeloda ® em combinação com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático 6. Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal metastático, e previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropimidina como terapia de primeira linha, foram randomizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Para o esquema de dose de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumabe), vide a Tabela 1, XELOX demonstrou ser não inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevida livre de progressão na população per-protocolo e na população com intenção de tratamento (vide a tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise primária na população com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

Tabela 3. Resultados de eficácia / não inferioridade fundamentais para a análise primária e dos dados de acompanhamento de seis meses do Estudo NO16967 (populações PPP e ITT) Análise primária

Xelox

(ppp*: n = 251;

Itt**: n = 313)

Folfox-4

(ppp*: n = 252;

ITT**: N = 314) População Mediana de tempo para o evento (dias) Razão de risco (IC 95%) Parâmetro: sobrevida livre de progressão Análise primária

Xelox/xelox+p/

Xelox+bv

(epp*: n = 967;

Itt**: n = 1.017)

Folfox-4/folfox-4+p/

Folfox-4+bv

(epp*: n = 937;

ITT**: N = 1.017) População Mediana de tempo para o evento (dias) Razão de risco (IC 97,5%) Parâmetro: sobrevida livre de progressão

EPP

ITT 241 244 259 259 1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16) Parâmetro: sobrevida global

EPP

ITT 577 581 549 553 0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12) Um ano adicional do acompanhamento População Mediana de tempo para o evento (dias) Razão de risco (IC 97,5%) Parâmetro: sobrevida livre de progressão

EPP

ITT 242 244 259 259 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12) Parâmetro: sobrevida global

EPP

ITT 600 602 594 596 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

PPP

ITT 154 144 168 146 1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) Parâmetro: sobrevida global

PPP

ITT 388 363 401 382 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) Seis meses adicionais do acompanhamento População Mediana de tempo para o evento (dias) Razão de risco (IC 95%) Parâmetro: sobrevida livre de progressão

PPP

ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) Parâmetro: sobrevida global

PPP

ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) *PPP = população per-protocolo; **ITT = população com intenção de tratamento Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte adicional aos resultados de não inferioridade de XELOX versus FOLFOX-4, conforme obtido nos estudos individuais: a sobrevida livre do progressão na população per-protocolo [razão de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 193 dias (XELOX; 508 pacientes) versus 204 dias (FOLFOX-4; 500 pacientes). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17) ] com uma mediana de SG de 468 dias (XELOX) versus 478 dias (FOLFOX-4).

Câncer gástrico Terapia combinada Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III estudou a utilização de Xeloda ® para o tratamento de pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado.

7 Nesse estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com Xeloda ® (1.000 mg/m 2, duas vezes ao dia, por duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e cisplatina (80 mg/m 2 em infusão de duas horas, a cada três semanas). Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m 2 por dia, infusão contínua dos dias 1 ao 5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m 2, em infusão no dia 1, a cada três semanas). O objetivo primário do estudo foi alcançado, Xeloda ® foi ao menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na população per-protocolo). O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de Xeloda ® e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Tabela 4. Resumo dos resultados dos principais parâmetros de eficácia (PPP, Estudo ML17032) Parâmetro Mediana (meses) (IC de 95%) Razão de risco (IC 95%)* Xeloda ®/ cisplatina (N = 139) 5-FU / cisplatina (N = 137) Sobrevida livre de progressão 5,6 (4,9; 7,3) 5,0 (4,2; 6,3) 0,81 (0,63; 1,04) Sobrevida global 10,5 (9,3; 11,2) 9,3 (7,4; 10,6) 0,85 (0,64; 1,13)

• Efeito do tratamento não ajustado em modelo proporcional de Cox.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III, comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado.

8,9 Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2x2 para um dos quatro braços seguintes:

• ECF: epirrubicina (50 mg/m 2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m 2, por infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m 2 por dia, administrado por infusão contínua por meio de um acesso central).
• ECX: epirrubicina (50 mg/m 2 em bolus, no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m 2 como uma infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Xeloda ® (625 mg/m 2, duas vezes por dia, continuamente).
• EOF: epirrubicina (50 mg/m 2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m 2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m 2 diariamente administrado por infusão contínua por meio de acesso central).
• EOX: epirrubicina (50 mg/m 2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m 2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Xeloda ® (625 mg/m 2, duas vezes ao dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população per-protocolo demonstraram a não inferioridade na sobrevida global para a capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina versus esquemas baseados na cisplatina (razão de risco 0,92, IC 95%: 0,8 a 1,1). A sobrevida média global foi de 10,9 meses em esquemas baseados na capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida média global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4 meses em esquemas baseados em oxaliplatina.

