Galsulfase

Identificação do medicamento

NAGLAZYME ® galsulfase BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.

Solução para diluição para infusão 1 mg/mL Naglazyme® galsulfase

Apresentação

Solução para diluição para infusão de 1 mg/mL de galsulfase em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 5 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada frasco-ampola contém 5 mg de galsulfase em 5 mL de solução para diluição para infusão.

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

Naglazyme é indicado para a terapia de reposição enzimática de longo prazo, em pacientes com diagnóstico confirmado de mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, deficiência de N-acetilgalactosamina 4-sulfatase (rhASB), síndrome de Maroteaux-Lamy).

Como para todas as alterações genéticas lisossomais, é muito importante, principalmente na ocorrência da MPS VI na forma grave, iniciar o tratamento o mais cedo possível, antes do aparecimento das manifestações clínicas irreversíveis da doença.

Como este medicamento funciona?

Naglazyme é uma terapia de reposição enzimática, a qual fornece aos pacientes a enzima cuja produção é deficiente. O princípio ativo de Naglazyme, galsulfase, é uma cópia da enzima humana N-acetilgalactosamina 4-sulfatase. Naglazyme auxilia na quebra dos glicosaminoglicanos (GAGs) e interrompe seu acúmulo nas células. Esta ação melhora os sintomas da mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI), incluindo a capacidade dos pacientes de se movimentarem. A galsulfase é produzida por um método chamado de “tecnologia de DNA recombinante”, isto é, a galsulfase é produzida por uma célula que recebeu um gene (DNA), que torna esta célula capaz de produzir a enzima.

Quando não devo usar este medicamento?

Naglazyme está contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao medicamento ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções

• Se você for tratado com Naglazyme (galsulfase), você pode desenvolver reações associadas à infusão. Uma reação associada à infusão é qualquer efeito colateral que ocorre durante a infusão ou até o final do dia da infusão. Entre imediatamente em contato com o seu médico se apresentar tal reação.
• Se você tiver uma reação alérgica, o seu médico pode reduzir ou interromper a sua infusão. O seu médico pode também administrar outros medicamentos para controlar quaisquer reações alérgicas.
• Se você tiver febre, ou se você tiver dificuldade de respirar antes da administração desse medicamento, converse com seu médico pois ele irá avaliar a necessidade de postergar a infusão de Naglazyme.
• Naglazyme não foi estudado em pacientes com problemas no rim ou no fígado. Avise seu médico se você tiver insuficiência renal (nos rins) ou hepática (no fígado).
• Converse com o seu médico se você apresentar dor muscular, dormência nos seus braços ou pernas, ou quaisquer problemas no intestino ou na bexiga, pois essas reações podem ser causadas por pressão sobre a medula espinhal.

Interações medicamentosas Avise seu médico se você estiver usando ou usou recentemente algum outro medicamento, incluindo medicamentos isentos de prescrição médica.

Gravidez e amamentação Naglazyme não deve ser administrado durante a gravidez ao menos que seja claramente necessário.

Converse com seu médico antes de usar qualquer medicamento. Não se sabe se galsulfase é excretado no leite; portanto, deve-se interromper a amamentação durante o tratamento com Naglazyme. Converse com seu médico antes de usar qualquer medicamento.

Esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico Não há evidência de considerações especiais quando o Naglazyme for administrado à população pediátrica.

Uma das questões essenciais consiste em tratar crianças, com idades inferiores a 5 anos, que sofram de uma forma grave da doença, embora não tenham sido incluídos no estudo principal de fase 3 doentes com idades inferiores a 5 anos.

São limitados os disponíveis para pacientes com menos de 1 ano de idade.

Uso geriátrico Os estudos clínicos realizados com Naglazyme não incluíram pacientes com idade acima de 29 anos. Não se sabe se pacientes com mais idade teriam a mesma resposta.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram conduzidos estudos com Naglazyme referente aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Naglazyme deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Não congelar ou agitar. Proteger da luz.

Naglazyme não deve ser usado após o prazo de validade informado na embalagem. Este produto não contém conservantes. A solução diluída deve ser usada imediatamente. Se o uso imediato não for possível, a solução diluída deve ser armazenada entre 2°C e 8°C. O armazenamento após a diluição não deve exceder 48 horas entre o momento do preparo e o término da administração.

Não armazenar a solução diluída em temperatura ambiente, a não ser durante a infusão.

