Clorambucila

Identificação do medicamento

LEUKERAN ® (clorambucila) Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos 2mg

LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Leukeran ® clorambucila

Apresentação

Leukeran ® comprimido revestido de 2 mg é apresentado em embalagem com 25 comprimidos revestidos.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada comprimido revestido de Leukeran ® contém: clorambucila ........................................................................................................ 2mg Excipientes: celulose microcristalina, lactose anidra, sílica anidra coloidal, ácido esteárico, Opadry ® Brown (hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e macrogol), água purificada e etanol ................................................. 96% q.s.p. ....................................................................................................................1 comprimido

Para que este medicamento é indicado?

Em adultos, Leukeran ® é indicado para o tratamento das seguintes condições: Doença de Hodgkin; certas formas de Linfoma não-Hodgkin; Leucemia linfocítica crônica;

Macroglobulinemia de Waldenström.

Em crianças, Leukeran ® é indicado para o tratamento de Doença de Hodgkin e certas formas de Linfomanão-Hodgkin.

Como este medicamento funciona?

Leukeran ® pertence a um grupo de medicamentos chamados de citotóxicos e apresenta como substância ativa a clorambucila, utilizada para o tratamento de alguns tipos de câncer e algumas desordens do sangue.

Quando não devo usar este medicamento?

O uso de Leukeran ® é contraindicado para pacientes com alergia conhecida a clorambucila ou a qualquer outro componente do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Leukeran ® é um agente citotóxico ativo, para uso apenas sob a supervisão de médicos experientes na administração desses agentes.

Informe seu médico caso você:

• Tenha tido anteriormente alguma reação alérgica ao Leukeran ®, a clorambucila ou a qualquer outro componente do medicamento (ver Composição);
• Tenha sido recentemente vacinado ou esteja planejando se vacinar com vacinas de vírus atenuado. Não é aconselhável a imunização com vacinas contendo micro-organismos vivos em pacientes em tratamento com Leukeran ®;
• Tenha apresentado ou apresente uma baixa contagem de células ou elementos do sangue. O hemograma deve ser cuidadosamente monitorado quando em tratamento com Leukeran ®;
• Tenha se submetido recentemente ou esteja no momento fazendo quimioterapia ou radioterapia. Leukeran ® não deve ser administrado a pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou que tenham recebido outros agentes citotóxicos;
• Tenha sofrido ou sofra tremores generalizados (abalos) ou convulsões, pois pode haver um risco aumentado de convulsões;
• Esteja grávida, planejando engravidar ou amamentando. O uso de Leukeran ® deve ser evitado durante a gravidez e amamentação;
• Observe lesões ou reações na pele;
• Seja um potencial candidato para transplante de medula óssea (transplante autólogo de células-tronco). Esses pacientes não devem usar Leukeran ®;
• Apresente alguma doença renal ou no fígado.

Crianças com síndrome nefrótica (doença renal degenerativa), pacientes em esquemas posológicos intermitentes de altas doses e pacientes com histórico de convulsão devem ser cuidadosamente monitorados após a administração de Leukeran ®, já que o risco de convulsões pode ser maior nesses pacientes.

Lactose Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp-lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento, pois Leukeran ® contém lactose em sua composição.

Exames de Sangue Enquanto você estiver fazendo uso de Leukeran ®, seu médico irá solicitar exames de sangue (hemogramas) para cuidadosa monitoração/ acompanhamento. Isso servirá para checar a contagem de células e outros elementos sanguíneos e saber se a dose precisa ou não ser alterada.

Caso você necessite passar por algum procedimento cirúrgico, avise seu médico que você está fazendo uso de Leukeran ®.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não há dados em relação à influência de Leukeran ® na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação Fertilidade Leukeran ® pode afetar os ovários nas mulheres e o espermatozoide nos homens, o que pode causar problemas de fertilidade.

Gravidez e lactação Informe seu médico se durante o tratamento, ou logo depois que ele terminar, ocorrer gravidez ou se estiver amamentando. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de clorambucila na gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre. Assim como em toda quimioterapia citotóxica, tome precauções contraceptivas adequadas para evitar a gravidez caso você ou seu parceiro estejam fazendo uso de Leukeran ®. Mulheres recebendo Leukeran ® não devem amamentar. A clorambucila só deve ser utilizada durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações medicamentosas Não é recomendada a vacinação com alguns tipos de vacina em indivíduos imunocomprometidos. Caso tenha sido recentemente vacinado ou esteja planejando se vacinar, converse com o seu médico.

