Hemifumarato de gilteritinibe

Identificação do medicamento

XOSPATA ® (hemifumarato de gilteritinibe) Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda. comprimidos revestidos 40 mg

XOSPATA ® (hemifumarato de gilteritinibe)

Apresentações

XOSPATA ® é fornecido na forma de comprimidos revestidos contendo 44,2 mg de hemifumarato de gilteritinibe que correspondem a 40 mg de gilteritinibe e está disponível nas seguintes apresentações:

• Embalagem com 84 comprimidos revestidos, inseridos em 4 cartelas blister, cada uma com 21 comprimidos revestidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

• Cada comprimido revestido contém 44,2 mg de hemifumarato de gilteritinibe, equivalente a 40 mg de gilteritinibe.

Excipientes: manitol (E421), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, estearato de magnésio, hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Para que este medicamento é indicado?

XOSPATA é usado no tratamento de adultos com leucemia mieloide aguda (LMA), um câncer de certo tipo de células sanguíneas. XOSPATA é utilizado se a LMA estiver ligada a uma alteração de um gene chamado FLT3, e é administrado a pacientes cuja doença tenha voltado ou não tenha melhorado após tratamento anterior (recidivada/refratária).

Como este medicamento funciona?

XOSPATA pertence a uma classe de medicamentos chamada inibidores das proteínas quinases. Ele contém a substância ativa gilteritinibe.

Na LMA, os pacientes desenvolvem um grande número de células sanguíneas anormais. Gilteritinibe bloqueia a ação de certas enzimas (quinases) necessárias para a multiplicação e crescimento das células anormais, impedindo, assim, o crescimento do câncer.

Níveis de equilíbrio do medicamento no sangue são alcançados em até 15 dias com uma dose única diária.

Quando não devo usar este medicamento?

• Se você tiver alergia (hipersensibilidade) ao gilteritinibe ou a qualquer um dos outros componentes deste medicamento (consulte a Seção COMPOSIÇÃO).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Fale imediatamente com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro:

• se tiver algum dos seguintes sintomas: febre, dificuldade de respirar, erupção na pele, tontura, vertigem, aumento rápido de peso, inchaço dos braços ou pernas.

Esses podem ser sinais de uma condição chamada síndrome de diferenciação (consulte a Seção 8. - QUAIS SÃO OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). A síndrome de diferenciação pode ocorrer a qualquer momento durante os 3 primeiros meses do tratamento com XOSPATA a partir do primeiro dia após o início do tratamento. Se isso ocorrer, seu médico monitorará você e poderá lhe dar medicamento(s) para tratar esse distúrbio. O médico pode também interromper o tratamento com XOSPATA até que os sintomas diminuam. Se você tiver uma convulsão ou rápido agravamento dos sintomas, tais como dor de cabeça, déficit de atenção, confusão mental, visão turva ou outros problemas visuais. Esses podem ser sinais de uma condição chamada PRES (consulte a Seção 8. - QUAIS SÃO OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Seu médico pode fazer um exame para verificar se você desenvolveu síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES) e suspenderá o tratamento com XOSPATA se a PRES for confirmada.

Antes de começar a usar o XOSPATA, fale com seu médico ou profissional de saúde sobre todas as suas doenças, inclusive:

• se você tem distúrbio do ritmo cardíaco, como batimentos cardíacos irregulares ou uma doença chamada síndrome do QT prolongado (consulte a Seção 8. -

Quais são os males que este medicamento pode me

Causar?).

• se você tem um histórico de baixos níveis dos sais minerais potássio ou magnésio no sangue, já que isso pode aumentar o risco de arritmia cardíaca
• se você tem dor intensa na parte superior do abdome e nas costas, náusea e vômito. Esses podem ser sinais de inflamação do pâncreas (pancreatite).

Monitoramento adicional durante o tratamento com XOSPATA Seu médico realizará exames de sangue regulares antes e durante o tratamento com XOSPATA. Seu médico também verificará regularmente sua função cardíaca antes e durante o tratamento.

Crianças e adolescentes Não dê XOSPATA a crianças e adolescentes com menos de 18 anos, porque não se sabe se este medicamento é seguro e eficaz neste grupo etário.

Se alguma das observações acima se aplicar a você ou se não tiver certeza, fale com seu médico antes de tomar o medicamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade Gravidez – Categoria C XOSPATA pode prejudicar o feto e não deve ser usado durante a gravidez. Mulheres que estejam tomando XOSPATA e tenham possibilidade de engravidar devem utilizar um método eficaz de contracepção durante o tratamento com XOSPATA e por no mínimo 6 meses após o término do tratamento. Homens que estejam tomando XOSPATA cujas parceiras tenham possibilidade de engravidar devem utilizar um método eficaz de contracepção durante o tratamento com XOSPATA e por no mínimo 4 meses após o término do tratamento.

Não se tem conhecimento se XOSPATA passa para o leite materno, podendo prejudicar seu bebê. Você não deve amamentar -durante o tratamento com XOSPATA e por pelo menos 2 meses após o término do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem a orientação de um médico ou cirurgião-dentista.

Se estiver grávida, achar que pode estar grávida ou estiver planejando ter um bebê, aconselhe-se com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento.

Outros medicamentos e XOSPATA Informe seu médico ou farmacêutico caso esteja tomando, tenha tomado recentemente ou talvez venha a tomar outros medicamentos. XOSPATA pode afetar a forma como esses medicamentos agem ou esses medicamentos podem afetar o modo como XOSPATA age.

Em especial, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro caso esteja tomando algum dos seguintes medicamentos:

• medicamentos utilizados no tratamento de tuberculose, como rifampicina;
• medicamentos utilizados no tratamento da epilepsia, como fenitoína;
• medicamentos utilizados no tratamento de infecções por fungos, como voriconazol, posaconazol ou itraconazol;
• medicamentos utilizados no tratamento de infecções bacterianas, como eritromicina, claritromicina ou azitromicina;
• medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta (hipertensão), tais como captopril ou carvedilol;
• medicamentos utilizados no tratamento de infecções relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), como o ritonavir;
• medicamentos usados no tratamento da depressão, como escitalopram, fluoxetina ou sertralina.
• medicamentos utilizados no tratamento de problemas cardíacos, como digoxina;
• medicamentos utilizados na prevenção da formação de coágulos sanguíneos, como o etexilato de dabigatrana;
• erva-de-são-joão (também chamada de Hypericum perforatum), medicamento fitoterápico utilizado no tratamento da depressão;

Se você normalmente toma algum desses medicamentos, seu médico poderá substituí-lo, prescrevendo um medicamento diferente durante o tratamento com XOSPATA.

Dirigir veículos e operar máquinas Você poderá sentir tontura após tomar XOSPATA. Se isso acontecer, não dirija nem opere máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

XOSPATA deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 ºC e 30 ºC).

Proteger da luz. A validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use este medicamento após o prazo de validade indicado na caixa e no blister junto às letras: VAL. O prazo de validade refere-se ao último dia daquele mês.

Guarde o medicamento em sua embalagem original.

Os comprimidos revestidos de XOSPATA 40 mg são redondos, amarelo-claro e com o logotipo da empresa e ‘235’ gravados em um dos lados do comprimido.

Não tome qualquer comprimido que esteja danificado ou apresente sinais de adulteração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja dentro do prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não jogue fora qualquer medicamento no esgoto ou lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos dos quais não precisa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Como devo usar este medicamento?

