Gadobutrol

Identificação do medicamento

Gadovist ® (gadobutrol) Bayer S.A.

Solução Injetável 604,72 mg/mL (1 mmol) Gadovist® 1.0 mmol gadobutrol

Apresentações

Solução injetável Cartucho com frasco-ampola contendo 7,5 mL ou 15 mL de Gadovist ® na concentração de 604,72 mg/mL de gadobutrol (equivalente a 1,0 mmol).

Via intravenosa

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada mL de solução injetável contém 604,72 mg de gadobutrol (equivalente a 1,0 mmol).

Excipientes: calciobutrol sódico, trometamol, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

Gadovist (gadobutrol) é indicado para auxiliar no diagnóstico médico em exames de ressonância magnética do corpo todo, incluindo cérebro, medula espinhal, cabeça e região do pescoço, tórax, mama, abdome (por exemplo, pâncreas, fígado e baço), pelve (por exemplo, próstata, bexiga e útero), espaço retroperitoneal (a área atrás do abdômen, por exemplo, rins), extremidades (braços e pernas) e sistema musculoesquelético (músculos, ossos e articulações), coração e vasos sanguíneos.

Como este medicamento funciona?

Este medicamento é somente para uso diagnóstico. É fornecido na forma de solução para injeção intravenosa.

Ressonância magnética é um exame médico por imagem que fornece imagens do corpo, através do comportamento das moléculas de água nos tecidos normais e anormais. Isto é feito por um sistema complexo de ímãs e ondas de radiação.

Gadovist ® (gadobutrol) pode ser usado em adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos a termo.

Converse com seu médico para obter mais esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

Quando não devo usar este medicamento?

Gadovist® (gadobutrol) é contraindicado para pessoas alérgicas (hipersensíveis) ao gadobutrol ou a qualquer um dos componentes do produto.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

➢ Advertências e Precauções Deve-se ter cuidado especial com Gadovist® (gadobutrol) nas situações a seguir e, portanto, informe ao seu médico antes de utilizar Gadovist® (gadobutrol) se você:

• for alérgico (hipersensível) ao gadobutrol ou a qualquer um dos ingredientes do Gadovist® (gadobutrol);
• teve uma reação anterior aos meios de contraste;
• sofre ou sofreu de alergia (por exemplo, febre do feno, urticária) ou asma;
• sofre de condições cerebrais com convulsões;
• utiliza betabloqueadores (medicamentos para o tratamento de pressão arterial elevada ou outras condições cardíacas) e apresentar reações de hipersensibilidade.

Nesse caso você pode ser resistente aos efeitos do tratamento com beta-agonista (adrenalina).

Seu médico decidirá se será possível realizar ou não o exame pretendido.

Podem ocorrer reações do tipo alérgicas ou outras reações imprevisíveis, levando à problemas cardíacos, dificuldade para respirar ou reações na pele com o uso de Gadovist® (gadobutrol). Reações graves podem ocorrer. A maioria destas reações ocorre dentro de 30 minutos após a administração. Portanto, é recomendável a observação do paciente após o procedimento.

Raramente podem ocorrer reações tardias (horas ou dias depois) (veja item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Estados pronunciados de nervosismo, ansiedade e dor podem aumentar o risco de ocorrência de reações adversas ou intensificar as reações relacionadas ao meio de contraste.

• Riscos se Gadovist® (gadobutrol) for injetado no canal espinhal (injeção "intratecal") Gadovist® (gadobutrol) só é aprovado para ser injetado na sua veia utilizando uma pequena agulha por um profissional de saúde.

Gadovist® (gadobutrol) não é aprovado para injeção no canal espinhal (injeção intratecal).

Não se sabe se Gadovist® (gadobutrol) é seguro e eficaz quando injetado no canal espinhal.

Efeitos colaterais graves, incluindo coma (ficar inconsciente) e até mesmo morte foram relatados quando meios de contraste contendo gadolínio foram administrados no canal espinhal.

• Considerações especiais para pacientes com problemas no fígado e rins Informe seu médico se:
• você tiver a função dos rins bastante comprometida;
• você fez recentemente, ou espera fazer em breve um transplante de fígado.

Seu médico pode optar por fazer um exame de sangue para verificar o quanto seus rins estão funcionando antes de decidir-se pelo uso de Gadovist® (gadobutrol).

Se você tem a função dos rins comprometida, seu médico irá garantir que Gadovist® (gadobutrol) tenha sido eliminado do seu organismo antes que você receba uma segunda injeção de Gadovist® (gadobutrol).

Gadovist® (gadobutrol) pode ser removido do organismo por meio de diálise. Se você tem a função dos rins comprometida, seu médico decidirá se você deve ser submetido à diálise após o uso de Gadovist® (gadobutrol).

Há relatos de reações graves, principalmente envolvendo endurecimento da pele e tecidos conectivos (fibrose nefrogênica sistêmica - FNS). A FNS pode resultar em imobilidade grave das articulações, fraqueza muscular ou pode afetar o funcionamento normal dos órgãos internos com potencial risco à vida. A FNS tem sido associada ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio [incluindo Gadovist® (gadobutrol)], em pacientes com insuficiência grave dos rins e também ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio [incluindo Gadovist® (gadobutrol)], em pacientes com insuficiência aguda dos rins devido à síndrome hepatorrenal (falência dos rins em pacientes com doença crônica avançada do fígado) ou em pacientes com insuficiência aguda dos rins, que foram submetidos recentemente ou serão submetidos em breve a um transplante de fígado (veja item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Se qualquer uma dessas situações se aplica a você, seu médico somente irá administrar Gadovist® (gadobutrol) após cuidadosa avaliação.

➢ Dirigir veículos e trabalhar com máquinas Não são conhecidos efeitos do gadobutrol sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.

➢ Gravidez e lactação Informe ao seu médico se você estiver grávida ou possa estar, uma vez que Gadovist® (gadobutrol) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja considerado estritamente necessário.

Informe o seu médico se estiver amamentando ou se estiver prestes a começar a amamentar. Seu médico discutirá se você deve continuar ou interromper a amamentação por um período de até 24 horas após receber Gadovist® (gadobutrol).

Não é esperado nenhum efeito no bebê quando Gadovist® (gadobutrol) é utilizado nas doses recomendadas. Estudos em animais mostraram que quantidades muito pequenas da substância ativa gadobutrol são transferidas para o leite após a injeção intravenosa de Gadovist® (gadobutrol) na mãe.

“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.” ➢ Interações medicamentosas Não foram conduzidos estudos de interação com outros medicamentos.

“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.” “Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.”