Antes de retirar Naglazyme do frasco, inspecione visualmente para verificar se há material particulado e/ou alteração na coloração. A solução de Naglazyme deve ser transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo claro. Pode haver algumas partículas translúcidas. A solução não deve ser utilizada caso apresente alteração na coloração ou se houver material particulado.

Após diluição, pode ser mantido em temperatura entre 2ºC e 8ºC, não excedendo 48 horas entre o preparo e o término da administração. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Seu médico ou enfermeira irá administrar Naglazyme em você.

A dose que você irá receber é baseada no seu peso corporal. A dose recomendada é de 1 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez por semana através de gotejamento na veia (infusão intravenosa). Cada infusão irá durar aproximadamente 4 horas. Durante a primeira hora a velocidade da infusão será lenta (aproximadamente 2,5% da solução total), sendo o volume de solução restante (aproximadamente 97,5%) administrado durante as próximas 3 horas Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você perdeu uma infusão de Naglazyme, você deve entrar em contato com seu médico. Se você tiver dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Naglazyme pode causar reações adversas, embora estas não manifestem em todas as pessoas. As reações adversas foram observadas principalmente durante a administração do medicamento aos pacientes ou logo após à infusão (“reações à infusão”). As reações adversas mais graves foram inchaço da face e febre (muito comuns); apneia (espaçamento anormal entre as respirações), dificuldade em respirar, asma e urticárias (comuns); e inchaço da língua e garganta e reações alérgicas graves ao medicamento (frequência desconhecida).

Se você apresentar qualquer uma dessas reações, avise imediatamente seu médico. Poderá ser necessário o uso de outros medicamentos para prevenir uma reação alérgica (exemplo: anti-histamínico, e/ou corticosteroide) ou para reduzir a febre (antipirético), que devem ser administrados de 30 a 60 minutos antes do início da próxima infusão de Naglazyme.

Os sintomas mais comuns de reações infusionais incluem febre, calafrios, erupção cutânea, urticária e falta de ar.

As reações adversas mais comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: garganta inflamada, gastroenterite, reflexos deficientes, dor de cabeça, inflamação do olho (conjuntivite), visão turva, dificuldade de ouvir, hipertensão (pressão alta), congestão nasal, umbigo proeminente, vômito, náusea, coceira, dor (incluindo dor de ouvido, abdominal, articular e no peito) e mal-estar.

As reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: tremor, hipotensão (pressão arterial bai xa), tosse, respiração ofegante e vermelhidão na pele.

Outras reações de frequência desconhecida são: choque, formigamento, redução da frequência cardíaca, aumento da frequência cardíaca, pele azulada, palidez da pele, diminuição da oxigenação sanguínea, respiração acelerada.

Se você apresentar qualquer um desses sintomas, ou outros sintomas que não encontram -se listados nesta bula, avise imediatamente o seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Naglazyme é administrado sob supervisão de um enfermeiro ou médico, que irá verificar se foi administrada a dose correta e irá agir caso haja necessidade.

Não existe documentação relativa à superdose c om o uso de Naglazyme.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS: 1.7333.0001 Farmacêutica Responsável:

Helena Satie Komatsu CRF-SP n° 19714 Importado por:

BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda Rua James Joule, n° 92 São Paulo/SP

CEP: 04576-080

CNPJ: 08.002.360/0001-34 Fabricado por:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG Langenargen Alemanha Embalado por:

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Irlanda

SAC: 0800-722-0350

Uso sob prescrição médica

Uso restrito a hospitais

PROIBIDA VENDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/05/2022.

Identificação do medicamento

NAGLAZYME ® galsulfase BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.

Solução para diluição para infusão 1 mg/mL Naglazyme® galsulfase

Apresentação

Solução para diluição para infusão de 1 mg/mL de galsulfase em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 5 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada frasco-ampola contém 5 mg de galsulfase em 5 mL de solução para diluição para infusão.

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Indicações

Naglazyme é indicado para a terapia de reposição enzimática de longo prazo, em pacientes com diagnóstico confirmado de mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, deficiência de N-acetilgalactosamina 4-sulfatase (rhASB), síndrome de Maroteaux-Lamy).

Como para todas as alterações genéticas lisossomais, é muito importante, principalmente na ocorrência da MPS VI na forma grave, iniciar o tratamento o mais cedo possível, antes do aparecimento das manifestações clínicas irreversíveis da doença.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos Cinco estudos foram concluídos. Um total de 56 pacientes com MPS VI e idades entre 5 e 29 anos foram inscritos em quatro estudos clínicos. Também foi realizado um estudo de fase 4, randomizado, em quatro pacientes com MPS VI com menos de 1 ano de idade. A maioria dos pacientes apresentava manifestações graves da doença, evidenciadas por desempenho insatisfatório em testes de resistência física.

No estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo, 38 pacientes com MPS VI receberam 1 mg/kg de Naglazyme ou placebo uma vez por semana, durante 24 semanas. A idade dos pacientes variou entre 5 e 29 anos, sendo que a mediana dos valores de idade dos pacientes era de 12 anos. A inclusão foi restrita aos pacientes que percorriam uma distância entre 5 e 400 metros em 12 minutos de caminhada. Todos os pacientes receberam anti-histamínico antes de cada infusão.

O grupo que utilizou Naglazyme apresentou maior aumento médio da distância caminhada em 12 minutos (teste de caminhada de 12 minutos, 12-MWT) e maior velocidade na subida de degraus, no teste de subida de escada em 3 minutos, em comparação com o grupo que utilizou placebo (Tabela 1).

Após o período de 24 semanas de estudo controlado com placebo, trinta e oito pacientes receberam Naglazyme na fase aberta do estudo por mais 72 semanas. Entre os 19 pacientes inicialmente randomizados para receber Naglazyme que continuaram a receber o tratamento por 72 semanas (total de 96 semanas) foram observados aumentos da distância percorrida no teste de 12 minutos de caminhada (12 MWT) e da velocidade de subida de escada em comparação com o início da fase aberta [média (±DP) alteração]: 72 ± 116 metros e 5,6 ± 10,6 degraus/minuto, respectivamente.

Entre os 19 pacientes que haviam sido inicialmente randomizados para receber placebo por 24 semanas e posteriormente direcionados para o uso de Naglazyme, os aumentos após 72 semanas de uso de Naglazyme, comparado com o início do período aberto do estudo [média (±DP) alteração], foram: 118 ± 127 metros e 11,1 ± 10,0 degraus/minuto para o teste de 12 minutos (12 MWT) e da velocidade de subida de escada, respectivamente.

A atividade biológica foi avaliada por meio da concentração urinária de GAG. No total, 95% dos pacientes apresentaram pelo menos 50% de redução dos níveis de GAG urinário após 72 semanas de uso de Naglazyme. Nenhum paciente que recebeu Naglazyme atingiu a faixa normal de níveis de GAG urinário (vide “Características Farmacológicas”).

Em um estudo de extensão realizado após o estudo aberto, os pacientes que receberam Naglazyme mantiveram a melhora inicial na resistência por aproximadamente 240 semanas.

Na fase 4 do estudo randomizado com duas doses distintas, quatro pacientes com MPS VI com menos de 1 ano de idade foram tratados com 1 ou 2 mg/kg/semana durante 53 a 153 semanas.

Embora limitadas pelo pequeno número de pacientes inclusos, as seguintes conclusões podem ser obtidas com o estudo:

O tratamento com Naglazyme demonstrou melhora, ou estabilização do dismorfismo facial. Não evitou o progresso da displasia esquelética e do desenvolvimento de hérnias, e não evitou a progressão da opacidade córnea. A taxa de crescimento permaneceu normal ao longo do período limitado de acompanhamento. Foi observada melhora da audição em pelo menos um ouvido de todos os quatro participantes. Os níveis de GAG na urina foram reduzidos em mais de 70%, compatível com resultados em pacientes mais velhos.

Os resultados de segurança em bebês foram consistentes com os resultados observados nos pacientes com 5 a 29 anos de idade (vide “Reações Adversas”) Tabela 1: Resultados dos estudos clínicos controlados com placebo Naglazyme Placebo Naglazyme Vs Placebo Basal Semana 24 Alteração Basal Semana 24 Alteração Diferença na alteração N 19 19 19 20 19 a 19 Resultado do teste de caminhada em 12 minutos (metros) Média ± DP Medianas Percentis (25%, 75%) 227 ± 170 210 90; 330 336 ± 227 316 125; 483 109 ± 154 48 7; 183 381 ± 202 365 256; 560 399 ± 217 373 204; 573 26 ± 122 34 -3; 89 83 ± 45 b 92 ± 40 c (p =0,025) c,d Resultado do teste de subida de escada em 3 minutos (degraus/minuto) Média ± DP Medianas 19,4 ± 12,9 16,7 26,9 ± 16,8 22,8 7,4 ± 9,9 5,2 31,0 ± 18,1 24,7 32,6 + 19,6 29,0 2,7 ± 6,9 4,3 4,7 ± 2,8 b 5,7 ± 2,9 c Percentis (25%, 75%) 10,0; 26,3 14,8; 33,0 2,2; 9,9 18,1; 51,5 14,2; 57,9 1,0; 6,2 (p =0,053) c,d a. Um paciente do grupo do placebo deixou o estudo antes da semana 24. b. Média observada de Naglazyme – Placebo ± SE. c. Média baseada em modelo de Naglazyme – Placebo ± SE, ajustado em relação ao basal. d. Valor de p baseado na diferença média baseada no modelo e. Idade média dos pacientes: Naglazyme 13,7 anos + 6,47 e Placebo 10,7+ 4,35.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação As doenças de depósito de mucopolissacarídeos são causadas pela deficiência de enzimas lisossomais específicas, necessárias para o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAG). A mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, síndrome de Maroteaux-Lamy) caracteriza-se por ausência ou redução importante da atividade da N–acetilgalactosamina 4-sulfatase (aril-sulfatase B, ASB).

