Pegneucyte

Identificação do medicamento

Pegneucyte Solução injetável 6 mg/0,6mL

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES AO PACIENTE Pegneucyte pegfilgrastim

Apresentação

Solução injetável 6 mg/0,6mL Embalagem contendo 1 seringa preenchida com 0,6 mL de solução injetável contendo 6 mg de pegfilgrastim com sistema de segurança.

Uso subcutâneo

Uso adulto

Composição

Cada seringa preenchida de 0,6 mL contém: pegfilgrastim...................................... ................................................... ................. 6 mg (10 mg/mL) Excipientes: D-sorbitol, polissorbato 20, ácido acé tico glacial*, hidróxido de sódio* e água para injetáveis......................................... ................................................... ...........................................q.s.

*acetato de sódio é formado através da titulação de ácido acético glacial com hidróxido de sódio.

Informações ao paciente

Leia cuidadosamente as informações a seguir. Caso n ão esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Pegneucyte contém o princípio ativo pegfilgrastim. O pegfilgrastim é uma proteína produzida por biotecnologia na bactéria chamada E. coli. Pertence ao grupo de proteínas chamadas citocinas, e é muito parecida com uma proteína natu ral (fator estimulante de colônias de granulócitos) produzida por nosso corpo.

Pegneucyte é utilizado para diminuir a duração da neutropenia (contagem reduzida de glóbulos brancos) e a ocorrência de neutropenia febril (cont agem reduzida de glóbulos brancos com febre) que podem ser causadas pelo uso de quimioterapia ci totóxica (medicamentos que destroem rapidamente as células em desenvolvimento). Os glób ulos brancos são importantes, pois ajudam seu corpo a combater infecções. Essas células são s ensíveis aos efeitos da quimioterapia, o que pode fazer com que o número dessas células diminua em seu corpo. Se o número de glóbulos brancos cair para um nível baixo, pode não haver cé lulas suficientes desse tipo no corpo para combater bactérias, e você pode ficar em risco elev ado de infecção.

Como este medicamento funciona?

Pegneucyte estimula a medula óssea (parte do osso que produz células sanguíneas) a produzir mais glóbulos brancos que ajudam seu corpo a combat er infecções.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use Pegneucyte se for alérgico a pegfilgrastim , filgrastim, proteínas derivadas de E. coli ou qualquer outro ingrediente deste medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 8 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Fale com seu médico antes de usar Pegneucyte:

-Se apresentar uma reação alérgica, incluindo fraqu eza, queda de pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do rosto (anafilaxia), verme lhidão e rubor, rash cutâneo e áreas da pele que coçam.

-Se apresentar tosse, febre e dificuldade para resp irar. Isso pode ser sinal de Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA).

Se apresentar qualquer um dos efeitos colaterais ab aixo ou uma combinação desses efeitos:

-Inchaço ou intumescência, que pode estar associado à eliminação de água menos frequente, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sens ação de saciedade e uma sensação geral de cansaço.

Esses podem ser sintomas de uma condição chamada “S índrome do Extravasamento Capilar”, que faz com que o sangue vaze dos pequenos vasos sa nguíneos para o interior do seu corpo.

Consulte “Quais São Os Males Que Este Medicamento P ode Me Causar?”.

-Sentir dor abdominal alta do lado esquerdo ou dor na extremidade de seu ombro esquerdo. Esses podem ser sinais de um problema em seu baço (esplen omegalia).

-Se tiver apresentado recentemente uma infecção pul monar séria (pneumonia), líquido nos pulmões (edema pulmonar), inflamação dos pulmões (d oença pulmonar intersticial) ou raio-X torácico anormal (infiltração pulmonar).

-Preste atenção a qualquer contagem alterada de cél ulas sanguíneas (por exemplo: elevação de glóbulos brancos ou anemia) ou contagem reduzida de plaquetas sanguíneas, o que reduz a capacidade do seu sangue de coagular (trombocitopen ia). Seu médico pode querer monitorá-lo rigorosamente.

-Se tiver anemia falciforme. Seu médico pode monito rar sua condição mais rigorosamente.

-Se você for um paciente com câncer de mama ou de pu lmão, Pegneucyte em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia pode aumentar o ris co de uma condição sanguínea pré-cancerosa chamada síndrome mielodisplásica (SMD) ou de um cân cer sanguíneo conhecido como leucemia mieloide aguda (LMA). Os sintomas podem incluir can saço, febre e facilidade para criar hematomas ou sangramento.

-Se apresentar sinais repentinos de alergia, como r ash, coceira ou urticária na pele, inchaço do rosto, dos lábios, da língua ou de outras partes do corpo, falta de ar, respiração ruidosa ou dificuldade para respirar - esses podem ser sinais de uma reação alérgica grave.

-Se apresentar sintomas como inflamação da aorta (gr ande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo) isso foi raramente relatado em pacientes com câncer e voluntários saudáveis. Os sintomas podem incluir fe bre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios. Informe o se u médico se tiver esses sintomas.

Seu médico examinará seu sangue e urina regularment e, já que Pegneucyte pode afetar os pequenos filtros que existem dentro dos seus rins ( glomerulonefrite).

Reações cutâneas severas (Síndrome de Stevens-Johns on) foram relatadas com o uso de pegfilgrastim. Interrompa o uso de Pegneucyte e pr ocure imediatamente socorro médico caso note algum dos sintomas descritos na seção 8 “Quais os males que este medicamento pode me causar?”.

Fale com seu médico sobre os riscos de desenvolver câncer do sangue. Se você desenvolver ou for propenso a desenvolver câncer do sangue, não de ve usar Pegneucyte, a menos que orientado por seu médico.

Perda da Resposta ao pegfilgrastim Se você apresentar perda de resposta ou insucesso a o manter a resposta ao tratamento com pegfilgrastim, seu médico investigará as razões do ocorrido, inclusive verificará se você desenvolveu anticorpos que neutralizam a atividade de pegfilgrastim.

Outros Medicamentos e Pegneucyte Informe seu médico ou farmacêutico se estiver utili zando, se tiver utilizado recentemente ou se estiver pensando em utilizar qualquer outro medicam ento.

Gravidez e Amamentação Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.

Pegneucyte não foi testado em mulheres grávidas. É importante informar seu médico se você:

-estiver grávida;

-achar que pode estar grávida; ou -estiver planejando engravidar.

A menos que seu médico instrua de outro modo, você deve parar de amamentar se estiver usando Pegneucyte.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres gr ávidas sem a orientação do médico ou dentista.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas Pegneucyte tem pouco ou nenhum efeito sobre a capacidade de di rigir e operar máquinas.

Pegneucyte contém d-sorbitol e acetato de sódio Pegneucyte contém d-sorbitol (um tipo de açúcar). Se você tive r sido informado por seu médico de que é intolerante a alguns açúcares, entr e em contato com seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 6 mg, sendo assim, essencialmente ‘isento de sódio’.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Atenção: Contém D-sorbitol.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (2°c a 8°c). não congelar.

Manter o produto na embalagem externa para protegê- lo da luz. Você pode tirar Pegneucyte do refrigerador e deixá-lo em temperatura ambiente (nã o superior a 30°C) por no máximo 3 dias.

Depois que a seringa tiver sido tirada do refrigera dor e deixada em temperatura ambiente (não superior a 30°C), deve ser usada dentro de 3 dias o u descartada.

Não use este medicamento se notar que o produto est á turvo ou contém partículas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento: Solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Ca so ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Como devo usar este medicamento?

O tratamento com Pegneucyte deve ser iniciado e su pervisionado por um médico com experiência no uso deste medicamento. A administraç ão de Pegneucyte deve ser feita ou supervisionada por um médico com experiência no uso deste tipo de medicamento. O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Pegneucyte deve ser usado em adultos com mais de 1 8 anos.

A dose usual consiste em uma injeção subcutânea de 6 mg (injeção debaixo de sua pele) usando uma seringa preenchida, e deve ser administrada pel o menos 24 horas depois de sua última dose de quimioterapia, no final de cada ciclo de quimiot erapia.

Não agite Pegneucyte vigorosamente, pois isso pode afetar sua atividade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do s eu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar e ste medicamento?

Se você perdeu uma dose de Pegneucyte, entre em co ntato com seu médico para reagendar a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêut ico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me caus ar?

Como todos os medicamentos, este pode causar efeito s colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.