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Gadovist ® (gadobutrol) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Após aberto, Gadovist ® (gadobutrol) permanece estável por 24 horas à 20ºC - 25ºC e deve ser descartado após esse período. Se a temperatura ambiente for superior à 25ºC, Gadovist ® (gadobutrol) deve ser utilizado imediatamente após aberto.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” “Após aberto, válido por 24 horas à 20 ºC – 25 ºC, ou deve ser utilizado imediatamente se a temperatura for superior à 25 º.” ➢ Características organolépticas:

Gadovist ® (gadobutrol) é uma solução límpida.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Como devo usar este medicamento?

Gadovist ® (gadobutrol) é injetado em sua veia usando uma pequena agulha por profissionais de saúde capacitados. Seu exame de ressonância magnética pode ser iniciado imediatamente.

➢ Posologia Devem ser observadas as regras gerais de segurança normalmente utilizadas em exame de imagem por Ressonância Magnética (RM) como, por exemplo, a exclusão de pacientes que tem marcapasso cardíaco e implantes ferromagnéticos.

Adultos:

A dose correta de Gadovist ® (gadobutrol) para você dependerá do seu peso corporal e da região a ser examinada pelo exame de Ressonância Magnética (RM).

É geralmente suficiente uma injeção única de 0,1 mL de Gadovist ® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo (isso significa que para uma pessoa com 70 kg a dose será de 7 mililitros). A quantidade total de 0,3 mL de Gadovist ® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo pode ser dada como dose máxima.

Para exame de Ressonância Magnética do corpo todo, incluindo cérebro, medula espinhal, cabeça e região do pescoço, tórax, mama, abdome (por exemplo, pâncreas, fígado e baço), pelve (por exemplo, próstata, bexiga e útero), espaço retroperitoneal ( a área atrás do abdome, por exemplo, rins), extremidades (braços e pernas) e sistema musculoesquelético (músculos, ossos e articulações) e coração, uma injeção única de 0,1 mL de Gadovist ® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo é geralmente suficiente.

Para exame de Ressonância Magnética dos vasos sanguíneos, é recomendada uma injeção única de 7,5 ou 15 mL (para uma pessoa com menos que 75 kg) ou de 10 ou 20 mL (para uma pessoa com 75 kg ou mais), dependendo do tipo de exame.

Crianças de todas as idades e adolescentes:

Para crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos a termo, é recomendada uma injeção única de 0,1 mL de Gadovist ® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo para todos os exames.

Dose em grupos de pacientes especiais Não é necessário ajuste de dose para pacientes com função dos rins comprometida (veja item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”, subitem “Advertências e Precauções”), para pacientes com função do fígado comprometida ou para pacientes idosos (65 anos ou mais).

➢ Instruções de uso/manuseio:

Este medicamento deve ser visualmente inspecionado antes do uso.

Gadovist ® (gadobutrol) não deve ser utilizado em caso de descoloração intensa, ocorrência de material particulado ou embalagem com defeito.

Gadovist ® (gadobutrol) deve ser transferido para a seringa imediatamente antes do uso.

A rolha de borracha nunca deve ser perfurada mais de uma vez.

Qualquer solução de meio de contraste não utilizada em um exame deve ser descartada.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado com outros produtos medicinais.

Uso restrito a hospitais e clínicas médicas especializadas.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

"Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista."

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como qualquer medicamento, Gadovist® (gadobutrol) pode causar reações adversas, embora nem todos as tenham. A maioria das reações adversas é leve a moderada.

As reações adversas mais frequentemente observadas em pacientes recebendo Gadovist® (gadobutrol) (pode afetar 5 a cada 1.000 pacientes ou mais) são: dor de cabeça, náuseas (enjoo) e tontura.

As reações adversas mais graves observadas em pacientes recebendo G adovist® (gadobutrol) são: parada cardíaca (o coração para de bater) , síndrome do desconforto respiratório agudo (uma doença pulmonar severa) / edema pulmonar (fluido nos pulmões) e reação anafilactóide grave (reação grave do tipo alérgica).

As seguintes reações adversas levaram risco à vida do paciente ou foram fatais em alguns casos: dispneia (dificuldade para respirar) e perda da consciência.

Em casos raros, reações do tipo alérgicas podem ocorrer, incluindo reações severas que podem precisar de intervenção médica imediata.

Se você notar qualquer um dos sintomas descritos abaixo, informe imediatamente a equipe do departamento de imagem por Ressonância Magnética:

• inchaço da face, lábios, língua ou garganta;
• tosse ou espirro;
• dificuldade para respirar;
• coceira;
• coriza;
• urticária (rash tipo urtiga).

Esses sintomas podem ser os primeiros sinais que uma reação grave está ocorrendo.

Pode ser necessário interromper o exame e você pode precisar de tratamento adicional.

Foram observadas, em casos raros, reações alérgicas tardias ou outras reações imprevisíveis, horas a até vários dias após a administração de Gadovist® (gadobutrol).

Se isso ocorrer com você, informe ao seu médico ou profissional de saúde responsável.

Abaixo estão listadas as possíveis reações adversas por frequência.

➢ Frequente: (pode afetar até 1 em 10 pacientes)

• dor de cabeça;
• náuseas (enjoo).

➢ Pouco frequente: (pode afetar até 1 em 100 pacientes)

• reações do tipo alérgica (hipersensibilidade/ anafilactóide) como, por exemplo:
• hipotensão (pressão sanguínea baixa);
• urticária (erupção cutânea);
• edema da face (inchaço da face);
• edema da pálpebra (inchaço da pálpebra);
• rubor;
• palidez (pele pálida);

➢ A frequência das seguintes reações do tipo alérgica é desconhecida:

• choque anafilactóide (reação grave do tipo alérgica);
• colapso circulatório (choque);
• parada respiratória;
• broncoespasmo (dificuldade para respirar);
• cianose (coloração azul dos lábios);
• inchaço orofaríngeo (inchaço da língua e garganta);
• edema laríngeo (inchaço da garganta);
• pressão sanguínea aumentada;
• dor no peito;
• angioedema (por exemplo, inchaço da face, garganta, boca, lábios e/ou língua);
• conjuntivite;
• hiperidrose (transpiração aumentada);
• tosse;
• espirro;
• sensação de queimação;
• palidez (pele pálida);
• tontura, disgeusia (distúrbios do paladar), parestesia (formigamento);
• dispneia (falta de ar);
• vômito;
• eritema (vermelhidão da pele);
• prurido (coceira) (incluindo prurido generalizado);
• rash (incluindo rash generalizado, rash macular (pequenas manchas lisas vermelhas), rash papular (lesões pequenas, salientes, delimitadas), rash prurítico (rash com coceira);
• vários tipos de reações no local da injeção (por exemplo, extravasamento no local da injeção, queimação, resfriamento, sensação de calor, vermelhidão, rash, dor ou hematoma);
• sensação de calor.

