Ziextenzo (Pegfilgrastim): bula completa e preço

BULA COMPLETA

Bula de Ziextenzo

Fonte: bula do fabricante (Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda) publicada no bulário digital Sara · bula de 26/06/2024 · conferida em 26/10/2026

Versão para o paciente

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Identificação do medicamento

Ziextenzo® (pegfilgrastim) Bula do Paciente Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

Solução injetável 6 mg/ 0,6 mL Ziextenzo ® pegfilgrastim Fator de Crescimento Hematopoiético

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Apresentação

Cartucho com 1 seringa preenchida, com protetor de seringa, com 0,6 mL de solução injetável contendo 6 mg de pegfilgrastim.

Uso subcutâneo

Uso adulto

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Composição

Cada seringa preenchida contém: 6 mg/0,6 mL pegfilgrastim………………………………………………………………………. 6 mg excipientes q.s.p. …………………………………………………………………0,6 mL (ácido acético, sorbitol, polissorbato 20, hidróxido de sódio, água para injetáveis)

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Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Ziextenzo ® contém o princípio ativo pegfilgrastim. O pegfilgrastim é uma proteína produzida por biotecnologia na bactéria chamada E. coli. Pertence ao grupo de proteínas chamadas citocinas, e é muito parecida com uma proteína natural (fator estimulante de colônias de granulócitos) produzida por nosso corpo.

Ziextenzo ® é utilizado para diminuir a duração da neutropenia (contagem reduzida de glóbulos brancos) e a ocorrência de neutropenia febril (contagem reduzida de glóbulos brancos com febre) que podem ser causadas pelo uso de quimioterapia citotóxica (medicamentos que destroem rapidamente as células em desenvolvimento). Os glóbulos brancos são importantes, pois ajudam seu corpo a combater infecções. Essas células são sensíveis aos efeitos da quimioterapia, o que pode fazer com que o número dessas células diminua em seu corpo. Se o número de glóbulos brancos cair para um nível baixo, pode não haver células suficientes desse tipo no corpo para combater bactérias, e você pode ficar em risco elevado de infecção.

Como este medicamento funciona?

Seu médico prescreveu Ziextenzo ® a você para estimular sua medula óssea (parte do osso que produz células sanguíneas) a produzir mais glóbulos brancos que ajudam seu corpo a combater infecções.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use Ziextenzo ® se for alérgico a pegfilgrastim, filgrastim, proteínas derivadas de E. coli ou qualquer outro ingrediente deste medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Fale com seu médico antes de usar Ziextenzo ®:

Se apresentar uma reação alérgica, incluindo fraqueza, queda de pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do rosto (anafilaxia), vermelhidão e rubor, rash cutâneo e áreas da pele que coçam.
Se apresentar tosse, febre e dificuldade para respirar. Isso pode ser sinal de Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA).
Se apresentar qualquer um dos efeitos colaterais abaixo ou uma combinação desses efeitos:
inchaço ou intumescência, que pode estar associado à eliminação de água menos frequente, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sensação de saciedade e uma sensação geral de cansaço.

Esses podem ser sintomas de uma condição chamada “Síndrome do Extravasamento Capilar”, que faz com que o sangue vaze dos pequenos vasos sanguíneos para o interior do seu corpo.

Consulte “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”.

Sentir dor abdominal alta do lado esquerdo ou dor na extremidade de seu ombro esquerdo. Esses podem ser sinais de um problema em seu baço (esplenomegalia).
Se tiver apresentado recentemente uma infecção pulmonar séria (pneumonia), líquido nos pulmões (edema pulmonar), inflamação dos pulmões (doença pulmonar intersticial) ou raio-X torácico anormal (infiltração pulmonar).
Preste atenção a qualquer contagem alterada de células sanguíneas (por exemplo: elevação de glóbulos brancos ou anemia) ou contagem reduzida de plaquetas sanguíneas, o que reduz a capacidade do seu sangue de coagular (trombocitopenia). Seu médico pode querer monitorá-lo mais rigorosamente.
Se tiver anemia falciforme. Seu médico pode monitorar sua condição mais rigorosamente.
Se você for um paciente com câncer de mama ou de pulmão, Ziextenzo ® em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia pode aumentar o risco de uma condição sanguínea pré-cancerosa chamada síndrome mielodisplásica (SMD) ou de um câncer sanguíneo conhecido como leucemia mieloide aguda (LMA). Os sintomas podem incluir cansaço, febre e facilidade para criar hematomas ou sangramento.
Se apresentar sinais repentinos de alergia, como rash, coceira ou urticária na pele, inchaço do rosto, dos lábios, da língua ou de outras partes do corpo, falta de ar, chiado ou dificuldade para respirar - esses podem ser sinais de uma reação alérgica grave.
Se apresentar sintomas como inflamação da aorta (grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo), isso foi raramente relatado em pacientes com câncer e voluntários saudáveis. Os sintomas podem incluir febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios. Informe ao seu médico se tiver esses sintomas.

Seu médico examinará seu sangue e urina regularmente, já que Ziextenzo ® pode afetar os pequenos filtros que existem dentro dos seus rins (glomerulonefrite).

Reações cutâneas severas (Síndrome de Stevens-Johnson) foram relatadas com o uso de Ziextenzo ®. Interrompa o uso de Ziextenzo ® e procure imediatamente socorro médico caso note algum dos sintomas descritos na seção “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO

Pode me causar?”.

Fale com seu médico sobre os riscos de desenvolver câncer no sangue. Se você desenvolver ou for propenso a desenvolver câncer no sangue, não deve usar Ziextenzo ®, a menos que orientado por seu médico.

Perda da Resposta ao pegfilgrastim Se você apresentar perda de resposta ou insucesso ao manter a resposta ao tratamento com pegfilgrastim, seu médico investigará as razões do ocorrido, inclusive verificará se você desenvolveu anticorpos que neutralizam a atividade de pegfilgrastim.

Outros Medicamentos e Ziextenzo ® Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando, se tiver utilizado recentemente ou se estiver pensando em utilizar qualquer outro medicamento.

Gravidez e Amamentação Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.

Ziextenzo ® não foi testado em mulheres grávidas. É importante informar ao seu médico se você:

estiver grávida;
achar que pode estar grávida; ou
estiver planejando engravidar.

