Cloridrato de pazopanibe

Identificação do medicamento

Votrient ® (cloridrato de pazopanibe) Novartis Biociências S .A.

Comprimidos Revestidos 200 mg e 400 mg Bula Paciente

VOTRIENT ® cloridrato de pazopanibe

Apresentações

Comprimidos revestidos de 200 mg para uso oral, em cartuchos com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 400 mg para uso oral, em cartuchos com 30 e 60 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Votrient ® 200 mg: Cada comprimido revestido contém 200 mg de pazopanibe equivalente a 216,7 mg de cloridrato de pazopanibe.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry ® Rosa YS-1-14762-A* [hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172), macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

Votrient ® 400 mg: Cada comprimido revestido contém 400 mg de pazopanibe equivalente a 433,4 mg de cloridrato de pazopanibe.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry ® Branco YS-1-7706-G* [hipromelose, macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171) ], água purificada.

• Composição do revestimento.

Para que este medicamento é indicado?

Carcinoma de células renais (CCR) Votrient ® é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais (CCR) avançado e/ou metastático, uma forma de câncer nos rins.

Sarcoma de partes moles (STS) Votrient ® é indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles (STS) avançado, que receberam quimioterapia prévia, excluindo-se pacientes com tumor do estroma gastrintestinal (GIST) ou STS adipocitário.

Como este medicamento funciona?

O pazopanibe, composto presente em Votrient ®, pode diminuir e interromper o crescimento de células cancerígenas, ou mesmo destruí-las, em alguns tipos de câncer de células renais em estágio avançado e/ou metastático.

O tempo estimado para o início da ação de Votrient ® é de 8 dias após a tomada da primeira dose.

Quando não devo usar este medicamento?

Votrient ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) a qualquer componente da formulação.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Siga cuidadosamente todas as instruções de seu médico. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Advertências e Precauções ATENÇÃO: HEPATOTOXICIDADE. Casos de efeitos hepáticos graves e fatais foram observados em estudos clínicos. A função hepática deverá ser monitorada (ver Advertências e Precauções).

Se algum desses itens se aplicar a você, converse com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de utilizar Votrient ®:

• tem algum problema no coração ou no fígado (especialmente pacientes com mais de 60 anos);
• tem algum problema nos pulmões ou respiratório;
• tem algum problema circulatório e/ou de coagulação sanguínea;
• tem algum problema com sua pressão arterial;
• tem algum problema de fístulas e perfurações gastrointestinais;
• possuir algum problema de tireoide;
• tem problema de elevação na quantidade de proteínas eliminadas na urina;
• está grávida, pretender ficar grávida ou está amamentando;
• está tomando medicamentos que sejam inibidores fortes da CYP3A4 ou glicoproteína-P ou proteínas resistentes ao câncer de mama;
• tem problemas com sua função renal.
• tem ou teve algum aneurisma (aumento e enfraquecimento da par ede de um vaso sanguíneo) ou um rompimento na parede de um vaso sanguíneo .

Verifique com seu médico se você acha que qualquer um des ses itens podem se aplicar a você. Você pode precisar de testes extras para verificar se seus rins, coração, fígado e tireoide estão funcionando corretamente. Seu médico pode decidir ajustar sua dose ou interromper o tratamento com base nos resultados dos testes.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos) Votrient ® não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Idosos Não existem ainda informações científicas suficientes sobre o uso de Votrient ® em idosos.

Votrient ® pode diminuir a fertilidade em homens e mulheres. Dessa forma, pode haver uma diminuição na possibilidade de a mulher engravidar. Caso tenha alguma dúvida a respeito, converse com seu médico.

O uso concomitante de Votrient ® com sinvastatina pode acometer as funções do fígado (ver Interações Medicamentosas, abaixo) e deve ser realizado com cuidado e acompanhamento médico. Nenhuma modificação adicional na administração das doses, baseando-se nos resultados de testes laboratoriais hepáticos foi estabelecida para pacientes com insuficiência hepática pré-existente. Exceto a recomendação de que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800 mg de Votrient ® uma vez ao dia, e redução da dose inicial para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível/Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível Foram relatados casos de Síndrome de encefalopatia posterior reversível / Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível associados ao uso de Votrient ®. Estas síndromes podem se apresentar com dor de cabeça, pressão alta, confusão, letargia (sonolência profunda), convulsão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O médico deve recomendar a descontinuação permanente do tratamento com Votrient ® em pacientes que desenvolvam essas síndromes.

Inflamação nos pulmões Inflamação nos pulmões, que pode ser fatal, foi reportada e associada ao uso de Votrient ® (ver Quais os males que este medicamento pode me causar?). Seu médico irá monitorar seu quadro e pode recomendar a interrupção do tratamento com Votrient ®.

Disfunção cardíaca Nos estudos clínicos com Votrient ®, ocorreram eventos de disfunção cardíaca (problemas no sistema de bombeamento do coração). O médico deve monitorar a pressão arterial e tratar imediatamente com uma combinação de medicamentos anti-hipertensivos e modificação de dose de Votrient ® (interromper e reiniciar em dose menor). Os pacientes devem ser meticulosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.

Microangiopatia trombótica Casos de microangiopatia trombótica, um tipo de condição caracterizada por alterações nos vasos sanguíneos e em algumas células do sangue, foram relatados em estudos clínicos com Votrient ® sozinho, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecano (ver Quais os males que este medicamento pode me causar?). O médico deve recomendar a descontinuação permanente do tratamento com Votrient ® em pacientes que desenvolvam essa condição. Foi observada a reversão dos sintomas com a descontinuação do tratamento.

Votrient ® não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Cicatrização de feridas Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Votrient ® na cicatrização de feridas. Uma vez que os medicamentos da mesma classe de Votrient ® podem dificultar a cicatrização de feridas, seu médico pode recomendar a interrupção do tratamento com Votrient ® pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Votrient ® após a cirurgia deve se basear no julgamento de seu médico. O uso de Votrient ® deve ser interrompido em pacientes com histórico de reabertura de ferida cirúrgica.

Infecções Foram relatados casos de infecções sérias com o uso de Votrient ®, em alguns casos com desfecho fatal.

Toxicidade em animais juvenis O mecanismo de ação de Votrient ® pode afetar o crescimento e amadurecimento de órgãos durante desenvolvimento após o nascimento precoce. Votrient ® não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Gravidez e amamentação Gravidez Os efeitos do pazopanibe sobre a gestação ainda são desconhecidos. Votrient ® não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Votrient ®.

Se Votrient ® for usado durante a gravidez ou se você ficar grávida no decorrer do tratamento, este pode causar danos ao feto. Por isso, você deve evitar a gravidez enquanto fizer uso de Votrient ®. Para isso, utilize um método confiável de contracepção (ou seja, de evitar a gravidez) durante o tratamento com Votrient ® e por duas semanas após interromper o tratamento com Votrient ®.

Informe seu médico qual método contraceptivo você está usando e também informe se você ficar grávida durante o tratamento com Votrient ®. Seu médico pode recomendar que você não tome Votrient ® enquanto você estiver grávida.

Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceira sexual que esteja grávida, possivelmente grávida ou com possibilidade de engravidar devem usar preservativos na relação sexual durante o período de tratamento com Votrient ® e por pelo menos duas semanas após a última dose do produto.

Lactação Recomenda-se suspender a amamentação durante o tratamento com Votrient ®. O uso seguro de Votrient ® durante a amamentação não foi estabelecido. Não se sabe se ele é eliminado no leite materno.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo Use um método de contracepção confiável para evitar a gravidez enquanto utilizar Votrient ® e por pelo menos 2 semanas após interromper o tratamento.

Os pacientes do sexo masculino (incluindo aqueles que fiz eram vasectomias) que tenham parceiras femininas grávidas, possivelmente grávidas ou que podem engravidar, devem usar preservativo enquanto tomar Votrient ® e por pelo menos 2 semanas após a última dose.

Se engravidar ou pensar que está grávida, informe o seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não há estudos sobre os efeitos de Votrient ® sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. O mecanismo de ação do medicamento não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades.

Interações medicamentosas (interações com outros medicamentos, incluindo vacinas ou produtos biológicos) Antes de tomar Votrient ®, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou pode tomar quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, porque estes podem interagir com Votrient ® Certos medicamentos interagem com Votrient ®, e pode ser que você não deva usá-los enquanto está em tratamento com Votrient ®. São eles:

• medicamentos usados para tratar infecções (antibióticos, antimicóticos e antirretrovirais);
• medicamentos usados no tratamento da tuberculose;
• medicamentos usados para tratar asma ou inflamações crônicas (corticosteroides);
• medicamentos usados para tratar depressão, como nefazodona;
• medicamentos usados para reduzir a acidez do estômago, como omeprazol
• outros medicamentos para o tratamento de câncer, como pemetrexede e lapatinibe;
• suco de toranja.

Pergunte ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se não tem certeza se o medicamento é um dos medicamentos listados acima.

Tomando Votrient ® com alimentos e bebidas Votrient ® é afetado pela ingestão de alimentos. É importante que você tome Votrient ® com estômago vazio, pelo menos uma hora antes ou pelo menos duas horas após a alimentação. Você não deve beber suco de toranja enquanto está sendo tratado com Votrient ®, pois isso pode aumentar a chance de efeitos colaterais.

Efeito do uso concomitante de Votrient ® com sinvastatina O uso simultâneo de Votrient ® com sinvastatina pode acometer as funções do fígado e determinar aumento de ALT (enzima alaninaminotransferase, um teste laboratorial que é normalmente usada como um dos parâmetros de avaliação das funções do fígado). Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante de estatinas alternativas e Votrient ®.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico; fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não usa algo que não poderia usar enquanto está em tratamento com Votrient ®. Se você precisa de alguma destas medicações e não há um substituto disponível, você deve discutir isto com seu médico.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de conservação Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / características organolépticas Os comprimidos de 200 mg são em formato modificado de cápsula, de cor rosa e com o código GS JT gravado em um dos lados.

Os comprimidos de 400 mg são em formato modificado de cápsula, de cor branca e com o código GS UHL gravado em um dos lados.

Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de uso Os comprimidos de pazopanibe devem ser tomados inteiros, com água, e não devem ser partidos nem esmagados.

Posologia Sempre tome Votrient ® exatamente como seu médico prescreveu. Verifique com seu farmacêutico ou profissional de saúde se você não tem certeza.

Os comprimidos de Votrient ® devem ser ingeridos inteiros.

A dose recomendada de Votrient ® é de 800 mg (4 comprimidos de 200 mg ou 2 comprimidos de 400 mg, de acordo com recomendação do seu médico) uma vez ao dia, por via oral (pela boca).

Votrient ® deve ser ingerido sem alimentos, com estômago vazio (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição).

Pacientes com câncer de ovário podem continuar o tratamento com Votrient ® por até 24 meses.

Caso você se esqueça de ingerir uma dose, não tomar a dose esquecida antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Alterações de Dosagem As alterações na dose devem ocorrer em aumentos de 200 mg, aos poucos e de acordo com a tolerabilidade de cada indivíduo, com a finalidade de controlar reações adversas. A dose de Votrient ® não deve ser superior a 800 mg/dia.

Populações Especiais

• Insuficiência renal (dos rins) Não há experiência com o uso de Votrient ® em pacientes com insuficiência renal (dos rins) grave. Caso seja seu caso, converse com seu médico.
• Insuficiência hepática (do fígado) Dados sobre o uso de Votrient ® em pacientes com insuficiência do fígado pré-existente não foram totalmente estabelecidos. Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve.

A dose de Votrient ® deve ser reduzida para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Não existem dados sobre indivíduos com insuficiência hepática grave. Portanto, não se recomenda o uso de pazopanibe nesses indivíduos.

• Idosos Não há a necessidade de alterar a dose, a frequência da dosagem ou a via de administração em pacientes com mais de 65 anos de idade.
• Pacientes do Leste Asiático com câncer de ovário Votrient ® foi estudado em pacientes com câncer de ovário na China, Hong Kong, Coreia e Taiwan. Nenhum benefício foi observado para Votrient ® quando comparado ao placebo. Votrient ® não foi estudado em pacientes descendentes do leste asiático com câncer de ovário em países que não são do leste asiático.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar o medicamento, NÃO tome uma dose duplicada para repor a que foi esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando-o normalmente no dia seguinte.

Não tomar a dose esquecida antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, pacientes tratados com Votrient ® podem apresentar efeitos indesejáveis, embora nem todos apresentem.

Alguns efeitos podem ser graves Informe seu médico imediatamente se você apresentar algum efeito adverso grave listado abaixo enquanto toma Votrient ®, pois podem se tornar fatais:

• Sinais de problemas hepáticos (função hepática anormal, insuficiência hepática) que podem incluir: amarelamento da pele ou branco de seus olhos (icterícia), urina escura, cansaço, náuseas e/ou vômitos, perda de apetite, dor à direita do lado do estômago (abdômen), aparecimento espontâneo de manchas roxas pelo corpo (hematomas)
• Sinais de aumento súbito e grave da pressão arterial (crise hipertensiva) que podem incluir: dor torácica severa, dor de cabeça severa, visão turva, confusão, náuseas e/ou vômitos, ansiedade severa, falta de ar, convulsões e desmaios.
• Sinais de inchaço cerebral (síndrome de encefalopatia posterior reversível, síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível) que podem incluir: perda de fala, cegueira ou alterações na visão, convulsões, confusão, dor de cabeça, falta de energia, pressão arterial elevada.
• Sinais de inflamação pulmonar (doença pulmonar intersticial, pneumonia) que pode incluir: tosse que não vai desaparecer, falta de ar.
• Sinais de problemas cardíacos, como o ritmo cardíaco anormal (com alterações no eletrocardiograma como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes), disfunção cardíaca/insuficiência cardíaca, ataque cardíaco, que pode incluir: batimentos cardíacos irregulares ou rápidos, vibração rápida de seu coração, desmaio, dor torácica ou pressão, dor nos braços, costas, pescoço ou maxilar, falta de ar, inchaço das pernas.
• Sinais de acidentes vasculares cerebrais que podem incluir: entorpecimento ou fraqueza em um lado do corpo, dificuldade em falar, dor de cabeça e tonturas.
• Sinais de coágulos sanguíneos em suas veias, especialmente nas pernas (trombose venosa profunda), que também podem migrar para os pulmões (embolia pulmonar) que pode incluir: dor no peito forte, falta de ar, respiração rápida, dor nas pernas, inchaço de seus braços/mãos ou pernas/pés.
• Sinais de coágulos de sangue nos vasos sanguíneos pequenos nos rins e no cérebro, acompanhados por uma diminuição nos glóbulos vermelhos e nas células envolvidas na coagulação (microangiopatia trombótica), que pode incluir: aparecimento espontâneo de manchas roxas pelo corpo (hematomas), pressão arterial elevada, febre, confusão, sonolência, convulsões, diminuição da produção de urina.
• Sinais de problemas hemorrágicos (hemorragia) que podem incluir: sangue nas fezes, fezes escuras, sangue na urina, dor estomacal, tosse e/ou vomitar sangue.
• Sinais de um rompimento em seu estômago ou na parede intestinal (perfuração) ou no desenvolvimento de uma conexão anormal entre duas partes no trato digestivo (fístula), que podem incluir: dor estomacal grave, náuseas e/ou vômitos, febre, drenagem sanguinolenta ou suja (pus) da abertura na área do estômago (abdômen) ou perto do seu ânus.
• Sinais da síndrome de lise tumoral resultantes de um rápido colapso das células cancerígenas, que podem incluir: batimentos cardíacos irregulares, convulsões, confusão, cãibras ou espasmos musculares, diminuição do volume urinário.
• Sinais de infecções (que pode tornar-se graves) podem incluir: febre, sintomas semelhantes a gripe, como tosse, cansaço e dores no corpo que não passam, falta de ar e/ou chiados, dor ao urinar, cortes, arranhões ou feridas vermelhas, quentes inchadas ou dolorosas.

Possíveis efeitos adversos Possíveis efeitos adversos incluem os seguintes itens abaixo. Se esses efeitos colaterais se tornarem graves, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Carcinoma de células renais (RCC):

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Diminuição do apetite, dor de cabeça
• Pressão alta
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal
• Alteração na cor dos cabelos e pelos
• Aumento de proteínas hepáticas (do fígado)
• Cansaço, fraqueza muscular
• Bradicardia assintomática (diminuição na frequência dos batimentos cardíacos, sem sintomas) Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento):
• Diminuição do número de plaquetas e neutrófilos* no sangue
• Hipotireoidismo (diminuição da produção de hormônios da tireoide)
• Perda de peso
• Ataque isquêmico transitório (provocado por uma diminuição temporária do suprimento de sangue para alguma parte do cérebro)
• Isquemia miocárdica (quando o coração não consegue receber o aporte de oxigênio necessário para desempenhar sua função)
• Alterações na condução elétrica do coração (prolongamento do intervalo QT)
• Dor no peito
• Sangramento nasal
• Aumento da excreção de hemácias na urina (sangramento pela urina)
• Diminuição do paladar; Indigestão
• Função do fígado anormal
• Aumento de uma substância do fígado chamada bilirrubina
• Erupção na pele
• Queda de cabelo
• Despigmentação cutânea (perda de cor da pele)
• Palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas*
• Aumento da eliminação de proteínas na urina
• Elevação de enzima pancreática denominada lípase (pancreatite)
• Alteração na voz (disfonia)
• Sangramento severo (hemorragia) no trato digestivo (estômago e intestino)
• Infecções, com ou sem alterações nos glóbulos brancos (células que combatem a infecção)
• * eventos mais frequentemente observados em pacientes com descendência do leste asiático Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
• Acidente vascular cerebral isquêmico
• Torsades de Pointes (Arritmias Cardíacas, ou seja, alteração dos batimentos cardíacos)
• Sangramento nos pulmões, cérebro e trato gastrintestinal (estômago e intestino)
• Trombos venosos (nas veias)
• Perfuração gastrintestinal (formação de orifícios no trato gastrintestinal)
• Fístulas gastrintestinais (conexões anormais entre algumas partes do trato gastrintestinal)
• Disfunção cardíaca
• Ataque cardíaco Reações Adversas reportadas nos estudos de Sarcoma de partes moles (STS).

Estudo VEG110727 n=240 Reação muito comum (>1/10):

• Perda de peso, diminuição do apetite
• Dor de cabeça, alteração do paladar, tontura
• Bradicardia (diminuição na frequência dos batimentos cardíacos, sem sintomas)
• Pressão alta
• Alteração na voz, falta de ar, tosse
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal, estomatite (inflamação na boca e garganta)
• Queda de cabelo, vermelhidão e descamação da pele,
• Alteração na cor dos cabelos e pele
• Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé – palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas)
• Dor nos músculos e ossos
• Cansaço, inchaço nas extremidades do corpo, dor no peito
• Dor tumoral Reação comum (>1/100 e <1/10):
• Hipotireoidismo (diminuição da produção de hormônios da tireoide)
• Infarto do miocárdio, prolongamento do intervalo QT, disfunção cardíaca (diminuição do volume de sangue bombeado pelo coração)
• Sangramento nasal
• Sangramento no pulmão, trombos venosos (nas veias)
• Alteração na voz, perfuração pulmonar
• Indigestão
• Aumento de enzimas do fígado (como a alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase)
• Alterações nas unhas, pele seca
• Calafrios, visão embaçada
• Dificuldade para dormir
• Sangramento severo (hemorragia) no trato digestivo (estômago e intestino)
• Infecções, com ou sem alterações nos glóbulos brancos (células que combatem a infecção) -Reação incomum (>1/1000 e < 1/100):
• Acidente Vascular Cerebral Isquêmico
• Sangramento no cérebro
• Sangramento no estômago e intestino
• Aumento da excreção de hemácias na urina (sangue na urina)
• Fístulas gastrintestinais (conexões anormais entre algumas partes do trato gastrintestinal)
• Aumento de uma substância do fígado chamada bilirrubina
• Rash cutâneo (erupções na pele)
• Aumento da eliminação de proteínas na urina
• Diminuição da força física Votrient ® também pode alterar o resultado de alguns exames laboratoriais. Informe seu médico sobre o uso deste medicamento.

