Alfavestronidase

Identificação do medicamento

MEPSEVII ® (alfavestronidase)

Ultragenyx brasil farmacêutica ltda

SOLUÇÃO PARA INFUSÃO 10 mg/5 mL

Bula para pacientes

Identificacao do medicamento

MEPSEVII (alfavestronidase)

APRESENTACOES Solução para Diluição para Infusão Cada frasco de MEPSEVII contém 10 mg de alfavestronidase em 5 mL de solução.

Mepsevii deve ser administrado pela via intravenosa

Uso adulto e pediátrico

Composição

O princípio ativo é a alfavestronidase. Cada frasco de 5 mL contém 10 mg de alfavestronidase.

Os outros ingredientes são: cloreto de sodio, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, histidina, polissorbato 80, água para injetáveis 1. Para que este medicamento é usado?

O MEPSEVII contém uma enzima chamada alfavestronidase, que pertence a um grupo de medicamentos chamados “Terapias de Reposição Enzimática”.

O MEPSEVII é indicado para o tratamento da mucopolissacaridose VII (MPS VII; síndrome de Sly) para pacientes de todas as idades.

O efeito de MEPSEVII sobre as manifestações da MPS7 no sistema nervoso central ainda não foi estabelecido.

2. Como este medicamento funciona?

Este medicamento repõe uma enzima que as pessoas com MPS VII tem deficiência, e ajuda a quebrar os açúcares acumulados nos tecidos afetados.

O tratamento pode melhorar vários sinais e sintomas da doença, como a capacidade de andar e o cansaço.

O tratamento precoce em crianças pode impedir o agravamento da doença e reduzir o dano permanente.

ADVERTÊNCIA: ANAFILAXIA . Veja a bula na íntegra para ter as informações completas sobre as advertências.

• Ocorreu anafilaxia com a administração do MEPSEVII já na primeira dose (seção 4. O que devo saber antes de usar este medicamento), portanto deve haver um suporte médico profissional apropriado e prontamente disponível quando da administração de MEPSEVII.
• Observe atentamente os pacientes durante a infusão de MEPSEVII e nos 60 minutos seguintes (seção 4. O que devo saber antes de usar este medicamento e seção 6. Como devo usar este medicamento).
• Interrompa imediatamente a infusão de MEPSEVII se o paciente apresentar anafilaxia (seção 4. O que devo saber antes de usar este medicamento e seção 6.

Como devo usar este medicamento) 3. Quando não devo usar este medicamento Não existem contraindicações conhecidas do MEPSEVII 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Converse com seu médico antes de receber o MEPSEVII.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações alérgicas ou de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, podem ocorrer com o

Mepsevii.

Seu medico discutirá os sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade com você. Os riscos e os benefícios de readministrar o MEPSEVII após reação de hipersensibilidade grave devem ser discutidos com o seu médico Preste atenção nos efeitos colaterais

• Se você tiver uma reação alérgica durante a infusão, seu médico poderá desacelerar a taxa de infusão ou interrompê-la. Seu médico também poderá lhe dar alguns medicamentos (como anti-histamínicos, antipiréticos ou corticosteroides) antes do tratamento para minimizar os sintomas ou após o tratamento para tratar a reação alérgica. Seu médico também vai monitorá-lo por um período após a infusão.
• Se você for tratado com MEPSEVII, poderá ter uma reação chamada “reação à infusão”. Isso inclui qualquer efeito colateral que aconteça durante a infusão ou um dia depois, incluindo uma reação alérgica (consulte a seção 4 “Possíveis efeitos colaterais”). Se você tiver uma reação à infusão, informe o seu médico imediatamente.

Outros sintomas a serem considerados

• Se você tiver dor no pescoço ou nas costas, dormência nos braços ou nas pernas ou falta de controle da urina ou das fezes, informe seu médico imediatamente. Esses problemas podem ser sinais da doença e podem ser causados por pressão na medula espinhal.

Outros medicamentos e o MEPSEVII Informe ao médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento ou vacinas.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Gravidez, amamentação e fertilidade Não use o MEPSEVII se você estiver grávida, a menos que seja absolutamente necessário. Discuta com o médico se os benefícios do MEPSEVII são superiores ao possível risco para o seu bebê em gestação. Não exite nenhuma experiência com o uso do MEPSEVII durante a gravidez.

Não se sabe se o MEPSEVII passa para o leite materno. Discuta com o médico se os benefícios do MEPSEVII são superiores ao possível risco para o seu bebê na amamentação.

Se estiver planejando engravidar, consulte o médico antes de usar este medicamento.

Dirigir e usar máquinas Não é provável que o MEPSEVII afete a sua capacidade de dirigir ou usar máquinas.

O MEPSEVII contém sódio Leve isso em conta se estiver fazendo dieta para controle de sódio.

5. Onde,como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os frascos fechados devem ser armazenados no refrigerador (2 °C a 8 °C).

Não congele.