Algumas terapias quimioterápicas (usadas para o tratamento de câncer que afete o sangue, medula óssea e nódulos linfáticos), como fludarabina, pentostatina e cladribina possuem interações medicamentosas com Leukeran ®.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de armazenamento O medicamento deve ser mantido em sua embalagem original e sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas Comprimido revestido, redondo, de cor marrom.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de uso Leukeran ® é administrado por via oral (pela boca) e deve ser tomado diariamente, com o estômago vazio (pelo menos uma hora antes ou três horas após as refeições).

Fale com seu médico, pois o manuseio dos comprimidos de Leukeran ® deve seguir normas para manuseio de drogas citotóxicas, de acordo com recomendações ou legislações locais.

Desde que a cobertura externa do comprimido esteja intacta, não há risco no manuseio dos comprimidos de Leukeran ®.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos de Leukeran ® não devem ser partidos.

Posologia Seu médico irá definir o melhor tratamento para você. A dose de Leukeran ® é muito variável e pode ser alterada de tempos em tempos pelo seu médico.

Adultos Doença de Hodgkin: usado como único medicamento no tratamento paliativo (para melhor qualidade de vida dos pacientes) em estágios avançados da doença, a dose típica é de 0,2 mg/kg/dia, durante quatro a oito semanas.

Leukeran ® normalmente é incluído em tratamento combinado com outros medicamentos e vários esquemas posológicos são utilizados. Leukeran ® também tem sido usado como alternativa à mostarda nitrogenada, com menor toxicidade e resultados terapêuticos semelhantes.

Linfoma não-Hodgkin: usado como único medicamento, a dose usual é de 0,1-0,2 mg/kg/dia, por quatro a oito semanas, inicialmente. Em seguida, o tratamento de manutenção é administrado com doses diárias reduzidas ou séries de tratamentos intermitentes (não contínuos).

Leukeran ® é útil para o controle de pacientes com linfoma linfocítico difuso avançado e em casos de retorno da doença após radioterapia. Não há qualquer diferença significativa na resposta obtida com a clorambucila usada como agente único ou na quimioterapia combinada, em pacientes com linfoma linfocítico avançado não-Hodgkin.

Leucemia linfocítica crônica: normalmente, seu médico iniciará o tratamento com Leukeran ® após você ter desenvolvido sintomas ou quando o resultado do hemograma (exame de sangue) mostra comprometimento da função da medula óssea (mas não insuficiência da medula).

Inicialmente, Leukeran ® é administrado em doses de 0,15 mg/kg/dia, até que seu médico determine. O tratamento deve ser reiniciado quatro semanas após o primeiro ciclo de terapia e prosseguir com doses de 0,1 mg/kg/dia.

Em um grupo de pacientes, normalmente após dois anos de tratamento, a contagem de leucócitos (células de defesa do sangue) é reduzida até a faixa normal, o baço e os gânglios linfáticos tornam-se impalpáveis e a proporção de linfócitos na medula óssea é reduzida para menos de 20%.

Caso você tenha alguma insuficiência na medula óssea, seu médico poderá recomendar o tratamento com prednisolona antes de iniciar o tratamento com Leukeran ®.

Macroglobulinemia de Waldenström: para esta indicação, as doses iniciais de Leukeran ® são de 6-12 mg diariamente. Depois, seu médico poderá alterar para 2-8 mg diários indefinidamente.

Populações Especiais Insuficiência renal (rins):

A via renal (pelos rins) não é considerada uma via importante de eliminação da clorambucila.

No entanto, o médico irá monitorar com cuidado os pacientes com evidência de insuficiência da função dos rins.

Insuficiência hepática (fígado): O médico irá monitorar rigorosamente os pacientes com insuficiência hepática e pesquisar a presença de sinais e sintomas de toxicidade.

Deve-se considerar a redução da dose em caso de insuficiência hepática severa. Contudo, não existem dados suficientes para que sejam feitas recomendações sobre uma posologia específica para pacientes com insuficiência hepática.

Idosos Não foram realizados estudos específicos em pacientes idosos. No entanto, o médico irá considerar o monitoramento da função renal ou hepática e deverá ter cautela em caso de insuficiência severa.

Crianças Leukeran ® pode ser usado no tratamento da doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin em crianças. As doses utilizadas são similares às dos adultos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você se esqueça de tomar uma dose, avise seu médico. Não dobre sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Não existem dados clínicos recentes que possam fundamentar a determinação da frequência dos eventos adversos com o uso da clorambucila. A incidência de eventos adversos pode variar dependendo da dose recebida e também se a clorambucila é administrada em combinação com outros agentes terapêuticos.

Como todos os medicamentos, Leukeran ® pode causar eventos adversos, mas nem todos os pacientes apresentam esses.