Dados pós-comercialização:

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Votrient ® após aprovação. Elas incluem relatos de casos espontâneos e eventos adversos graves observados em estudos com o produto.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento): artralgia (dor nas articulações).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento): flatulência (aumento de gases intestinais), aumento de Gama Glutamil Transpeptidase (uma substância do fígado), espasmos musculares (contrações involuntárias do músculo), aparecimento de infecções, com ou sem neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancreatite (inflamação no pâncreas), microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítica urêmica), um tipo de condição caracterizada por alterações nos vasos sanguíneos e em algumas células do sangue, descolamento/rompimento da retina, policitemia (aumento de células vermelhas no sangue), ferida na pele sem tendência de cicatrização (úlcera na pele).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síndrome de encefalopatia posterior reversível, uma condição caracterizada por alterações neurológicas e visuais, inflamação nos pulmões, um aumento e enfraquecimento da parede de um vaso sanguíneo ou um rompimento na parede de um vaso sanguíneo (aneurismas e dissecções de artéria).

Reações com frequências desconhecidas (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): síndrome de lise tumoral resultante de uma rápida quebra de células cancerígenas, insuficiência hepática (do fígado).

Avise seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um desses sintomas. Eles podem persistir depois que você interromper o uso de Votrient ®.

Se qualquer um dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior o que a indicada deste medicamento?

Se acidentalmente você tomou medicamento a mais, deve falar com seu médico ou farmacêutico, ou entrar em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0068.1136 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited, Ware, Reino Unido, Sigfried Barbera S.L., Barcelona, Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC., Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho) Embalado por:

Glaxo Wellcome S.A., Aranda de Duero (Burgos), Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC., Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho) ® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 07/10/2024.

BPL 03.06.21 2021-PSB/GLC-1201-e + 2021-PSB/GLC-1215-s VP8

Identificação do medicamento

Votrient ® (cloridrato de pazopanibe) Novartis Biociências S .A.

Comprimidos Revestidos 200 mg e 400 mg Bula Profissional da Saúde

VOTRIENT ® cloridrato de pazopanibe

Apresentações

Comprimidos revestidos de 200 mg para uso oral, em cartuchos com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 400 mg para uso oral, em cartuchos com 30 e 60 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Votrient ® 200 mg: Cada comprimido revestido contém 200 mg de pazopanibe equivalente a 216,7 mg de cloridrato de pazopanibe.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry ® Rosa YS-1-14762-A* [hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172), macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

Votrient ® 400 mg: Cada comprimido revestido contém 400 mg de pazopanibe equivalente a 433,4 mg de cloridrato de pazopanibe.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry ® Branco YS-1-7706-G* [hipromelose, macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

• Composição do revestimento.

Indicações

Carcinoma de Células Renais (RCC) Votrient ® é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais (RCC) avançado e/ou metastático.

Sarcoma de partes moles (STS) Votrient ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com subtipos específicos de sarcoma de partes moles (STS) avançado que receberam quimioterapia prévia para doença metastática ou que tenham progredido dentro de 12 meses após a terapia neoadjuvante ou adjuvante. A eficácia e a segurança foram estabelecidas apenas para certos subtipos histológicos de STS (ver Resultados de Eficácia).

Resultados de eficácia

Estudos clínicos Carcinoma de Células Renais (RCC) A segurança e a eficácia de Votrient ® no carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes (N=435) com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Votrient ® 800 mg ou placebo uma vez ao dia. O endpoint primário do estudo foi avaliar e comparar os dois grupos de tratamento em relação à sobrevida livre de progressão da doença (SLP). O endpoint secundário foi a sobrevida global (SG). Os demais endpoints foram a avaliação da taxa de resposta global e da duração da resposta.

Do total de 435 pacientes desse estudo, 233 eram virgens de tratamento e 202 eram pacientes (de segunda linha) que receberam uma terapia prévia baseada em IL-2 ou INF-. Observou-se semelhança no performance status (ECOG) entre o grupo de Votrient ® e o de placebo (ECOG 0: 42% vs 41%; ECOG 1: 58% vs 59%). Todos os pacientes apresentavam histologia compatível com células clara ou predominantemente clara. Aproximadamente a metade dos pacientes tinha três ou mais órgãos envolvidos em sua doença e a maioria dos pacientes tinha o pulmão (74%) e/ou nódulos linfáticos (54%) como localização metastática da doença na randomização do estudo.

ATENÇÃO: HEPATOTOXICIDADE. Casos de efeitos hepáticos graves e fatais foram observados em estudos clínicos. A função hepática deverá ser monitorada (ver Advertências e Precauções).

Uma proporção similar de pacientes em cada grupo era virgem de tratamento ou tinha sido pré-tratada a base de citoquinas (53% e 47% no grupo de Votrient ® e 54% e 46% no de placebo). No subgrupo pré-tratado com citoquinas, a maioria (75%) tinha sido submetida a tratamento à base de interferon.

Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo haviam sido submetidas à nefrectomia (89% no grupo de Votrient ® e 88% no de placebo) e/ou a radioterapia prévia (22% e 15%, respectivamente).

A análise principal do endpoint primário (PFS) se baseia na avaliação da doença por análise radiológica independente, na população total do estudo (de primeira linha e de segunda linha).

Tabela 1. Resultados gerais de eficácia sobre o RCC obtidos pelo Comitê de Avaliação Independente (IRC)

(VEG105192) Endpoints / população do estudo Votrient® Placebo HR (IC de 95%) Valor de P (one-sided) SLG Geral Sem tratamento anterior Pré-tratados com citocina Mediana (meses) N=290 9,2 N=155 11,1 N=135 7,4 N=145 4,2 N=78 2,8 N=67 4,2 0,46 (0,34, 0,62) 0,40 (0,27, 0,60) 0,54 (0,35, 0,84) <0,0000001 <0,0000001 <0,001 Taxa de resposta % (IC de 95%) -<0,001 Geral N=290 30 (25,1, 35,6) N=145 3 (0,5, 6,4) IC: intervalo de confiança; HR: Hazard Ratio; ITT: intenção de tratar; SLP: sobrevida livre de progressão da doença.

No caso dos pacientes que responderam ao tratamento, a duração média de resposta foi de 58,7 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Os dados da mediana de sobrevida global (SG) na análise de sobrevida final especificada no protocolo foram de 22,9 meses e 20,5 meses [HR=0,91 (IC de 95%: 0,71 -1,16; p=0,224)] para os pacientes randomizados nos grupos Votrient ® e placebo, respectivamente. Os resultados da SG são sujeitos a possíveis vieses porque 54% dos pacientes do grupo placebo também receberam Votrient ® na parte de extensão desse estudo depois da progressão da doença. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes de placebo receberam terapia posterior ao estudo em comparação com 30% dos pacientes de Votrient ®.

No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por autorelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ -C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o tratamento com Votrient ® e o tratamento com placebo (p > 0.05), indicando que Votrient ® não exerce impacto negativo sobre a qualidade de vida global.

Em um estudo de Fase II com 225 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente recorrente ou metastático, a taxa de resposta objetiva foi de 35% e a duração média da resposta foi de 68 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Em um estudo de fase III aberto, randomizado, paralelo e de não inferioridade (VEG108844), foram avaliadas segurança, eficácia e qualidade de vida de Votrient ® comparado ao sunitinibe. Pacientes (N=1110) com RCC localmente avançado e/ou metastático que não tinham recebido terapia sistêmica prévia foram randomizados para receber Votrient ® 800 mg uma vez ao dia, continuamente, ou sunitinibe 50 mg uma vez ao dia em ciclos de 6 semanas sendo 4 semanas de tratamento e 2 sem tratamento.

O endpoint primário deste estudo foi avaliar e comparar a SLP em pacientes tratados com Votrient ® àqueles tratados com sunitinibe. As características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento. As características da doença no diagnóstico inicial e no recrutamento foram balanceadas entre os grupos de tratamento, com a maioria dos pacientes apresentando histologia celular clara e doença no estágio IV.

O estudo VEG108844 alcançou o endpoint primário de SLP e demonstrou que Votrient ® não foi inferior ao sunitinibe, uma vez que o limite superior do IC 95 % para Hazard Ratio (HR) foi menor que a margem de não inferioridade de 1,25 especificada no protocolo. Os resultados gerais de eficácia estão descritos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Gerais de Eficácia (VEG108844) Endpoint Votrient® N=557 sunitinibe N=553 HR (IC 95 %)

SLP Geral Mediana (meses) (95 % IC) 8.4 (8.3, 10.9) 9.5 (8.3, 11.0) 1.047 (0.898,1.220) Sobrevida Global (SG) Mediana (meses) (95 % IC) 28.3 26.0, 35.5) 29.1 (25.4, 33.1) 0.915a (0.786, 1.065) IC: intervalo de confiança; HR = Hazard Ratio; ITT: intenção de tratar; SLP: sobrevida livre de progressão, baseada na revisão do Comitê de Avaliação Independente (IRC). a valor de P = 0.245 (2-sided) Sarcoma de partes moles (STS):

A segurança e eficácia de Votrient ® em STS foram avaliadas em um estudo pivotal de fase III randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico (VEG110727). Um total de 369 pacientes com STS avançado foram randomizados para receber Votrient ® 800 mg uma vez ao dia ou placebo. É importante destacar que foi permitida a participação no estudo apenas de pacientes com subtipos histológicos selecionados de STS, portanto a eficácia e a segurança do Votrient ® podem ser consideradas estabelecidas apenas para estes subgrupos de STS e o tratamento com Votrient ® deve ser restrito a tais subtipos de STS.

