Sulfato de larotrectinibe

Identificação do medicamento

Vitrakvi™ (larotrectinibe) Bayer S.A.

Cápsula Dura 100 mg Vitrakvi™ larotrectinibe

Apresentações

Vitrakvi™ (larotrectinibe) é apresentado na forma de cápsula dura com 100 mg de larotrectinibe em cartucho com frasco com 60 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada cápsula de Vitrakvi™ contém 100 mg de larotrectinibe (equivalente a 123 mg de sulfato de larotrectinibe).

Excipientes: não há excipientes.

Para que este medicamento é indicado?

Vitrakvi™ (larotrectinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que apresentam uma alteração em um gene chamado NTRK.

Como este medicamento funciona?

Os cânceres de fusão TRK (quinase do receptor de tropomiosina), para os quais este medicamento é indicado, sempre apresentam alteração em um gene chamado NTRK (receptor de tirosina quinase neurotrófico). A alteração nesse gene faz com que o corpo produza uma proteína chamada "fusão TRK". A proteína de fusão TRK pode causar crescimento descontrolado de células e câncer.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) interrompe o funcionamento das proteínas de fusão TRK e pode retardar ou interromper o crescimento do câncer. Também pode ajudar a diminuir o câncer.

Se você tiver alguma dúvida sobre como o Vitrakvi™ (larotrectinibe) funciona ou por que foi prescrito para você, fale com seu médico.

Quando não devo utilizar este medicamento?

Hipersensibilidade à substância ativa (larotrec tinibe).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

➢ Advertências e precauções Informe seu médico imediatamente se você tiver qualquer um desses sintomas durante o tratamento

• Problemas no sistema nervoso como:

− tontura, − dificuldade de andar normalmente, − sensação de formigamento, dormência ou queimação nas mãos e nos pés.

• Problemas no fígado Problemas hepáticos incluindo anormalidades nos testes hepáticos e com sinais potenciais como:

− amarelamento de sua pele ou da parte branca dos olhos (icterícia), − urina escura ou marrom, − dor no lado superior direito da área do estômago (abdômen), − lesões ou sangramentos com maior facilidade que o normal, − cansaço, − náusea e vômito, − perda de apetite.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode aumentar a quantidade de algumas substâncias no sangue produzidas pelo fígado. O seu médico fará exames de sangue antes e durante o tratamento para verificar o nível destas substâncias e verificar se o seu fígado está a funcionar bem.

O seu médico pode reduzir a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) e pode atrasar ou interromper permanentemente o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe) (veja item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

➢ Habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode fazer você sentir tontura, cansaço, que podem influenciar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Portanto, não dirija ou opere máquinas até que você saiba como Vitrakvi™ (larotrectinibe) te afeta.

➢ Gravidez, lactação e fertilidade Antes de tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe), converse com o seu médico se você estiver grávida, pode engravidar ou estiver amamentando:

− Evite engravidar durante o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Com base na forma como Vitrakvi™ (larotrectinibe) funciona, o risco de danos permanentes ou defeitos congênitos no bebê não pode ser excluído.

− Se houver a possibilidade de engravidar, o seu médico poderá fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe).

− Homens e mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiverem tomando Vitrakvi™(larotrectinibe) e por pelo menos um mês após a última dose.

Pergunte ao seu médico sobre o melhor método contraceptivo para você.

Informe o seu médico se você acha que pode estar grávida ou planeja engravidar.

Se você engravidar durante o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe) ou no primeiro mês após a última dose, informe imediatamente o seu médico.

“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.” ➢ Amamentação Não amamente enquanto estiver tomando Vitrakvi™ (larotrectinibe) e durante 3 dias após a última dose. Isto porque não se sabe se Vitrakvi™ (larotrectinibe) passa para o leite materno. Fale com o seu médico imediatamente para determinar se você pode e quando reiniciar a amamentação.

➢ Outros medicamentos e Vitrakvi™ (larotrectinibe) Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você esteja utilizando, principalmente os listados abaixo, incluindo medicamentos com ou sem prescrição, vitaminas e suplementos fitoterápicos. Alguns medicamentos podem afetar a ação do Vitrakvi™ (larotrectinibe) ou Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode afetar a ação de outros medicamentos e causar efeitos adversos sérios.

• Medicamentos que podem aumentar as concentrações de larotrectinibe no sangue e aumentar o risco de efeitos adversos Medicamentos para tratamento de infecções fúngicas e bacterianas: itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina e troleandomicina.

Medicamentos para tratamento da Aids: atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir.

Medicamento para tratamento da depressão: nefazodona

• Medicamentos que podem reduzir as concentrações de larotrectinibe no sangue e fazer com que Vitrakvi™ (larotrectinibe) seja menos efetivo .

Medicamentos para tratamento de convulsões: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, cenobamato e primidona.

Medicamento fitoterápico utilizado para tratamento da depressão: erva de São João.

Medicamentos para tratamento de infecções bacterianas: rifabutina e rifampicina.

Medicamentos para tratamento de infecções por HIV: efavirenz e etravirina.

Medicamentos para tratamento de pressão alta: bosentana.

• Medicamentos cujas concentrações no sangue podem ser diminuídas pelo larotrectinibe e se tornarem menos efetivos Medicamento para dor (narcótico): alfentanil.

Medicamentos para prevenção de rejeição de órgãos após transplante: ciclosporina, sirolimo e tacrolimo.

Medicamento para tratamento de ritmo cardíaco anormal: quinidina.

Medicamentos para enxaqueca ou crise de dor de cab eça forte e recorrente: di-hidroergotamina e ergotamina.

Medicamento para tratamento de dor crônica: fentanila.

Medicamento antipsicóticos utilizado para controle de tiques motores e verbais : pimozida.

➢ Tomando Vitrakvi™ (larotrectinibe) com alimentos e bebidas Você pode tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe) com ou sem alimentos. Não coma toranja nem beba suco de toranja enquanto estiver tomando Vitrakvi™ (larotrectinibe). Isso porque a toranja pode aumentar a quantidade de Vitrakvi™ (larotrectinibe) no seu corpo.

“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.” “Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.”

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” ➢ Características organolépticas

• Cápsula de 25 mg: cápsula opaca branca de gelatina dura, tamanho 2, com impressão em azul da cruz Bayer e “25 mg” no corpo da cápsula.
• Cápsula de 100 mg: cápsula opaca branca de gelatina dura, tamanho 0, com impressão em azul da cruz Bayer e “100 mg” no corpo da cápsula.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Como devo usar este medicamento?

Uso oral.

Você deve utilizar este medicamento exatamente conforme informado pelo seu médico.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) cápsulas é destinado para uso adulto e pediátrico. Se o paciente apresentar dificuldade na deglutição da cápsula, Vitrakvi™ (larotrectinibe) também pode ser encontrado na forma de solução oral. Nesse caso, seu médico vai lhe informar sobre a posologia.

➢ Seleção de pacientes Seu médico irá realizar um teste para confirmar o uso de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

➢ Posologia recomendada

• Adultos: a dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) é de 100 mg (1 cápsula de 100 mg ou 4 cápsulas de 25 mg), por via oral, duas vezes ao dia, até que não haja mais benefício clínico da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.
• Pacientes pediátricos: a posologia baseia-se na área de superfície corporal (ASC). A dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em pacientes pediátricos (de 1 mês a 18 anos) é de 100 mg/m 2, por via oral, duas vezes ao dia (dose máxima de 100 mg por dose) até que não haja mais benefício clínico da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Siga as instruções do médico para tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe). Seu médico pode rá interromper o tratamento ou mudar a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) se você tiver reações adversas. Não altere a dose ou pare de tomar Vitrakvi™ (larotrectinibe) sem orientação do seu médico.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) está disponível na forma de cápsulas ou solução oral com biodisponibilidade oral equivalente, e podem ser usadas de forma intercambiável.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras, com água. Devido ao gosto amargo do princípio ativo, as cápsulas não devem ser abertas, mastigadas ou esmagadas.