A deficiência na atividade da sulfatase resulta no acúmulo do substrato GAG, sulfato de dermatam, em todo o organismo. Esse acúmulo causa disfunção celular, tecidual e orgânica generalizadas.

Naglazyme é composto por uma enzima exógena captada pelos lisossomos, a qual cataboliza os GAG. A captação da galsulfase pelas células e sua entrada nos lisossomos é muito provavelmente mediada pela ligação a cadeias oligossacarídicas terminadas em manose-6-fosfato da galsulfase a receptores específicos de manose-6-fosfato.

Propriedades farmacodinâmicas Não se conhece a relação entre a concentração de GAG urinário e as diferentes doses de Naglazyme. A relação entre a concentração de GAG urinário e a resposta clínica não foi estabelecida. Não foi observada associação entre o desenvolvimento de anticorpos e níveis de GAG urinário.

Propriedades farmacocinéticas Os parâmetros farmacocinéticos da galsulfase foram avaliados em 13 pacientes com MPS VI que receberam 1 mg/kg de Naglazyme por meio de infusão semanal de 4 horas, durante 24 semanas.

Os parâmetros farmacocinéticos nas Semanas 1 e 24 estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos (mediana, intervalo) Parâmetros farmacocinéticos Semana 1 Semana 24 Cmax (mcg/mL) 0,8 (0,4 a 1,3) 1,5 (0,2 a 5,5) ASC0-t (h-mcg/mL) a 2,3 (1,0 a 3,5) 4,3 (0,3 a 14,2) Vz (mL/kg) 103 (56 a 323) 69 (59 a 2,799) CL (mL/kg/min) 7,2 (4,7 a 10,5) 3,7 (1,1 a 55,9) Meia-vida (min) 9 (6 a 21) 26 (8 a 40) Cmax - concentração plasmática máxima ASC0-t - área sob a curva de tempo x concentração plasmática de galsulfase do início da infusão até 60 minutos após a infusão Vz - Volume de distribuição CL- depuração plasmática Os parâmetros farmacocinéticos da galsulfase relacionados na Tabela 2 requerem cuidados na interpretação devido à alta variabilidade do teste. O desenvolvimento de anticorpos anti-galsulfase parece ter impacto na farmacocinética da galsulfase, contudo, os dados são limitados.

Potencial imunogênico Noventa e oito por cento (53/54) dos pacientes tratados com Naglazyme e submetidos à avaliação da presença de anticorpos anti-galsulfase desenvolveram anticorpos IgG antigalsulfase entre 4 a 8 semanas de tratamento (em quatro estudos clínicos). Em dezenove pacientes que utilizaram Naglazyme em estudos clínicos controlados com placebo, amostras de soro foram avaliadas para verificar a potencial relação do desenvolvimento de anticorpos anti-galsulfase e os resultados clínicos. Todos os dezenove pacientes que utilizaram Naglazyme desenvolveram anticorpos específicos contra a galsulfase; contudo, a análise não mostrou relação previsível consistente entre o título total de anticorpos, anticorpos neutralizadores ou IgG e reações associadas à infusão, níveis urinários de glicosaminoglicanos (GAG) ou resultados dos testes de resistência física. Os anticorpos foram avaliados em relação à capacidade de inibição da atividade enzimática mas não em relação à capacidade de captação celular.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados dos testes foram considerados positivos para os anticorpos anti-galsulfase usando um determinado ensaio; isto faz com que os resultados sejam altamente dependentes da sensibilidade e especificidade deste ensaio.

Adicionalmente, a observação da incidência de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores como a manipulação da amostra; o horário de coleta da amostra; medicações concomitantes e doença de base. Por estas razões, a comparação entre a incidência de anticorpos anti-galsulfase com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser equivocada.

