Elotuzumabe

Identificação do medicamento

EMPLICITI ® (elotuzumabe) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 300 mg e 400 mg Bula para o Paciente

Apresentações

EMPLICITI® (elotuzumabe) é um pó liofilizado para solução injetável apresentado em frascos-ampolas de uso único que contém 300 mg ou 400 mg de elotuzumabe.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola contém 300 mg ou 400 mg de elotuzumabe e os seguintes excipientes: ácido cítrico monoidratado, polissorbato 80, citrato de sódio di-hidratado e sacarose.

Para quê este medicamento é indicado?

EMPLICITI ® (elotuzumabe) é indicado em associação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam de uma a três terapias prévias.

EMPLICITI ® (elotuzumabe) é indicado em combinação com pomalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo 1 recidivado ou refratário que receberam pelo menos duas terapias anteriores incluindo lenalidomida e um inibidor de proteossoma e demonstraram progressão da doença na última terapia.

1 CID C90.0 - Mieloma múltiplo

Como este medicamento funciona?

EMPLICITI® contém a substância ativa elotuzumabe, uma proteína que tem como alvo específico a proteína SLAMF7 (Molécula de Ativação de Sinalização Linfocitária F7) , que ativa diretamente as células de defesa humana (células Natural Killer), estimulando o sistema imunológico a atacar e destruir as células cancerosas.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar EMPLICITI® se você tem alergia (hipersensibilidade) ao elotuzumabe ou a qualquer outro componente de EMPLICITI ® (listados na seção COMPOSIÇÃO). Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao elotuzumabe.

EMPLICITI ® é utilizado em associação com outras medicações. Consulte seu médico para saber sobre as contraindicações desses outros medicamentos antes de começar a terapia.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

EMPLICITI ® pode causar reações infusionais. Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se tiver qualquer um destes sinais ou sintomas: febre, calafrios e/ou hipertensão (pressão alta) após a administração de EMPLICITI ®. Durante o tratamento com EMPLICITI ® seu médico pode solicitar o monitoramento de algumas condições específicas, como: desenvolvimento de infecções ou desenvolvimento de novos tumores.

EMPLICITI ® pode causar problemas no fígado. O seu médico irá solicitar exames de sangue para checar o seu fígado durante o tratamento com EMPLICITI ®. Informe seu médico se você tiver sinais e sintomas de problemas no fígado: cansaço, fraqueza, perda de apetite, pele ou olhos amarelados, alteração da cor das fezes, confusão ou inchaço na área do estômago.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Crianças

EMPLICITI ® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade até que mais informações estejam disponíveis.

Gravidez e Amamentação Informe o seu médico se você está grávida, se você está planejando engravidar, ou se você está amamentando.

Você não deve usar EMPLICITI ® se estiver grávida, a menos que seu médico recomende especificamente. Os efeitos de EMPLICITI ® em mulheres grávidas não são conhecidos.

Se você está em idade fértil, ou seja, ainda pode engravidar, você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com EMPLICITI ®. Se você engravidar enquanto estiver usando

EMPLICITI ®, avise o seu médico.

EMPLICITI ® é utilizado em associação com a lenalidomida e dexametasona ou em associação com a pomalidomida e dexametasona. A lenalidomida e a pomalidomida podem provocar danos graves aos fetos. Consulte as informações de bula destes medicamentos para mais detalhes das advertências e precauções antes de começar a terapia. Converse com o seu médico para mais informações sobre os riscos associados a estes medicamentos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se elotuzumabe é excretado pelo leite materno. Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o tratamento com EMPLICITI®.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Condução de veículos e operação de máquinas Não conduza ou utilize máquinas após ter usado EMPLICITI®, a menos que tenha certeza que você está se sentindo bem e em condições para executar estas tarefas.

Interações medicamentosas Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar EMPLICITI® (elotuzumabe) na embalagem original em geladeira (2ºC a 8ºC). Não congelar. Não agitar. Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2ºC a 8ºC) por não mais que 24 horas e com proteção da luz.

Não conservar para reutilização qualquer porção não utilizada do produto.

Características físicas e organolépticas

EMPLICITI ® é um pó liofilizado estéril, branco a esbranquiçado, sem conservante.

A solução reconstituída é um líquido incolor a ligeiramente amarelo, essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Como EMPLICITI ® é administrado?

EMPLICITI® será administrado a você em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um profissional de saúde experiente.

Você receberá uma medicação antes da administração de EMPLICITI ®.

EMPLICITI® será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante um determinado período definido pelo seu médico.

A dose de EMPLICITI® varia de pessoa para pessoa, dependendo de seu peso. Portanto, uma parte ou todo o conteúdo do frasco de EMPLICITI® será utilizado. Primeiro o medicamento é reconstituído com água para injeção estéril. Em seguida, ele será diluído com solução injetável de cloreto de sódio 0,9% ou solução injetável de glicose 5% antes de ser administrado. Pode ser necessário mais do que um frasco do medicamento para obter a dose necessária.

EMPLICITI ® não deve ser misturado com nenhuma outra medicação na mesma infusão.

Qual a dose administrada de EMPLICITI®?

A quantidade de EMPLICITI ® que será administrada a você será calculada com base em seu peso corporal. A dose recomendada é de 10 mg de elotuzumabe por quilo de seu peso corporal semanalmente nos primeiros dois ciclos e, depois, a cada 2 semanas, em conjunto com outros dois medicamentos: lenalidomida e dexametasona.

Quando EMPLICITI ® é utilizado em conjunto com outros dois medicamentos, pomalidomida e dexametasona, a dose recomendada é de 10 mg de elotuzumabe por quilo de seu peso corporal semanalmente nos primeiros dois ciclos e, a partir do terceiro ciclo, deve ser utilizado 20 mg de elotuzumabe por quilo de seu peso corporal.

Se você tiver alguma reação infusional (febre, calafrios ou pressão alta), a infusão de EMPLICITI ® poderá ser interrompida ou descontinuada, a critério do seu médico.

Para segurança e eficácia do medicamento, EMPLICITI® não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

É importante que você compareça a todas as suas consultas com seu médico para receber

EMPLICITI ®. Se você perder uma consulta, pergunte ao seu médico se , ou quando, você deve marcar sua próxima dose.

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do medicamento. Não interrompa o tratamento com EMPLICITI® a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, EMPLICITI ® pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento.

O efeito colateral mais sério que pode ocorrer durante o tratamento com EMPLICITI® é pneumonia.

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos estudos clínicos em mieloma múltiplo:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): nasofaringite, pneumonia, infecção do trato respiratório superior, linfopenia (diminuição do número de linfócitos, um tipo de célula de defesa do organismo ), dor de cabeça, tosse, diarreia, fadiga, febre, perda de peso.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação exagerada do organismo a uma substância considerada como estranha) , humor alterado, hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade), trombose venosa profunda, dor orofaríngea (dor de garganta), sudorese noturna (suor excessivo durante a noite), dor no tórax e reação infusional (caracterizada por: febre, calafrios e aumento da pressão arterial), herpes zoster (cobreiro).

Reação Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro – 1.0180.0409 Produzido por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati – EUA Ou Produzido por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati – EUA Embalado por (embalagem secundária):

Sharp Packaging Services, LLC Allentown – EUA Importado e registrado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

São Paulo - SP

Cnpj 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 28/10/2024.

EMPLICITI_VP_ v05_14062021 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Identificação do medicamento

EMPLICITI ® (elotuzumabe) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 300 mg e 400 mg Bula para o Profissional de Saúde

Apresentações

EMPLICITI ® (elotuzumabe) é um pó liofilizado para solução injetável apresentado em frasco-ampola de uso único que contêm 300 mg ou 400 mg de elotuzumabe.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola contém 300 mg ou 400 mg de elotuzumabe e os seguintes excipientes: ácido cítrico monoidratado, polissorbato 80, citrato de sódio di-hidratado e sacarose.

Indicações empliciti

® (elotuzumabe) é indicado em associação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo1 que receberam de uma a três terapias prévias.