Sempre tome este medicamento exatamente como seu médico ou farmacêutico orientou. Caso não tenha certeza, verifique com o seu médico ou farmacêutico.

XOSPATA é ingerido na forma de comprimidos.

Seu médico lhe dirá qual dose de XOSPATA tomar. A dose recomendada é 120 mg (três comprimidos revestidos) uma vez ao dia, por via oral. Seu médico poderá decidir diminuir a sua dose ou interromper temporariamente o tratamento. Continue o tratamento na dose prescrita pelo médico.

Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. XOSPATA não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, não é recomendado o uso de XOSPATA nessa população.

Pacientes com insuficiência renal: não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não há experiência clínica em pacientes com comprometimento renal grave, portanto, não é recomendado o uso de XOSPATA nessa população.

Este medicamento não deve ser partido, esmagado ou mastigado.

Como tomar XOSPATA

• Tome XOSPATA 1 vez ao dia, à mesma hora, diariamente.
• Engula os comprimidos inteiros com água.
• Não quebre ou esmague os comprimidos.
• XOSPATA pode ser ingerido com ou sem alimentos.
• Continue a tomar XOSPATA pelo tempo que seu médico recomendar.

Siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que eu devo fazer se me esquecer de tomar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar XOSPATA no horário de costume, tome sua dose usual assim que se lembrar no mesmo dia e tome a próxima dose no dia seguinte no horário normal.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose que esqueceu de tomar.

Não pare de tomar o medicamento, a menos que seu médico lhe diga para fazê -lo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Quais são os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora nem todo mundo os tenha.

Alguns possíveis efeitos colaterais podem ser graves:

• Síndrome de diferenciação. Entre imediatamente em contato com seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas: febre, dificuldade de respirar, erupção na pele, tontura, vertigem, aumento rápido de peso, inchaço dos braços ou pernas.

Esses podem ser sinais de uma condição chamada síndrome de diferenciação (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas).

• Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES). Entre em contato com seu médico imediatamente se tiver uma convulsão, dor de cabeça com rápido agravamento, confusão mental ou problemas visuais. Ocorrem relatos pouco comuns de uma condição que afeta o cérebro em pacientes tratados com XOSPATA, chamada PRES (pode afetar 1 em cada 100 pessoas).
• Problemas do ritmo cardíaco (prolongamento do intervalo QT). Entre em contato com seu médico imediatamente caso tenha uma alteração nos seus batimentos cardíacos, ou caso sinta tontura, vertigem ou desmaio. XOSPATA pode ocasionar um problema cardíaco chamado prolongamento do intervalo QT (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas).

Outros possíveis efeitos colaterais Muito comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

• diarreia
• náusea
• constipação
• cansaço
• Inchaço devido à retenção de líquido (edema)
• perda de energia, fraqueza (astenia)
• resultados anormais de exames de sangue: níveis elevados de creatino -fosfoquinase (indicativo da função muscular ou cardíaca), alanina-aminotransferase (ALT), aspartato-aminotransferase (AST) e/ou fosfatase alcalina (indicativos da função hepática), baixos níveis de cálcio e sódio
• dor nas extremidades
• dor articular (artralgia)
• dor muscular (mialgia)
• tosse
• dificuldade para respirar (dispneia)
• tontura
• pressão arterial baixa (hipotensão)
• diminuição de glóbulos brancos, acompanhada por febre (neutropenia febril)
• danos aos nervos (neuropatia)
• dor de cabeça
• inflamação do trato digestório (mucosite)
• vômito
• dor abdominal
• febre
• erupção da pele
• problemas oculares
• distúrbio do sono que leva a dificuldades para dormir (insônia)
• perda ou alteração do paladar (disgeusia) Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):
• acúmulo de líquido ao redor do coração que, quando grave, pode diminuir a capacidade do coração de bombear o sangue (derrame pericárdico)
• parada cardíaca
• vaga sensação de desconforto, mal-estar (indisposição)
• reação alérgica grave que ameaça a vida, por exemplo, inchaço na boca, língua, rosto e garganta, coceira, urticária (reação anafilática)
• rigidez muscular (quando os músculos estão tensos e há dificuldade em movê -los como de costume)
• diminuição da urina, inchaço nas pernas (sinais de repentina insuficiência renal)
• insuficiência cardíaca (uma condição progressiva na qual o músculo cardíaco é incapaz de bombear sangue suficiente para atender às necessidades de sangue e oxigênio do corpo)
• inflamação do pericárdio, a fina membrana em forma de saco que circunda o coração (pericardite) Como relatar efeitos colaterais Se algum dos efeitos colaterais se tornar grave, ou se você notar qualquer efeito colateral não listado nesta bula, informe seu médico, dentista ou farmacêutico.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você ingerir mais comprimidos do que os prescritos, pare de tomar XOSPATA e entre em contato com seu médico. Você pode ter um risco maior de efeitos colaterais.

Vá até um serviço de emergência, levando a caixa e a bula deste produto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais orientações.

DIRETRIZES LEGAIS Registro MS-1.7717.0010 Farmacêutico responsável: Sandra Winarski CRF-SP: 18.496.

Fabricado por:

Astellas Pharma Inc., Yaizu Technology Center, 180 Ozumi, Yaizu-shi, Shizuoka, 425-0072, Japão.

Registrado e importado por:

Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda.

Av. Guido Caloi, 1.935, Bloco B, 2º andar, Santo Amaro, CEP: 05802-140, São Paulo-SP.

CNPJ 07.768.134/0001-04 Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): 0800-6007080 sacbrasil@astellas.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em XX/XX/XXXX.

XOSPATA ® é marca comercial registrada da Astellas Pharma Inc.

Setembro 2024

414539-GLT-BRA Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição / notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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NOVO 23/03/2020 Envio inicial do texto de bula em cumprimento ao Guia de Submissão Eletrônica de Bula VPS e VP 40 MG COM REV CT

Bl al al x 84 02/09/2020 2966788/20-7 10451 -

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NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

NA NA NA NA VPS:5,8,9 VP:4,6,8 VPS e VP 40 MG COM REV CT

Bl al al x 84 19/04/2021 1490472/21-1 10451-

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NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 NA NA NA NA VPS:3,6,10 e

Dizeres legais

VP:4 e Dizeres Legais VPS e VP 40 MG COM REV CT

Bl al al x 84 08/12/2022 5028425/22-1 10451-

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17/11/2022 4949239/22-0 11005 – RDC

73/2016 - NOVO -17/11/2022 Dizeres Legais VPS e VP 40 MG COM REV CT

Bl al al x 84

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Alteração de razão social do local de fabricação do medicamento 29/11/2024 – 10451 -

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NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 N/A N/A N/A N/A

Identificação do medicamento

XOSPATA ® (hemifumarato de gilteritinibe) Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda. comprimidos revestidos 40 mg

XOSPATA ® (hemifumarato de gilteritinibe)

Apresentações

XOSPATA ® é fornecido na forma de comprimidos revestidos contendo 40 mg de gilteritinibe (como hemifumarato) e está disponível nas seguintes apresentações:

• Embalagem com 84 comprimidos revestidos, inseridos em 4 cartelas blister, cada uma com 21 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

• Cada comprimido revestido contém 44,2 mg de hemifumarato de gilteritinibe, equivalente a 40 mg de gilteritinibe.

Excipientes: manitol (E421), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, estearato de magnésio, hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo (E172).