A menos que seu médico instrua de outro modo, você deve parar de amamentar se estiver usando Ziextenzo ®.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem a orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas Ziextenzo ® tem pouco ou nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Ziextenzo ® contém sorbitol e sódio Este medicamento contém 30 mg de sorbitol em cada seringa preenchida, o que é equivalente a 50 mg/mL.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) por dose de 6 mg, sendo assim, essencialmente ‘isento de sódio’.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar sob refrigeração (2°C a 8°C). Manter o produto na embalagem externa para protegê-lo da luz. Não congelar.

Ziextenzo ® pode ser exposto à temperatura ambiente (não superior a 35°C) por um único período máximo de até 120 horas. Se Ziextenzo ® for deixado em temperatura ambiente por mais de 120 horas, deve ser descartado.

A exposição acidental a temperaturas de congelamento por um único período inferior a 24 horas não afeta negativamente a estabilidade de Ziextenzo ®.

Antes da administração, a solução de Ziextenzo ® deve ser inspecionada para se assegurar que não contém particulas. Apenas uma solução límpida e incolor deve ser administrada.

Agitação excessiva pode causar agregação de pegfilgrastim, o que o torna biologicamente inativo.

Quando realizar a administração utilizando a seringa preenchida, espere que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente antes de administrar o produto.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade é indicada na caixa e no rótulo da seringa em VAL. A data de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Ziextenzo ® é uma solução límpida e incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O tratamento com Ziextenzo ® deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no uso deste medicamento. A administração de Ziextenzo ® deve ser feita ou supervisionada por um médico com experiência no uso deste tipo de medicamento. O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Ziextenzo ® deve ser usado em adultos com mais de 18 anos.

A dose usual consiste em uma injeção subcutânea de 6 mg (injeção debaixo de sua pele) usando uma seringa preenchida, e deve ser administrada pelo menos 24 horas depois de sua última dose de quimioterapia, no final de cada ciclo de quimioterapia.

Não agite Ziextenzo ® vigorosamente, pois isso pode afetar sua efetividade.

Instruções para aplicação da seringa preenchida de Ziextenzo ® com protetor de agulha Esta seção contém informação sobre como aplicar uma injeção de Ziextenzo ®.

Para ajudar a evitar possíveis infecções e garantir o uso correto do medicamento, é importante seguir estas instruções.

Antes de aplicar a injeção, leia as instruções até o fim. É importante não tentar autoaplicar a injeção. Faça isso somente depois de treinado para tal por um médico, enfermeiro ou farmacêutico. O cartucho contém a seringa preenchida lacrada individualmente em uma embalagem de plástico.

Seringa preenchida Ziextenzo ® com protetor de agulha Após a injeção do medicamento, o protetor da agulha será ativado para cobrir a agulha. O objetivo do protetor da agulha é proteger os profissionais de saúde, cuidadores e pacientes contra picadas de agulha acidentais após a injeção.

Outros itens necessários para a injeção:

Swabs embebidos em álcool.
Bola de algodão ou gaze.
Recipiente para descarte de objetos cortantes.

Informações importantes sobre segurança Cuidado: mantenha a seringa preenchida fora do campo de visão e do alcance das crianças.

1. Abra o cartucho somente quando estiver pronto para usar a seringa preenchida.

2. Por questão de segurança, não use a seringa preenchida se o lacre da embalagem estiver rompido.

3. Nunca deixe a seringa preenchida sem supervisão onde outras pessoas possam manuseá-la ou violá-la.

4. Não agite a seringa preenchida.

5. Tenha cuidado para não tocar as linguetas do protetor da agulha antes de usá-la. Se tocadas, o protetor da agulha poderá ser ativado antes do momento certo.

6. Remova a tampa da agulha imediatamente antes de aplicar a injeção.

7. A seringa preenchida não pode ser reutilizada. Imediatamente após usar a seringa preenchida, descarte-a em um recipiente para objetos cortantes.

8. Não utilize a seringa se esta tiver caído numa superfície dura ou se tiver caído após ter removido a tampa da agulha.

Armazenamento da seringa preenchida Ziextenzo ® 1. Armazene a seringa preenchida embalada no cartucho, para protegê-la contra a luz.

2. Armazene no refrigerador entre 2°C e 8°C. Não congele.

3. Antes da utilização, retire a seringa preenchida do refrigerador e deixe Ziextenzo ® atingir a temperatura ambiente (até, no máximo, 35°C) por aproximadamente 15 a 30 minutos.

Não use a seringa preenchida após a data de validade indicada no cartucho ou na seringa. Se o prazo tiver expirado, devolva a embalagem inteira para a farmácia.

Local de injeção O local da injeção é o lugar do corpo onde a seringa preenchida será aplicada.

O local recomendado é a parte frontal das coxas.

Se desejar, use também a parte inferior do abdômen, mas não aplique na área localizada 5 centímetros ao redor do umbigo.

Escolha um local diferente cada vez que aplicar a injeção.
Não aplique em áreas com pele sensível, ferida, vermelha, escamosa ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.

Se a injeção for aplicada por um cuidador, a região superior externa dos braços também poderá ser usada.

Preparação da seringa preenchida Ziextenzo ® para uso 1. Retire o cartucho com a seringa preenchida embalada do refrigerador e deixe-a fechada por aproximadamente 15 a 30 minutos para que atinja a temperatura ambiente.

2. Quando estiver pronto para usar a seringa preenchida, abra a embalagem e lave bem as mãos com água e sabão.

3. Limpe o local da injeção com um swab embebido em álcool.

4. Retire a seringa preenchida da embalagem. Certifique-se de que o protetor da agulha, feito de plástico transparente, esteja situado sobre o cilindro da seringa de vidro. Se o protetor transparente da agulha estiver cobrindo a tampa da agulha (como mostrado abaixo), isso indica que a seringa foi ativada. NÃO utilize esta seringa. Utilize uma nova seringa. A figura abaixo mostra uma seringa pronta para uso.

Dispositivo ATIVADO – NÃO USE Nesta configuração, o protetor da agulha está ATIVADO. NÃO USE a seringa preenchida Dispositivo PRONTO PARA SER USADO Nesta configuração, o protetor da agulha NÃO ESTÁ ATIVADO e a seringa preenchida está pronta para uso 5. Inspecione a seringa preenchida. O líquido deve estar transparente. A cor pode variar de incolor a levemente amarelada. É possível que haja uma pequena bolha de ar no líquido.