Toxicologia não clínica Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade Não foram realizados estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico e o potencial mutagênico da galsulfase.

O uso da galsulfase em dose intravenosa de até 3,0 mg/kg (aproximadamente 0,5 vezes a dose recomendada para seres humanos, de 1 mg/kg com base na superfície corpórea) não teve efeito na fertilidade e na reprodução de ratos machos e fêmeas.

Contraindicações

Naglazyme está contraindicado em casos de hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Advertências e precauções

Reações anafiláticas e alérgicas Foram observadas reações anafiláticas e reações alérgicas graves nos pacientes durante e após 24 horas da infusão com Naglazyme. Algumas das reações apresentaram risco de vida e incluíram anafilaxia, choque, dificuldade respiratória, dispneia, broncoespasmo, edema de laringe e hipotensão. Se ocorrer anafilaxia ou outra reação alérgica grave, a infusão com Naglazyme deve ser suspensa imediatamente, dando início a tratamento médico apropriado. Em pacientes que apresentarem anafilaxia ou outras reações alérgicas graves durante a infusão com Naglazyme alguns cuidados devem ser tomados para o reinício das infusões tais como: disponibilidade de pessoal e equipamentos para uma eventual manobra de reanimação emergencial (incluindo adrenalina), durante a infusão (vide “Reações Adversas”).

Reações imunomediadas Foram relatadas reações imunomediadas pelo complexo tipo III com o uso de Naglazyme, incluindo glomerulonefrite membranosa, como ocorre com outros tratamentos de reposição enzimática. Se ocorrerem reações imunomediadas, deve-se considerar a descontinuação da administração de Naglazyme e iniciar tratamento médico apropriado. Devem-se considerar os riscos e benefícios de nova administração de Naglazyme, caso já tenha ocorrido uma reação imunomediada. Alguns pacientes voltaram ao tratamento sob estrita supervisão médica (vide “Reações Adversas”).

Risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda Deve-se ter cuidado ao administrar Naglazyme a pacientes com menos de 20 kg e/ou suscetíveis a sobrecarga líquida, tais como pacientes com doença respiratória aguda ou pacientes com função cardíaca e/ou respiratória comprometidas. Nestes casos, pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva. Durante a infusão de Naglazyme devem estar disponíveis suporte médico apropriado e medidas de monitoramento. Alguns pacientes podem requerer tempo prolongado de observação, conforme suas necessidades individuais (vide “Reações Adversas”).

Complicações respiratórias agudas associadas à administração de Naglazyme É comum ocorrer apneia do sono em pacientes portadores de MPS VI e o pré-tratamento com anti-histamínicos pode aumentar o risco da ocorrência de episódios de apneia. Antes do início do tratamento, deve-se avaliar o grau de obstrução das vias aéreas. Pacientes que utilizam suplemento de oxigênio ou pressão positiva contínua de vias aéreas (CPAP) durante o sono, devem fazer uso destes dispositivos ou tê-los prontamente disponíveis durante a infusão, para o caso de ocorrer sonolência induzida pelo uso de anti-histamínicos ou mesmo uma reação à infusão.

Em pacientes que apresentam doença respiratória ou febril aguda, deve-se considerar postergar a infusão com Naglazyme, devido à possibilidade de ocorrência de comprometimento respiratório agudo durante a infusão.

Reações à infusão Devido ao potencial de ocorrência de reações durante a infusão, os pacientes devem receber anti-histamínicos associados ou não a antipiréticos antes das infusões. Independente do pré-tratamento de rotina com anti-histamínicos, reações à infusão, algumas graves, ocorreram em 33 de 59 (56%) dos pacientes tratados com Naglazyme. Reações graves durante a infusão incluíram: edema de laringe; apneia; febre, urticária, dificuldade respiratória, angioedema e reação anafilactoide.

Reações adversas severas incluíram: urticária, dor no peito, erupção cutânea, dispneia, apneia, edema de laringe e conjuntivite (vide “Reações Adversas”).

Os sintomas mais comuns relacionados à infusão do medicamento foram: febre, calafrio, erupção cutânea, urticária, dispneia, náusea, vômito, prurido, eritema, dor abdominal, hipertensão e dor de cabeça. Foram também relatados: dificuldade respiratória, dor no peito, hipotensão, angioedema, conjuntivite, tremor e tosse. Pode-se esperar que uma primeira reação à infusão ocorra desde a primeira infusão até a infusão da Semana 146. Vinte e três de 33 (70%) pacientes relataram reações recorrentes durante múltiplas infusões embora nem sempre em semanas consecutivas.