A convenção abaixo tem sido utilizada para a classificação da frequência das reações adversas:

Muito comum ≥1/10 (ocorrem em 10 % ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento), Comum ≥1/100 e < 1/10 (ocorrem entre 1% e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento), Incomum ≥1/1000 e <1/100 (ocorre entre 0,1% e 1 % dos pacientes que utilizam este medicamento), Rara ≥1/10000 e <1/1000 (ocorrem entre 0,01% e 0,1 % dos pacientes que utilizam este medicamento), Muito rara <1/10000 (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), Desconhecido (não pode ser estimada pelos estudos disponíveis).

Classificação System Organ Class Frequência Reação Adversa Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cisto e pólipos) Comum Neoplasias hematológicas secundárias agudas (especialmente leucemia e síndrome mielodisplásica), particularmente após tratamentos prolongados.

Leucopenia (diminuição no número de leucócitos - células de defesa do sangue), neutropenia (diminuição no número de neutrófilos - tipo de célula de defesa do sangue), trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas - elementos Muito comum responsáveis pela coagulação do sangue), pancitopenia (diminuição Distúrbios do sangue e sistema global dos elementos do sangue: linfático glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) ou supressão da medula óssea 1 (a medula deixa de produzir as células sanguíneas: glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas).

Comum Anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue).

Muito raro Falência irreversível da medula óssea (o corpo pode parar de produzir as células do sangue temporariamente).

Distúrbios do sistema imune Raro Hipersensibilidade, como urticária e edema angioneurótico (caracterizados por coceira e inchaço), após dose inicial ou subsequente.

Distúrbios do sistema nervoso Comum Convulsão em crianças com síndrome nefrótica (problemas nos rins).

Raro Convulsões 2 parciais e/ou generalizadas em crianças e adultos recebendo dosagem diária terapêutica ou recebendo esquemas intermitentes de altas doses de clorambucila.

Muito raro Transtornos de movimento, incluindo tremor, espasmo muscular e contração muscular súbita e involuntária na ausência de convulsões; neuropatia periférica (dormência).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito raro Fibrose pulmonar intersticial 3 (espessamento do tecido pulmonar, que pode causar falta de ar), pneumonia intersticial (diminuição na função dos pulmões).

Distúrbios gastrointestinais Comum Náusea, vômito e diarreia e ulceração (lesões) na boca.

Distúrbios hepatobiliares Raro Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado), icterícia (doença causada pelo excesso de bilirrubina no sangue, e que se caracteriza pela coloração amarelada da pele e dos olhos).

Desordens da pele e do tecido subcutâneo Incomum Erupção cutânea (reações alérgicas na pele, com presença de manchas ou lesões avermelhadas elevadas).

Raro Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica 4 (erupções graves na pele, com formação de bolhas e descamação).

Distúrbios renais e urinários Muito raro Cistite estéril (inflamação da bexiga).

Distúrbios mamários e do sistema reprodutor Desconhecido Azoospermia espermatozoides amenorreia (ausência no esperma) (ausência de e de menstruação).

Distúrbios gerais e condições do local de administração Raro Febre 1. Apesar da supressão da medula óssea ocorrer frequentemente, este evento é usualmente reversível se a clorambucila for retirada cedo o bastante.

2. Pacientes com histórico de convulsões podem ser particularmente suscetíveis.

3. Ocasionalmente, tem sido relatada fibrose pulmonar intersticial severa em pacientes com leucemia linfocítica crônica em terapia prolongada com clorambucila. A fibrose pulmonar pode ser reversível com a suspensão da terapia com clorambucila.

Tem sido relatada progressão da erupção cutânea para condições graves, como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Caso você ingira uma quantidade maior do que a recomendada, procure socorro médico imediatamente. A superdosagem de clorambucila foi associada com casos de pancitopenia (deficiências dos três elementos celulares do sangue: glóbulos vermelhos e brancos e plaquetas) e toxicidade neurológica, variando desde comportamento agitado e perda do controle muscular durante movimentos voluntários até múltiplas crises convulsivas.

Como não há antídoto conhecido, o quadro sanguíneo deve ser monitorado com cuidado e devem ser instituídas medidas gerais de suporte, juntamente com transfusões sanguíneas adequadas, se necessário.

Gerenciamento adicional deve ser realizado conforme clinicamente indicado ou de acordo com o recomendado pelos centros nacionais de controle de envenenamento, caso disponível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS: 1.3764.0148 Farm. Resp.: Dr. Ewerton Luiz Favoretti

CRF-ES – 3042 Fabricado por: Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Alemanha Registrado e Importado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra - ES

Cnpj: 02.433.631/00001-20

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/12/2022.