Isso é normal. Não use a seringa preenchida se forem observadas outras partículas e/ou descoloração.

6. Não use se a seringa estiver quebrada ou ativada. Devolva a seringa preenchida Ziextenzo ® e a embalagem para a farmácia.

Como usar a seringa preenchida Ziextenzo ® 1 Desencaixe cuidadosamente a tampa da agulha.

É possível que haja uma gota de líquido na extremidade da agulha. Isso é normal.

2 Pince suavemente a pele no local da injeção e insira a agulha conforme mostrado. Empurre a agulha até o fim para garantir a total administração do medicamento.

3 Segurando a seringa preenchida conforme mostrado, pressione lentamente o êmbolo até o fim, de modo que a cabeça do êmbolo se encaixe completamente entre as linguetas do protetor da agulha.

Mantenha o êmbolo totalmente pressionado e segure a seringa no lugar por 5 segundos.

4 Mantenha o êmbolo totalmente pressionado e, simultaneamente, puxe cuidadosamente a agulha para fora do local da injeção, retirando-a da pele.

5 Solte lentamente o êmbolo e deixe que o protetor da agulha da seringa cubra automaticamente a agulha exposta.

Pode haver uma pequena quantidade de sangue no local da injeção. Com uma bola de algodão ou gaze, pressione o local da injeção por 10 segundos. Não esfregue o local da injeção. Se necessário, cubra o local da injeção com um pequeno curativo adesivo.

6 Somente para profissionais de saúde O nome comercial do produto administrado deve ser claramente registrado no arquivo do paciente. Remova e guarde o rótulo da seringa preenchida.

Gire o êmbolo para mover o rótulo para uma posição em que seja possível remover o rótulo da seringa.

Instruções de descarte Descarte a seringa usada em um recipiente para objetos cortantes (recipiente com tampa e resistente a perfurações).

Não descarte nenhum medicamento em águas residuais ou lixo doméstico. Pergunte ao médico ou farmacêutico como descartar medicamentos não mais utilizados. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você estiver administrando sozinho e tiver esquecido sua dose de Ziextenzo ®, entre em contato com seu médico para reagendar a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.

Informe ao seu médico imediatamente se apresentar qualquer um dos efeitos abaixo ou uma combinação deles:

Inchaço ou intumescência, que pode estar associado a eliminação de água menos frequente, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sensação de saciedade, e uma sensação geral de cansaço. Esses sintomas geralmente se desenvolvem rapidamente.

Esses podem ser sintomas de uma condição incomum (que ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) chamada “Síndrome do Extravasamento Capilar”, que faz com que o sangue vaze dos pequenos vasos sanguíneos para o interior do seu corpo, e que requer cuidados médicos urgentes.

Reações Muito Comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor óssea. Seu médico dirá o que você pode tomar para aliviar a dor óssea;
Náusea e dores de cabeça.

Reações Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor no local da injeção;
Dores em geral e dores nas articulações e músculos;
Algumas alterações podem ocorrer em seu sangue, mas elas podem ser detectadas por exames de sangue de rotina. Sua contagem de glóbulos brancos pode ficar elevada por um curto período de tempo. Sua contagem de plaquetas pode diminuir, o que pode resultar em hematoma.

Reações Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Reações do tipo alérgica, incluindo vermelhidão e rubor, rash cutâneo e áreas elevadas na pele que coçam;
Reações alérgicas sérias, incluindo anafilaxia (fraqueza, queda da pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do rosto);
Aumento do tamanho do baço;
Ruptura do baço. Alguns casos de ruptura do baço foram fatais. É importante que você contate seu médico imediatamente se apresentar dor abdominal alta do lado esquerdo ou dor no ombro esquerdo, já que elas podem estar relacionadas com um problema no seu baço;
Problemas respiratórios. Se você tiver tosse, febre e dificuldade para respirar, informe ao seu médico;
Síndrome de Sweet (lesões dolorosas, elevadas, arroxeadas nos membros e às vezes na face e no pescoço, acompanhadas de febre) foi observada, mas outros fatores podem ter um papel importante;
Vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos da pele);
Dano dos pequenos filtros de dentro dos seus rins (glomerulonefrite);
Vermelhidão no local da injeção;
Tosse com sangue (hemoptise);
Doenças do sangue (síndrome mielodisplásica [SMD] ou leucemia mieloide aguda [LMA]).

Reações Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Inflamação da aorta (grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo);
Sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar);
A síndrome de Stevens-Johnson, que pode aparecer como erupções avermelhadas planas ou circulares, geralmente com bolhas centrais no tronco, descamação da pele, úlceras na boca, garganta, nariz, órgãos genitais e olhos e pode ser precedida por febre e sintomas semelhantes aos da gripe. Interrompa o uso de Ziextenzo ® caso desenvolva esses sintomas e entre em contato com seu médico ou procure socorro médico imediatamente (veja também “ 4. O QUE DEVO SABER

Antes de usar este medicamento?”).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você usar mais Ziextenzo ® do que o indicado, contate seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS Reg. M.S.: 1.0047.0651 Farm. Resp.: Cláudia Larissa S. Montanher CRF-PR nº 17.379 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 22/04/2024.

Fabricado por:

Sandoz GmbH Langkampfen, Áustria Registrado e Importado por:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda Rua. Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR 445), 1920 Cambé-PR

Cnpj: 61.286.647/0001-16

Versão para o profissional de saúde

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Identificação do medicamento

Ziextenzo® (pegfilgrastim) Bula do Profissional Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

Solução injetável 6 mg/ 0,6 mL Ziextenzo ® pegfilgrastim Fator de Crescimento Hematopoiético

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Apresentação

Cartucho com 1 seringa preenchida, com protetor de seringa, com 0,6 mL de solução injetável contendo 6 mg de pegfilgrastim.

Uso subcutâneo

Uso adulto

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Composição

Indicações

Ziextenzo ® é indicado para redução na duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica para malignidade (exceto leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas).

Resultados de eficácia

Ziextenzo ® é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar).

O programa de desenvolvimento do medicamento foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência Neulastim ®.