Os seguintes tipos de tumor foram elegíveis:

Fibroblástico (fibrossarcoma adulto, mixofibrossarcoma, fribrossarcoma epitelioide esclerosante, tumores fibrosos solitários malignos), os chamados fibrohistiocíticos (histiocitoma fibroso maligno pleomórfico [MFH], células gigantes MFH, MFH inflamatório), leiomiossarcoma, tumores gliômicos malignos, músculos esqueléticos (pleomórfico e rabdomiossarcoma alveolar), vascular (hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), diferenciação incerta (sinovial, epitelioide, parte mole alveolar, de células claras, desmoplásicas de células pequenas e rodadas, rabdóide extrarrenal, mesenquimoma maligno, PEComa, sarcoma intimal), tumores da bainha dos nervos periféricos malignos, sarcomas de tecidos moles não especificadas (NOS) e outros tipos de sarcoma (não listados como não elegíveis).

Os seguintes tipos de tumor não foram elegíveis:

Sarcoma adipocítico (todos os subtipos), todos os rabdomiossarcoma que não eram alveolares ou pleomórficos, condrossarcoma, osteossarcoma, tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), GIST, sarcoma protuberante, sarcoma miofibroblástico inflamatório, mesotelioma maligno e tumores mesodérmicos mistos do útero.

Os pacientes com sarcoma adipocítico foram excluídos do estudo pivotal de fase III uma vez que em um estudo preliminar de fase II (VEG20002), a atividade (SLP na semana 12) observada com Votrient ® no adipocítico não satisfazia a taxa de pré-requisito para permitir testes clínicos adicionais.

Outros critérios de elegibilidade chave do estudo VEG110727 foram: evidência histológica de STS maligna de grau alto ou intermediário e progressão da doença dentro de 6 meses após a terapia para doença metastática, ou recorrência dentro de 12 meses de terapia (neo) / adjuvante.

Noventa e oito por cento (98%) de pacientes receberam doxorrubicina anteriormente, 70% ifosfamida prévia, e 65% dos pacientes receberam pelo menos três ou mais agentes quimioterápicos antes do recrutamento do estudo.

Pacientes foram estratificados pelos fatores de status de desempenho da OMS (OMS OS) (0 ou 1) na linha basal e o número de linhas antes da terapia sistêmica para doença avançada (0 ou 1 vs. 2+). Em cada grupo de tratamento, houve um pequeno aumento da porcentagem de pacientes nas linhas 2+ da terapia sistêmica prévia para doença sistêmica (58% e 55% respectivamente para os braços de tratamento de placebo e Votrient ®). A duração média do acompanhamento de pacientes (definido como data de recrutamento a data do último contato ou morte) foi similar para ambos os braços de tratamento (9,36 meses para placebo [faixa 0,69 a 23,0 meses] e 10,4 meses para Votrient ® [faixa 0,2 a 24,3 meses]).

O objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP avaliada por revisão radiológica independente); os endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta global e duração da resposta.

Tabela 3: Resultados de eficácia global em STS por avaliação independente (VEG110727) Endpoint / população do estudo Votrient® Placebo HR (IC de 95 %) Valor de P (bilateral)

SLP ITT global N = 246 N = 123 Mediana (semanas) 20,0 7,0 0,35 (0,26, 0,48) < 0,001 Leiomiosarcoma N = 109 N = 49 Mediana (semanas) 20,1 8,1 0,37 (0,23, 0,60) < 0,001 Subgrupos sarcoma sinovial N = 25 N = 13 Mediana (semanas) 17,9 4,1 0,43 (0,19, 0,98) 0,005 Subgrupo ‘Outros STS’ N = 112 N = 61 Mediana (semanas) 20,1 4,3 0,39 (0,25, 0,60) < 0,001 SG ITT global Mediana (meses) Leiomiosarcoma* Mediana (meses) Subgrupos sarcoma sinovial * Mediana (meses) Subgrupo ‘Outros STS’* Mediana (meses) N = 246 12,6 N = 109 16,7 N = 25 8,7 N = 112 10,3 N = 123 10,7 N = 49 14,1 N = 13 21,6 N = 61 9,5 0,87 (0,67,1,12) 0,84 (0,56, 1,26) 1,62 (0,79, 3,33) 0,84 (0,59, 1,21) 0,256 0,363 0,115 0,325 Taxa de resposta (RC+RP) % (IC de 95 %) 4 (2,3, 7,9) 0 (0,0, 3,0) Duração da resposta Mediana (semanas) (IC de 95 %) 38,9 (16,7, 40,0) HR = Razão de risco; ITT = Intenção de tratar; SLP = sobrevida livre de progressão; RC = resposta completas; RP = resposta parcial. SG = sobrevida global

• A sobrevida global dos respectivos subgrupos histológicos STS (leiomiossarcoma, sarcoma sinovial e "Outros" STS) deve ser interpretada com cautela devido ao pequeno número de indivíduos e intervalos de confiança amplos.

Observou-se uma melhora semelhante na SLP com base na avaliação do investigador no braço Votrient ® em comparação com o braço placebo (na população total ITT HR: 0,39, IC de 95%, 0,30 a 0,52, p <0,001).

Figura 1: Curva Kaplan-Meier para Sobrevida livre de progressão em STS por avaliação independente para a população geral (VEG110727) Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos de tratamento na análise final de SG realizada após 76% (280/369) dos eventos ocorridos (HR 0,87, IC 95% 0,67, 1,12 p = 0,256).

População pediátrica Um estudo de Fase I (ADVL0815) de pazopanibe foi conduzido em 44 pacientes pediátricos com vários tumores sólidos recorrentes ou refratários. O objetivo principal foi investigar a dose máxima tolerada (DMT), o perfil de segurança e as propriedades farmacocinéticas do pazopanibe em crianças. A duração média da exposição neste estudo foi de 3 meses (1-23 meses).

Um estudo de Fase II (PZP034X2203) de pazopanibe foi conduzido em 57 pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários incluindo rabdomiossarcoma (N = 12), sarcoma de tecidos moles não rabdomiossarcoma (N = 11), sarcoma de Ewing / pPNET (N = 10), osteossarcoma (N = 10), neuroblastoma (N = 8) e hepatoblastoma (N = 6). O estudo foi de agente único, não controlado e aberto para determinar a atividade terapêutica do pazopanibe em crianças e adolescentes com idade entre 1 e <18 anos. Pazopanibe foi administrado diariamente na forma de comprimido na dose de 450 mg/m 2/dose ou como suspensão oral na dose de 225 mg/m 2/dose. A dose diária máxima permitida foi de 800 mg para o comprimido e 400 mg para a suspensão oral. A duração média da exposição foi de 1,8 meses (1 dia-29 meses).

Os resultados deste estudo não mostraram qualquer atividade antitumoral significativa na respectiva população pediátrica. Portanto, o pazopanibe não é recomendado para o tratamento destes tumores na população pediátrica (ver Posologia e Modo de usar).

Referências bibliográficas 1. A Phase II Study of GW786034 Using a Randomized Discontinuation Design in Subjects with Locally Recurrent or Metastatic Clear-Cell Renal Cell Carcinoma. Study VEG102616.Report RM2007/00899/00, 2007.

2. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanib (GW786034) Compared to Placebo in Patients with Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). Study Number: VEG105192. Report UM2008/00012/00 3. A randomized double blind phase III trial of pazopanib versus placebo in patients with soft tissue sarcoma whose disease has progressed during or following prior therapy. Study Number: VEG110727. Report 2010N109979/00.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico – inibidor da proteína quinase – outro inibidor da proteína quinase. Código ATC: L01EX03.

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação Votrient ®, administrado por via oral, é um potente inibidor multialvo da tirosinoquinase (TKI) de receptores dos fatores de crescimento endotelial vascular 1, 2 e 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), dos fatores de crescimento derivados de plaquetas α e β (PDGFR-alfa e PDGFR-beta) e do receptor do fator de célula-tronco (c-KIT), cujos valores IC50 são, respectivamente, de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.

Em experimentos pré-clínicos, o pazopanibe inibiu de modo dependente de dose a autofosforilação induzida por ligante dos receptores VEGFR-2, c-KIT e PDGFR-beta em células. In vivo, o pazopanibe inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzido por VEGF em pulmões de camundongos, a angiogênese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumor humano em camundongos.

Farmacocinética Em uma meta-análise farmacogenética de dados de 31 estudos clínicos de Votrient ® administrado em monoterapia ou em combinação com outros agentes, valores de ALT 5 vezes acima do limite superior normalidade (LSN)(NCI CTC Grau 3) ocorreram em 19% dos portadores do alelo HLA-B*57:01 e em 10% dos não portadores. Nestes dados, 133/2235 (6%) dos pacientes eram portadores do alelo HLA-B*57:01 (ver Advertências e Precauções).

Propriedades Farmacocinéticas Absorção O pazopanibe é absorvido oralmente e alcança a sua concentração máxima no prazo mediano de duas a quatro horas após a administração. A dosagem diária resulta em aumento deAUC de 1,23 a 4 vezes. Não houve aumento consistente de AUC e de Cmáx quando se usou uma dose de Votrient ® acima de 800 mg uma vez ao dia.

A exposição sistêmica ao pazopanibe é aumentada quando administrado com alimentos. A administração de Votrient ® com uma refeição rica ou pobre em gorduras resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx. Por isso, Votrient ® deve ser administrado no mínimo uma hora antes da refeição ou duas horas depois (ver Posologia e Modo de Usar).

A administração de um único comprimido de 400 mg de Votrient ® esmagado aumentou a AUC(0-72) em 46% e a Cmáx em aproximadamente duas vezes e diminuiu o tmáx em aproximadamente 90 minutos, em comparação com a administração do comprimido inteiro. Esses resultados indicam que a biodisponibilidade e a taxa de absorção oral de pazopanibe aumentaram depois da administração do comprimido esmagado em comparação com o comprimido inteiro. Portanto, devido a esse potencial de aumento da exposição, os comprimidos não devem esmagados (ver Posologia e Modo de Usar).

Distribuição A ligação do pazopanibe à proteína de plasma humano in vivo foi superior a 99% sem dependência de concentração acima da faixa de 10-100 micrograma/mL. Estudos in vitro sugerem que o pazopanibe é um substrato da glicoproteína P (Pgp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

Metabolismo Resultados de estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do pazopanibe é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8.

