Trastuzumabe: bula, para que serve e como usar

BULA COMPLETA

Bula de Herceptin

Referência · Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. · Reg. MS 1.0100.0552 · bula de 07/03/2023

Versão para o paciente

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Identificação do medicamento

Herceptin ® SC (trastuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução injetável para administração subcutânea 600 mg / 5 mL Herceptin SC Roche trastuzumabe Agente antineoplásico

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Apresentação

Herceptin ® SC 600 mg/5 mL: solução injetável.

Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose fixa com 600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável (não reconstituir ou diluir).

Via subcutânea

Uso adulto

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Composição

Princípio ativo: cada frasco-ampola de dose fixa contém 600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável.

Excipientes: hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)*, histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, metionina, polissorbato e água para injetáveis.

Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) é uma enzima usada para aumentar a dispersão e absorção do medicamento quando administrado por via subcutânea.

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Informações ao paciente

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Herceptin  SC.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Câncer de mama metastático Herceptin  SC é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresent am tumores HER2-positivo:

 em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

 em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial Herceptin ® SC é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

 após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

 após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

 em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

 em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herceptin ® SC para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Como este medicamento funciona?

Herceptin  SC é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Herceptin  SC e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação de Herceptin  SC está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

Quando não devo usar este medicamento?

Herceptin  SC é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

A terapia com Herceptin  SC deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito , pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Herceptin  SC deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam Herceptin  (via intravenosa), alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto.

As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin  SC e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin  SC, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin  SC ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Herceptin  SC, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Herceptin  SC, por favor reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações Roche 0800 7720 289. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao Herceptin  SC e no primeiro ano de vida do recém-nascido.

Não se sabe se Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) podem afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Herceptin  SC e por 7 meses após a última dose.

Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) indicadas para adultos jovens.

Crianças A segurança e a eficácia de Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe. No entanto, não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Herceptin possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Herceptin (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”) Pacientes que apresentam sintomas relacionados à administração, vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que Herceptin  SC (trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Herceptin ® SC deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC) e armazenado em sua embalagem original para protegê-lo da luz. O frasco não deve ser mantido por mais de 6 horas em temperatura ambiente (não armazenar em temperatura acima de 30 ºC). Não congelar.

Do ponto de vista microbiológico, uma vez que a solução injetável for transferida do frasco-ampola para a seringa, o medicamento deve ser utilizado imediatamente, considerando que o medicamento não contém conservantes em sua formulação. Do ponto de vista físico-químico, uma vez que a solução injetável for transferida do frasco-ampola para a seringa, o produto é estável por 48 horas a 2 e 8 ºC e por mais 6 horas em temperatura ambiente (não armazenar em temperatura acima de 30 ºC), evitando exposição direta à luz solar. Esse tempo de exposição em temperatura ambiente não deve ser cumulativo a outro tempo de exposição anterior do produto em temperatura ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução injetável de Herceptin  SC a ser administrada via subcutânea é um líquido incolor a amarelado, podendo se apresentar límpido a opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e de uso único somente como uma injeção subcutânea. A solução de Herceptin  SC é uma solução pronta para o uso injetável, e não necessita de diluição.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Foi avaliada a troca do tratamento com Herceptin  (via intravenosa) por Herceptin  SC e vice-versa, usando um regime de dose a cada três semanas (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Posologia Nenhuma dose de ataque é necessária.

A dose fixa recomendada de Herceptin  SC é de 600 mg a cada três semanas, independente do peso corpóreo do paciente.

Essa dose deve ser administrada em aproximadamente 2 – 5 minutos a cada 3 semanas.

O local de injeção deve ser alternado entre a coxa esquerda e direita. Novas injeções devem ser aplicadas em uma pele saudável pelo menos 2,5 cm distantes do local anterior e nunca em áreas onde a pele está vermelha, machucada, sensível ou rígida. Durante o tratamento com Herceptin  SC, outros medicamentos administrados por via subcutânea devem ser, preferencialmente, injetados em locais diferentes.

Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas relacionados à administração por 30 minutos após a primeira injeção e por 15 minutos após injeções subsequentes.

Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático devem ser tratados com Herceptin  SC até à progressão da doença.

Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Herceptin  SC durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.

Via de administração: via subcutânea. Herceptin  SC deve ser administrado somente pela via subcutânea e não deve ser administrado pela via intravenosa. É importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar que a formulação correta [Herceptin  (via intravenosa) ou Herceptin  SC] está sendo administrada ao paciente conforme prescrito pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Herceptin  SC.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Resumo do perfil de segurança Entre as reações adversas mais graves e/ou frequentes relatadas com o uso de Herceptin ® SC e Herceptin ® (via intravenosa) até a data encontram-se a disfunção cardíaca, reações relacionadas à administração, hematoxicidade (em particular neutropenia), infeções e reações adversas pulmonares.

O perfil de segurança de Herceptin ® SC foi semelhante, no geral, ao perfil de segurança conhecido de Herceptin ® (via intravenosa).

Eventos adversos graves [definidos de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE grau ≥ 3) versão 3.0] foram igualmente distribuídos entre Herceptin ® SC e Herceptin ® (via intravenosa).

Algumas reações adversas foram notificadas com uma frequência superior com a formulação subcutânea, incluindo: eventos adversos graves identificados durante a hospitalização do paciente ou em seu prolongamento, infecções de ferida pós-operatória, relações relacionadas à administração e hipertensão.

Lista de reações adversas Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Herceptin  SC pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de Herceptin ® SC ou Herceptin  (via intravenosa) isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.