Número de lote, e data de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Se não for possível o uso imediato, a solução diluída pode ser armazenada por um período de até 36 horas sob refrigeração de 2 C a 8 C seguido de um período de até 6 horas à temperatura ambiente e um máximo de 25°C .

O Solução incolora levemente amarelo não deve conter partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças Não descarte nenhum medicamento no esgoto ou lixo doméstico. Pergunte ao farmacêutico como descartar medicamentos que você não usa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

6. Como devo usar este medicamento?

MEPSEVII deve ser administrado por um profissonal de saúde, por via exclusivamente intravenosa.

O tratamento com o MEPSEVII deve ser iniciado e monitorado pelo seu médico.

• O médico ou enfermeiro administrará o MEPSEPVII por uma infusão na veia.
• O medicamento deve ser diluído antes de ser administrado.
• Seu médico também poderá lhe dar alguns medicamentos (como anti-histamínicos, antipiréticos ou corticosteroides) antes do tratamento para reduzir a ocorrência de reações alérgicas.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico Dose A dose que você receberá é baseada no seu peso.

• A dose recomendada é de 4 mg por quilo de peso corporale é administrada a cada 2 semanas por meio de gotejamento na veia (infusão intravenosa).
• Cada infusão será administrada em cerca de 4 horas.

7. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Fale com o seu médico imediatamente se você pulou/perdeu ou pretende pular/perder alguma infusão do MEPSEVII. Pode ser que você precise reprogramar alguma infusão que pulou/perdeu e que o médico precise refazer a sua programação de tratamento/infusão.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, o MEPSEVII pode causar efeitos colaterais, embora isso não aconteça com todas pessoas.

Em estudos clínicos, os efeitos colaterais foram observados principalmente enquanto os pacientes estavam recebendo o medicamento ou um dia após a infusão (“reações à infusão”).

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

• Reação alérgica grave - seu médico também poderá lhe dar alguns medicamentos (como anti-histamínicos, antipiréticos ou corticosteroides) antes do tratamento para minimizar os sintomas ou após o tratamento para tratar a reação alérgica.
• Urticária
• Inchaço no local da infusão, inclusive vazamento no tecido em torno da veia Efeitos colaterais comuns (podem afetar de 1 a 10 em cada 100 pessoas):
• Diarreia
• Erupção cutânea
• Coceira Comunicação de efeitos colaterais Se você tiver efeitos colaterais, converse com seu médico. Isso inclui quaisquer efeitos colaterais não mencionados nesta bula. Ao comunicar efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

O MEPSEVII é administrado e monitorado por seu médico. Ele verificará se foi administrada a dose correta e tomará as medidas necessárias. Em estudos clínicos, não foi relatado nenhum caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

10. Dizeres Legais Registro MS: 1.3964.0001 Registrado e Importado por:

Ultragenyx Brasil Farmacêutica Ltda.

Rua Josefina 200. 1o. andar., cj.115. Vila Progresso.

Guarulhos - São Paulo

CEP.:07093-080

CNPJ: 27.724.245/0001-18 Produzido por:

BSP Pharmaceuticals S.p.A Via Appia Km 65,561 (Loc. Latina Scalo) – 04013 Latina (LT) Itália Serviço de Atendimento ao Cliente Telefone: 0800 770 44 81

Uso sob prescrição

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 06/03/2024 Histórico de Alterações de Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do Expediente Nº do expediente Assunto Data do Expediente Nº do expediente Assunto Data de Aprovação Itens de Bula Versões

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BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 06/03/2024 Dizeres Legais VP/VPS 10 mg/5 mL 0273403246

Identificação do medicamento

MEPSEVII ® (alfavestronidase)

Ultragenyx brasil farmacêutica ltda

SOLUÇÃO PARA INFUSÃO 10 mg/5 mL

BULA PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE Nome comercial: MEPSEVII ™ Denominação genérica dos princípios ativos: alfavestronidase

ADVERTÊNCIA: ANAFILAXIA . Veja a bula na íntegra para ter as informações completas sobre as advertências

• Ocorreu anafilaxia com a administração do MEPSEVII já na primeira dose (seção 5. Anafilaxia), portanto deve haver um suporte médico profissional apropriado e prontamente disponível quando da administração de

Mepsevii.

• Observe atentamente os pacientes durante a infusão de MEPSEVII e nos 60 minutos seguintes (seção 5. Anafilaxia e seção 8. Posologia e modo de usar)
• Interrompa imediatamente a infusão de MEPSEVII se o paciente apresentar anafilaxia (seção 5. Anafilaxia e seção 8. Posologia e modo de usar)

Apresentação

Forma farmacêutica: Solução para Diluição para Infusão.

Via de administração: Intravenoso

Uso adulto e pediátrico

Composição

Princípio ativo: cada mL do solução contém 2 mg de alfavestronidase. Cada frasco de 5 mL contém 10 mg de alfavestronidase.

Excipientes: cloreto de sódio; fosfato de sódio monobásico di-hidratado; histidina; polissorbato 80, água para injetáveis.

Volume líquido: 5 mL

Indicações

O MEPSEVII é indicado para o tratamento de mucopolissacaridose VII (MPS VII; síndrome de Sly) em pacientes de todas as idades.