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Identificação do medicamento

LEUKERAN ® (clorambucila) Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos 2mg

LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Leukeran ® clorambucila

Apresentação

Leukeran ® comprimido revestido de 2 mg é apresentado em embalagem com 25 comprimidos revestidos.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada comprimido revestido de Leukeran ® contém: clorambucila ........................................................................................................ 2mg Excipientes: celulose microcristalina, lactose anidra, sílica anidra coloidal, ácido esteárico, Opadry ® Brown (hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e macrogol), água purificada e etanol ................................................................ 96% q.s.p. ................................................................................................................... 1 comprimido

Indicações

Em adultos, Leukeran ®é indicado para o tratamento das seguintes condições: Doença de Hodgkin; certas formas de Linfoma não-Hodgkin; Leucemia linfocítica crônica;

Macroglobulinemia de Waldenström.

Em crianças, Leukeran ® é indicado para o tratamento de Doença de Hodgkin e certas formas de Linfoma não-Hodgkin.

Resultados de eficácia

Em geral, na leucemia linfocítica crônica, a quimioterapia combinada não aparentou ser melhor que clorambucila (proporção das taxas de morte para quimioterapia combinada versus clorambucila = 1,01; IC de 95% = 0,90 a 1,13). As curvas de sobrevida não demonstram evidência de uma diferença em qualquer ocasião, sendo a sobrevida aos 5 anos de 48% com a quimioterapia combinada, versus 48% com clorambucila.

1 As análises dentro dos subgrupos definidos por idade, sexo e estágio de Binet não demonstram qualquer efeito claramente diferente do tratamento em qualquer categoria de paciente em particular; novamente, em todos os subgrupos, os ICs para a proporção de taxa de morte incluíram 1,0; ou seja, incluíram a possibilidade de que o tratamento de primeira linha com quimioterapia combinada e com o agente único clorambucila apresente efeitos similares sobre a sobrevida.

1 A resposta geral foi de 84% (resposta completa de 61%, resposta parcial de 23%), 1 paciente apresentou doença estável e 1 paciente apresentou doença progressiva. O tempo mediano até a progressão foi de 37 meses (IC de 95%: 20 a 53). Resumidamente, MCP (mitoxantrona, clorambucila e prednisona) representa um esquema quimioterápico eficaz e bem tolerado, sendo provavelmente uma alternativa para o regime mais tóxico CHOP, especialmente em pacientes idosos.

2 Clorambucila foi utilizado pela primeira vez com taxas de resposta variando entre 31% e 72%, sendo hoje provavelmente a substância de uso oral mais comumente utilizada na macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Clorambucila oral diária e intermitente é igualmente eficaz. Diversos protocolos de quimioterapia com fármacos associados foram utilizados na MW não tratada anteriormente, inclusive no protocolo CMP (clorambucila/melfalana/prednisona).

3 Clorambucila é o agente alquilante mais comum utilizado para transtornos linfoproliferativos indolentes. Na MW, é bem tolerado por via oral quando administrado continuadamente (0,1 mg/kg/dia) ou intermitentemente (0,3 mg/kg por 7 dias, ou 8 mg/m2 por 10 dias a cada 6 semanas). Clorambucila proporciona resposta em até 75% dos pacientes com MW sintomáticos, porém respostas completas são raras.

4 O estudo demonstrou que a taxa de resposta ao clorambucila foi de 73% quando utilizado como agente de primeira linha. Isto é comparável a outras séries, que demonstraram taxas de resposta geral de 44% a 65%, quando o clorambucila é utilizado isoladamente ou associado a glicocorticoides ou doxorrubicina. Este estudo confirma claramente uma resposta repetida ao clorambucila. Dos nossos pacientes que necessitaram de terapia secundária, 50% apresentaram resposta quando tratados com clorambucila. Seis dentre 13 destes haviam sido tratados anteriormente com clorambucila. Uma taxa similar (50%) foi observada quando clorambucila foi utilizado na recidiva subsequente.

5 Estudos anteriores demonstraram que clorambucila associado à vimblastina proporcionou uma taxa de remissão completa de 60% na doença de Hodgkin avançada. O presente estudo demonstrou que a taxa de remissão completa geral foi de 75 a 70%, a taxa de remissão completa e aquela parcial foi de 93% na associação de clorambucila, vimblastina, procarbazina e prednisolona. Apenas 7% dos pacientes não responderam ao tratamento. A taxa de remissão completa de 75 a 7% compara-se bem com a taxa de remissão completa de 76 a 6% anteriormente relatada por nós em relação à MVPP (mustina, vimblastina, procarbazina e prednisona).