Tendo em vista que Herceptin ® SC e Herceptin  (via intravenosa) são comumente utilizados com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é base ada na seguinte convenção:: muito comum ( 1/10), comum ( 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin ® Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza (gripe) Comum Faringite Comum Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica (infecção associada à diminuição de um dos tipos de glóbulos brancos) Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Anemia Muito comum Trombocitopenia (redução das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue) Muito comum Neutropenia febril Muito comum Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Muito comum Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) Muito comum*** Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Rara Distúrbios metabólicos e nutricionais Redução de peso Muito comum Aumento de peso Muito comum Redução do apetite Muito comum Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum Depressão Comum Ansiedade Comum Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum Cefaleia (dor de cabeça) Muito comum Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) Muito comum Hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo) Muito comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum 1 Tremor Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum Neuropatia periférica (distúrbio neurológico periférico) Comum Sonolência Comum Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum Conjuntivite Muito comum Olho seco (olho sem lágrima) Comum Distúrbios do ouvido e do labirinto Surdez Incomum Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação) Muito comum 1Palpitação Comum*** 1 Batimento cardíaco irregular Muito comum 1 Palpitação cardíaca Muito comum +Insuficiência cardíaca (congestiva) (incapacidade do coração bombear quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Comum Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular ( distúrbio do ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) Comum Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”).

Incomum Distúrbios vasculares Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa) Muito comum Fogachos Muito comum +1 Hipotensão (pressão baixa) Comum*** 1 Hipertensão (pressão alta) Comum*** Vasodilatação Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino +Dispneia (falta de ar) Muito comum Epistaxe (sangramento nasal) Muito comum Dor orofaríngea (dor na garganta) Muito comum Tosse Muito comum Rinorreia (coriza) Muito comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência +1 Chiado*** Incomum*** Asma Comum Distúrbio pulmonar Comum +Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que envolvem o pulmão) Comum + Pneumonia*** Comum Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum Vômito Muito comum Náusea Muito comum Dor abdominal Muito comum Dispepsia (dificuldade de digestão) Muito comum Constipação Muito comum Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum 1 Inchaço labial (inchaço dos lábios) Muito comum Hemorroida (varizes no reto) Comum Boca seca Comum Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular (células do fígado) Comum Hepatite (inflamação do fígado) Comum Desconforto hepático (dor no fígado) Comum Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada em pele e mucosas) Rara Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum Rash (erupção cutânea) Muito comum Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de pele) Muito comum Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) Muito comum 1 Inchaço facial (inchaço do rosto) Muito comum Acne Comum Dermatite Comum Pele seca Comum Hiperidrose (sudorese) Comum Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Comum Prurido (coceira) Comum Onicólise (descolamento das unhas) Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Equimose (hematoma) Comum Urticária Incomum Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Artralgia (dor nas articulações) Muito comum Mialgia (dor muscular) Muito comum 1 Rigidez muscular (músculo duro) Muito comum Artrite (inflamação nas articulações) Comum Dor nas costas Comum Dor óssea Comum Espasmos musculares (contrações musculares involuntárias) Comum Dor no pescoço Comum Dor nas extremidades Comum Distúrbios gerais e condições no local de administração Astenia (desânimo) Muito comum Dor torácica Muito comum Calafrios Muito comum Fadiga Muito comum Mal-estar semelhante à gripe Muito comum Reação relacionada à administração Muito comum Dor Muito comum Pirexia (febre) Muito comum Edema periférico (inchaço de mãos e pés) Muito comum Inflamação da mucosa Muito comum Edema (inchaço) Comum Dor no local da injeção** Comum Indisposição Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Toxicidade ungueal (danos nas unhas) Muito comum Condições renal e urinário Distúrbio renal (alteração dos rins) Comum Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Inflamação mamária / mastite (inflamação da mama) Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Contusão Comum

As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. ** Dor no local da injeção foi identificada como uma reação adversa ao medicamento no braço subcutâneo do estudo BO22227. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a mai or incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos. *** Informação baseada em dad os de estudos clínicos e do período pós-comercialização.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a administração. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin  (via intravenosa) e 15,9% (47/295) dos pacientes do braço tratado com Herceptin  SC desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos neutralizantes anti-trastuzumabe foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin  (via intravenosa) e em 3 de 47 pacientes do braço com Herceptin  SC.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à administração, RRAs) de Herceptin  (via intravenosa) e Herceptin  SC.

Reações relacionadas à administração e hipersensibilidade As reações relacionadas à administração, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe e para ambas as formulações IV e SC (vide item “3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE

Medicamento?”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à administração de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à administração de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à administração variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador.

Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à administração estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin  (via intravenosa) e 47,8% no braço com Herceptin  SC. O índice de reações graves de grau 3 relacionadas à administração foi de 2,0% e 1,7% no braço tratado com Herceptin  (via intravenosa) e Herceptin  SC, respectivamente, durante a fase de tratamento. Não houve reações relacionadas à administração de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa).

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin  (via intravenosa) + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isoladamente. Para a monoterapia com Herceptin  (via intravenosa) o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin  (via intravenosa) + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% – 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin ® (via intravenosa) e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin ® (via intravenosa) sequencialmente após um taxano (0,3% a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin ® (via intravenosa) concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC  P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC  P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC  D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC  DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC  D, AC  DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC  D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC  D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC  DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC  D e DCarbH).

Quando Herceptin ® (via intravenosa) foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin ® (via intravenosa) por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin ® (via intravenosa) permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin ® (via intravenosa) por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin ® (via intravenosa). A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin ® (via intravenosa).

Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin ® (via intravenosa) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m 2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de 1,7% no braço com Herceptin ® (via intravenosa).

No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin ® SC ou Herceptin ® (via intravenosa) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m 2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin ® (via intravenosa) e 0,7% no braço com Herceptin ® SC. Em pacientes com peso corpóreo menor (< 59 kg, o menor quartil de peso corpóreo), a dose fixa usada no braço com Herceptin  SC não foi associado com o aumento do risco de eventos cardíacos ou queda significante da FEVE.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin  (via intravenosa) como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática.

Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de Herceptin  (via intravenosa) com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin ® (via intravenosa) e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin ® (via intravenosa) mais docetaxel.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin ® (via intravenosa) como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática.

Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin  (via intravenosa) e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin  (via intravenosa) como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin  (via intravenosa) em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin ® (via intravenosa) apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com Herceptin  (via intravenosa).