O efeito de MEPSEVII sobre as manifestações da MPS7 no sistema nervoso central ainda não foi estabelecido.

Resultados de eficácia estudos clínicos

O programa clínico MEPSEVII incluiu 23 pacientes com MPS VII de 4 estudos clínicos, com idades entre 5 meses e 25 anos, que receberam alfavestronidase em doses de até 4 mg/kg uma vez a cada duas semanas por até 132 semanas. Dezenove pacientes tinham menos de 18 anos de idade.

Estudos 301 e 202 Em um estudo de Fase III multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, de início cego (blind start), cruzado (Estudo UX003-CL301, denominado Estudo 301)(1), 12 pacientes com MPS VII receberam 4 mg/kg de alfavestronidase a cada duas semanas durante 24 a 48 semanas. Os pacientes foram randomizados de maneira cega em 4 grupos: Três pacientes receberam alfavestronidase imediatamente durante 48 semanas (Grupo A), 3 pacientes receberam placebo durante 8 semanas e, depois, alfavestronidase durante 40 semanas (Grupo B), 3 pacientes receberam placebo durante 16 semanas e, depois, alfavestronidase durante 32 semanas (Grupo C) e 3 pacientes receberam placebo durante 24 semanas e, depois, alfavestronidase durante 24 semanas (Grupo D).

Os pacientes incluídos no Estudo 301 se qualificavam para passar ao Estudo UX003-CL202 (denominado Estudo 202) (2), um estudo de extensão aberto no qual os pacientes receberam doses adicionais de alfavestronidase a 4 mg/kg por via intravenosa a cada duas semanas por até 144 semanas.

Dos 12 pacientes incluídos no estudo, 4 eram do sexo masculino e 8 eram do sexo feminino, com idades entre 8 e 25 anos (mediana 14 anos). Nove pacientes tinham menos de 18 anos de idade. A população global extremamente pequena de pacientes com MPS VII exigiu a inclusão de todos os pacientes capazes de participar desse estudo clínico, resultando em um grupo altamente variável. Os desfechos clínicos não puderam ser avaliados em alguns pacientes devido à extensão da doença, idade ou nível de cognição (23 de 72 avaliações [~32%] em 6 domínios para 12 pacientes não foram avaliáveis no início do estudo).

O desfecho primário foi a redução da porcentagem de GAGs na excreção urinária (sulfato de dermatana, SD) antes e depois de 24 semanas de tratamento com MEPSEVII. O principal desfecho secundário foi o escore da taxa de respondedor clínico multidomínios (MDRI), consistindo em seis domínios [teste de caminhada de seis minutos (TC6M), capacidade vital forçada (CVF), flexão dos ombros, acuidade visual, teste de proficiência motora de Bruininks-Oseretsky (BOT-2), função motora grossa e fina] após 24 semanas de tratamento e escore total de fadiga medido pela Escala Multidimensional de Fadiga e Qualidade de Vida de Crianças e Adolescentes (PedsQL).

As diferenças mínimas importantes (DMIs) foram pré-especificadas para os seis domínios de MDRI mais fadiga, que são: TC6M (≥23 metros e alteração ≥10% do valor de referência), CVF (5% de alteração absoluta ou 10% de alteração relativa com relação ao valor de referência na CVF% prevista), flexão dos ombros (alteração de 20 graus na amplitude de movimento de ambos os ombros), acuidade visual (3 linhas (corrigidas, ambos os olhos)), habilidade motora fina do BOT-2 (precisão motora fina: alteração de 0,72 e destreza manual: alteração de 1,47), habilidade motora grossa do BOT-2 (equilíbrio: 0,57 e velocidade de corrida e agilidade: 0,59) e fadiga (10 pontos do escore total).

Redução do uGAG Após 24 semanas de tratamento com alfavestronidase, foi obtida uma redução altamente significativa, rápida e constante na excreção de uGAG (SD) com uma alteração na porcentagem média dos mínimos quadrados (±EP) de -64,82% (±2,468%) (p<0,0001). Todos os 12 pacientes foram respondedores, com uma redução pré-especificada ≥50% no uGAG em pelo menos uma consulta durante as primeiras 24 semanas de tratamento. Além disso, a resposta de uGAG (% de alteração em relação à semana 0 do estudo) por grupo de tratamento mostra uma magnitude semelhante de redução no uGAG em todos os grupos após passarem para o tratamento ativo.

BOT-2 gross motor BOT-2 fine motor Visual acuity Shoulder flexion FVC % pred Fatigue Number of Patients (n=12)

6MWT Clinical Efficacy Response Improve No Change Worsen Not Assessable Taxa de respondedor clínico multidomínios (MDRI) e TC6M:

Os resultados da MDRI, análises pré-especificadas e post-hoc (6 domínios de MDRI mais domínio fadiga), foram positivos, com um aumento de +0,5 domínio (p=0,0527) e +0,8 domínio (p=0,0433) incluindo fadiga, respectivamente (teste t), indicativo de melhora clínica geral após 24 semanas de tratamento da MEPSEVII.