Informe seu médico imediatamente se apresentar qual quer um dos efeitos abaixo ou uma combinação deles:

-Inchaço ou intumescência, que pode estar associado a eliminação de água menos frequente, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sens ação de saciedade, e uma sensação geral de cansaço. Esses sintomas geralmente se desenvolvem r apidamente.

Esses podem ser sintomas de uma condição incomum (q ue ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) chamada “Síndrome do Extravasamento Capilar”, que faz com que o sangue vaze dos pequenos vasos sanguíneos par a o interior do seu corpo, e que requer cuidados médicos urgentes.

Dados de Neulastim Reações Muito Comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

-Dor óssea. Seu médico dirá o que você pode tomar p ara aliviar a dor óssea;

-Náusea e dores de cabeça.

Reações Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

-Dor no local da injeção;

-Dores em geral e dores nas articulações e músculos ;

-Algumas alterações podem ocorrer em seu sangue, ma s elas podem ser detectadas por exames de sangue de rotina. Sua contagem de glóbulos brancos pode ficar elevada por um curto período de tempo. Sua contagem de plaquetas pode diminuir, o q ue pode resultar em hematoma.

Reações Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utiliza m este medicamento):

-Reações do tipo alérgica, incluindo vermelhidão e rubor, rash cutâneo e áreas elevadas na pele que coçam;

-Reações alérgicas sérias, incluindo anafilaxia (fr aqueza, queda da pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do rosto);

-Aumento do tamanho do baço;

-Ruptura do baço. Alguns casos de ruptura do baço f oram fatais. É importante que você contate seu médico imediatamente se apresentar dor abdomina l alta do lado esquerdo ou dor no ombro esquerdo, já que elas podem estar relacionadas com um problema no seu baço;

-Problemas respiratórios. Se você tiver tosse, febr e e dificuldade para respirar, informe seu médico;

-Síndrome de Sweet (lesões dolorosas, elevadas, arr oxeadas nos membros e às vezes na face e no pescoço, acompanhadas de febre) foi observada, mas outros fatores podem ter um papel importante;

-Vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos da pele);

-Dano dos pequenos filtros de dentro dos seus rins (glomerulonefrite);

-Vermelhidão no local da injeção;

-Tosse com sangue (hemoptise).

-Doenças do sangue (síndrome mielodisplásica [SMD] o u leucemia mieloide aguda [LMA]).

Reações Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utili zam este medicamento):

-Inflamação da aorta (grande vaso sanguíneo que tra nsporta o sangue do coração para o corpo);

-Sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar).

-A Síndrome de Stevens-Johnson, que pode aparecer c omo erupções avermelhadas planas ou circulares, geralmente com bolhas centrais no tronc o, descamação da pele, úlceras na boca, garganta, nariz, órgãos genitais e olhos e pode ser precedida por febre e sintomas semelhantes aos da gripe. Interrompa o uso de pegfilgrastim caso de senvolva esses sintomas e entre em contato com seu médico ou procure socorro médico imediatame nte (veja também 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Dados do estudo clínico comparativo entre Pegneucyt e X Neulastim Em estudos clínicos de fase 3, comparando Pegneucyt e e Neulastim foi observado que a frequência e severidade das reações adversas foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, conforme pode ser verificado na tabela abaixo:

Reações adversas Neulastim (N=67) Pegneucyte (N=127) Classe de Sistema e órgãos segundo a base de dados MedDRA Muito comum (≥ 1/10) ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Comum (≥ 1/100 a < 1/10) ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento Muito comum (≥ 1/10) ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Comum (≥ 1/100 a < 1/10) ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento Distúrbios do sistema sanguíneo e do Anemia Trombocitopeni a, Neutropenia Anemia, Trombocitopenia Neutropenia febril Trombocitose sistema linfático febril Distúrbios cardíacos Taquicardia, Taquicardia sinusal Taquicardia Cardiomiopatia metabólica, Taquicardia sinusal Distúrbios oculares Lacrimação aumentada, Acuidade visual reduzida Lacrimação aumentada Conjuntivite alérgica Distúrbios gastrointestinais Náusea, Diarreia, Vômito Dor abdominal Constipação, Estomatite, Boca seca, Língua geográfica, Dor de dente Náusea, Diarreia Dor abdominal Constipação, Dispepsia, Estomatite, Vômito, Doença do refluxo gastroesofágico Flatulência, Envenenamento alimentar, Síndrome do intestino irritável Distúrbios gerais e condições do local da administração Astenia, Fadiga* Pirexia, Dor no peito, Contusões no local da injeção, Eritema no local da injeção, Inflamação da mucosa, Dor torácica não cardíaca Astenia, Fadiga* Pirexia Desconforto no peito, Queimação, Edema generalizado, Inflamação da mucosa Distúrbios hepatobiliares Hiperbilirrubine mia Hiperbilirrubinemia Lesões, envenenamento e complicações processuais Inflamação no local da incisão, Reação relacionada à infusão Investigações alanina aminotransferas e aumentada, aspartate aminotransferas e aumentada Fosfatase alcalina no sangue aumentada, Contagem de plaquetas diminuída, Creatinina no sangue aumentada, Glicose no sangue aumentada, Desidrogenase de lactato sanguíneo aumentada, Teste de função hepática anormal, Contagem de plaquetas alanina aminotransferase aumentada, Aspartate aminotransferase aumentada, Fosfatase alcalina no sangue aumentada, Contagem de plaquetas diminuída, Bilirrubina sanguínea aumentada, Creatinina no sangue aumentada, Glicose no sangue aumentada, Tempo de protrombina, Contagem de Desidrogenase de lactato sanguíneo aumentada, Pressão sanguínea aumentada, Frequência cardíaca aumentada, Teste de função hepática anormal diminuída plaquetas diminuída, Redução de peso Distúrbios metabólicos e nutricionais Hiperglicemia, Hiponatremia, Diabetes mellitus tipo 2 Hipocalcemia Perda de apetite, Hipocalcemia Hiperglicemia, Hipocalemia, Hiponatremia Distúrbios musculoesquelé ticos e do tecido conjuntivo Dor óssea* Dor nas costas, Mialgia, Artralgia, Dor musculoesquelét ica, Dor no pescoço, Dor na extremidade, Sinovite Dor óssea* Dor nas costas Mialgia, Dor no pescoço, Dor na extremidade Dor torácica musculo esquelética, Dor espinhal Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Neuropatia sensorial periférica, Tontura, Hipoatestesia, Neuropatia periférica Dor de cabeça, Neuropatia sensorial periférica, Disgeusia Tontura, Hipoatestesia, Parestesia, Síncope Distúrbios psiquiátricos Insônia Irritabilidade Distúrbios renais e urinários Leucocitúria Sistema reprodutivo e distúrbios mamários Menstruação irregular, Inflamação da mama Menstruação irregular Adenomiose, Amenorréia, Dor no peito, Displasia cervical, Metrorragia Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse Congestão nasal Rinorréia Pneumonia Dor orofaríngea, Rinite vasomotora Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia* Pele seca, Dor, cicatriz Alopecia* Dermatite alérgica Pele seca, Distrofia ungueal Distúrbios vasculares Hematoma, Hipotensão, Linfostase Vermelhidão com calor Vermelhidão, Hipertensão, Linfostase, Flebite, Trombose venosa Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmac êutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe també m à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você usar mais Pegneucyte do que o indicado, co ntate seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, s e possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n o 1.0370.0781 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659 Produzido por:

BIOCON BIOLOGICS LIMITED Bengaluru - Índia.

Importado e Registrado por:

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO

Venda sob prescrição

Uso restrito a estabelecimentos de saúde h i st ó ri co de al te

RAÇ ÕE S DE B UL A Da d o s d a s ub m i s sã o e le t r ô ni c a Da d os d a p e t i ç ão / n ot if i c a ç ão q ue a lt e r a bu l a D a do s d as a lt e r aç õ e s d e b u la s D a t a d o e x p e d ie n t e N °. do e x p e d ie n t e Assu n t o Da t a do e x pe d ie nt e N °. d o e x p e d ie n t e As su n t o D at a d e a p r o v aç ão It e n s d e b ul a Ve r sõ e s ( VP /V PS ) A pr e s e nt aç õ e s r e l ac i o n ad a s 23 / 0 5 /20 2 3 0 5 199 1 4 /23 -6 1 04 63 -PR OD UT O B I OL ÓG I CO -I n c lu sã o I ni c ia l d e T e x to d e B ul a – p u b li c a ç ã o n o B u lá r i o RD C 6 0 /1 2 2 3 /0 5 /20 2 3 0 5 1 99 1 4/ 23 -6 1 0 4 63 -P RO DU T O BI O LÓ GI C O -I n c l us ã o I n ic i a l d e T e xt o d e B u la – p u b lic a ç ã o n o Bu lá r io R DC 6 0 /1 2 2 3 /0 5 /20 2 3 V e r sã o i n ic ia l VP -1 0 m g / mL so l in j c t se r p r e e n c v d tr an s c / 0 .6 m L .