➢ Raro: (pode afetar até 1 em 1000 pacientes)

• perda da consciência (desmaio);
• convulsão;
• parosmia (distúrbio do olfato);
• taquicardia (batimento acelerado do coração);
• palpitação;
• boca seca;
• indisposição (geralmente com sensação de mal-estar);
• sensação de frio.

➢ Desconhecida: (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• parada cardíaca (coração para de bater);
• síndrome do desconforto respiratório agudo (uma doença pulmonar severa);
• edema pulmonar (fluido nos pulmões);
• fibrose nefrogênica sistêmica (FNS), uma doença que envolve principalmente espessamento da pele e tecidos conectivos. A FNS pode resultar em imobilidade grave das articulações, fraqueza muscular ou pode afetar o funcionamento normal dos órgãos internos com potencial risco à vida (veja item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”, subitem “Advertências e Precauções”).

Reporte de reações adversas Se você sentir quaisquer reações adversas, informe ao seu médico ou profissional de saúde responsável. Isso inclui quaisquer reações adversas possíveis não listadas nesta bula.

“Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.”

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se isto ocorrer, o médico tratará qualquer sintoma que surgir e verificará se seu coração e rins estão funcionando normalmente.

Doses únicas elevadas de gadobutrol como 1,5 mmol/kg de peso corpóreo foram bem toleradas.

Nenhum sinal de intoxicação proveniente de uma superdose foi reportado durante o uso clínico.

Em caso de superdose inadvertida, como medida de precaução, recomenda-se monitoração cardiovascular (incluindo Eletrocardiograma) e controle da função renal.

Gadovist ® (gadobutrol) pode ser removido do organismo através de hemodiálise.

"Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações."

Dizeres legais

MS – 1.7056.0051 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP nº 16532 Fabricado por:

Bayer AG Berlim - Alemanha Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 - Socorro - São Paulo – SP C.N.P.J. nº. 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com Venda sob prescrição médica Uso restrito a hospitais Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 28/10/2024.

Ve0324-ccds24

Identificação do medicamento

Gadovist ® (gadobutrol) Bayer S.A.

Solução Injetável 604,72 mg/mL (1 mmol) Gadovist® 1.0 mmol gadobutrol

Apresentações

Solução injetável Cartucho com frasco-ampola contendo 7,5 mL ou 15 mL de Gadovist ® na concentração de 604,72 mg/mL de gadobutrol (equivalente a 1,0 mmol).

Via intravenosa

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada mL de solução injetável contém 604,72 mg de gadobutrol (equivalente a 1,0 mmol).

Excipientes: calciobutrol sódico, trometamol, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Indicações

Este medicamento é somente para uso diagnóstico e de administração intravenosa.

Gadovist ® (gadobutrol) é indicado para adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascido a termo, para realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) no corpo todo, incluindo:

➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) cranial e espinhal Após a administração de Gadovist ® (gadobutrol), podem ser obtidas melhores informações diagnósticas, em comparação à exploração de imagem por RM sem meio de contraste, em áreas com a barreira hematoencefálica ausente ou p enetrável, devido a uma perfusão alterada ou a uma expansão do espaço extracelular como, por exemplo, no caso de tumores do tipo primário e secundário, doenças inflamatórias ou desmielinizantes.

Indicações especiais em imagem por RM espinhal: diferenciação de tumores intra e extramedulares, exibição de áreas tumorais sólidas em siringe conhecida, determinar disseminação de tumor intramedular.

A solução 1,0 mmol/mL de Gadovist ® (gadobutrol) é especialmente adequada para indicações de doses elevadas, tais como: casos onde a exclusão ou exibição de focos adicionais podem influenciar a terapia ou monitoramento do paciente, para detecção de lesões muito pequenas e para visualização de lesões que não realçam prontamente com meio de contraste.

A solução 1,0 mmol/mL de Gadovist ® (gadobutrol) é igualmente adequada em estudos de perfusão: para o diagnóstico de acidente vascular cerebral, para detecção de isquemia cerebral focal e perfusão de tumor.

➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) da cabeça e região do pescoço ➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) do tórax ➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) da mama ➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) do abdome (por exemplo, pâncreas, fígado e baço) ➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) da pelve (por exemplo, próstata, bexiga e útero) ➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) do espaço retroperitoneal (por exemplo, rins) ➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) das extremidades e sistema musculoesquelético ➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) cardíaco, incluindo avaliação da perfusão miocárdica sob condições de estresse farmacológico e diagnóstico de viabilidade (“realce tardio”) ➢ Realce de contraste em Angiografia por Ressonância Magnética ( Angio-RM)

Resultados de eficácia

➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) cranial e espinhal A experiência clínica com gadobutrol em imagem cranial e espinhal, incluindo perfusão cerebral, foi obtida em seis estudos. No total, foram incluídos 852 pacientes, dos quais 822 foram avaliados quanto à eficácia. Demonstrar um aumento adequado do sinal de áreas acometidas do cérebro ou espinha em imagens por Ressonância Magnética ponderadas em T1 e perda adequada do sinal em sequências de imagem de perfusão ponderadas em T2

• após injeção intravenosa de gadobutrol foram objetivos comuns com relação à eficácia. Todos os estudos utilizaram exame não realçado (sem meio de contraste) e a maioria dos estudos também utilizou como comparador um meio de contraste extracelular aprovado para Ressonância Magnética.

Eficácia técnica: Independente da concentração de gadobutrol, as lesões do crânio e da medula espinhal foram realçadas na maioria dos pacientes com imagens ponderadas em T1 após administração do meio de contraste. O realce resultou em um claro aumento dose-dependente da razão sinal-ruído e contraste-ruído sem saturação do efeito até 0,3 mmol/kg. Em estudos de perfusão utilizando sequências rápidas de gradiente eco (GRE) em T2 *, foi observada uma perda de sinal, conforme esperado, demonstrando uma dependência clara da dose. Foram obtidos resultados suficientes com a dose de 0,3 mmol/kg a 1,0 mmol/mL de concentração.

Eficácia do diagnóstico - acurácia: Demonstrou-se uma melhora relacionada à dose para todos estes parâmetros após administração de gadobutrol em comparação ao exame não realçado em todos os estudos realizados com imagens convencionais ponderadas em T1. Foram obtidas informações adicionais com relação ao tamanho e à demarcação da lesão em 46% a 97% dos pacientes. Com relação aos parâmetros visuais avaliados, estudos comparativos com Omniscan e Prohance revelaram que o potencial diagnóstico do gadobutrol para detecção de lesão é, pelo menos, equivalente.

Confiança diagnóstica: A confiança diagnóstica foi avaliada em alguns estudos e foi demonstrado que, após uma dose inicial de 0,1 mmol/kg de gadobutrol, houve um aumento na confiança de 85% a 90% em comparação à imagem por Ressonância Magnética não realçada. O grau de melhora da confiança diagnóstica foi medido em dois estudos, com classificação de “excelente” ou “bom” dada a 61% e 43% dos pacientes respectivamente, sem diferença entre o gadobutrol e a gadodiamida.