Para os 12 pacientes, as respostas de eficácia clínica em sete desfechos clínicos após 24 semanas de tratamento da MEPSEVII em contraposição às diferenças mínimas importantes pré-especificadas são mostradas na Figura 1.

Em relação ao TC6M, a distância aumentou do início do estudo até a semana 24 do tratamento em uma média dos mínimos quadrados (±EP) de 20,8 m (±16,75 m) em nove pacientes que puderam ser avaliados no início do estudo e compareceram a pelo menos uma consulta após a consulta inicial. Seis pacientes tiveram resultados do TC6M na semana 24 do tratamento. Três desses seis (50%) atingiram a alteração pré-definida da DMI (alteração ≥23 m e ≥10% em relação aos valores de referência) na semana 24 do tratamento e tiveram melhoras significativas e constantes na caminhada de 65 metros, 80 metros e 83 metros.

O total dos dados clínicos, tanto geral quanto individual, mostrou melhora clínica ou estabilização em um ou mais domínios para a maioria dos pacientes, apesar da variabilidade significativa dos valores de referência nas manifestações da doença e na capacidade funcional.

Figura 1. Análise de respondedores de eficácia clínica em contraposição às DMIs pré-definidas após 24 semanas do tratamento da MEPSEVII

TC6M

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Jurvvdgr%27 

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$FXLGDGHYLVXDO )OH[mRGRVRPEURV 

gd&93suhylvwd 

)dgljd            

1~PHURGHSDFLHQWHVQ   5HVSRVWDGH HILFiFLD FOtQLFD  0HOKRUD  6HP DOWHUDomR  3LRUD 1mR DYDOLiYHO  Na ausência da semana 24 de tratamento, foi usada a semana 32 do tratamento para imputação. Na ausência da semana 32 de tratamento, foi usada a semana 16 do tratamento.

Pacientes não avaliáveis: não podem realizar o teste, com exceção da ausência de dados de TC6M após o início do estudo para 1 paciente, da CVF%prevista para 1 paciente e em habilidade motora grossa do BOT-2 para 1 paciente.

Nenhum comprometimento significativo na flexão passiva dos ombros foi observado no início do estudo; a alteração observada não é considerada relevante para a progressão da MPS VII.

Outras investigações O estudo UX003-CL201 (denominado Estudo 201) foi um estudo de exploração de dose, aberto e de braço único que incluiu três pacientes com MPS VII, com idades entre 5 anos e 25 anos. Após 120 semanas de exposição à alfavestronidase, um paciente demonstrou uma melhora de 21% na capacidade vital forçada (% CVF prevista) em relação ao início do estudo no teste de função pulmonar, além de uma melhora de 105 metros no TC6M. Outros dois pacientes com hepatosplenomegalia basal apresentaram redução no volume do fígado (24% e 53%) e no volume do baço (28% e 47%) após 36 semanas de tratamento.

O Estudo UX003-CL203 (denominado Estudo 203) é um estudo contínuo, aberto, sem controle e de braço único que incluiu oito pacientes com menos de 5 anos de idade para uma dose de 4 mg/kg de alfavestronidase a cada duas semanas durante um período de tratamento de 48 semanas e semanas adicionais durante o período de continuação opcional para avaliar a redução de GAGs na excreção urinária, velocidade de crescimento e hepatosplenomegalia.

O acesso expandido ao tratamento com MEPSEVII foi concedido a um paciente pediátrico com MPS VII que precisava de suporte ventilatório contínuo no início do tratamento e posteriormente foi capaz de tolerar 9 horas por dia sem ventilador após 164 semanas de tratamento com MEPSEVII.

Gravidez Resumo dos riscos Não há dados disponíveis sobre o uso de MEPSEVII em mulheres grávidas para determinar o risco de desfecho de desenvolvimento adverso associado ao medicamento. Em estudos de reprodução animal, a alfavestronidase administrada por via intravenosa a ratas e coelhas grávidas durante o período de organogênese não demonstrou toxicidade materna ou desfecho de desenvolvimento adverso em doses que causam exposição sérica materna (AUC) de até 1,6 e 10 vezes, respectivamente para ratas e coelhas, a exposição à dose humana recomendada (consulte Dados).

O risco histórico estimado de defeitos congênitos maiores e abortos espontâneos da população indicada é desconhecido. Todas as gestações apresentam um risco histórico de defeito congênito, perda ou outros desfechos adversos. Na população geral dos EUA, o risco histórico estimado de defeitos congênitos maiores e abortos espontâneos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Resultados em animais Em estudos de reprodução animal, a alfavestronidase administrada por via intravenosa a ratas (uma vez por semana) e coelhas (uma vez a cada 3 dias) grávidas durante o período de organogênese não demonstrou toxicidade materna ou desfechos de desenvolvimento adverso em doses de até 20 mg/kg. A dose de 20 mg/kg em ratos e coelhos proporciona aproximadamente 1,6 e 10 vezes a exposição humana (AUC) de 57,9 h*μg/ml na dose de 4 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas, respectivamente.