18 / 0 6 /20 2 4 -1 04 56 -PR OD UT O B I OL ÓG I CO -No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B u la – p u b lic a ç ã o no Bu l á r io

RDC 6 0 /1 2 1 8 /0 6 /20 2 4 -1 0 4 56 -P RO DU T O BI O LÓ GI C O -N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e Bu l a – p u b li c a ç ã o n o B u lá r i o R DC 6 0 /1 2 1 8 /0 6 /20 2 4 4 .

O q u e d e vo sa b e r a n te s de u sa r e ste m e d ic a m e n t o?

5 .

On d e , co m o e p or q u a nt o t e mp o p o sso g u a r d ar e st e m e d ic a m e n t o?

D iz e r e s le g a i s VP -1 0 m g / mL so l in j c t se r p r e e n c v d tr an s c / 0 .6 m L .

Identificação do medicamento

Pegneucyte Solução injetável 6 mg/0,6mL

Modelo de bula com informações técnicas aos

PROFISSIONAIS DE SAÚDE Pegneucyte pegfilgrastim

Apresentação

Solução injetável 6 mg/0,6mL Embalagem contendo 1 seringa preenchida com 0,6 mL de solução injetável contendo 6 mg de pegfilgrastim com sistema de segurança.

Uso subcutâneo

Uso adulto

Composição

Cada seringa preenchida de 0,6 mL contém: pegfilgrastim...................................... ................................................... ................. 6 mg (10 mg/mL) Excipientes: D-sorbitol, polissorbato 20, ácido acé tico glacial*, hidróxido de sódio* e água para injetáveis......................................... ................................................... ...........................................q.s.

*acetato de sódio é formado através da titulação de ácido acético glacial com hidróxido de sódio.

Indicações

Pegneucyte é indicado para redução na duração da n eutropenia e da incidência de neutropenia febril em pacientes tratados com quimioterapia cito tóxica para malignidade (exceto leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas).

Resultados de eficácia

Pegneucyte é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do pro duto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Pegneucyte e Neulastim .

Dados de Neulastim Em dois estudos clínicos pivotais, randomizados, du plo-cegos em pacientes de alto risco com câncer de mama estágio II-IV submetidos à quimioter apia mielossupressora composta por doxorrubicina e docetaxel, o uso de Neulastim administrado uma única vez por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropeni a febril de forma semelhante ao observado com as administrações diárias de filgrastim (median a de 11 administrações diárias). Na ausência de terapia de suporte com fator de crescimento, ess e esquema quimioterápico resultou em neutropenia de grau 4, com duração média de 5 a 7 d ias, e em uma incidência de neutropenia febril de 30 a 40%. Em um destes estudos (n = 157), em que se empregou uma dose fixa de pegfilgrastim de 6 mg, a duração média de neutropen ia de grau 4 foi de 1,8 dias para o grupo de pegfilgrastim e de 1,6 dias no grupo do filgrastim (diferença de 0,23 dias, 95% IC de -0,15; 0,63).

Durante todo o estudo, a taxa de neutropenia febril foi de 13% nos pacientes tratados com pegfilgrastim e de 20% nos pacientes tratados com f ilgrastim (diferença 7%, 95% IC de -19%;

5%). Em um segundo estudo (n = 310), em que se empr egou uma dose ajustada ao peso (100 µg/kg), a duração média da neutropenia de grau 4 no grupo tratado com Neulastim foi de 1,7 dias e de 1,8 dias no grupo tratado com filgrastim (diferença 0,03 dias, 95% IC de -0,36; 0,30). A taxa global de neutropenia febril foi de 9% nos pac ientes tratados com pegfilgrastim e de 18% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de 9%, 95% IC de -16,8%; -1,1%).

Em um estudo clínico controlado com placebo, duplo- cego em pacientes com câncer de mama, o efeito de pegfilgrastim sobre a incidência de neutr openia febril foi avaliado após uma administração de um esquema quimioterápico associad o a uma taxa de neutropenia febril de 10 a 20% (docetaxel 100 mg/m 2, a cada 3 semanas, durante 4 ciclos). Novecentos e vinte e oito pacientes foram randomizados para receber uma dose única de pegfilgrastim ou placebo, aproximadamente 24 horas (Dia 2) após a quimioterap ia em cada ciclo. A incidência de neutropenia febril foi inferior nos pacientes rando mizados para receber pegfilgrastim, em comparação aos que receberam placebo (1% versus 17% , p ≤ 0,001). A incidência de hospitalizações e de uso de anti-infecciosos IV ass ociados ao diagnóstico clínico de neutropenia febril foi menor no grupo que usou pegfilgrastim co mparado ao placebo (1% versus 14%, p < 0,001; e 2% versus 10%, p < 0,001).

Um estudo clínico pequeno (n = 83), Fase II, random izado, duplo-cego realizado em pacientes recebendo quimioterapia para leucemia mieloide agud a de novo, comparou-se pegfilgrastim (dose única de 6 mg) com filgrastim administrado durante a quimioterapia de indução. O tempo mediano para a recuperação de neutropenia grave foi estimado em 22 dias em ambos os grupos de tratamento. O resultado a longo prazo não foi es tudado (vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções” ).

Dados de Pegneucyte X Neulastim Em um estudo randomizado (n=194), duplo-cego em pac ientes com câncer de mama estágio de risco II ou III submetidos a tratamento quimioteráp ico utilizando doxorrubicina, ciclofosfamida e docetaxel, o uso de Pegneucyte administrado uma ún ica vez por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropenia febril de forma semelhante àquela observada na administração de Neulastim . Os pacientes foram randomizados de modo a receber Pegneucyte ou Neulastim (na proporção 2:1, respectivamente) e foram estrat ificados conforme suas idades e países. Amostras para realiz ação da contagem absoluta de neutrófilos foram coletadas dentro das 24 horas antecedentes ao início da quimioterapia. As avaliações finais do estudo foram planejadas aos 28 dias (± 7 dias) a partir da última dose de Pegneucyte ou Neulastim. Adicionalmente, os pacientes foram submetidos a a valiações de acompanhamento até 168 dias (± 15 dias) da primeira dose de Pegneu cyte ou Neulastim . No caso de dosagem atrasada, resultando em avaliações finais do estudo sendo realizadas além de 168 dias da primeira dose de Pegneucyte ou Neulastim , as avaliações de acompanhamento e de final de est udo foram combinadas. A análise primária de eficácia fo i realizada no final do Ciclo 1.

Operacionalmente, a análise do Ciclo 1 foi realizad a após os pacientes randomizados terem descontinuado o estudo antes de completar o Ciclo 1 , ou completado o Ciclo 1 do estudo e iniciado o Ciclo 2 (ou além). A data de corte dos d ados para a análise do ciclo 1 foi individualizada. Ou seja, cada paciente teve sua pr ópria data de corte de dados, ocorrendo na descontinuação do estudo, ou no dia da dose de quim ioterapia no Ciclo 2, o que ocorresse primeiro. O endpoint primário de eficácia foi a dur ação da neutropenia grave (DSN) no ciclo 1, definida como dias com ANC < 0,5 10 9 / L. Foi utilizado o modelo estatístico ANOVA, com tratamento variável independente, e um intervalo de confiança de 95% (IC) para a diferença na média dos mínimos quadrados (média de LS) do DSN pa ra os dois tratamentos. A equivalência entre os dois tratamentos foi confirmada se o IC es tivesse completamente dentro do intervalo de ± 1 dia. A média (± DP) de DSN no grupo Pegneucyte foi de 1,2 (± 0,93), a mediana de DSN foi de 1,0 e o DSN variou de 0 a 5 dias. No grupo N eulastim , a média (± SD) do DSN foi de 1,2 (± 1,10), a mediana do DSN foi de 1,0 e o DSN vario u de 0 a 4 dias. O DSN foi de 1 dia para 51 (40,5%) pacientes no grupo Pegneucyte e 17 (25,4%) pacientes no grupo Neulastim

. O DSN foi de 0 dias para 32 (25,4%) pacientes no grupo Pe gneucyte e para 24 [35,8%] pacientes no grupo Neulastim . O DSN foi de 2 dias para 25 (27,8%) pacientes no grupo Pegneucyte e para 17 (25,4%) pacientes no grupo Neulastim .