Eficácia terapêutica: Foi relatada alteração na conduta clínica ou terapia após administração de 0,1 mmol/kg em 15,7% e 18,2% dos pacientes, em dois estudos respectivamente. Análise detalhada dos subgrupos revelou que a maioria das alterações foi observada na dose padrão em pacientes com tumores da medula espinhal (25%), esclerose múltipla (25%) e com lesões que não puderam ser avaliadas sem contraste (34%). Para tumores cerebrais primários, uma alteração na condução do paciente ou da terapia foi relatada em 13,7% dos pacientes. Em pacientes com metástase, foi relatada uma alteração em 12,5% dos casos com uma dose de 0,1 mmol/kg.

➢ Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética de outras regiões do corpo: fígado e rins Os resultados de três estudos clínicos envolvendo 1.234 pacientes (dois pivotais e um estudo aberto) demonstraram não-inferioridade do Gadovist ® (gadobutrol) quando comparado ao Magnevistan ® (gadopentetato de dimeglumina) para diagnóstico de lesões malignas no fígado e rins em imagens por Ressonância Magnética realçada por contraste com uma dose de 0,1 mmol/kg de peso corpóreo. As variáveis primárias de eficácia foram acurácia e aumento da acurácia diagnóstica de exames de imagem por Ressonância Magnética pré-contraste à combinação de exames de imagem por Ressonância Magnética pré e pós-contraste. A eficácia foi mensurada em estudos clínicos e leituras cegas. Outras avaliações de dois estudos pivotais para sustentar a eficácia comparável de Gadovist ® (gadobutrol) e Magnevistan ® (gadopentetato de dimeglumina) em imagem por Ressonância Magnética realçada por contraste foram extensão da lesão, subclassificação da lesão, eficácia técnica e impacto terapêutico. O padrão de referência para cada estudo foi avaliado por um Painel de Verdade independente ou contra um Padrão de Verdade pré-definido e independente.

Os resultados dos dois estudos pivotais estão resumidos na tabela abaixo:

Objetivo: Demonstrar a não-inferioridade de Gadovist ® com relação ao Magnevistan ® em imagem por Ressonância Magnética realçada por contraste do corpo (fígado e rins) em comparação a um Padrão de Verdade.

Limite (Δ) de não-inferioridade (equivalência) estabelece um Intervalo de confiança 95% de > -0,1 (10%) para acurácia e > -0,04 (4%) + para aumento da acurácia diagnóstica.

Resultado: Desempenho de Gadovist ® é comparável ao do Magnevistan ® em ambos os estudos * Dados de avaliação clínica Acurácia Gadovist ® -Magnevistan ® Aumento da acurácia diagnóstica Gadovist ® -Magnevistan ® Estudo 304562 Fígado N = 497 pacientes Gadovist ® n = 250 Magnevistan ® n = 247 -0,039 95% IC [-0,098, 0,021] -0,001 95% IC [-0,068, 0,065] Estudo 304561 Rim N = 626 lesões Gadovist ® n = 308 Magnevistan ® n = 318 -0,079 95% IC [-0,149, 0,009] Dados de leituras cegas Estudo 304562 Fígado N = 497 pacientes Maioria das leituras cegas -0,041 95% IC [-0,096, 0,014] 0,006 95% IC [-0,056, 0,067] Estudo 304561 Rim N = 626 lesões Média das leituras cegas -0,037 95% IC [-0,094, 0,021] 0,011 95% IC [-0,038, 0,060]

• não-inferioridade foi comprovada pelo Estudo 304561 Rim ➢ Realce de contraste em Angiografia por Ressonância Magnética (Angio-RM) A experiência clínica com Gadovist ® (gadobutrol) 1,0M em Angiografia por Ressonância Magnética contrastada foi obtida em dois estudos clínicos controlados de fase III, nos quais a comparação era feita com o padrão ouro, a angiografia de subtração digital intra-arterial (ASD i.a.). No total, 383 pacientes foram incluídos nestes estudos, dos quais 362 foram avaliados com relação à eficácia. O critério de eficácia nos dois estudos caracterizou o desempenho diagnóstico de Gadovist ® (gadobutrol) 1,0M com avaliação realizada no local assim como fora do local com leitores múltiplos, independentes, que foram cegos para toda informação clínica.

O objetivo primário foi demonstrar a taxa de concordância entre estas duas modalidades para grupos de diagnóstico clinicamente relevantes de segmento de vaso definido previamente. Em um estudo, o segmento de vaso avaliado para a variável primária de eficácia, de acordo com o algoritmo pré-definido, foi a artéria ilíaca externa ou comum em 82 pacientes, artéria carótida interna em 60 pacientes, segmento aórtico em 20 pacientes, artéria renal em 10 pacientes e ar téria subclávia e mesentérica em dois pacientes cada, fornecendo, dessa forma, boa representação de todos os vasos maiores.

O outro estudo se concentrou nas artérias periféricas, também a artéria ilíaca externa ou femoral superficial, cobrindo assim os mais importantes segmentos abaixo do joelho.

Em ambos os estudos, a avaliação clínica, assim como todos os três leitores cegos, alcançou o nível pré-definido de significância estatística para o limite inferior de Intervalo de Confiança 95% para a taxa de concordância dos grupos de diagnóstico clinicamente relevantes entre ARM-RC e ASD i.a. para os segmentos de vaso definidos previamente.

Resultados da análise de eficácia primária para os dois estudos pivotais de Angio-RM Artérias do corpo (Relatório A04519 – Estudo 97099) Artérias periféricas (Relatório A02885 – Estudo 99011) N Con-cor-dân-cia % Limite inferior 95% IC Limite superior 95% IC N Con-cor-dân-cia % Limite inferior 95% IC Limite superior 95% IC Clínico 176 96,6 92,7 98,7 Clíni co 186 94,1 89,7 97,0

Br1 173 90,2 84,7 94,2 br1 178 86,0 80,0 90,7

Br2 171 86,6 80,5 91,3 br2 179 86,6 80,7 91,2

BR3 174 87,9 82,1 92,4 BR3 181 87,9 82,2 92,2 BR 1-3 = leitores cegos 1-3 Resultados de eficácia na população pediátrica Foram realizados dois estudos fase I/III, dose única, com 140 pacientes pediátricos (idades entre 2 e 17 anos) programados para RM contrastada do Sistema Nervoso Central (SNC), fígado e rins ou Angio-RM. Demonstrou-se a eficácia diagnóstica e o aumento na confiança do diagnóstico para todos os parâmetros avaliados neste estudo e não houve diferença entre os grupos de idade. Gadovist ® (gadobutrol) foi bem tolerado nestes estudos, apresentando o mesmo perfil de segurança observado em adultos.

