Gadoxetato dissódico

Identificação do medicamento

Primovist ® (gadoxetato dissódico) Bayer S.A. solução injetável 181,43 mg/mL Primovist® gadoxetato dissódico

Forma farmacêutica:

Solução injetável

Apresentação

Cartucho com 1 seringa pré-carregada contendo 10 mL de solução injetável de Primovist ® na concentração de 181,43 mg (0,25 mmol) de gadoxetato dissódico/mL.

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL contém 0,25 mmol de gadoxetato dissódico (equivalente a 181,43 mg de gadoxetato dissódico) como princípio ativo.

Excipientes: caloxetato trissódico, trometamol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis

Para quê este medicamento é indicado?

Primovist ® (gadoxetato dissódico) é um meio de contraste para imagem por Ressonância Magnética (RM) do fígado.

Os meios de contraste à base de gadolínio devem ser utilizados apenas quando a informação diagnóstica for essencial e não disponível por meio de ressonância magnética sem o uso de contraste.

Como este medicamento funciona?

Este medicamento é somente para uso diagnóstico. É fornecido na forma de solução para injeção intravenosa.

Primovist ® (gadoxetato dissódico) é utilizado para auxiliar no diagnóstico de alterações que podem ser encontradas no fígado.

Sinais anormais como quantidade, tamanho e distribuição no interior do fígado podem ser melhor avaliados com o uso de Primovist ® (gadoxetato dissódico), que também auxilia o médico na determinação da natureza de quaisquer anormalidades, aumentando assim, a confiabilidade no diagnóstico.

A RM é uma forma de diagnóstico médico por imagem que fornece fotos, utilizando o comportamento das moléculas de água nos tecidos normais e anormais. Isto é feito por um sistema complexo de ondas magnéticas e de radiofrequência.

A fase tardia (na célula do fígado) começa 10 minutos após a injeção (em estudos confirmatórios, a maioria dos dados foi obtida em 20 minutos após a injeção) com uma janela de imagem que dura pelo menos 120 minutos. A janela de imagem é reduzida para 60 minutos em pacientes que requeiram hemodiálise e em pacientes com valores elevados de bilirrubina (>3 mg/dL).

Converse com seu médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

Quando não devo usar este medicamento?

Primovist® (gadoxetato dissódico) é contraindicado no caso de histórico de reações alérgicas (hipersensibilidade) ao gadoxetato dissódico ou qualquer outro componente da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

➢ Advertências e precauções Os meios de contraste à base de gadolínio devem ser utilizados apenas quando a informação diagnóstica for essencial e não disponível por meio de ressonância magnética sem o uso de contraste; usar a menor dose efetiva e avaliar os benefícios e riscos potenciais de cada paciente antes de administrar repetidas doses de meios de contraste a base de gadolínio.

Primovist® (gadoxetato dissódico) deve ser utilizado com cuidado especial nas seguintes situações:

• se você já teve reação a meios de contraste anteriormente;
• se você tem alergia (por exemplo: febre do feno, urticária) ou asma;
• se você tem doença grave do coração ou dos vasos sanguíneos;
• se você tem alteração na função do rim;
• se você fez recentemente ou vai fazer em breve um transplante do fígado.

Antes de receber Primovist® (gadoxetato dissódico) fale ao seu médico se alguma dessas situações se aplica a você. Ele decidirá se a realização do exame é possível ou não.

• Riscos se Primovist® (gadoxetato dissódico) for injetado no canal espinhal (injeção “intratecal”) Primovist® (gadoxetato dissódico) só é aprovado para ser injetado na sua veia, usando uma agulha pequena, por um profissional de saúde. O Primovist® (gadoxetato dissódico) não é aprovado para injeção no canal espinhal (injeção intratecal).

Não se sabe se o Primovist® (gadoxetato dissódico) é seguro e eficaz quando injetado no canal espinhal.

Efeitos colaterais graves, incluindo coma (ficar inconsciente) e até mesmo morte, foram relatados quando meios de contraste contendo gadolínio foram administrados no canal espinhal.

Reações do tipo alérgicas podem ocorrer após o uso de Primovist® (gadoxetato dissódico). Reações graves são possíveis. A maioria destas reações ocorre com 30 minutos após a administração. Portanto, você será observado por pelo menos 30 minutos após a injeção.

Reações tardias (horas ou até dias mais tarde) podem ocorrer (veja “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

• Disfunção nos rins Antes de receber Primovist® (gadoxetato dissódico), seu médico irá verificar o funcionamento de seus rins. Seu médico pode decidir pela realização de exame de sangue para verificar o funcionamento de seus rins antes de decidir pelo uso de Primovist® (gadoxetato dissódico).

Se você tem a função do rim ruim, o médico garantirá que Primovist® (gadoxetato dissódico) foi completamente eliminado de seu corpo antes de você receber a segunda injeção de Primovist® (gadoxetato dissódico).

Primovist® (gadoxetato dissódico) pode ser removido de seu corpo por diálise. Se você já é submetido a diálise regular, seu médico recomendará quando a próxima diálise deve ser programada.

Em pacientes com disfunção renal grave, os benefícios devem ser pesados cuidadosamente em relação aos riscos, uma vez que a eliminação dos meios de contraste é atrasada em alguns casos. Deve-se garantir um período de tempo suficiente para a eliminação de meios de contraste antes de readministração em pacientes com disfunção renal.

Foram relatados casos de reações graves, principalmente envolvendo espessamento da pele e tecidos conectivos (fibrose sistêmica nefrogênica (FSN)). A FSN pode resultar em imobilidade grave da articulação, fraqueza muscular, ou pode afetar o funcionamento normal de órgãos internos que pode se potencialmente fatal.

A FSN tem sido associada ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio, em pacientes com distúrbio renal grave.

Esta também tem sido associada com o uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio em pacientes com insuficiência renal aguda devido a síndrome hepatorrenal (falência dos rins em pacientes com doença crônica avançada de fígado) ou em pacientes com insuficiência renal aguda, que recentemente tiveram ou tem expectativa de ter transplante de fígado (veja item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”) Se alguma dessas condições se aplica a você, seu médico irá administrar Primovist® (gadoxetato dissódico) após cuidadosas considerações.

• Retenção de gadolínio no cérebro e outros tecidos O gadolínio é retido por meses ou anos em vários órgãos. As maiores concentrações (nanomoles por grama de tecido) foram identificados no osso, seguidos por outros órgãos (por exemplo, cérebro, pele, rim, fígado e baço). A duração da retenção também varia de acordo com o tecido e é mais longa no osso. Os meios de contraste a base de gadolínio (GBCAs) lineares causam mais retenção do que GBCAs macrocíclicos. Consequências da retenção de gadolínio no cérebro não foram estabelecidas. As consequências patológicas e clínicas da administração e retenção de GBCAs na pele e outros órgãos foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal. Existem relatos raros de alterações patológicas de pele em pacientes com função renal normal. Eventos adversos envolvendo múltiplos sistemas orgânicos foram notificados em doentes com função renal normal sem uma relação causal estabelecida com a retenção de gadolínio.

Embora as consequências clínicas da retenção do gadolínio não tenham sido estabelecidas em pacientes com função renal normal, certos pacientes podem estar em maior risco. Estes incluem pacientes que requerem doses múltiplas ao longo da vida, pacientes grávidas, pacientes pediátricos e pacientes com condições inflamatórias.