Xeloda ® também tem sido usado em combinação com oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.

10-12 Câncer colorretal e gástrico avançado: meta-análise Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avaliou se Xeloda ® pode substituir 5-FU no câncer gastrintestinal.

13,14 A análise conjunta inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas que continham Xeloda ® e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham 5-FU. A razão de risco para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham Xeloda ® são não inferiores aos esquemas que continham 5-FU.

Câncer de mama Terapia combinada Xeloda ® para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina foi estudado em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III. Nesse estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com Xeloda ® (1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e docetaxel (75 mg/m 2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100 mg/m 2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda ® + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de 442 dias (Xeloda ® + docetaxel) versus 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% (Xeloda ® + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel isolado); p = 0,0058. O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda ® + docetaxel (p< 0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias (Xeloda ® + docetaxel) versus 128 dias (docetaxel isoladamente).

15 Monoterapia Dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II foram conduzidos para determinar o uso de Xeloda ® em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com Xeloda ® (1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.

13, 16-18 Referências bibliográficas 1 Twelves C., Wong A., Nowacki M. P., Abt M., Burris H. III, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med; 352:2696-2704, 2005.

2 Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, et al. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS).

Presented at ASCO GI 2010 (abstract 284).

3 Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin as First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase III Study. J Clin Oncol: 19:2282-2292, 2001.

4 Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine Compared With Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Large Phase III Study. J Clin Oncol 19:4097-4106, 2001.

5 Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:2006-2012, 2008.

6 Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 19:1720-1726, 2008.

7 Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 20(4):666-73, 2009.

8 Sumpter K, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005;92:1976-1983 (CDS Vs 5.0) 9 Cunningham D, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Eng J Med 358:36-46, 2008.

10 Park YH, et al. Oxaliplatin and capecitabine combination chemotherapy for patients with advanced gastric carcinoma:

A pilot study results. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:357S, Abstract 4199 (CDS Vs 5.0) 11 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 2006;94(7):959-963 (CDS Vs 5.0) 12 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. ASCO Annual Meeting, Atlanta, Georgia, 02-06 June 2006. Poster associated with Abstract 4079 (CDS Vs 5.0) 13 Meta-analysis of trials comparing capecitabine versus 5-FU in gastrointestinal malignancies. (CDS Vs 6.0) 14 Cassidy J, Rothenberg M, Saltz L, et al. Efficacy of capecitabine vs. 5-FU in colorectal and gastric cancer: Meta-analysis of survival in 6 clinical trials. ASCO GI 2008 (abstract 340).

15 O’Shaughnessy J, Miles D, VukeljaS, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in antracycline pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results. J Clin Oncol 20:2812- 23, 2002.

16 Griffin T. and Burger H-U. An open-label randomized phase II study comparing the efficacy and safety of continuous therapy with capecitabine, intermittent therapy with capecitabine and intermittent therapy with capecitabine in combination with oral leucovorin as first line therapy in patients with advanced and/or metastatic colorectal carcinoma.

(Protocol SO14797). Research Report N-139265, October 28, 1997 (CDS Vs 1.1) 17 Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17:485-493, 1999.

18. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92:1759–68, 2001.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Mecanismo de ação A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro; in vivo, no entanto, é sequencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por sua vez, é posteriormente metabolizada. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal.

Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N 5-10-metileno- tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular.

Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese proteica.

Farmacocinética Absorção Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida da extensa conversão nos metabólitos, 5’-desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém, com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva (AUC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU. No décimo quarto dia de administração, após a ingestão de alimento, com a dose de 1.250 mg/m 2, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx em µg/mL) para a capecitabina, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU e FBAL (α-fluoro-β- alanina, metabólito inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmáx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os valores da AUC0-∞ em µg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3.

Distribuição Ligação proteica Estudos realizados com plasma humano in vitro determinaram que as ligações da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10%, respectivamente.

Metabolismo A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir em 5’-DFUR pela da citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m 2). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos de 5-FU (vide item “Farmacodinâmica”).

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.

Eliminação As meias-vidas de eliminação (t½ em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi avaliada em uma faixa de dose de 502 a 3.514 mg/m 2/dia. Os parâmetros da capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi de 30% a 35% maior no dia 14, mas não aumentou nos dias seguintes (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na urina, cerca de 95,5% da dose. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina como fármaco inalterado.

Terapia combinada Em estudos fase I, não foram demonstrados efeitos de Xeloda ® sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (Cmáx e AUC), assim como nenhum efeito foi observado do docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5’-DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

Farmacocinética em populações especiais A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com Xeloda ®, na dose de 1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Insuficiência hepática em decorrência de metástases hepáticas Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas (vide item “Instruções especiais de dose”).

Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado e nenhum dado farmacocinético populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito da depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e de 5-FU. Foi constatada que a depuração de creatinina influencia a exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da AUC, quando a depuração de creatinina diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114% da AUC, quando a depuração creatinina diminui em 50%). O FBAL é um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5’- DFUR é um precursor direto do 5-FU (vide itens “Instruções especiais de dose”).

População geriátrica Com base na análise farmacocinética da população, incluindo pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (20% no aumento da idade resultou em 15% de aumento na AUC do FBAL). Esse aumento provavelmente é devido à alteração na função renal (vide item anterior “Insuficiência renal”).

Etnia Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28 pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças quanto à farmacocinética da capecitabina entre pacientes negros e brancos.

Segurança não-clínica Carcinogenicidade Estudos de carcinogenicidade de dois anos conduzidos em ratos não revelaram nenhuma evidência de potencial carcinogênico para capecitabina.

Genotoxicidade Capecitabina não se mostrou mutagênico in vitro para bactérias (teste de Ames) ou para células de mamíferos (ensaio de mutação do gene V79/HPRT de hamster chinês). Entretanto, semelhantemente a outros análogos de nucleosídeos (isto é, 5-FU), capecitabina foi clastogênico em linfócitos humanos (in vitro) e uma tendência positiva foi observada em testes do micronúcleo de medula óssea de camundongo (in vivo).

Toxicidade reprodutiva A administração oral de capecitabina em fêmeas de camundongo prenhes durante o período de organogênese na dose de 198 mg/kg/dia causou malformações e letalidade dos embriões. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em camundongos produziu valores de AUC e 5’-DFUR que foram aproximadamente 0,2 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada. A administração via oral de capecitabina em macacas prenhes durante o período de organogênese na dose de 90 mg/kg/dia, causou letalidade fetal. Esta dose produziu valores de AUC de 5’-DFUR que foram aproximadamente 0,6 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada.

Comprometimento da fertilidade Em estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo geral em camundongos, doses orais de 760 mg/kg/dia apresentaram efeito sobre o estro e, consequentemente, causaram a redução da fertilidade feminina. Nos camundongos que engravidaram, nenhum feto sobreviveu a essa dose. A perturbação no estro foi reversível.

Nos machos, esta dose causou alterações degenerativas nos testículos, incluindo redução no número de espermatócitos e espermátides. Em estudos farmacocinéticos, esta dose produziu valores de AUC de 5’- DFUR cerca de 0,7 vezes os valores correspondentes em pacientes aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

Contraindicações

Xeloda ® está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer excipientes da fórmula do produto.

Xeloda ® está contraindicado a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluoruracila.

Xeloda ® é contraindicado em pacientes com conhecida ausência completa de atividade enzimática da DPD (diidropirimidina desidrogenase).

Xeloda ® não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Advertências e precauções

Geral: Os pacientes tratados com Xeloda ® devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria das reações adversas é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários.

Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina.

Diarreia: Xeloda ® pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos.

Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada (vide item “Posologia e modo de usar”).

Desidratação: a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações (vide item “Reações adversas”).

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com Xeloda ® deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para a reação adversa que causou a desidratação (vide item “Posologia e modo de usar”).

Deficiência de DPD: uma toxicidade grave, inesperada e rara (por exemplo, estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD), uma enzima envolvida na degradação do fluorouracil.

Pacientes com certas mutações homozigóticas ou certos componentes mutacionais heterozigotos no locus do gene DPYD que causam ausência completa ou quase completa da atividade da DPD, apresentam o maior risco de reações adversas graves, com risco à vida ou fatais, causadas pelo fluorouracil. Estes pacientes não devem ser tratados com Xeloda ®. Nenhuma dose provou ser segura para pacientes com ausência completa da atividade da DPD. Pacientes com determinadas variantes heterozigóticas do DPYD (por exemplo, variante DPYD*2A) que podem causar deficiência parcial da DPD apresentaram risco aumentado de toxicidade grave quando tratados com capecitabina. Para pacientes com deficiência parcial da DPD em que os benefícios da Xeloda ® são considerados superiores aos riscos (tendo em conta a aplicabilidade de um regime quimioterapêutico alternativo à fluoropirimidina), o tratamento deve ser feito com extremo cuidado, inicialmente com uma redução substancial da dose e subsequente acompanhamento frequente e ajuste de dose de acordo com a toxicidade.

O teste para a deficiência da DPD deve ser considerado com base na disponibilidade local e diretrizes atuais.