Parâmetro Pegneucyte (N=126) Neulastim (N=67) Duração de neutropenia grave (em dias) Média ± DP 1.2 ± 0.93 1.2 ± 1.10 Mediana 1.0, (0-5) 1.0, (0-4) LS Média (SE) 1.31 (0.139) 1.30 (0.154) LS Diferença Médias Neulastim (SE) 0.01 (0.148) 95% CI a (-0.285, 0.298) Duração (dias), n (%) 0 32 (25.4%) 24 (35.8%) 1 51 (40.5%) 17 (25.4%) 2 35 (27.8%) 17 (25.4%) 3 7 (5.6%) 8 (11.9%) 4 0 (0.0%) 1 (1.5%) 5 1 (0.8%) 0 (0.0%) IC = intervalo de confiança;

LS Média = média dos mínimos quadrados;

N = número total de pacientes com dados disponíveis no ciclo 1; n = número de pacientes na amostra;

DP = desvio padrão;

SE = erro padrão aO IC 95% para a diferença na média dos mínimos quad rados é baseado no resultado de um modelo ANOVA com grupo de tratamento, país e faixa etária como fatores. A eficácia comparável foi declarada se o IC 95% estivesse comp letamente dentro desta faixa de (-1 dia, +1 dia).

O IC 95% (-0,285, 0,298) para a diferença em LS Méd ia DSN de Pegneucyte e Neulastim foi encontrado dentro da faixa de equivalência pré-espe cificada de [-1 dia, +1 dia] com base no Modelo ANOVA com grupo de tratamento, país e faixa etária como fatores. Assim, a eficácia comparável de Pegneucyte e Neulastim pôde ser declarada.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico: imunoestimulantes, fator estimulador de colônia, Código ATC:

L03AA13.

O fator estimulador de colônias de granulócitos hum anos (G-CSF) é uma glicoproteína, que regula a produção e liberação de neutrófilos a part ir da medula óssea. O pegfilgrastim é um conjugado covalente de G-CSF recombinante humano (r -metHuG-CSF) com uma única molécula de polietilenoglicol (PEG) de 20 kd. O pegfilgrasti m é uma forma de filgrastim de longa duração devido à depuração renal diminuída. Foi demonstrado que pegfilgrastim e filgrastim apresentam o mesmo mecanismo de ação, causando acentuado aumen to no número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos mínimos dos monócitos e/ou linfócitos. Da mesma forma que filgrastim, os neutrófilos produzidos em resposta a pegfilgrastim apresentam função normal ou aumentada, conforme demonstrado em ensaio s sobre a função quimiotática e fagocítica. Assim como outros fatores de cresciment o hematopoiético, o G-CSF demonstrou possuir propriedades estimuladoras in vitro sobre a s células endoteliais humanas. O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides in vitr o, incluindo células malignas, e efeitos similares podem ser observados em algumas células n ão mieloides in vitro.

Dados de Pegneucyte x Neulastim Foi realizado um estudo randomizado (n=50), aberto, com voluntários sadios (homens e mulheres entre 18 e 65 anos, inclusive) entre Pegneucyte (n =25) e Neulastim (n=25) no qual foram comparadas as contagens absolutas de neutrófilos (A NC) após administração subcutânea de 2 injeções de 6 mg de Pegneucyte e Neulastim. Após randomização, foi administrada uma injeção subcutânea de 6 mg de Pegneucyte ou Neulastim, tendo 6 voluntários sido retirados do estudo após a primeira injeção. Sendo assim, 44 voluntários completaram o estudo. Após 4 semanas de observação e amostragem, foi administrad a nova injeção subcutânea de 6 mg do mesmo medicamento Pegneucyte (n=23) e Neulastim (n=21), seguida por 4 semanas adicionais de observação e amostragem. Conforme pod e ser verificado na Figura 1, a média da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) foi similar em ambos os medicamentos.

Figura 1 No Dia 2 do Período 1 (24 horas pós-dose), os nívei s de ANC foram aproximadamente 6,0 vezes e 7,1 vezes mais elevados em comparação com os valo res basais (Dia -1 do Período 1) após a administração de 6 mg Pegneucyte ou 6 mg Neulastim respectivamente (ver Figura 1). Vinte e quatro horas mais tarde, no dia 3, os níveis de A NC foram ainda mais elevados: aproximadamente 7,3 vezes ou 8,0 vezes em comparaçã o com os valores basais após administração de Pegneucyte e Neulastim , respectivamente. Nos dias subsequentes, os níveis de ANC diminuíram e voltaram ao normal no dia 15.

No Período 2, observou-se uma resposta um pouco mai s forte do que no Período 1, com os níveis de ANC nos Dias 2 e 3 sendo aproximadamente 8,0 vez es e 9,3 vezes mais elevados, respectivamente, em comparação com os valores basai s (Dia -1 do Período 2) após administração de Pegneucyte e aproximadamente 8,0 vezes e 9,4 vezes superior, r espectivamente, em comparação com os valores basais após administração de Neulastim . Tal como no Período 1, nos dias subsequentes, os níveis de ANC diminuíram e voltaram ao normal no Dia 15.

Farmacocinética Dados do Neulastim Absorção – Após administração subcutânea de dose única de peg filgrastim, o pico da concentração plasmática de pegfilgrastim ocorre den tro de 16 a 120 horas.

Distribuição - As concentrações séricas de pegfilgrastim são mant idas durante o período de neutropenia após quimioterapia mielossupressora.

Eliminação - A eliminação de pegfilgrastim não é linear com rel ação à dose, e a depuração sérica de pegfilgrastim diminui com o aumento da dose. O p egfilgrastim parece ser eliminado, principalmente, pela depuração mediada pelos neutró filos que se tornam saturados com doses mais elevadas. Consistente com um mecanismo de depu ração autorregulado, a concentração sérica de pegfilgrastim diminui rapidamente após o início da recuperação dos neutrófilos (vide Figura 2).

Figura 2. Perfil da Mediana da Concentração Plasmát ica de Pegfilgrastim e Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) em Pacientes Submetid os à Quimioterapia após uma Injeção Única de 6 mg.

Figura 2 Dados obtidos nos estudos clínicos entre Pegneucyte X Neulastim Foi realizado um estudo randomizado (n=216), duplo- cego, com 3 períodos e 3 tratamentos para avaliação farmacocinética comparativa entre Pegneuc yte e Neulastim (EUA e Europa) após injeção subcutânea única de 2 mg em voluntários sau dáveis. Após administração subcutânea de dose única de Pegneucyte e Neulastim, os picos de concentração plasmática de pegfilgras tim foram equivalentes entre ambos os medicamentos (Fig ura 3).

Figura 3. Perfil Comparativo da Concentração Plasmá tica Média de Pegfilgrastimem Pacientes Submetidos à Quimioterapia após Injeção Ú nica de 2 mg de Pegneucyte e Neulastim (EUA e Europa).

Figura 3 Farmacocinética em populações especiais (Dados de N eulastim) Alterações da Função Renal e Hepática - Devido ao mecanismo de depuração mediada por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética de pegfilgrastim seja afetada por alterações da função renal ou hepática. Em um estudo aberto de do se única (n = 31), vários estágios de comprometimento renal, incluindo insuficiência rena l em estágio final, não tiveram impacto sobre a farmacocinética de pegfilgrastim.

População Geriátrica - Dados limitados indicam que a farmacocinética de p egfilgrastim em pacientes idosos (> 65 anos) é semelhante à de adul tos.