EMPLICITI ® (elotuzumabe) é indicado em combinação com pomalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo1 recidivado e refratário que receberam pelo menos duas terapias anteriores incluindo lenalidomida e um inibidor de proteossoma, e demonstraram progressão da doença na última terapia.

1 CID C90.0 - Mieloma múltiplo

Resultados de eficácia

EMPLICITI® em associação com lenalidomida e dexametasona (Estudo CA204004) 1 Este estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de EMPLICITI® em associação com lenalidomida e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que receberam uma a três terapias prévias. Todos os pacientes apresentavam progressão documentada após sua terapia mais recente.

Os pacientes elegíveis foram randomizados na razão 1:1 para receber:

• EMPLICITI® em associação com lenalidomida e dose baixa de dexametasona ou
• lenalidomida e dose baixa de dexametasona.

O tratamento foi administrado em ciclos de 4 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. EMPLICITI ® 10 mg/kg foi administrado por via intravenosa semanalmente nos primeiros 2 ciclos e posteriormente a cada 2 semanas. Antes da infusão de EMPLICITI ®, a administração da dexametasona foi dividida em: uma dose oral de 28 mg e uma dose intravenosa de 8 mg. No grupo controle e nas semanas sem EMPLICITI ®, dexametasona 40 mg foi administrada como uma dose única oral semanal. Lenalidomida 25 mg foi administrada por via oral uma vez ao dia nas primeiras 3 semanas de cada ciclo.

A avaliação da resposta tumoral foi realizada a cada 4 semanas.

No total, 646 pacientes foram randomizados para receber o tratamento: 321 para EMPLICITI® em associação com lenalidomida e dexametasona e 325 para lenalidomida e dose baixa de dexametasona. As características basais ficaram bem equilibradas entre os grupos de tratamento, como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Estudo CA204004 Características Demográficas e Basais da Doença

EMPLICITI ® + lenalidomida/ dexametasona N = 321 lenalidomida/ dexametasona N = 325 Características do Paciente Idade Mediana (anos) 67,0 66,0 ≥65 anos N (%) 187 (58,3) 183 (56,3) Sexo Homens N (%) 192(59,8) 193 (59,4) Mulheres N (%) 129 (40,2) 132 (40,6) Raça Brancos N (%) 264 (82,2) 280 (86,2) Negros N (%) 13 (4,0) 10 (3,1) Outros N (%) 43 (13,4) 35 (10,8) Status de Desempenho ECOG 0 N (%) 159 (49,5) 145 (44,6) 1 N (%) 138 (43,0) 146 (44,9) 2 N (%) 24 (7,5) 34 (10,5) Características da Doença Estágio do ISS I N (%) 141 (43,9) 138 (42,5)

II N (%) 102 (31,8) 105 (32,3)

III N (%) 66 (20,6) 68 (20,9) Não relatado 12 (3,7) 14 (4,3) Tabela 1: Estudo CA204004 Características Demográficas e Basais da Doença Classificação Citogenética del 17p N (%) t (4;14) N(%) 102 (31,8) 30 (9,3) 104 (32,0) 31 (9,5) Número de Terapias prévias Mediana 2 2 1 151 (47,0) 159 (48,9) ≥2 170 (53,0) 166 (51,1) Status Refratário/Recidiva Refratário

• N (%) 113 (35,2) 114 (35,1) Recidiva † N (%) 207 (64,5) 211 (64,9) Terapias Prévias Transplante de célula-tronco N (%) 167 (52,0) 185 (56,9)

IMID N (%) 166 (51,7) 174 (53,5) lenalidomida N (%) 16 (5,0) 21 (6,5) talidomida N (%) 153 (47,7) 157 (48,3) bortezomibe N (%) 219 (68,2) 231 (71,1) melfalano N (%) 220 (68,5) 197 (60,6)

• Progressão durante ou dentro de 60 dias da última terapia † Progressão após 60 dias da última terapia Os desfechos primários deste estudo, sobrevida livre de progressão (PFS), como avaliada pela razão de risco, e taxa de resposta global (ORR), foram determinados com base nas avaliações feitas por um Comitê de Revisão Independente em esquema cego. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 2 e na Figura 1. O número mediano de ciclos de tratamento foi de 19 para o grupo com EMPLICITI® e 14 para o braço comparador.

Uma análise final pré-especificada de sobrevida global (OS) resultou em uma redução de 18% no risco de morte (HR 0,82, IC de 95,4% [0,68, 1,00]) para o braço com EMPLICITI® em comparação com o braço comparador. Os resultados de OS são mostrados na Tabela 2 e na Figura 2.

Tabela 2: Resultados do Estudo CA204004

EMPLICITI ® + lenalidomida/ dexametasona N = 321 lenalidomida/ dexametasona N = 325

PFS Razão de Risco [IC de 97,61%] 0,68 [0,55, 0,85] Valor p do teste de classificação logarítmica estratificado a 0,0001 Taxa de PFS de 1 ano (%) [IC de 95%] 68 [63, 73] 56 [50, 61] Taxa de PFS de 2 anos (%) [IC de 95%] 39 [34, 45] 26 [21, 31] Taxa de PFS de 3 anos b (%) [IC de 95%] 23 [18, 28] 15 [10, 20] PFS mediana em meses [IC de 95%] 18,5 [16,5, 21,4] 14,3 [12,0, 16,0] Resposta Resposta Global (ORR)c n (%) [IC de 95%] 252 (78,5) [73,6, 82,9] 213 (65,5) [60,1, 70,7] Valor p d 0,0002 Resposta Completa (CR + sCR)e n (%) 14 (4,4)f 24 (7,4) Resposta Parcial Muito Boa (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6) Resposta Parcial (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5) Respostas Combinadas (CR + sCR + VGPR) n (%) 105(32,7) 91 (28,0) Sobrevida Global g Razão de Risco [IC de 95,4%] 0,82 [0,68, 1,00] Valor p do teste de classificação logarítmica estratificado 0,0408 h Taxa de OS de 1 ano (%) 91 [87, 93] 83 [78, 87] Taxa de OS de 2 anos (%) [IC de 95%] 73 [68, 78] 69 [63, 73] Taxa de OS de 3 anos (%) [IC de 95%] 60 [54, 65] 53 [47, 58] Taxa de OS de 4 anos (%) [IC de 95%] 50 [44, 56] 43 [37, 48] Taxa de OS de 5 anos (%) [IC de 95%] 40 [34, 45] 33 [28, 38] OS mediana em meses [IC de 95%] 48,30 [40,34, 51,94] 39,62 [33,25, 45,27] a Valor p baseado no teste de classificação logarítmica estratificado por microglobulinas ß2 (< 3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra). b Uma análise pré-especificada para a taxa de PFS de 3 anos foi realizada com base em um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses. c Critérios do European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). d Valor p baseado no teste quiquadrado de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por microglobulinas ß2 (<3,5 mg/L vs. ≥ 3,5 mg/L), número de linhas prévias de terapia (1 vs. 2 ou 3) e terapia imunomodulatória prévia (nenhuma vs. somente talidomida prévia vs. outra). e Resposta completa (CR) + resposta completa estrita (sCR). f As taxas de resposta completas no grupo com EMPLICITI® podem estar subestimadas devido à interferência do anticorpo monoclonal de elotuzumabe com imunofixação e ensaio de eletroforese de proteína sérica. g Uma análise pré-especificada final para OS foi realizada com base em pelo menos 427 mortes (tempo mínimo de acompanhamento de 70,6 meses). h A análise final de OS cruzou o limite alpha para significância estatística (p <0,046).

Figura 1: Sobrevida Livre de Progressão HR (IC de 97,61%): 0,68 (0,55, 0,85) Valor p: 0,0001 N o de Participantes em Risco Sobrevida Livre de Progressão (Meses) P ro b ab ilid ad e L iv re d e P ro g ressão ( %) Figura 2: Sobrevida Global do Estudo CA204004 Com um tempo mínimo de acompanhamento de 23,4 meses, as taxas de PFS de 1 e 2 anos para

EMPLICITI ® em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 68% e 39%, respectivamente, em comparação com 56% e 26%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona. Com um tempo mínimo de acompanhamento de 33 meses, a taxa de PFS de 3 anos foi de 26% e 18%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

Com um tempo mínimo de acompanhamento de 70,6 meses, as taxas de OS de 1, 2,3, 4 e 5 anos para EMPLICITI ® em associação com o tratamento com lenalidomida e dexametasona foram de 91%, 73%,60%, 50% e 40%, respectivamente, em comparação com 83%, 69%, 53% 43% e 33%, respectivamente, para o tratamento com lenalidomida e dexametasona.