Em pacientes com deficiência não detectada de DPD tratados com capecitabina, bem como pacientes com resultados negativos para variações específicas do DPYD, pode ocorrer toxicidade com risco à vida que se manifesta como superdose.

Em caso de toxicidade aguda de grau 2 – 4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. A descontinuação permanente deve ser considerada com base na avaliação clínica inicial, duração e gravidade da toxicidade observada (vide item “Superdose”).

Precauções: O espectro da cardiotoxicidade observado com Xeloda ® é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana.

Xeloda ® pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET) (vide item “Reações adversas - Pós-comercialização”). Xeloda ® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com Xeloda ®.

Xeloda ® pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem Xeloda ® em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias). Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente.

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de Xeloda ® deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de Xeloda ® devem ser diminuídas (vide item “Posologia e modo de usar”). Quando Xeloda ® e cisplatina são usados em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina B6 pode diminuir a eficácia da cisplatina. Há evidências que dexpantenol é efetivo na profilaxia da síndrome mão-pé em pacientes em tratamento com Xeloda ®.

Xeloda ® pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de Xeloda ® deve ser interrompida caso as elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para < 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para < 2,5 vezes o limite superior de normalidade.

Deve-se ter cuidado quando Xeloda ® é co-administrado com medicamentos que são metabolizados pelo citocromo P450, isoenzima 2C9, como por exemplo, varfarina ou fenitoína.

Pacientes que tomam anticoagulantes orais derivados da cumarina concomitantemente com Xeloda ® devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com Xeloda ® devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína (vide item “Interações medicamentosas).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Xeloda ® sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Xeloda ® tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a ter precaução ao dirigir veículos ou operar máquinas se ocorrerem reações adversas ao medicamento (RAMs) como tonturas, fadiga e/ou náusea durante o tratamento com Xeloda ® (vide item “Reações Adversas”).

Populações especiais Fertilidade, gravidez e lactação Fertilidade Com base em evidências de estudos em animais, Xeloda ® pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo (vide item “Toxicidade reprodutiva).

Contracepção Mulheres Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com Xeloda ®. Um método contraceptivo eficaz deve ser usado durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de Xeloda ®. Se a paciente engravidar durante o tratamento com Xeloda ®, o potencial risco para o feto deve ser explicado.

Homens Com base nos resultados de toxicidade genética, pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Xeloda ®.

Gravidez Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de Xeloda ®; porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de Xeloda ®, presume-se que Xeloda ® possa gerar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Xeloda ® não deve ser utilizado durante a gravidez (vide item “Toxicidade reprodutiva”). Se Xeloda ® for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto.

Lactação Não se tem conhecimento se Xeloda ® é excretado no leite humano. Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Xeloda ® na produção de leite ou sua presença no leite materno humano. Em um estudo com administração de dose única de Xeloda ® em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. Tendo em vista que o potencial dano para o lactente é desconhecido, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Xeloda ®, e por 2 semanas após a última dose.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Xeloda ® em pacientes pediátricos menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: a incidência de toxicidade gastrointestinal foi similar entre pacientes com câncer colorretal metastático com idade entre 60 – 79 anos utilizando Xeloda ® em monoterapia e a população em geral. Em pacientes com 80 anos de idade ou mais, uma porcentagem maior apresentou RAMs gastrointestinais reversíveis grau 3 ou 4 como diarreia, náusea e vômito (vide item “Posologia e modo de usar”). Quando Xeloda ® foi utilizado em combinação com outros agentes, pacientes geriátricos (≥ 65 anos) apresentaram mais RAMs grau 3 e 4 e RAMs que levaram à descontinuação do que pacientes mais jovens. Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais tratados com Xeloda ® em combinação com docetaxel demonstrou um aumento na incidência de RAMs relacionados ao tratamento grau 3 e 4, RAMs graves relacionados ao tratamento e descontinuação prematura do tratamento devido a RAMs quando comparado a pacientes com menos de 60 anos de idade.

Insuficiência renal: Xeloda ® deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da função renal. Como observado com 5-FU, a incidência de RAMs relacionados ao tratamento graus 3 ou 4 foi maior em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 – 50 mL/min) (vide item “Posologia e modo de usar”).

Insuficiência hepática: pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados com cautela quando Xeloda ® é administrado. O efeito da insuficiência hepática não relacionada a metástases no fígado ou insuficiência hepática grave em pacientes utilizando Xeloda ® não é conhecido (vide itens “Farmacocinética” e “Posologia e modo de usar”).

Até o momento, não há informações de que Xeloda ® (capecitabina) possa causar doping.