Em geral, a troca de Herceptin ® (via intravenosa) para Herceptin ® SC e vice-versa foi bem tolerada. As frequências das reações adversas graves antes da troca, eventos adversos de grau 3 e descontinuações de tratamento devido a eventos adversos, foram menores (< 5%) e similares às pós-trocas. Nenhum evento adverso de graus 4 e 5 foi reportado.

Segurança e tolerabilidade de Herceptin ® SC nos pacientes com câncer de mama inicial A investigação da segurança e tolerabilidade de Herceptin ® SC, realizada por meio do estudo MO28048, como uma terapia adjuvante para pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo, recrutados para a coorte de Herceptin ® SC em frasco-ampola (N = 1.868 pacientes, incluindo 20 pacientes recebendo terap ia neoadjuvante) ou para uma coorte de Herceptin ® SC em dispositivo individual (N = 710 pacientes, incluindo 21 pacientes recebendo terapia neoadjuvante ). A análise primária incluiu pacientes com uma mediana de acompanhamento de até 23,7 meses. Não foram o bservados novos sinais de segurança e os resultados foram consistentes com o perfil de segurança conhecido para Herceptin ® (via intravenosa) e Herceptin ® SC. Adicionalmente, o tratamento de pacientes com peso corpóreo menor com a dose fixa de Herceptin ® SC no cenário adjuvante para câncer de mama inicial, não foi associado com o aumento do risco de segurança, de eventos adversos e reações adversas graves, quando comparado com pacientes com peso corpóreo maior. Os resultados finais do estudo BO22227 com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses também foram consistentes com o perfil de segurança conhecido para Herceptin ® (via intravenosa) e Herceptin ® SC e não foram observados novos sinais de segurança.

Experiência pós-comercialização Tabela 2 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência Infecções e infestações Infecção cutânea (infecção da pele) Comum Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Progressão do neoplasma maligno (aumento do câncer) Desconhecida Progressão do neoplasma Desconhecida Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Hipoprotrombinemia (redução da protrombina, substância que auxilia a coagulação sanguínea) Desconhecida Trombocitopenia imune Desconhecida Distúrbios do sistema imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque) Desconhecida + Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Rara Distúrbios metabólicos e nutricionais Hipercalemia (aumento do potássio) Desconhecida Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue) Desconhecida Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Desconhecida Hemorragia na retina (sangramento no olho) Desconhecida Papiloedema (inchaço do nervo óptico) Desconhecida Distúrbios cardíacos Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação) Desconhecida Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Desconhecida Ritmo cardíaco de galope (arritmia cardíaca) Desconhecida Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino + Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar ) Desconhecida + Redução na saturação de oxigênio Desconhecida + Insuficiência respiratória Desconhecida Doença pulmonar intersticial Desconhecida + Infiltração pulmonar Desconhecida Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência + Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconhecida + Desconforto respiratório Desconhecida + Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Desconhecida + Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Desconhecida Edema de laringe (inchaço na garganta) Desconhecida + Edema pulmonar agudo (edema agudo do pulmão) Desconhecida Ortopneia (falta de ar quando deitado) Desconhecida Edema pulmonar (falta de ar causada por problema cardíaco) Desconhecida Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Angioedema (inchaço da pele) Desconhecida Distúrbios renais e urinários Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) Desconhecida Insuficiência renal (problema nos rins) Desconhecida Glomerulonefrite membranosa (inflamação dos rins) Desconhecida Condições de gravidez, puerpério e perinatal Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) Desconhecida Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) Desconhecida Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída) Desconhecida + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a administração. Porcentag ens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Eventos adversos A Tabela 3 indica os eventos adversos que historicament e foram relatados em pacientes que receberam Herceptin ® (via intravenosa). Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin ® SC e Herceptin  (via intravenosa) e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 3 Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Frequência Infecções e infestações Meningite Desconhecida Bronquite Desconhecida Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucemia (câncer no sangue) Desconhecida Distúrbios do sistema nervoso Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Desconhecida Letargia Desconhecida Coma Desconhecida Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Desconhecida Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Soluço Desconhecida Falta de ar ao realizar esforços Desconhecida Distúrbios gastrintestinais Gastrite Desconhecida Pancreatite (inflamação do pâncreas) Desconhecida Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor muscular e nos ossos Desconhecida Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Desconhecida Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor nas mamas Desconhecida Distúrbios gerais e condições no local de administração Desconforto torácico Desconhecida + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

É muito pouco provável que você receba dose excessiva de Herceptin  SC. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los. Doses únicas de até 960 mg de Herceptin  SC foram administradas e não houve relatos de efeitos indesejáveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0552 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP nº 32.252 Fabricado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691, CEP 04730-903 - São Paulo - SP

CNPJ 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 06/02/2023.

CDS 21.0C_Pac_SC Herceptin ® (trastuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável 440 mg / 150 mg Herceptin Roche trastuzumabe Agente antineoplásico

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Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável Herceptin ® 150 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa.

Herceptin ® 440 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Infusão via intravenosa

Uso adulto

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Composição

Princípio ativo:

Herceptin ® 150 mg: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin  150 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.

Herceptin ® 440 mg: Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin  440 mg reconstituído contém 21 mg/mL* de trastuzumabe.

*O volume da solução reconstituída (diluente adicionado ao pó liofilizado) é de, aproximadamente, 20,6 mL, portanto, a concentração final do produto é de, aproximadamente, 21 mg/ mL (440 mg/ 20,6 mL).

Excipientes:

Frasco-ampola de Herceptin  150 mg e 440 mg: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Frasco de solução para reconstituição de Herceptin ® 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).

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Informações ao paciente

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Herceptin .

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Câncer de mama metastático Herceptin  é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2-positivo:

 em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

 em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial Herceptin ® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

 após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

 após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

 em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

 em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herceptin ® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado Herceptin ® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

Como este medicamento funciona?

Herceptin  é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Herceptin  e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação de Herceptin  está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

Quando não devo usar este medicamento?