Não tome Vitrakvi™ (larotrectinibe) cápsulas caso elas pareçam danificadas.

Se você vomitar depois de tomar uma dose ou se esquecer de uma dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe), você não deve tomar uma dose adicional para compensar o vômito ou tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose no horário programado.

➢ Informações adicionais para populações especiais

• Pacientes com insuficiência hepática (do fígado) Não é necessário ajuste de dose caso você tenha insuficiência hepática leve. Em caso de insuficiência hepática moderada a grave, o médico deverá reduzir a dose inicial de Vitrakvi ™ (larotrectinibe).
• Pacientes com insuficiência renal (dos rins) Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.” “Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe), você não deve tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose no horário programado.

“Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.”

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode causar reações adversas (efeitos colaterais), embora nem todas as pessoas as apresentem.

Informe seu médico caso você note alguma das reações adversas ao medicamento descritas abaixo. As reações estão agrupadas de acordo com a frequência.

• Reações muito comuns: podem afetar 1 ou mais em cada 10 pessoas (≥1 / 10)
• Tontura
• Fadiga (cansaço)
• Náusea, vômito, diarreia ou constipação
• Dor muscular (mialgia)
• Anemia
• Diminuição na contagem de células sanguíneas neutrófilos (neutropenia)
• Diminuição na contagem de células sanguíneas leucócitos (leucopenia)
• Aumento do peso (ganho de peso anormal)
• Aumento da enzima do fígado aspartato aminotransferase (AST)
• Aumento da enzima do fígado alanina aminotransferase (ALT)
• Aumento da enzima fosfatase alcalina no sangue
• Reações comuns: podem afetar 1 ou mais em cada 100 pessoas a menos que 1 em cada 10 pessoas (≥1 / 100 a <1/10)
• Dificuldade de andar normalmente
• Sensação de formigamento ou dormência em partes do corpo (parestesia)
• Alteração do paladar (disgeusia)
• Fraqueza muscular
• Diminuição na contagem de plaquetas (trombocitopenia)
• Reações desconhecidas (a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis) As seguintes reações adversas foram relatadas desde a comercialização de Vitrakvi™ (larotrectinibe), porém sua frequência é desconhecida:
• Problemas hepáticos incluindo testes hepáticos anormais com sinais potenciais como:

− Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia), − Urina escura ou marrom, − Dor no lado superior direito da área do estômago (abdômen), − Ferimentos ou sangramento com maior facilidade que o normal − Cansaço − Náusea ou vômito, − Perda de apetite.

➢ Informação adicional em populações especiais

• Pacientes pediátricos O perfil de segurança na população pediátrica (menores de 18 anos) foi consistente com o observado na população adulta, nos tipos de eventos adversos reportados. A maioria das reações adversas foi de severidade Grau 1 ou 2 e se resolveu sem modificação de dose ou descontinuação do Vitrakvi™ (larotrectinibe). As reações adversas vômito, diarreia, leucopenia (diminuição da quantidade das células sanguíneas chamadas leucócitos), neutropenia (diminuição da quantidade das células sanguíneas chamadas neutrófilos), trombocitopenia (diminuição da quantidade de plaquetas) e elevações das enzimas transaminases do fígado foram mais frequentes em pacientes pediátricos.

➢ Pacientes idosos O perfil de segurança em pacientes idosos (com 65 anos ou mais) é consistente com o observado em pacientes mais jovens (com menos de 65 anos). As reações adversas tontura e fadiga foram mais frequentes em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.”

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há nenhum antídoto conhecido para Vitrakvi™ (larotrectinibe). O tratamento da superdose com Vitrakvi™ (larotrectinibe) deve ser constituído de medidas gerais de suporte.

“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS – 1.7056.0117 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP Nº 16.532 Fabricado e embalado (embalagem primária) por:

Penn Pharmaceutical Services Limited Tredegar – Reino Unido Embalado (embalagem secundária) por:

Orion Corporation Salo - Finlândia Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 – Socorro – São Paulo – SP C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/08/2024.

Ve0324-ccds08

Identificação do medicamento

Vitrakvi™ (larotrectinibe) Bayer S.A.

Cápsula Dura 100 mg Vitrakvi™ larotrectinibe

Apresentações

Vitrakvi™ (larotrectinibe) é apresentado na forma de cápsula dura com 100 mg de larotrectinibe em cartucho com frasco com 60 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada cápsula de Vitrakvi™ contém 100 mg de larotrectinibe (equivalente a 123 mg de sulfato de larotrectinibe).

Excipientes: não há excipientes.

Informações técnicas aos profissionais da saúde

Indicações

Vitrakvi™ (larotrectinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que apresentam fusão do gene NTRK.

Resultados de eficácia

➢ Visão geral dos estudos A eficácia e a segurança de Vitrakvi™ (larotrectinibe) foram demonstradas em três estudos clínicos abertos, multicêntricos, braço único, em pacientes adultos e pediátricos com câncer (Tabela 1).

Nos estudos 1 e 3 (“SCOUT”) foi permitida a inclusão de pacientes com e sem fusão do gene NTRK documentada. Os pacientes recrutados no estudo 2 (“NAVIGATE”) deveriam apresentar câncer com a fusão TRK. O conjunto de análise de eficácia agrupada inclui 302 pacientes com câncer com a fusão TRK, incluídos nos três estudos que apresentavam doença mensurável avaliada pelo RECIST, um tumor primário não localizado no sistema nervoso central e que receberam pelo menos uma dose de larotrectinibe. Estes pacientes teriam que ter recebido a terapia padrão anterior apropriada para o seu tipo de tumor e estágio da doença ou que, na opinião do Investigador, teriam que ser submetidos a uma cirurgia radical (como a amputação de membros, ressecção facial ou procedimento causando paralisia) ou que provavelmente não tolerariam ou obteriam benefícios clinicamente significativos das terapias padrões disponíveis no cenário de doença avançada.

A identificação das fusões de genes NTRK baseou-se em ensaios moleculares, utilizando métodos de sequenciamento de nova geração (NGS), de reação em cadeia da polimerase (PCR), de hibridização fluorescente in situ (FISH), Nanostring, sequenciamento de Sanger e micro arranjo cromossômico realizados rotineiramente em laboratórios certificados.

Tabela 1 – Estudos clínicos que contribuem para o Conjunto de Análise Agrupada Estudo Desenho do estudo e população de pacientes Dose e formulação N° de pacientes no Conjunto de Análise Agrupada N = 302 Tipos de tumor Estudo 1

NCT02122913

• Estudo de Fase 1, aberto, de escalonamento da dose e de expansão; a fase de expansão exigiu tumores com fusão de genes NTRK
• Pacientes adultos (≥ 18 anos) com tumores sólidos avançados com fusão de genes NTRK Doses até 200 mg, uma ou duas vezes ao dia (cápsulas de 25 mg, 100 mg ou solução oral de 20 mg/mL) 13 Glândula salivar (n=3)

GIST a (n=2) Pulmão, NSCLC (n=1) b Sarcoma de tecidos moles (n=2) Tireoide (n=4) Câncer primário desconhecido (n=1) Estudo 2

“navigate”

NCT02576431

• Estudo aberto, de Fase 2, multinacional, com “cesta” de tumores
• Pacientes adultos e pediátricos (≥ 12 anos) com tumores sólidos avançados com fusão de genes

NTRK 100 mg, duas vezes ao dia (cápsulas de 25 mg, 100 mg ou solução oral de 20 mg/mL) 189 Glândula salivar (n=24) Sarcoma (n=28) Tireoide (n=26) b Colorretal (n=25) Melanoma (n=10) b Pulmão, NSCLC (n=29) b Pulmão, SCLC (n=1) b Pulmão, carcinoide atípico (n=1) GIST (n=3) Biliar (n=4) Pâncreas (n=7) Mama, não-secretor (n=9) b Mama, secretor (n=5) Outros c,b (n=17) Estudo 3

“scout”