Os ganhos observados em PFS foram consistentes entre os subconjuntos, independentemente da categoria citogenética (presença ou ausência das categorias citogenética del17p ou t (4; 14)) , idade (< 65 versus ≥ 65), estágio do ISS, exposição imunomodulatória prévia ao agente, exposição prévia ao bortezomibe, status recidivado ou refratário, ou função renal.

Nº. de Participantes em Risco OS (Meses) HR (IC de 95,4%): 0,82 (0,68, 1,00) Valor p: 0,0408 P ro b ab ilid ad e d e E star V iv o (%)

EMPLICITI ® em associação com pomalidomida e dexametasona (Estudo CA204125) 2 Este estudo randomizado e aberto foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de EMPLICITI ® em associação com pomalidomida e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado que receberam pelo menos duas terapias prévias incluindo lenalidomida e um inibidor de proteassoma (IP) e apresentaram progressão da doença dentro de até 60 dias da última terapia.

Pacientes foram considerados refratários se tinham progredido durante ou em até 60 dias do tratamento com lenalidomida e um IP e durante ou em até 60 dias da última terapia, ou recidivado e refratário se tinham alcançado pelo menos resposta parcial à última terapia com lenalidomida e um IP mas progrediram dentro de 6 meses e desenvolveram doença progressiva em até 60 dias após completar o seu último tratamento. Pacientes com neuropatia periférica de grau 2 ou maior foram excluídos do estudo. dias após completar o seu último tratamento. Pacientes com neuropatia periférica de grau 2 ou maior foram excluídos do estudo.

Os pacientes elegíveis foram randomizados na razão 1:1 para receber:

• EMPLICITI® em associação com pomalidomida e baixa dosagem de dexametasona ou
• pomalidomida e baixa dosagem de dexametasona.

O tratamento foi administrado em ciclo de 4 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

EMPLICITI ® 10mg/kg foi administrado por via intravenosa a cada semana durante os 2 primeiros ciclos e, posteriormente, na dosagem de 20mg/kg a cada 4 semanas.

Antes da infusão de EMPLICITI ®, dexametasona foi administrada nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo.

Nas semanas com infusão de EMPLICITI®, a dexametasona foi administrada como uma dose dividida: pacientes com 75 anos ou menos receberam uma dose oral de 28 mg e uma dose intravenosa de 8 mg, e pacientes com mais de 75 anos receberam uma dose oral de 8 mg e uma dose intravenosa de 8 mg. Nas semanas sem infusão de EMPLICITI® e no grupo controle, foi administrada uma dose oral de dexametasona 40mg em pacientes com 75 anos ou menos e uma dose oral de dexametasona 20mg em pacientes com mais de 75 anos. A avaliação da resposta tumoral foi realizada a cada 4 semanas.

No total, 117 pacientes foram randomizados para receber o tratamento: 60 para EMPLICITI ® em associação com pomalidomida e baixa dosagem de dexametasona e 57 para pomalidomida e baixa dosagem de dexametasona.

As características basais e demográficas ficaram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. A média de idade era 67 anos (variação de 36 a 81); 62% dos pacientes tinham mais de 65 anos; 57% dos pacientes eram homens; brancos compreenderam 77% da população do estudo, asiáticos 21% e negros 1%. O Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) foi I para 50%, II em 38% e III em 12% dos pacientes. As anormalidades cromossômicas conforme determinado pelo FISH de del (17p), t(4;14) e t(14;16) estavam presentes em 5%, 11% e 7% dos pacientes, respectivamente. 11 (9,4%) dos pacientes tiveram mieloma de alto risco. O número médio de terapias anteriores foi 3. 87% dos pacientes eram refratários à lenalidomida, 80% refratários à PI e 70% eram refratários a ambos lenalidomida e PI. Terapias anteriores incluíram melfalano (63%), carfilzomibe (21%), ixazomibe (6%), e daratumumabe (3%).

Os desfechos primários deste estudo, sobrevida livre de progressão (PFS) e taxa de resposta global (ORR), foram avaliados pelo investigador, seguindo os critérios modificados do International Myeloma Working Group (IMWG).

O número mediano de ciclos de tratamento foi de 9 para o grupo com

EMPLICITI ® e 5 para o braço comparador com um período de acompanhamento mínimo de 9,1 meses.

A sobrevida global (OS) foi o desfecho secundário chave do estudo. Em 11 de janeiro de 2021 (DBL de 22 de fevereiro de 2021), com um período de acompanhamento de 45 meses, um total de 23 (38,3%) dos pacientes no braço E-Pd e 16 (28,1%) dos pacientes estavam vivos. E-Pd demonstrou uma melhora em OS estatística e clinicamente significativa comparada a pacientes no braço Pd com MMRR que receberam pelo menos duas terapias anteriores, incluindo lenalidomida e um PI.

Os resultados de eficácia de acordo com o investigador e com o Comitê de Revisão Independente são mostrados na Tabela 3 e na Figura 3.

Tabela 3: Resultados de Sobrevida Livre de Progressão e Sobrevida Global do Estudo CA204125 Avaliação do Investigador Avaliação do Comitê de Revisão Independente E-Pd N = 60 Pd N = 57 E-Pd N = 60 Pd N = 57

PFS (ITT) Razão de Risco [IC de 95%] 0,54 [0,34; 0,86] 0,51 [0,32; 0,82] Valor p do teste de classificação logarítmica estratificado a 0,0078 0,0043 PFS mediana em meses [IC de 95%] 10,25 [5,59; NE] 4,67 [2,83; 7,16] 10,25 [6,54; NE] 4,70 [2,83; 7,62] Resposta Resposta Global (ORR) b n (%) [IC de 95%] 32 (53,3) [40,0; 66,3] 15 (26,3) [15,5; 39,7] 35 (58,3) [44,0; 70,9] 14 (24,6) [14,1; 37,8] Valor p c 0,0029 0,0002 Resposta Completa (CR + sCR)b,e n (%) 5 (8,3) 1 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Resposta Parcial Muito Boa b (VGPR) n (%) 7 (11,7) 4 (7,0) 9 (15,0) 5 (8,8) Resposta Parcial (RR/PR)b n (%) 20 (33,3) 10 (17,5) 26 (43,3) 9 (15,8) Respostas Combinadas (CR + sCR + VGPR) b n (%) 12 (20,0) 5 (8,8) 9 (15,0) 5 (8,8) aValor p baseado no teste de classificação logarítmica estratificado por estágio da doença no início do estudo (International Staging System I-II vs III) e número de linhas prévias de terapia (2-3 vs> = 4) e terapia na randomização. bCritérios modificados do International Myeloma Working Group (IMWG) cValor p baseado no teste quiquadrado de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por estágio da doença na inclusão do estudo (International Staging System I-II vs III) e número de linhas prévias de terapia (2-3 vs> =

• 4) e terapia na randomização. dResposta completa (CR) + resposta completa estrita (sCR) e As taxas de resposta completa no grupo EMPLICITI® podem estar subestimadas devido à interferência do ensaio imunofixação e eletroforese.

NE= não estimável Conforme observado na Tabela 3, os resultados da análise primária de PFS mostram uma melhoria estatisticamente significativa na PFS para E-Pd em comparação com Pd (HR 0,54, IC de 95% 0,34-0,86, p = 0,0078), com um ganho na PFS mediana de cerca de 5,58 meses a favor do E-Pd (PFS mediana de 10,25 vs 4,67 meses, respectivamente). A melhora observada na PFS é considerada de relevância clínica potencial quando apoiada por desfechos secundários e por um perfil de toxicidade tolerável.