Segurança Pré-clínica (Dados de Neulastim ) Teratogenicidade - Não foram observados efeitos adversos nas ninhadas de ratas prenhas que receberam pegfilgrastim por via subcutânea, mas em coelhos, pegfilgrastim causou toxicidade embriofetal (perda fetal) em doses cumulativas de a proximadamente 4 vezes a dose humana recomendada, o que não ocorreu quando coelhas prenh as foram expostas à dose humana recomendada. Em estudos conduzidos em ratos, observ ou-se que pegfilgrastim pode atravessar a placenta. Estudos em ratos indicaram que o desempen ho reprodutivo, a fertilidade, o ciclo estral, o número de dias entre o acasalamento e a cópula e a sobrevida intrauterina não foram afetados por pegfilgrastim administrado por via subcutânea. A relevância desses achados para os seres humanos é desconhecida.

Outros - Os dados de estudos pré-clínicos convencionais de toxicidade de doses repetidas revelaram os efeitos farmacológicos esperados inclu indo o aumento da contagem leucocitária, hiperplasia mieloide na medula óssea, hematopoiese extramedular e esplenomegalia.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes listados em Composição .

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 8 anos.

Advertências e precauções

Dados clínicos limitados sugerem um efeito comparáv el entre pegfilgrastim e de filgrastim no tempo de recuperação da neutropenia grave em pacien tes com leucemia mieloide aguda de novo, (vide “Resultados de eficácia”). No entanto, os efe itos de pegfilgrastim a longo prazo não foram ainda estabelecidos em leucemia mieloide aguda (LMA ), portanto, deve ser utilizado com cautela nesta população de pacientes.

O G-CSF pode promover o crescimento de células miel oides in vitro e efeitos semelhantes também podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.

A segurança e eficácia de pegfilgrastim não foram i nvestigadas em pacientes com síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide crônica e em pac ientes com Leucemia Mieloide Aguda (LMA) secundária. Portanto, não deve ser usado em t ais pacientes. Deve-se ter cuidado especial na distinção de um diagnóstico de transformação blá stica da leucemia mieloide aguda em leucemia mieloide crônica.

A segurança e a eficácia da administração de pegfil grastim em pacientes portadores de LMA de novo com < 55 anos de idade com citogenética t (15; 17) não foram estabelecidas.

A segurança e a eficácia de pegfilgrastim não foram investigadas em pacientes recebendo altas doses de quimioterapia. Este produto não deve ser u tilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica além dos regimes posológic os estabelecidos.

Eventos Adversos Pulmonares - Reações adversas pulmonares incomuns, em particula r pneumonia intersticial, foram relatadas após a admi nistração do G-CSF. Pacientes com um histórico recente de infiltrados pulmonares ou pneu monia podem ter um risco maior (vide “Reações adversas”).

O início de sinais pulmonares, como tosse, febre e dispneia, em associação com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e deterioraç ão da função pulmonar concomitantemente com o aumento do número de neutrófilos, podem corre sponder a sinais preliminares indicativos da Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA). Em tais circunstâncias, o uso de pegfilgrastim deve ser descontinuado a critério do médico, e o tratamento apropriado deve ser instituído (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Glomerulonefrite - Glomerulonefrite tem sido relatada em pacientes tr atados com filgrastim e pegfilgrastim. Geralmente, os eventos de glomerulon efrite são resolvidos após a redução da dose ou a descontinuação de filgrastim e pegfilgrastim. Monitoramento por urinálise é recomendado.

Síndrome do Extravasamento Capilar - Síndrome de extravasamento capilar foi relatada ap ós a administração do G-CSF e é caracterizada por hipo tensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os pacientes que desenvolverem si ntomas de síndrome de extravasamento capilar sistêmico devem ser monitorados rigorosamen te, e devem receber tratamento sintomático padrão, o que pode incluir a necessidade de cuidado s intensivos (vide “Reações adversas”).

Esplenomegalia e Ruptura Esplênica - Casos geralmente assintomáticos, de esplenomegalia e casos de ruptura esplênica, incluindo alguns casos fatais, foram relatados após a administração de pegfilgrastim (vide “Reações Adversas”). Portanto, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitoradas (exemplo: exame clínico, ultrassom). Um diagnóstico de ruptura esplênica deve ser considerado em pacientes relatan do dor abdominal alta à esquerda ou dor na extremidade do ombro esquerdo.

Trombocitopenia e Anemia - O tratamento isolado com pegfilgrastim não exclui a possibilidade de trombocitopenia e de anemia, pois a dose complet a da quimioterapia mielossupressiva é mantida conforme o regime prescrito. Monitoramento regular da contagem de plaquetária e hematócrito é recomendado. Deve-se ter cuidado espe cial ao administrar agentes quimioterápicos isolados ou em combinação que sejam conhecidos por causar trombocitopenia grave.

Síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda em pacientes com câncer de mama e de pulmão - No cenário do estudo observacional pós-comerciali zação, pegfilgrastim em conjunto com quimioterapia e/ou radioterapia foi associado a o desenvolvimento de síndrome mielodisplásica (SMD) e de leucemia mielóide aguda (LMA) em pacientes com câncer de mama e de pulmão (vide “REAÇÕES ADVERSAS ”). Pacientes com câncer de mama e de pulmão devem ser monitorados para verificação do aparecime nto de sinais e sintomas de SMD/LMA.

Anemia Falciforme - Crises falciformes foram associadas com o uso de p egfilgrastim em pacientes com traço falciforme ou doença falciforme (vide “Reações adversas”). Portanto, os médicos devem ter cautela ao prescreverem pegfilgra stim a pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme, devem monitorar apropriadamente os parâmetros clínicos e laboratoriais, e devem estar atentos à possível associação deste med icamento com esplenomegalia e com uma crise vaso-oclusiva.

Leucocitose - Contagens de leucócitos (WBC) de 100 10 9/L ou superiores foram observadas em menos de 1% dos pacientes tratados com pegfilgra stim. Não foi relatado nenhum evento adverso atribuível a esse grau de leucocitose. Esse aumento de leucócitos é transitório, geralmente observada entre 24 e 48 horas após a adm inistração, e é consistente com o efeito farmacodinâmico desse medicamento. Consistente com os efeitos clínicos e com a possível leucocitose, a contagem de WBC deve ser feita em in tervalos regulares durante o tratamento. Se as contagens de leucócitos excederem 50 10 9/L após o nadir esperado, esse medicamento deve ser descontinuado imediatamente.

Hipersensibilidade - Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas , que ocorrem no tratamento inicial ou subsequente, foi relatada em pacientes tratados com pegfilgrastim.

Descontinuar permanentemente pegfilgrastim em pacie ntes com hipersensibilidade clinicamente significativa. Não administrar pegfilgrastim a paci entes com um histórico de hipersensibilidade a pegfilgrastim ou filgrastim. Se uma reação alérgica séria ocorrer, tratamento apropriado deve ser instituído, com acompanhamento rigoroso do paciente durante vários dias.

Síndrome de Stevens-Johnson – A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), que pode amea çar a vida ou ser fatal, foi relatada como rara em associ ação ao tratamento com pegfilgrastim. Se houve o desenvolvimento da SSJ com o uso de pegfilgrastim , então o tratamento com pegfilgrastim não deve ser reiniciado para este paciente.

Imunogenicidade - Assim como todas as proteínas terapêuticas, existe a possibilidade de imunogenicidade. As taxas de geração de anticorpos contra pegfilgrastim geralmente são baixas.

Anticorpos de ligação ocorrem conforme esperado com todos os produtos biológicos; todavia, não foram associados com atividade neutralizante at é o momento.

Aortite – Aortite foi relatada após administração de G-CSF e m pacientes saudáveis e com câncer. Os sintomas experimentados incluíram febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios (exemplo proteí na c reativa e contagem de glóbulos brancos). A maioria dos casos de aortite foi diagno sticada por tomografia computadorizada e geralmente resolvida após suspensão do G-CSF (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Interrompa o uso de Pegneucyte se houver suspeita de aortite.

A segurança e a eficácia de pegfilgrastim para a mo bilização de células progenitoras sanguíneas em pacientes ou doadores saudáveis não foram devida mente avaliadas.

O aumento da atividade hematopoiética da medula óss ea em resposta ao tratamento com fator de crescimento foi associado com achados positivos tra nsitórios nos exames de cintilografia óssea.

Esse fato deve ser considerado ao interpretar os re sultados de exames de cintilografia óssea.

Pegneucyte contém sorbitol. Pacientes com problema s hereditários raros de intolerância à frutose não devem ser tratados com este medicamento . O efeito aditivo de produtos que contêm sorbitol (ou frutose) administrados concomitantemen te a ingestão alimentar de sorbitol (ou frutose) deve ser levado em consideração.