Resultados de eficácia do medicamento biológico de referência Em dois estudos clínicos pivotais, randomizados, duplo-cegos em pacientes de alto risco com câncer de mama em estágio II-IV, submetidos à quimioterapia mielossupressora composta por doxorrubicina e docetaxel, o uso de pegfilgrastim administrado uma única vez por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropenia febril de forma semelhante ao observado com as administrações diárias de filgrastim (mediana de 11 administrações diárias). Na ausência de terapia de suporte com fator de crescimento, esse esquema quimioterápico resultou em neutropenia de grau 4 com duração média de 5 a 7 dias, e em uma incidência de neutropenia febril de 30 a 40%. Em um destes estudos (n = 157), em que se empregou uma dose fixa de pegfilgrastim de 6 mg, a duração média de neutropenia de grau 4 foi de 1,8 dias para o grupo de pegfilgrastim e de 1,6 dias no grupo do filgrastim (diferença de 0,23 dias, 95% IC de -0,15; 0,63). Durante todo o estudo, a taxa de neutropenia febril foi de 13% nos pacientes tratados com pegfilgrastim e de 20% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença 7%, 95% IC de -19%; 5%). Em um segundo estudo (n = 310), em que se empregou uma dose ajustada ao peso (100 μg/kg), a duração média da neutropenia de grau 4 no grupo tratado com pegfilgrastim foi de 1,7 dias e de 1,8 dias no grupo tratado com filgrastim (diferença 0,03 dias, 95% IC de -0,36; 0,30). A taxa global de neutropenia febril foi de 9% nos pacientes tratados com pegfilgrastim e de 18% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de 9%, 95% IC de -16,8%; -1,1%).

Em um estudo clínico controlado com placebo, duplo-cego em pacientes com câncer de mama, o efeito de pegfilgrastim sobre a incidência de neutropenia febril foi avaliado após uma administração de um esquema quimioterápico associado a uma taxa de neutropenia febril de 10 a 20% (docetaxel 100 mg/m 2, a cada 3 semanas, durante 4 ciclos). Novencentos e vinte e oito pacientes foram randomizados para receber uma dose única de pegfilgrastim ou placebo, aproximadamente 24 horas (Dia 2) após a quimioterapia em cada ciclo. A incidência de neutropenia febril foi inferior nos pacientes randomizados para receber pegfilgrastim, em comparação aos que receberam placebo (1% versus 17%, p ≤ 0,001). A incidência de hospitalizações e de uso de anti-infecciosos IV associados ao diagnóstico clínico de neutropenia febril foi menor no grupo que usou pegfilgrastim comparado ao placebo (1% versus 14%, p < 0,001; e 2% versus 10%, p < 0,001).

Um estudo clínico pequeno (n = 83), de Fase II, randomizado, duplo-cego, realizado com pacientes recebendo quimioterapia para leucemia mieloide aguda de novo, comparou pegfilgrastim (dose única de 6 mg) com filgrastim administrado durante a quimioterapia de indução. O tempo mediano para a recuperação de neutropenia grave foi estimado em 22 dias, nos dois grupos de tratamento. O resultado a longo prazo não foi estudado (vide “5.

Advertências e precauções”).

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o medicamento biológico de referência Estudos clínicos comparativos Desenho do estudo comparativo e dados demográficos do estudo Um estudo clínico comparativo em indivíduos saudáveis foi conduzido para apoiar a similaridade entre o Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência (Neulastim ® licenciado pela UE e pelos EUA). Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de três vias para comparar a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança de uma administração subcutânea única de 6 mg de Ziextenzo ®, Neulastim ® licenciado pela UE e pelos EUA em indivíduos saudáveis (LA-EP06-104).

Uma visão geral do desenho do estudo e das características demográficas dos indivíduos inscritos no estudo clínico é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1 Resumo do desenho do estudo e dados demográficos do paciente Estudo # Desenho do estudo Dosagem, via de administração e duração Indivíduos do estudo (n) Idade média (faixa) Gênero (n)

LA-EP06-104 Estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de três vias PK, PD em voluntários saudáveis Uso subcutâneo único. Dose de Ziextenzo ®, Neulastim ® licenciado nos EUA e Neulastim ® licenciado na UE, 6 mg/0,6 mL Voluntários saudáveis, Ziextenzo ® (A): 512 Neulastim ® (B) licenciado nos EUA: 511 Neulastim ® (C) licenciado pela UE: 501

ABC: 32,5 (18-54)

ACB: 35,5 (18-55)

BAC: 34,2 (18-55)

BCA: 33,9 (20-55)

CAB: 33,9 (18-54)

CBA: 33,6 (18-55) 378 homens e 199 mulheres Resultados do estudo comparativo Estudos Comparativos de Biodisponibilidade A semelhança PK e PD de Ziextenzo ® foi demonstrada em um estudo cruzado de três vias de dose única em indivíduos saudáveis com uma administração s.c. de Ziextenzo ® e do medicamento biológico de referência (LA-EP06-104).

Farmacocinética A avaliação da similaridade de PK foi baseada nos ICs de 90% da proporção das médias geométricas entre Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência (licenciado nos EUA) para os três parâmetros de PK primários, AUC0-inf, AUC0-último e Cmáx, que foram todos contidos nas margens de semelhança PK predefinidas de 0,80 a 1,25 (Tabela 2).

A biossimilaridade também foi alcançada entre o Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência licenciado pela UE e entre os medicamentos biológicos de referência licenciados pelos EUA e pela UE (dados não mostrados), o que suporta análises de segurança comparativas entre o Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência licenciado pela UE (vide adiante “Segurança e eficácia comparativas”).

Tabela 2 Resumo da análise de similaridade de PK dos parâmetros de PK primários Parâmetro s (unidade) LS geométrica média Taxa Ziextenzo ®/ Neulastim ® US Ziextenzo ® N=483 Neulasti m ® US N=480 Taxa IC 90% AUC0-inf (h×ng/mL) 4801* 4506 1,07 1,01, 1,12 AUC0-último (h×ng/mL) 4680* 4400 1,06 1,01, 1,12 Cmáx (ng/mL) 131 125 1,05 N= número total de sujeitos incluídos na análise; PK = farmacocinética, AUC0-inf = área sob a curva de concentração sérica-tempo medida a partir do momento da dosagem e extrapolada para o infinito; AUC0-último = área sob a curva de concentração sérica-tempo medida a partir do momento da dosagem até a última concentração mensurável; Cmáx = concentração sérica máxima observada; Razão = razão das médias geométricas dos parâmetros PK primários (estimativa pontual). *N = 482 para AUC0-inf e AUC0-último.