Considere a retenção característica do agente ao escolher um GBCA para estes pacientes. Minimize o número de imagens repetitivas com GBCA, particularmente evitando os exames com espaços curtos, quando possível.

➢ Informações adicionais para populações especiais

• Idosos (65 anos de idade ou mais) Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos (65 anos de idade ou mais) e pacientes jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças entre idosos e pacientes jovens.
• Pacientes com disfunção hepática Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com e sem disfunção hepática, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças em pacientes com disfunção hepática e pacientes saudáveis.
• Pacientes com disfunção renal Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia entre pacientes com disfunção renal e pacientes com função renal normal. A eliminação do gadoxetato dissódico é prolongada em pacientes com disfunção renal.

Para garantir imagens diagnosticamente úteis, não é recomendado ajuste de dose.

Primovist® (gadoxetato dissódico) pode ser eliminado do organismo por meio de hemodiálise. Se você estiver fazendo hemodiálise quando utilizar Primovist® (gadoxetato dissódico), seu médico poderá considerar o início rápido de uma hemodiálise após a administração do meio de contraste.

➢ Intolerância local A administração intramuscular deve ser estritamente evitada devido a possibilidade de reações de intolerância local.

➢ Interações medicamentosas Avise seu médico se está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, principalmente rifampicina (medicamento utilizado para tratar infecções, como tuberculose).

• Interação com inibidores de polipeptídeo transportador de ânions orgânicos

(OATP) Estudos em animais demonstraram que compostos que pertencem à classe dos medicamentos aniônicos, como a rifampicina, bloqueiam a captação de Primovist® (gadoxetato dissódico) pelo fígado, e deste modo, reduzem o efeito do contraste no fígado. Neste caso, o benefício esperado com o uso de Primovist® (gadoxetato dissódico) pode ser limitado. Não são conhecidas interações adicionais com medicamentos em estudos com animais.

Um estudo de interação em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de inibidor OATP com eritromicina não influencia a eficácia e farmacocinética de Primovist® (gadoxetato dissódico). Não foram conduzidos estudos adicionais de interação clínica com outros medicamentos.

• Interferência de níveis elevados de bilirrubina ou de ferritina em pacientes Níveis elevados de bilirrubina (>3mg/dL) ou de ferritina podem reduzir o efeito de contraste de Primovist® (gadoxetato dissódico) no fígado. Se Primovist® (gadoxetato dissódico) for usado nestes pacientes, completar a imagem por ressonância magnética em não mais que 60 minutos após administração de Primovist® (gadoxetato dissódico).
• Interferência em testes diagnósticos A determinação de ferro sérico por métodos de complexometria (por exemplo, método de complexação de ferroceno) pode apresentar falsos valores, altos ou baixos, até 24 horas após o exame com Primovist® (gadoxetato dissódico), devido à presença do agente complexante livre caloxetato trissódico contido na solução do meio de contraste.

“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.” “Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.” ➢ Gravidez Avise seu médico se você acha que está ou pode ficar grávida, uma vez que Primovist® (gadoxetato dissódico) deve ser utilizado durante a gravidez somente se absolutamente necessário.

Não há dados disponíveis de estudos clínicos sobre a exposição ao gadoxetato dissódico durante a gravidez. Estudos em animais com doses clinicamente relevantes não mostraram toxicidade reprodutiva após administrações repetidas.

O risco potencial para humanos é desconhecido.

Primovist® (gadoxetato dissódico) somente deve ser usado durante a gravidez se a condição clínica da mulher solicitar o uso de gadoxetato dissódico.

➢ Amamentação Não há necessidade de interromper a amamentação se você precisar fazer exames envolvendo o uso de Primovist® (gadoxetato dissódico). Nenhum efeito ao bebê é esperado quando Primovist® (gadoxetato dissódico) é usado nas doses recomendadas.

Não se sabe se o gadoxetato dissódico é excretado no leite materno humano. Há evidências de dados de estudos pré-clínicos que gadoxetato dissódico é excretado no leite materno em quantidades muito pequenas (menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa) e que a sua absorção pelo trato gastrintestinal é ruim (cerca de 0,4% da dose administrada por via oral foi excretada pela urina).

“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.” ➢ Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas Não são conhecidos efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Prazo de validade a partir da data de fabricação: 36 meses.

“Número de lote e datas de fabricação e de validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” Primovist ® (gadoxetato dissódico) é fornecido como uma solução límpida, de incolor a amarelo-pálido.

Este medicamento deve ser inspecionado visualmente antes do uso.

Não utilizar Primovist ® (gadoxetato dissódico) se você notar descoloração acentuada, ocorrência de material particulado ou defeito na embalagem.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Como devo usar este medicamento?

Primovist ® (gadoxetato dissódico) é injetado pelo médico por meio de uma agulha ou cateter na veia. Seu exame de imagem por RM pode iniciar imediatamente após a injeção do Primovist.

As seringas pré-carregadas devem ser retiradas da embalagem e preparadas para injeção imediatamente antes da administração. Retirar a tampa da seringa pré-carregada imediatamente antes do uso. Descartar qualquer solução de meio de contraste não utilizada no exame.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais.

Este medicamento é para administração intravenosa.

Devem ser observadas as regras gerais de segurança normalmente utilizadas para imagem por ressonância magnética como, por exemplo, exclusão de marcapasso cardíaco e implantes ferromagnéticos.

A dose de Primovist ® (gadoxetato dissódico) que será administrada depende de seu peso corporal:

Uma injeção única de 0,1 mL de Primovist ® (gadoxetato dissódico) por kg de peso corpóreo (equivalente a 25 micromol/kg de peso corpóreo) é geralmente suficiente (isto significa que para uma pessoa pesando 70 kg a dose deverá ser de 7 mL) .

Estudos prospectivos, randomizados e controlados na popula ção pediátrica não foram realizados até o momento, devido à raridade da condição clínica.

Um estudo observacional com Primovist ® (gadoxetato dissódico) foi realizado em 52 pacientes (com idade > 2 meses e < 18 anos) encaminhados para avaliação de lesões hepáticas focais suspeitas ou conhecidas. O Primovist ® (gadoxetato dissódico) melhorou o delineamento das bordas e aumentou o contraste da lesão primária em 86,3% dos pacientes quando comparado às imagens sem contraste. Não foram identificados problemas de segurança.

Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade em pacientes pediátricos. A segurança e a eficácia do Primovist ® (gadoxetato dissódico) não foram estabelecidas em prematuros.

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com mau funci onamento dos rins (veja item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”) Não há necessidade de ajuste de dose se você é um paciente com mau funcionamento do fígado ou se você tem 65 anos de idade ou mais.

“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

“Em caso de dúvidas, procure orientação do farma cêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.”

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, Primovist® (gadoxetato dissódico) pode causar reações adversas.

A maioria das reações adversas foi leve a moderada.

As reações adversas mais frequentemente observadas em pacientes recebendo Primovist® (gadoxetato dissódico) foram náusea (enjoo), dor de cabeça, sensação de calor, aumento da pressão sanguínea e tontura.

A reação adversa mais grave em pacientes recebendo Primovist® (gadoxetato dissódico) foi choque anafilático (uma reação alérgica grave).

Em raros casos podem ocorrer reações tipo alérgicas, incluindo reações graves (choque) que necessitam de intervenção médica imediata.