Indicações

XOSPATA é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recidivada ou refratária com mutação no gene FLT3 (tirosina quinase 3 semelhante à FMS).

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínicas LMA recidivada ou refratária A eficácia e a segurança foram avaliadas no estudo de fase 3 com controle ativo (2215-CL-0301) e dois estudos secundários de fase 1/2 com aumento da dose (2215-CL-0101 e 2215-CL-0102).

Estudo ADMIRAL (2215-CL-0301) O estudo ADMIRAL é um estudo clínico de Fase 3, aberto, multicêntrico e randomizado de pacientes adultos com LMA recidivada ou refratária com mutação do FLT3 identificada por teste diagnóstico. Neste estudo 371 pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber gilteritinibe ou uma das seguintes quimioterapias de resgate (247 no grupo de gilteritinibe e 124 no grupo de quimioterapia de resgate).

• citarabina 20 mg duas vezes ao dia por injeção subcutânea (SC) ou infusão intravenosa (IV) durante 10 dias (dias 1 a 10) (LoDAC).
• azacitidina 75 mg/m 2 uma vez ao dia por via SC ou IV durante 7 dias (dias 1 a 7).
• mitoxantrona 8 mg/m 2, etoposídeo 100 mg/m 2 e citarabina 1000 mg/m 2 uma vez ao dia por via IV durante 5 dias (dias 1 a 5) (MEC).
• fator estimulador de colônias de granulócitos 300 mcg/m 2 uma vez ao dia por via SC durante 5 dias (dias 1 a 5), fludarabina 30 mg/m 2 uma vez ao dia por via IV durante 5 dias (dias 2 a 6), citarabina 2000 mg/m 2 uma vez ao dia por via IV durante 5 dias (dias 2 a 6) e idarrubicina 10 mg/m 2 uma vez ao dia por via IV durante 3 dias (dias 2 a 4) (FLAG-Ida).

Os pacientes incluídos eram recidivados ou refratários após a terapia de primeira linha para a LMA e foram estratificados de acordo com a resposta ao tratamento prévio para LMA e quimioterapia pré-selecionada, ou seja, de alta ou baixa intensidade. Embora o estudo incluísse pacientes com várias anormalidades citogenéticas relacionadas à LMA, foram excluídos pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) ou LMA relacionada à terapia.

O gilteritinibe foi administrado por via oral com uma dose inicial de 120 mg por dia até uma toxicidade inaceitável ou ausência de benefício clínico. Foram permitidas reduções da dose para 80 mg (24,4%) para controle de reações adversas e aumentos da dose para 200 mg (31,7%) para pacientes que não responderam à dose inicial de 120 mg.

Dos pacientes que foram pré-selecionados para receber quimioterapia de resgate, 60,5% foram randomizados para alta intensidade e 39,5% para baixa intensidade. MEC e FLAG-Ida (esquemas de alta intensidade) foram administrados por até dois ciclos, dependendo da resposta ao primeiro ciclo. LoDAC e azacitidina (esquemas de baixa intensidade) foram administrados em ciclos contínuos de 4 semanas até toxicidade inaceitável ou ausência de benefício clínico.

As características demográficas e os parâmetros basais estavam bem equilibrados entre os dois grupos do tratamento. A idade mediana na randomização foi de 62 anos (entre 20 e 84 anos) no grupo de gilteritinibe e de 62 anos (entre 19 e 85 anos) no grupo de quimioterapia de resgate. No estudo, 42% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 12% tinham 75 anos ou mais. Cinquenta e quatro por cento dos pacientes eram mulheres. A maioria dos pacientes no estudo era de brancos (59,3%); 27,5% de asiáticos, 5,7% de negros, 4% de outras raças e 3,5% de etnias desconhecidas. A maioria dos pacientes (83,8%) apresentou uma pontuação do status de desempenho ECOG igual a 0 ou 1. Os pacientes tiveram as seguintes mutações confirmadas: FLT3-ITD apenas (88,4%), FLT3-TKD apenas (8,4%) ou FLT3-ITD e FLT3-TKD (1,9%). Doze por cento dos pacientes receberam tratamento prévio com outro inibidor de FLT3. A maioria dos pacientes tinha LMA com risco citogenético intermediário (73%), 10% tinham risco desfavorável, 1,3% risco favorável e 15,6%, risco citogenético não classificado.

Antes do tratamento com gilteritinibe, 39,4% dos pacientes tinham LMA refratária primária e a maioria desses pacientes foi classificada como refratária após 1 ciclo de quimioterapia de indução, 19,7% tinham LMA recidivada após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico e 41% tinham LMA recidivada sem TCTH alogênico.

O desfecho primário de eficácia da análise final foi a sobrevida global (SG) da população ITT (intenção de tratar), mensurada desde a data da randomização até o óbito por qualquer causa (número de eventos analisados = 261). Os pacientes randomizados para o grupo de gilteritinibe apresentaram uma sobrevida consideravelmente mais longa, quando comparados ao grupo de quimioterapia (HR 0,637; IC de 95% 0,490– 0,830; valor de p unilateral: 0,0004. A sobrevida global mediana foi de 9,3 meses para os pacientes que estavam recebendo gilteritinibe e de 5,6 meses para os que estavam recebendo quimioterapia (Tabela 1, Figura 1).

Tabela 1. Estudo ADMIRAL - Sobrevida global em pacientes com LMA recidivada ou refratária Gilteritinibe (N=247) Quimioterapia (N=124) Óbitos, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Mediana em meses (IC de 95%) 9,3 (7,7, 10,7) 5,6 (4,7, 7,3) Razão de risco (IC de 95%) 0,637 (0,490, 0,830) valor de p (unilateral) 0,0004 Taxa de sobrevida de 1 ano, % (IC de 95%) 37,1 (30,7, 43,6) 16,7 (9,9, 25) Figura 1. Método de Kaplan-Meier de sobrevida global no Estudo ADMIRAL Uma análise modificada da sobrevida livre de eventos (SLE), definida como falha para a obtenção de remissão completa composta (RCc) com falhas designadas como um evento no Dia 1 do estudo, recidiva ou óbito decorrente de qualquer causa, incluindo eventos e início de novos tratamentos para leucemia relatados em um acompanhamento de longo prazo, mostrou uma melhora com mediana de 2,3 meses para o XOSPATA versus 0,7 mês para a quimioterapia de resgate HR 0,499 (IC de 95% 0,387, 0,643) e valor de p unilateral <0,0001.

A eficácia foi respaldada pela taxa de remissão completa (RC)/remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh), duração de RC/RCh (DOR) (Tabela 2) e taxa de conversão da dependência de transfusão para a independência de transfusão.