Farmacodinâmica A farmacodinâmica (PD) foi estudada usando contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ao longo do tempo. A contagem absoluta de neutrófilos é um marcador substituto de eficácia estabelecido.

A similaridade de PD entre Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência (Neulastim ® licenciado nos EUA) foi demonstrada com os ICs de 95% (intervalos de confiança) das razões geométricas médias dos endpoints de PD primários AUEC0-último e Emáx estando inteiramente contidos dentro das margens predefinidas de 0,80 a 1,25 (Tabela 3).

A biossimilaridade também foi alcançada entre Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência licenciado pela UE e entre os medicamentos biológicos de referência licenciados pelos EUA e pela UE (dados não mostrados).

Tabela 3 Resumo da análise de similaridade de PD Parâmetro (unidade) LS geométrica média Taxa Ziextenzo ®/ Neulastim ® US Ziextenzo ® N=482 Neulastim ® US N=480 Taxa IC 95%

AUEC0-último (h×10 9/L) 4093 4090* 1,00 0,98-1.02 Parâmetro (unidade) LS geométrica média Taxa Ziextenzo ®/ Neulastim ® US Ziextenzo ® N=482 Neulastim ® US N=480 Taxa IC 95% Emáx (10 9/L) 31 32 1,00 ANC = contagem absoluta de neutrófilos; N = número total de sujeitos incluídos na análise; PD = farmacodinâmica, AUEC0-último = área sob a curva de efeito medida desde o momento da dosagem até a última concentração mensurável; Emáx = efeito máximo atribuível ao medicamento em estudo; Razão = razão das médias geométricas dos parâmetros PD primários (estimativa pontual). *N = 479 para AUEC0-último.

Segurança e eficácia comparativas Em dois estudos independentes duplo-cegos de Fase 3, pacientes do sexo feminino com câncer de mama recebendo quimioterapia mielossupressora estabelecida foram randomizados 1:1 para Ziextenzo ® ou Neulastim ® EUA administrado no Dia 2 de cada quimioterapia (docetaxel 75 mg/m

2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m
2) e ciclo de ciclofosfamida (500 mg/m 2) por até 6 ciclos. Em ambos os estudos, Ziextenzo ® ou Neulastim ® EU foi administrado como uma dose de 6 mg s.c. uma vez em cada ciclo de quimioterapia e a duração do tratamento foi de até 18 semanas.

Não foram observadas diferenças na segurança entre Ziextenzo ® e Neulastim ® EU em pacientes com câncer de mama. Perfis de segurança semelhantes entre Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência também foram observados no estudo clínico em voluntários saudáveis

(la-ep06-104).

Imunogenicidade A imunogenicidade de Ziextenzo ® e do medicamento biológico de referência foi comparada em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer de mama.

A incidência de ADAs (anticorpos anti-drogas) foi semelhante em todos os grupos de tratamento.

No estudo LA-EP06-104, três indivíduos relataram neutralizadores de ADAs (NAbs), dois no grupo Neulastim ® licenciado pela UE e um no grupo Ziextenzo ® (apenas no período 1). Não houve comportamento incomum observado em perfis individuais de PK e contagem absoluta de neutrófilos (ANC), indicando que os ADAs tiveram efeitos mínimos na depuração sistêmica do pegfilgrastim ou na produção e liberação de neutrófilos. Houve também uma baixa taxa de detecção de ADAs em pacientes com câncer de mama nos estudos de Fase III duplo-cegos independentes, o que demonstra um baixo potencial de imunogenicidade de Ziextenzo ®, semelhante ao relatado para o medicamento biológico de referência.

Farmacodinâmica Não Clínica Comparativa Estudos in vitro As características biológicas de Ziextenzo ®, Neulastim ® EU e Neulastim ® US foram avaliadas usando um ensaio de proliferação celular e um ensaio de ligação ao receptor, conforme descrito na Tabela 4.

Tabela 4 Visão geral dos estudos que comparam a atividade in vitro entre Ziextenzo ® e Neulastim ® Estudo Resultados da compar ação Ensaios de ligação ao receptor Ensaio de ligação de G-CSFR (cinética de associação, dissociação e equilíbrio dos valores constantes de dissociação de pegfilgrastim que se liga ao receptor de G-CSF) Para todos os lotes testados de Ziextenzo ®, Neulastim ® EU e Neulastim ® US foi mostrada ligação de alta afinidade comparável a amostras de

G-csfr.

Ensaios de bioatividade in vitro Ensaio de proliferação in vitro (potência biológica relativa medida por estimulação da proliferação de células NFS-60) Todos os lotes testados de Ziextenzo ®, Neulastim ® EU e Neulastim ® US apresentaram atividade biológica semelhante.

No geral, a bioatividade in vitro e os ensaios de ligação ao receptor demonstraram atividade biológica comparável e afinidade de ligação ao G-CSFR entre os lotes de Ziextenzo ®, Neulastim ® EU e Neulastim ® US.

Estudos in vivo Uma comparação da resposta farmacodinâmica ao Ziextenzo ® em comparação com o medicamento biológico de referência licenciado pela UE (Neulastim ®) foi realizada em ratos naive e neutropênicos, e também em coelhos e cães naives.

Em ratos naive, a administração subcutânea de Ziextenzo ® induziu um aumento rápido e dependente da dose de neutrófilos no sangue periférico. O aumento na contagem de neutrófilos foi semelhante em duração e magnitude ao induzido por uma dose igual do medicamento biológico de referência. Em ratos neutropênicos, a administração de Ziextenzo ® também demonstrou aumentar a recuperação dos neutrófilos com cinética e magnitudes semelhantes às obtidas com as mesmas doses do medicamento biológico de referência.

Em ambos, coelhos e cães ingênuos, a administração subcutânea de Ziextenzo ® induziu um rápido aumento de neutrófilos no sangue periférico, que foi semelhante em duração e magnitude ao induzido por uma dose igual do medicamento biológico de referência.

Toxicologia Comparativa A segurança do Ziextenzo ® em comparação com o medicamento biológico de referência licenciado pela UE (Neulastim ®) foi avaliada em um estudo de toxicidade geral de dose repetida em ratos. Foi administrada dosagem subcutânea repetida de até 200 mcg/kg a cada dois dias durante 4 semanas ou 1000 mcg/kg uma vez por semana durante 5 semanas, o que cobre adequadamente o regime clínico. As avaliações toxicocinéticas confirmaram que os animais foram expostos a níveis sistêmicos apropriados de rhG-CSF. A avaliação dos anticorpos anti-droga demonstrou que o Ziextenzo ® tinha uma imunogenicidade semelhante ao fármaco biológico de referência nestes estudos e que a geração de anticorpos não afetou a resposta farmacodinâmica.