Tabela 4. Sobrevida Global do estudo CA204125 Taxa de OS 2-anos (%) [95% IC] 63 44 (49; 74) (30;57) Taxa de OS 3-anos (%) [95% IC] 39 29 (26;51) (18; 42) OS mediana em meses (95% IC) 29,80 17,41 (22,87; 45,67) (13,83; 27,70) a Uma análise final pré-especificada de OS foi realizada com base nas últimas 78 mortes (tempo de acompanhamento mínimo de 45 meses). b p-valor baseado no teste de classificação logarítmica estratificado por estágio de doença na entrada do estudo (International Staging System I-II vs III) e número de linhas de terapia prévias de terapia (2,3 vs > 4) na randomização. c A análise final de OS cruzou a barreira pré-determinada alfa para significância estatística (p ≤ 0,20) bem como rigoroso nível 0,05.

Figura 3: Sobrevida Livre de Progressão CA204125 E-Pd N = 60 Pd N = 57 Sobrevida Global (OS) a 0,59 [0,37; 0,93] Razão de Risco [IC de 95%] 0,00217c Valor p do teste de classificação logarítmica estratificadob 68 Taxa de OS 1-ano (%) [95% IC] 79 (67;88) 68 (53;79) N o de Participantes em Risco Os ganhos observado s em PFS foram consistentes entre os subgrupos, apesar do número limitado de indivíduos em cada subgrupo independentemente da idade (<65 versus ≥65), raça, sexo, estágio do ISS, terapias anteriores, transplante, categorias de risco, status de ECOG, depuração de creatinina e anormalidades cromossômicas.

Sobrevida Livre de Progressão (INV, ITT) (Meses) P ro b ab ilid ad e L iv re d e P ro g ressão ( %) HR (IC de 95%): 0,54 (0,34, 0,86) Valor p: 0,0078 Figura 4: Sobrevida Global CA204125 OS (Meses) N o de Participantes em Risco E-Pd (eventos: 37/60), mediana e 95% IC: 29,80 (22,87; 45,67) Pd (eventos: 41/57), mediana e 95% IC: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd vs Pd – razão de riscos e 95% IC: 0,59 (0,37; 0,93) 80% IC: 0,59 (0,44; 0,79), p-valor: 0,0217 P ro b ab ilid ad e d e E star V iv o (%)

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação Elotuzumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado imunoestimulatório, que tem como alvo específico a proteína SLAMF7 (Molécula de Ativação de Sinalização Linfocitária F7). A SLAMF7 é altamente expressa em células do mieloma independente de anormalidades citogenéticas. A SLAMF7 também é expressa em células Natural Killer, células plasmáticas e, em níveis significativamente mais baixos, em subconjuntos específicos de células imunológicas, mas não é detectada em tecidos sólidos normais ou células-tronco hematopoiéticas.

Elotuzumabe ativa diretamente as células Natural Killer tanto por meio da via de SLAMF7 quanto dos receptores de Fc, acentuando sua atividade antimieloma in vitro. Elotuzumabe também tem como alvo SLAMF7 em células do mieloma e facilita a interação com células Natural Killer para mediar a morte de células do mieloma por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e fagocitose celular dependentes de anticorpos (ADCP). Em modelos pré-clínicos, elotuzumabe demonstrou atividade sinérgica quando associado com lenalidomida.

Eletrofisiologia Cardíaca Nenhuma alteração no intervalo QT médio foi detectada nos pacientes tratados com EMPLICITI ® com base no método da correção de Fridericia. O efeito potencial de elotuzumabe no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em 41 pacientes em doses de 10 e 20 mg/kg como monoterapia ou em associação com lenalidomida e dexametasona. A análise dos dados clínicos da concentração sérica de elotuzumabe e de ECG não demonstrou efeito significativo de EMPLICITI ® na repolarização cardíaca. Nenhum dos estudos mostrou quaisquer alterações clinicamente relevantes causadas por

EMPLICITI ® na frequência cardíaca, duração de PR ou de QRS como medidas do estado autônomo, condução atrioventricular ou despolarização; não houve casos de Torsades de Pointes.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética de elotuzumabe foi estudada nos pacientes com mieloma múltiplo que receberam doses variando de 0,5 a 20 mg/kg. Elotuzumabe apresenta farmacocinética não linear com clearance de elotuzumabe decrescente de 17,5 a 5,8 mL/dia/kg com aumento na dose de 0,5 a 20 mg/kg, sugerindo clearance alvo-mediado, resultando em aumentos maiores do que o proporcional na área sob a curva de concentração-tempo (AUC). O volume de distribuição de elotuzumabe aproximou-se do volume sérico, e pareceu ser independente da dose. Após a descontinuação de elotuzumabe, as concentrações diminuirão para aproximadamente 3% (aproximadamente 97% de washout) da concentração sérica máxima de estado de equilíbrio prevista da população por 3 meses. A administração de elotuzumabe 10 mg/kg resultou em concentrações de vale em estado de equilíbrio acima de 70 µg/mL, a concentração limite alvo para eficácia máxima observada no modelo pré-clínico realizado em camundongos com xenotransplante de mieloma múltiplo humano Populações especiais Com base em uma análise farmacocinética da população utilizando dados de 440 pacientes, o clearance de elotuzumabe aumentou com o peso corporal crescente, corroborando uma dose baseada no peso. A análise farmacocinética da população sugeriu que os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante no clearance de elotuzumabe: idadegênero, raça, LDH basal, albumina, comprometimento renal e comprometimento hepático leve. A depuração mediada pelo alvo de elotuzumabe aumentou com concentrações mais altas de proteína-M do soro.

Comprometimento renal Um estudo aberto avaliou a farmacocinética de elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona nos pacientes com mieloma múltiplo com graus variáveis de comprometimento renal (classificado utilizando valores de CrCl). O efeito do comprometimento renal na farmacocinética de elotuzumabe foi avaliado nos pacientes com função renal normal (CrCl > 90 mL/min; n=8), comprometimento renal grave não exigindo diálise (CrCl <30 mL/min; n=9), ou doença renal em estágio terminal exigindo diálise (CrCl < 30 mL/min; n=9). Nenhuma diferença clinicamente importante na farmacocinética de elotuzumabe foi encontrada entre pacientes com comprometimento renal grave (com e sem diálise) e pacientes com função renal normal (veja 5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Comprometimento renal).

Comprometimento hepático O efeito do comprometimento hepático no clearance de elotuzumabe foi avaliado por análises de farmacocinética da população nos pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total [TB] menor do que ou igual ao limite superior da normalidade [ULN] e AST maior do que ULN, ou TB menor do que 1 a 1,5 vezes ULN e qualquer AST; n=33). Nenhuma diferença clinicamente importante no clearance de EMPLICITI ® foi encontrada entre pacientes com comprometimento hepático leve e pacientes com função hepática normal. Elotuzumabe não foi estudado nos pacientes com comprometimento hepático moderado (TB maior do que 1,5 a 3 vezes ULN e qualquer AST) ou grave (TB maior do que 3 vezes ULN e qualquer AST) (veja 5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Comprometimento hepático).

Contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

EMPLICITI ® é utilizado em associação com outras medicações, portanto, as contraindicações aplicáveis àquelas medicações aplicam-se também à terapia de associação de EMPLICITI ®. As informações de prescrição para todas as medicações utilizadas em associação com

EMPLICITI ® devem ser consultadas antes de começar a terapia.

Advertências e precauções

Reação infusional

EMPLICITI ® pode causar reações infusionais. As reações infusionais foram relatadas em aproximadamente 10% dos pacientes tratados com EMPLICITI ®, lenalidomida e dexametasona no Estudo CA204004 e em 7% dos pacientes tratados com EMPLICITI ®, bortezomibe e dexametasona no Estudo CA204009. Todos os relatos de reação infusional foram de Grau ≤ 3. Reações infusionais de Grau 3 ocorreram em 1% dos pacientes no Estudo CA204004 e em nenhum paciente no Estudo CA204009. Os sintomas mais comuns de uma reação infusional incluíram febre, calafrios e hipertensão. No Estudo CA204004, 5% dos pacientes necessitaram interrupção da administração de EMPLICITI® devido à reação infusional por uma mediana de 25 minutos e 1% dos pacientes descontinuou devido às reações infusionais. No Estudo CA204004, 20% dos pacientes necessitaram interrupção da administração de EMPLICITI® por uma mediana de 40 minutos e nenhum descontinuou devido às reações infusionais. Dos pacientes que apresentaram uma reação infusional, 70% (23/33) no Estudo CA204004 e 80 % (4/5) no Estudo CA204009 apresentaram -na durante a primeira dose.