Interações medicamentosas

Anticoagulantes cumarínicos: parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente Xeloda ® e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com Xeloda ® e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de Xeloda ®. Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, Xeloda ® aumentou em 57% a AUC da S-varfarina, com um aumento de 91% no valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por Xeloda ®. Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com Xeloda ® devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente (vide item “Advertências e Precauções”).

Substratos do citocromo P450 2C9: não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando Xeloda ® for coadministrado com esses fármacos.

Fenitoína: o aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com Xeloda ®. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP isoenzima 2C9 pela capecitabina. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com Xeloda ® devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Interação fármaco/alimento: em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar Xeloda ® até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que Xeloda ® seja administrado com alimentos.

Antiácidos: o efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de Xeloda ® foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de Xeloda ® e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Leucovorin ® (ácido folínico): foi investigado o efeito de Leucovorin ® sobre a farmacocinética de Xeloda ® em pacientes com câncer. Leucovorin ® não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito sobre a farmacodinâmica de Xeloda ®, que pode ter sua toxicidade aumentada por Leucovorin ®.

Sorivudina e análogos: foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, Xeloda ® não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Contraindicações”). Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com Xeloda ®.

Oxaliplatina: não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabólitos, livres de platina ou platina total quando capecitabina e oxaliplatina foram administradas em combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe: não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos parâmetros farmacocinéticos de capecitabina ou seus metabólitos.

Cuidados de armazenagem

Xeloda ® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e armazenado dentro de sua embalagem original para proteger da umidade.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

O manuseamento especial, utilizando equipamento apropriado e procedimentos de eliminação, deve ser tomado, uma vez que o Xeloda ® é convertido in vivo ao agente citotóxico 5-fluoruracila (5-FU). Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as orientações locais.

Os comprimidos de Xeloda ® 500 mg são da cor pêssego.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Doses recomendadas Monoterapia

• Câncer de mama e colorretal A dose recomendada para monoterapia de Xeloda ® é 1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m
• 2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso.

Terapia combinada

• Câncer de mama Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Xeloda ® é de 1.250 mg/m 2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m
• 2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m 2, por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas.

A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com Xeloda ®.

• Câncer colorretal e gástrico No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Xeloda ® é de 800 a 1.000 mg/m 2 administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m 2 duas vezes ao dia quando administrada continuamente (vide item “Resultados de eficácia”). A inclusão de agentes biológicos em um esquema de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de Xeloda ®. O tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de Xeloda ® em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Cálculo de dose Xeloda ® é administrado de acordo com a superfície corpórea. As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos da dose recomendada e da dose reduzida (vide item “Ajuste na dose durante o tratamento”), para uma dose inicial de 1.250 mg/m 2 ou 1.000 mg/m 2.

Tabela 5. Cálculo da dose de Xeloda ®, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.250 mg/m 2 de Xeloda ® 2 Dose de 1.250 mg/m (duas vezes ao dia) Dose completa 1.250 mg/m 2 Número de comprimidos de 150 mg e/ ou 500 mg por administração (cada administração pela manhã ou à noite) Dose reduzida (75%) 950 mg/m 2 Dose reduzida (50%) 625 mg/m 2 Superfície 2 corpórea (m ) Dose por administração (mg) 150 mg 500 mg Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) ≤ 1,26 ≥ 2,19 Tabela 6. Cálculo da dose padrão e dose reduzida de Xeloda ®, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.000 mg/m 2 de Xeloda ® Nível de dosagem 1.000 mg/m 2 (duas vezes ao dia) Dose completa 1.000 mg/m 2 Número de comprimidos de 150 mg e/ou 500 mg por administração (cada administração pela manhã ou à noite) Dose reduzida (75%) 750 mg/m 2 Dose reduzida (50%) 500 mg/m 2 Superfície corpórea (m 2) Dose por administração (mg) 150 mg 500 mg Dose por administração (mg) Dose por administração (mg) ≤1,26 Nível de dosagem 1.000 mg/m 2 (duas vezes ao dia) Dose completa 1.000 mg/m 2 Número de comprimidos de 150 mg e/ou 500 mg por administração (cada administração pela manhã ou à noite) Dose reduzida (75%) 750 mg/m 2 Dose reduzida (50%) 500 mg/m 2 ≥ 2,19 Ajustes na dose durante o tratamento Geral: a toxicidade causada pela administração de Xeloda ® pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de Xeloda ® (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois de reduzida, a dose não deve ser aumentada posteriormente.

No caso de toxicidades em que o médico considere que é improvável um agravamento ou risco de vida, o tratamento pode ser mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.