Ambas as preparações foram bem toleradas, sem nenhuma morte relacionada ao tratamento ou efeitos no peso corporal e no consumo de alimentos. As alterações relacionadas ao tratamento foram limitadas aos efeitos adversos esperados após a administração de rhG-CSF, como aumento da granulocitopoiese na medula óssea e ativação da hematopoiese/granulocitopoiese no baço e fígado. Todas as alterações ocorreram de forma semelhante com o Ziextenzo ® e com o medicamento biológico de referência e foram consideradas em linha com uma resposta farmacodinâmica exagerada ao rhG-CSF. Essas alterações foram menos graves nos grupos que receberam 1000 mcg/kg uma vez por semana durante 5 semanas do que aqueles que receberam 200 mcg/kg a cada dois dias durante 4 semanas. Todas as alterações diminuíram no final do período de recuperação de 2 meses sem dosagem, exceto por um leve aumento no peso do baço.

Portanto, a toxicologia pré-clínica não mostrou quaisquer diferenças relevantes entre o Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência.

A tolerabilidade local foi comparada após administração de dose única e múltipla por via subcutânea. Uma tolerabilidade local boa e semelhante após doses subcutâneas únicas e múltiplas foi demonstrada para Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência nos estudos de PK/PD e toxicidade.

Em conclusão, os estudos não clínicos farmacodinâmicos, de tolerância local e toxicológicos confirmaram que a eficácia e a toxicidade são semelhantes entre Ziextenzo ® e o medicamento biológico de referência.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico: imunoestimulantes, fator estimulador de colônia, Código ATC:

L03AA13.

O fator estimulador de colônias de granulócitos humanos (G-CSF) é uma glicoproteína, que regula a produção e liberação de neutrófilos da medula óssea. O pegfilgrastim é um conjugado covalente do G-CSF humano recombinante (r-metHuG-CSF) com uma molécula única de polietilenoglicol (PEG) de 20 kd. O pegfilgrastim é uma forma de filgrastim de longa duração devido à depuração renal diminuída. Foi demonstrado que pegfilgrastim e filgrastim apresentam o mesmo mecanismo de ação, causando acentuado aumento no número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos mínimos dos monócitos e/ou linfócitos. Da mesma forma que filgrastim, os neutrófilos produzidos em resposta a pegfilgrastim apresentam função normal ou aumentada, conforme demonstrado em ensaios sobre a função quimiotática e fagocítica. Assim como outros fatores de crescimento hematopoiético, o G-CSF demonstrou in vitro possuir propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais humanas. O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides in vitro, incluindo células malignas, e efeitos similares podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.

Farmacocinética Absorção Após uma administração subcutânea única de pegfilgrastim, o pico da concentração sérica de pegfilgrastim ocorre dentro de 16 a 120 horas.

Distribuição As concentrações séricas de pegfilgrastim são mantidas durante o período de neutropenia após quimioterapia mielossupressora.

Eliminação A eliminação de pegfilgrastim não é linear com relação à dose, e a depuração sérica de pegfilgrastim diminui com o aumento da dose. O pegfilgrastim parece ser eliminado, principalmente, pela depuração mediada pelos neutrófilos que se tornam saturados com doses mais elevadas. Consistente com um mecanismo de depuração autorregulado, a concentração sérica de pegfilgrastim diminui rapidamente após o início da recuperação dos neutrófilos (vide Figura 1).

Figura 1. Perfil da Mediana da Concentração Plasmática de pegfilgrastim e Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) em Pacientes Submetidos à Quimioterapia após uma Injeção Única de 6 mg Farmacocinética em populações especiais Alterações da Função Renal e Hepática Devido ao mecanismo de depuração mediada por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética do pegfilgrastim seja afetada por disfunção renal ou hepática. Em um estudo clínico aberto com dose única (n = 31), vários estágios de comprometimento renal, incluindo insuficiência renal em estágio final, não tiveram impacto na farmacocinética do pegfilgrastim.

População Geriátrica Dados limitados indicam que a farmacocinética de pegfilgrastim em pacientes idosos (> 65 anos) é semelhante à de adultos.

Segurança Pré-clínica Teratogenicidade Não foram observados efeitos adversos nas ninhadas de ratas prenhas que receberam pegfilgrastim por via subcutânea, mas em coelhos, pegfilgrastim causou toxicidade embriofetal (perda fetal) em doses cumulativas de aproximadamente 4 vezes a dose humana recomendada, o que não ocorreu quando coelhas prenhas foram expostas à dose humana recomendada. Em estudos conduzidos em ratos, observou-se que pegfilgrastim pode atravessar a placenta. Estudos em ratos indicaram que o desempenho reprodutivo, a fertilidade, o ciclo estral, o número de dias entre o acasalamento e a cópula e a sobrevida intrauterina não foram afetados por pegfilgrastim administrado por via subcutânea. A relevância desses achados para os seres humanos é desconhecida.

Outros Os dados de estudos pré-clínicos convencionais de toxicidade de doses repetidas revelaram os efeitos farmacológicos esperados incluindo o aumento da contagem leucocitária, hiperplasia mieloide da medula óssea, hematopoiese extramedular e esplenomegalia.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Advertências e precauções

Dados clínicos limitados sugerem um efeito comparável entre pegfilgrastim e filgrastim no tempo de recuperação da neutropenia grave em pacientes com leucemia mieloide aguda de novo, (vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”). No entanto, os efeitos de pegfilgrastim a longo prazo não foram ainda estabelecidos em leucemia mieloide aguda (LMA), portanto, pegfilgrastim deve ser utilizado com cautela nesta população de pacientes.

O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides in vitro e efeitos semelhantes também podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.

A segurança e eficácia de pegfilgrastim não foram ainda investigadas em pacientes com síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide crônica e em pacientes com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) secundária. Portanto, não deve ser usado em tais pacientes. Deve-se ter cuidado especial na distinção de um diagnóstico de transformação blástica de leucemia mieloide aguda em leucemia mieloide crônica.

A segurança e a eficácia da administração de pegfilgrastim em pacientes portadores de LMA de novo com < 55 anos de idade com citogenética t(15;17) não foram estabelecidas.