Lactação Resumo dos riscos Não há dados sobre a presença de alfavestronidase em leite humano ou animal, os efeitos sobre o lactente ou sobre a produção de leite. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de MEPSEVII apresentada pela mãe e quaisquer possíveis efeitos adversos da alfavestronidase ou da condição materna subjacente sobre o lactente.

Uso geriátrico Os estudos clínicos de MEPSEVII não incluíram pacientes com 65 anos ou mais. Não se sabe se a resposta de pacientes idosos é diferente da resposta de pacientes mais jovens.

1. A novel Blind Start study design to investigate vestronidase alfa for mucopolysaccharidosis VII, an ultra-rare genetic disease. Molecular genetics and metabolism. Harmatz, P, Whitley, CB, Wang, RY, Bauer, M, Song, W, Haller, C, and Kakkis, E. 2018 Mol Genet Metab. 2018 Apr;123(4):488-494. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.02.006. Epub 2018 Feb 12.

2. Sustained efficacy and safety of vestronidase alfa (rhGUS) enzyme replacement therapy in patients with MPS VII. Wang, Raymond et al. Mol Genet and Metab , Volume 123 , Issue 2 , S144 - S145

Características farmacológicas

Grupo terapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo – enzimas.

Código ATC: A16AB18 alfavestronidase.

Mecanismo de ação Mucopolissacaridose VII é um distúrbio lisossômico caracterizado pela deficiência de beta-glicuronidase (GUS) que resulta no acúmulo de glicosaminoglicanos (GAGs) nas células do corpo todo, causando danos multissistêmicos a tecidos e órgãos. O início precoce do tratamento pode prevenir a progressão da doença e o dano irreversível devido ao acúmulo crônico de GAGs.

A alfavestronidase é uma forma recombinante de GUS humana e destina-se a fornecer enzima GUS exógena para absorção em lisossomos celulares e subsequente catabolismo de GAGs acumulados nos tecidos afetados.

Propriedades farmacodinâmicas Em todos os pacientes avaliados, o tratamento com MEPSEVII resultou na redução da excreção urinária de GAGs, incluindo sulfato de condroitina e sulfato de dermatana, que foi sustentada com tratamento continuado.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética da alfavestronidase foi avaliada em um total de 19 pacientes com MPS VII, incluindo 15 pacientes pediátricos e 4 adultos. A exposição sérica à alfavestronidase pareceu aumentar quase proporcionalmente de 1 mg/kg (0,25 vez a dose recomendada aprovada) para 2 mg/kg (0,5 vez a dose recomendada aprovada) e 4 mg/kg (a dose recomendada). Após uma administração repetida de 4 mg/kg a cada duas semanas, a média ± desvio padrão da concentração máxima (Cmáx) foi de 20,0 ± 8,1 μg/ml (intervalo: 6,6 a 34,9 μg/ml), e a média ± desvio padrão da área sob a curva concentração-tempo, do tempo zero até a última concentração mensurável (AUC0-t) foi de 3440 ± 1430 μg*min/ml (intervalo: 1130 a 5820 μg*min/ml). As concentrações de alfavestronidase em pacientes pediátricos com menos de 5 anos de idade foram similares às concentrações em crianças mais velhas e adultos.

Distribuição Após administração repetida de 4 mg/kg a cada duas semanas em pacientes com MPS VII, a média ± desvio padrão do volume total de distribuição (Vss) foi de 260 ± 130 ml/kg (intervalo: 97 a 598 ml/kg).

Eliminação Após administração repetida de 4 mg/kg a cada duas semanas em pacientes com MPS VII, a média ± desvio padrão da depuração total (CL) foi de 1,3 ± 0,7 ml/min/kg (intervalo: 0,6 a 3,3 ml/min/kg); a média ± desvio padrão da meia-vida de eliminação (t1/2) foi de 155 ± 37 minutos (intervalo: 51 a 213 minutos). A variabilidade inter e intra-sujeito (coeficiente de variação) na depuração total (CL) foi de 59% e 13%, respectivamente Metabolismo A alfavestronidase é uma enzima recombinante humana e, portanto, é eliminada por degradação proteolítica em pequenos peptídeos e aminoácidos.

Excreção Não foram conduzidos estudos de excreção em seres humanos. Não se espera eliminação da alfavestronidase por excreção renal ou fecal.

Potencial imunogênico Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade para anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a sua metodologia, o manuseio das amostras, o momento da coleta das amostras, as medicações concomitantes e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos para alfavestronidase com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.

Havia dados de imunogenicidade de 23 pacientes. Dezoito dos 23 pacientes (78%) desenvolveram anticorpos anti-alfavestronidase (ADA). Dez dos 18 (55,6%) pacientes positivos para ADA desenvolveram anticorpos neutralizantes (NAb) em pelo menos uma ocasião. Não há correlação entre o título de ADA e o desenvolvimento de NAb.

Seis pacientes sem tratamento prévio apresentaram títulos de ADA pré-existentes no início do estudo.