Os sintomas geralmente cessaram com medidas tais como diminuição da velocidade de infusão ou com a sua interrupção temporária, bem como com a administração adicional de anti-histamínicos, antipiréticos e ocasionalmente de corticosteroides. A maioria dos pacientes tolerou completar as suas infusões. As infusões subsequentes foram realizadas com velocidades inferiores de administração de Naglazyme, com tratamento profilático adicional de anti-histamínico e, no evento de uma reação mais grave, com tratamento profilático com corticosteroides.

Caso ocorra reação grave à infusão, interrompa imediatamente a infusão de Naglazyme e inicie tratamento apropriado. Devem-se considerar os riscos e benefícios de readministrar Naglazyme após a ocorrência de reação grave à infusão.

Não foram identificados fatores que predisponham o paciente a reações à infusão. Não houve associação entre a gravidade das reações à infusão e o título dos anticorpos anti -galsulfase.

Compressão da medula cervical ou espinhal A compressão da medula cervical/espinhal resultando em mielopatia é uma complicação grave da MPS VI. Espera-se que a compressão de caráter progressivo da medula cervical/espinhal ocorra como parte da história natural da doença, inclusive em pacientes em tratamento com Naglazyme.

Há relatos, posteriores à comercialização de Naglazyme, de pacientes que apresentaram compressão ou piora da compressão da medula cervical/espinhal, sendo indicada a cirurgia para descompressão. Os pacientes com MPS VI devem ser monitorados para a ocorrência de sinais e de sintomas de compressão da medula cervical/espinhal (incluindo dores nas costas, paralisia dos membros inferiores abaixo dos níveis de compressão, incontinência urinária e fecal) e devem receber os cuidados apropriados.

População pediátrica Foram realizados estudos clínicos com Naglazyme em 56 pacientes com idades entre 5 a 29 anos, sendo a maior parte dos pacientes do grupo pediátrico. Não há evidência de considerações especiais quando o Naglazyme for administrado na população pediátrica.

Uma das questões essenciais consiste em tratar crianças, com idades inferiores a 5 anos, que sofram de uma forma grave da doença, embora não tenham sido incluídos no estudo principal de fase 3 pacientes com idades inferiores a 5 anos.

Dados limitados estão disponíveis para pacientes com menos de 1 ano de idade (vide “Resultados de Eficácia”).

Uso geriátrico Os estudos clínicos realizados com Naglazyme não incluíram pacientes com idade acima de 29 anos. Não se sabe se pacientes com mais idade teriam a mesma resposta.

Gravidez Não foram realizados estudos adequados e controlados com o uso de Naglazyme em mulheres grávidas.

Foram realizados estudos reprodutivos em ratos com doses intravenosas de até 3 mg/kg/dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose recomendada para seres humanos de 1mg/kg com base na área da superfície corpórea) e em coelhos com doses intravenosas de até 3 mg/kg/dia (aproximadamente 0,97 vezes a dose recomendada para seres humanos de 1mg/kg com base na área da superfície corpórea) que não revelaram evidência de redução da fertilidade nem de danos ao feto devido ao Naglazyme.

Naglazyme deve ser utilizado em mulheres grávidas somente se claramente necessário, isto é, se o benefício justificar o risco.

Esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não se sabe se Naglazyme é excretado no leite humano. Devido ao fato de que muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cuidado ao administrar Naglazyme em mulheres que estão amamentando.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram conduzidos estudos com Naglazyme referente aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar Naglazyme sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Não congelar ou agitar. Proteger da luz.

Esse medicamento é válido por 36 meses, a partir da data de fabricação impressa no cartucho.

Não usar Naglazyme após o prazo de validade informado na embalagem. Este produto não contém conservantes. A solução diluída deve ser usada imediatamente. Se o uso imediato não for possível, a solução diluída deve ser armazenada entre 2°C e 8°C. O armazenamento após a diluiçã o não deve exceder 48 horas entre o momento do preparo e o término da administração. Não armazenar a solução diluída em temperatura ambiente, a não ser durante a infusão.

Antes de retirar Naglazyme do frasco, inspecione visualmente para verificar se há m aterial particulado e/ou alteração na coloração. A solução de Naglazyme deve ser transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo claro. Pode haver algumas partículas translúcidas. A solução não deve ser utilizada caso apresente alteração na colora ção ou se houver material particulado.