Herceptin  é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

A terapia com Herceptin  deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.

Crianças A segurança e a eficácia de Herceptin  em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Herceptin  deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam Herceptin , alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto.

As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin  e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin , ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin  ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Herceptin , é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Herceptin , por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações Roche 0800 7720 289. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a Herceptin  e no primeiro ano de vida do recém-nascido.

Não se sabe se Herceptin  pode afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Herceptin .

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que Herceptin  (trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin  e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de Herceptin  com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Antes de aberto, Herceptin  deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Herceptin  em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é límpida a levemente transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

A dose inicial recomendada de Herceptin  é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Durante a infusão de Herceptin , haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.

Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com Herceptin  até à progressão da doença.

Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Herceptin  durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.

Via de administração: infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Herceptin .

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Herceptin  pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de Herceptin ® isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.

Tendo em vista que Herceptin ® é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum ( 1/10), comum ( 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin ® em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza (gripe) Comum Faringite Comum Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica (infecção associada à diminuição de um dos tipos de glóbulos brancos) Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Anemia Muito comum Trombocitopenia (redução das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue) Muito comum Neutropenia febril Muito comum Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Muito comum Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) Muito comum Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Rara Distúrbios metabólicos e nutricionais Redução de peso Muito comum Aumento de peso Muito comum Redução do apetite Muito comum Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum Depressão Comum Ansiedade Comum Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum Dor de cabeça Muito comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) Muito comum Hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo) Muito comum Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum Neuropatia periférica (distúrbio neurológico periférico) Comum Sonolência Comum Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum Conjuntivite Muito comum Distúrbios do ouvido e do labirinto Surdez Incomum Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação) Muito comum +Insuficiência cardíaca (congestiva) (incapacidade do coração bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Comum Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular ( distúrbio do ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) Comum 1Palpitação Comum Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”) Incomum Distúrbios vasculares Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa) Muito comum Fogachos Muito comum +1 Pressão baixa Comum Pressão alta Comum Vasodilatação Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino +Falta de ar Muito comum Epistaxe (sangramento nasal) Muito comum Dor orofaríngea (dor na garganta) Muito comum Tosse Muito comum Rinorreia (coriza) Muito comum Asma Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Distúrbio pulmonar Comum +Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que envolvem o pulmão) Comum Pneumonia Comum Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum Chiado Incomum Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum Vômito Muito comum Náusea Muito comum Dor abdominal Muito comum Dificuldade de digestão Muito comum Constipação Muito comum Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular (células do fígado) Comum Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada em pele e mucosas) Rara Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum Rash (erupção cutânea) Muito comum Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de pele) Muito comum Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Alterações nas unhas Muito comum Acne Comum Dermatite Comum Pele seca Comum Sudorese Comum Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Comum Coceira Comum Onicólise (descolamento das unhas) Comum Urticária Incomum Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas articulações Muito comum Dor muscular Muito comum Artrite (inflamação nas articulações) Comum Dor nas costas Comum Dor óssea Comum Contrações musculares involuntárias Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Dor no pescoço Comum Dor nas extremidades Comum Distúrbios gerais e condições no local de administração Astenia (desânimo) Muito comum Dor torácica Muito comum Calafrios Muito comum Fadiga Muito comum Mal-estar semelhante à gripe Muito comum Reação relacionada à infusão Muito comum Dor Muito comum Febre Muito comum Inchaço de mãos e pés Muito comum Inflamação da mucosa Muito comum Inchaço Comum Indisposição Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Toxicidade nas unhas Muito comum

As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin  IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin  IV.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin  IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a Herceptin  e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com Herceptin .

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin  + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin  o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin  + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin ® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin ® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin ® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC  P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC  P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC  D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC  DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC  D, AC  DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braço s de tratamento com AC  D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC  D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC  DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC  D e DCarbH).

Quando Herceptin ® foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin ® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin ® permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin ® por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin ®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin ®.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin ® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m 2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com Herceptin ®.

No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin ® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m 2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin ® IV.

Câncer gástrico avançado A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin ®, cuja queda da FEVE coinc idiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin  IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática.

Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de Herceptin  com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin ® e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin ® mais docetaxel.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema or gânico relacionada a os distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados abaixo:

Tabela 2 Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes em cada braço de tratamento) trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de tratamento) Neutropenia(redução de um tipo de glóbulo branco do sangue) 30% 27% Anemia 10% 12% Neutropenia febril (febre na vigência de redução de um tipo de glóbulo branco) 3% 5% Trombocitopenia 3% 5% A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau  3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin ® IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin  IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin  como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin  em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin ® apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin ® versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI -CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau  3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Herceptin .

Tabela 3 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação sanguínea) Trombocitopenia imune Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios do sistema imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque) Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Distúrbios metabólicos e nutricionais Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue) Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Distúrbios cardíacos Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação) Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar) Redução na saturação de oxigênio Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Edema de laringe (inchaço na garganta) Distúrbios renais e urinários Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) Insuficiência renal (problema nos rins) Condições de gravidez, puerpério e perinatal Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída) Eventos adversos A Tabela 4 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin ®.

Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin ® e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 4 Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Infecções e infestações Meningite Bronquite Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucemia (câncer no sangue) Distúrbios do sistema nervoso Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Letargia Coma Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Soluço Falta de ar ao realizar esforços Distúrbios gastrintestinais Gastrite Pancreatite (inflamação do pâncreas) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor muscular e nos ossos Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor nas mamas Distúrbios gerais e condições no local de administração Desconforto torácico Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

É muito pouco provável que você receba dose excessiva de Herceptin . Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

MS – 1.0100.0552 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP nº 32.252 Herceptin  440 mg Fabricado por: Genentech Inc., South San Francisco, EUA ou Genentech Inc., Hillsboro, EUA Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Herceptin  150 mg Fabricado por: Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha ou Genentech Inc., Hillsboro, EUA Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça ou Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691, CEP 04730-903 - São Paulo - SP

CNPJ 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 03/06/2022.