Eliminação O pazopanibe é eliminado de forma lenta e possui meia-vida média de 30,9 horas após a administração da dose recomendada de 800 mg. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, e a eliminação renal representa menos que 4% da dose administrada.

Populações especiais

• Insuficiência Renal:

Em uma análise farmacocinética da população, com 408 pacientes diagnosticados com variados tipos de câncer, o clearance de creatinina (30 a150 mL/min) não influenciou o clearance de pazopanibe. Não é esperado que a insuficiência renal influencie na farmacocinética do pazopanibe, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatina ≥ 30 mL/min (ver Posologia e Modo de Usar).

• Insuficiência Hepática:

A mediana no estado de equilíbrio da Cmáx e AUC(0-24) de pazopanibe, em pacientes com insuficiência hepática leve (definida tanto como bilirrubina normal e qualquer grau de elevação de ALT - alaninaminotransferase, quanto como elevação de bilirrubina até 1,5 X LSN - Limite Superior Normal, independente do valor de ALT), após uma dose diária de 800 mg/dia (30,9 micrograma/mL, no intervalo de 12,5 a 47,3 e 841,8 micrograma.h/mL, no intervalo de 600,4 a 1078), são similares a mediana dos pacientes sem insuficiência hepática (49,4 micrograma/mL, no intervalo de 17,1 a 85,7 e 888,2 micrograma. /mL, no intervalo de 345.5 a 1482) (ver “Posologia e Modo de Usar”).

A dose máxima tolerada (DMT) de Votrient ® por pacientes com insuficiência hepática moderada (definida como uma elevação de bilirrubina > 1,5 X a 3 X LSN, independente dos valores de ALT) foi de 200 mg, uma vez ao dia.

Os valores da mediana no estado de equilíbrio da C máx (22,4 micrograma/mL, no intervalo de 6,4 a 32,9) e AUC(0-

• 24) (350,0 micrograma.h/mL, no intervalo de 131,8 a 487,7), após a administração de 200 mg de Votrient ®, uma vez ao dia, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, foram de aproximadamente 45% e 39%, respectivamente, o que corresponde aos valores da mediana após administração de 800 mg, uma vez ao dia, em indivíduos com função hepática normal (ver Posologia e Modo de Usar).

Não existem dados suficientes sobre o uso de Votrient ® em pacientes com insuficiência hepática grave (total de bilirrubina > 3 x LSN, independente do valor de ALT), portanto o uso de Votrient ® não é recomendado para esses pacientes.

• População pediátrica Após a administração de pazopanibe 225 mg / m2 (como suspensão oral) em pacientes pediátricos, os parâmetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax e ASC) foram semelhantes aos previamente notificados em pacientes adultos tratados com 800 mg de pazopanibe. Os resultados não indicaram nenhuma diferença marcante na depuração de pazopanibe, normalizada pela área de superfície corporal, entre crianças e adultos (ver Posologia e Modo de usar e Resultados de Eficácia).

Contraindicações

Votrient ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da formulação.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

Efeitos hepáticos Foram relatados casos de insuficiência hepática (inclusive com mortes) durante o uso de Votrient ®.

Em ensaios clínicos com Votrient ® observaram-se aumentos das transaminases séricas (ALT, AST) e da bilirrubina (ver Reações Adversas). Na maioria dos casos foram relatados aumentos isolados dos valores de ALT (alaninaminotransferase) e AST (aspartatotransaminase), sem elevações concomitantes da fosfatase alcalina ou da bilirrubina. Pacientes com mais de 60 anos de idade podem estar em um risco maior para ALT > 3x LSN. Pacientes portadores do alelo HLA-B*57:01 também têm um risco aumentado de elevações na ALT associadas ao Votrient ®. A função hepática deve ser monitorada em todos os pacientes recebendo Votrient ®, independente do genótipo ou idade (ver Características Farmacológicas). A grande maioria (mais de 90%) de todas as elevações das transaminases, de qualquer grau, ocorreu nas primeiras 18 semanas. As classificações são baseadas nos Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional de Câncer.

Testes da função hepática devem ser realizados antes de iniciar o tratamento com Votrient ® e nas semanas três, cinco, sete e nove, em seguida nos meses 3 e 4, com testes adicionais como clinicamente indicado. Depois do quarto mês, realizar testes periódicos.

Ver Tabela 4 para orientação de modificação de dose para pacientes com valores basais de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN e AST e ALT ≤ 2 x LSN:

Tabela 4: Modificações da dose para hepatotoxicidade induzida por medicamento Valores do teste hepático Modificação da dose Elevação de transaminase entre 3 e 8 x LSN (limite superior normalidade) Continue com Votrient® com monitoramento semanal da função hepática até que as transaminases voltem ao Grau 1 ou à linha de base.

Elevação de transaminase de >8 x LSN Interrompa Votrient ® até as transaminases retornarem ao grau 1 ou linha de base.

Se o benefício potencial para reiniciar o tratamento com Votrient® for considerado superior ao risco de hepatotoxicidade, reintroduzir o Votrient® em uma dose reduzida de 400 mg por dia e realizar os testes hepáticos séricos semanalmente durante 8 semanas. Após a reintrodução do pazopanibe, se as elevações de transaminases> 3 x LSN forem recorrentes, o Votrient® deve ser permanentemente descontinuado.

Elevação de transaminase >3 x LSN concomitantemente com elevações de bilirrubina >2 x LSN Descontinuar definitivamente o Votrient®.

Os pacientes devem ser monitorados até ao regresso ao Grau 1ou à linha de base. O Votrient® é um inibidor da UGT1A1. Hiperbilirrubinemia ligeira, indireta (não conjugada) pode ocorrer em pacientes com síndrome de Gilbert.

Pacientes com apenas hiperbilirrubinemia indireta leve, síndrome de Gilbert conhecida ou suspeita, e elevação em ALT> 3 x LSN devem ser administrados de acordo com as recomendações descritas para elevações isoladas de ALT.

O uso concomitante de Votrient ® e sinvastatina aumenta o risco de elevações de ALT (ver item Interações Medicamentosas) e deve ser realizado com precaução e monitoramento rigoroso.

Além de recomendar que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800 mg de Votrient ® uma vez ao dia e reduzindo a dose inicial de 200 mg ao dia para pacientes com insuficiência moderada, não foram estabelecidas outras diretrizes de modificação de dose com base nos resultados dos testes hepático no soro durante a terapia para pacientes com insuficiência hepática pré-existente.

O tratamento com Votrient ® não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Hipertensão Em estudos clínicos com Votrient ® ocorreram eventos de hipertensão, incluindo crises hipertensivas. Aferir cuidadosamente a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Votrient ®. Os pacientes devem ser monitorizados quanto à hipertensão logo após o início do tratamento com Votrient ® (não mais que uma semana após o início) e com frequência, depois disso, para garantir o controle da pressão arterial. E caso apresentem hipertensão devem ser tratados por meio de terapia anti -hipertensiva padrão e redução ou interrupção de dose de Votrient ®, como justificado clinicamente (ver Posologia e Modo de Usar e Reações Adversas). A hipertensão (pressão sanguínea sistólica >150 mmHg ou diastólica >100 mmHg) surge logo no início do tratamento (aproximadamente 40% dos casos ocorrem no nono dia e em aproximadamente 90% dos casos, nas primeiras 18 semanas). O tratamento com Votrient ® deve ser interrompido caso o paciente apresente crise hipertensiva, hipertensão grave ou persistente mesmo com a terapia anti-hipertensiva e a redução da dose de Votrient ®.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)/ Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) Casos de SEPR e SLPR foram reportados e associados ao uso de Votrient ®. Estas síndromes podem se apresentar com cefaleia, hipertensão, convulsão, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O tratamento com Votrient ® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam SEPR e SLPR.

Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite DPI, que pode ser fatal, foi reportada e associada a Votrient ® (ver item Reações Adversas). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite e Votrient ® deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam essas doenças.

Disfunção cardíaca/Insuficiência cardíaca Os riscos e benefícios do Votrient ® devem ser considerados antes de iniciar a terapia em pacientes com disfunção cardíaca pré-existente. A segurança e a farmacocinética do Votrient ® não foram estudadas em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave ou aqueles com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) abaixo do normal.

Nos estudos clínicos com Votrient ®, ocorreram eventos de disfunção cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) diminuída. Em um ensaio clínico randomizado que comparou Votrient ® e sunitinibe em RCC (VEG108844), os indivíduos tinham medições de FEVE basais e de acompanhamento. A disfunção miocárdica ocorreu em 13% (47/362) dos sujeitos no braço Votrient ® em comparação com 11% (42/369) dos sujeitos no braço de sunitinibe. Insuficiência cardíaca congestiva foi observada em 0,5% dos indivíduos em cada braço de tratamento. A insuficiência cardíaca congestiva foi relatada em três de 240 indivíduos (1,0%) nos estudos de fase III de STS. As reduções da FEVE em indivíduos submetidos a medições pós-basais e FEVE de acompanhamento foram detectadas nesse estudo em 11% (15/140) no braço tratado com Votrient ®, em comparação com 3% (1/39) no braço placebo.

Fatores de risco: Quatorze dos dezesseis indivíduos no braço de Votrient ® do estudo de STS de fase III tiveram hipertensão recorrente o que pode ter exacerbado a disfunção cardíaca em pacientes de risco pelo aumento da pós-carga cardíaca. 99% dos pacientes (243/216) recrutados no estudo de STS de fase III, incluindo os 15 indivíduos, receberam antraciclina. Terapia prévia com antraciclina pode ser um fato de risco para disfunção cardíaca.

Resultado: Quatro dos 15 indivíduos tiveram recuperação total (dentro de 5% na linha de base) e 5 tiveram recuperação parcial (dentro da faixa normal, mas > 5% abaixo da linha de base). Um indivíduo não recuperou e dados de acompanhamento não estão disponíveis para os outros 5 indivíduos.

Gerenciamento: Interrupção do Votrient ® e/ou redução de dose deve ser combinada com tratamento da hipertensão (se presente, ver Hipertensão, acima) em pacientes com reduções significativas em FEVE, conforme clinicamente indicado.