Se você notar:

• inchaço moderado da face, lábios, língua ou garganta,
• tosse ou espirros,
• dificuldade para respirar,
• coceira,
• coriza,
• urticária (erupção cutânea tipo urtiga), informe imediatamente ao profissional de saúde que está te atendendo . Estes podem ser os primeiros sinais de que está ocorrendo uma reação grave. Seu exame deve ser interrompido imediatamente e você precisará de tratamento adicional.

Reações tardias do tipo alérgicas, horas ou dias após a administração de Primovist ® (gadoxetato dissódico) podem ocorrer em casos raros. Se isto ocorrer com você informe ao seu médico ou ao serviço de atendimento.

As reações adversas relatadas estão listadas abaixo, conforme a frequência.

Frequente: afeta 1 a 10 paciente em 100

• dor de cabeça
• náusea (enjoo) Pouco frequente: afeta 1 a 10 pacientes em 1.000
• tontura, vertigem, distúrbio do paladar (disgeusia), formigamento (parestesia), parosmia (distúrbios do olfato);
• aumento da pressão sanguínea, vermelhidão;
• dispneia, angústia respiratória (dificuldade em respirar);
• vômitos, boca seca,
• erupção da pele (rash), coceira grave na pele ou olhos (prurido);
• dor nas costas, dor no peito, diversos tipos de reações no local da injeção (incluindo extravasamento (vazamento involuntário de meio de contraste e sangramento), queimação, sensação de frio, irritação e dor, sensação de calor, calafrio, fadiga (cansaço), sensação anormal.

Raro: afeta 1 a 10 pacientes em 10.000

• tremor, agitação (acatisia);
• bloqueio cardíaco (bloqueio de ramo), batimentos ou pulsação de coração rápidos e irregulares (palpitação);
• desconforto oral (desconforto na boca), hipersecreção de saliva (aumento da produção de saliva);
• erupções de pele parecidas com sarampo (rash maculopapular), hiperidrose (suor excessivo);
• desconforto, mal-estar (sensação de mal-estar generalizada).

Frequência desconhecida: (a frequência não pode ser estimada nos dados avaliados)

• hipersensibilidade / reação anaflactoide (tipo alérgica), por exemplo:
• choque
• hipotensão (baixa pressão arterial)
• edema faringolaríngeo (inchaço na língua ou garganta)
• urticária (erupção da pele, erupção cutânea tipo urtiga)
• edema facial (inchaço da face)
• rinite (coriza)
• conjuntivite
• dor abdominal (dor de estômago)
• hipoestesia (redução da sensação ou sensibilidade na pele)
• espirro
• tosse
• palidez (pele pálida)
• inquietação
• taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Foram relatados casos fatais ou com risco para a vida para as seguintes reações adversas: choque ou dispneia (dificuldade em respirar).

Valores laboratoriais elevados de ferro e bilirrubina podem ocorrer em um curto período após a administração de Primovist® (gadoxetato dissódico). Portanto, informe ao profissional de saúde que você se submeteu a um exame com Primovist® (gadoxetato dissódico) se tiver que realizar exame de sangue.

Se alguma dessas reações adversas se tornar séria, ou se você notar qualquer reação adversa não listada nesta bula, por favor avise seu médico ou radiologista.

Foram relatados casos de fibrose sistêmica nefrogênica (uma doença que envolve principalmente espessamento da pele e tecidos conectivos) associada ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio (veja item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”) “Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.”

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Nenhum caso de superdose foi relatado. Se ocorrer a superdose, o médico irá tratar quaisquer sintomas resultante e verificará se seus rins estão funcionando normalmente.

Se você tiver perguntas adicionais sobre Primovist ® (gadoxetato dissódico), pergunte para seu médico ou radiologista.

➢ Pacientes com disfunção renal e/ou hepática Em casos de superdose inadvertida em pacientes com disfunções renal e/ou hepática graves, Primovist ® (gadoxetato dissódico) pode ser removido por hemodiálise.

“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS-1.7056.0086 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP nº 16532 Fabricado por:

Bayer AG Berlim – Alemanha Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1100 04779-900 - Socorro - São Paulo - SP C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15 sac@bayer.com

SAC 0800 7021241 Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/09/2024.

Ve0124-ccds11

Identificação do medicamento

Primovist ® (gadoxetato dissódico) Bayer S.A. solução injetável 181,43 mg/mL Primovist® gadoxetato dissódico

Forma farmacêutica:

Solução injetável

Apresentação

Cartucho com 1 seringa pré-carregada contendo 10 mL de solução injetável de Primovist ® na concentração de 181,43 mg (0,25 mmol) de gadoxetato dissódico/mL.

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL contém 0,25 mmol de gadoxetato dissódico (equivalente a 181,43 mg de gadoxetato dissódico) como princípio ativo.

Excipientes: caloxetato trissódico, trometamol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis

Indicações

Este medicamento é destinado apenas para uso diagnóstico.

Os meios de contraste à base de gadolínio devem ser utilizados apenas quando a informação diagnóstica for essencial e não disponível por meio de ressonância magnética sem o uso de contraste.

Primovist ® (gadoxetato dissódico) é um meio de contr aste a base de gadolínio para imagem por ressonância magnética (RM) ponderada em T 1 do fígado.

Em imaginologia dinâmica e tardia, Primovist ® (gadoxetato dissódico) melhora a detecção de lesões hepáticas (por exemplo, número, tamanho, distribuição segmentar e visualização) e fornece informação adicional relativa à classificação e caracterização das lesões hepáticas focais, aumentando a confiança diagnóstica.

Resultados de eficácia

Um total de 797 pacientes com lesão focal do fígado, conhecida ou sob suspeita, foram incluídos em quatro (04) estudos clínicos controlados fase III, dos quais 621 pacientes receberam 0,025 mmol/kg de Primovist ® (gadoxetato dissódico) injetável e foram avaliados em relação a eficácia. Dos 621 pacientes, 334 (54%) eram homens e 287 (46%) eram mulheres; a idade média foi de 57 anos (entre 19 e 84 anos). Em relação a etnia eram 556 (90%) caucasianos, 22 (4%) negros, 21 (3%) hispânicos, 15 (2%) asiáticos, e 7 (1%) de outros grupos étnicos.

Os estudos foram desenhados prospectivamente para determinar:

• a sensibilidade da imagem por RM realçada com Primovist ® (gadoxetato dissódico) (imagens combinadas pré e pós-contraste) na detecção da lesão do fígado comparado à imagem por RM pré-contraste (dois estudos controlados). O padrão de referência foi a combinação da patologia de espécimes ou amostras do fígado operado e ultrassonografia intraoperatória para obter informação do fígado como um todo. O procedimento de rastreamento foi estabelecido para comparar lesões detectadas no padrão de referência (PR) e no exame de imagem.
• a proporção de lesões do fígado caracterizadas corretamente (classificação correta da lesão do fígado) na RM realçada com o contraste Primovist ® (gadoxetato dissódico) (imagens combinadas pré e pós-contraste) comparada com a imagem por RM pré-contraste (dois estudos clínicos). O PR incluiu vários procedimentos definidos prospectivamente como, por exemplo, histopatologia de lesão maligna, certos exames de imagem de determinadas lesões benignas.