Tabela 2. Resultados de eficácia em pacientes com LMA recidivada ou refratária (Estudo ADMIRAL) Taxa de remissão Gilteritinibe (120 mg por dia) N=247 Quimioterapia (N=124) RC a n/N (%) 52/247 (21,1) 13/124 (10,5) IC de 95% b 16,1, 26,7 5,7, 17,3

DOR c mediana (meses) NR 1,8 IC de 95% e 11, NR NE, NE RCh d n/N (%) 32/247 (13) 6/124 (4,8) IC de 95% b 9, 17,8 1,8, 10,2

DOR c mediana (meses) 4 NE IC de 95% e 2,1, 5,3 NE, NE RC/RCh n/N (%) 84/247 (34) 19/124 (15,3) IC de 95% b 28,1, 40,3 9,5, 22,9

DOR c mediana (meses) 11 1,8 IC de 95% e 4,6, NR NE, NE IC: intervalo de confiança; NE: não estimável a. RC foi definida como contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 10 9/L, plaquetas ≥ 100 x 10 9/L, contagem diferencial normal da medula com < 5% de blastos, independência de transfusão de glóbulos vermelhos e plaquetas e nenhuma evidência de leucemia extramedular. b. A taxa de IC de 95% foi calculada com o uso do método exato, com base na distribuição binomial. c. DOR foi definida como o tempo desde a data da primeira RC ou RCh até a data de uma recidiva documentada de qualquer tipo. d. RCh foi definida como blastos da medula < 5%, recuperação hematológica parcial, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,5 x 10 9/L e plaquetas ≥ 50 x 10 9/L, nenhuma evidência de leucemia extramedular e não poderia ter sido classificada como RC. e. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.

Para os pacientes que obtiveram RC/RCh, o tempo mediano até a primeira resposta foi de 3,7 meses (intervalo: 0,9 a 10,6 meses) no grupo de gilteritinibe e de 1,2 mês (intervalo: 1 a 2,6 meses) no grupo da quimioterapia de resgate. O tempo mediano até a melhor resposta de RC/RCh foi de 3,8 meses (intervalo: 0,9 a 16 meses) no grupo de gilteritinibe e de 1,2 mês (intervalo: 1 a 2,6 meses) no grupo da quimioterapia de resgate.

Entre os 197 pacientes que eram dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 68 (34,5%) tornaram-se independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. Para os 49 pacientes que eram independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 29 (59,2%) continuaram independentes de transfusão durante qualquer período de 56 dias pós-período basal.

Estudo CHRYSALIS (2215-CL-0101) O estudo CHRYSALIS é um estudo clínico aberto, multicêntrico e com escalonamento de dose que investiga a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica da terapia com gilteritinibe em pacientes com LMA recidivada ou refratária com mutação no gene FLT3. As mutações no gene FLT3 foram identificadas por resultados locais.

Os pacientes foram incluídos em uma de sete coortes de escalonamento de dose ou expansão de dose, atribuídos para receber gilteritinibe uma vez ao dia em um dos níveis de doses a seguir: 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 200 mg, 300 mg ou 450 mg. Os pacientes foram avaliados quanto à expansão da coorte com base na segurança e tolerabilidade, inibição de FLT3 em estudos de correlação e atividade antileucêmica.

Neste estudo, 12 pacientes e 56 pacientes receberam gilteritinibe em um nível de dose diária de 80 mg e 120 mg, respectivamente. Os resultados de eficácia são apresentados de acordo com a dose aprovada.

No grupo de dose diária de 80 mg, a idade mediana dos pacientes era de 53 anos (intervalo: 21 a 71 anos), a maioria dos pacientes apresentava uma pontuação do status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (58,3%) e a maioria dos pacientes apresentava mutações FLT3-ITD (83,3%); 8,3% apresentavam apenas a mutação FLT3-TKD e 8,3% apresentavam as mutações FLT3-ITD e FLT3-TKD. Dos pacientes com informações de raça, 75% eram caucasianos. No estudo, 58% eram do sexo feminino e 58,3% receberam três ou mais regimes antineoplásicos anteriores. No grupo de dose diária de 120 mg, a idade mediana dos pacientes era de 59 anos (intervalo: 23 a 87 anos), a maioria dos pacientes apresentava uma pontuação do status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (73,2%) e a maioria dos pacientes apresentava mutações FLT3-ITD (83,9%); 10,7% apresentavam apenas a mutação FLT3-TKD e 5,4% apresentavam as mutações FLT3-ITD e FLT3-TKD. Dos pacientes com informações de raça, 87,5% eram caucasianos. No estudo, 54% eram do sexo feminino e 42,9% receberam três ou mais regimes antineoplásicos anteriores.

A eficácia foi respaldada pela taxa de remissão completa (RC)/remissão completa com recuperação hematológica parcial (RCh), duração de RC/RCh (DOR) e taxa de conversão da dependência de transfusão para a independência de transfusão. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de Eficácia em Pacientes com LMA Recidivada ou Refratária (Estudo CHRYSALIS) Taxa de Remissão XOSPATA (80 mg por dia) N=12 XOSPATA (120 mg por dia) N=56 RC a n/N (%) 2/12 (16,7) 7/56 (12,5) IC de 95% b 2,1, 48,4 5,2, 24,1 DOR mediana c (meses) NA NR IC de 95% e NA 2,8, NE RCh d n/N (%) 1/12 (8,3) 6/56 (10,7) IC de 95% b 0,2, 38,5 4, 21,9 DOR mediana c (meses) NA 2,1 IC de 95% e NA 0,6, 2,8 RC/RCh n/N (%) 3/12 (25) 13/56 (23,2) IC de 95% b 5,5, 57,2 13, 36,4 DOR mediana c (meses) NA 10,1 IC de 95% e NA 1,8, NE IC: intervalo de confiança; NE: não estimável; NR: não alcançado; NA: não disponível a. RC foi definida como contagem absoluta de neutrófilos > 1,0 x 10 9/L, plaquetas ≥ 100 x 10 9/L, contagem diferencial normal da medula com < 5% de blastos, independência de transfusão de glóbulos vermelhos e plaquetas e nenhuma evidência de leucemia extramedular. b. A taxa de IC de 95% foi calculada com o uso do método exato, com base na distribuição binomial. c. DOR foi definida como o tempo desde a data da primeira RC ou RCh até a data de uma recidiva documentada de qualquer tipo. d. RCh foi definida como blastos da medula < 5%, recuperação hematológica parcial, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,5 x 10 9/L e plaquetas ≥ 50 x 10 9/L, nenhuma evidência de leucemia extramedular e não poderia ter sido classificada como RC. e. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.

Para os pacientes que obtiveram RC/RCh, o tempo mediano até a primeira resposta de RC/RCh foi de 1,9 meses (intervalo: 0,9 a 4,6 meses) no grupo de 80 mg e 1,9 meses (intervalo: 1 a 9,2 meses) no grupo de 120 mg. O tempo mediano até a melhor resposta de RC/RCh foi de 1,9 meses (intervalo: 0,9 a 10,4 meses) no grupo de 80 mg e 2,1 meses (intervalo: 1 a 12 meses) no grupo de 120 mg.

Entre os 10 pacientes do grupo de 80 mg que eram dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 3 (30,0%) tornaram-se independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. Para os 2 pacientes que eram independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas no período basal, 1 (50,0%) continuou independente de transfusão durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. De modo semelhante, entre os 52 pacientes do grupo de 120 mg que eram dependentes de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no período basal, 11 (21,2%) tornaram-se independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas durante qualquer período de 56 dias pós-período basal. Para os 4 pacientes que eram independentes de transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas no período basal, 3 (75,0%) continuaram independentes de transfusão durante qualquer período de 56 dias pós-período basal.

Referências bibliográficas Perl AE, Altman JK, Cortes J, et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1-2 study . Lancet Oncol. 2017; (1470-2045).

Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib Significantly Prolongs Overall Survival in Patients With FLT3-Mutated (FLT3mut+) Relapsed/Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML): Results From the Phase 3 ADMIRAL Trial [abstract]. 2019 Abstract # CT184.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase, código ATC: L01EX13 Mecanismo de ação O fumarato de gilteritinibe é um inibidor de FLT3 e AXL.