Não são recomendadas modificações de dose para eventos adversos grau 1. A terapia com Xeloda ® deve ser interrompida se ocorrer reação adversa ao medicamento (RAM) grau 2 ou 3. Depois de solucionada a RAM ou que a sua intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com Xeloda ® pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste de dose descrito na Tabela 7. Em caso de RAM grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que a RAM tenha sido solucionada ou diminuída para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose original. Os pacientes tratados com Xeloda ® devem ser informados sobre a necessidade de interromper o tratamento imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de Xeloda ® não recebidas devido à toxicidade não são substituídas.

Hematologia: os pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1,5 x 10 9/L e/ou com contagem de plaquetas < 100 x 10 9/L não devem ser tratados com Xeloda ®. Caso avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com Xeloda ® deve ser interrompido.

A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas após toxicidade relacionada a Xeloda ® Tabela 7. Recomendação de redução de dose para Xeloda ® Toxicidade graus conforme o

NCIC* Alteração de dose durante um ciclo de tratamento Ajuste de dose para o ciclo seguinte (% da dose inicial)

• Grau 1 Manter a dose Manter a dose
• Grau 2
• 1ª ocorrência Interrompa até resolução para grau 0 – 1 100%
• 2ª ocorrência 75%
• 3ª ocorrência 50%
• 4ª ocorrência Interrompa o tratamento definitivamente Não se aplica
• Grau 3
• 1ª ocorrência Interrompa até resolução para grau 0 – 1 75%
• 2ª ocorrência 50%
• 3ª ocorrência Interrompa o tratamento definitivamente Não se aplica
• Grau 4 –1ª ocorrência Interrompa o tratamento definitivamente Ou Se o médico julgar ser do melhor interesse do paciente continuar, interrompa até a resolução para grau 0-1 50%
• 2ª ocorrência Interrompa o tratamento definitivamente Não se aplica
• De acordo com “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria” (versão 1) ou “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) do Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute versão 3.0. Para síndrome mão- pé e hiperbilirrubinemia vide item “Advertências e precauções”.

Terapia combinada Ao usar Xeloda ® em combinação com outros medicamentos, as modificações de dose de Xeloda ® devido à toxicidade devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a respectiva bula dos outros agentes.

No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para Xeloda ® como para outras medicações, a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os requisitos para o reinício da administração de todos os fármacos sejam atendidos.

Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam consideradas pelo médico como relacionadas ao Xeloda ®, deve-se continuar o tratamento com Xeloda ® e a dose do outro agente deve ser ajustada de acordo com a bula do produto.

Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com Xeloda ® pode ser recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.

Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as populações especiais.

Instruções especiais de doses Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Xeloda ® em crianças e adolescentes (<18 anos) não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

• Para a monoterapia de Xeloda ® não são necessários ajustes da dose inicial. Entre os pacientes com câncer colorretal, com idades entre 60 e 79 anos que recebiam Xeloda ® em monoterapia no âmbito da doença metastática, a incidência de toxicidade gastrintestinal foi semelhante à da população geral. Em pacientes geriátricos, com 80 anos ou mais, uma porcentagem maior apresentou reações adversas gastrintestinais reversíveis, grau 3 ou 4, como diarreia, náuseas e vômitos (vide item “Instruções especiais de dosagem”).

Quando Xeloda ® foi usado em combinação com outros agentes antineoplásicos, pacientes geriátricos (≥ 65 anos), comparados com pacientes mais jovens, tiveram mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes geriátricos.

• Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de reações adversas grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento e de reações adversas graves também relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação em pacientes com 60 anos de idade ou mais, comparada com os pacientes com menos de 60 anos de idade. Para pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a combinação Xeloda ® mais docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial de Xeloda ® para 75% (950 mg/m 2 duas vezes ao dia). Para o cálculo de dose, vide a Tabela 6.

Insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal moderada [depuração de creatinina 30 – 50 mL/min (Cockroft e Gault) ], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250 mg/m 2. Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 51 – 80 mL/min), não se recomendam ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento caso o paciente desenvolva uma reação adversa de grau 2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, como definido na Tabela 7 (vide também item “Farmacocinética em situações clínicas especiais”). Caso a depuração de creatinina calculada diminua durante o tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min, Xeloda ® deve ser descontinuado.

A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

Para os cálculos de dose, vide tabelas 5 e 6.

Insuficiência hepática Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens “Farmacocinética” e “Advertências e precauções”). Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

Reações adversas

Experiência dos estudos clínicos As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de Xeloda ® foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com Xeloda ® em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com Xeloda ® em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 5/100 e < 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100).