A segurança e a eficácia de pegfilgrastim não foram investigadas em pacientes recebendo altas doses de quimioterapia. Este medicamento não deve ser utilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica além dos regimes posológicos estabelecidos.

Eventos Adversos Pulmonares Reações adversas pulmonares incomuns, em particular pneumonia intersticial, foram relatadas após a administração do G-CSF. Pacientes com um histórico recente de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem ter um risco maior (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

O início de sinais pulmonares, como tosse, febre e dispneia, em associação com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e deterioração da função pulmonar concomitantemente com o aumento do número de neutrófilos, podem corresponder a sinais preliminares indicativos da síndrome da angústia respiratória aguda (SARA). Em tais circunstâncias, o uso de pegfilgrastim deve ser descontinuado a critério do médico, e o tratamento apropriado deve ser instituído (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Glomerulonefrite Glomerulonefrite tem sido relatada em pacientes tratados com filgrastim e pegfilgrastim.

Geralmente, os eventos de glomerulonefrite são resolvidos após a redução da dose ou a descontinuação de filgrastim e pegfilgrastim. Monitoramento por urinálise é recomendado.

Síndrome do Extravasamento Capilar Síndrome de extravasamento capilar foi relatada após a administração do G-CSF e é caracterizada por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os pacientes que desenvolverem sintomas de síndrome de extravasamento capilar sistêmico devem ser monitorados rigorosamente, e devem receber tratamento sintomático padrão, o que pode incluir a necessidade de cuidados intensivos (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Esplenomegalia e Ruptura Esplênica Casos geralmente assintomáticos, de esplenomegalia e casos de ruptura esplênica, incluindo alguns casos fatais, foram relatados após a administração de pegfilgrastim (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Portanto, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitoradas (exemplo: exame clínico, ultrassonografia). Um diagnóstico de ruptura esplênica deve ser considerado em pacientes relatando dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor na extremidade do ombro esquerdo.

Trombocitopenia e Anemia O tratamento isolado com pegfilgrastim não exclui a possibilidade de trombocitopenia e de anemia, pois a dose completa da quimioterapia mielossupressiva é mantida conforme o regime prescrito. Monitoramento regular da contagem plaquetária e hematócrito é recomendado. Deve-se ter cuidado especial ao administrar agentes quimioterápicos isolados ou em combinação que sejam conhecidos por causar trombocitopenia grave.

Síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda em pacientes com câncer de mama e de pulmão No cenário do estudo observacional pós-comercialização, pegfilgrastim em conjunto com quimioterapia e/ou radioterapia foi associado ao desenvolvimento de síndrome mielodisplásica (SMD) e de leucemia mieloide aguda (LMA) em pacientes com câncer de mama e de pulmão (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Pacientes tratados nestes cenários devem ser monitorados para verificação do aparecimento de sinais e sintomas de SMD/LMA.

Anemia Falciforme Crises falciformes foram associadas com o uso de pegfilgrastim em pacientes com traço falciforme ou doença falciforme (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Portanto, os médicos devem ter cautela ao prescreverem pegfilgrastim a pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme, devem monitorar apropriadamente os parâmetros clínicos e laboratoriais, e devem estar atentos à possível associação deste medicamento com esplenomegalia e com uma crise vaso-oclusiva.

Leucocitose Contagens de leucócitos (WBC) de 100 × 10 9/L ou superiores foram observadas em menos de 1% dos pacientes tratados com pegfilgrastim. Não foi relatado nenhum evento adverso atribuível a esse grau de leucocitose. Esse aumento de leucócitos é transitório, geralmente observado entre 24 e 48 horas após a administração, e é consistente com o efeito farmacodinâmico desse medicamento. Consistente com os efeitos clínicos e com a possível leucocitose, a contagem de WBC deve ser feita em intervalos regulares durante o tratamento. Se a contagem de leucócitos exceder 50 × 10 9/L após o nadir esperado, esse medicamento deve ser descontinuado imediatamente.

Hipersensibilidade Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, que ocorrem no tratamento inicial ou subsequente, foi relatada em pacientes tratados com pegfilgrastim. Descontinuar permanentemente pegfilgrastim em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa.

Não administrar pegfilgrastim a pacientes com um histórico de hipersensibilidade a pegfilgrastim ou filgrastim. Se uma reação alérgica séria ocorrer, tratamento apropriado deve ser instituído, com acompanhamento rigoroso do paciente durante vários dias.

Síndrome de Stevens-Johnson A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), que pode ameaçar a vida ou ser fatal, foi relatada como rara em associação ao tratamento com pegfilgrastim. Se houver desenvolvimento da SSJ com o uso de pegfilgrastim, então o tratamento com pegfilgrastim não deve ser reiniciado para este paciente.

Imunogenicidade Assim como todas as proteínas terapêuticas, existe a possibilidade de imunogenicidade. As taxas de geração de anticorpos contra pegfilgrastim geralmente são baixas. Anticorpos de ligação ocorrem conforme esperado com todos os medicamentos biológicos; todavia, não foram associados com atividade neutralizante até o momento.

Aortite Aortite foi relatada após administração de G-CSF em pacientes saudáveis e com câncer. Os sintomas experimentados incluíram febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios (exemplo proteína c-reativa e contagem de glóbulos brancos). A maioria dos casos de aortite foi diagnosticada por tomografia computadorizada e geralmente resolvida após suspensão do G-CSF (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Outras advertências A segurança e a eficácia de pegfilgrastim para a mobilização de células progenitoras sanguíneas em pacientes ou doadores saudáveis não foram devidamente avaliadas.

O aumento da atividade hematopoiética da medula óssea em resposta ao tratamento com fator de crescimento foi associada com achados positivos transitórios nos exames de cintilografia óssea.

Este fato deve ser considerado ao interpretar os resultados de exames de cintilografia óssea.

Sorbitol - O efeito aditivo de produtos que contêm sorbitol (ou frutose) administrados concomitantemente a ingestão alimentar de sorbitol (ou frutose) deve ser levado em consideração.

Sódio – Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por 6 mg de dose, isto é, essencialmente “isento de sódio”.

Para melhorar a rastreabilidade de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs), o nome comercial do produto administrado deve ser registrado claramente no arquivo do paciente.