NCT02637687

• Estudo aberto, de Fase 1/2 multinacional, de escalonamento de dose e expansão; a coorte de expansão da Fase 2 exigia que os tumores sólidos avançados tivessem fusão de genes NTRK, incluindo fibrossarcoma infantil localmente avançado
• Pacientes pediátricos ≥ 1 mês a 21 anos com câncer avançado ou com tumores primários do

SNC Doses até 100 mg/m 2, duas vezes ao dia (cápsulas de 25 mg, 100 mg ou solução oral de 20 mg/mL) 100 Fibrossarcoma infantil (n=49) Sarcoma de tecidos moles (n=42) Sarcoma ósseo (n=2) Nefroma mesoblástico congênito (n=2) Melanoma (n=1) Mama, secretor (n=1) Tireoide (n=1) Lipofibromatose (n=1) Cérvix (n=1) a GIST = tumor estromal gastrointestinal b Metástases cerebrais foram observadas em alguns pacientes com os seguintes tipos de tumor: pulmão (NSCLC, SCLC), tireoide, melanoma, mama (não-secretor), canal auditivo externo, sarcoma de tecido mole e testículo. c Outros tipos de tumor incluíram apêndice (n=1), sarcoma ósseo (n=1), hepático (carcinoma hepatocelular) (n=1), próstata (n=2), adenocarcinoma cervical (n=1), câncer primário desconhecido (n=1), duodenal (n=1), esofágico (n=1); canal auditivo externo (n=1), gástrico (n=3), timo (n=1), urotelial (n=1), útero (n=1), testículo (n=1) Para a análise de eficácia agrupada, o desfecho primário de eficácia foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um comitê de análise independente (IRC). A TRG foi definida como a proporção de pacientes com a melhor resposta global de resposta completa (RC) confirmada ou resposta parcial (RP) confirmada com base em RECIST versão 1.1 para tumores sólidos. Os desfechos secundários de eficácia para a análise agrupada incluíram tempo para a primeira resposta, duração da resposta e taxa de controle da doença (DCR; melhor resposta global de RC, RP, ou doença estável por 16 semanas ou mais). Desfechos secundários de eficácia adicionais foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) e tempo em tratamento.

As características basais para os 302 pacientes agrupados com tumores sólidos com fusão gênica NTRK foram as seguintes: idade mediana de 44 anos (faixa 0-90 anos);

33% < 18 anos de idade e 67% ≥ 18 anos; 55% brancos e 47% do sexo masculino; e Escala de Performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 1 (88%), 2 (10%) ou 3 (2%).

Noventa e um (91) por cento dos pacientes receberam tratamento prévio para seu câncer, definido como cirurgia, radioterapia ou terapia sistêmica. Entre estes, 72% receberam terapia sistêmica prévia com uma mediana de 1 regime de tratamento sistêmico recebido. Vinte e cinco (25) por cento de todos os pacientes não haviam recebido terapia sistêmica anterior. Vinte e oito (28) por cento de todos os pacientes haviam recebido 1 terapia sistêmica prévia e 47% de todos os pacientes haviam recebido 2 ou mais terapias sistêmicas anteriores.

Os tipos mais comuns de tumor representados foram sarcoma de tecidos moles (24%), fibrossarcoma infantil (16%), câncer de tireoide (10%), câncer de pulmão (11%) tumor de glândula salivar (9%) e câncer colorretal (8%).

➢ Resultados de eficácia Os resultados agrupados de eficácia para taxa de resposta global, duração da resposta e tempo para primeira resposta, taxa de doença estável e de controle da doença estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 – Resultados agrupados de eficácia (melhor resposta global, Avaliação do

IRC) Parâmetros de eficácia Conjunto de análise agrupada N = 302 Taxa de resposta global (TRG)a % (n) [IC 95%] 65% (195) [59, 70] Resposta completa (RC) 22% (65) Resposta completa patológica b 6% (17) Resposta parcial (RP) 37% (113) Tempo para primeira resposta (mediana, meses) [faixa] 1,84 [0,89; 22,90] Duração de resposta (mediana, meses) 43,3 [faixa] Em 12 meses Em 24 meses Em 48 meses [0+; 73,7+] 79% 67% 48% Doença estável (SD) % (n) ≥ 16 semanas 18% (55) 13% (38) Taxa de controle da doença (DCR) % (n) [95% IC] 77% (233) [72; 82] + denota em andamento; a TRG de acordo com RECIST 1.1 b RC patológica foi uma RC alcançada por pacientes tratados com larotrectinibe e subsequentemente submetidos à ressecção cirúrgica sem células tumorais viáveis e margens negativas na avaliação da patologia pós-cirúrgica. A melhor resposta pré-cirúrgica para esses pacientes foi reclassificada como RC patológica após a cirurgia, de acordo com o RECIST v1.1.

IRC - Comitê de Análise Independente Versão do NCI CTCAE: 4.03 As respostas foram observadas nos pacientes independentemente de sua idade, tipo de tumor, gene NTRK envolvido ou parceiro da fusão do gene NTRK. Na subpopulação pediátrica (n = 99), a TRG foi de 86%.

O tempo mediano em tratamento foi de 14,44 meses (faixa: 0,1 a 87,4 meses).

Cinquenta e quatro (54) por cento dos pacientes receberam Vitrakvi™ (larotrectinibe) por 12 meses ou mais e 36% receberam Vitrakvi™ (larotrectinibe) por 24 meses ou mais, com acompanhamento em curso no momento da análise.

No período da análise, a duração mediana de resposta é de 43,3 meses (faixa:0+ a 73,7+), com estimativa de 79% [95% CI: 72, 85] das respostas com duração de 12 meses ou mais e 67% [95% CI: 60, 74] das respostas com duração de 24 meses ou mais.

Oitenta e três por cento (83%) [95% CI: 79, 87] dos pacientes tratados estavam vivos após 1 ano do início do tratamento e 74% [95% CI: 68, 79] após 2 anos, com a mediana para sobrevida global não sendo alcançada ainda . A mediana da sobrevida livre de progressão foi 28,1 meses no momento da análise, com taxa de sobrevida livre de progressão de 62% [95% CI: 56, 68] após 1 ano e 54% [95% CI: 48, 60] após 2 anos.

Observou-se uma redução nas lesões alvo em 77% (n = 233) dos pacientes com fusões de genes NTRK, independentemente da idade, tratamento prévio, tipo de tumor, gene NTRK envolvido ou parceiro de fusão de genes NTRK. As alterações no tamanho de lesão alvo são ilustradas em um gráfico de cascata na Figura 1. A mediana da melhor mudança do basal foi uma diminuição de 65%.

Figura 1 – Melhor Mudança na Soma dos Diâmetros das Lesões Alvo - Avaliação do IRC ➢ Pacientes com tumores primários do SNC Cinquenta e cinco (55) pacientes com tumores primários do SNC e fusão dos genes NTRK foram incluídos e tratados no estudo 2 (“NAVIGATE”) e no estudo 3 (“SCOUT”). Cinquenta e dois (95%) pacientes com tumor no SNC haviam recebido algum tratamento prévio para o câncer (cirurgia, radioterapia e / ou terapia sistêmica prévia).

Dos 55 pacientes com tumor do SNC primário, resposta confirmada foi observada em 15 pacientes (27%), sendo 3 dos 55 pacientes (5%) respondedores completos e 12 (22%) respondedores parciais. Outros 24 pacientes (44%) apresentaram doença estável.

Doze pacientes (22%) tiveram uma doença progressiva. A duração mediana de resposta foi 12,2 meses [95% CI 5,8 NE].

O controle da doença (incluindo CR, pCR, RP e SD confirmados de no mínimo 16 semanas) foi demonstrado em 35 dos 55 pacientes, com um DCR de 64% (95% CI: [50, 76].