Os pacientes devem ser meticulosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva. A avaliação basal e periódica da FEVE é recomendada nos pacientes com risco de disfunção cardíaca.

Prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes Em estudos clínicos com Votrient ® ocorreram eventos de aumento do QT e torsades de pointes (ver Reações Adversas). Votrient ® deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de prolongamento do QT, em pacientes sob tratamento com antiarrítmicos ou outros medicamentos com potencial de aumentar o QT e em pacientes com doença cardíaca preexistente relevante. Durante a administração de Votrient ® recomenda-se realizar a monitorização periódica de eletrocardiogramas e manter os eletrólitos (cálcio, magnésio, potássio) dentro dos limites normais.

Eventos trombóticos arteriais Em estudos clínicos com Votrient ® observou-se a ocorrência de infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (ver Reações Adversas). Houve eventos fatais. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos ou com histórico desses eventos nos últimos 6 meses. A decisão sobre o tratamento deve ser tomada com base na avaliação dos benefícios/riscos individuais para o paciente.

Eventos tromboembólicos venosos:

Nos estudos clínicos com Votrient ®, ocorreram eventos tromboembólicos venosos incluindo trombose venosa e embolia pulmonar fatal. A incidência foi superior na população com STS (5%) do que na população com RCC (2%).

Microangiopatia trombótica Microangiopatia trombótica (MAT) foi relatada em estudos clínicos com Votrient ® em monoterapia, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecano (ver Reações Adversas). O tratamento com Votrient ® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam MAT. A reversão dos efeitos da MAT foi observada após a descontinuação do tratamento. Votrient ® não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Eventos hemorrágicos Em estudos clínicos com Votrient ® foram relatados eventos hemorrágicos (ver Reações Adversas). Houve eventos hemorrágicos fatais. Votrient ® não foi estudado em pacientes com histórico de hemoptise ou de hemorragia cerebral ou gastrointestinal clinicamente significativa nos últimos seis meses.

Votrient ® deve ser usado com cautela em pacientes com risco significativo de hemorragia.

Aneurismas e dissecções de artéria Dissecções de artérias e aneurismas foram relatados em associação com inibidores da via de VEGF, incluindo Votrient ® (ver Reações Adversas). O uso de inibidores da via de VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurisma e/ou dissecções da artéria. Antes de iniciar o tratamento com Votrient ®, este risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco, como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Perfurações e fístulas gastrintestinais Em estudos clínicos com Votrient ® ocorreram eventos de perfuração ou fístula gastrintestinal (GI) (ver Reações Adversas). Houve eventos de perfuração fatais.

Votrient ® deve ser usado com cautela em pacientes com risco de perfuração ou fístula gastrintestinal.

Cicatrização de feridas Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Votrient ® na cicatrização de feridas. Uma vez que os inibidores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) podem dificultar a cicatrização de feridas, o uso de Votrient ® deve ser interrompido pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Votrient ® após a cirurgia deve se basear no julgamento clínico da capacidade de cicatrização. O uso de Votrient ® deve ser interrompido em pacientes com deiscência de ferida cirúrgica.

Hipotireoidismo Em estudos clínicos com Votrient ®, ocorreram eventos de hipotireoidismo (ver Reações Adversas). Recomenda-se realizar a monitorização pró ativa da função tireoidiana.

Proteinúria Existem relatos de proteinúria em estudos clínicos com Votrient ® (ver Reações Adversas). Recomendam-se exames de urina no início do tratamento e periodicamente, com monitoramento dos pacientes quanto ao agravamento da proteinúria. Votrient ® deve ser suspenso se o paciente desenvolver síndrome nefrótica.

Síndrome de lise tumoral (TLS) Foram notificados casos de TLS, incluindo casos fatais, em pacientes tratados com Votrient ® (ver Reações Adversas). Os pacientes geralmente em risco de TLS são aqueles com tumores que crescem rapidamente, uma alta carga tumoral, disfunção renal ou desidratação. Medidas preventivas, como tratamento de altos níveis de ácido úrico e hidratação intravenosa, devem ser consideradas antes do início do Votrient ®. Os pacientes em risco devem ser monitorados de perto e tratados como indicado clinicamente.

Pneumotórax Em estudos clínicos com Votrient ® em sarcoma avançado de tecido mole, eventos de pneumotórax ocorreram em 3% (8/240) dos pacientes tratados com Votrient ® e em nenhum paciente no braço placebo (ver Reações Adversas).

Pacientes em tratamento com Votrient ® devem ser observados de perto quanto a sinais e sintomas de pneumotórax.

Infecções Foram relatados casos de infecções sérias (com ou sem neutropenia), em alguns casos com desfecho fatal.

Combinação com outras terapias sistêmicas antineoplásicas Os estudos clínicos com Votrient ® combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]), lapatinibe (câncer de colo do útero) ou pembrolizumabe (carcinoma avançado de células renais) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz, com esses esquemas. Votrient ® não é indicado para uso em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Toxicidade em animais juvenis Como o mecanismo de ação de Votrient ® pode afetar gravemente o crescimento e amadurecimento de órgãos durante o desenvolvimento pós-natal imediato, Votrient ® não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Infertilidade Com bases nos resultados de estudos em animais, Votrient ® pode prejudicar a fertilidade de homens e mulheres com potencial reprodutivo enquanto recebem o tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade Em estudos de carcinogenicidade de dois anos com pazopanibe, houve um aumento no número de adenomas hepáticos observados em camundongos e adenocarcinomas duodenais observados em ratos. Baseado na patogênese específica aos roedores e no mecanismo desses achados, não se considera que estes representem um aumento no risco carcinogênico para pacientes fazendo uso de Votrient ®.

O pazopanibe não causou danos genéticos quando testado em ensaios de genotoxicidade (teste de Ames, ensaio de aberração cromossômica humana de linfócitos periféricos e ensaios in vivo de micronúcleo em ratos).

Fertilidade Em ratas, foi observada uma redução da fertilidade, (incluindo um aumento da perda de pré e pós-implantação e reabsorções precoces), em doses ≥ 10 mg / kg / dia (cerca de 0,2 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia). Foi observado também diminuição no corpo lúteo de macacas, quando receberam 500 mg /kg/ dia durante até 34 semanas, em camundongos que receberam ≥ 100 mg / kg / dia durante 13 semanas e atrofia ovariana foi observado em ratas que receberam 300 mg / kg / dia durante 26 semanas (aproximadamente igual a 0,6, 1,4 e 0,9 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia, respectivamente).

O pazopanibe não pareceu afetar o acasalamento ou a fertilidade em ratos machos. No entanto, foram observadas reduções nas taxas de produção de espermatozoides, motilidade espermática e concentrações de espermatozoides do epidídimo e testículo em doses ≥ 100 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia), após 15 semanas de administração. Após 26 semanas de administração, foram observados diminuição do peso dos testículos e epidídimo, atrofia e degeneração dos testículos com aspermia, hipospermia e alteração cribiforme no epidídimo de ratos machos que receberam doses ≥ 30 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Toxicidade reprodutiva Para informações sobre toxicidade reprodutiva, veja “Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo”.

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida Em estudos toxicológicos em ratos, houve efeitos em uma variedade de tecidos (ossos, dentes, medula óssea, leito ungueal, órgãos reprodutores, tecidos hematológicos, renais, glândulas adrenais, linfonodos, pituitária e pâncreas) consistentes com a inibição de VEGFR e/ou perturbação das vias de sinalização de VEGF com alguns efeitos que ocorrem com doses de 3 mg / kg / dia (cerca de 0,1 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Efeitos hepáticos, incluindo discretas elevações das transaminases hepáticas de roedores e elevações de bilirrubina em macacos sem histopatologia associada foram observadas em doses que produziram exposições sistêmicas aproximadamente 0,1 e 0,6 vezes a exposição clínica humana, respectivamente.

Estudos em animais juvenis Em estudos de toxicidade juvenil, quando ratos em pré-desmame receberam pazopanibe a partir do dia 9 até 14 dias pós-parto, este causou mortalidade e crescimento/maturação anormal de alguns órgãos como rins, pulmão, fígado e coração, em uma dose de aproximadamente 0,1 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia. Quando ratos em pós desmame foram tratados do dia 21 ao dia 62 dias pós-parto, os resultados toxicológicos foram semelhantes e com exposições comparáveis aos ratos adultos, com alterações em ossos, traqueia, dentes, suprarrenais, pâncreas, estômago, duodeno, linfonodo, glândula mamária masculina e órgãos reprodutivos. Em ratos, o desmame ocorre no dia 21 pós-parto, que equivale a cerca de uma idade pediátrica humana de 2 anos. Pacientes pediátricos humanos apresentam um maior risco de efeitos em ossos e dentes, quando comparados a adultos, incluindo encurtamento em membros, que foi observado em ratos juvenis em doses ≥ 10 mg / kg / dia (igual à cerca de 0,1-0,2 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo Gravidez Com base nos estudos de reprodução animal e seu mecanismo de ação, Votrient ® pode causar dano fetal quando administrado em mulher grávida (ver Características farmacológicas). Não há dados adequados sobre o uso de Votrient ® em mulheres grávidas. Nos estudos de toxicidade para o desenvolvimento animal, a administração oral de pazapanibe em ratas grávidas e coelhos durante a organogênese resultou em teratogenicidade e aborto em exposições sistêmicas inferiores às observadas na dose máxima recomendada humana de 800 mg/dia (com base na AUC). Votrient ® não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Votrient ®. A paciente grávida ou mulheres com potencial reprodutivo devem ser informadas dos riscos potenciais ao feto.

Contracepção Mulheres As mulheres com potencial reprodutivo devem ser avisadas da necessidade de usar a contracepção efetiva durante o tratamento com Votrient ® e por pelo menos duas semanas após a última dose.

Homens Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceira feminina que esteja grávida, possivelmente grávida ou com possibilidade de engravidar devem usar preservativos durante o período de tratamento com Votrient ® e por pelo menos duas semanas após a última dose.