Características farmacológicas

➢ Propriedades farmacodinâmicas Gadovist ® (gadobutrol) é um meio de contraste paramagnético para uso em imagem por ressonância magnética (RM). O efeito de realce de contraste é mediado pelo gadobutrol, um complexo neutro (não-iônico), formado pela ligação entre o gadolínio (III) e o ácido di-hidroxi-hidroximetilpropil-tetra-azaciclododecano-triacético (butrol), um ligante macrocíclico.

Quando sequências de imagem ponderadas em T1 são utilizadas em imagem por ressonância magnética, o encurtamento induzido pelo íon gadolínio no tempo de relaxamento do “spin-lattice” dos núcleos atômicos excitados, leva a um aumento da intensidade do sinal e, portanto, aumenta o contraste da imagem de certos tecidos.

Entretanto, em sequências ponderadas em T2, a indução não homogênea do campo magnético local, pelo grande momento magnético do gadolínio e em altas concentrações (durante a injeção em bolus), conduz a uma diminuição do sinal.

O gadobutrol leva a uma diminuição distinta dos tempos de relaxamento, mesmo quando em baixas de concentrações,s devido à sua atividade de relaxamento pronunciada. A relaxatividade do gadobutrol, estudada in vitro, em condições fisiológicas e campos de concentração clinicamente relevantes (1,5 e 3,0T), está na faixa de 4,4 - 5,2 L/mmol/seg (veja Tabela 2).

Tabela 2: Faixa de relaxatividade em T1 (L/mmol/seg) dos meios de contraste a base de gadolínio (GBCAs) estudada in vitro, em condições fisiológicas, a 1,5 & 3T GBCAs macrocíclicos GBCAs lineares Força do campo (T) gadobutrol ácido gadotérico gadoteridol gadopentetato gadodiamida gadobenato gadoxetato 1,5 4,6 - 5,2 3,6 - 3,9 4,1 - 4,3 4,1 - 4,2 4,3 - 4,5 6,2 - 6,3 6,9 - 7,3 3,0 4,4 - 5,0 3,3 - 3,5 3,4 - 3,7 3,5 - 3,7 3,5 - 4,0 5,0 - 5,5 5,4 - 6,2 O ligante macrocíclico e o íon paramagnético gadolínio formam um complexo estável, com uma estabilidade in vivo e in vitro extremamente alta (constante de estabilidade termodinâmica: log K = 21–22). O gadobutrol é um composto altamente solúvel em água e extremamente hidrofílico, com um coeficiente de partição (cerca de 0,006) entre o n-butanol e o tampão a pH=7,6. A substância não apresenta qualquer interação inibitória com enzimas.

A estabilidade do complexo de gadobutrol foi estudada in vitro em condições fisiológicas (em soro humano nativo, a pH 7,4 e 37°C) durante um período de 15 dias.

As quantidades de íons de gadolínio liberad as do gadobutrol estavam abaixo do limite de quantificação de 0,1 mol% do gadolínio total , demonstrando a alta estabilidade do complexo do gadobutrol nas condições testadas.

As propriedades físico-químicas da solução 1,0 mmol/mL de Gadovist ® (gadobutrol) estão listadas abaixo:

Osmolalidade a 37ºC 1117 mOsm/l de solução Osmolalidade a 37ºC 1603 mOsm/kg H2O pH da solução 6,6- 8,0 Viscosidade a 37ºC 4,96 mPa.s ➢ Propriedades farmacocinéticas No organismo, gadobutrol se comporta como qualquer outro componente biologicamente inerte e altamente hidrofílico excretado via renal (por exemplo, manitol ou inulina).

• Absorção e distribuição O gadobutrol é rapidamente distribuído nos espaços extracelulares. A sua ligação a proteínas é insignificante.

Após uma dose de gadobutrol de 0,1 mmol /kg de peso corpóreo, uma média de 0,59 mmol de gadobutrol/L de plasma foi obtida 2 minutos após a injeção e 0,3 mmol de gadobutrol/L de plasma após 60 minutos da administração.

Investigações em animais Em ratos, todos os GBCAs entram no cérebro através da barreira hematoliquorica em uma extensão similar e muito baixa. Em ratos, demonstrou-se que os GCBAs, incluindo o gadobutrol, não atravessam a barreira hematoencefálica intacta. Em coelhos, o gadobutrol transpõe a barreira placentária de forma insignificante: 0,01% da dose foi encontrada nos fetos.

Em ratas lactantes, menos que 0,1% da dose total administrada foi excretada no leite materno.

Em ratos, a absorção após administração oral foi muito pequena e quantificada em aproximadamente 5% com base na fração da dose excretada na urina.

Não foi observada circulação entero-hepática de gadobutrol.

Presença de gadolínio no cérebro e no corpo Após a administração de todos GBCAs, traços de gadolínio podem ser detectados no cérebro, ossos, pele, fígado, urina e outros órgãos e tecidos por um longo período.

Concentrações mais baixas podem ser detectadas após a utilização de GBCAs macrocíclicos, como o gadobutrol, em comparação aos GBCAs lineares. Foi observado aumento da intensidade do sinal em imagens ponderadas em T1 não contrastadas do cérebro, principalmente no globo pálido e no núcleo denteado, após várias administrações intravenosas de GBCAs, principalmente os lineares. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

• Metabolismo O gadobutrol não é metabolizado.
• Eliminação O gadobutrol é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal média de 1,81 horas (intervalo de 1,33 – 2,13 horas).

O gadobutrol é excretado de forma inalterada através dos rins. A eliminação extrarrenal é insignificante.

O clearance renal do gadobutrol é de 1,1 a 1,7 mL/min/kg em indivíduos sadios e, portanto, comparável ao clearance renal da inulina, apontando para o fato que gadobutrol é eliminado por meio de filtração glomerular.

Mais de 50% da dose foi excretada através da urina 2 horas após a administração intravenosa.

O gadobutrol foi completamente excretado dentro de 24 horas. Menos que 0,1%foi eliminado através das fezes.

• Linearidade / Não-linearidade A farmacocinética do gadobutrol em humanos foi proporcional à dose (por exemplo, Cmax, AUC) e dose independente (por exemplo, V ss, t1/2), respectivamente.

Informações adicionais para populações especiais

• Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Devido às alterações fisiológicas na função renal relacionadas à idade, em voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) a exposição sistêmica e a meia-vida terminal aumentaram em aproximadamente 33% (homens), 54% (mulheres) e 33% (homens), 58% (mulheres), respectivamente. O clearance plasmático foi reduzido em aproximadamente 25% (homens) e 35% (mulheres).