Os ADAs foram detectados em cinco desses seis pacientes pós-tratamento. Os títulos de ADA pós-tratamento foram os mesmos ou inferiores aos valores de título de ADA iniciais em dois pacientes, mas um desses dois pacientes resultou positivo para NAb. Os valores de título de ADA após o tratamento aumentaram 64 vezes em dois pacientes e 364 vezes no terceiro paciente.

A presença do título de ADA não parece afetar a redução no marcador farmacodinâmico, glicosaminoglicanos urinários (uGAGs), conforme avaliado em estudos clínicos Toxicologia não clínica (Carcinogênese, mutagênese, insuficiência na fertilidade) Os dados não clínicos não revelam riscos específicos para seres humanos em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única em ratos, toxicidade de administração repetida em camundongos e macacos jovens com MPS VII ou fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos.

Não foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós-natal.

Não foram realizados estudos de genotoxicidade nem estudos de carcinogenicidade da alfavestronidase.

Com base no mecanismo de ação, não se espera que o rhGUS seja tumorigênico.

Não há dados disponíveis referentes ao efeito da alfavestronidase sobre a fertilidade humana. Estudos da alfavestronidase em animais não indicam nenhum impacto da administração do MEPSEVII na fertilidade de homens e mulheres.

Advertências e precauções

Anafilaxia Foi relatada anafilaxia para MEPSEVII em 2 dos 20 pacientes no programa clínico [consulte Reações adversas (6.1)]. Essas reações ocorreram durante a infusão de MEPSEVII e foram observadas já na primeira dose de MEPSEVII administrada a um paciente. As manifestações incluíram desconforto respiratório, cianose, diminuição da saturação de oxigênio e hipotensão. Os dois pacientes com anafilaxia por MEPSEVII durante os estudos clínicos apresentaram uma ocorrência cada um e toleraram infusões subsequentes de MEPSEVII, sem recorrência.

A anafilaxia pode ser potencialmente letal. O MEPSEVII deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com capacidade para lidar com anafilaxia. Os pacientes devem ser observados por 60 minutos após a administração do MEPSEVII. Se ocorrerem reações sistêmicas graves, incluindo anafilaxia, interrompa imediatamente a infusão de MEPSEVII e providencie tratamento médico apropriado. Antes da alta, informe os pacientes sobre os sinais e sintomas da anafilaxia e os instrua a procurar atendimento médico imediato se apresentarem sintomas. Considere os riscos e benefícios de readministrar MEPSEVII após anafilaxia.

Compressão da medula espinhal/cervical A compressão da medula espinhal ou cervical é uma complicação conhecida e grave da MPS VII.

Durante a terapia de reposição enzimática, pode ocorrer lesão à medula espinhal devido à melhora da mobilidade do pescoço e da coluna vertebral. Pacientes com MPS VII que estão recebendo o MEPSEVII devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de compressão da medula espinhal ou instabilidade do pescoço, incluindo dor no pescoço ou nas costas, fraqueza dos membros inferiores, alterações nos reflexos ou incontinência urinária e fecal. Deve-se procurar tratamento clínico apropriado imediatamente.

Dieta com restrição de sódio Este produto medicinal contém 17.8 mg de sódio por frasco e é administrado em uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para infusão (consulte a seção 8 – Posologia e modo de usar). Isso deve ser levado em consideração durante a diluição do produto para pacientes com dieta restritiva de sódio ou com insuficiência cardíaca congestiva que precisem restringir o sódio e a ingestão total de água.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas O MEPSEVII não tem nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Interações medicamentosas e outras interações

Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação Não foram realizados estudos sobre interações. A alfavestronidase é uma proteína humana recombinante e sua ação enzimática ocorre no interior do lisossomo; não se espera a interação com outros produtos medicinais.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Não congele.

Guarde em refrigerador (2 °C–8 °C).

Validade:

Frascos fechados: 36 meses Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde na embalagem original, Após diluição: A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por até 36 horas sob refrigeração a 2 °C–8 °C e por até 6 horas em temperatura ambiente de no máximo 25 °C (Consulte a seção 8 – Posologia e modo de usar).

Do ponto de vista da segurança microbiológica, o produto diluído deve ser usado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento antes da utilização são de responsabilidade do usuário, mas normalmente não devem ser superiores a 36 horas a 2 °C–8 °C, seguido de até 6 horas em temperatura ambiente de no máximo 25 °C.

Solução incolor a levemente amarela Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com o MEPSEVII deve ser supervisionado por um profissional de saúde experiente no tratamento de pacientes com MPS VII ou outros distúrbios metabólicos congênitos. A administração do MEPSEVII deve ser feita por um profissional de saúde devidamente treinado capaz de lidar com emergências clínicas.

Exclusivamente para administração intravenosa.

Posologia em Adultos e Crianças A dose recomendada do MEPSEVII é de 4 mg/kg de peso corporal administrada por infusão intravenosa a cada duas semanas.