Gilteritinibe inibe a sinalização do receptor FLT3 e a proliferação em células com expressão exógena de FLT3, inclusive FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y, além de induzir apoptose em células leucêmicas com expressão de FLT3-ITD.

Efeitos farmacodinâmicos Nos pacientes com LMA recidivada ou refratária que estavam recebendo gilteritinibe 120 mg, uma inibição substancial (> 90%) de fosforilação de FLT3 foi rápida (até 24 horas após a primeira dose) e sustentada, conforme caracterizado por um ensaio da atividade inibitória plasmática (PIA) ex vivo.

Intervalo QT prolongado Foi observado um aumento relacionado à concentração na alteração do valor basal do QTcF em todas as doses de gilteritinibe de 20 a 450 mg. A alteração média prevista em relação ao valor basal do QTcF na Cmáx média em estado de equilíbrio (282,0 ng/mL) na dose diária de 120 mg foi de 4,96 ms com um IC unilateral superior de 95% = 6,20 ms.

Propriedades farmacocinéticas Absorção Após a administração oral de gilteritinibe, picos de concentrações plasmáticas são observados em um tmáx mediano de cerca de 4 a 6 horas em voluntários sadios e pacientes com LMA recidivada ou refratária. O gilteritinibe sofre uma absorção de primeira ordem com uma taxa de absorção estimada (ka) de 0,43 h -1 e um tempo de latência de 0,34 hora, com base na modelagem farmacocinética populacional. A concentração máxima (Cmáx) mediana em estado de equilíbrio é de 282,0 ng/mL (CV% = 50,8) e a área sob a curva de concentração plasmática durante um intervalo de administração de 24 horas (AUC0-24) é de 6180 ng·h/mL (CV% = 46,4) após a dose de 120 mg de gilteritinibe uma vez ao dia.

Níveis plasmáticos em estado de equilíbrio são alcançados em até 15 dias de administração uma vez ao dia com acúmulo aproximado de 10 vezes.

Efeito dos alimentos Em adultos saudáveis, a Cmáx e a AUC de gilteritinibe diminuíram cerca de 26% e menos de 10%, respectivamente, quando uma dose única de 40 mg de gilteritinibe foi coadministrada com uma refeição com alto teor de gordura, comparado à exposição à gilteritinibe em jejum. O tmáx mediano foi atrasado 2 horas quando gilteritinibe foi administrado com uma refeição com alto teor de gordura.

Distribuição A estimativa populacional do volume de distribuição central e periférico foi de 1092 L e 1100 L, respectivamente. Esses dados indicam que o gilteritinibe distribui-se amplamente fora do plasma, o que pode indicar extensa distribuição tecidual. A ligação às proteínas plasmáticas in vivo em seres humanos é de aproximadamente 90% e o gilteritinibe liga-se principalmente à albumina.

Biotransformação Com base em dados in vitro, o gilteritinibe é metabolizado principalmente via CYP3A4.

Os principais metabólitos em seres humanos incluem M17 (formado via N-desalquilação e oxidação), M16 e M10 (ambos formados por N-desalquilação) e foram observados em animais. Nenhum desses três metabólitos excedeu 10% da exposição global ao composto original. A atividade farmacológica dos metabólitos com relação aos receptores FLT3 e AXL é desconhecida.

Interações medicamentosas dos transportadores Experimentos in vitro demonstraram que o gilteritinibe é um substrato da P-gp e proteína resistente ao câncer de mama (BCRP). O gilteritinibe pode inibir a BCRP, P-gp e OCT1 em concentrações clinicamente relevantes (consulte a seção 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Eliminação Após uma dose única de gilteritinibe marcado com [ 14C], o gilteritinibe é excretado principalmente nas fezes, com 64,5% da dose total recuperada nas fezes.

Aproximadamente 16,4% da dose total foram eliminados na urina como medicamento inalterado e metabólitos. As concentrações plasmáticas do gilteritinibe caíram de maneira biexponencial com uma estimativa média de meia-vida na população de 113 horas. A depuração aparente estimada (CL/F) com base no modelo farmacocinético populacional é de 14,85 L/h.

Linearidade/não linearidade Em geral, o gilteritinibe apresentou farmacocinética linear e proporcional às doses após a administração de dose única e múltiplas doses que variaram de 20 a 450 mg em pacientes com LMA recidivada ou refratária.

Dados de segurança pré-clínicos Reações adversas não observadas nos estudos clínicos, mas vistas em animais (farmacologia de segurança/toxicidade de doses repetidas) em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico foram as seguintes:

Farmacologia de segurança Em ratos foram observados: diminuição do fluxo urinário na dose de 30 mg/kg e em doses mais altas e redução do volume de fezes na dose de 100 mg/kg. Em cães foram observados: presença de sangue oculto nas fezes na dose de 10 mg/kg e em doses mais altas, diminuição da concentração de cálcio no sangue na dose de 30 mg/kg e salivação e aumento seguido de diminuição da concentração de cálcio no sangue na dose de 100 mg/kg. Essas alterações foram observadas nos níveis de exposição do plasma semelhantes ou inferiores aos níveis de exposição clínica.

Toxicidade de doses repetidas Nos estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães, os órgãos mais afetados pela toxicidade foram o trato gastrintestinal (hemorragia em cães), sistema linfo-hematopoiético (necrose linfocítica e hipocelularidade da medula óssea com alterações nos parâmetros hematológicos), olho (inflamação e opacidade do cristalino em ratos, alteração do fundo de olho em cães e vacuolização da retina), pulmão (pneumonia intersticial em ratos e inflamação em cães), rim (alterações do túbulo renal com reação positiva de sangue oculto na urina) e fígado (vacuolização dos hepatócitos), bexiga (vacuolização epitelial) e tecido epitelial (úlcera e inflamação). Em ratos foi também observada fosfolipidose no pulmão e rim. Essas alterações foram observadas nos níveis de exposição do plasma semelhantes ou inferiores aos níveis de exposição clínica. A reversibilidade da maioria das alterações foi indicada ao final do período de recuperação de 4 semanas.

Toxicidade reprodutiva Em estudos do desenvolvimento embriofetal o gilteritinibe demonstrou interrupção do crescimento fetal e induziu mortes embriofetais e teratogenicidade em ratos em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica. A transferência placentária do gilteritinibe foi demonstrada no rato, resultando na transferência de radioatividade para o feto, semelhante àquela observada no plasma materno.

O gilteritinibe foi excretado no leite de ratas lactantes com concentrações superiores às do plasma materno. O gilteritinibe distribuiu-se por meio do leite materno a diferentes tecidos, exceto para o cérebro, de ratos lactentes.

Estudo de toxicidade em animais jovens No estudo de toxicidade em ratos jovens, o nível mínimo de dose letal (2,5 mg/kg/dia) foi muito inferior ao dos ratos adultos (20 mg/kg/dia). O trato gastrintestinal foi identificado como um dos órgãos mais afetados, semelhante ao que ocorre em ratos adultos.

Populações especiais Uma análise farmacocinética populacional foi realizada para avaliar o impacto de covariáveis intrínsecas e extrínsecas na exposição prevista do gilteritinibe em pacientes com LMA recidivada ou refratária. A análise das covariáveis indicou que a idade (20 a 90 anos) e o peso corporal (36 kg a 157 kg) foram estatisticamente significativos; entretanto, a alteração prevista na exposição ao gilteritinibe foi inferior a 2 vezes.