No momento da data de corte, o tempo mediano de tratamento foi de 10,61 meses e variou de 1,2 a 62,9 meses. Vinte e cinco pacientes (45%) haviam recebido Vitrakvi™ (larotrectinibe) por 12 meses ou mais; 14 (25%) pacientes haviam recebido Vitrakvi™ (larotrectinibe) por 24 meses ou mais.

➢ Resultados da qualidade de vida relacionada à saúde Os pacientes adultos e pediátricos com câncer de fusão TRK tratados com Vitrakvi™ (larotrectinibe) tiveram melhora clínica significativa na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) avaliada pelo EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), questionários QLQ-C30, EQ-5D 5L VAS e PedsQL. Dentro de 2 meses de tratamento, melhoras rápidas e mantidas foram observadas na maioria dos domínios funcionais dos questionários. Resultados gerais do estado de saúde estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 - Resumo* dos resultados da QVRS

Eortc

Qlq-c30

(GHS)

Eq-5d 5l

(VAS) PedsQL Pacientes a (n) 74 73 24 Pelo menos 1 melhor pontuação pós-linha de base maior que a linha de base; pontuação % (n) 69 (51) 78 (57) 88 (21) Melhora MID b % (n) 59 (44) 63 (46) 79 (19) Pacientes avaliados quanto à melhora mantida c (n) 64 63 24 Melhora mantida d % (n) 47 (30) 57 (36) 75 (18) Pacientes com melhora mantida até o final das avaliações, % (n) 30 (19) 38 (24) 50 (12)

• Baseado nos estudos NAVIGATE e SCOUT, data de corte Julho 2019 EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment of Cancer Core-Quality-of-Life Questionnaire Global Health Score (GHS) EQ-5D 5L VAS: European Quality of Life Five-Dimension-Five Level Questionnaire Visual Analog Scale (VAS) PedsQL: Paediatric Quality of Life Inventory Total Score em pacientes com 2 anos de idade ou mais a Pacientes avaliados na linha de base e com pelo menos 1 medida pós-linha de base b MID: ≥ 10 pontos para EORTC QLQ-C30 e EQ-5D 5L; ≥ 4,5 pontos para PedsQL c Pacientes com medição da linha de base e pelo menos 2 avaliações pós-linha de base d com duração de pelo menos 2 ciclos consecutivos

Características farmacológicas

➢ Mecanismo de ação O larotrectinibe é um inibidor potente e altamente seletivo da porção quinase do receptor de tropomiosina (TRK), biodisponível por via oral e competitivo da adenosina trifosfato (ATP), que foi racionalmente desenvolvido para evitar a atividade com quinase fora de alvo. O alvo do larotrectinibe é a família TRK de proteínas, inclusive TRKA, TRKB e TRKC, que são codificadas pelos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3, respectivamente. Eventos de fusão de genes incorporados, a partir de rearranjos cromossômicos envolvendo os genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3, resultam no surgimento de proteínas oncogênicas de fusão TRK. As novas proteínas oncogênicas quiméricas resultantes são aberrantemente expressadas, direcionando a atividade constitutiva da quinase, ativando as vias de sinalização subsequentes das células envolvidas na sobrevivência e proliferação celular, levando a um câncer com fusão TRK. O larotrectinibe demonstrou potente atividade inibidora das proteínas TRK e atividade inibidora da proliferação das células tumorais, dependente da concentração.

Em modelos de xenoenxerto de camundongo abrigando tum ores com proteínas de fusão TRK, o larotrectinibe induziu significativa inibição de crescimento do tumor.

➢ Farmacodinâmica

• Eletrofisiologia cardíaca Em 36 voluntários sadios recebendo doses únicas, variando de 100 mg a 900 mg, Vitrakvi™ (larotrectinibe) não prolongou o intervalo QT em qualquer nível clinicamente relevante e não houve relação entre a exposição (C máx) e variações no intervalo QT.

➢ Farmacocinética Em pacientes com câncer que receberam Vitrakvi™ (larotrectinibe) cápsulas, os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de larotrectinibe foram obtidos aproximadamente 1 hora após a dosagem. A meia-vida é de aproximadamente 3 horas e o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 8 dias. O acúmulo sistêmico é 1,6 vezes no estado de equilíbrio. Na dose recomendada de 100 mg, administrada duas vezes ao dia, as médias aritméticas do estado de equilíbrio (± desvio padrão) de C máx e AUC diária em adultos foram de 914 ± 445 ng/mL e 5410 ± 3813 ng*h/mL, respectivamente.

• Absorção A biodisponibilidade média absoluta de larotrectinibe foi de 34% (faixa: 32% a 37%) após uma dose oral única de 100 mg. Vitrakvi™ (larotrectinibe) está di sponível nas formas de cápsulas e solução oral. Em voluntários adultos sadios, a biodisponibilidade de larotrectinibe na forma de solução oral foi semelhante à da cápsula, com C máx 36% mais alta com a solução.

A Cmáx de larotrectinibe foi reduzida em aproximadamente 35% e não houve efeito sobre a AUC em voluntários sadios que receberam Vitrakvi™ (larotrectinibe) após uma refeição rica em gordura e calorias, em comparação com a C máx e a AUC após jejum durante a noite.

• Distribuição O volume médio de distribuição (Vss) de larotrectinibe em voluntários adultos sadios foi de 48 L após a administração intravenosa de um microrastreador IV, em conjunto com uma dose oral de 100 mg. A ligação de larotrectinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração do medicamento. A relação da concentração sangue para plasma foi de aproximadamente 0,9.
• Metabolismo / Biotransformação In vitro, o larotrectinibe foi metabolizado predominantemente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários adultos sadios, larotrectinibe inalterado (19%) e um O-glicuronídeo que é formado após a perda da parte hidroxipirrolidina-ureia (26%) foram os principais componentes radioativos circulantes do medicamento.
• Eliminação / Excreção A meia-vida de larotrectinibe no plasma em pacientes com câncer que receberam 100 mg, duas vezes ao dia, de Vitrakvi™ (larotrectinibe) foi de aproximadamente 3 horas. A depuração média de larotrectinibe foi de aproximadamente 34 L/h após a administração intravenosa de um microrastreador IV em conjunto com uma dose oral de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Após a administração oral de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários adultos sadios, 58% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e 39% foi recuperada na urina. A fração excretada como substância inalterada na urina foi 29% após a dose de microrastreador IV, indicando que a excreção renal direta representou 29% da depuração total.

• Linearidade / Não linearidade A Cmáx e a AUC do larotrectinibe em voluntários adultos sadios foram proporcionais à dose até 400 mg e foram ligeiramente maiores que o proporcional em doses de 600 a 900 mg.
• Informações adicionais para populações especiais Paciente idosos A AUC em pacientes com mais de 65 ou 80 anos de idade foi semelhante à dos pacientes mais jovens (<65 anos).

Pacientes pediátricos Com base nas análises farmacocinéticas da população, a exposição (Cmáx e AUC) em pacientes pediátricos (1 mês a < 3 meses de idade) com a dose recomendada de 100 mg/m 2, dose máxima de 100 mg duas vezes ao dia, foi 3 vezes maior que em adultos (>18 anos de idade) que receberam a dose de 100 mg, duas vezes ao dia.

Na dose recomendada, a Cmáx em pacientes pediátricos (≥ 3 meses a <12 anos de idade) foi maior que em adultos, mas a AUC foi semelhante à dos adultos. Nos pacientes pediátricos com idade superior a 12 anos, é provável que a dose recomendada proporcione Cmáx e AUC semelhantes às observadas em adultos.

Os dados que definem a exposição em crianças pequenas (1 mês a <6 anos de idade) na dose recomendada são limitados (n = 33).

Insuficiência hepática Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), moderada (Child Pugh B) e grave (Child Pugh C) e com pacientes sadios controle adultos com função hepática normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero. Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento de AUC0-inf em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave de 1,3, 2 e 3,2 vezes, respectivamente, quando comparados com pacientes com função hepática normal. Foi observado um leve aumento da Cmax de 1,1, 1,1 e 1,5 vezes, respectivamente.