Pegneucyte contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 6 mg, isto é, essencialmente ‘isento de sódio’.

Para melhorar a rastreabilidade de fatores estimula dores de colônias de granulócitos (G-CSFs), o nome comercial do produto administrado deve ser reg istrado claramente no arquivo do paciente.

Gravidez - Há quantidade limitada ou inexistente de dados sob re o uso de pegfilgrastim em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram tox icidade reprodutiva (vide “Características farmacológicas: Segurança Pré-clínica”). O medicame nto pegfilgrastim não é recomendado durante a gravidez e em mulheres férteis que não us am contraceptivos.

Categoria de Risco na Gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dent ista.

Amamentação - Há poucas informações sobre a excreção de pegfilgr astim /metabólitos no leite materno humano, e não se pode descartar um risco pa ra os recém-nascidos/bebês. Deve-se tomar a decisão de descontinuar a amamentação ou desconti nuar/não receber o tratamento com pegfilgrastim levando em conta o benefício da amame ntação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade - O pegfilgrastim não afetou o desempenho reprodutiv o ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas em doses semanais cumulativas aprox imadamente 6 a 9 vezes maiores do que a dose humana recomendada (com base na área de superf ície corporal) (vide “Características Farmacológicas: Segurança Pré-clínica”).

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Usar Máquin as - A influência de pegfilgrastim sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas é nula ou i nsignificante.

População pediátrica – A segurança e a eficácia de pegfilgrastim em cria nças não foram estabelecidas. Dados atualmente disponíveis são des critos na seção REAÇÕES ADVERSAS, porém nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, particularmente com soluções de cloreto de sódio.

Atenção: Contém D-sorbitol.

Interações medicamentosas

Devido a potencial sensibilidade das células mieloi des de divisão rápida à quimioterapia citotóxica, Pegneucyte deve ser administrado pelo menos 24 horas após a ad ministração da quimioterapia citotóxica. Em estudos clínicos, pegf ilgrastim foi administrado com segurança 14 dias antes da quimioterapia. O uso concomitante de pegfilgrastim com qualquer agente quimioterápico não foi avaliado em pacientes. Em mo delos animais, a administração concomitante de pegfilgrastim com 5-fluorouracil (5 -FU) ou outros anti-metabólicos demonstrou potencializar a mielossupressão.

Possíveis interações com outros fatores de crescime nto hematopoiéticos e citocinas não foram investigadas especificamente em estudos clínicos.

Lítio - O potencial para interação com lítio, que também f avorece a liberação de neutrófilos, não foi especificamente investigado. Não há evidências de que tal interação possa ser prejudicial.

A segurança e a eficácia de pegfilgrastim não foram avaliadas em pacientes recebendo quimioterapia associada com mielossupressão retarda da, como as nitrosoureias.

Não foram realizados estudos específicos de interaç ão ou de metabolismo, mas os estudos clínicos não indicaram interação entre pegfilgrasti m e quaisquer outros produtos medicinais.

Cuidados de armazenamento do medicamento armazenar em geladeira (2°c a 8°c). não congelar.

Não agitar. Manter o produto na embalagem externa p ara protegê-lo da luz.

Pegneucyte pode ser exposto à temperatura ambiente (não superior a 30°C) por um único período máximo de até 72 horas. Se Pegneucyte for deixado em temperatura ambiente por mais de 72 horas, deve ser descartado.

Antes da administração, a solução de Pegneucyte de ve ser inspecionada visualmente quanto a material particulado. Apenas uma solução límpida e incolor deve ser injetada.

Agitação excessiva pode causar agregação de pegfilg rastim, o que o torna biologicamente inativo.

Antes da utilização de Pegneucyte, retire-o da gel adeira e espere que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente (cerca de 30 minutos) antes de administrar o produto.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento: Solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Pegneucyte deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia e/ou hematologia.

Posologia Uma dose de 6 mg (uma seringa preenchida) de Pegneu cyte é recomendada para cada ciclo de quimioterapia, administrada pelo menos 24 horas dep ois da quimioterapia citotóxica.

Método de Administração Pegneucyte é injetado subcutaneamente. As injeções subcutâneas devem ser aplicadas no abdômen, no braço ou na coxa. Para instruções sobre o manuseio do produto medicinal antes da administração, (vide “Cuidados de armazenamento do medicamento”).

Populações Especiais Pacientes com Insuficiência Renal - Nenhuma alteração da dose é recomendada para pacie ntes com comprometimento renal, inclusive aqueles com do ença renal em estágio final.

Instruções para aplicação da seringa preenchida de pegneucyte

COM DISPOSITIVO DE SEGURANÇA Esta seção contém informação sobre como aplicar uma injeção de Pegneucyte seringa preenchida com dispositivo de segurança.

Ler todas as instruções atentamente antes de usar a seringa preenchida.

Para reduzir o risco de acidentes envolvendo picada s de agulha, cada seringa preenchida está equipada com um protetor de segurança. É necessário ativar manualmente o protetor de segurança (deslizar sobre a agulha) depois da aplicação.

NÃO deslizar o protetor de segurança sobre a agulha antes de administrar a injeção, pois ele permanecerá travado no local e impedirá a aplicação .

Remover a seringa preenchida do refrigerador. Deixa r a seringa preenchida em temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Isto fará com que a injeção seja mais confortável.

Não aquecer Pegneucyte de outra forma (por exemplo , não aqueça no micro-ondas ou em água quente). Além disto, não deixar a seringa exposta à luz solar direta.

Não agitar a seringa preenchida.

Não retirar a tampa da agulha até que esteja pronto pa ra injetar.

Etapa 1: Equipamentos A. Encontrar uma superfície de trabalho limpa, bem iluminada e plana, como uma mesa.

B. Retirar a embalagem da seringa preenchida da gel adeira e colocá-la na sua superfície de trabalho limpa. Deixá-la atingir a temperatura ambi ente por 30 minutos antes de administrar uma injeção.

C. Retirar a seringa preenchida do cartucho.

D. Lavar bem as mãos com sabão e água.

E. Reunir os seguintes materiais para a injeção:

-uma seringa preenchida nova de Pegneucyte;

-algodão umedecido com álcool e similar.

Etapa 2: Preparo da injeção F. Segurar a proteção de segurança da agulha para r emover a seringa preenchida do berço.

Por razões de segurança:

-Não pegue no êmbolo.

-Não segure a tampa da agulha cinza.

G. Inspecionar o medicamento e a seringa.

-Verifique se a solução é límpida e incolor.

Não utilizar a seringa se:

-O medicamento estiver turvo ou descolorido ou cont ém flocos ou partículas.

-A seringa preenchida sofrer quedas.

-Qualquer parte parece rachada ou quebrada.

-Não constar a tampa da seringa -O medicamento já estiver expirado.

H. Preparar e limpar o local da injeção. Os locais abaixo podem ser utilizados para injeção:

-Coxa;

-Abdômen, exceto por uma área de 5 centímetros ao r edor do umbigo;

-Área externa superior das nádegas (somente se outr a pessoa estiver aplicando a injeção) e -Área externa da parte superior do braço (somente s e alguém estiver lhe dando a injeção).

Limpar o local da injeção com um pano embebido em á lcool. Deixar a pele secar.

-Não tocar na área limpa novamente antes de injetar .

-Não injetar em áreas onde a pele esteja sensível, machucada, vermelha ou endurecida. Evitar injetar em áreas com cicatrizes ou estrias.

-Se você quiser usar o mesmo local de injeção, veri ficar se não é o mesmo local no local da injeção que você usou para uma injeção anterior.

I. Segurar a seringa preenchida pelo dispositivo de segurança da agulha. Quando estiver pronto, puxar com cuidado a tampa da agulha e retirá-la da seringa.

-Não torcer ou dobrar a tampa da agulha.

-Não segurar a seringa preenchida pela haste do êmb olo.

-Não voltar a colocar a tampa da agulha na seringa preenchida. Descartar a tampa da agulha no lixo.

Etapa 3. Injeção J. Pinçar o local de injeção limpo para criar uma s uperfície firme. Manter o local pinçado durante a injeção.

K. Inserir a agulha na pele com ângulo entre 45 e 9 0 graus. Não tocar na área limpa da pele.

L. Usando pressão lenta e constante, empurrar a has te do êmbolo até atingir o fundo. O êmbolo deve ser empurrado completamente para injetar a dos e completa.