Após a inclusão nos estudos, os pacientes foram submetidos a ambos os procedimentos pré-definidos para o PR e para a RM do fígado, o qual incluiu imagem por RM não contrastada seguido por imagem por RM realçada com 0,025 mmol/kg do contraste Primovist ® (gadoxetato dissódico), com imagens a da fase dinâmica e hepatoespecífica (20 min. após a injeção). Em cada estudo clínico, imagens de RM do fígado não contrastada e contrastada com Primovist ® (gadoxetato dissódico) foram avaliadas pelos investigadores e, independentemente, por três radiologistas não envolvidos previamente em nenhum dos estudos, de maneira cega, sistemática, randomizada, pareada e não pareada. Para os estudos de detecção, outro radiologista independente realizou o procedimento de rastreamento de lesão. Apenas lesões detectadas no local idêntico ao segmento do fígado no padrão de referência e na RM foram consideradas corretamente detectadas e constituíram a base para a análise de sensibilidade.

Em todos os quatro estudos, Primovist ® (gadoxetato dissódico) (imagens combinadas pré e pós-contraste) levou a uma melhora significativa na eficácia diagnóstica quando comparado à RM não contrastada. A Tabela 1 mostra uma melhora significativa na detecção da lesão para todos os leitores em ambos os estudos quando da avaliação das imagens de RM combinada pré e pós-contraste versus imagens de RM não contrastada.

Em relação aos estudos de caracterização (Tabela 2), a análise combinada do exame de RM pré e pós-contraste levou a uma melhora significativa na proporção de lesões caracterizadas corretamente para dois dos três leitores cegos em cada estudo. Todas as diferenças para o leitor médio (média dos três leitores cegos) foram significativas. Tipos de lesões caracterizadas incluíram metástases, hemangiomas, hiperplasia nodular focal (HNF), cistos no fígado e carcinoma hepatocelular (CHC).

Tabela 1 – Sensibilidade na detecção de lesão no fígado para os Estudos 96129 e 97160 Estudo 96129 n = 302 lesões em 129 pacientes Estudo 97160 n = 316 lesões em 126 pacientes Procedimento diagnóstico Leitor Sensibilidade (%) 95% IC Sensibilidade (%) 95% IC RM pré-contraste Leitor Médio 66,6 (61,1; 72,0) 61,4 (54,4; 68,4) Leitor 1 71,2 (65,5; 76,9) 63,3 (55,7; 70,9) Leitor 2 65,2 (59,1; 71,4) 61,7 (54,7; 68,7) Leitor 3 63,3 (57,0; 69,5) 59,2 (51,6; 66,7) RM combinada pré e pós-contraste Leitor Médio 71,2 (66,0; 76,4) 69,2 (63,6; 74,8) Leitor 1 76,2 (70,4; 81,9) 71,5 (64,8; 78,2) Leitor 2 69,5 (63,8; 75,3) 68,0 (62,0; 74,1) Leitor 3 67,9 (62,1; 73,7) 68,0 (61,7; 74,4) Diferença entre RM combinada pré e pós-contraste versus RM pré-contraste a Leitor Médio 4,6* (2,1; 7,2) 7,8* (3,5; 12,2) Leitor 1 5,0* (1,3; 8,6) 8,2* (3,6; 12,8) Leitor 2 4,3* (0,6; 8,0) 6,3* (0,3; 12,3) Leitor 3 4,6* (0,6; 8,7) 8,9* (3,1; 14,7) Nota: Os três leitores cegos para cada estudo são únicos para o estudo. a Discrepâncias entre diferença absoluta e valores apresentados são devido ao arredondamento.

• Melhora estatisticamente significativa na detecção da lesão para imagens combinadas (p < 0,05).

Tabela 2 – Proporção das lesões caracterizadas corretamente com relação ao PR para estudos 012387 e 014763 Estudo 012387 n = 182b Estudo 014763 n = 177c Procedimento diagnóstico Leitor Proporção correta (%) 95% IC Proporção correta (%) 95% IC RM pré-contraste Leitor Médio 54,3 (48,1; 60,5) 57,3 (50,6; 63,9) Leitor 1 51,4 (43,1; 59,6) 59,5 (51,4; 67,6) Leitor 2 59,1 (51,6; 66,6) 64,3 (56,7; 71,9) Leitor 3 52,5 (45,8; 59,2) 48,0 (39,2; 56,7) RM combinada pré e pós-contraste Leitor Médio 66,9 (61,7; 72,1) 67,8 (62,0; 73,6) Leitor 1 67,2 (60,4; 74,0) 60,6 (52,6; 68,6) Leitor 2 76,1 (69,8; 82,4) 75,8 (69,3; 82,3) Leitor 3 57,5 (50,5; 64,6) 66,9 (59,3; 74,6) Diferença entre RM combinada pré e pós-contraste versus RM pré-contraste a Leitor Médio 12,6* (7,4; 17,8) 10,5* (5,0; 16,0) Leitor 1 15,8* (7,1; 24,6) 1,1 (-7,3; 9,6) Leitor 2 17,0* (9,5; 24,5) 11,5* (4,9; 18,2) Leitor 3 5,0 (-1,8; 11,8) 19,0* (10,7; 27,3) Nota: Os três leitores cegos para cada estudo são únicos para o estudo. a Discrepâncias entre diferença absoluta e valores apresentados são devido ao arredondamento. b n = número total de pacientes. Número total de lesões = 259. c n = número total de pacientes. Número total de lesões = 269.

• Melhora estatisticamente significativa na detecção da lesão para imagens combinadas (p < 0,05).

Um outro estudo internacional, randomizado e multicêntrico (VALUE) comparou o impacto da ressonância magnética com Primovist ® (gadoxetato dissódico), ressonância magnética com vários meios de contraste extracelular (RM-CEC) e tomografia computadorizada (TC) com contraste como modalidade inicial de imagem em pacientes com metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR) ou suspeita. Os 360 pacientes com suspeita de MHCCR foram randomizados para uma das três modalidades de imagem. A eficácia foi analisada nos 342 pacientes (118, 112 e 112 pacientes avaliados por ressonância magnética com Primovist ® (gadoxetato dissódico), RM-MCEC ou TC, respectivamente). A confiança diagnóstica foi alta ou muito alta em 98,3% dos pacientes avaliados por ressonância magnética com Primovist ® (gadoxetato dissódico), 85,7% por RM-MCEC e 65,2% por TC. Nenhum dos pacientes (0%) que realizaram a primeira imagem por ressonância magnética com o Primovist ® (gadoxetato dissódico) precisou de imagens adicionais do fígado para orientar as decisões terapêuticas (em comparação com 17,0 e 39,3% dos pacientes avaliados por RM-MCEC e TC, respectivamente). Os planos cirúrgicos foram alterados durante a cirurgia em 27,7%, 32% e 47,1% dos pacientes nos respectivos grupos.

O desempenho diagnóstico em pacientes operados resultou em 88% de concordância para imagem por RM com Primovist ® (gadoxetato dissódico), 74% para RM-CEC e 62% para TC no número total de lesões detectadas, em comparação ao exame intraoperatório e patológico. Nenhuma imagem adicional foi necessária no grupo avaliado por ressonância magnética com Primovist ® (gadoxetato dissódico).