Insuficiência renal Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com doenças renais em estágio terminal que necessitam de diálise e com pacientes-controle adultos saudáveis com função renal normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero. Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento do Cmax e AUC0-inf de larotrectinibe em 1,25 e 1,46 vezes, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal quando comparados com pacientes com função renal normal.

Gênero, raça e peso corporal O gênero, a raça e o peso corporal (3,8 kg até 179,4 kg) não tiveram efeito significante sobre a exposição sistêmica de larotrectinibe com base em análises farmacocinéticas populacionais.

➢ Dados de segurança pré-clínicos

• Carcinogênese e Genotoxicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com larotrectinibe.

O larotrectinibe não foi mutagênico em ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) com ou sem ativação metabólica e ensaios de mutagênese de mamíferos in vitro com ou sem ativação metabólica. In vivo, o resultado de larotrectinibe no teste de micronúcleos em camundongo foi negativo.

• Toxicidade reprodutiva Não foram realizados estudos de fertilidade com larotrectinibe. Em um estudo de toxicidade, de 3 meses, com doses repetidas em ratos, o larotrectinibe não teve efeitos sobre a espermatogênese a 75 mg/kg/dia.

Além disso, larotrectinibe não teve efeito histológico no aparelho reprodutor masculino de ratos e macacos com 75 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses resultaram em exposições sistêmicas de aproximadamente 7 e 14 vezes a exposição humana (AUC0-24), respectivamente, na dose recomendada.

Em um estudo de doses repetidas de 1 mês em ratos, observou-se diminuição de peso uterino e atrofia uterina com 200 mg/kg/dia. Também se observou menos corpos lúteos e aumento na incidência de anestro com 60 e 200 mg/kg/dia. Essas doses se correlacionaram com exposições sistêmicas de aproximadamente 8 e 37 vezes a exposição humana (AUC0-24), respectivamente, na dose recomendada.

Em estudos de 1 e 3 meses, com repetição de dose, em macacos, não houve achados nos órgãos reprodutores femininos. A dose alta no estudo de 3 meses em macaco resultou em exposições sistêmicas de aproximadamente 14 vezes a exposiçã o humana (AUC0-24) na dose recomendada.

Em um estudo de toxicologia juvenil em que o larotrectinibe foi administrado em ratos do 7º ao 70º dia pós-natal, um estudo de acasalamento foi conduzido 28 dias após o último dia de administração. Não foram observados efeitos toxicológicos relevantes na reprodução.

Os parâmetros reprodutivos reduzidos com a dose média de 2/6 mg/kg , duas vezes ao dia, e com a dose alta de 7,5/22,5 mg/kg, duas vezes ao dia (reduções em fertilidade masculina e feminina, e nos índices de copulação masculina e concepção feminina) estavam dentro da faixa do controle histórico e não foram observados efeitos sobre outros parâmetros que incluíram histopatologia de órgãos reprodutores, intervalos de pré-coito, durações de ciclo estral e espermatogênese. Nos níveis de dose média e alta, as exposições sistêmicas foram aproximadamente 0,5 e 3,3 vezes a exposição humana pediátrica (AUC0-24) no fim do tratamento.

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa (larotrectinibe).

Advertências e precauções

➢ Reações neurológicas Foram observadas reações neurológicas, incluindo tontura, distúrbio da marcha e parestesia, em pacientes recebendo larotrectinibe (veja item “9. Reações Adversas”). O aparecimento da maioria das reações neurológicas ocorreu nos primeiros três meses de tratamento. Os pacientes devem ser advertidos sobre terem cautela ao dirigir veículos e operar máquinas, até que estejam razoavelmente certos de que a terapia com Vitrakvi™ (larotrectinibe) não os afeta negativamente. A suspensão, redução ou descontinuação da dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) devem ser consideradas, dependendo da gravidade e persistência desses sintomas (veja "Habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas" e item "8. Posologia e Modo de Usar").

➢ Hepatotoxicidade Anormalidade da função hepática, incluindo aumento de ALT, AST, ALP e bilirrubina foram observados em pacientes tratados com Vitrakvi™ (larotrectinibe) (veja item “9. Reações Adversas”). A maioria dos aumentos de ALT/ AST ocorreu dentro de 3 meses do início de Vitrakvi™ (larotrectinibe).

Casos de hepatotoxicidade com aumento de ALT e/ou AST de Grau 2, 3 ou Grau 4 de severidade e aumento de bilirrubina ≥ 2 x LSN foram relatados em pacientes adultos.

Em paciente com elevações da transaminase hepátic a, suspenda, modifique a dose ou descontinue permanentemente Vitrakvi™ (larotrectinibe) baseado na severidade (veja item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Os pacientes devem ter a função hepática monitorada, incluindo avaliações de ALT, AST, ALP e bilirrubina, antes da primeira dose, então a cada 2 semanas durante o primeiro mês de tratamento, então mensalmente nos próximos 6 meses de tratamento e periodicamente durante o tratamento. Em paciente que desenvolverem elevações de transaminase, avalia ções mais frequentes são necessárias (veja item “8. Posologia e Modo de Usar”).

➢ Gravidez, lactação e fertilidade

• Contracepção Considerando o mecanismo de ação do larotrectinibe, dano fetal não pode ser excluído quando o medicamento é administrado à gestante. Mulheres em idade reprodutiva devem realizar teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe).

As mulheres em idade reprodutiva devem ser orientadas a utilizar método contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após o término do tratamento.

Os homens em idade reprodutiva, parceiros de mulheres não grávidas em idade reprodutiva, devem ser orientados a utilizar método contraceptivo altamente efetivo durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após o término do tratamento.

• Gravidez Não há dados clínicos sobre o uso de larotrectinibe em gestantes. A administração de larotrectinibe em fêmeas prenhas de ratos e coelhos durante o período de organogênese não demonstrou teratogenicidade ou efeitos adversos no desenvolvimento fetal em doses que produzam exposição materna até aproximadamente 32 (ratos) e 16 (coelhos) vezes a exposição humana (AUC 0-24), respectivamente, na dose recomendada.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) atravessa a placenta em animais. Com base no seu mecanismo de ação, o risco de dano fetal não pode ser excluído quando larotrectinibe for administrado a uma mulher grávida (veja o item “3.

Características farmacológicas”, subitem “Farmacodinâmica”). Informe as mulheres grávidas sobre o potencial risco ao feto.

O risco de estimado de antecedentes de defeitos congênitos maiores e de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos maiores e abortos espontâneos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e de 15% a 20%, respectivamente.

Dados animais:

O larotrectinibe atravessa a placenta em animais. O larotrectinibe não resultou em embrioletalidade em doses tóxicas para a mãe [até 40 vezes a exposição humana com base na área sob a curva (AUC) em dose clínica de 100 mg, duas vezes ao dia] em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratas prenhas que receberam as doses durante o período da 26 organogênese; no entanto, o larotrectinibe foi associado à anasarca fetal em ratos de mães tratadas com duas doses diária de 40 mg/kg [11 vezes a exposição humana (AUC) na dose clínica de 100 mg, duas vezes ao dia]. Em coelhas prenhas, a administração do larotrectinibe foi associada à onfalocele, com duas doses diária de 15 mg/kg (0,7 vezes a exposição humana na dose clínica de 100 mg, duas vezes ao dia).

Categoria C – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

• Lactação Não há dados sobre a presença de larotrectinibe no leite humano, os efeitos de larotrectinibe em lactentes ou os efeitos de larotrectinibe na produção de leite.

Como não é conhecido o risco do larotrectinibe em lactentes, é aconselhável a interrupção da amamentação durante o tratamento com larotrectinibe e por 3 dias (6 meias-vidas plasmáticas de larotrectinibe e seus metabólitos) após a dose final.