A recuperação na urina da dose administrada foi completa após 24 horas em todos os voluntários e não houve diferença entre voluntários sadios idosos e não-idosos.

• Pacientes pediátricos A farmacocinética do gadobutrol em população pediátrica com idade inferior a 18 anos e em adultos é similar (veja item “Posologia e Modo de usar”).

Dois estudos de fase I/III de dose única foram realizados em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos. A farmacocinética foi avaliada em 130 pacientes pediátricos com idades entre 2 e 18 anos e em 43 pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos (incluindo recém-nascidos a termo).

Foi demonstrado que o perfil farmacocinético de gadobutrol em crianças de todas as idades é semelhante ao de adultos, resultando em valores similares de AUC, depuração plasmática relacionada ao peso corpóreo e volume de distribuição (Vss), assim como a eliminação de meia-vida e a taxa de excreção.

• Pacientes com insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal, a meia -vida sérica de Gadovist (gadobutrol) é prolongada de acordo com a redução da filtração glomerular.

A meia-vida terminal média foi prolongada para 5,8 horas em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (80 > CL CR > 30 mL/min) e para 17,6 horas em pacientes com insuficiência renal grave não submetidos à diálise (CLCR < 30 mL/min).

A depuração sérica média foi reduzida para 0,49 mL/min/kg em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (80 > CLCR > 30 mL/min) e para 0,16 mL/min/kg em pacientes com insuficiência renal grave não submetidos à diálise (CLCR < 30 mL/min).

A recuperação completa na urina foi observada, no período de 72 horas, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Nos pacientes com insuficiência renal grave, cerca de 80% da dose administrada foi recuperada na urina em um período de cinco dias (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”). Se a função renal estiver gravemente reduzida, pode ser necessário o tratamento com hemodiálise.

Em pacientes que necessitaram de diálise, o gadobutrol foi quase completamente removido do soro após a terceira diálise.

➢ Dados de segurança pré-clínicos Dados pré-clínicos não revelam risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de toxicidade sistêmica, genotoxicidade e potencial sensibilização por contato.

Toxicidade reprodutiva Estudos de toxicologia reprodutiva com doses intravenosas repetidas causaram atraso no desenvolvimento embrionário em ratos e coelhos e um aumento na embrioletalidade em ratos, coelhos e macacos, em doses 8 a 16 vezes (baseado na área de superfície corpórea) ou 25 a 50 vezes (baseado no peso corporal) acima da dose de diagnóstico em humanos. Não se sabe se esses efeitos podem ser induzidos também pela administração única.

Embriotoxicidade / Teratogenicidade Gadovist ® (gadobutrol) não demonstrou embriotoxicidade quando administrado repetidamente durante a organogênese, em doses até 2 vezes (ratos e macacos) ou 5 vezes (coelhos) a dose humana única recomendada, com base na área da superfície corporal ou em até 6 vezes (macacos) ou 15 vezes (ratos e coelhos) a dose única humana recomendada com base no peso corporal.

As dosagens repetidas em estudos toxicológicos de reprodução causaram um atraso no desenvolvimento embrionário em ratos e um aumento na embrioletalidade em macacos e em coelhos apenas a níveis de dosagem de toxicidade materna (8 a 16 vezes a dose de diagnóstico). Não se sabe se estes efeitos podem ser igualmente induzidos por uma única administração.

Estudos em animais neonatos/ juvenis Estudos de toxicidade de dose única e repetida em ratos recém-nascidos e juvenis não revelaram resultados sugestivos de risco específico para uso em crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos a termo e infantes.

Tolerância local e potencial sensibilidade por contato Estudos experimentais de tolerância local ao Gadovist ® (gadobutrol), com aplicação única paravenosa, subcutânea, assim como intramuscular, indicaram que pode ocorrer no local da administração leve intolerância após administração paravenosa inadvertida.

Farmacologia de segurança Nos estudos farmacológicos pré-clínicos de segurança cardiovascular, dependendo da dose administrada, foram observados aumentos transitórios da pressão arterial e da contratilidade miocárdica.

Esses efeitos não foram observados em humanos.

Contraindicações

Gadovist® (gadobutrol) é contraindicado para pessoas que apresentem hipersensibilidade ao gadobutrol ou a qualquer um dos componentes do produto;

Advertências e precauções

Estados pronunciados de excitação, ansiedade e dor podem aumentar o risco de ocorrência de reações adversas ou intensificar as reações relacionadas ao meio de contraste.

➢ Riscos associados a administração intratecal Casos graves, fatais e com risco de vida, principalmente com reações neurológicas (por exemplo, coma, encefalopatia, convulsões), foram relatados com a administração intratecal de agentes de contraste à base de gadolínio (GBCAs). A segurança e eficácia do Gadovist® (gadobutrol) não foram estabelecidas com a administração intratecal. O Gadovist® (gadobutrol) não é aprovado para administração intratecal.

➢ Hipersensibilidade É necessária cuidadosa avaliação do risco/benefício em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Gadovist® (gadobutrol).

Como com outros meios de contraste intravenosos, Gadovist ® (gadobutrol) pode ser associado às reações de hipersensibilidade/ anafilactóides ou outras reações idiossincráticas, caracterizadas por sintomas cardiovasculares, respiratórios ou manifestações cutâneas , variando de reações leves a graves , incluindo choque.

Desfechos fatais foram relatados.

O risco de reações de hipersen sibilidade é maior nos casos de:

• reação anterior a meios de contraste;
• histórico de asma brônquica;
• histórico de alergias.

Em pacientes com predisposição a alergias, a decisão de utilizar Gadovist ® (gadobutrol) deve ser tomada após cuidadosa avaliação do risco/benefício.

A maioria dessas reações ocorre dentro de meia hora após a administração.

Portanto, recomenda-se a observação do paciente após o procedimento.

São necessários medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, assim como prontidão da instituição para medidas de emergência.

Raramente foram observadas reações tardias (após horas e até vários dias) (veja item “Reações Adversas”).

Pacientes que apresentaram tais reações e que estão em uso de betabloqueadores podem ser resistentes ao tratamento com beta -agonistas.

➢ Insuficiência renal

Antes de administrar gadovist ® (gadobutrol), todos os

Pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto a

Função renal, através de histórico e/ou testes

Laboratoriais.

Deve-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios nos pacientes com insuficiência renal grave pois, nesses casos, a eliminação do meio de contraste é demorada.

Em pacientes com insuficiência renal deve-se garantir um intervalo de tempo suficiente para eliminação do meio de contraste do organismo antes de administrá -lo novamente, uma vez que o gadobutrol é excretado por via renal. Geralmente, a recuperação completa na urina foi observada em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada dentro de 72 horas. Em pacientes com insuficiência renal grave, pelo menos 80% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de cinco dias (veja item “Propriedades farmacocinéticas”).