Xeloda ® em monoterapia Os dados de segurança de Xeloda ® em monoterapia foram relatados para pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal e para pacientes que receberam tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. As informações de segurança incluem dados de um estudo de fase III em câncer colorretal em adjuvância (995 pacientes tratados com Xeloda ® e 974 tratados com 5-FU/LV intravenoso), quatro estudos fase II em mulheres com câncer de mama (n = 319) e três estudos (um de fase II e dois de fase III) em pacientes com câncer colorretal (n = 630). O perfil de segurança de Xeloda ® em monoterapia em pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal é comparável àqueles que receberam tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. A intensidade de reações adversas foi graduada de acordo com as categorias de toxicidade do sistema de classificação NCIC CTC.

Tabela 8. Resumo de reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com Xeloda ® em monoterapia.

Reação adversa por sistema Muito comum (≥ 10 %) Comum (≥ 5% e < 10%) Anorexia (G3/4: 1%) Desidratação (G3/4: 3%) Diminuição do apetite (G3/4:

<1%) Distúrbios do sistema nervoso Parestesia Disgeusia (G3/4: < 1%) Cefaleia (G3/4: < 1%) Tontura (excluindo vertigem) (G3/4: < 1%) Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento Conjuntivite (G3/4: < 1%) Distúrbios gastrintestinais Diarreia (G3/4: 13%) Vômito (G3/4: 4%) Náusea (G3/4: 4%) Estomatite (todos) * (G3/4: 4%) Dor abdominal (G3/4: 3%) Obstipação (G3/4: < 1%) Dor abdominal, região superior (G3/4: < 1%) Dispepsia (G3/4: < 1%) Distúrbios hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (G3/4: 1%) Distúrbios subcutâneo da pele e tecido Síndrome mão-pé** (G3/4: 17%) Dermatite (G3/4: < 1%) Rash cutâneo Alopecia Eritema (G3/4: 1%) Pele seca (G3/4: < 1%) Distúrbios gerais e relacionados ao local de administração Fadiga (G3/4: 3%) Letargia (G3/4: < 1%) Pirexia (G3/4: < 1%) Fraqueza (G3/4: < 1%) Astenia (G3/4: < 1%)

• Estomatite, inflamação de mucosa, ulceração de mucosa, ulceração bucal.

** Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome mão-pé persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais (Vide item “Advertências e Precauções”).

Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente relacionadas a Xeloda ® em menos que 2% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949).

As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram relatadas como remotamente relacionadas a Xeloda ® em menos 5% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949):

• Distúrbios gastrintestinais: boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação das membranas das mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal.
• Distúrbios cardíacos: edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial, e extrassístoles ventriculares.
• Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, encefalopatia e alteração dos sinais cerebelares, como ataxia, disartria, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação.
• Infecções e infestações: reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do sistema imune e/ou rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral e fúngica) e sepse.
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade e síndrome da radiossensibilização.
• Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas extremidades e dor torácica (não cardíaca).
• Olhos: irritação ocular.
• Respiratórios: dispneia e tosse.
• Musculoesqueléticos: dor lombar, mialgia e artralgia.
• Distúrbios psiquiátricos: depressão.
• Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação causal com o tratamento com Xeloda ®.

Xeloda ® em terapia combinada A Tabela 9 apresenta as reações adversas a medicamentos associadas ao uso de Xeloda ® em terapia combinada com diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além das já relatadas em monoterapia e/ou em maior frequência. O perfil de segurança foi similar em todas as indicações e terapias combinadas. Essas reações ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados com Xeloda ® em combinação com outros quimioterápicos.

As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Algumas das reações adversas são comumente observadas em tratamentos com quimioterápicos (como a neuropatia sensorial periférica com o uso de docetaxel ou oxaliplatina) ou com bevacizumabe (por exemplo, hipertensão); entretanto, uma exacerbação dos sintomas devida à terapia com Xeloda ® não pode ser excluída.

Tabela 9. Reações adversas muito comuns e comuns com Xeloda ® em combinação com diferentes quimioterápicos em adição àquelas apresentadas com Xeloda ® em monoterapia Reação adversa por sistema Muito comum (≥ 10 %) Comum (≥ 5% e <10%) Infecção + Candidíase oral Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia + Leucopenia + Neutropenia febril + Trombocitopenia + Anemia + Distúrbios nutrição do metabolismo e Diminuição do apetite Hipocalemia Diminuição de peso Distúrbios psiquiátricos Insônia Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica Neuropatia sensorial periférica Neuropatia Parestesia Disgeusia Disestesia Dor de cabeça Hipoestesia Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento Distúrbios vasculares Trombose / embolismo Hipertensão Edema dos membros inferiores Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Disestesia faringeana Dor na garganta Epistaxe Disfonia Rinorreia Dispneia Distúrbios gastrintestinais Obstipação Dispepsia Boca Seca Distúrbios subcutâneo da pele e tecido Alopecia Distúrbio ungueal Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos Artralgia Mialgia Dor nas extremidades Dor no maxilar Dor nas costas Desordens gerais e do local de administração Pirexia Astenia Fraqueza Intolerância à temperatura Febre + Dor Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando identificadas com o sinal +, que correspondem apenas a reações adversas graus 3 e 4.