• Fertilidade Não há dados clínicos sobre o efeito do larotrectinibe na fertilidade. Não foram observados efeitos relevantes na fertilidade em estudos de toxicidade de dose repetida, em ratos e macacos (veja “3. Características Farmacológicas”, Dados de segurança pré-clínicos).
• Toxicidade em animais jovens Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, o larotrectinibe foi administrado, duas vezes ao dia, nas doses de 0,2, 2 e 7,5 mg/kg do 7º ao 27º dia pós-natal (DPN) e duas vezes ao dia, nas doses de 0,6, 6 e 22,5 mg/kg entre o 28º e o 70º DPN. O período de administração foi equivalente ao das populações pediátricas humanas, do recém-nascido à idade adulta. As doses de 2 / 6 mg/kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 0,7 vezes a exposição humana (AUC) em doses clínicas de 100 mg, duas vezes ao dia) e 7,5 / 22,5 mg/kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 4 vezes a exposição humana (AUC) em doses clínicas de 100 mg, duas vezes ao dia) resultaram em mortalidade do 9º ao 99º DPN, cuja causa definitiva da morte não foi identificada na maioria dos casos.

Os principais achados foram sinais transitórios relacionados ao sistema nervoso central, incluindo movimentação, tremor e circulação de cabeça, em ambos os sexos. Houve um aumento no número de erros em um teste de natação no labirinto em fêmeas com exposições de aproximadamente 4 vezes a exposição humana (AUC) em dose clínica de 100 mg, duas vezes ao dia. Crescimento diminuído e atrasos no desenvolvimento sexual ocorreram nos grupos com doses médias e altas. O acasalamento era normal nos animais tratados, mas ocorreu uma redução na taxa de gravidez com dose alta de 7,5 / 22,5 mg / kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 4 vezes a exposição humana em dose clínica de 100 mg, duas vezes ao dia).

➢ Habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Foram relatadas reações neurológicas em pacientes recebendo larotrectinibe, que podem influenciar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Os pacientes devem ser advertidos sobre terem cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas, até que eles estejam razoavelmente certos de que a terapia com Vitrakvi™ (larotrectinibe) não os afeta negativamente.

Interações medicamentosas

➢ Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de larotrectinibe O larotrectinibe é um substrato do citocromo P450 (CYP3A), glicoproteína-P (P-gp) e proteína de resistência de câncer de mama (BCRP). A coadministração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com inibidores potentes ou moderados de CYP3A, inibidores da P-gp e da BCRP (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, toranja ou suco de toranja (“grapefruit”)) pode aumentar as concentrações plasmáticas do larotrectinibe.

Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com itraconazol (um inibidor potente do CYP3A e inibidor da P-gp e BCRP) 200 mg, uma vez por dia durante 7 dias, aumentou a Cmax e a AUC do larotrectinibe em 2,8 e 4,3 vezes, respectivamente (veja item “8. Posologia e modo de usar”).

O modelo farmacocinético com base fisiológica (PBPK), prevê que a coadministração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com inibidores moderados de CYP3A4 (fluconazol ou diltiazem) vai aumentar a C max de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em até 1,9 vezes e AUC em até 2,7 vezes. Não se espera que a alteração na exposição ao Vitrakvi™ (larotrectinibe) quando coadministrado com inibidores moderados de CYP3A4 seja clinicamente relevante.

Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com uma dose única de 600 mg de rifampicina (inibidor da P-gp e BCRP) aumentou a Cmax e a AUC do larotrectinibe em 1,8 e 1,7 vezes, respectivamente (veja item “8. Posologia e modo de usar”).

➢ Medicamentos que podem reduzir as concentrações plasmáticas de larotrectinibe A coadministração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com indutores potentes ou moderados do CYP3A e indutores potentes da P-gp (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina ou erva de São João) pode reduzir as concentrações plasmáticas de larotrectinibe .

Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coa dministração de uma dose única de 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com rifampicina (um indutor potente do CYP3A e da P-gp) 600 mg, uma vez ao dia durante 11 dias, diminuiu a Cmax e AUC do larotrectinibe em 71% e 81%, respectivamente. (veja item “8. Posologia e modo de usar”).

O modelo farmacocinético com base fisiológica (PBPK), prevê que a coadministração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) com um indutor moderado de CYP3A4 (efavirenz) vai diminuir a Cmax em 60% e AUC em 72% em comparação com Vitrakvi™ (larotrectinibe) administrado sozinho (veja item “8. Posologia e modo de usar”).

➢ Medicamentos cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas por larotrectinibe Os dados clínicos, em indivíduos adultos saudáveis, indicam que a coadministração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) (100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) aumentou a Cmax e a AUC do midazolam (um substrato sensível do CYP3A), por via oral, em 1,7 vezes em comparação com o midazolam isolado, sugerindo que o larotrectinibe é um inibidor fraco do CYP3A.

Deve-se ter cautela com o uso concomitante de substratos do CYP3A com intervalo terapêutico estreito (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanila, pimozida, quinidina, sirolimo ou tacrolimo) em pacientes que utilizam Vitrakvi™ (larotrectinibe). Se o uso concomitante destes substratos da CYP3A com intervalo terapêutico estreito for necessário em pacientes que estejam utilizando Vitrakvi™ (larotrectinibe), podem ser necessárias modificações de dose dos substratos de CYP3A em decorrência de reações adversas.

➢ Efeito do larotrectinibe em outros substratos da CYP e transportadores Estudos in vitro indicam que o larotrectinibe não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6, em concentrações clinicamente relevantes, e é improvável que afete a depuração de substratos desses CYPs.

Estudos in vitro indicam que o larotrectinibe induz o CYP2B6, mas não induz o

Cyp1a2.

Estudos in vitro indicam que o larotrectinibe não inibe os transportadores BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K, em concentrações clinicamente relevantes e é improvável que afete a depuração dos substratos desses transportadores.

O larotrectinibe não é um substrato para os transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.

➢ Efeitos de agentes que elevam o pH gástrico no larotrectinibe O larotrectinibe tem solubilidade dependente do pH. Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é totalmente solúvel no volume do trato gastrintestinal, independentemente do pH, e é improvável que seja afetado por agentes que modificam o pH.

Cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” ➢ Características organolépticas

• Cápsula de 100 mg: cápsula opaca branca de gelatina dura, tamanho 0, com impressão em azul da cruz Bayer e “100 mg” no corpo da cápsula.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Posologia e modo de usar

Uso oral.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) cápsulas é destinado para uso adulto e pediátrico. Se o paciente apresentar dificuldade na deglutição da cápsula, Vitrakvi™ (larotrectinibe) também pode ser encontrado na forma de solução oral. Nesse caso, seu médico vai lhe informar sobre a posologia.

➢ Seleção de pacientes Deve-se confirmar a presença de uma fusão de genes NTRK em uma amostra de tumor antes de iniciar o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe).

➢ Posologia recomendada

• Adultos: a dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) é de 100 mg, por via oral, duas vezes ao dia, até que o paciente não esteja mais clinicamente se beneficiando da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.
• Pacientes pediátricos: a posologia baseia-se na área de superfície corporal (ASC). A dose recomendada de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em pacientes pediátricos (de 1 mês a 18 anos) é de 100 mg/m 2, por via oral, duas vezes ao dia (dose máxima de 100 mg por dose) até que o paciente não esteja mais clinicamente se beneficia ndo da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Vitrakvi™ (larotrectinibe) pode ser administrado com ou sem alimentos (veja o item “3.

Características farmacológicas”).

Vitrakvi™ (larotrectinibe) está disponível na forma de cápsulas ou solução oral com biodisponibilidade oral equivalente, e podem ser usadas de forma intercambiável.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras, com água. Devido ao gosto amargo do princípio ativo, as cápsulas não devem ser abertas, mastigadas ou esmagadas.

Se o paciente vomitar depois de tomar uma dose ou se esquecer de uma dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe), o mesmo não deve tomar uma dose adicional para compensar o vômito ou tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. O paciente deve tomar a próxima dose no horário programado.

➢ Modificação de dose devido às reações adversas Para todas as reações adversas de Grau 2, pode ser adequado continuar a administração, embora se aconselhe fazer monitoramento rigoroso para garantir que não haja agravamento da toxicidade.