M. Uma vez que toda a dose tenha sido injetada, o d ispositivo de segurança da agulha será acionado. Você pode fazer o seguinte:

-Soltar o êmbolo até que toda a agulha esteja cober ta e depois remover a agulha do local da injeção.

-Remover com cuidado a agulha do local de injeção e soltar o êmbolo até que toda a agulha esteja coberta pelo dispositivo de segurança da agulha.

Depois de soltar o êmbolo, o dispositivo de seguran ça da agulha cobrirá com segurança a agulha da seringa.

-Uma vez que a agulha tenha sido removida do local de injeção, descartar a seringa e a agulha imediatamente.

-Se o dispositivo de segurança da agulha não tiver sido ativado ou foi apenas parcialmente ativado, descartar o produto (sem colocar a tampa d a agulha).

-Após remoção da seringa, se parecer que ainda há m edicamento na seringa, isso significa que a dose completa não foi aplicada. Ligar para o médico imediatamente. Não utilizar Pegneucyte restante na seringa.

N. Examinar o local da injeção. Se houver sangue, p ressionar o local com um chumaço de algodão ou gaze. Não esfregar o local da injeção. F azer um curativo, se necessário.

Etapa 4. Descarte de seringas usadas -Não colocar a tampa de volta na agulha da seringa usada.

-Manter as seringas fora do alcance das crianças.

-A seringa usada deve ser descartada de acordo com as exigências locais. Perguntar ao farmacêutico como eliminar os medicamentos de que j á não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o meio ambiente.

Reações adversas

Resumo do Perfil de Segurança de Neulastim As reações adversas mais frequentemente relatadas f oram dor óssea [muito comum (≥ 1/10)] e dor musculoesquelética [comum (≥ 1/100 a < 1/10)]. A dor óssea geralmente foi de in tensidade leve a moderada, temporária e pôde ser controlada n a maioria dos pacientes com analgésicos convencionais.

Reações do tipo hipersensibilidade, incluindo rash cutâneo, urticária, angioedema, dispneia, eritema, rubor e hipotensão, ocorreram no tratament o inicial ou subsequente com Neulastim (incomuns [≥ 1/1.000 a < 1/100]). Reações alérgicas graves, inc luindo anafilaxia, podem ocorrer em pacientes recebendo Neulastim (incomuns) (vide “Advertências e precauções”).

Síndrome do Extravasamento Capilar, que pode ser po tencialmente fatal se o tratamento for tardio, foi relatada como incomum ( ≥ 1/1.000 a < 1/100) em pacientes com câncer submeti dos à quimioterapia seguidos de uma administração de G-CS F (vide “Advertências e precauções” e seção “Descrição de Reações Adversas Selecionadas” abaixo).

Esplenomegalia, geralmente assintomática, é incomum .

Ruptura esplênica, incluindo alguns casos fatais, f oi raramente relatada após a administração de pegfilgrastim (vide “Advertências e precauções”).

Reações adversas pulmonares incomuns, incluindo pne umonia intersticial, edema pulmonar, infiltrados pulmonares e fibrose pulmonar, foram re latadas. Raramente, alguns casos resultaram em insuficiência respiratória ou Síndrome da Angúst ia Respiratória Aguda (SARA), que pode ser fatal (vide “Advertências e precauções”).

Casos isolados de crises falciformes foram relatado s em pacientes com traço falciforme ou doença falciforme (incomuns em pacientes falciforme s) (vide “Advertências e precauções”).

Lista Tabulada de Reações Adversas de Neulastim Os dados da tabela abaixo descrevem reações adversa s relatadas em estudos clínicos e informadas espontaneamente. Em cada grupo de frequê ncia, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas Neulastim Classe de sistema e órgãos segundo a base de dados MedDRA Muito comum (≥ 1/10) ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Comum (≥ 1/100 a < 1/10) ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento Muito raro (< 10.000) ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl cistos e pólipos) Síndrome mielodisplásica 1 Leucemia mieloide aguda 1 Distúrbios do Trombocitopenia 1 Anemia sistema sanguíneo e do sistema linfático Leucocitose 1 falciforme com crise 2;

Esplenomegalia 2;

Ruptura esplênica 2 Distúrbios do Sistema imunológico Reações de hipersensibilidade;

Anafilaxia Distúrbios metabólicos e nutricionais Aumento do ácido úrico Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 1 Distúrbios vasculares Síndrome de extravasamento capilar 1 Aortite Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Síndrome da Angústia Respiratória Aguda 2;

Reações adversas pulmonares (pneumonia intersticial, edema pulmonar, infiltrados pulmonares e fibrose pulmonar), Hemoptise Hemorragia pulmonar Distúrbios gastrointestinais Náusea 1 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Dermatite de contato 1 Síndrome de Sweet (dermatose febril aguda) 1,2;

Vasculite cutânea 1,2 Síndrome de Stevens Johnson Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor óssea Dor musculoesquelética (mialgia, artralgia, dor nas extremidades, dor nas costas, dor musculoesquelética, dor no pescoço) Distúrbios renais e urinários Glomerulonefrite 2 Distúrbios gerais e condições do local da administração Dor no local da injeção 1 Reações no local da aplicação 1 Dor torácica não cardíaca Reações no local da injeção 2 Investigações Elevações de lactato desidrogenase e fosfatase alcalina 1;

Elevações temporárias de LFTs para ALT ou AST 1 1 Vide “Descrição de Reações Adversas Selecionadas” abaixo.

2 Essa reação adversa foi identificada na vigilância pós-comercialização de Neulastim , mas não foi observada em estudos clínicos randomizados cont rolados em adultos. A categoria de frequência foi estimada a partir de um cálculo esta tístico com base em 1.576 pacientes tratados com Neulastim em nove estudos clínicos randomizados.

Descrição de Reações Adversas Selecionadas de Neula stim Casos incomuns de síndrome de Sweet foram relatados , embora em alguns casos malignidades hematológicas de base possam contribuir para a sua ocorrência.

Eventos incomuns de vasculite cutânea foram relatad os em pacientes tratados com Neulastim . O mecanismo da vasculite em pacientes tratados com Ne ulastim é desconhecido.

Reações no local da injeção, incluindo eritema no l ocal da injeção [incomum ( ≥ 1/1.000 a < 1/100)], bem como dor no local da injeção (eventos comuns ≥ 1/100 a < 1/10), ocorreram no tratamento inicial ou subsequente com Neulastim .

Casos comuns de leucocitose (Contagem de Leucócitos [WBC] > 100 x 109/L) foram relatados (vide “Advertências e Precauções”).

Aumentos reversíveis leves a moderadas de ácido úrico e fosf atase alcalina, sem efeitos clínicos associados, foram incomuns; aumentos reversíveis le ves a moderadas de lactato desidrogenase, sem efeitos clínicos associados, foram incomuns em pacientes tratados com Neulastim após quimioterapia citotóxica.

Náusea e dores de cabeça foram muito comumente obse rvadas em pacientes tratados com quimioterapia.

Aumentos incomuns dos testes de função hepática (LF Ts) para ALT (alanina aminotransferase) ou AST (aspartato aminotransferase) foram observada s em pacientes depois de receberem pegfilgrastim após a quimioterapia citotóxica. Essa s elevações foram temporárias e voltaram aos valores basais.

Casos comuns de trombocitopenia foram relatados.

Casos de síndrome de extravasamento capilar sistêmi co foram relatados no período de pós-comercialização de Neulastim com o uso de G-CSF. Esses casos geralmente ocorrer am em pacientes com doenças malignas avançadas, sepse, na queles que recebiam diversos medicamentos quimioterápicos ou que foram submetido s a aférese (vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções”).

População Pediátrica - A experiência em crianças é limitada. Observou-s e uma frequência maior de reações adversas graves em crianças mais n ovas com idades entre 0 e 5 anos (92%), em comparação a crianças mais velhas, com idades entre 6 e 11 e 12 e 21 anos, respectivamente (80% e 67%) e adultos. A reação adversa mais comume nte relatada foi dor óssea (vide “Resultados de Eficácia” e “Características Farmaco lógicas: Farmacocinética”).