1 Referências Bibliográficas 1Zech C; Korpraphong P; Huppertz A; Denecke T,et al: Randomized multicentre trial of gadoxetic acid-enhanced MRI versus conventional MRI or CT in the staging of colorectal cancer liver metastases. BJS. 2014;101:613–621

Características farmacológicas

➢ Farmacodinâmica Classificação ATC Grupo farmacoterapêutico: meio de contraste paramagnético

V08CA10 Mecanismo de ação Primovist ® (gadoxetato dissódico) é um meio de contraste paramagnético para ser usado em imagem por Ressonância Magnética (RM). O efeito de realce do contraste é mediado pelo gadoxetato, um complexo iônico formado por gadolínio (III) e o ligante ácido etoxibenzil-dietilenotriamina-pentacético (EOB-DTPA). Quando sequências de escaneamento ponderadas em T1 são usadas em imagem de ressonância magnética, a redução do tempo de relaxamento da grade de spin de núcleos atômicos excitados, induzidos pelo íon gadolínio, origina um aumento da intensidade de sinal e, consequentemente, um aumento do contraste de imagem de certos tecidos.

Efeitos farmacodinâmicos O gadoxetato dissódico leva a um encurtamento dos tempos de relaxamento distintos mesmo em baixas concentrações por ter uma relaxatividade pronunciada.

A relaxatividade estudada in vitro em condições fisiológicas e em intensidades do campo clinicamente relevantes (1,5 e 3,0 T) do gadoxetato dissódico situa-se no intervalo de 5,4

• 7,3 L / mmol / seg (ver Tabela 3).

Tabela 3: Faixa de relaxatividades em T1 [L / mmol / seg] de meios de contraste a base de gadolíneo (GBCAs) estudadas in vitro em condições fisiológicas em 1,5 e 3T GBCAs macrocíclicos GBCAs lineares Força do campo (T) gadobutrol ácido gadotérico gadoteridol gadopentetato gadodiamida gadobenato gadoxetato 1,5 4,6 - 5,2 3,6 - 3,9 4,1 - 4,3 4,1 - 42 4,3 - 4,5 6,2 - 6,3 6,9 - 7,3 3,0 4,4 - 5,0 3,3 - 3,5 3,4 - 3,7 3,5 - 3,7 3,5 - 4,0 5,0 - 5,5 5,4 - 6,2 O etoxibenzil-dietilenotriaminapentacetato forma um complexo estável com o íon gadolínio paramagnético, com estabilidade in-vivo e in-vitro extremamente elevada (constante de estabilidade termodinâmica: log KGdl = 23,46). O gadoxetato dissódico é um composto altamente hidrossolúvel, hidrofílico, com coeficiente de partição entre n-butanol e tampão a pH 7,6 de cerca de 0,011.

A estabilidade do complexo de vários GBCAs foi estudada in vitro em condições fisiológicas. A quantidade de íons de gadolínio liberados pelo gadoxetato é baixa, demonstrando a alta estabilidade do complexo dos GBCAs em condições fisiológicas (ver Tabela 4).

Tabela 4: Liberação de gadolínio (Gd) após 15 dias em soro humano (em pH 7,4 e 37°C) e a taxa inicial de liberação de Gd determinada por análise HPLC -ICP-MS (intervalo de confiança de 95%, entre parênteses) Classe estrutural do

GBCA DCB Liberação de Gd 3+ após 15 dias (%) Taxa inicial (%/dia) Não-iônico linear Gadoversetamida 21 (19-22) % 0,44 (0,40-0,51) %/d Gadodiamida 20 (17-20) % 0,16 (0,15-0,17) %/d Iônico linear Gadopentetato de dimeglumina 1,9 (1,2-2,0) % 0,16 (0,12-0,36) %/d Gadobenato de dimeglumina 1,9 (1,3-2,1) % 0,18 (0,13-0,38) %/d Gadofosvesete trissódico 1,8 (1,4-1,9) % 0,12 (0,11-0,18) %/d Gadoxetato dissódico 1,1 (0,8-1,2) % 0,07 (0,05-0,08) %/d Macrocíclico Gadobutrol Todas as medições ficaram abaixo do limite de quantificação (por exemplo <0,1% após 15 dias) Gadoterato de meglumina Devido a sua fração lipofílica etoxibenzil, o gadoxetato dissódico exibe um modo de ação bifásico: primeiro, a distribuição no espaço extracelular após injeção em bolus e posterior recaptação seletiva pelos hepatócitos. A relaxatividade r1 no tecido hepático é 16,6 L/(mmol*seg) (a 0,47 T), resultando em aumento da intensidade do sinal do tecido hepático. Posteriormente o gadoxetato dissódico é excretado na bile.

A substância não exibe qualquer interação inibitória significante com enzimas em concentrações clinicamente relevantes.

➢ Farmacocinética

• Informações gerais O gadoxetato dissódico se comporta no organismo como outros compostos biologicamente inertes altamente hidrofílicos, sendo excretado por via renal e hepatobiliar.
• Absorção e Distribuição Após administração intravenosa, o perfil de concentração plasmática do gadoxetato dissódico em função do tempo é caracterizado por um declínio biexponencial. O volume de distribuição total do gadoxetato dissódico em estado de equilíbrio é cerca de 0,21 L/kg (espaço extracelular). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 10%.

Em ratos, todos os meios de contraste a base de gadolínio entram no cérebro através da barreira hemato-liquórica em uma extensão similar e muito baixa. Em ratos, foi demonstrado que os meios de contraste a base de gadolínio, incluindo o gadoxetato ácido, não penetram na barreira hematoencefálica intacta, e se difundem pela barreira placentária somente em uma pequena quantidade.

Em ratas lactantes, menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa (0,1 mmol/kg) do gadoxetato marcado radioativamente foi recuperada no leite do estômago. A absorção após administração oral foi muito pequena em ratos, sendo 0,4% da dose administrada recuperada na urina.

Estudos não clínicos demonstraram que traços de gadolínio podem ser detectados no cérebro, ossos, pele, fígado, urina e outros órgãos e tecidos por um longo período de tempo após múltiplas administrações de todos os GBCAs. Concentrações mais baixas do ácido gadoxético podem ser detectadas, em comparação a outros meios de contraste a base de gadolínio lineares multipropósito, devido à sua baixa dose e exclusiva dupla via de eliminação. Foi observado em estudos não clínicos o aumento da intensidade do sinal em imagens ponderadas em T1 não contrastadas do cérebro, principalmente no globo pálido e no núcleo denteado, após várias administrações intravenosas de meios de contraste a base de gadolínio, principalmente os lineares. As imagens clínicas disponíveis provenientes de estudos são consistentes com os esses achados não clínicos. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

• Metabolismo O gadoxetato dissódico não é metabolizado.
• Eliminação O gadoxetato dissódico é completamente eliminado pelas vias renal e hepatobiliar, em igual quantidade, em indivíduos saudáveis.

Sete dias após a injeção intravenosa do gadoxetato, menos que 1% da dose administrada foi encontrada no corpo de ratos e macacos. Desta quantidade, a mais alta concentração foi encontrada nos rins e fígado.

A meia-vida efetiva média do gadoxetato dissódico (dose 0,01 a 0,1 mmol/kg) observada em voluntários sadios foi cerca de 1 hora.

O clearance sérico total (CL) foi de 250 mL/min. O clearance renal (CLR) corresponde a cerca de 120 mL/min, um valor semelhante a taxa de filtração glomerular em sujeitos sadios.

• Linearidade / não-linearidade O gadoxetato dissódico mostrou farmacocinética linear, isto é, parâmetros farmacocinéticos alteram a dose proporcionalmente (por exemplo, C máx, AUC) ou são dose independentes (por exemplo, Vss, t1/2) até a dose de 100 micromol/kg de peso corpóreo (0,4 mL/kg).
• Informações adicionais em populações especiais Um estudo fase III com 0,1mL de Primovist ® (gadoxetato dissódico) por kg comparou pacientes com vários níveis de disfunção hepática, disfunção renal, disfunção hepática e renal coexistindo e pacientes sadios de diferentes faixas etárias, incluindo idosos.