CDS 21.0C_Pac_IV Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP /

VPS) Aprese ntações relacion adas 23/04/2013 0313857/13-7

10463 - produto

BIOLÓGICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 23/04/2013 0313857/13-7

10463 - produto

BIOLÓGICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 23/04/2013

IDENTIFICAÇÃO DO

Medicamento

VP/VPS 440 mg 150 mg 09/05/2013 0369294/13-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 09/05/2013 0369294/13-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 09/05/2013

O QUE DEVO SABER ANTES DE

Usar este medicamento?

VP/VPS 440 mg 150 mg 27/05/2013 0460128/13-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/05/2013 0460128/13-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/05/2013

QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me

Causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 14/08/2013 0673760/13-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 25/05/2011 446508/11-3

1615 - produto

BIOLÓGICO -Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 13/08/2013

QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me

Causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 14/03/2014 0187670/14-8

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/03/2014 0187670/14-8

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/03/2014

QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me

Causar?

O QUE DEVO SABER ANTES DE

Usar este medicamento?

DIZERES LEGAIS

VP/VPS 440 mg 150 mg 27/10/2014 0966050/14-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/03/2014 0181230/14-1

1921 - produto

BIOLÓGICO -Inclusão do Local de Fabricação do Produto a Granel 29/09/2014 - DIZERES LEGAIS VP/VPS 440 mg 27/10/2014 0966050/14-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/03/2014 0196543/14-3

1923 - produto

BIOLÓGICO -Inclusão do local de fabricação do produto em sua embalagem primária 29/09/2014 - DIZERES LEGAIS VP/VPS 440 mg 27/10/2014 0966050/14-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/10/2014 0966050/14-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/10/2014

O QUE DEVO SABER ANTES DE

Usar este medicamento?

VP/VPS 440 mg 150 mg 01/04/2015 0285776/15-6

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/04/2015 0285776/15-6

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/04/2015

O QUE DEVO SABER ANTES DE

Usar este medicamento?

QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me

Causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 27/07/2016 2122662/16-8

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/08/2015 0744933/15-0

10279-produto

BIOLÓGICO -Alteração de Texto de Bula 27/06/2016 Bula do profissional da saúde:

RESULTADOS DE EFICÁCIA
CARACTERÍSTICAS

Farmacológicas

POSOLOGIA E MODO DE USAR Bula do paciente:
COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?

VP/VPS 440 mg 150 mg 15/02/2017 0257065/17-3

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/02/2017 Não disponível

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/02/2017 Bula do profissional da saúde:

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Bula do paciente:

O que devo saber antes de

Usar este medicamento?

VP/VPS 440 mg 150 mg Não aplicável Não aplicável Não aplicável 31/08/2012 0708770/12-5

Produto

BIOLÓGICO -Inclusão de Nova Forma Farmacêutica 18/04/2016 Não aplicável. Nova bula. VP/VPS 600 mg / 5 mL 07/06/2017 1127454/17-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/04/2017 0764843/17-0

1913 - produto

BIOLÓGICO -Aditamento 27/04/2017 Bula do profissional de saúde:

Resultados de eficácia,
Características farmacológicas,
Advertências e precauções,
Posologia e modo de usar.

Bula do paciente:

O que devo saber antes de usar este medicamento?,
Como devo usar este medicamento?

VP/VPS 600 mg / 5 mL 22/11/2017 2224631/17-2

10456-produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/9/2017 2025191/17-2

1513 produto

Biológico -

Alteração dos

Cuidados de

CONSERVAÇÃO 13/11/2017 Bula do profissional de saúde:

Cuidados de armazenamento do medicamento Bula do paciente:
Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

VP/VPS 600 mg / 5 mL 05/01/2018 0009756/18-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 05/01/2018 0009756/18-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 05/01/2018 Bula do profissional da saúde:

Reações adversas

Bula do paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 20/09/2018 0916824/18-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/09/2018 0916824/18-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/09/2018 Bula do profissional da saúde:

Advertências e precauções

Bula do paciente:

O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 21/12/2018 1204114/18-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/12/2018 1204114/18-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/12/2018 Bula do profissional da saúde:

Reações adversas

Bula do paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 15/03/19 0231871/19-7

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/03/19 1) 0256351/18-7 2) 0256348/18-7 3) 0231871/19-7

1921 - produto biológico -

Inclusão do local de fabricação do produto a granel

1923 - produto biológico -

Inclusão do local de fabricação do produto em sua embalagem primária

10456 - produto biológico -

Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 (deferimento parcial) 1 e 2) 06/03/19

3) 08/03/19 Bula do profissional da saúde:

Reações adversas

Dizeres legais Bula do paciente:

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Dizeres legais

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 04/07/2019 0590327/19-1

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/07/2019 0590327/19-1

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/07/2019 Bula do profissional da saúde:

Composição

Posologia e modo de usar

Bula do paciente:

Composição

VP/VPS 440 mg 21/10/2019 2544914/19-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 05/01/2018 0009909/18-1

19279 – produto

BIOLÓGICO -Alteração do Texto de Bula 24/09/2019 Bula do profissional da saúde:

Posologia e modo de usar

Bula do paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 29/11/2019 3299130/19-4

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/11/2019 3299130/19-4

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/11/2019 Bula do profissional da saúde:

Reações adversas

Bula do paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 ml 02/06/2020 1744905/20-7

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/11/2019 3301028/19-5

10279 - produto

BIOLÓGICO -Alteração de Texto de Bula 05/05/2020 Bula do profissional da saúde:

Características farmacológicas vps

440 mg 150 mg 600 mg/ 5 ml 18/09/2020 3182920/20-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/09/2020 3182920/20-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/09/2020 Bula do profissional da saúde:

Reações adversas

Bula do paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 600 mg / 5 mL 27/11/2020 4190718/20-3

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/11/2020 4190718/20-3

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/11/2020 Bula do profissional da saúde:

Reações adversas

Bula do paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 mL 04/01/2021 0038757216

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/01/2021 0038757216

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/01/2021 Bula do profissional da saúde:

Posologia e modo de usar

Bula do paciente:

Dizeres legais (versão e data de aprovação)

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 mL 25/02/2022 0712336222

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 25/02/2022 Não disponível

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 25/02/2022 Bula do profissional da saúde:

Dizeres Legais Bula do paciente:
Dizeres legais

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 mL 03/06/2022 4254371225

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 02/10/2020 3379542208

11343 - produto

BIOLÓGICO -Alteração de texto de bula relacionada a dadosclínicos.