Comprometimento hepático O efeito do comprometimento hepático na farmacocinética de gilteritinibe foi estudado em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A) e moderado (Child-Pugh Classe B). Os resultados indicam que a exposição ao gilteritinibe não ligado a pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado é comparável à observada em pacientes com função hepática normal. O efeito do comprometimento hepático leve [definido por NCI-ODWG] sobre a exposição ao gilteritinibe também foi avaliado usando o modelo farmacocinético populacional, e os resultados demonstram pouca diferença na exposição prevista ao gilteritinibe em estado de equilíbrio com relação a um paciente típico com LMA recidivada ou refratária e função hepática normal.

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A) ou moderado (Child-Pugh Classe B). O gilteritinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C).

Comprometimento renal Não foi realizado um estudo dedicado ao comprometimento renal para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do gilteritinibe. O efeito do comprometimento renal leve ou moderado foi avaliado usando-se um modelo farmacocinético populacional. A creatinina sérica, um marcador da função renal, foi identificada como uma covariável estatisticamente significativa. Contudo, o aumento previsto da exposição ao gilteritinibe foi inferior a 2 -vezes. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. O efeito do comprometimento renal grave na exposição ao gilteritinibe não foi investigado (consulte a seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Contraindicações

XOSPATA é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Advertências e precauções

Síndrome de diferenciação A síndrome de diferenciação está associada à rápida proliferação e diferenciação de células mieloides e pode ameaçar a vida ou ser letal se não for tratada. Os sintomas e achados clínicos da síndrome de diferenciação incluem: febre, dispneia, derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar, hipotensão arterial, rápido aumento de peso, edema periférico, erupção cutânea e disfunção renal. Alguns casos tiveram dermatose febril aguda neutrofílica concomitante. A síndrome de diferenciação ocorreu tão cedo quanto 1 dia e até 82 dias após o início de gilteritinibe e foi observada com ou sem leucocitose concomitante.

Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, deve-se iniciar um tratamento com corticosteroides juntamente com monitoramento hemodinâmico até que os sintomas desapareçam. Os sintomas da síndrome de diferenciação podem recorrer com a descontinuação prematura do tratamento com corticosteroide. Se os sinais e/ou sintomas graves persistirem por mais de 48 horas após o início dos corticosteroides, XOSPATA deve ser interrompido até que a gravidade dos sinais e sintomas seja reduzida (consulte seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e a seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Os corticosteroides podem ser reduzidos após o desaparecimento dos sintomas. Os sintomas da síndrome de diferenciação podem retornar com a suspensão prematura do tratamento com corticosteroides.

Síndrome da encefalopatia posterior reversível Há relatos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES) em pacientes que usaram XOSPATA (consulte a seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). PRES é um distúrbio neurológico raro e reversível que pode produzir sintomas de evolução rápida, inclusive convulsões, cefaleia, confusão mental, perturbações visuais e neurológicas, com ou sem hipertensão arterial associada e alteração do estado mental. Se houver suspeita de PRES, o diagnóstico deverá ser confirmado por exame de neuroimagem, preferencialmente ressonância magnética (RNM). Recomenda-se suspender o XOSPATA em pacientes que desenvolverem PRES (consulte a seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e a seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Intervalo QT prolongado Gilteritinibe foi associado à repolarização ventricular prolongada (intervalo QT) (consulte as seções 9. REAÇÕES ADVERSAS e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). O prolongamento do intervalo QT pode ser observado nos dois primeiros meses de tratamento com gilteritinibe. Portanto, deve ser realizado um eletrocardiograma (ECG) antes do início do tratamento, nos dias 8 e 15 do ciclo 1, e antes do começo dos dois meses subsequentes do tratamento.

XOSPATA deve ser interrompido em pacientes que tenham QTcF > 500 ms (consulte a seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Hipocalemia ou hipomagnesemia podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT. Corrigir a hipocalemia ou hipomagnesemia antes e durante o tratamento com XOSPATA.

Pancreatite Tem havido relatos de pancreatite. Pacientes que desenvolvem sinais e sintomas sugestivos de pancreatite devem ser avaliados e monitorados. XOSPATA deve ser interrompido e pode ser retomado em dose reduzida quando os sinais e sintomas da pancreatite desaparecerem (consulte a seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Gilteritinibe tem pouca influência sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Há relatos de tonturas em pacientes tratados com XOSPATA e isso deve ser levado em conta na avaliação da capacidade de um paciente de dirigir veículos ou operar máquinas (consulte a seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Fertilidade, gravidez e lactação Mulheres em idade fértil / Contracepção em homens e mulheres Recomenda-se teste de gravidez para mulheres em idade fértil sete dias antes do início do tratamento com XOSPATA. Recomenda-se que mulheres em idade fértil usem contracepção eficaz (métodos que resultem em menos de 1% de taxas de gravidez) durante e até seis meses após o tratamento. Orientar homens com potencial reprodutivo a utilizar contracepção eficaz durante o tratamento e por no mínimo 4 meses após a última dose de XOSPATA.

Gravidez Gravidez – Categoria C Gilteritinibe pode causar dano fetal quando administrado a gestantes. Não há dados relativos ao uso de gilteritinibe em gestantes. Gilteritinibe demonstrou interrupção do crescimento fetal, mortes embriofetais e teratogenicidade em estudos do desenvolvimento embriofetal em ratos. O nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) para fêmeas e desenvolvimento embriofetal foi de 10 mg/kg/dia.

XOSPATA não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos.

A prescrição deste medicamento para mulheres em idade fértil deve ser acompanhada por contracepção adequada com orientação sobre os riscos do seu uso e tratamento médico de qualidade.

Este medicamento não deve ser usado por gestantes nem mulheres que possam engravidar durante o tratamento. Ele pode causar malformações fetais e risco para o feto.

Lactação Não se sabe se o gilteritinibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano.

Dados disponíveis sobre animais demonstram a excreção de gilteritinibe e seus metabólitos no leite de ratas lactantes e a distribuição para os tecidos nos ratos lactentes por meio do leite.

Não se pode excluir o risco para lactentes. A amamentação deve ser suspensa durante o tratamento com XOSPATA e por pelo menos dois meses após a última dose.

Fertilidade Não há dados sobre o efeito do gilteritinibe sobre a fertilidade humana.

Carcinogênese, mutagênese e fototoxicidade Não foram realizados estudos sobre carcinogenicidade.

Gilteritinibe não induziu mutações genéticas ou aberrações cromossomiais in vitro. O teste de micronúcleo in vivo demonstrou que gilteritinibe possui potencial para induzir micronúcleos em camundongos.

Gilteritinibe não demonstrou potencial para induzir fototoxicidade em cultura de células de mamíferos.

Interações medicamentosas

Gilteritinibe é metabolizado principalmente por enzimas CYP3A, que podem ser induzidas ou inibidas por vários medicamentos concomitantes.

Uso concomitante de outros medicamentos Fenitoína, rifampicina, Erva de São João e outros fortes indutores de CYP3A/P-gp O uso concomitante de XOSPATA com fortes indutores de CYP3A/P-gp (ex.: fenitoína, rifampicina e erva-de-são-joão) deve ser evitado porque pode provocar diminuição das concentrações plasmáticas de gilteritinibe. Em indivíduos sadios, a coadministração de rifampicina (600 mg), um forte indutor de CYP3A/P-gp, para estado de equilíbrio com uma dose única de 20 mg de gilteritinibe reduziu a Cmáx média de gilteritinibe em 27% e a AUCinf média em 70%, respectivamente, em comparação com indivíduos aos quais foi administrada uma dose única de gilteritinibe somente.

Voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromicina e outros fortes inibidores de CYP3A e/ou inibidores de P-gp.

Fortes inibidores de CYP3A e/ou P-gp (ex. voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromicina) podem aumentar as concentrações plasmáticas de gilteritinibe. Uma dose única de 10 mg de gilteritinibe coadministrada com itraconazol (200 mg uma vez ao dia, por 28 dias), um forte inibidor de CYP3A e/ou de P-gp, a indivíduos sadios resultou em um aumento aproximado de 20% na Cmáx média e aumento de 2,2 vezes na AUCinf média em relação aos indivíduos que receberam uma única dose de gilteritinibe somente. A exposição ao gilteritinibe aumentou aproximadamente 1,5 vez em pacientes com LMA recidivada ou refratária quando coadministrado com um forte inibidor de CYP3A e/ou de P-gp.

Possibilidade de o gilteritinibe afetar a exposição a outros medicamentos Midazolam, cefalexina e outros substratos de CYP3A4 ou MATE1 Gilteritinibe não é inibidor ou indutor de CYP3A4 ou inibidor de MATE1 in vivo. A farmacocinética do midazolam (um substrato CYP3A4 sensível) não foi significativamente afetada (Cmáx e AUC aumentaram aproximadamente 10%) após uma administração diária de gilteritinibe (300 mg) durante 15 dias a pacientes com LMA recidivada ou refratária com mutação no FLT3. Além disso, a farmacocinética da cefalexina (um substrato MATE1 sensível) não foi significativamente afetada (Cmáx e AUC diminuíram menos de 10%) após uma administração diária de gilteritinibe (200 mg) durante 15 dias a pacientes com LMA recidivada ou refratária com mutação no FLT3.

O gilterinitibe é um inibidor de P-gp, BCRP e OCT1 in vitro. Como o gilterinitibe pode inibir os transportadores em uma dose terapêutica, recomenda-se cautela durante a coadministração de gilteritinibe com substratos de P-gp (por exemplo, digoxina, etexilato de dabigatrana), BCRP (por exemplo, mitoxantrona, rosuvastatina) e OCT1 (por exemplo, metformina).

Escitalopram, fluoxetina, sertralina e outros receptores 5HT2B ou receptores sigma não específicos Com base em dados in vitro, gilteritinibe reduz os efeitos de medicamentos que atuem em receptor 5HT2B ou receptor sigma não específico (ex.: escitalopram, fluoxetina, sertralina). Evite o uso concomitante desses produtos com XOSPATA a menos que o uso seja considerado essencial para o tratamento do paciente.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Os comprimidos revestidos de XOSPATA devem ser armazenados em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). A validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade, que está indicado no cartucho e blister. O prazo de validade refere-se ao último dia daquele mês.

Não tome nenhum comprimido que esteja danificado ou apresente sinais de adulteração.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduo deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

XOSPATA é fornecido em forma de comprimidos redondos revestidos, na cor amarelo-claro, com o logotipo da empresa e ‘235’ gravados no mesmo lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com XOSPATA deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no emprego de tratamentos contra o câncer.

Antes de tomar gilteritinibe, os pacientes com LMA recidivada ou refratária devem ter confirmação da mutação de FLT3-ITD (duplicação interna em tandem) ou FLT3-TKD (domínio da tirosina quinase) usando um teste válido.

XOSPATA pode ser reiniciado em pacientes após transplante de célula-tronco hematopoiética (TCTH) (consulte a Tabela 4).

Posologia A dose inicial recomendada de XOSPATA é 120 mg (3 comprimidos de 40 mg) uma vez ao dia.

A bioquímica sanguínea, inclusive a creatino-fosfoquinase, deve ser avaliada antes do início do tratamento, no 15ºdia e mensalmente durante o período do tratamento.

Um eletrocardiograma (ECG) deve ser realizado antes do início do tratamento com gilteritinibe no 8º e no 15º dia do ciclo 1 e antes do começo dos dois meses subsequentes do tratamento. (Consulte a sessão 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

O tratamento deve continuar até que o paciente não esteja mais sendo clinicamente beneficiado pelo XOSPATA ou até que ocorra toxicidade inaceitável. A resposta pode demorar; por isso, deve-se considerar a continuação do tratamento na dose prescrita por até 6 meses para dar tempo para uma resposta clínica.

Modificações da dose Tabela 4. Recomendações sobre a interrupção, redução ou suspensão da dose de XOSPATA em pacientes com LMA recidivada ou refratária Critérios Dosagem de XOSPATA Síndrome de diferenciação • Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, administrar corticosteroides e iniciar monitoramento hemodinâmico (consulte a seção 5.

Advertências e precauções).

• Interromper o gilteritinibe se os sinais e/ou sintomas graves persistirem por mais de 48 horas após o início dos corticosteroides.
• Retomar o gilteritinibe na mesma dose quando os sinais e sintomas melhorarem para Grau 2 a ou menor.

Síndrome da encefalopatia posterior reversível

• Suspender o gilteritinibe.

Intervalo QTcF > 500 ms • Interromper o gilteritinibe.

• Retomar o gilteritinibe em dose reduzida (80 mg
• b) quando o intervalo QTc retornar para a faixa de 30 ms de linha de base ou ≤ 480 ms.

O intervalo QTFc no ECG aumentou em >30 ms no 8º dia do ciclo 1

• Confirmar com ECG no 9º dia.
• Se confirmado, considerar a redução da dose para 80 mg b.

Sintomas de pancreatite • Interromper o gilteritinibe até que a pancreatite desapareça.

• Retomar o tratamento com gilteritinibe em dose reduzida (80 mg b).

Outras toxicidades de Grau 3 a ou superior consideradas relacionadas ao tratamento.

• Interromper o gilteritinibe até que a toxicidade desapareça ou melhore para Grau 1 a.
• Retomar o tratamento com gilteritinibe em dose reduzida (80 mg b).

TCTH planejado • Interromper o tratamento com gilteritinibe uma semana antes do regime de condicionamento para TCTH.

• O tratamento pode ser retomado 30 dias após o TCTH se o enxerto foi bem sucedido, o paciente não teve doença do enxerto contra o hospedeiro aguda grau ≥2 e estava em RCc. c a. Grau 1 é leve, Grau 2 é moderado, Grau 3 é grave, Grau 4 representa ameaça à vida. b. A dose diária pode ser reduzida de 120 mg para 80 mg. c. RCc é definida como a taxa de remissão de toda a RC (ver seção 5.1 para definição de RC), RCp [obteve RC, exceto quanto à recuperação plaquetária incompleta (< 100 x 10 9/L)] e RCi (obteve todos os critérios para RC, exceto quanto à recuperação hematológica incompleta com neutropenia residual < 1 x 10 9/L com ou sem recuperação plaquetária completa).

Doses perdidas XOSPATA deve ser administrado mais ou menos na mesma hora todos os dias. Se uma dose for omitida ou não for tomada no horário de costume, ela deve ser administrada assim que possível no mesmo dia e os pacientes devem retornar ao esquema normal no dia seguinte. Se ocorrer vômito após a administração da dose, os pacientes não devem tomar outra dose, mas devem retornar ao esquema normal no dia seguinte.