Sexo Clearance total foi cerca de 20% menor no sexo feminino (185 mL/min) que em pacientes do sexo masculino (236 mL/min).

Idosos (65 anos de idade ou mais) De acordo com as mudanças fisiológicas na função renal com a idade, o clearance plasmático do gadoxetato dissódico foi reduzido de 210 mL/min em pacientes não-idosos para 163 mL/min em pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais. A meia-vida terminal e a exposição sistêmica foram maiores em idosos (2,3h e 197 micromol*h/L, respectivamente) comparado com o grupo controle (1,8h e 160 micromol*h/L, respectivamente). A excreção renal foi completa após 24h em todos os pacientes sem diferença entre pacientes sadios idosos e não -idosos.

Disfunção renal Em pacientes com disfunção renal moderada, foram observados aumento na AUC para 237 micromol*h/L (comparado à 160 micromol*h/L em indivíduos sadios) e na meia-vida terminal para 2,2h (comparado à 1,76h em indivíduos sadios). Em pacientes com disfunção renal em estágio terminal, a meia-vida terminal foi prolongada cerca de 12 vezes e a AUC foi aumentada cerca de 6 vezes . Cerca de 55% da dose administrada foi recuperada nas fezes no período de observação de 6 dias, a maioria dentro de 3 dias.

Disfunção hepática Em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada, foram observados aumento leve a moderado na AUC plasmática, meia-vida e excreção urinária, bem como redução na excreção hepatobiliar quando comparados a voluntários sadios.

Em pacientes com disfunção hepática grave, especialmente em pacientes com níveis de bilirrubina sérica anormalmente aumentados (> 3 mg/dL), a AUC foi aumentada para 259 micromol*h/L comparado com 160 micromol*h/L no grupo controle. A meia-vida de eliminação foi aumentada para 2,6 h comparada a 1,8 h no grupo controle. A excreção hepatobiliar diminuiu substancialmente para 5,7% da dose administrada nestes pacientes.

O gadoxetato dissódico pode ser removido do corpo por hemodiálise. Cerca de 30% da dose administrada foi recuperada no dialisado em diálise de 3 horas, iniciando 1 hora após a injeção. Em estudos com pacientes com disfunção renal em estágio terminal, gadoxetato dissódico foi quase que completamente eliminado via diálise e excreção biliar dentro de 6 dias. A concentração plasmática do gadoxetato dissódico foi mensurável até 72 horas após a dose nestes pacientes (veja “Advertências e Precauções”).

➢ Dados de segurança pré-clínicos Dados pré-clínicos mostram que não há risco especial para humanos baseado nos estudos convencionais de toxicidade sistêmica, genotoxicidade e potencial contato-sensibilizante.

• Toxicidade reprodutiva Em estudos do desenvolvimento embriofetal, dose intravenosa repetida de Primovist ® (gadoxetato dissódico) causou embriotoxicidade (aumento da perda pós-implantação) em coelhos em 25,9 vezes (baseado na área de superfície corpórea) ou 80 vezes (baseado no peso corpóreo) a dose única humana.
• Tolerância local e potencial contato-sensibilizante Estudos de tolerância local experimental com Primovist ® (gadoxetato dissódico) indicaram boa tolerabilidade local após administração intravascular (intravenosa e intra-arterial) e paravenosa.

No entanto, administração intramuscular causou reações de intolerância local, incluindo hemorragia intersticial, edema e necrose focal da fibrose muscular e deve, portanto, ser estritamente evitada em humanos (veja “Advertências e Precauções”).

Contraindicações

Primovist® (gadoxetato dissódico) é contraindicado no caso de histórico de reações de hipersensibilidade ao gadoxetato dissódico ou qualquer outro componente da formulação.

Advertências e precauções

Os meios de contraste à base de gadolínio devem ser utilizados apenas quando a informação diagnóstica for essencial e não disponível por meio de ressonância magnética sem o uso de contraste; usar a menor dose efetiva e avaliar os benefícios e riscos potenciais de cada paciente antes de administrar repetidas doses de meios de contraste a base de gadolínio.

➢ Riscos associados à administração intratecal Casos graves, fatais e com risco de vida, principalmente com reações neurológicas (por exemplo, coma, encefalopatia, convulsões), foram relatados com a administração intratecal de meios de contraste à base de gadolínio (GBCAs). A segurança e a eficácia do Primovist® (gadoxetato dissódico) não foram estabelecidas para a administração intratecal. O Primovist® (gadoxetato dissódico) não é aprovado para administração intratecal.

➢ Hipersensibilidade Uma avaliação risco-benefício particularmente cuidadosa é necessária em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Primovist® (gadoxetato dissódico).

Como ocorre com outros meios de contraste administrados por via intravenosa, Primovist® (gadoxetato dissódico) pode ser associado a reações anafilactoides/hipersensibilidade ou a outras reações idiossincráticas caracterizadas por manifestações cardiovasculares, respiratórias ou cutâneas, podendo ocasionar reações graves, incluindo choque.

O risco de reações de hipersensibilidade aumenta nos casos de:

• reação anterior a meios de contraste,
• história de asma brônquica,
• história de distúrbios alérgicos.

Em pacientes com predisposição alérgica, a decisão quanto ao uso de Primovist® (gadoxetato dissódico) deve ser feita após uma avaliação particularmente cuidadosa da relação risco-benefício.

A maioria dessas reações ocorre dentro de 30 minutos após a administração do meio de contraste.

Portanto, recomenda-se a observação do paciente após a realização do exame.

São necessários medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, assim como preparo para a instituição de medidas de emergência.

Reações tardias após horas ou até vários dias foram raramente observadas (veja “Reações Adversas”).

Pacientes que estiverem utilizando betabloqueadores e apresentarem tais reações podem ser resistentes aos efeitos do tratamento com beta-agonista.

➢ Doença cardiovascular Deve-se ter cautela quando Primovist® (gadoxetato dissódico) é administrado a pacientes com problemas cardiovasculares graves, pois as informações disponíveis até o momento são limitadas.

➢ Comprometimento renal Em pacientes saudáveis, gadoxetato dissódico é igualmente eliminado por via renal e hepatobiliar.

Antes da administração de Primovist® (gadoxetato dissódico), recomenda-se que todos os pacientes sejam avaliados quanto à função renal através de histórico e/ou exames laboratoriais.

Em pacientes com disfunção renal grave, os benefícios devem ser pesados cuidadosamente em relação aos riscos, uma vez que a eliminação dos meios de contraste é atrasada em alguns casos. Deve-se garantir um período de tempo suficiente para a eliminação do meio de contraste antes de qualquer readministração em pacientes com disfunção renal.

O gadoxetato dissódico pode ser eliminado do organismo através de hemodiálise.

Cerca de 30% da dose administrada é eliminada do corpo por sessão única de diálise de 3 horas iniciada 1 hora após a injeção do Primovist® (gadoxetato dissódico). Em pacientes com disfunção renal em estágio terminal, gadoxetato dissódico foi quase que completamente eliminado via diálise e excreção biliar em um período de observação de 6 dias, sendo a maioria dentro de 3 dias.