6 1. CLL TRIALISTS' COLLABORATIVE GROUP. Chemotherapeutic Options in Chronic Lymphocytic Leukemia: a Meta-analysis of the Randomized Trials. Journal of the National Cancer Institute, 91(10): 861-8, 1999.

2. WOHRER, S et al. Effective Treatment of Indolent NonHodgkin’s Lymphomas with Mitoxantrone, Chlorambucil and Prednisone. Onkologie, 28: 73–78, 2005.

3. BJORKHOLM, M. Treatment options in Waldenstrom’s macroglobulinemia. Clinical Lymphoma, 5(3): 155-162, 2004.

4. CHEN, CI. Treatment for Waldenstrom’s macroglobulinemia. Annals of Oncology, 15: 550– 558, 2004.

5. NGAN, S et al. Waldenstrom’s macroglobulinemia: A retrospective analysis of 40 patients from 1972 to 2001. Seminars in Oncology, 30(2): 236-8, 2003.

6. MCELWAIN, T. J. et al. A combination of chlorambucil, vinblastine, procarbazine and prednisolone for treatment of hodgkin's disease. Br J Cancer, 36(276): 276-80, 1977.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação A clorambucila é um derivado aromático da mostarda nitrogenada, que atua como um agente alquilante bifuncional. Além da interferência na replicação do DNA, a clorambucila induz a apoptose celular através do acúmulo de p53 citosólico e a subsequente ativação de um promotor de apoptose (Bax).

Efeitos Farmacodinâmicos O efeito citotóxico da clorambucila se deve tanto a este medicamento quanto a seu principal metabólico, a mostarda do ácido fenilacético (ver Farmacocinética; metabolismo).

Mecanismo de resistência A clorambucila é um derivado aromático da mostarda nitrogenada e foi relatado que a resistência às mostardas nitrogenadas é secundária à: alteração no transporte desses agentes e seus metabólicos através de várias proteínas multirresistentes, alterações na cinética das ligações cruzadas de DNA formadas por esses agentes, alterações na apoptose e da atividade de reparo de DNA alterada. A clorambucila não é um substrato da proteína multirresistente 1 (MRP1, ou ABCC1), mas seus conjugados com a glutationa são substratos de MRP1 (ABCC1) e de MRP2

(abcc2).

Propriedades Farmacocinéticas Absorção A clorambucila é bem absorvida por difusão passiva pelo trato gastrointestinal, sendo mensurável dentro de 15 a 30 minutos após a administração.

A biodisponibilidade da clorambucila oral é de aproximadamente 70% a 100% após a administração de doses únicas de 10 a 200 mg. Em um estudo com 12 pacientes que receberam aproximadamente 0,2mg/kg da clorambucila oral, a concentração plasmática máxima ajustada pela dose média (492 ± 160 ng/mL) ocorreu entre 0,25 e duas horas após a administração.

Compatível com a absorção rápida e previsível da clorambucila, a variabilidade interindividual da farmacocinética plasmática desse medicamento mostrou ser relativamente pequena após doses orais de 15 a 70 mg (a variabilidade da AUC intrapaciente foi duas vezes maior e interpacientes, 2 a 4 vezes maior).

A absorção da clorambucila é reduzida quando esse medicamento é tomado após a ingestão de alimentos. Em um estudo com dez pacientes, a ingestão de alimentos aumentou em mais de 100% o tempo mediano até atingir a Cmáx, reduziu a concentração plasmática máxima em mais de 50% e diminuiu a AUC média (0- ∞) em aproximadamente 27% (ver Posologia e Modo de Usar).

Distribuição A clorambucila tem um volume de distribuição de aproximadamente 0,14 a 0,24 L/kg. Liga-se covalentemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (98%), e também covalentemente aos eritrócitos sanguíneos.

Metabolismo A clorambucila é extensamente metabolizada no fígado por monodicloroetilação e β-oxidação, formando a mostarda do ácido fenilacético (PAAM) como principal metabólito, que possui atividade alquilante em animais experimentais. A clorambucila e a PAAM se degradam in vivo, formando derivados mono-hidróxidos e di-hidróxidos. Além disso, a clorambucila reage com glutationa, formando conjugados monoglutationil e diglutationil de clorambucila.

Após a administração de aproximadamente 0,2 mg/kg de clorambucila oral, detectou-se a PAAM no plasma de alguns pacientes em apenas 15 minutos e a concentração plasmática (Cmáx) ajustada pela dose média de 306 ± 73 nanogramas/mL foi observada dentro de 1 a 3 horas.