Dados em animais Em um estudo de fertilidade feminina e desenvolvimento de embrião precoce em ratos, perda de pós -implantação, letalidade do embrião e diminuição do peso corporal fetal foi observado em doses ≥ 10 mg / kg / dia (cerca de 0,2 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia) e aumento da perda de pré-implantação e reabsorção precoce foram observados em doses ≥ 30 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 vezes a AUC na DMRH de 800 mg/dia).

Nos estudos de toxicidade no desenvolvimento embrionário, o pazopanibe produziu efeitos teratogênicos (incluindo malformações cardiovasculares), atraso na ossificação, aumento da perda pós-implantação, redução do peso corporal fetal e letalidade embrionária em ratos a uma dose de ≥ 3mg /kg/dia (aproximadamente 0,1 vezes o AUC na DMRH de 800 mg/dia). Em coelhos, toxicidade materna (perda de peso corporal, consumo reduzido de alimentos), aumento da perda pós-implantação e do aborto foram observados em doses ≥ 800 mg/kg/dia (aproximadamente 0,007 vezes a AUC na DMRH de 800mg/dia), enquanto o peso fetal foi reduzido em doses ≥ 3 mg/kg/dia (AUC não calculado).

Lactação Não há informações sobre a presença de pazopanibe ou seus metabólitos no leite humano, ou seus efeitos sobre a amamentação ou sobre a produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves a lactentes, uma mulher em lactação deve ser aconselhada a não amamentar durante o tratamento com Votrient ®.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações O tratamento simultâneo com inibidores fortes da CYP3A4, glicoproteína P ou proteínas resistentes ao câncer de mama (BCRP) deve ser evitado devido ao risco de exposição aumentada ao Votrient ® (ver Interações Medicamentosas). Recomenda-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não há estudos sobre os efeitos de Votrient ® sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. A farmacologia do pazopanibe não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades. O estado clínico do paciente e o perfil do evento adverso de Votrient ® devem ser levados em consideração ao se avaliar a capacidade do paciente de desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.

Interações medicamentosas

Drogas inibidoras ou indutoras das enzimas do citocromo P450 3A4:

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo oxidativo do Votrient ® em microssomos do fígado humano é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8. Por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 podem modificar o metabolismo do Votrient ®.

Inibidores de CYP3A4, glicoproteína P e BCRP: pazopanibe é o substrato da CYP3A4, glicoproteína P ou

Bcrp.

A administração simultânea de Votrient ® (400 mg uma vez ao dia) com um forte inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P, como cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) por 5 dias consecutivos, resulta em um aumento médio de 66% da AUC(0-24) e 45% da Cmáx de pazopanibe, em relação à administração de Votrient ® em monoterapia (400 mg uma vez ao dia durante 7 dias). A Cmáx e AUC de pazopanibe aumentam menos que o modelo dose-proporcional quando há um aumento da dose de 50 mg a 2.000 mg. Assim, uma redução de dose para 400 mg de Votrient ® uma vez ao dia, na presença de um inibidor forte de CYP3A4 resulta, na maioria dos pacientes, numa exposição sistêmica similar àquela observada após a administração de 800 mg de Votrient ® em monoterapia uma vez ao dia. Alguns pacientes, no entanto, podem apresentar uma exposição sistêmica de pazopanibe maior que a observada após a administração de 800 mg Votrient ® em monoterapia.

A coadministração de Votrient ® com outros inibidores fortes da família CYP3A4 (p. ex. itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de pazopanibe. O suco de toranja também pode aumentar as concentrações plasmáticas do pazopanibe.

A administração de 1.500 mg de lapatinibe, um substrato e inibidor fraco de CYP3A4, Pgp e BCRP, com 800 mg de Votrient ® resultou em um aumento de 50% a 60% nos valores médios de AUC(0-24) e Cmáx, em comparação com a administração de 800 mg de Votrient ® apenas. A coadministração de Votrient ® com um inibidor de CYP3A4, Pgp e BCRP como o lapatinibe resultará em aumento das concentrações plasmáticas de pazopanibe.

O uso concomitante de Votrient ® com um inibidor forte da família CYP3A4 deve ser evitado. Se não tiver disponível uma medicação alternativa aceitável para o inibidor forte da família CYP3A4, a dose de Votrient ® deve ser reduzida para 400 mg/dia durante a administração concomitante (ver Advertências e Precauções). Uma maior redução de dose pode ser considerada se possíveis eventos adversos forem observados.

A combinação com inibidores fortes de glicoproteína P ou BCRP devem ser evitadas ou recomenda-se a seleção de um medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição destas substâncias.

Indutores de CYP3A4: Os indutores de CYP3A4, como o rifampicina, podem diminuir as concentrações plasmáticas de pazopanibe. Recomenda-se selecionar uma medicação concomitante alternativa cujo potencial de indução de enzima seja inexistente ou mínimo.

Efeitos de Votrient ® sobre os substratos CYP: Estudos in vitro com microssomos do fígado humano demonstraram que o Votrient ® inibiu as enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Uma potencial indução de CYP3A4 humano foi demonstrada em um ensaio in vitro de PXR humano. Estudos clínicos farmacológicos que usaram Votrient ® 800 mg uma vez ao dia demonstraram que este não exerce efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da cafeína (substrato de CYP1A2), da varfarina (substrato de CYP2C9) ou do omeprazol (substrato de CYP2C19) em pacientes com câncer. Votrient ® resultou em aumento de aproximadamente 30% na AUC e na Cmáx médias de midazolam (substrato de CYP3A4) e em aumentos de 33% a 64% na razão das concentrações de dextrometrofano para dextrorfano na urina após a administração oral de dextrometorfano (substrato de CYP2D6). A administração concomitante de Votrient ® 800 mg uma vez ao dia com paclitaxel 80 mg/m 2 (substrato de CYP3A4 e CYP2C8) uma vez por semana resultou em aumento médio de 26% na AUC e 31% na Cmáx do paclitaxel.

Efeitos de Votrient ® sobre outras enzimas e transportadores: Estudos in vitro também demonstraram que o Votrient ® age como um potente inibidor da UGT1A1 e OATP1B1 com IC50 de 1.2 e 0.79 microM, respectivamente. O pazopanibe pode aumentar as concentrações das drogas que são eliminadas, principalmente, através da UGT1A1 e OATP1B1.

Efeito do uso concomitante de Votrient ® com sinvastatina: o uso concomitante de Votrient ® com sinvastatina aumenta a incidência de elevações de ALT. Em estudos de monoterapia com Votrient ®, ALT > 3 x LSN foi relatado em 126 dos 895 pacientes (14%) que não usaram estatinas, comparado com os 11 dos 41 pacientes (27%) que fizeram uso concomitante de sinvastatina (p=0,038). Caso um paciente recebendo sinvastatina simultaneamente desenvolva elevações de ALT, siga as orientações da posologia de Votrient ® e interrompa o uso de sinvastatina (ver Advertências e Precauções). Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante de estatinas alternativas e Votrient ®.

Interações com alimentos e bebidas A administração de Votrient ® junto com uma refeição rica ou pobre em gordura resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx. Por isso, Votrient ® deve ser administrado no mínimo uma hora antes de uma refeição ou duas horas depois (ver Posologia e Modo de Usar).

Combinação com outras terapias sistêmicas anti-neoplásicas:

Os estudos clínicos com Votrient ® combinado com pemetrexede (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida uma dose segura e eficaz com esses esquemas. Votrient ® não é indicado para uso em combinação com outros agentes anti-neoplásicos.

Medicamentos que aumentam o pH gástrico A administração concomitante de Votrient ® com omeprazol reduz a biodisponibilidade do pazopanibe em aproximadamente 40% (AUC e Cmáx). A coadministração de Votrient ® com medicamentos que aumentam o pH gástrico deve ser evitada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas Os comprimidos de 200 mg são em formato modificado de cápsula, de cor rosa e com o código GS JT gravado em um dos lados.

Os comprimidos de 400 mg são em formato modificado de cápsula, de cor branca e com o código GS UHL gravado em um dos lados.

Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar:

Os comprimidos de Votrient ® devem ser tomados inteiros, com água, e não devem ser partidos nem esmagados (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Posologia A dose recomendada de Votrient ® é de 800 mg uma vez ao dia, por via oral.

Votrient ® deve ser ingerido sem alimentos (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição) (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Caso uma dose seja perdida, esta não deve ser administrada antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Alterações de dosagem As alterações de dosagem devem ocorrer em incrementos de 200 mg, de modo gradativo e com base na tolerabilidade individual, com a finalidade de controlar reações adversas. A dose diária de Votrient ® não deve ser superior a 800 mg.

Inibidor de CYP3A4: O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de pazopanibe e deve ser evitado. Caso se justifique a administração concomitante de um inibidor forte de CYP3A4, recomenda-se, com base em estudos farmacocinéticos, reduzir a dose de Votrient ® para 400 mg. Prevê-se que esta dose ajuste a AUC do pazopanibe para a faixa observada sem o uso desses inibidores (ver Interações Medicamentosas). Não há, contudo, dados clínicos sobre essa alteração de dose em pacientes tratados com inibidores fortes de CYP3A4.

Populações Especiais

• Insuficiência renal Não há experiência com o uso de Votrient ® em pacientes com insuficiência renal grave ou submetidos à diálise peritoneal ou hemodiálise, portanto o uso de Votrient ®, nesses pacientes, não é recomendado. É pouco provável que a insuficiência renal exerça um efeito clínico relevante sobre a farmacocinética do pazopanibe, dada à baixa excreção renal de Votrient ® e metabólitos, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min (ver Eliminação, em Características farmacológicas).
• Insuficiência hepática A segurança e a farmacocinética do Votrient ® em pacientes com insuficiência hepática pré-existente não foram totalmente estabelecidas (ver Advertências e Precauções). Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, conforme definido pelos índices de alaninaminotransferase (ALT) e bilirrubina (ver Características Farmacológicas).

A dose de Votrient ® deve ser reduzida para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada (ver Características Farmacológicas). Não existem dados suficientes sobre indivíduos com insuficiência hepática grave (bilirrubina total >3 x LSN, independente dos níveis de ALT). Portanto, não se recomenda o uso de pazopanibe nesses indivíduos.

• Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) Votrient ® não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos (ver Advertências e Precauções, Reações Adversas, Características Farmacológicas e Resultados de Eficácia ).
• Pacientes geriátricos (acima de 65 anos) Não há a necessidade de alterar a dose, a frequência da dosagem ou a via de administração em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A segurança e a eficácia de Votrient ® sobre o carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Votrient ® 800 mg uma vez ao dia (N=290) ou placebo (N=145). A duração média do tratamento foi de 7,4 meses no grupo de Votrient ® e 3,8 meses no de placebo.

A segurança e a eficácia de Votrient ® no sarcoma de partes moles (STS) foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico. Foram randomizados pacientes (N=369) com STS avançado que receberam tratamento prévio com antraciclina, ou não se adequaram a essa terapia para receber Votrient ® 800 mg uma vez ao dia (N=246) ou placebo (N=123). A duração mediana do tratamento foi de 4,5 meses no grupo Votrient ® e 1,9 meses no grupo placebo.

Resumo tabulado das reações adversas de estudos clínicos As reações adversas de estudos clínicos são listadas pela classe de sistemas de órgãos MedDRA. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comum (> 1/10); Comum (> 1/100 e < 1/10); Incomum (> 1/1.000 e < 1/100); Rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); Muito rara (< 1/10.000) Reações Adversas reportadas nos estudos de Carcinoma de células renais (RCC):

Estudo VEG105192, n=290 Reação muito comum (>1/10):

• Apetite diminuído
• Dor de cabeça, hipertensão*
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal
• Alaninaminotransferase aumentada
• Aspartatoaminotransferase aumentada
• Mudanças na cor de cabelo
• Fadiga, astenia
• Bradicardia (assintomática)** ** Frequência baseada na aferição da frequência cardíaca (< 60 batimentos por minuto) ao invés de relatos de eventos adversos. A bradicardia sintomática foi raramente identificada com base na revisão dos dados de segurança de pazopanibe.

Reação comum (>1/100 e <1/10):

• Trombocitopenia****
• Neutropenia****
• Hipotireoidismo*
• Perda de peso
• Ataque isquêmico transitório, isquemia miocárdica, eletrocardiograma QT prolongado*, dor torácica*
• Epistaxe
• Hemorragia gastrintestinal*
• Hematúria
• Embolia venosa*
• Disgeusia, dispepsia
• Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia
• Rash cutâneo
• Alopecia, despigmentação cutânea
• Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé) ****
• Proteinúria*
• Elevação da lípase***
• Disfonia *** a categoria da frequência foi baseada em dados do grupo de estudo VEG102616.

**** neutropenia, trombocitopenia e síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar são observadas mais frequentemente em pacientes descendentes do leste asiático.

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100):

• Acidente vascular cerebral isquêmico*
• Torsades de Pointes (Arritmia Cardíaca)*
• Hemorragia pulmonar*
• Hemorragia gastrintestinal*
• Hemorragia cerebral*
• Perfuração gastrintestinal*
• Fístulas gastrintestinais*
• Disfunção cardíaca (redução da fração ejeção e insuficiência cardíaca congestiva)*
• Infarto do miocárdio* *Ver Advertências e Precauções para informações adicionais Reações Adversas reportadas nos estudos de Sarcoma de partes moles (STS).

Estudo VEG110727 n=240 Reação muito comum (>1/10):

• Dor tumoral
• Perda de peso, apetite diminuído
• Dor de cabeça, disgeusia, vertigem
• Bradicardia (assintomática)**
• Hipertensão*
• Tosse, dispneia
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal, estomatite
• Alopecia, erupção cutânea esfoliativa, mudanças na cor de cabelo
• Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mão-pé)
• Despigmentação cutânea
• Mialgia, dor musculoesquelética
• Fadiga, edema periférico, dor torácica* Reação comum (>1/100 e <1/10):
• Hipotireoidismo*
• Insônia
• Infarto do miocárdio*, eletrocardiograma QT prolongado*, disfunção cardíaca (redução da fração ejeção e insuficiência cardíaca congestiva) *
• Epistaxe
• Hemorragia gastrintestinal*
• Hemorragia pulmonar*, embolia venosa*
• Disfonia, pneumotórax
• Dispepsia
• Alaninaminotransferase aumentada
• Aspartatoaminotransferase aumentada
• Alterações nas unhas, pele seca
• Calafrios, visão turva Reação incomum (>1/1000 e < 1/100):
• Acidente Vascular Cerebral Isquêmico*
• Hemorragia cerebral*
• Hematúria
• Fístulas gastrintestinais*
• Hiperbilirrubinemia
• Rash cutâneo
• Proteinúria*
• Astenia *Ver Advertências e Precauções para informações adicionais ** Frequência baseada na aferição da frequência cardíaca (< 60 batimentos por minuto) ao invés de relatos de eventos adversos. A bradicardia sintomática foi raramente identificada com base na revisão dos dados de segurança de pazopanibe.

Nota: os achados laboratoriais que satisfazem os critérios CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) foram registrados como eventos adversos a critério do pesquisador.

A tabela 5 mostra as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ≥ 15% dos pacientes que receberam Votrient ® nos estudos pivotais para RCC.

Tabela 5. Anormalidades laboratoriais selecionadas em ≥ 15% dos pacientes que receberam Votrient ® nos estudos pivotais para RCC e as apresentaram com uma frequência maior do que os do grupo de placebo (VEG105192) Votrient ® (N=290) Placebo (N=145) Todos os graus Grau 3 Grau 4 Todos os graus Grau 3 Grau 4 Parâmetros % % % % % % Hematológico Leucopenia 37 0 0 6 0 0 Neutropenia 34 1 <1 6 0 0 Trombocitopenia 32 <1 <1 5 0 <1 Linfocitopenia 31 4 <1 24 1 0 Químico ALT aumentada 53 10 2 22 1 0 AST aumentada 53 7 <1 19 <1 0 Glicose aumentada 41 <1 0 33 1 0 Bilirrubina total aumentada 36 3 <1 10 1 <1 Fósforo reduzido 34 4 0 11 0 0 Cálcio reduzido 33 1 1 26 1 <1 Sódio reduzido 31 4 1 24 4 1 Potássio aumentado 27 4 <1 23 5 0 Creatinina aumentada 26 0 <1 25 <1 0 Magnésio reduzido 26 <1 1 14 0 0 Glicose reduzida 17 0 <1 3 0 0 A tabela 6 mostra as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ≥ 15% dos pacientes que receberam Votrient ® nos estudos pivotais para STS.

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais selecionadas em ≥ 15% dos pacientes que receberam Votrient ® nos estudos pivotais para STS com uma frequência maior que as do grupo de placebo (VEG110727) Votrient ® (N = 240) Placebo (N = 123) Todos os graus Grau 3 Grau 4 Todos os graus Grau 3 Grau 4 Parâmetros Químicos % % % % % % Hematológicos Leucopenia 44 1 0 15 0 0 Neutropenia 33 4 0 7 0 0 Trombocitopenia 36 3 <1 6 0 0 Linfocitopenia 43 10 0 36 9 2 Anemia 27 5 2 23 <1 <1 Químico Fosfatase Alcalina (FA)aumentada 32 3 0 23 <1 0 ALT aumentada 46 8 2 18 2 <1 AST aumentada 51 5 3 22 2 0 Albumina reduzida 34 <1 0 21 0 0 Glicose aumentada 45 <1 0 35 2 0 Bilirrubina total aumentada 29 1 0 7 2 0 Sódio reduzido 31 4 0 20 3 0 Potássio aumentado 16 1 0 11 0 0 Dados pós-comercialização:

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Votrient ® após aprovação.

Elas incluem relatos de casos espontâneos e eventos adversos graves em estudos em andamento, estudos de farmacologia e estudos exploratórios para indicações não aprovadas.

Reação muito comum (>1/10): artralgia Reação comum (>1/100 e < 1/10): flatulência; aumento de Gama Glutamil Transpeptidase; espasmos musculares; infecções (com ou sem neutropenia) (ver Advertências e Precauções) Reação incomum (>1/1000 e < 1/100): pancreatite; microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítica urêmica) (ver Advertências e Precauções) ; descolamento da retina/rompimento da retina; policitemia; úlcera de pele.

Reação rara (> 1/10.000 e <1/1000): síndrome de encefalopatia posterior reversível (ver Advertências e Precauções); doença pulmonar intersticial/pneumonite (ver Advertências e Precauções) ; aneurismas e dissecções de artéria.

Reação com frequência desconhecida: Síndrome de lise tumoral (incluindo casos fatais) (ver Advertências e Precauções); insuficiência hepática.

• Populações especiais Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) O perfil de segurança em pacientes pediátricos foi semelhante ao relatado com pazopanibe em adultos nas indicações aprovadas com base em dados de 44 pacientes pediátricos do estudo ADVL0815 de Fase I e 57 pacientes pediátricos do estudo PZP034X2203 de Fase II (ver Posologia e Modo de usar e Resultados de Eficácia) Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses de Votrient ® de até 2.000 mg foram avaliadas em ensaios clínicos. Fadiga grau 3 (toxicidade limitante de dose) e hipertensão grau 3 foram observadas em 1 de 3 pacientes medicados com 2.000 mg/dia e 1.000 mg/dia, respectivamente.

Sinais e Sintomas A experiência atual com superdosagem de Votrient ® é limitada.

Tratamento Procedimentos adicionais devem estar de acordo com a indicação clínica ou com as recomendações do centro nacional de controle de intoxicações, se disponível. Não se espera que a hemodiálise acentue a eliminação do pazopanibe, uma vez que a excreção do pazopanibe por via renal não é significativa e está fortemente ligada às proteínas de plasma.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0068.1136 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited, Ware, Reino Unido, Sigfried Barbera S.L., Barcelona, Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC., Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho) Embalado por:

Glaxo Wellcome S.A., Aranda de Duero (Burgos), Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho) ® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 07/10/2024.

CDS 03.06.21 2021-PSB/GLC-1201-e + 2021-PSB/GLC-1215-s

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