Reações infusionais foram relatadas em aproximadamente 3% dos pacientes tratados com

EMPLICITI ® em associação com pomalidomida e dexametasona no estudo CA204125. Todos os relatos de reação infusional foram de Grau 1 ou 2 e ocorreram durante o primeiro ciclo de tratamento.

Neste estudo, nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a uma reação infusional.

Medicação à base de dexametasona, bloqueador de H1, bloqueador de H2 e paracetamol deve ser administrada antes da infusão de EMPLICITI ® (veja 8 POSOLOGIA E MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO, Pré-medicação).

Em caso de uma reação infusional de Grau ≥ 2, a infusão de EMPLICITI ® deve ser interrompida e medidas médicas e de suporte apropriadas instituídas. Os sinais vitais devem ser monitorados a cada 30 minutos por 2 horas após o final da infusão de EMPLICITI ®. Uma vez que a reação tenha sido resolvida (Grau ≤ 1), EMPLICITI ® pode ser reiniciado à velocidade inicial de infusão de 0,5 mL por minuto. Caso os sintomas não recidivem, a velocidade de infusão pode ser gradualmente escalonada a cada 30 minutos a um máximo de 5 mL por minuto (veja 8 POSOLOGIA E MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO, Atraso, interrupção ou descontinuação da dose).

Reações infusionais muito graves podem exigir descontinuação permanente da terapia com

EMPLICITI ® e tratamento de emergência. Pacientes com reações leves à infusão podem receber EMPLICITI® com uma velocidade de infusão reduzida e monitoramento rigoroso.

Produtos utilizados em associação com EMPLICITI ®

EMPLICITI ® é utilizado em associação com outros medicamentos; portanto, as advertências e precauções aplicáveis ao uso daqueles medicamentos também se aplicam à terapia em associação com EMPLICITI ®, incluindo risco potencial de dano fetal, presença e transmissão no sêmen e no sangue e proibições para doação de sangue e/ou esperma. As informações de bula para todos os medicamentos utilizados em associação com EMPLICITI ® devem ser consultadas antes de começar a terapia.

Infecções A incidência de infecções, incluindo pneumonia, foi maior com o tratamento com EMPLICITI ® do que o tratamento controle nos estudos clínicos realizados. No estudo clínico CA204004 (N=635), infecções foram reportadas em 81,4% dos pacientes no braço de tratamento com EMPLICITI ® combinado com lenalidomida e dexametasona (E-Ld) e em 74,4% no de lenalidomida e dexametasona (Ld). Infecções Graus 3-4 foram notadas em 28% e 24,3% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld, respectivamente.

Infecções fatais foram infrequentes e foram reportadas em 2,5% dos pacientes tratados com E-Ld e 2,2% com Ld. Infecções oportunistas foram reportadas em 22% dos pacientes no braço E-Ld e 12,9% dos pacientes no braço Ld. Infecções fúngicas ocorreram em 9,7% dos pacientes no braço E-Ld e 5,4% dos pacientes no braço Ld. Herpes zoster foi reportada em 13,5% dos pacientes tratados com E-Ld e 6,9% dos pacientes tratados com Ld.

No estudo clínico CA204125 (N = 115), infecções foram relatadas em 65% dos pacientes no braço recebendo EMPLICITI ® em associação com pomalidomida e dexametasona (E-Pd) e 65,5% no braço de pomalidomida e dexametasona (Pd). Infecções de grau 3 - 4 foram observadas em 13,3% e 21,8% dos pacientes tratados com E-Pd e Pd, respectivamente. Descontinuações devido a infecções ocorreram em 6,7% dos pacientes tratados com E-Pd e 5,5% dos pacientes tratados com Pd.

Infecções fatais foram relatadas em 5,0% e 3,6% dos pacientes tratados com E-Pd e Pd.

O monitoramento dos pacientes para o desenvolvimento de infecções e o tratamento imediato devem ser realizados.

Segundo tumor primário Em um estudo clínico com pacientes com mieloma múltiplo (N=635), o surgimento do segundo tumor primário foi observado em 9,1% dos pacientes tratados com E-Ld e em 5,7% dos pacientes tratados com Ld. A taxa de neoplasias hematológicas foi a mesma entre os braços de tratamento E-Ld e Ld (1,6%). Tumores sólidos foram reportados em 3,5% e 2,2% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld, respectivamente. Câncer de pele foi reportado em 4,4% e 2,8% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld, respectivamente, O monitoramento dos pacientes para o desenvolvimento de segundo tumor primário deve ser realizado.

Hepatotoxicidade Elevações nas enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase/ alanina aminotransferase [AST/ALT] maior que 3 vezes o limite superior, bilirrubina total maior que 2 vezes o limite superior e fosfatase alcalina menor que 2 vezes o limite superior) consistentes com hepatotoxicidade foram reportadas em 2,5% e 0,6% dos pacientes tratados com E-Ld e Ld em um estudo clínico de pacientes com mieloma múltiplo (n=635). Dois pacientes que apresentaram hepatotoxicidade não foram capazes de continuar o tratamento; entretanto, 6 de 8 pacientes melhoraram e foram capazes de continuar o tratamento.

Deve-se monitorar as enzimas hepáticas periodicamente. Pare EMPLICITI® se as enzimas hepáticas se elevarem a um Grau 3 ou mais. Após o retorno aos valores basais, a continuação do tratamento pode ser considerada.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática.

Interferência na Determinação da Resposta Completa

EMPLICITI ® é um anticorpo monoclonal humanizado IgG kappa que pode ser detectado em ambos os ensaios de eletroforese de proteína sérica (SPEP) e imunofixação (IFE) usados para monitoramento clínico da proteína-M endógena (veja 6. INTERÇÕES MEDICAMENTOSAS). Esta interferência pode impactar na determinação da resposta completa e possivelmente recidiva de uma resposta completa em pacientes com proteína do mieloma IgG kappa.

Uso pediátrico A segurança e a efetividade de EMPLICITI ® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico Dos 785 pacientes nos grupos de tratamento nos Estudos CA204004 e CA204009, 57% tinham ≥ 65 anos de idade; o número de pacientes com idade ≥ 65 anos foi semelhante entre os grupos de tratamento para qualquer dos estudos. Não se observou diferença global na segurança ou na eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e mais jovens (< 65 anos) em qualquer dos estudos.

Dos 117 pacientes nos grupos de tratamento no Estudo CA204125, 62% tinham ≥ 65 anos de idade; o número de pacientes com idade ≥ 65 anos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Não foi possível determinar se a resposta em indivíduos acima de 65 anos de idade seria diferente de indivíduos mais jovens, devido ao pequeno número de indivíduos acima de 65 anos de idade incluídos no estudo.

Comprometimento renal Em um estudo avaliando EMPLICITI® nos pacientes com comprometimento renal, a farmacocinética de elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona não diferiu significativamente entre pacientes com função renal normal, comprometimento renal grave não exigindo diálise ou doença renal em estágio terminal exigindo diálise. Ajustes na dose de EMPLICITI ® não são necessários nos pacientes com comprometimento renal leve, moderado, grave ou em doença renal em estágio terminal exigindo diálise (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Propriedades farmacocinéticas).

Comprometimento hepático

EMPLICITI ® é um anticorpo monoclonal IgG1, que é provavelmente eliminado por meio de diversas vias semelhantes àquelas de outros anticorpos. Não se espera que a excreção hepática exerça um papel dominante na excreção de EMPLICITI ®. Com base em uma análise farmacocinética da população, nenhum ajuste na dose de EMPLICITI ® é recomendado para pacientes com comprometimento hepático leve. EMPLICITI ® não foi estudado nos pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Propriedades farmacocinéticas).