Gravidez Há quantidade limitada ou inexistente de dados sobre o uso de pegfilgrastim em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Segurança Pré-clínica”). Ziextenzo ® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres férteis que não usam contraceptivos.

Categoria de Risco na Gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação Há poucas informações sobre a excreção de pegfilgrastim /metabólitos no leite materno humano, e não se pode descartar um risco para os recém-nascidos/bebês. Deve-se tomar a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar/não receber o tratamento com Ziextenzo ® levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade O pegfilgrastim não afetou o desempenho reprodutivo ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas em doses semanais cumulativas aproximadamente 6 a 9 vezes maiores do que a dose humana recomendada (com base na área de superfície corporal) (vide “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Segurança Pré-clínica”).

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Usar Máquinas A influência de Ziextenzo ® sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas é nula ou insignificante.

População pediátrica A segurança e a eficácia de Ziextenzo ® em crianças não foram estabelecidas. Dados atualmente disponíveis são descritos na seção “Reações Adversas”, porém nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, particularmente com soluções de cloreto de sódio.

Interações medicamentosas

Devido a potencial sensibilidade das células mieloides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica, Ziextenzo ® deve ser administrado pelo menos 24 horas após a administração da quimioterapia citotóxica. Em estudos clínicos, o pegfilgrastim foi administrado com segurança 14 dias antes da quimioterapia. O uso concomitante de Ziextenzo ® com qualquer agente quimioterápico não foi avaliado em pacientes. Em modelos animais, a administração concomitante de Ziextenzo ® com 5-fluorouracil (5-FU) ou outros antimetabólicos demonstrou potencializar a mielossupressão.

Possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas não foram investigadas especificamente em estudos clínicos.

Lítio O potencial para interação com lítio, que também favorece a liberação de neutrófilos, não foi especificamente investigado. Não há evidências de que tal interação possa ser prejudicial.

A segurança e a eficácia Ziextenzo ® não foram avaliadas em pacientes recebendo quimioterapia associada com mielossupressão mais tardia, como as nitrosoureias.

Não foram realizados estudos específicos de interação ou de metabolismo, mas os estudos clínicos não indicaram interação entre Ziextenzo ® e quaisquer outros produtos medicinais.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar sob refrigeração (2°C a 8°C). Manter o produto na embalagem externa para protegê-lo da luz. Não congelar.

Ziextenzo ® pode ser exposto à temperatura ambiente (não acima dos 35°C) por um único período máximo de 120 horas. Se Ziextenzo ® for deixado em temperatura ambiente por mais de 120 horas, deve ser descartado.

A exposição acidental a temperaturas de congelamento por um único período inferior a 24 horas não afeta negativamente a estabilidade de Ziextenzo ®.

Antes da administração, a solução de Ziextenzo ® deve ser inspecionada para se assegurar que não contém partículas. Apenas uma solução límpida e incolor a levemente amarelada deve ser administrada.

Agitação excessiva pode causar agregação de pegfilgrastim, o que o torna biologicamente inativo.

Quando realizar a administração utilizando a seringa preenchida, espere que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente antes de administrar o medicamento.

Prazo de Validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Ziextenzo ® é uma solução límpida e incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Ziextenzo ® deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia e/ou hematologia.

Posologia Uma dose de 6 mg (uma única seringa preenchida) de Ziextenzo ® é recomendada para cada ciclo de quimioterapia, administrada pelo menos 24 horas depois da quimioterapia citotóxica.

Modo de Administração Ziextenzo ® é injetado subcutaneamente. As injeções subcutâneas devem ser aplicadas no abdômen, no braço ou na coxa. Para instruções sobre o manuseio do produto medicinal antes da administração, (vide “Instruções para aplicação da seringa preenchida de Ziextenzo ® com protetor de agulha” a seguir).

Populações especiais Pacientes com Insuficiência Renal Nenhuma alteração da dose é recomendada para pacientes com insuficiência renal, inclusive aqueles com doença renal em estágio final.

Instruções para aplicação da seringa preenchida de Ziextenzo ® com protetor de agulha Esta seção contém informação sobre como aplicar uma injeção de Ziextenzo ®.

Para ajudar a evitar possíveis infecções e garantir o uso correto do medicamento, é importante seguir estas instruções.

Outros itens necessários para a injeção:

Swab embebido em álcool.
Bola de algodão ou gaze.
Recipiente para descarte de objetos cortantes.

Informações importantes sobre segurança Cuidado: mantenha a seringa preenchida fora do campo de visão e do alcance das crianças.

1. Abra o cartucho somente quando estiver pronto para usar a seringa preenchida.

2. Por questão de segurança, não use a seringa preenchida se o lacre da embalagem estiver rompido.

3. Nunca deixe a seringa preenchida sem supervisão onde outras pessoas possam manuseá-la ou violá-la.

4. Não agite a seringa preenchida.

5. Tenha cuidado para não tocar as linguetas do protetor da agulha antes de usá-la. Se tocadas, o protetor da agulha poderá ser ativado antes do momento certo.

6. Remova a tampa da agulha imediatamente antes de aplicar a injeção.

7. A seringa preenchida não pode ser reutilizada. Imediatamente após usar a seringa preenchida, descarte-a em um recipiente para objetos cortantes.

8. Não utilize a seringa se esta tiver caído numa superfície dura ou se tiver caído após ter removido a tampa da agulha.

Armazenamento da seringa preenchida Ziextenzo ® 1. Armazene a seringa preenchida embalada no cartucho, para protegê-la contra a luz.

2. Armazene no refrigerador entre 2°C e 8°C. Não congele.

3. Antes da utilização, retire a seringa preenchida do refrigerador e deixe Ziextenzo ® atingir a temperatura ambiente (até, no máximo, 35°C) por aproximadamente 15 a 30 minutos.

Não use a seringa preenchida após a data de validade indicada no cartucho ou na seringa. Se o prazo tiver expirado, devolva a embalagem inteira para a farmácia.

Local de injeção O local da injeção é o lugar do corpo onde a seringa preenchida será aplicada.

O local recomendado é a parte frontal das coxas.

Se desejar, use também a parte inferior do abdômen, mas não aplique na área localizada 5 centímetros ao redor do umbigo.

Escolha um local diferente cada vez que aplicar a injeção.
Não aplique em áreas com pele sensível, ferida, vermelha, escamosa ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.

Se a injeção for aplicada por um cuidador, a parte superior externa dos braços também poderá ser usada.