Para minimizar o risco de reações de hipersensibilidade, um medicamento anti-histamínico não sedativo com ou sem antipirético deve ser administrado 30 a 60 minutos antes do início da infusão (consulte a seção 5 – Advertências e precauções). A infusão deve ser evitada se o paciente tiver febre aguda ou doença respiratória na ocasião.

Método de administração O volume total diluído da infusão deve ser administrado em aproximadamente 4 horas.

O velocidade da infusão deve ser o seguinte: na primeira hora, 2,5% do volume total será infundido, com o equilíbrio infundido nas três horas subsequentes. Qualquer espaço morto nas linhas deve ser levado em conta para garantir que 2,5% do volume total de infusão seja aplicado à corrente sanguínea do paciente durante a primeira hora de infusão. A menor velocidade de infusão utilizada a um paciente no programa de desenvolvimento clínico foi de 0,5 mL/hora durante a primeira hora.

Não lave a linha que contém MEPSEVII para evitar um bolus rápido de enzima infundida. Devido ao baixa velocidade de infusão, pode-se adicionar mais solução salina através de uma linha separada (piggyback ou tubo em Y) para manter um fluxo intravenoso suficiente. Após a primeira hora, a velocidade de infusão pode ser aumentado para infundir o restante da solução ao longo de 3 horas, conforme a tolerância e de acordo com as velocidades de infusão recomendadas na Tabela 1.

A velocidade de infusão pode ser reduzida, a infusão pode ser temporariamente interrompida ou descontinuada na hipótese de reações de hipersensibilidade (consulte a seção 8 – Posologia e modo de usar).

Não administre o MEPSEVII com outros produtos na linha de infusão. A compatibilidade com outros produtos não foi avaliada.

Instruções de preparo e administração:

Precauções específicas para descarte e manuseio.

Cada frasco de MEPSEVII destina-se exclusivamente para uso único. O MEPSEVII deve ser diluído com uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para injeção usando a técnica de assepsia de acordo com as etapas descritas abaixo. A solução diluída deve ser administrada aos pacientes usando um kit de infusão com baixa ligação a proteína equipado com um filtro de 0,2 mícron com baixa ligação a proteína.

1. Determine o número de frascos a diluir com base no peso efetivo do paciente e na dose recomendada de 4 mg/kg, usando os seguintes cálculos (a-b): a. Dose total (mg) = Peso do paciente (kg) x 4 mg/kg (dose recomendada) b. Número total de frascos = Dose total (mg) dividida por 10 mg/frasco 2. Arredonde para o próximo número de frascos inteiros, remova o número necessário de frascos (consulte a Tabela 1) da geladeira e aguarde que atinjam a temperatura ambiente. Não aqueça, agite ou submeta os frascos a micro-ondas. a. Volume (mL) da dose calculada = Dose total (mg) dividida pela concentração de 2 mg/mL 3. Dilua a dose calculada a 1:1 usando um volume igual de solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para injeção para infusão intravenosa. O volume total de infusão é baseado no total de dose e volume do MEPSEVII (consulte a tabela 1). A dose 1:1 calculada acima, diluída na solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para injeção, deve ser acrescentada a uma nova bolsa de infusão vazia. A preparação da diluição deve ser feita à temperatura ambiente. Não lave a linha que contém MEPSEVII para evitar um bolus rápido de enzima infundida. Devido ao possível baixa velocidade de infusão, pode-se adicionar mais solução salina através de uma linha separada (piggyback ou tubo em Y) para manter um fluxo intravenoso suficiente, a fim de evitar coagulação ou entupimento da linha.

4. Antes de retirar o MEPSEVII do frasco, inspecione visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração. A solução MEPSEVII deve variar de incolor a levemente amarela.

Não use se a solução estiver descolorida ou se houver material particulado na solução.

5. Retire lentamente o MEPSEVII do número apropriado de frascos, tomando cuidado para evitar agitação excessiva e a presença de ar ou formação de espuma. Deve-se usar uma agulha suficientemente grande (calibre 18) para minimizar as bolhas na solução.

6. Adicione lentamente o MEPSEVII à bolsa de infusão, com cuidado para evitar agitação e assegurando o contato entre os líquidos sem gerar bolhas ou turbulência.

7. Balance suavemente a bolsa de infusão para assegurar uma distribuição adequada do MEPSEVII. Não agite a solução.

Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Tabela 1. Velocidade de infusão recomendado por peso do paciente para administração do MEPSEVII na dose recomendada de 4 mg/kg Paciente Peso do paciente (kg) Intervalo de dose total de

MEPSEVII (mg) Volume total de MEPSEVII (arredondado) (mL) Número total de frascos de