Gravidez Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com elotuzumabe. Também não se sabe se elotuzumabe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade de reprodução. EMPLICITI® não é recomendado durante a gravidez ou nas mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção eficaz, a menos que o benefício clínico compense o risco potencial. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto receberem tratamento com EMPLICITI ®.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso com medicamentos em associação Quando EMPLICITI® é utilizado com lenalidomida ou pomalidomida, há um risco de dano fetal, incluindo defeitos de nascimento graves em humanos com risco à vida associados a estes agentes, exigindo a prevenção de gravidez, realização testes e contracepção. A lenalidomida e a pomalidomida estão presente no sangue e no sêmen dos pacientes recebendo o medicamento. Consulte as informações de bula para as precauções a respeito de contracepção devido à presença e transmissão da lenalidomida e da pomalidomida no sêmen e para detalhes adicionais.

EMPLICITI ® é utilizado também com dexametasona. Consulte as informações de bula deste medicamento para mais detalhes.

Amamentação Não se sabe se EMPLICITI® é secretado no leite humano. Os dados publicados sugerem que os anticorpos no leite materno não entram na circulação de neonatos e lactentes em quantidades substanciais. Entretanto, devido ao potencial de reações adversas em lactentes, deve-se decidir quanto a descontinuar a amamentação ou a terapia de EMPLICITI ®, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia com EMPLICITI® para a mulher.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade Não há dado de carcinogenicidade ou de mutagenicidade disponível para elotuzumabe em animais ou seres humanos. Não foram realizados estudos de fertilidade para elotuzumabe. Assim, o efeito de elotuzumabe na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir e utilizar máquinas foi realizado. Com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que elotuzumabe afetar a capacidade de dirigir e utilizar máquinas.

Atenção: Este produto contém açúcar, portanto, deve ser utilizado com cuidado em indivíduos diabéticos.

Interações medicamentosas

Nenhum estudo farmacocinético formal de interação medicamentosa foi realizado com EMPLICITI ®.

Elotuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado. Como os anticorpos monoclonais não são metabolizados por enzimas do citocromo P450 (CYP) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamento, não se prevê que a inibição ou indução destas enzimas por medicamentos administrados em associação afete a farmacocinética de elotuzumabe. Além disso, não se espera que elotuzumabe tenha efeito em CYP ou em outras enzimas metabolizadoras de medicamento em termos de inibição ou indução. Portanto, não se espera que elotuzumabe apresente interações baseadas na farmacocinética.

Interferência no Teste Laboratorial EMPLICITI® pode ser detectado nos ensaios SPEP e de imunofixação sérica de pacientes com mieloma e pode interferir na correta classificação da resposta. Um pequeno pico na região gamma inicial no SPEP que é IgGƙ na imunofixação sérica pode ser potencialmente ser atribuído ao

EMPLICITI ®, particularmente em pacientes cuja proteína de mieloma endógena é IgA, IgM,IgD ou cadeia leve de lambda restrita. Esta interferência pode impactar na determinação da resposta completa e possivelmente recidiva de uma resposta completa em pacientes com proteína de mieloma IgG kappa (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar EMPLICITI® (elotuzumabe) na embalagem original em geladeira (2°C a 8°C). Não congelar. Não agitar. Proteger da luz.

Após reconstituição e diluição: Transferir a solução reconstituída do frasco para a bolsa de infusão imediatamente. A estabilidade química e física em uso da solução reconstituída e diluída foi demonstrada por 24 horas a 2 oC a 8oC e protegido da luz. Do ponto de vista microbiológico, a solução para infusão deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, o tempo e condições de armazenamento em uso antes da utilização são de responsabilidade do usuário e normalmente não devem ser maiores que 24 horas a 2 oC a 8 oC, protegido da luz. Não congelar a solução reconstituída ou diluída.

Não conservar para reutilização qualquer porção não utilizada do produto.

Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação para o frasco-ampola fechado.

Número de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem Não utilize medicamentos com prazo de validade vencido. Mantenha-o em sua embalagem original.

Após preparo, armazene sob refrigeração (2°C a 8°C) por não mais de 24 horas e com proteção da luz.

Propriedades organolépticas e físicas

EMPLICITI ® é um pó liofilizado estéril, branco a esbranquiçado, sem conservante.

A solução reconstituída é um líquido incolor a ligeiramente amarelo, essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar empliciti

® deve ser administrado sob a supervisão de profissionais da saúde com experiência no tratamento do câncer.

Os pacientes devem ser pré-medicados antes de cada dose de EMPLICITI ® (veja Pré-medicação).

Posologia

EMPLICITI ® em associação com lenalidomida e dexametasona A dosagem recomendada de EMPLICITI® é de 10 mg/kg administrados via intravenosa semanalmente nos primeiros dois ciclos e, posteriormente, a cada 2 semanas, em conjunto com a dosagem recomendada de lenalidomida e baixa dose de dexametasona como descrito abaixo. O tratamento deve continuar até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dexametasona deve ser administrada como segue:

• Nos dias em que EMPLICITI ® é administrado, 28 mg por via oral, entre 3 e 24 horas antes de

EMPLICITI ®, mais 8 mg IV entre 45 e 90 minutos antes de EMPLICITI ®.

• Nos dias que EMPLICITI ® não é administrado, mas uma dose de dexametasona está programada, ela deve ser de 40 mg por via oral.

O esquema de administração é apresentado na Tabela 5.

Tabela 5: Cronograma Recomendado de Administração de EMPLICITI ® em Associação com lenalidomida e dexametasona Ciclo Ciclos de 28 Dias 1 e 2 Ciclos de 28 Dias 3+ Dia do Ciclo 1 8 15 22 1 8 15 22 Pré-medicação* ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ EMPLICITI® (mg/kg) IV 10 10 10 10 10 10 lenalidomida† (25 mg) via oral Dias 1-21 Dias 1-21 dexametasona ‡ (mg) via oral 28 28 28 28 28 40 28 40 Dexametasona* (mg) IV 8 8 8 8 8 8 Dia do Ciclo 1 8 15 22 1 8 15 22

• 45-90 minutos antes da infusão de EMPLICITI ® pré-medique com 8 mg de dexametasona por via intravenosa, bloqueador de H1: difenidramina (25-50 mg via oral ou IV) ou equivalente; bloqueador de H2: ranitidina (50 mg IV) ou equivalente; paracetamol (650-1000 mg via oral).

† Pelo menos 2 horas após a infusão de EMPLICITI ®.

‡ Entre 3 e 24 horas antes da infusão de EMPLICITI ®: dexametasona oral (28 mg)

EMPLICITI ® em associação com pomalidomida e dexametasona A dosagem recomendada de EMPLICITI ® é de 10 mg/kg administrados via intravenosa semanalmente nos ciclos 1 e 2 (ciclo de 28 dias). A partir do ciclo 3 (ciclo de 28 dias) a dosagem recomendada é de 20 mg/kg administrados via intravenosa a cada 4 semanas. EMPLICITI ® deve ser administrado em associação com a dose recomendada de pomalidomida e baixa dose de dexametasona como descrito abaixo. O tratamento deve continuar até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dexametasona deve ser administrada como segue:

• Nos dias em que EMPLICITI ® é administrado, 28 mg por via oral, entre 3 e 24 horas antes de

EMPLICITI ®, mais 8 mg IV entre 45 e 90 minutos antes de EMPLICITI ®, para pacientes com 75 anos ou menos de idade;

• Nos dias em que EMPLICITI ® é administrado, 8 mg por via oral, entre 3 e 24 horas antes de

EMPLICITI ®, mais 8 mg IV entre 45 e 90 minutos antes de EMPLICITI ®, para pacientes com 75 anos ou mais de idade;

• Nos dias que EMPLICITI® não é administrado, mas uma dose de dexametasona está programada (dias 8, 15 e 22 do ciclo 3 todos os ciclos subsequentes), ela deve ser de 40 mg por via oral para pacientes com 75 anos ou menos de idade e 20 mg por via oral para pacientes com mais de 75 anos de idade.