Após diluição, pode ser mantido em temperatura entre 2ºC e 8ºC, não excedendo 48 horas entre o preparo e o término da administração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O esquema posológico recomendado de Naglazyme é de 1 mg/kg de peso corpóreo administrado uma vez por semana como infusão intravenosa.

Recomenda-se o uso profilático de anti-histamínico associado ou não a antipirético s, de 30 a 60 minutos antes do início da infusão (vide “Advertências e Precauções”).

Modo de usar O volume total da infusão deve ser administrado durante um período não inferior a 4 horas.

Naglazyme deve ser diluído em uma solução de cloreto de sódio para infusão a 0,9% até um volume final de 250 mL e ser administrado por meio de infusão intravenosa controlada com o uso de uma bomba de infusão. A velocidade inicial de infusão deve ser de 6 mL/h na pri meira hora.

Se essa infusão for bem tolerada, a velocidade da infusão poderá ser aumentada para 80 mL/h nas 3 horas restantes. Se ocorrerem reações à infusão, o tempo de infusão poderá ser prolongado por até 20 horas.

No caso de pacientes com peso igual ou inferior a 20 kg e/ou no caso de pacientes suscetíveis às sobrecargas de volume líquido, o médico deve considerar a diluição de Naglazyme em um volume de 100 mL (vide “Advertências e Precauções”). A velocidade de infusão (mL/min) deverá ser reduzida de modo que a duração total do procedimento não seja inferior a 4 horas.

Cada frasco de Naglazyme contém 5 mg de galsulfase (expresso como conteúdo proteico) em 5 mL de solução, para uso único somente. O frasco não deve ser usado mais de uma vez. A solução concentrada para infusão deve ser diluída em cloreto de sódio para infusão a 0,9%, por meio de técnicas assépticas. A solução diluída de Naglazyme deve ser administrada aos pacientes com o uso de um equipo de infusão com um filtro de linha de 0,2 μm. Não há informações sobre a compatibilidade de Naglazyme diluído em recipientes de vidro.

Instruções de preparo e administração Naglazyme deve ser preparado de acordo com os passos a seguir. Usar técnica asséptica.

1. Com base no peso de cada paciente e na dose recomendada de 1 mg/kg, determinar o número de frascos a serem diluídos:

Peso do paciente (kg) × 1 mL/kg de Naglazyme = Quantidade total de Naglazyme em mL Quantidade total de Naglazyme em mL ÷ 5 mL por frasco = Número total de frascos 2. Estimar o número de frascos que será ministrado ao paciente arredondando para cima a fim de obter um número inteiro de frascos. Retirar o número necessário de frascos da geladeira e deixá-los atingir a temperatura ambiente. Não deixar os frascos em tempera tura ambiente por mais de 24 horas antes da diluição. Não aquecer ou colocar os frascos no forno de micro -ondas.

3. Antes de retirar Naglazyme do frasco, inspecionar visualmente cada frasco para detectar a presença de material particulado e/ou alteração na coloração. A solução de Naglazyme deve ser transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo claro. Algumas partículas translúcidas podem estar presentes. Não usar se a solução estiver com alteração na coloração ou se houver material particulado.

4. Da bolsa de infusão de 250 mL contendo cloreto de sódio para infusão a 0,9%, retirar e descartar um volume igual ao volume de Naglazyme a ser adicionado. Se utilizar uma bolsa de infusão de 100 mL, esse procedimento não é necessário. Basta adicionar Naglazyme.

5. Retirar lentamente o volume de Naglazyme calculado a partir do número apropriado de frascos, tendo o cuidado de evitar agitação excessiva (turbilhonamento). Não usar agulha com filtro, pois esta pode causar agitação. O turbilhonamento pode desnaturar Naglazyme tornando-o biologicamente inativo.

6. Adicionar lentamente a solução de Naglazyme ao cloreto de sódio para infusão a 0,9%, tomando cuidado para não agitar as soluções. Não usar agulha com filtro.

7. Fazer uma rotação suave da bolsa de infusão para garantir uma distribuição uniforme de Naglazyme. Não agitar a solução.

Naglazyme não contém conservantes, portanto, após a diluição com soro fisiológico nas bolsas de infusão, qualquer produto não utilizado ou que tenha sobrado deve ser desprezado de acordo com as normas da instituição.

Naglazyme não deve ser infundido com outros produtos no mesmo dispositivo de infusão. A compatibilidade de Naglazyme em solução com outros produtos não foi avaliada.