Populações especiais Pacientes idosos Não é necessário ajustar a dose em pacientes com 65 anos ou mais (consulte a seção: 3.

Características farmacológicas).

Pacientes com comprometimento hepático Não é necessário ajustar a dose para pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A) ou moderado (Child-Pugh Classe B). XOSPATA não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child -Pugh Classe C), portanto, não é recomendado o uso de XOSPATA nessa população.

Pacientes com comprometimento renal Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não há experiência clínica em pacientes com comprometimento renal grave, portanto, não é recomendado o uso de XOSPATA nesta população.

População pediátrica A segurança e a eficácia de XOSPATA em crianças e jovens com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Método de administração Para uso oral.

XOSPATA pode ser ingerido com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água e não devem ser quebrados ou esmagados.

Este medicamento não deve ser partido, esmagado ou mastigado.

Reações adversas

A segurança do XOSPATA foi avaliada em 319 pacientes com LMA recidivada ou refratária que receberam pelo menos uma dose de 120 mg de gilteritinibe.

As mais frequentes reações adversas com gilteritinibe foram: aumento de alanina-aminotransferase (ALT) (82,1%), elevação de aspartato-aminotransferase (AST) (80,6%), aumento de fosfatase alcalina no sangue (68,7%), elevação da creatino-fosfoquinase no sangue (53,9%), diarreia (35,1%), fadiga (30,4%), náusea (29,8%), constipação (28,2%), tosse (28,2%), edema periférico (24,1%), dispneia (24,1%), tontura (20,4%), hipotensão arterial (17,2%), dor nas extremidades (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%) e mialgia (12,5%).

As reações adversas graves mais frequentes foram: insuficiência renal aguda (6,6%), diarreia (4,7%), elevação da ALT (4,1%), dispneia (3,4%), elevação da AST (3,1%) e hipotensão arterial (2,8%). Outras reações adversas graves clinicamente significativas incluíram: síndrome de diferenciação (2,2%), intervalo QT prolongado no eletrocardiograma (0,9%) e síndrome da encefalopatia posterior reversível (0,6%).

As reações adversas observadas durante os estudos clínicos estão listadas abaixo por categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas da seguinte maneira: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas foram apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 5. Reações Adversas Reação adversa ao medicamento Todos os graus % Graus ≥3 % Categoria de frequência Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático Neutropenia febril 43,9 42,9 Muito comum Distúrbios do sistema imune Reação anafilática 1,3 1,3 Comum Transtornos do sistema nervoso Neuropatia a 17,9 0,9 Muito comum Cefaleia 23,5 1,3 Muito comum Tontura 20,4 0,3 Muito comum Disgeusia 11,0 0,0 Muito comum Síndrome da encefalopatia posterior reversível 0,6 0,6 Incomum Distúrbios psiquiátricos Insônia 15,0 0,3 Muito comum Distúrbios cardíacos QT prolongado no eletrocardiograma 8,8 2,5 Comum Derrame pericárdico 4,1 0,9 Comum Pericardite 1,6 0 Comum Insuficiência cardíaca 1,3 1,3 Comum Parada cardíaca 1,3 1,3 Comum Distúrbios vasculares Hipotensão 17,2 7,2 Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 28,2 0,3 Muito comum Dispneia 24,1 4,4 Muito comum Síndrome de diferenciação 3,4 2,2 Comum Transtornos gastrointestinais Mucosite b 41,1 7,2 Muito comum Diarreia 35,1 4,1 Muito comum Náusea 29,8 1,9 Muito comum Constipação 28,2 0,6 Muito comum Vômito 21,0 0,9 Muito comum Dor abdominal 13,2 1,9 Muito comum Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas extremidades 14,7 0,6 Muito comum Artralgia 12,5 1,3 Muito comum Mialgia 12,5 0,3 Muito comum Dor musculoesquelética 4,1 0,3 Comum Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal aguda 6,6 2,2 Comum Distúrbios gerais e reações no local da administração Febre 41,1 4,1 Muito comum Fadiga 30,4 3,1 Muito comum Edema periférico 24,1 0,3 Muito comum Astenia 13,8 2,5 Muito comum Mal-estar 4,4 0 Comum Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea 15,0 0,6 Muito comum Desordens oculares Desordens oculares c 25,1 1,3 Muito comum a Termos agrupados: síndrome do túnel do carpo, hiperestesia, hipoestesia, nevralgia, neuromiopatia, neuropatia periférica, parestesia, neuropatia sensorial periférica, perda sensorial b Termos agrupados: angina bolhosa hemorrágica, úlcera aftosa, colite, duodenite, enterite, enterocolite, úlcera gástrica, gastrite, gastroenterite, dor gengival, ulceração gengival, gengivite, grandes úlceras intestinais, inflamação da laringe, bolha labiais, ulceração labial, hemorragia bucal, ulceração bucal, inflamação da mucosa, colite neutropênica, desconforto oral, formação de bolhas na mucosa oral, eritema da mucosa oral, dor oral, desconforto orofaríngeo, dor orofaríngea, inflamação da faringe, proctalgia, proctite, estomatite, estomatite necrotizante, edema de língua, ulceração da língua c Termos agrupados: astenopia, catarata, catarata nuclear, atrofia coriorretiniana, erosão da córnea, córnea verticilata, desco lamento do epitélio pigmentar da retina, retinopatia diabética, diplopia, nevus de conjuntiva, edema ocular, dor ocular, inchaço no s olhos, sensação de corpo estranho nos olhos, ceratite, opacidades lenticulares, fibrose macular, fotopsia, degeneração macular, desconforto ocular, hiperemia ocular, tomografia de coerência óptica anormal, fotofobia, opacificação da cápsula posterior, ceratite pontilhada, exsudatos da retina, retinopatia, retinopatia hipertensiva, fluido sub -retiniano, visão embaçada, acuidade visual reduzida, defeito no campo visual, moscas volantes, deficiência visual, descolamento de vítreo Tabela 6. Anormalidades laboratoriais novas ou de agravamento (>20%) detectadas em pacientes com LMA recidivada ou refratária Todos os graus % Graus ≥3 % Categoria de frequência Elevação da alanina aminotransferase sérica 82,1 12,9 Muito comum Elevação da aspartato aminotransferase sérica 80,6 10,3 Muito comum Elevação da creatino-fosfoquinase sérica 53,9 6,3 Muito comum Elevação da fosfatase alcalina sérica 68,7 1,6 Muito comum Diminuição do cálcio 64,9 6,0 Muito comum Diminuição do sódio 32,0 11,9 Muito comum Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há antídoto específico conhecido para o XOSPATA. Na eventualidade de uma superdose, o tratamento com XOSPATA deve ser suspenso. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser iniciado um tratamento de suporte sintomático adequado, levando em consideração a longa meia-vida do medicamento estimada em 113 horas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS-1.7717.0010 Farmacêutico responsável: Sandra Winarski CRF-SP: 18.496 Fabricado por:

Astellas Pharma Inc., Yaizu Technology Center, 180 Ozumi, Yaizu-shi, Shizuoka, 425-0072, Japão.

Registrado e importado por:

Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda.

Av. Guido Caloi, 1.935, Bloco B, 2º andar, Santo Amaro, CEP: 05802-140, São Paulo-SP.

CNPJ 07.768.134/0001-04 Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): 0800-6007080 sacbrasil@astellas.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em XX/XX/XXXX.

XOSPATA ® é marca comercial registrada da Astellas Pharma Inc.

Setembro 2024

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