Reações de hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do miocárdio (3%) foram comumente relatadas com o uso de Xeloda ® em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com Xeloda ® em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de Xeloda ® em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia (ver informações de prescrição para produtos combinados).

Anormalidades laboratoriais A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal metastático), independentemente da relação com a terapia com Xeloda ®.

Tabela 10. Anormalidades laboratoriais a com uso de Xeloda  Aumento da ALT (TGP) 1,6 Aumento da AST (TGO) 1,1 Aumento da fosfatase alcalina 3,5 Aumento de cálcio 1,1 Diminuição de cálcio 2,3 Diminuição de granulócitos 0,3 Diminuição de hemoglobina 3,1 Diminuição de linfócitos 44,4 Diminuição de neutrófilos 3,6 Diminuição de neutrófilos / granulócitos 2,4 Diminuição das plaquetas 2,0 Diminuição do potássio 0,3 Aumento da creatinina sérica 0,5 Diminuição do sódio 0,4 Aumento da bilirrubina 20 Hiperglicemia 4,4 a As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo com as categorias do sistema de classificação NCIC CTC.

Experiência pós-comercialização As reações adversas listadas a seguir foram identificadas durante a experiência pós-comercialização com Xeloda ®, com base em relatos de casos espontâneos e casos da literatura. As reações adversas são listadas de acordo a classe de sistemas de órgãos do MedDRA e a correspondente categoria de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 5/100 e < 1/10) e incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100); raro (≥ 1 / 10.000 a < 1 / 1.000); muito raro (≥ 1 / 1.000 a <1/100); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 11. Reações adversas ao medicamento (RAMs) identificadas durante a experiência pós-comercialização Classe de sistemas e órgãos Reações adversas a drogas (RAMs) Frequência Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal aguda secundária à desidratação (vide item “5. Advertências e precauções”).

Rara Distúrbios no sistema nervoso Leucoencefalopatia tóxica Desconhecida Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática, hepatite colestática Muito rara Distúrbios metabólicos e nutricionais Hipertrigliceridemia Desconhecida Distúrbios no tecido subcutâneo e pele Lúpus eritematoso cutâneo, reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET), (vide item “5.

Advertências e precauções”).

Muito rara Distúrbios nos olhos Estenose do ducto lacrimal, distúrbios de córnea incluindo ceratite Muito rara Distúrbios do sistema imune Angioedema

• Desconhecida
• Este subtipo de reação de hipersensibilidade foi reportado durante a pós-comercialização Exposição a comprimidos de Xeloda ® esmagados ou cortados:

No caso de exposição a comprimidos de Xeloda ® triturados ou cortados, foram relatadas as seguintes RAMs: irritação ocular, inchaço dos olhos, erupção cutânea, dor de cabeça, parestesia, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vômitos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarreia, mucosite, irritação e sangramento gastrintestinal e depressão da medula óssea. A conduta médica em caso de superdose deve incluir as intervenções médicas de tratamento e suportes habituais, objetivando corrigir as manifestações clínicas presentes e prevenindo suas possíveis complicações.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS-1.8977.0004 Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção deglicose-galactose.

Atenção: Contém lactose Farm. Resp: Aline Voijtila

CRF-SP 30498 Xeloda ® comprimidos revestidos 500 mg Fabricado por:

Excella GmbH, Feucht, Alemanha Importado por:

Biopas Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda Estrada da Lagoinha, 501 - Bloco 3

CEP: 06730-000 Vargem Grande Paulista/SP

CNPJ: 31.327.287/0001-92 Serviço Gratuito de Informações – 0800 591 9210

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 26/02/2023.

CDS 16.0_Prof Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/

VPS)

Apresentações

relacionadas 28/03/2023 -10458 -

MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 13/07/2022 4419507/22-5 11200 -

Medicamento

NOVO -Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (operação comercial) 28/11/2022 Inclusão inicial de texto de bula. VP/VPS

500 mg com rev

Ct bl al plas

Pvc/pvdc trans x 120