Eliminação A meia-vida de eliminação da fase terminal da clorambucila variou de 1,3 a 1,5 hora e a da PAAM foi de aproximadamente 1,8 hora. O nível de excreção renal da PAAM ou da clorambucila inalteradas é muito baixo; menos de 1% da dose administrada de cada um desses fármacos é excretada na urina em 24 horas, com o restante da dose sendo eliminado principalmente na forma de derivados monohidróxidos e di-hidróxidos.

Contraindicações

O uso de Leukeran ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

Leukeran ® é um agente citotóxico ativo, para uso apenas sob a supervisão de médicos experientes na administração destes agentes.

Imunização A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunocomprometidos. Deste modo, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com microorganismos vivos nesses pacientes.

Monitoramento Como Leukeran ® pode produzir supressão irreversível da medula óssea, o hemograma deve ser cuidadosamente monitorado nos pacientes em tratamento.

A dose total na região de 6,5mg/kg de peso corpóreo está associada com risco de dano irreversível na medula óssea.

Nas doses terapêuticas, Leukeran ® deprime os linfócitos e tem um efeito menor sobre a contagem de neutrófilos e plaquetas e sobre os níveis de hemoglobina.

Não é necessário descontinuar o uso de Leukeran ® ao primeiro sinal de queda de neutrófilos, mas é preciso lembrar que a queda pode continuar por 10 dias ou mais após a última dose.

Quando houver infiltração linfocítica da medula óssea ou se esta estiver hipoplásica, a dose diária não deve exceder 0,1 mg/kg de peso corporal.

Leukeran ® não deve ser administrado a pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou que tenham recebido outros agentes citotóxicos.

Crianças com síndrome nefrótica, pacientes para os quais se tenha prescrito esquemas posológicos intermitentes de altas doses e pacientes com histórico de distúrbio convulsivo devem ser cuidadosamente monitorados após a administração de Leukeran ®, já que o risco de convulsões pode ser maior nesses pacientes.

Lactose Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp-lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento, pois Leukeran ® apresenta lactose em sua composição.

Transplante autólogo de células tronco Pacientes que potencialmente receberão transplante autólogo de células tronco não devem ser usar Leukeran ® a longo prazo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não há dados da interferência de clorambucila na habilidade para realizar tarefas que requerem critério, capacidade motora e cognitiva.

Fertilidade, gravidez e lactação Fertilidade A clorambucila pode causar supressão da função ovariana, e relatou-se ocorrência de amenorreia após tratamento com a droga.

Tem-se observado azoospermia como resultado da terapia com clorambucila. Entretanto, estima-se que a dose total necessária seja, no mínimo, de 400 mg. Graus variados de recuperação da espermatogênese têm sido observados em pacientes com linfoma após tratamento com clorambucila com doses totais de 400 a 2.600 mg.

Gravidez Sempre que possível, deve-se evitar o uso de clorambucila na gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre. A clorambucila só deve ser utilizada durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto.

Assim como ocorre com toda terapia citotóxica, cuidados contraceptivos adequados devem ser adotados quando um dos parceiros estiver fazendo uso de clorambucila.

Lactação Mulheres recebendo clorambucila não devem amamentar.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mutagenicidade e carcinogenicidade Leukeran ® mostrou que pode causar danos no cromátide ou danos cromossômicos no homem.

Foram reportadas neoplasias hematológicas secundárias agudas, incluindo leucemia e síndrome mielodisplásica, particularmente após tratamentos prolongados.

Uma comparação de pacientes com câncer de ovário que receberam agentes alquilantes com aqueles que não receberam mostrou que o uso de agentes alquilantes, incluindo a clorambucila, aumentou significativamente a incidência de leucemia aguda.

Leucemia mieloide aguda foi relatada em uma pequena proporção de pacientes que receberam clorambucila como terapia adjuvante de longo prazo para o câncer de mama.

O risco leucemogênico deve ser ponderado em relação ao potencial benefício terapêutico quando se considera o uso do clorambucil.

Assim como outros agentes citotóxicos, a clorambucila é mutagênica em testes de genotoxicidade in vitro e in vivo e é carcinogênica em animais e humanos.

Toxicologia reprodutiva Em ratos, a clorambucila de mostrou danosa à espermatogênese e causou atrofia testicular.

Teratogenicidade Assim como outros agentes citotóxicos, Leukeran ® é potencialmente teratogênico.

De acordo com dados não-clínicos, a clorambucila demonstrou induzir anomalias no desenvolvimento, como rabo encurtado ou retorcido, microcefalia e exencefalia, anormalidades digitais incluindo anormalidades ectro-, braqui-, sin- e polidactilia e osso longo, tais como redução de comprimento, ausência de um ou mais componentes, ausência total de sítios de ossificação no embrião de camundongos e ratos após uma única administração oral de 4 a 20 mg/kg.