Gadovist® (gadobutrol) pode ser removido do organismo através de hemodiálise.

Após três sessões de diálise, aproximadamente 98% do meio de contraste é removido do organismo. Nos pacientes que estiverem recebendo hemodiálise na ocasião da administração de Gadovist® (gadobutrol) deve-se considerar hemodiálise imediatamente após a administração de Gadovist® (gadobutrol) para aumentar a eliminação do meio de contraste.

Há relatos de fibrose nefrogênica sistêmica (FNS) (veja item “Reações Adversas”) associada ao uso de meios de contraste contendo gadolínio, incluindo Gadovist ® (gadobutrol) em pacientes com:

• insuficiência renal grave crônica ou aguda (TFG < 30 mL/min/1,73 m 2) ou
• insuficiência renal aguda de qualquer gravidade devido à síndrome hepatorrenal ou em período perioperatório de transplante de fígado.

Portanto, nesses pacientes Gadovist® (gadobutrol) deve ser usado somente após uma cuidadosa avaliação da relação risco-benefício.

➢ Convulsões Da mesma forma como ocorre com outros meios de contraste contendo gadolínio quelado, é necessário tomar precauções especiais com pacientes que apresentam um baixo limiar para convulsão.

➢ Gravidez e lactação

• Gravidez Não existem dados de estudos clínicos do uso de Gadovist® (gadobutrol) em gestantes (veja item “Toxicidade reprodutiva”).

Estudos em animais com doses clinicamente relevantes não demonstraram toxicidade reprodutiva após administração repetida (veja item “Dados de segurança pré-clínicos”).

O risco potencial em humanos é desconhecido.

Gadovist® (gadobutrol) não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que claramente necessário.

“Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.”

• Lactação Não se sabe se há a passagem de Gadovist® (gadobutrol) para o leite materno humano.

Há evidência, a partir de dados de estudos pré-clínicos, que o gadobutrol é excretado no leite materno em quantidades mínimas (menos de 0,1% da dose intravenosa administrada) e que a via de absorção do trato gastrintestinal é pobre (aproximadamente 5% da dose administrada por via oral foi excretada na urina) (veja item “Propriedades farmacocinéticas”).

Não é esperado nenhum efeito para os bebês nas doses clínicas.

A continuação ou descontinuação da amamentação por um período de até 24 horas após a administração de Gadovist® (gadobutrol) deve ficar a critério do médico e da mãe que amamenta.

➢ Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não são conhecidos efeitos do gadobutrol sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.

➢ Extensão superestimada da doença maligna na imagem por Ressonância Magnética da mama A imagem por Ressonância Magnética com Gadovist® (gadobutrol) superestimou a extensão histologicamente confirmada de malignidade na mama em até 50% dos pacientes.

➢ Baixa Sensibilidade para Estenose Arterial Significativa O desempenho da Angio-RM com Gadovist® (gadobutrol) para detectar segmentos arteriais com estenose significativa (>50% renal, >70% supra-aórtico) não demonstrou exceder 55%. Portanto, apenas um estudo de Angio-RM negativo não deve ser usado para descartar estenose significativa.

Interações medicamentosas

Não foram conduzidos estudos de interação com outros medicamentos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Gadovist ® (gadobutrol) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

O prazo de validade de Gadovist ® (gadobutrol) é de 36 meses a partir da data de sua fabricação, impressa na embalagem externa.

Após abertura do frasco, Gadovist ® (gadobutrol) permanece estável por 24 horas à 20ºC

• 25ºC, e deve ser descartado após esse período. Se a temperatura ambiente for superior à 25ºC, Gadovist ® (gadobutrol) deve ser utilizado imediatamente após aberto.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” “Após aberto, válido por 24 horas à 20 ºC – 25 ºC, ou deve ser utilizado imediatamente se a temperatura for superior à 25 ºC” ➢ Características organolépticas Gadovist ® (gadobutrol) é uma solução límpida.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Posologia e modo de usar

➢ Método de administração Este medicamento é para administração intravenosa apenas. Para instruções adicionais veja “Instruções de uso/manuseio”.

A dose necessária é administrada por injeção em bolus. Para estudo de perfusão cerebral, é recomendável o uso de uma injetora.

O realce do contraste da imagem da RM pode ser iniciado em seguida (logo após a injeção, dependendo das sequências de pulso usadas e do protocolo para exame). O sinal de realce ideal é observado durante a primeira passagem arterial para Angio-RM e dentro do período de cerca de 15 minutos após a injeção de Gadovist ® (gadobutrol) para outras indicações (dependendo do tipo de lesão/tecido).

As aquisições de sequências ponderadas em T1 são particularmente adequadas para exames de realce de contraste.

Deve-se observar as regras gerais de segurança normalmente utilizadas em RM como, por exemplo, exclusão de marca-passo cardíaco e implantes ferromagnéticos.

➢ Dose

• Adultos A dose depende da indicação. Uma dose única de injeção intravenosa de 0,1 mmol de gadobutrol por kg de peso corpóreo (equivalente a 0,1 mL de Gadovist ® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo) geralmente é suficiente. A quantidade total de 0,3 mmol de gadobutrol por kg de peso corpóreo (equivalente a 0,3 mL de Gadovist ® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo) pode ser administrada como dose máxima.
• RM corpo todo (exceto Angio-RM) Em geral, a administração de 0,1 mL/kg de peso corpóreo de Gadovist  (gadobutrol) é suficiente para responder as questões clínicas.
• Recomendações adicionais de dose para RM de crânio e coluna vertebral Se uma forte suspeita clínica de lesão persistir apesar da obtenção da imagem por RM com realce de contraste normal ou quando uma informação mais exata sobre número, tamanho ou extensão das lesões puder influenciar a conduta ou a terapia do paciente, uma nova injeção de Gadovist (gadobutrol) de 0,1 ou de até 0,2 mL/kg de peso corpóreo no período de 30 minutos após a primeira injeção, pode aumentar a capacidade de diagnóstico do exame.

Para exclusão de metástases ou de tumores recorrentes, a injeção de 0,3 mL/kg de peso corpóreo de Gadovist (gadobutrol) frequentemente resulta em uma elevada certeza diagnóstica. Isto também se aplica a lesões com pouca vascularização e/ou pequeno espaço extracelular ou quando são utilizadas sequências ponderadas em T 1 relativamente menos pesadas.

Para estudos de perfusão cerebral: recomenda-se o uso de uma injetora: Gadovist (gadobutrol) 0,1 - 0,3 mL/kg de peso corpóreo (3 a 5 mL/seg).