Para todas as reações adversas de Grau 3 ou 4 não relacionadas a anormalidades de teste de função hepática:

• Suspenda o uso de Vitrakvi™ (larotrectinibe) até que a reação adversa se resolva ou melhore para a condição inicial ou Grau 1. Continue com a próxima modificação de dose se a resolução ocorrer dentro de 4 semanas.
• Descontinue permanentemente o uso de Vitrakvi™ (larotrectinibe) se uma reação adversa não se resolver dentro de 4 semanas.

As modificações de dose recomendadas de Vitrakvi™ (larotrectinibe), decorrentes de reações adversas, estão apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Modificações de dose recomendadas de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em função de reações adversas Modificação de dose Adultos e pacientes pediátricos com Área de Superfície Corpórea de pelo menos 1,0 m2 Pacientes pediátricos com área de superfície corpórea menor que 1,0 m2 Primeira 75 mg, via oral, duas vezes ao dia 75 mg/m 2, via oral, duas vezes ao dia Segunda 50 mg, via oral, duas vezes ao dia 50 mg/m 2, via oral, duas vezes ao dia Terceira 100 mg, via oral, uma vez ao dia 25 mg/m 2, via oral, duas vezes ao dia a a Pacientes pediátricos com 25 mg/m 2 por via oral, duas vezes ao dia, devem permanecer com essa dose, mesmo que a área de superfície corpórea se torne superior a 1,0 m 2 durante o tratamento. A dose máxima deve ser de 25 mg/m 2 por via oral, duas vezes ao dia, na terceira modificação da dose.

Descontinue permanentemente o uso de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em pacientes que não conseguiram tolerar o medicamento após três modificações de dose.

Para modificações de dose em casos de anormalidades no teste de função hepática durante o tratamento com Vitrakvi™ (larotrectinibe), veja Tabela 4 abaixo (veja item “5. Advertências e Precauções”).

Tabela 4: Modificações de dose recomendadas e gerenciamento de Vitrakvi™ (larotrectinibe) para casos de anormalidade no teste de função hepática Parâmetro Laboratorial Medidas Recomendadas Grau 2 ALT e/ou AST (> 3 x LSN e ≤ 5 x LSN)

• Conduzir uma série avaliações laboratoriais frequentemente, após a constatação da toxicidade Grau 2 até que seja resolvida para estabelecer se a interrupção ou redução de dose é necessária.

Grau 3 ALT e/ou AST (> 5 x LSN e ≤ 20 x LSN) Ou Grau 4 ALT e/ou AST (> 20 x LSN), com bilirrubina < 2 x LSN

• Suspenda a admintração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) até que a reação adversa seja resolvida ou retorne aoo basal. Monitorar a função hepática frequentemente até que seja resolvido ou retorne ao basal. Descontinue permanentemente Vitrakvi™ (larotrectinibe) caso a reação adversa não se resolva.
• Retome na próxima modificação de dose caso a reação adversa seja resolvida. A terapia deve ser retomada apenas em pacientes em que o benefício é maior que o risco.
• Descontinue permanentemente se um Grau 4 AST e/ou elevação da ALT ocorra após a retomada da terapia.

ALT e/ou AST ≥ 3 x LSN Como bilirrubina ≥ 2 x LSN

• Suspenda a administração de Vitrakvi™ (larotrectinibe) até que as reações adversas sejam resolvidas ou retorne ao basal.
• Considere a descontinuação permanente de Vitrakvi™ (larotrectinibe). A terapia deve ser retomada apenas em pacientes em que o benefício é maior que o risco.
• Caso seja retomada, inicie em uma dose menor. Monitore a função hepática frequentemente ao reiniciar.
• Descontinue permanentemente caso a reação adversa recorra após a retomada da terapia.

ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior da normalidade ➢ Coadministração com indutores e inibidores potentes de CYP3A4

• Coadministração com inibidores potentes de CYP3A4 Evite a coadministração de inibidores potentes de CYP3A4 com Vitrakvi™ (larotrectinibe), incluindo toranja ou suco de toranja (grapefruit). Se a coadministração com um inibidor potente de CYP3A4 não pode ser evitada, reduza a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em 50%. Após o inibidor ter sido descontinuado, por 3 a 5 meia-vidas de eliminação, retorne para a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) administrada antes do início do uso do inibidor do CYP3A4 (ver item “6. Interações medicamentosas").
• Coadministração com indutores potentes ou moderados de CYP3A4 Evite a coadministração de indutores potentes de CYP3A4 com Vitrakvi™ (larotrectinibe). Se a coadministração com um indutor potente de CYP3A4 não pode ser evitada, dobre a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe). Para coadministração com um indutor moderado de CYP3A4, dobre a dose de Vitrakvi TM (larotrectinibe). Após o indutor ter sido descontinuado, por 3 a 5 meia-vidas de eliminação, retorne para a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) administrada antes do início do uso do indutor do CYP3A4 (veja o item “6. Interações medicamentosas”).

➢ Informações adicionais para populações especiais

• Pacientes com insuficiência hepática Reduza a dose inicial de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em 50%, em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child -Pugh B) a grave (Child-Pugh C) (ver item “3. Características farmacológicas”). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).
• Pacientes com insuficiência renal Dados clínicos de um estudo de farmacocinética indicam que a exposição ao larotrectinibe foi aumentada 1,46 vezes em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal (veja o item “3. Características farmacológicas”). Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

Reações adversas

➢ Experiência em estudos clínicos Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

➢ Resumo do perfil de segurança A segurança de Vitrakvi™ (larotrectinibe) foi avaliada em 444 pacientes (população global de segurança) com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos, independentemente da situação de fusão de genes NTRK, que receberam pelo menos uma dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) em um, dos três estudos clínicos, estudos 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”). A maioria (91%) dos pacientes adultos (acima de 18 anos) recebeu 100 mg de Vitrakvi™ (larotrectinibe) administradas duas vezes ao dia, como dose inicial. Foram avaliados três níveis de dose pediátrica, sendo que 91% dos pacientes pediátricos receberam uma dose inicial de 100 mg/m2 (com o máximo de 100 mg), administrada duas vezes por dia.

O tempo mediano em tratamento para a população global de segurança foi de 9,63 meses (faixa: 0,0 a 87,4).

As características da população global de segurança incluíram pacientes com uma idade mediana de 44 anos (faixa: 0 a 90), sendo 35% pacientes pediátricos.

As reações adversas mais comuns (>20%) reportadas com Vitrakvi™ (larotrectinibe) foram aumento de ALT, aumento de AST, vômito, anemia, constipação, fadiga, diarreia, náusea e tontura.

A maioria das reações adversas foram de Grau 1 ou 2. Os maiores Graus reportados com Vitrakvi™ (larotrectinibe) foram de Grau 4, contagem de neutrófilos diminuída, ALT e AST aumentados, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, contagem de leucócitos diminuída, fraqueza muscular, contagem de plaquetas diminuída; e de Grau 3, anemia, aumento de peso, diarreia, fadiga, distúrbio da marcha, vômito, tontura, mialgia, parestesia, náusea, e constipação.

Não houve reações adversas fatais.

A descontinuação permanente, devido aos eventos adversos emergentes atribuíveis ao Vitrakvi™ (larotrectinibe), ocorreu em 2% dos pacientes (aumento de ALT, aumento de AST, aumento de amilase, apatia, fístula enterocutânea, aumento de gama-glutamiltransferase, hipoventilação, aumento de lipase, fraqueza muscular, náusea, diminuição na contagem de neutrófilos). A maioria dos eventos que resultou em redução de dose ocorreram nos primeiros três meses de tratamento.

➢ Lista tabulada das reações adversas As reações adversas ao medicamento relatadas nos ensaios clínicos e pós-comercialização em pacientes tratados com Vitrakvi™ (larotrectinibe) são mostradas na Tabela 5. As reações estão classificadas de acordo com a Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA versão 25.0). O termo MedDRA mais apropriado é utilizado para descrever uma certa reação e seus sinônimos, e condições relacionadas.