A clorambucila também demonstrou induzir anomalias renais na descendência de ratos após uma única injeção intraperitoneal de 3 a 6 mg/kg.

Farmacocinética cerebral e plasmática Após a administração de clorambucila marcada com C14 em ratos, as concentrações mais altas de material radioativo foram encontradas no plasma, fígado e rins. Apenas uma pequena concentração foi medida no tecido cerebral de ratos após a administração intravenosa de clorambucila.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

Interações medicamentosas

Imunização utilizando vacina contendo microorganismos vivos não é recomendada em pacientes imunocomprometidos.

Análogos de nucleosídeos de purina (como fludarabina, pentostatina e cladribina) levam a um aumento da citotoxicidade da clorambucila ex vivo. Contudo, o significado clínico desses achados é desconhecido.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de armazenamento O medicamento deve ser mantido em sua embalagem original, sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas Comprimido revestido, redondo, de cor marrom.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de uso Leukeran ® é administrado por via oral e deve ser tomado diariamente, com o estômago vazio (pelo menos uma hora antes ou três horas após as refeições).

O manuseio dos comprimidos de Leukeran ® deve seguir diretrizes para manuseio de drogas citotóxicas de acordo com as recomendações ou legislações locais.

Desde que a cobertura externa do comprimido esteja intacta, não há risco no manuseio dos comprimidos de Leukeran ®. Os comprimidos de Leukeran ® não devem ser partidos.

Posologia A literatura médica pertinente deve ser consultada para verificação de detalhes sobre os esquemas de tratamento usados.

Adultos Doença de Hodgkin:

Usado como agente único no tratamento paliativo em estágios avançados da doença, a dose típica é de 0,2 mg/kg/dia, durante quatro a oito semanas.

Leukeran ® normalmente é incluído em tratamento combinado, e vários esquemas posológicos são utilizados.

Leukeran ® também tem sido usado como alternativa à mostarda nitrogenada, com menor toxicidade, mas com resultados terapêuticos semelhantes.

Linfoma não-Hodgkin Usado como único agente terapêutico, a dose usual é de 0,1-0,2 mg/kg/dia, por quatro a oito semanas, inicialmente. Em seguida, o tratamento de manutenção é administrado com doses diárias reduzidas ou séries de tratamentos intermitentes.

Leukeran ® é útil para o controle de pacientes com linfoma linfocítico difuso avançado e em casos de recidiva após radioterapia. Não há nenhuma diferença significativa no índice global de resposta obtido com a clorambucila, como agente único, ou em quimioterapia combinada, em pacientes com linfoma linfocítico avançado não-Hodgkin.

Leucemia linfocítica crônica O tratamento com Leukeran ® é normalmente iniciado após o paciente ter desenvolvido sintomas ou quando começam a surgir evidências de comprometimento da função da medula óssea (mas não insuficiência da medula), confirmadas através do hemograma (contagem de sangue periférico).

Inicialmente, Leukeran ® é administrado em dose de 0,15 mg/kg/dia, até que a contagem total de leucócitos tenha caído para 10.000 por µL. O tratamento deve ser reiniciado quatro semanas após o final do primeiro ciclo de terapia e prosseguir com doses de 0,1 mg/kg/dia.

Em certo número de pacientes, normalmente após dois anos de tratamento, a contagem de leucócitos sanguíneos é reduzida até a faixa normal, o baço aumentado e os gânglios linfáticos tornam-se impalpáveis e a proporção de linfócitos na medula óssea é reduzida para menos de 20%.

Pacientes com evidência de insuficiência da medula óssea devem primeiramente ser tratados com prednisolona, e evidência da regeneração da medula deve ser obtida antes de se iniciar o tratamento com Leukeran ®.

O tratamento intermitente com altas doses foi comparado com Leukeran ® administrado diariamente, mas não se observou diferença significativa na resposta terapêutica ou na frequência de efeitos colaterais entre os dois grupos de tratamento.

Macroglobulinemia de Waldenström Leukeran ®é o primeiro medicamento de escolha para esta indicação.

Recomendam-se doses iniciais de 6 a 12 mg diariamente, até que ocorra leucopenia, seguidas de 2 a 8 mg diários indefinidamente.

Populações especiais Insuficiência renal Ajuste de dose não é considerado necessário para pacientes com insuficiência renal. Os pacientes com evidência de insuficiência da função renal devem ser monitorados com cuidado, uma vez que são propensos a mielossupressão adicional associada à azotemia.