MEPSEVII Volume total de infusão (infundido durante 4 horas) (mL) Velocidade de infusão para a 1ª hora (2,5%) (mL/h) Velocidade de infusão nas 3 horas subsequentes (97,5%/3) (mL/h) 3,5–5,9 14–23,6 10 2 20 0,5 6,5 6–8,4 24–33,6 15 3 30 0,75 9,75 8,5–10,9 34–43,6 20 4 40 1 13 11–13,4 44–53,6 25 5 50 1,25 16,25 13,5– 15,9 54–63,6 30 6 60 1,5 19,5 16–18,4 64–73,6 35 7 70 1,75 22,75 18,5– 20,9 74–83,6 40 8 80 2 26 21–23,4 84–93,6 45 9 90 2,25 29,25 23,5– 25,9 94–103,6 50 10 100 2,5 32,5 26–28,4 104–113,6 55 11 110 2,75 35,75 28,5– 30,9 114–123,6 60 12 120 3 39 31–33,4 124–133,6 65 13 130 3,25 42,25 33,5– 35,9 134–143,6 70 14 140 3,5 45,5 36–38,4 144–153,6 75 15 150 3,75 48,75 38,5– 40,9 154–163,6 80 16 160 4 52 41–43,4 164–173,6 85 17 170 4,25 55,25 43,5– 45,9 174–183,6 90 18 180 4,5 58,5 46–48,4 184–193,6 95 19 190 4,75 61,75 48,5– 50,9 194–203,6 100 20 200 5 65 51–53,4 204–213,6 105 21 210 5,25 68,25 53,5– 55,9 214–223,6 110 22 220 5,5 71,5 56–58,4 224–233,6 115 23 230 5,75 74,75 58,5– 60,9 234–243,6 120 24 240 6 78 61–63,4 244–253,6 125 25 250 6,25 81,25 63,5– 65,9 254–263,6 130 26 260 6,5 84,5 66–68,4 264–273,6 135 27 270 6,75 87,75 68,5– 70,9 274–283,6 140 28 280 7 91 Incompatibilidades Devido à ausência de estudos de compatibilidade, o MEPSEVII não deve ser misturado com outros medicamentos.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A avaliação das reações adversas foi baseada na exposição de 23 pacientes de 4 estudos clínicos, com idades entre 5 meses e 25 anos, que receberam MEPSEVII em doses de até 4 mg/kg uma vez a cada duas semanas por até 132 semanas. Dezenove pacientes tinham menos de 18 anos de idade.

As reações adversas mais comuns de 4 estudos clínicos em pacientes tratados com MEPSEVII foram reação anafilactoide (13%), urticária (13%), inchaço no local da infusão* (13%), extravazamento no local da infusão (8,7%), prurido (8,7%), diarreia (8,7%) e erupção cutânea (8,7%). Não houve mortes nem descontinuação do tratamento devido a reações adversas com duração de tratamento de até 3 anos e 2 meses.

Lista tabulada de reações adversas A Tabela 2 apresenta uma lista das reações adversas relatadas em 4 estudos clínicos em pacientes tratados com MEPSEVII.

As reações adversas são apresentadas por classe de sistema de órgãos, descritor e frequência. As frequências são definidas como muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10), incomum (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito rara (<1/10.000).

Tabela 2 Reações adversas relatadas em pacientes tratados com MEPSEVII Classe de sistema de órgãos MedDRA Descritor MedDRA Frequência Distúrbios do sistema imunológico Reação anafilactoide Muito comum Distúrbios gastrointestinais Diarreia Comum Distúrbios dermatológicos e do tecido subcutâneo Erupção cutânea;

Prurido Comum Comum Distúrbios gerais e reações no local de administração Extravasamento no local da infusão;

Inchaço no local da infusão* Muito comum Comum *Uma reação adversa de inchaço periférico será incluída na frequência de inchaço no local de infusão quando o evento for classificado como um problema do cateter intravenoso.

Descrição de outras reações adversas Convulsão febril Um paciente que estava recebendo uma dose de 4 mg/kg de MEPSEVII apresentou convulsão febril na infusão da semana 66, em 3 dias de vacinação contra difteria, tétano e coqueluche. A infusão foi interrompida, o paciente recebeu anticonvulsivantes, antipiréticos e antibióticos, e a convulsão febril foi resolvida. O paciente posteriormente foi exposto novamente ao medicamento sem recorrência e continuou em tratamento com o MEPSEVII Esse evento foi avaliado como possivelmente relacionado ao MEPSEVII devido à associação temporal com a infusão.

Imunogenicidade Consulte a seção 3. Potencial imunogênico Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Por favor, ver a Seção 2- RESULTADOS DE EFICÁCIA

Superdose

Não foram relatados casos de superdosagem durante os estudos clínicos realizados.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS: 1.3964.0001 Registrado e Importado por:

Ultragenyx Brasil Farmacêutica Ltda.

Rua Josefina 200. 1o. andar., cj.115. Vila Progresso.

Guarulhos - São Paulo CEP.:07093-080

CNPJ: 27.724.245/0001-18 Produzido por:

BSP Pharmaceuticals S.p.A Via Appia Km 65,561 (Loc. Latina Scalo) – 04013 Latina (LT) Itália Serviço de Atendimento ao Cliente Telefone: 0800 770 44 81

Uso sob prescrição

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 06/03/2024 Histórico de Alterações de Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do Expediente Nº do expediente Assunto Data do Expediente Nº do expediente Assunto Data de Aprovação Itens de Bula Versões

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