Reações adversas

Experiência obtida nos estudos clínicos Como os estudos clínicos são realizados em condições amplamente variáveis, as taxas das reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas àquelas observadas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Naglazyme foi estudado por meio de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo; dos 39 pacientes, 66% eram mulheres e 62% eram brancos não hispânicos. Os pacientes tinham idades entre 5 a 29 anos. Os pacientes tratados com Naglazyme eram aproximadamente 3 anos mais velhos do que os pacientes que receberam placebo (idade média de 13,7 anos e 10,7, respectivamente).

As reações adversas graves que ocorreram durante esse estudo incluem apneia; febre e dificuldade respiratória. As reações adversas graves incluem dor no peito, dispneia, edema de laringe e conjuntivite. As reações adversas mais comuns, para as quais foi necessária intervenção, foram reações durante o procedimento infusional.

A Tabela 3 a seguir, resume as reações adversas que ocorreram no estudo controlado com placebo em pelo menos dois pacientes a mais no grupo que usou Naglazyme do que no grupo que recebeu placebo.

Tabela 3: Reações adversas que ocorreram no estudo controlado com placebo em pelo menos dois pacientes a mais no grupo tratado com Naglazyme Terminologia preferencial descrita MedDRA Naglazyme (n = 19) Placebo (n = 20)* N° de pacientes (%) N° de pacientes (%) Todos 19 (110) 20 (100) Dor abdominal 9 (47) 7 (35) Dor de ouvido 8 (42) 4 (20) Artralgia 8 (42) 5 (25) Dor 6 (32) 1 (5) Conjuntivite 4 (21) 0 Dispneia 4 (21) 2 (10) Erupção cutânea 4 (21) 2 (10) Calafrios 4 (21) 0 Dor torácica 3 (16) 1 (5) Faringite 2 (11) 0 Arreflexia 2 (11) 0 Opacidade de córnea 2 (11) 0 Gastroenterite 2 (11) 0 Hipertensão 2 (11) 0 Mal-estar 2 (11) 0 Congestão nasal 2 (11) 0 Hérnia umbilical 2 (11) 0 Perda auditiva 2 (11) 0 *Um dos 20 pacientes do grupo que recebeu placebo abandonou o estudo após a quarta semana de infusão Além das reações adversas listadas na Tabela 3, outras reações adversas normalmente observadas no estudo aberto foram: prurido, urticária, febre, dor de cabeça (cefaleia), náusea e vômito. As reações adversas mais comuns que necessitaram de intervenção ocorreram durante a infusão. As reações adversas graves incluíram edema laríngeo, urticária, angioedema e outras reações alérgicas.

As reações alérgicas graves incluíram urticária, erupção cutânea e dor abdominal.

Os eventos adversos observados nos quatro estudos abertos (em até 261 semanas de tratamento) não foram de natureza nem de gravidade diferentes do que os observados no estudo controlado por placebo. Nenhum paciente descontinuou o tratamento com Naglazyme durante o estudo aberto devido a eventos adversos.

Experiência pós-comercialização Foram identificadas as reações adversas a seguir durante a comercialização de Naglazyme. Como essas reações foram relatadas de forma voluntária por uma população de tamanho não definido, não é sempre possível estimar a frequência de forma precisa ou mesmo estabelecer uma relação causal resultante da exposição ao medicamento.

Adicionalmente às reações à infusão, relatadas nos estudos clínicos, as reações adversas graves, que ocorreram mundialmente durante o uso comercial de Naglazyme, incluem anafilaxia, choque, hipotensão, broncoespasmo e insuficiência respiratória.

Outras reações durante a infusão incluíram febre, eritema, palidez, bradicardia, taquicardia, hipóxia, cianose, taquipneia e parestesia.

Através de observações pós-comercialização, foi reportado um único caso de nefropatia membranosa e raros relatos de trombocitopenia. No caso da ocorrência de nefropatia membranosa, a biópsia renal mostrou a presença de complexos de imunoglobulina -galsulfase nos glomérulos.

Tanto no caso de nefropatia membranosa como nos de trombocitopenia, os pacientes nã o tiveram intercorrências no reinício da terapia.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe documentação relativa à superdose com o uso de Naglazyme.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS: 1.7333.0001 Farmacêutica Responsável:

Helena Satie Komatsu CRF-SP n° 19714 Importado por:

BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda Rua James Joule, n° 92 São Paulo/SP

CEP: 04576-080

CNPJ: 08.002.360/0001-34 Fabricado por:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG Langenargen Alemanha Embalado por:

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork Irlanda

SAC: 0800-722-0350

Uso sob prescrição médica

Uso restrito a hospitais

PROIBIDA VENDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/05/2022.