Resumo do Perfil de Segurança Comparativo entre Pegneucyte e Neulastim Em estudos clínicos de fase 3, comparando Pegneucyt e e Neulastim foi observado que a frequência e severidade das reações adversas foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, conforme pode ser verificado na tabela abaixo:

Reações adversas Neulastim (N=67) Pegneucyte (N=127) Classe de Sistema e órgãos segundo a base de dados do MedDRA Muito comum (≥ 1/10) ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Comum (≥ 1/100 a < 1/10) ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento Muito comum (≥ 1/10) ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Comum (≥ 1/100 a < 1/10) ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento Distúrbios do sistema sanguíneo e do sistema linfático Anemia Trombocitopeni a, Neutropenia febril Anemia, Trombocitopenia Neutropenia febril Trombocitose Distúrbios cardíacos Taquicardia, Taquicardia sinusal Taquicardia Cardiomiopatia metabólica, Taquicardia sinusal Distúrbios oculares Lacrimação aumentada, Acuidade visual reduzida Lacrimação aumentada Conjuntivite alérgica Distúrbios gastrointestinais Náusea, Diarreia, Vômito Dor abdominal Constipação, Estomatite, Boca seca, Língua geográfica, Dor de dente Náusea, Diarreia Dor abdominal Constipação, Dispepsia, Estomatite, Vômito, Doença do refluxo gastroesofágico Flatulência, Envenenamento alimentar, Síndrome do intestino irritável Distúrbios gerais e condições do local da administração Astenia, Fadiga* Pirexia, Dor no peito, Contusões no local da injeção, Eritema no local da injeção, Inflamação da mucosa, Dor torácica não cardíaca Astenia, Fadiga* Pirexia Desconforto no peito, Queimação, Edema generalizado, Inflamação da mucosa Distúrbios hepatobiliares Hiperbilirrubine mia Hiperbilirrubinemia Lesões, Inflamação no envenenamento e complicações processuais local da incisão, Reação relacionada à infusão Investigações alanina aminotransferas e aumentada, aspartate aminotransferas e aumentada Fosfatase alcalina no sangue aumentada, Contagem de plaquetas diminuída, Creatinina no sangue aumentada, Glicose no sangue aumentada, Desidrogenase de lactato sanguíneo aumentada, Teste de função hepática anormal, Contagem de plaquetas diminuída alanina aminotransferase aumentada, Aspartate aminotransferase aumentada, Fosfatase alcalina no sangue aumentada, Contagem de plaquetas diminuída, Bilirrubina sanguínea aumentada, Creatinina no sangue aumentada, Glicose no sangue aumentada, Tempo de protrombina, Contagem de plaquetas diminuída, Redução de peso Desidrogenase de lactato sanguíneo aumentada, Pressão sanguínea aumentada, Frequência cardíaca aumentada, Teste de função hepática anormal Distúrbios metabólicos e nutricionais Hiperglicemia, Hiponatremia, Diabetes mellitus tipo 2 Hipocalcemia Perda de apetite, Hipocalcemia Hiperglicemia, Hipocalemia, Hiponatremia Distúrbios musculoesquelé ticos e do tecido conjuntivo Dor óssea* Dor nas costas, Mialgia, Artralgia, Dor musculoesquelé tica, Dor no pescoço, Dor na extremidade, Sinovite Dor óssea* Dor nas costas Mialgia, Dor no pescoço, Dor na extremidade Dor torácica musculoesquelé tica, Dor espinhal Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Neuropatia sensorial periférica,Tontu ra, Hipoatestesia, Neuropatia periférica Dor de cabeça, Neuropatia sensorial periférica, Disgeusia Tontura, Hipoatestesia, Parestesia, Síncope Distúrbios psiquiátricos Insônia Irritabilidade Distúrbios renais e urinários Leucocitúria Sistema Menstruação Menstruação Adenomiose, reprodutivo e distúrbios mamários irregular, Inflamação da mama irregular Amenorréia, Dor no peito, Displasia cervical, Metrorragia Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse Congestão nasal Rinorréia Pneumonia Dor orofaríngea, Rinite vasomotora Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia* Pele seca, Dor, cicatriz Alopecia* Dermatite alérgica Pele seca, Distrofia ungueal Distúrbios vasculares Hematoma, Hipotensão, Linfostase Vermelhidão com calor Vermelhidão, Hipertensão, Linfostase, Flebite, Trombose venosa As três reações adversas relatadas com mais frequên cia em ambos os grupos de tratamento foram nas classificação de sistema de órgãos (SOC): Distú rbios da pele e do tecido subcutâneo (76 [59,8%] pacientes no grupo tratado com Pegneucyte e 36 [53,7%] pacientes no grupo tratado com Neulastim), Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conju ntivo (52 [40,9%] pacientes no grupo tratado com Pegneucyte e 24 [35,8%] pacientes no grupo tratado com Neulast im) e Distúrbios gastrointestinais (50 [39,4%] pacientes no grupo tratado com Pegneucyte e 33 [49,3%] pacientes no grupo tratado com Neulastim ).

As reações adversas mais comumente relatados ocorre ndo em ≥ 20% dos pacientes foram alopecia relatada por 76 (59,8%) pacientes no grupo tratado com Pegneucyte e 36 (53,7%) pacientes no grupo tratado com Neulastim , dor óssea relatada por 51 (40,2%) pacientes do grupo tratado com Pegneucyte e 24 (35,8%) paciente s do grupo tratado com Neulastim , náusea relatada por 37 (29,1%) pacientes no grupo t ratado com Pegneucyte e 25 (37,3%) pacientes no grupo tratado com Neulastim , e fadiga relatada por 19 (15,0%) pacientes no gru po tratado com Pegneucyte e 16 (23,9%) pacientes no grupo tratado com Neulast im .

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistem a VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses únicas de 300µg/kg foram administradas por via subcutânea em um n úmero limitado de voluntários sadios e pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas sem reações adversas graves. Os eventos adversos foram semelhan tes aos das pessoas recebendo baixas doses de pegfilgrastim.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n o 1.0370.0781 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659 Produzido por:

BIOCON BIOLOGICS LIMITED Bengaluru - Índia.

Importado e Registrado por:

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO

Venda sob prescrição

Uso restrito a estabelecimentos de saúde h i st ó ri co de al te

RAÇ ÕE S DE B UL A Da d o s d a s ub m i s sã o e le t r ô ni c a Da d os d a p e t i ç ão / n ot if i c a ç ão q ue a lt e r a bu l a D a do s d as a lt e r aç õ e s d e b u la s D a t a d o e x p e d ie n t e N °. do e x p e d ie n t e Assu n t o Da t a do e x pe d ie nt e N °. d o e x p e d ie n t e As su n t o D at a d e a p r o v aç ão It e n s d e b ul a Ve r sõ e s ( VP /V PS ) A pr e s e nt aç õ e s r e l ac i o n ad a s 23 / 0 5 /20 2 3 0 5 199 1 4 /23 -6 1 04 63 -PR OD UT O B I OL ÓG I CO -I n c lu sã o I ni c ia l d e T e x to d e B ul a – p u b li c a ç ã o n o B u lá r i o RD C 6 0 /1 2 2 3 /0 5 /20 2 3 0 5 1 99 1 4/ 23 -6 1 0 4 63 -P RO DU T O BI O LÓ GI C O -I n c l us ã o I n ic i a l d e T e xt o d e B u la – p u b lic a ç ã o n o Bu lá r io R DC 6 0 /1 2 2 3 /0 5 /20 2 3 V e r sã o i n ic ia l VP S -1 0 m g / mL so l in j c t s e r p r e e n c v d tr an s c / 0 .6 m L .

18 / 0 6 /20 2 4 -1 04 56 -PR OD UT O B I OL ÓG I CO -No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B u la – p u b lic a ç ã o no Bu l á r io

RDC 6 0 /1 2 1 8 /0 6 /20 2 4 -1 0 4 56 -P RO DU T O BI O LÓ GI C O -N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e Bu l a – p u b li c a ç ã o n o B u lá r i o R DC 6 0 /1 2 1 8 /0 6 /20 2 4 3.

C a r a c t e r íst ic a s f a r m a c ol ó g ic a s 5 . A d v e r tên c i a s e p r e c a u ç õ e s 7.

C u id a d o s d e a r m a z e n a m e n to d o m e d i c a m e n to 9 .

Re a ç õ e s a d ve r sa s D iz e r e s le g a i s VP S -1 0 m g / mL so l in j c t se r p r e e n c v d tr an s c / 0 .6 m L .