• Angio-RM Imagem de um campo de visão:

7,5 mL para peso corpóreo abaixo de 75 kg 10 mL para peso corpóreo de 75 kg ou acima (correspondendo a 0,1 – 0,15 mmol/kg de peso corpóreo) Imagem de mais de um campo de visão:

15 mL para peso corpóreo abaixo de 75 kg 20 mL para peso corpóreo de 75 kg ou acima (correspondendo a 0,2 – 0,3 mmol/kg de peso corpóreo) ➢ Instruções de uso/manuseio:

Este medicamento deve ser visualmente inspecionado antes do uso.

Gadovist ® (gadobutrol) não deve ser utilizado em caso de descoloração intensa, ocorrência de material particulado ou embalagem com defeito.

Gadovist ® (gadobutrol) deve ser transferido para a seringa imediatamente antes do uso.

A rolha de borracha nunca deve ser perfurada mais de uma vez.

Qualquer solução de meio de contraste não utilizada em um exame deve ser descartada.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado com outros produtos medicinais.

Uso restrito a hospitais e clínicas médicas especializadas.

➢ Populações especiais

• Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Nos estudos clínicos, em geral, não foram observadas diferenças, no geral, na segurança e efetividade entre pacientes idosos (65 anos ou mais) e jovens. Outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Nenhum ajuste de dose é considerado necessário.
• Pacientes Pediátricos A dose recomendada para crianças de todas as idades, incluindo recém-nascido a termo, é de 0,1 mmol de gadobutrol por kg de peso corpóreo (equivalente a 0,1 mL de Gadovist ® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo) para todas as indicações (veja item:

“Indicações”).

• Pacientes com insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é considerado necessário, uma vez que o gadobutrol é eliminado exclusivamente pelos rins na sua forma inalterada (veja item “Propriedades farmacocinéticas”).
• Pacientes com insuficiência renal A eliminação do gadobutrol é prolongada em pacientes com insuficiência renal.

Entretanto, para garantir imagens úteis para o diagnóstico, nenhum ajuste de dose é recomendado (veja os itens “Advertências e Precauções” e “Propriedades farmacocinéticas”).

Reações adversas

➢ Resumo do perfil de segurança O perfil geral de segurança de Gadovist® (gadobutrol) é baseado em dados de mais de 6.300 pacientes em estudos clínicos e de acompanhamento pós-comercialização.

As reações adversas observadas com mais frequência (≥ 0,5%) em pacientes recebendo Gadovist® (gadobutrol) são: cefaleia, náusea e tontura.

As reações adversas mais graves observadas em pacientes recebendo Gadovist® (gadobutrol) são: parada cardíaca, síndrome respiratória aguda / edema pulmonar e reação anafilactóide grave.

Raramente foram observadas reações alérgicas tardias ou outras reações idiossincráticas (após horas ou a até vários dias).

A maioria das reações adversas foi de intensidade leve a moderada.

➢ Lista tabulada das reações adversas As reações adversas observadas com Gadovist® (gadobutrol) estão representadas na tabela a seguir e são classificadas pelo sistema corpóreo MedDRA (MedDRA versão 14.1). Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever determinada reação e seus sinônimos e condições relacionadas.

As reações adversas de estudos clínicos são classificadas de acordo com a frequência. As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção:

• frequente: ≥ 1/100 a < 1/10
• pouco frequente: ≥ 1/1.000 a < 1/100
• raro: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 As reações adversas identificadas somente durante o acompanhamento pós-comercialização, para as quais não é possível estimar a frequência, estão listadas como “desconhecida”.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas da mais grave para menos grave.

Tabela 3: Reações adversas relatadas em estudos clínicos ou durante o acompanhamento pós-comercialização em pacientes tratados com Gadovist® (gadobutrol) Classificação por sistema corpóreo Frequente Pouco frequente Raro Desconhecida Distúrbios no sistema imunológico Hipersensibilidade/ Reação anafilactóide*# (p. ex. choque anafilactóide§*, colapso circulatório§*, parada respiratória§*, broncoespasmo§, cianose§, inchaço orofaríngeo§*, edema laríngeo§, hipotensão*, pressão sanguínea aumentada§, dor no peito§, urticária, edema facial, angioedema§, conjuntivite§, edema de pálpebra, rubor, hiperidrose§, tosse§, espirro§, sensação de queimação§, palidez§) Distúrbios no sistema nervoso Cefaleia Tontura Disgeusia Parestesia Perda da consciência* Convulsão Parosmia Distúrbios cardíacos Taquicardia Palpitação Parada cardíaca* Distúrbios respiratórios, torácico e mediastinal Dispneia* Síndrome do desconforto respiratório agudo*(SDRA)/ Edema pulmonar * Distúrbios gastrointestinais Náusea Vômito Boca seca Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos Eritema Prurido (incluindo prurido generalizado) Rash (incluindo rash prurítico, papular, macular e generalizado) Fibrose nefrogênica sistêmica (FNS) Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação no local da injeção0 Sensação de calor Mal-estar Sensação de frio

• foram reportados casos com risco para a vida do paciente e/ou fatais em consequência dessas reações adversas # Nenhuma das reações adversas individuais listadas como hipersensibilidade/ reação anafilactóide identificadas nos estudos clínicos atingiram frequência maior que rara (exceto para urticária) § Hipersensibilidade/Reações anafilactóides identificadas somente durante o acompanhamento pós-comercialização (frequência desconhecida) 0 Reações no local da injeção (vários tipos) incluem os seguintes eventos: extravasamento no local da injeção, queimação no local da injeção, resfriamento no local da injeção, sensação de calor no local da injeção, eritema ou rash no local de injeção, dor no local da injeção, hematoma no local da injeção.

➢ Informações adicionais em populações especiais

• Pacientes Pediátricos Com base em dois estudos clínicos de fase I/III de dose única que incluíram 138 pacientes com idades entre 2 e 17 anos e 44 pacientes com idades entre 0 e inferior a 2 anos, a frequência, tipo e severidade de reações adversas em crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos a termo, são consistentes com o perfil de reação adversa conhecida em adultos. Isto foi confirmado em estudo de fase IV que incluiu mais de 1.100 pacientes pediátricos e acompanhamento pós -comercialização.

“Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

Superdose

Doses únicas elevadas de gadobutrol como 1,5 mmol/kg de peso corpóreo foram bem toleradas.

Nenhum sinal de intoxicação proveniente de uma superdose foi reportado dura nte o uso clínico.

Em caso de superdose inadvertida, como medida de precaução, recomenda -se monitoração cardiovascular (incluindo ECG) e controle da função renal.

Gadovist ® (gadobutrol) pode ser removido do organismo através de hemodiálise (veja item “Advertências e Precauções”).

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS – 1.7056.0051 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP nº 16532 Fabricado por:

Bayer AG Berlim - Alemanha Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 - Socorro - São Paulo – SP C.N.P.J. nº. 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com Venda sob prescrição médica Uso restrito a hospitais Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 28/10/2024.

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