O esquema de administração é apresentado na Tabela 6.

Tabela 6: Cronograma Recomendado de Administração de EMPLICITI ® em Associação com pomalidomida e dexametasona Ciclo Ciclos de 28 Dias 1 e 2 Ciclos de 28 Dias 3+ Dia do Ciclo 1 8 15 22 1 8 15 22 Pré-medicação* ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ EMPLICITI® (mg/kg) IV 10 10 10 10 20 pomalidomida (4 mg) via oral Dias 1-21 Dias 1-21 dexametasona‡ (mg) via oral 75 anos de idade 28 28 28 28 28 40 40 40 dexametasona‡ (mg) via oral >75 anos de idade 8 8 8 8 8 20 20 20 dexametasona** (mg) IV ≤ 75 anos de idade 8 8 8 8 dexametasona** (mg) IV >75 anos de idade 8 8 8 8

• 45-90 minutos antes da infusão de EMPLICITI ® pré-medique com 8 mg de dexametasona por via intravenosa, bloqueador de H1: difenidramina (25-50 mg via oral ou IV) ou equivalente; bloqueador de H2: ranitidina (50 mg IV ou 150 mg via oral) ou equivalente; paracetamol (650-1000 mg via oral).

† dexametasona via oral administrada entre 3 e 24 horas antes da infusão de EMPLICITI ®.

** dexametasona IV de 45 a 90 minutos antes da infusão de EMPLICITI ®.

Pré-medicação Dexametasona Quando elotuzumabe é utilizado em associação com lenalidomida ou pomalidomida, a dexametasona deve ser dividida em uma dose oral e intravenosa e administrada como mostrado na Tabela 5.

Outras Medicações

• Além de dexametasona, a seguinte pré-medicação deve ser administrada 45-90 minutos antes da infusão de EMPLICITI®:
• bloqueador de H1: difenidramina (25 - 50 mg via oral ou IV) ou bloqueador equivalente de H1.
• bloqueador de H2: ranitidina (50 mg IV ou 150 mg via oral) ou bloqueador equivalente de H2.
• paracetamol (650 - 1000 mg via oral).

Velocidade de Infusão para EMPLICITI®

EMPLICITI ® deve ser iniciado à velocidade de infusão de 0,5 mL por minuto. A velocidade de infusão pode ser aumentada de maneira gradual como descrita na Tabela 7, se não ocorrerem reações à infusão A velocidade de infusão máxima não deve exceder 5 mL por minuto.

Tabela 7: Velocidade de Infusão para EMPLICITI® 10 mg/kg Ciclo 1, Dose 1 Ciclo 1, Dose 2 Ciclo 1, Doses 3 e 4 E todos os Ciclos subsequentes Intervalo de Tempo Velocidade Intervalo de Tempo Velocidade Velocidade 0 - 30 min 0,5 mL/min 0 - 30 min 3 mL/min 5 mL/min* 30 - 60 min 1 mL/min ≥30 min 4 mL/min* ≥60 min 2 mL/min* - -

• Mantenha esta velocidade até que a infusão esteja concluída, aproximadamente 1 hora com base no peso do paciente.

Tabela 8: Velocidade de Infusão para EMPLICITI ® 20 mg/kg Dose 1 Dose 2 e todas as doses subsequentes Intervalo de Tempo Velocidade Velocidade 0-30 min 3 mL/min 5 mL/min* ≥ 30min 4 mL/min *Continuar até que a velocidade de infusão seja completada.

Para a velocidade de infusão após uma reação à infusão de Grau ≥ 2, veja Atraso, interrupção ou descontinuação da dose.

Atraso, interrupção ou descontinuação da dose Se a dose de um medicamento no regime é atrasada, interrompida ou descontinuada, o tratamento com os outros medicamentos pode continuar como programado. Entretanto, se dexametasona for atrasada ou descontinuada, a administração de EMPLICITI ® deve ser baseada no julgamento clínico (ou seja, risco de hipersensibilidade).

Se uma reação infusional de Grau ≥ 2 ocorrer durante a administração de EMPLICITI®, a infusão deve ser interrompida. Com resolução para Grau ≤ 1, EMPLICITI ® deve ser reiniciado a 0,5 mL/min e a velocidade pode ser gradualmente aumentad a em 0,5 mL/min a cada 30 minutos , como tolerado, até a velocidade em que a reação infusional ocorreu. Se não houver recorrência da reação infusional, o regime de escalonamento poderá ser retomado (veja as Tabelas 7 e 8).

Pacientes que apresentam uma reação infusional devem ter os sinais vitais monitorados a cada 30 minutos por 2 horas após o final da infusão de EMPLICITI ®. Se a reação infusional recidivar, a infusão de EMPLICITI ® deve ser interrompida e não reiniciada nesse dia (veja 5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Reações de infusão). Reações infusionais muito graves podem exigir a descontinuação permanente da terapia com EMPLICITI® e tratamento de emergência.

Atraso e modificação na dose para dexametasona, lenalidomida e pomalidomida devem ser realizados como indicado clinicamente.

Método de administração Preparação da Dose Calcule a dose (mg) e determine o número de frascos-ampola necessários para a dose de 10 mg/kg com base no peso do paciente.

Reconstitua assepticamente cada frasco-ampola de EMPLICITI® com uma seringa de tamanho adequado e agulhas de calibre 18 G ou menor (por exemplo, calibres 17G -15G) como mostrado na Tabela 9. Uma ligeira contrapressão pode ser apresentada durante a reconstituição com água para injeção estéril, o que é considerado normal.

Tabela 9 Instruções de Reconstituição para EMPLICITI ® Concentração Quantidade de Água para injeção estéril (SWFI), grau USP, para reconstituição Volume final de

EMPLICITI ® reconstituído no frasco-ampola (incluindo volume deslocado pelo bolo sólido) Concentração pós-reconstituição Frasco-ampola de 300 mg 13,0 mL 13,6 mL* 25 mg/mL Frasco-ampola de 400 mg 17,0 mL 17,6 mL* 25 mg/mL

• Após a reconstituição, cada frasco-ampola contém excesso de enchimento para permitir a retirada de 12 mL (300 mg) e 16 mL (400 mg), respectivamente.

Mantenha o frasco-ampola na posição vertical e misture a solução girando o frasco-ampola para dissolver o bolo liofilizado. Inverta o frasco-ampola algumas vezes para dissolver qualquer pó que possa estar presente no topo do frasco-ampola ou na tampa. Evite agitação vigorosa. NÃO AGITE. O pó liofilizado deve se dissolver em menos de 10 minutos.

Após os sólidos restantes serem completamente dissolvidos, deixe a solução reconstituída em repouso por 5 a 10 minutos. A preparação reconstituída é uma solução incolor a ligeiramente amarela, límpida a ligeiramente opalescente. Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Descarte a solução se qualquer material particulado ou descoloração for observado.

• Diluição Uma vez que a reconstituição é concluída, retire o volume necessário para a dose calculada de cada frasco-ampola, até o máximo de 16 mL do frasco-ampola de 400 mg e de 12 mL do frasco-ampola de 300 mg. Dilua a solução restante com cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5% em bolsa de infusão de PVC (cloreto de polivinila) ou de poliolefina. A solução final da infusão deverá variar entre 1mg/mL e 6 mg/mL. O volume de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de solução de glicose 5% pode ser ajustado de modo a não exceder 5 mL/kg do peso do paciente em qualquer dose fornecida de

Empliciti ®.

Toda a infusão de EMPLICITI ® deve ser administrada com um equipo de infusão e um filtro estéril, não pirogênico, de baixa ligação a proteínas (com tamanho de poro de 0,2-1,2 µm), utilizando bomba de infusão automática. EMPLICITI ® deve ser iniciado à velocidade de infusão de 0,5 mL por minuto.

Se bem tolerada, a velocidade de infusão pode ser aumentada de maneira gradual como descrito na Tabela 4. A velocidade de infusão máxima não deve exceder 5 mL por minuto.