As reações adversas ao medicamento estão agrupadas de acordo com suas frequências. Grupos de frequência são definidos pela seguinte convenção: muito comum (≥1 / 10) comum (≥1 / 100 a <1/10) incomum (≥1 / 1.000 a <1/100) rara (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000) muito rara (<1 / 10.000) Desconhecida (não pode ser estimado com os dados disponíveis) Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis estão apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 5: Reações adversas ao medicamento reportadas nos estudos clínicos em pacientes tratados com Vitrakvi™ (larotrectinibe) (Análise agrupada) e pós-comercialização Classificação por sistema corpóreo Muito comum (≥1 / 10) Comum (≥1 / 100 a <1/10) Desconhecida Distúrbios Hepatobiliares Lesão hepáticaa Distúrbios gerais e condições do local da administração Fadiga Distúrbios do sistema nervoso Tontura Distúrbio da Marcha Parestesia Distúrbios gastrointestinais Náusea Vômito Constipação Disgeusia Diarreia Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos Mialgia Fraqueza muscular Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia Diminuição na contagem de neutrófilos (neutropenia) Diminuição na contagem de leucócitos (leucopenia) Diminuição na contagem de plaquetas (trombocitopenia) Investigações Aspartato aminotransferase (AST) aumentada Alanina aminotransferase (ALT) aumentada Aumento do peso (ganho de peso anormal) Fosfatase alcalina sanguínea aumentada a Inclui casos com ALT/ AST ≥3 x LSN e bilirrubina ≥2 x LSN ➢ Descrição das reações adversas selecionadas

• Reações neurológicas No banco de dados de segurança global (N = 444), o Grau máximo de reação adversa neurológica observado foi Grau 3, que foi encontrado em 12 pacientes (3%) e incluiu tonturas (<1%), distúrbio da marcha (1%) e parestesia (<1%).

Reações adversas de máximo Grau 2 ocorreram em menos de 5% dos pacientes e eventos de Grau 1 representaram a maioria dos eventos relatados. Não houve reações adversas de Grau 4. As reações neurológicas que levaram a modificações ou interrupções de dose incluíram tontura (8 pacientes), parestesia (3 pacientes) e distúrbio da marcha (4 pacientes). A reação adversa distúrbio da marcha levou a descontinuação do tratamento em uma paciente. Na maioria dos casos, os pacientes com evidência de atividade antitumoral que exigiram redução da dose continuaram a administração em dose e/ou posologia reduzidas (veja item "5.

Advertências e Precauções").

• Hepatotoxicidade Anormalidades nos testes de função hepática incluindo aumento de ALT, AST, ALP e bilirrubina foram observados em pacientes tratados com Vitrakvi™ (larotrectinibe).

No banco global de dados de segurança (N = 444), os Graus máximos de elevação das transaminases observados foram de Grau 4 para aumento de ALT em 4 pacientes (<1%) e aumento de AST em 3 pacientes (<1%). Eventos de Grau 3 ocorreram em 18 pacientes (5%) por aumento de ALT e 16 pacientes (4%) por aumento de AST. A maioria das elevações de Grau 3 foi transitória, aparecendo nos ciclos 1-2 do tratamento e resolvendo para o Grau 1 nos ciclos 3-4.

Aumentos de ALT e AST de Grau 2 foram observados em 28 pacientes (6%) e 25 pacientes (6%), respectivamente. Aumentos de ALT e AST de Grau 1 foram observados em 91 (20%) e 92 (21%) pacientes, respectivamente. A maioria das elevações de transaminases de Grau 1 e 2 não piorou com a administração contínua não modificada.

Aumentos de ALT e AST que resultaram em modificações de dose ou interrupções ocorreram em 28 (6%) e 26 (6%) pacientes, respectivamente (veja item “5.

Advertências e Precauções”).

Casos de hepatotoxicidade com aumento no ALT e/ou AST de Grau 2,3 ou Grau 4 de severidade e aumento de bilirrubina ≥2 x LSN foram relatados em pacientes adultos. Em alguns casos, a dose de Vitrakvi™ (larotrectinibe) foi suspensa e retomada com uma dose reduzida, enquanto em outros casos o tratamento foi descontinuado permanentemente (veja seção “5. Advertências e Precauções”).

• Anormalidades laboratoriais Reações adversas laboratoriais relevantes, que atendam o critério interno para reação adversa ao medicamento, estão mostradas na Tabela 6, para anormalidades laboratoriais.

Tabela 6 - Anormalidades laboratoriais baseadas nos resultados de laboratório Parâmetro laboratorial

(SOC/PT) Conjunto de análise de segurança global N = 444, n (%) Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Todos os Graus Investigações Aspartato aminotransferase (AST) aumentada 246 (55) 40 (9) 26 (6) 4 (<1) 316 (71) Alanina aminotransferase (ALT) aumentada 229 (52) 41 (9) 27 (6) 7 (2) 304 (68) Fosfatase alcalina sanguínea aumentada 186 (42) 41 (9) 13 (3) 2 (<1) 242 (55) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Diminuição na contagem de neutrófilos 56 (13) 51 (11) 37 (8) 14 (3) 158 (36) Diminuição na contagem de leucócitos 143 (32) 39 (9) 11 (2) 7 (2) 200 (45) Diminuição na contagem de plaquetas 80 (18) (<1) 6 (1) 5 (1) 94 (21) Inclui anormalidades laboratoriais que foram relatadas como relacionadas ao tratamento para pelo menos 5% dos pacientes.

Os dados são baseados no grau máximo de toxicidade relatado durante o estudo, incluindo pacientes que não tiveram alteração em relação ao nível basal (tabelas de parâmetros laboratoriais).

Não ocorreram eventos de Grau 5.

(NCI CTCAE) versão 4.03 ➢ Informação adicional em populações especiais

• Pacientes pediátricos Dos 444 pacientes tratados com Vitrakvi™ (larotrectinibe), 154 (35%) pacientes desde o nascimento até 18 anos. O perfil de segurança na população pediátrica (menores de 18 anos) foi consistente com o observado na população adulta , nos tipos de eventos adversos reportados.

A maioria das reações adversas foi de severidade Grau 1 ou 2 e se resolveu sem modificação de dose ou descontinuação do Vitrakvi™ (larotrectinibe) . As reações adversas vômitos (51% versus 18% em adultos), diarreia (34% versus 21% em adultos), leucopenia (21% versus 10% em adultos), neutropenia (30% versus 9% em adultos), diminuição na contagem de plaquetas (12% versus 6% em adultos) e elevações de transaminases (40% versus 28% em adultos para ALT e 39% versus 26% em adultos para AST) foram mais frequentes em pacientes pediátricos comparados com os adultos.

Elevação das enzimas hepáticas em crianças menores de 1 ano de idade pode ser devida à imaturidade da função hepática.

• Pacientes idosos Dos 444 pacientes na população global de segurança que receberam Vitrakvi™ (larotrectinibe), 88 pacientes (20%) tinham ≥65 anos e 25 pacientes (6%) tinham ≥75 anos de idade. O perfil de segurança em pacientes idosos (com ≥65 anos) é consistente com o observado em pacientes mais jovens (com ≤65 anos). As reações adversas tontura, fadiga e anemia foram mais frequentes em pacientes com ≥65 anos de idade.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

Superdose

Não há nenhum antídoto conhecido para Vitrakvi™ (larotrectinibe). O tratamento da superdose com Vitrakvi™ (larotrectinibe) deve ser constituído de medidas gerais de suporte.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS – 1.7056.0117 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura

CRF-SP Nº 16.532 Fabricado e embalado (embalagem primária) por:

Penn Pharmaceutical Services Limited Tredegar – Reino Unido Embalado (embalagem secundária) por:

Orion Corporation Salo – Finlândia Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 – Socorro – São Paulo – SP C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/08/2024.

Ve0324-ccds08