Insuficiência hepática Os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados de perto quanto a presença de sinais e sintomas de toxicidade. Uma vez que a clorambucila é metabolizada primariamente no fígado, deve-se considerar a redução da dose em caso de insuficiência hepática severa.

Contudo, não existem dados suficientes para que sejam feitas recomendações sobre uma posologia específica para pacientes com insuficiência hepática.

Idosos Não foram realizados estudos específicos em pacientes idosos. No entanto, deve ser considerado o monitoramento da função renal ou hepática e deve-se ter cautela em caso de insuficiência grave.

Enquanto estudos clínicos não revelaram diferenças relacionadas à idade na resposta, normalmente, a dose do fármaco deve ser titulada em pacientes idosos, iniciando a terapia no limite inferior da faixa de doses.

Crianças A clorambucila pode ser usada no tratamento da Doença de Hodgkin e do Linfoma não-Hodgkin em crianças. Os esquemas posológicos são similares aos utilizados para adultos.

Este comprimido não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas

Não existem dados clínicos recentes que possam fundamentar a determinação da frequência dos eventos adversos com o uso da clorambucila. A incidência de eventos adversos pode variar dependendo da dose recebida e também se a clorambucila é administrada em combinação com outros agentes terapêuticos.

A convenção abaixo tem sido utilizada para a classificação da frequência das reações adversas:

Muito comum ≥1/10 (>10%), Comum ≥1/100 e < 1/10 (>1% e <10%), Incomum ≥1/1000 e <1/100 (>0,1% e <1%), Rara ≥1/10000 e <1/1000 (>0,01% e <0,1%), Muito rara <1/10000 (<0,01%), Desconhecido (não pode ser estimada pelos estudos disponíveis).

Classificação System Organ Class Frequência Reação Adversa Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cisto e pólipos) Comum Neoplasias hematológicas secundárias agudas (especialmente leucemia e síndrome mielodisplásica), particularmente após tratamentos prolongados.

Distúrbios do sangue e sistema linfático Muito comum Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia ou supressão da medula óssea.

1 Comum Anemia.

Muito raro Falência irreversível da medula óssea.

Distúrbios do sistema imune Raro Hipersensibilidade, como urticária e edema angioneurótico, após dose inicial ou subsequente.

Distúrbios do sistema nervoso Comum Convulsão em crianças com síndrome nefrótica.

Raro Convulsões 2 parciais e/ou generalizadas em crianças e adultos recebendo dosagem diária terapêutica ou recebendo esquemas intermitentes de altas doses de clorambucila.

Muito raro Transtornos de movimento, incluindo tremor, espasmo muscular e mioclonia na ausência de convulsões.

Neuropatia periférica.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito raro Fibrose pulmonar intersticial 3, pneumonia intersticial.

Distúrbios gastrointestinais Comum Náusea, vômito e diarreia e ulceração na boca.

Distúrbios hepatobiliares Raro Hepatotoxicidade, icterícia.

Desordens da pele e do tecido subcutâneo Incomum Erupção cutânea Raro Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

4 Distúrbios renais e urinários Muito raro Cistite estéril.

Distúrbios mamários e do sistema reprodutor Desconhecido Azoospermia e amenorreia.

Distúrbios gerais e condições do local de administração Raro Pirexia.

1. Apesar da supressão da medula óssea ocorrer frequentemente, este evento é usualmente reversível se a clorambucila for retirada cedo o bastante.

2. Pacientes com histórico de convulsões podem ser particularmente suscetíveis.

3. 3. Ocasionalmente, tem sido relatada fibrose pulmonar intersticial severa em pacientes com leucemia linfocítica crônica em terapia prolongada com clorambucila. A fibrose pulmonar pode ser reversível com a suspensão da terapia com clorambucila.

4. 4. Tem sido relatada progressão da erupção cutânea para condições graves, como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdosagem

Sinais e Sintomas Pancitopenia reversível foi o principal achado após superdosagem de clorambucila. Também ocorreu toxicidade neurológica, variando desde comportamento agitado e ataxia até múltiplas crises convulsivas.

Tratamento Como não há antídoto conhecido, o quadro sanguíneo deve ser monitorado com cuidado e devem ser instituídas medidas gerais de suporte, juntamente com transfusões sanguíneas adequadas, se necessário.

Gerenciamento adicional deve ser realizado conforme clinicamente indicado ou de acordo com o recomendado pelos centros nacionais de controle de envenenamento, caso disponível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS: 1.3764.0148 Farm. Resp.: Dr. Ewerton Luiz Favoretti

CRF-ES – 3042 Fabricado por: Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Alemanha Registrado e Importado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

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Cnpj: 02.433.631/00001-20

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/12/2022.

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