A infusão deve ser concluída dentro de 24 horas da reconstituição do pó liofilizado de EMPLICITI ®. Se não utilizada imediatamente, a solução de infusão pode ser armazenada sob refrigeração: 2ºC a 8ºC e protegida da luz por até 24 horas.

Não misture EMPLICITI ®, ou o administre como uma infusão, com outros medicamentos. Nenhum estudo de compatibilidade física ou bioquímica foi conduzido para avaliar a coadministração de EMPLICITI® com outros agentes.

Reações adversas

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição a várias doses de EMPLICITI ® em associação com outros agentes antimieloma (N=682). A maioria das reações adversas foi leve a moderada (Grau 1 ou 2).

A reação adversa mais séria que pode ocorrer durante o tratamento com o elotuzumabe é pneumonia.

As reações adversas mais comuns (ocorrendo em >10% dos pacientes) com o tratamento com elotuzumabe foram reação relacionada à infusão, diarreia, herpes zoster, nasofaringite, tosse, pneumonia, infecção do trato respiratório superior, linfopenia e perda de peso.

As reações adversas relatadas nos pacientes com mieloma múltiplo que foram tratados com

EMPLICITI ® em estudos clínicos são apresentadas na Tabela 10.

Estas reações são apresentadas por classe de sistema de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Tabela 10: Reações Adversas nos Pacientes com Mieloma Múltiplo Tratados com

EMPLICITI ® Classe de Sistema e Órgãos Reações Adversas Frequência global Frequência de grau 3/4 Infecções e infestações Herpes zoster a Comum Incomum Nasofaringite Muito comum Nenhum reporte Pneumonia b Muito comum Comum Infecção do trato respiratório superior Muito comum Comum Distúrbios hematológicos e do sistema linfático Linfopenia c Muito comum Comum Distúrbios do sistema imunológico Reação anafilática Incomum Incomum Hipersensibilidade Comum Incomum Distúrbios psiquiátricos Humor alterado Comum Nenhum reporte Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Muito comum Incomum Hipoestesia Comum Incomum Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda Comum Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse d Muito Comum Incomum Dor orofaríngea Comum Nenhum reporte Distúrbios gastrointestinais Diarreia Muito Comum Comum Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Sudorese noturna Comum Nenhum reporte Distúrbios gerais e condições do local de Dor torácica Comum Comum Fadiga Muito comum Comum administração Pirexia Muito comum Comum Investigações Perda de peso Muito comum Incomum Lesões, intoxicação e complicações no procedimento Reação infusional Comum Incomum a O termo herpes zoster é um agrupamento dos seguintes termos: herpes zoster, herpes oral e infecção pelo vírus herpes. b O termo pneumonia é um agrupamento dos seguintes termos: pneumonia, pneumonia atípica, broncopneumonia, pneumonia lobar, pneumonia bacteriana, pneumonia fúngica, pneumonia por influenza e pneumonia pneumocócica. c O termo linfopenia inclui os seguintes termos: linfopenia e diminuição da contagem de linfócitos. d O termo tosse inclui os seguintes termos: tosse, tosse produtiva e síndrome da tosse do trato respiratório superior.

As reações adversas que ocorreram com uma frequência de 10% ou mais no braço de EMPLICITI ® e 5% ou mais do que no braço de lenalidomida e dexametasona para o estudo randomizado em mieloma múltiplo está apresentado na Tabela 11.

Tabela 11: Reações Adversas com Incidência de 10% ou Mais para Pacientes Tratados com EMPLICITI ® e Incidência de 5% ou Mais para Pacientes Tratados com Lenalidomida e Dexametasona [Todos os Graus]

EMPLICITI ® + lenalidomida e dexametasona N=318 Lenalidomida e dexametasona N=317 Termo primário Todos os Graus Grau 3/4 Todos os Graus Grau 3/4 Fadiga

• 61,6 12,6 51,7 11,7 Diarreia 46,9 5,0 36,0 4,1 Pirexia 37,4 2,5 24,6 2,8 Constipação 35,5 1,3 27,1 0,3 Tosse † 34,3 0,3 18,9 0 Neuropatia Periférica‡ 26,7 3,8 20,8 2,2 Nasofaringite 24,5 0 19,2 0 Infecção do Trato Respiratório Superior 22,6 0,6 17,4 1,3 Diminuição do Apetite 20,8 1,6 12,6 1,3 Pneumonia § 20,1 14,2 14,2 9,5 Dor nas Extremidades 16,4 0,9 10,1 0,3 Dor de Cabeça 15,4 0,3 7,6 0,3 Vômito 14,5 0,3 8,8 0,9 Perda de Peso 13,8 1,3 6,0 0 Linfopenia 13,2 8,8 6,9 3,2 Catarata 11,9 6,3 6,3 2,8 Dor orofaríngea 10,1 0 4,4 0
• O termo fadiga está agrupando os seguintes termos: fadiga e astenia.

† O termo tosse está agrupando os seguintes termos: tosse, tosse produtiva e tosse do trato respiratório superior.

‡ O termo neuropatia periférica está agrupando os seguintes termos: neuropatia periférica, neuropatia axial, neuropatia motora periférica, neuropatia sensorial periférica e polineuropatia.

§ O termo pneumonia está agrupando os seguintes termos: pneumonia, pneumonia atípica, broncopneumonia, pneumonia lobar, pneumonia bacterial, pneumonia fúngica, pneumonia influenza e pneumonia pneumocócica.

Imunogenicidade Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade a EMPLICITI® .

EMPLICITI ® em associação com lenalidomida e dexametasona Dos 390 pacientes tratados com EMPLICITI® em quatro estudos clínicos e avaliados quanto a presença de anticorpos antiproduto, 72 pacientes (18,5%) apresentaram resultado positivo para anticorpos antiproduto emergentes ao tratamento por um ensaio eletroquimioluminescente (ECL). Os anticorpos neutralizantes foram detectados em 19 de 299 pacientes no estudo CA204004. Na maioria dos pacientes, a imunogenicidade ocorreu no início do tratamento e foi transitória, sendo resolvida por volta de 2 a 4 meses. Não houve evidência causal clara de perfis farmacocinéticos, de eficácia ou de toxicidade alterados com desenvolvimento de anticorpo antiproduto baseado nas análises da população farmacocinética e da exposição-resposta.

EMPLICITI ® em associação com pomalidomida e dexametasona Dos 53 pacientes tratados com EMPLICITI ® e avaliados quanto a presença de anticorpos antiproduto, 19 pacientes (36%) apresentaram resultado positivo para anticorpos antiproduto emergentes ao tratamento por um ensaio ECL.

Em todos esses 19 pacientes, anticorpos antiproduto ocorreram dentro dos dois primeiros meses do início do tratamento com EMPLICITI ®, sendo resolvida de 2 a 3 meses em 18 (95%) dos 19 pacientes.

Anticorpos neutralizantes pós-tratamento foram detectados em 2 de 53 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos neutralizantes no ensaio randomizado de mieloma múltiplo.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Um paciente recebeu superdose de 23,3 mg/kg de elotuzumabe em associação com lenalidomida e dexametasona. O paciente não apresentou reação à infusão, nenhum sintoma, não exigiu nenhum tratamento para a superdose e pôde continuar na terapia com elotuzumabe.

A dose máxima tolerada não foi determinada. Em estudos clínicos, aproximadamente 78 pacientes foram avaliados com elotuzumabe a 20 mg/kg sem efeitos tóxicos aparentes.

Em caso de superdose, os pacientes devem ser monitorados rigorosamente para sinais ou sintomas de reações adversas e tratamento sintomático apropriado instituído.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você necessitar de orientação adicional.

Referências

1. Lonial, S. et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015; 373: 621-631.

2. Dimopoulos, M. A. et al. Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2018; 379:1811-22.

Dizeres legais

Registro – 1.0180.0409 Produzido por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati – EUA Ou Produzido por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati – EUA Embalado por (embalagem secundária):

Sharp Packaging Services, LLC Allentown – EUA Importado e registrado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

São Paulo - SP

Cnpj 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 30/10/2024.

EMPLICITI _VPS_v05_14062021 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.