10/05/2022 Bula do profissional da saúde:

Reações adversas Bula do paciente:
Quais os males que este medicamento pode me causar

VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 mL 07/03/2023 Não disponível

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 05/02/2022 0453140220

11966 - produtos

Biológicos - 76.

Alteração de posologia 06/02/2023 Bula do profissional da saúde:

8. Posologia e modo de usar Bula do paciente:

6. Como devo usar este medicamento?

VP/VPS 600 mg/ 5 mL *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde

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Versão para o profissional de saúde

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Identificação do medicamento

Herceptin ® SC (trastuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução injetável para administração subcutânea 600 mg / 5 mL Herceptin SC Roche trastuzumabe Agente antineoplásico

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Apresentação

Herceptin ® SC 600 mg/5 mL: solução injetável.

Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose fixa com 600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável (não reconstituir ou diluir).

Via subcutânea

Uso adulto

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Composição

Princípio ativo: cada frasco-ampola de dose fixa contém 600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável.

Excipientes: hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)*, histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, metionina, polissorbato e água para injetáveis.

Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) é uma enzima usada para aumentar a dispersão e absorção do medicamento quando administrado por via subcutânea.

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Informações técnicas aos profissionais de saúde

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Herceptin  SC.

Indicações

Câncer de mama metastático Herceptin  SC é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:

 em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

 em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial Herceptin ® SC é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

 após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

 após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

 em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático Herceptin  (via intravenosa) como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.

1 Herceptin  (via intravenosa) também foi utilizado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.

2 Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m 2, com infusão durante três horas) com ou sem Herceptin  (via intravenosa). Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin  (via intravenosa) até a progressão da doença.

2 A monoterapia com Herceptin  (via intravenosa), utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.

1 A utilização de Herceptin  (via intravenosa) em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com Herceptin  (via intravenosa) e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin  (via intravenosa) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.

2 Herceptin  (via intravenosa) também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin  (via intravenosa) com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61% versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).

3 Câncer de mama inicial No tratamento adjuvante, Herceptin ® (via intravenosa) foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:

 O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com Herceptin ® (via intravenosa) a cada três semanas versus observação em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Adicionalmente, uma comparação de tratamento com Herceptin ® (intravenosa) por dois anos versus um ano foi realizado. Pacientes designados para Herceptin ® (via intravenosa) receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg , a cada três semanas, durante um 4 ou dois 7 anos.

 Os estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do tratamento combinado de Herceptin ® (via intravenosa) com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de Herceptin ® (via intravenosa) após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.

 O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento combinado de Herceptin ® (via intravenosa) com docetaxel após a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.

No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro.

Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na tabela a seguir:

Tabela 1 Resultados de eficácia (estudo BO16348): Resultados no mês 12* 4 e mediana de acompanhamento de 8 anos** 7 Mediana de acompanhamento de 12 meses Mediana de acompanhamento de 8 anos Parâmetro Observação N = 1.693 Herceptin ® (via intravenosa) 1 ano N = 1.693 Observação N = 1.697*** Herceptin ® (via intravenosa) 1 ano N = 1.702*** Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
nº de pacientes sem o evento 1.474 (87,1%) 1.566 (92,5%) 1.127 (66,4%) 1.231 (72,3%) Valor de p versus observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus observação 0,54 0,76 Sobrevida livre de recidiva
nº de pacientes com o evento 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
nº de pacientes sem o evento 1.485 (87,7%) 1.580 (93,3%) 1.191 (70,2%) 1.303 (76,6%) Valor de p versus observação  0,0001  0,0001 Razão de risco versus observação  0,0001 0,73 Sobrevida livre de doença a distância
nº de pacientes com o evento 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
nº de pacientes sem o evento 1.508 (89,1%) 1.594 (94,6%) 1.209 (71,2%) 1.303 (76,6%) Valor de p versus observação  0,0001  0,0001 Razão de risco versus observação 0,50 0,76 Sobrevida global (óbitos)
nº de pacientes com o evento 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
nº de pacientes sem o evento 1.653 (97,6%) 1.662 (98,2%) 1.347 (79,4%) 1.424 (83,7%) Valor de p versus observação 0,24 0,0005 Razão de risco versus observação 0,75 0,76
O endpoint coprimário de sobrevida livre de doença de 1 ano versus observação atingiu o limite estatístico predefinido.

** Análise final (incluindo o crossover de 52% dos pacientes do braço de observação para o braço com Herceptin ® [via intravenosa]).

*** Há uma discrepância no tamanho da amostra global devido a um númer o pequeno de pacientes que foram randomizados após a data de corte para a análise mediana de acompanhamento de 12 meses .

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico pr edeterminado no protocolo para a comparação estatística de um ano de Herceptin ® (via intravenosa) versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de tax a de sobrevida livre de doença durante dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com Herceptin ® (via intravenosa).

A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com Herceptin ® (via intravenosa) por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação à observação somente (HR = 0,76, IC 95% 0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com Herceptin ® (via intravenosa).

7 Nessa análise final, a extensão do tratamento com Herceptin ® (via intravenosa) por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD HR na população com in tenção de tratamento (ITT) de dois anos versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13), valor de p = 0,90 e SG HR = 0,98 (0,83, 1,15), valor de p = 0,78]. A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).