Nos pacientes que já estiverem em hemodiálise por ocasião da administração de Primovist® (gadoxetato dissódico), deve-se considerar o rápido início da hemodiálise após sua administração para aumentar a eliminação do meio de contraste (veja “Características Farmacológicas – Farmacocinética”).

Há relatos de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN), associada ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio, em pacientes com:

• insuficiência renal grave aguda ou crônica [taxa de filtração glomerular (TFG): < 30 mL/min/1,73m2] e
• insuficiência renal aguda de qualquer gravidade devido à síndrome hepatorrenal ou em período perioperatório de transplante de fígado.

Embora a exposição sistêmica corporal ao gadolínio seja baixa, com base na dose para diagnóstico e também devido à dupla via de eliminação do Primovist® (gadoxetato dissódico) (renal e hepatobiliar), há possibilidade de ocorrência de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) com Primovist® (gadoxetato dissódico).

Portanto, Primovist® (gadoxetato dissódico) somente deve ser utilizado nestes pacientes após cuidadosa avaliação de risco-benefício (veja “Reações adversas”).

➢ Intolerância local Administração intramuscular deve ser estritamente evitada devido a reações de intolerância local incluindo necrose focal (veja “Dados de segurança pré-clínicos”).

➢ Gravidez Não há dados disponíveis de estudos clínicos sobre a exposição ao gadoxetato dissódico durante a gravidez. Estudos em animais com doses clinicamente relevantes não mostraram toxicidade reprodutiva após administrações repetidas (veja “Dados de segurança pré-clínicos”).

O risco potencial para humanos é desconhecido.

Primovist® (gadoxetato dissódico) somente deve ser usado durante a gravidez se a condição clínica da mulher requer o uso de gadoxetato dissódico.

Categoria B - “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.” ➢ Lactação Não se sabe se o gadoxetato dissódico é excretado no leite materno humano. Há evidências de dados de estudos pré-clínicos que o gadoxetato dissódico é excretado no leite materno em quantidades muito pequenas (menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa) e a sua absorção via trato gastrintestinal é pobre (cerca de 0,4% da dose administrada por via oral foi excretada pela urina) (veja “Características Farmacológicas – Farmacocinética”).

Em doses clínicas, nenhum efeito ao lactente é esperado e Primovist® (gadoxetato dissódico) pode ser usado durante a amamentação.

➢ Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas Não são conhecidos efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

➢ Retenção de gadolínio no cérebro e outros tecidos O gadolínio é retido por meses ou anos em vários órgãos. As maiores concentrações (nanomoles por grama de tecido) foram identificados no osso, seguido por outros órgãos (por exemplo, cérebro, pele, rim, fígado e baço). A duração da retenção também varia de acordo com o tecido e é mais longa no osso. Os meios de contraste a base de gadolínio (GBCAs) lineares causam mais retenção do que os GBCAs macrocíclicos. Consequências da retenção de gadolínio no cérebro não foram estabelecidas. As consequências patológicas e clínicas da administração e retenção de GBCAs na pele e outros órgãos foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal. Existem relatos raros de alterações patológicas de pele em pacientes com função renal normal. Eventos adversos envolvendo múltiplos sistemas orgânicos foram notificados em doentes com função renal normal sem uma relação causal estabelecida com a retenção de gadolínio.

Embora as consequências clínicas da retenção do gadolínio não tenham sido estabelecidas em pacientes com função renal normal, certos pacientes podem estar em maior risco. Estes incluem pacientes que requerem doses múltiplas ao longo da vida, pacientes grávidas, pacientes pediátricos e pacientes com condições inflamatórias. Considere a retenção característica do agente ao escolher um GBCA para estes pacientes. Minimize o número de imagens repetidas com GBCA, particularmente evitando, quando possível, exames repetidos em curtos espaços de tempo.

Interações medicamentosas

➢ Interação com inibidores de polipeptídeo transportador de ânions orgânicos

(OATP) Estudos em animais demonstraram que compostos que pertencem à classe dos medicamentos aniônicos, como a rifampicina, bloqueiam a captação de Primovist® (gadoxetato dissódico) pelo fígado, e deste modo, reduzem o efeito do contraste no fígado. Neste caso o benefício esperado com o uso de Primovist® (gadoxetato dissódico) pode ser limitado. Não são conhecidas interações adicionais com medicamentos de estudos com animais.

Um estudo de interação em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de inibidor OATP com eritromicina não influencia a eficácia e a farmacocinética de Primovist® (gadoxetato dissódico). Não foram conduzidos estudos adicionais de interação clínica com outros medicamentos.

➢ Interferência de níveis elevados de bilirrubina ou de ferritina em pacientes Níveis elevados de bilirrubina (>3mg/dL) ou de ferritina podem reduzir o efeito de contraste de Primovist® (gadoxetato dissódico) no fígado. Se Primovist® (gadoxetato dissódico) for usado nestes pacientes, completar a ressonância magnética por imagem em não mais que 60 minutos após administração de Primovist® (gadoxetato dissódico) (veja “Características farmacológicas – Farmacocinética”).

➢ Interferência em testes diagnósticos A determinação de ferro sérico por métodos de complexometria (por exemplo, método de complexação de ferroceno) pode apresentar falsos valores, altos ou baixos, até 24 horas após o exame com Primovist ® (gadoxetato dissódico), devido à presença do agente complexante livre caloxetato trissódico contido na solução do meio de contraste.

Cuidados de armazenamento do produto

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Prazo de validade a partir da data de fabricação: 36 meses.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” “Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.” Primovist ® (gadoxetato dissódico) é fornecido como uma solução límpida, de incolor a amarelo-pálido.

Primovist ® (gadoxetato dissódico) é química e fisicamente estável. Do ponto de vista microbiológico o produto deve ser utilizado imediatamente após aberto.

Este medicamento deve ser inspecionado visualmente antes do uso.

Primovist ® (gadoxetato dissódico) não deve ser utilizado em casos de descoloração acentuada, ocorrência de material particulado ou defeitos no recipiente.

Propriedades físico-químicas de Primovist® (gadoxetato dissódico) estão listadas a seguir:

Osmolalidade (mOsm/kg H 2O) a 37°C 688 Viscosidade (mPa.s) a 37°C 1,19 pH 6,8 – 8,0

Posologia e modo de usar

➢ Método de administração Este medicamento deve ser administrado por via intravenosa.

A dose é administrada como uma injeção intravenosa em bolus.

Após a injeção do meio de contraste , a cânula/ linha intravenosa deve ser lavada com solução salina fisiológica Após a injeção em bolus de Primovist ® (gadoxetato dissódico), durante as fases arterial, venosa-portal e de equilíbrio, a imag em dinâmica utiliza os diferentes padrões temporais de realce de tipos diferentes de lesões hepática para obter informações sobre a classificação (benigna/maligna) e a caracterização específica dessas lesões.

Adicionalmente melhora a visualização de lesões hepáticas hipervascularizadas.

A fase tardia (hepatoespecífica) começa cerca de 10 minutos após a injeção (em estudos confirmatórios, a maioria dos dados foi obtida 20 minutos após a injeção) com uma janela de imagem que dura pelo menos 120 minutos. A janela de imagem é reduzida para 60 minutos em pacientes que requeiram hemodiálise e em pacientes com valores elevados de bilirrubina (>3 mg/dL) (veja “Interações medicamentosas”).

O realce do parênquima hepático durante a fase hepatoespecífica auxilia na identificação do número, distribuição segmentar, visualização e delineação das lesões hepáticas e, dessa forma, melhora a detecção de lesões. Os diferentes padrões de realce/washout de lesões hepáticas contribuem para informações da fase dinâmica.