7 Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSAPB -B31, o câncer de mama inicial foi limit ado a mulheres com câncer de mama operável de alto risco, definido como HER2 -positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2 -positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e rec eptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independente mente do status hormonal). Herceptin ® (via intravenosa) foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC. O paclitaxel foi administrado conforme segue:

paclitaxel intravenoso: 80 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas; ou
paclitaxel intravenoso: 175 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).

Tabela 2 Resultados de eficácia (análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 no momento da análise definitiva da sobrevida libre de doença* Parâmetro

Ac→p (n = 1.679)

AC→PH (N = 1.672) Valor de p versus

AC→P Hazard ratio versus

AC→P (IC 95%) Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento (%) 261 (15,5) 133 (8,0) < 0,0001 0,48 (0,39; 0,59) Recidiva distante
nº de pacientes com o evento (%) 193 (11,5) 96 (5,7) < 0,0001 0,47 (0,37; 0,60) Óbitos (sobrevida global):
nº de pacientes com o evento (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,014** 0,67 (0,48; 0,92) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe
Na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço

Ac→ph.

** O valor de p para SG não cruzou o limite estatístico pr edeterminado para comparação de AC→PH versus AC→P.

Fonte: Tabela 15 do re latório do estudo clínico: Joint Analysis of B -31 and N9831 , 04 de fevereiro de 2006, Genentech, Inc.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a adição de Herceptin ® (via intravenosa) à quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. O hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH [Herceptin ® (via intravenosa)].

A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%; IC95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevida foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC95% 4,9, 10,0%).

A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi resumida na tabela a seguir.

Tabela 3 Análise final da sobrevida global a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e

NCCTG N9831 8 Parâmetro

Ac→p (n = 2.032)

AC→PH (N =2.031) Valor de p versus

AC→P Hazard ratio versus

AC→P (IC 95%) Óbitos (sobrevida global):

nº de pacientes com o evento (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno negativo, grau histológico e/ou nuclear 2 – 3 ou idade < 35 anos. Herceptin ® (via intravenosa) foi administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado conforme segue:

docetaxel intravenoso: 100 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente); ou
docetaxel intravenoso: 75 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente); que foi seguido por:
carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30 – 60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos.

Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas tabelas a seguir:

Tabela 4 Resumo da análise de eficácia AC→D versus AC→DH (estudo BCIRG 006) Parâmetro

Ac→d (n = 1.073)

AC→DH (N = 1.074) Valor de p versus AC→D (log-rank) Hazard ratio versus

AC→D (IC 95%) Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento 195 134 < 0,0001 0,61 (0,49; 0,77) Recidiva distante
nº de pacientes com o evento 144 95 < 0,0001 0,59 (0,46; 0,77) Sobrevida global (óbitos)
nº de pacientes com o evento 80 49 0,0024 0,58 (0,40; 0,83) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; AC→DH = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel + trastuzumabe; IC = intervalo de confiança Tabela 5 Resumo da análise de eficácia AC→D versus DCarbH (estudo BCIRG 006) Parâmetro

AC→D (N = 1.073) DCarbH (N = 1.075) Valor de p versus AC→D (log-rank) Hazard ratio versus

AC→D (IC 95%) Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento 195 145 0,0003 0,67 (0,54; 0,83) Recidiva distante
nº de pacientes com o evento 144 103 0,0008 0,65 (0,50; 0,84) Óbitos (sobrevida global):
nº de pacientes com o evento 80 56 0,0182 0,66 (0,47; 0,93) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumabe; IC = intervalo de confiança No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH [Herceptin ® (via intravenosa)] e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH [Herceptin ® (via intravenosa)] comparados a AC→D.

Para o endpoint secundário, sobrevida global, o tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando comparado a AC→D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83); p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando comparado aos pacientes tratados com AC→D [hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182]. Na segunda análise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49 (4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes (5,2%) no braço DCarbH. A duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH.

No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Herceptin ® SC e Herceptin ® (via intravenosa) foram avaliados em dois estudos Fase III:

 O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H ] concomitantemente com terapia neoadjuvante -adjuvante com Herceptin ® (via intravenosa), ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratament o adjuvante com Herceptin ® (via intravenosa), até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2 -positivo localmente avançado (est adio III) ou inflamatório.

O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de Herceptin ® (via intravenosa) com observação em 231 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil. A população-alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido nenhum tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d’orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma infl amatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacie ntes deveriam apresentar doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplif icação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu -se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).

 O estudo BO22227 foi desenhado para demonstrar a não inferioridade de Herceptin ® SC versus Herceptin ® (via intravenosa) com base nos endpoints coprimários de farmacocinética e eficácia [Ctrough de trastuzumabe na pré-dose do ciclo 8, e taxa de resposta patológica completa (RpC) na cirurgia definitiva, respectivamente].

Pacientes com câncer de mama HER2-positivo operável ou localmente avançado incluindo inflamatório, receberam oito ciclos de Herceptin ® (via intravenosa) ou Herceptin ® SC concomitantemente com quimioterapia [docetaxel seguido de fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC)], seguido por cirurgia e tratamento contínuo com Herceptin ® SC ou Herceptin ® (via intravenosa) como originalmente randomizado, por 10 ciclos adicionais, até que se complete um ano de tratamento.

5 Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de Herceptin ® (via intravenosa) foi 3,8 anos.

Tabela 6 Resumo da análise de eficácia (estudo MO16432) Parâmetro Quimioterapia + Herceptin ® (via intravenosa) (n=115) Quimioterapia apenas (n=116) Hazard ratio (IC 95%) Sobrevida livre de evento

nº de pacientes com o evento 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275 Resposta patológica completa total
(IC 95%) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) p=0,0014
Definido como ausência de qualquer câncer invasivo em ambos os linfonodos da mama e da axila.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de Herceptin ® (via intravenosa) à quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com Herceptin ® (via intravenosa) para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimad a em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com Herceptin ® (via intravenosa).