A excreção hepática de Primovist ® (gadoxetato dissódico) resulta no realce das estruturas biliares.

Devem ser observadas as regras gerais de segurança normalmente utilizadas para imagem por ressonância magnética, por exemplo, exclusão de marcapasso cardíaco e implantes ferromagnéticos.

➢ Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais.

➢ Instruções de uso Primovist ® (gadoxetato dissódico) é pronto para uso.

A seringa pré-carregada deve ser preparada para a injeção imediatamente antes do exame.

A tampa só deve ser retirada da seringa pré-carregada imediatamente antes do uso.

Qualquer solução não utilizada no exame deve ser descartada de acordo com os requisitos locais.

A etiqueta de rastreamento destacável nas seringas deve ser colada no registro do paciente para permitir o registro preciso do meio de contraste de gadolínio usado. A dose usada também deve ser registrada.

Se forem usados registros eletrônicos do paciente, o nome do produto, o número do lote e a dose devem ser inseridos no registro do paciente.

➢ Posologia 0,1 mL por kg de peso corpóreo de Primovist ® (gadoxetato dissódico), equivalente a 25 micromol de ácido gadoxético por kg de peso corpóreo.

➢ Informações adicionais para populações especiais

• População pediátrica Estudos prospectivos, randomizados e controlados na população pediátrica não foram realizados até o momento, devido à raridade da condição clínica.

Um estudo observacional com Primovist ® (gadoxetato dissódico) foi realizado em 52 pacientes (com idade > 2 meses e < 18 anos) encaminhados para avaliação de lesões hepáticas focais suspeitas ou conhecidas. O Primovist ® (gadoxetato dissódico) melhorou o delineamento das bordas e aumentou o contraste da lesão primária em 86,3% dos pacientes quando comparado às imagens sem contraste. Não foram identificados problemas de segurança.

Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade em pacientes pediátricos. A segurança e a eficácia do Primovist ® (gadoxetato dissódico) não foram estabelecidas em prematuros.

• Idosos (65 anos de idade ou mais) Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos (65 anos de idade ou mais) e pacientes jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças entre idosos e pacientes jovens (veja “Características Farmacológicas – Farmacocinética”).
• Pacientes com disfunção hepática Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com e sem disfunção hepática, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças em pacientes com disfunção hepática e pacientes saudáveis (veja “Características Farmacológicas – Farmacocinética”).
• Pacientes com disfunção renal Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia entre pacientes com disfunção renal e pacientes com função renal normal. A eliminação do gadoxetato dissódico é prolongada em pacientes com disfunção renal. Para garantir imagens de diagnósticos úteis, não é recomendado ajuste de dose (veja também “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas – Farmacocinética”).

Reações adversas

O perfil geral de segurança de Primovist® (gadoxetato dissódico) é baseado em dados com mais de 1900 pacientes em estudos clínicos e em avaliação pós-comercialização.

As reações adversas mais frequentemente observadas (> 0,5%) em pacientes recebendo Primovist® (gadoxetato dissódico) foram náusea, dor de cabeça, sensação de calor, aumento da pressão sanguínea e tonturas.

A reação adversa mais grave em pacientes recebendo Primovist® (gadoxetato dissódico) foi choque anafilactoide.

Reações do tipo alérgica tardias (após horas ou até vários dias) foram raramente observadas.

A maioria das reações adversas foi de intensidade leve a moderada.

As reações adversas observadas com Primovist® (gadoxetato dissódico) estão representadas na tabela abaixo. As reações adversas estão classificadas de acordo com a Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA versão 12.1). O termo MedDRA mais apropriado é usado para descrever uma certa reação, seus sinônimos e condições relacionadas.

Reações adversas de estudos clínicos são classificadas de acordo com suas frequências: Frequente: > 1/100 a < 1/10; Pouco frequente: > 1/1.000 a < 1/100;

Rara: > 1/10.000 a < 1/1.000. As reações adversas identificadas apenas durante a avaliação pós-comercialização, e para as quais a frequência não pode ser estimada, estão listadas como “desconhecida”.

Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3: Reações adversas relatadas em estudos clínicos ou durante a avaliação pós -comercialização em pacientes tratados com Primovist ® (gadoxetato dissódico) Classificação por Sistema Corpóreo Frequente Pouco frequente Rara Desconhecida Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade / Reação anafilactoide (por exemplo, choque*, hipotensão, edema faringolaríngeo, urticária, edema facial, rinite, conjuntivite, dor abdominal, hipoestesia, espirro, tosse, palidez).

Distúrbios do sistema nervoso cefaleia vertigem tontura disgeusia parestesia parosmia tremor acatisia inquietação Distúrbios cardíacos bloqueio de ramo palpitação taquicardia Distúrbios vasculares aumento da pressão arterial rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino distúrbios respiratórios (dispneia*, dificuldade respiratória) Distúrbios gastrintestinais náuseas vômitos boca seca desconforto oral hipersecreção salivar Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo rash prurido** rash maculopapular hiperidrose Desordens músculo-esqueléticos e dos tecidos conectivos dores nas costas Distúrbios gerais e condições no local de administração dor no peito reações no local de injeção*** sensação de calor calafrios fadiga sensação anormal desconforto mal-estar

• Foram relatados casos com risco para a vida e/ou fatais. Estes relatos foram originados de experiências pós-comercialização.

** Prurido (prurido generalizado, prurido nos olhos).

*** Reações no local de injeção (diversos tipos) compreendem os seguintes termos: extravasamento no local de injeção, queimação no local de injeção, sensação de frio no local de injeção, irritação no local de injeção, dor no local da injeção.

Foram relatados casos de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) com alguns meios de contraste contendo gadolínio (veja “Advertências e Precauções”).

Foram observados valores elevados de ferro sérico e valores laboratoriais elevados de bilirrubina sérica em menos de 1% dos pacientes após a administração de Primovist® (gadoxetato dissódico). Os valores não excederam mais de 2 à 3 vezes os valores basais e retornaram ao basal dentro de 1 a 4 dias.

“Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

Superdose

Dose única de gadoxetato dissódico tão elevada quanto 0,4 mL/kg (100 micromol/kg) de peso corpóreo foi bem tolerada. Em um número limitado de pacientes, uma dose de 2,0 mL/kg (500 micromol/kg) de peso corpóreo foi testada em estudos clínicos. Houve ocorrência mais frequente de reações adversas, mas não foram observadas novas reações adversas nestes pacientes.

Considerando o baixo volume e a taxa extremamente baixa de absorção gastrintestinal de Primovist ® (gadoxetato dissódico), e baseado em dados de toxicidade aguda, a intoxicação devido à ingestão oral inadvertida do meio de contraste é extremamente improvável. Não foram observados ou relatados casos de superdose no uso clínico. Por isso, os sinais e sintomas de superdose não têm sido caracterizados.

➢ Pacientes com disfunção renal e/ou hepática Em casos de superdose inadvertida em pacientes com funções renal e /ou hepática gravemente alteradas, Primovist ® (gadoxetato dissódico) pode ser removido por hemodiálise (veja “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas – Farmacocinética”).

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS-1.7056.0086 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP nº 16532 Fabricado por:

Bayer AG Berlim – Alemanha Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1100 04779-900 - Socorro - São Paulo - SP C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15 sac@bayer.com

SAC 0800 7021241 Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/09/2024.

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