6 No estudo BO22227, a análise da eficácia, que inclui como endpoint coprimário a RpC, definida como a ausência de células neoplásicas invasivas na mama, resultou em valores de 40,7% (IC 95%: 34,7, 46,9) no braço com Herceptin ® (via intravenosa) e 45,4% (IC 95%: 39,2%, 51,7%) no braço com Herceptin ® SC, uma diferença de 4,7% a favor do braço com Herceptin ® SC. O limite inferior do intervalo de confiança 97,5% unilateral para a diferença dos valores de RpC foi -4,0 (menos quatro), enquanto que a margem de não inferioridade predefinida foi de -12,5% (menos doze e meio), estabelecendo a não inferioridade de Herceptin ® SC para o endpoint coprimário.

5 Tabela 7 Resumo da resposta patológica completa (RpC) – Estudo HannaH BO22227 Herceptin ® (via intravenosa) (N = 263) Herceptin ® SC (N=260) RpC (ausência de células neoplásicas invasivas na mama) 107 (40,7%) 118 (45,4%) Não respondedores 156 (59,3%) 142 (54,6%) IC 95% exato para taxa de RpC 1 (34,7; 46,9) (39,2; 51,7) Diferença na RpC (braço SC menos braço IV) 4,70 Limite inferior do intervalo de confiança 97,5% unilateral para a diferença dos valores de RpC 2 -4,0 1 Intervalo de confiança para uma amostra binomial utilizando o método Pearson-Clooper.

2 Foi utilizada a correção de continuidade de Andserson e Hauck (1986) para esse cálculo.

Análises com um prazo de acompanhamento maior de duração mediana superior a 40 meses deram suporte à eficácia não inferior de Herceptin ® SC em comparação com Herceptin ® (via intravenosa) por meio de resultados comparáveis de ambas sobrevidas livre de eventos e global (taxa de sobrevida livre de evento de 3 anos foi de 73% no braço com Herceptin ® (via intravenosa) e de 76% no braço com Herceptin ® SC; taxa de sobrevida global de 3 anos foi de 90% no braço com Herceptin ® (via intravenosa) e de 92% no braço com Herceptin ® SC).

Para a não inferioridade do endpoint coprimário de farmacocinética, valor da concentração pré-dose no estado de equilíbrio de trastuzumabe no final do tratamento do ciclo 7, vide “Farmacocinética”.

A análise final com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses demonstrou sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG) entre os pacientes que receberam Herceptin ® (via intravenosa) e aqueles que receberam Herceptin ® SC. A taxa de SLD de 6 anos foi de 65% em ambos os braços (população ITT; HR = 0,98 [95% CI: 0,74;

1,29]) e a taxa de SG de 84% em ambos os braços (população ITT; HR = 0,94 [95% CI: 0,61; 1,45]) 9.

Referências bibliográficas 1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.

2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001.

3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.

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Características farmacológicas

Farmacodinâmica Mecanismo de ação O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).

O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao HER2 humano.

Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2.

Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em animais, que o trastuzumabe inibe a proliferação das células tumorais humanas com superexpressão HER2. In vitro, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo trastuzumabe, é exercida preferencialmente nas células cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células cancerígenas sem superexpressão do HER2.

Farmacocinética A farmacocinética de trastuzumabe foi estudada em pacientes com câncer de mama metastático e com câncer de mama inicial. Estudos formais de interação droga-droga não foram realizados com Herceptin  SC. e Herceptin  (via intravenosa).

Câncer de mama A farmacocinética de trastuzumabe quando administrado a uma dose fixa de 600 mg de Herceptin ® SC, a cada três semanas, foi comparada à do Herceptin ® (via intravenosa) a uma dose de ataque de 8 mg/kg, com base no peso do paciente, seguida por doses de manutenção de 6 mg/kg, administradas a cada três semanas, no estudo fase III BO22227.

Os resultados farmacocinéticos para o endpoint coprimário, que é a concentração de trastuzumabe na pré-dose do ciclo 8, demonstraram exposição de trastuzumabe não inferior no braço de Herceptin ® SC com uma dose fixa de 600 mg, administrada a cada três semanas, quando comparada com o braço de Herceptin ® (via intravenosa) com uma dosagem ajustada ao peso corpóreo, a cada três semanas. A análise dos níveis séricos pré-dose de trastuzumabe no ciclo 1 confirmou que não é necessária uma dose de ataque quando se administra uma dose fixa de 600 mg de Herceptin ® SC, ao contrário do que acontece quando se administra uma dose Herceptin ® (via intravenosa), ajustada ao peso corpóreo do paciente.

A concentração média de trastuzumabe observada na pré-dose do ciclo 8 durante a fase de tratamento na neoadjuvância foi maior no braço com Herceptin ® SC do que no braço com Herceptin ® (via intravenosa), com valores médios observados de 78,7 µg/mL (desvio padrão: 43,9 µg/mL) em comparação com 57,8 µg/mL (desvio padrão: 30,3 µg/mL).

Durante a fase de tratamento na adjuvância, os valores da concentração média de trastuzumabe observados na pré-dose do ciclo 13, foram de 90,4 µg/mL (desvio padrão: 41,9 µg/mL) e 62,1 µg/mL (desvio padrão: 31,7 µg/mL) para os braços de Herceptin ® SC e Herceptin ® (via intravenosa) do estudo, respectivamente. Enquanto concentrações aproximadas de Herceptin ® SC ou Herceptin ® (via intravenosa) no estado de equilíbrio são alcançadas, aproximadamente no ciclo 8, concentrações pré-dose observadas de trastuzumabe com Herceptin ® SC tendem a aumentar ligeiramente até o ciclo 13.

A concentração média de trastuzumabe observada na pré-dose do ciclo 18 foi de 90,7 µg/mL, similar à concentração do ciclo 13, sugerindo que não houve um aumento adicional após o ciclo de 13.

O Tmáx mediano após a administração de Herceptin ® SC no ciclo 7 foi de aproximadamente 3 dias, com alta variabilidade (faixa de 1 – 14 dias). A Cmáx média foi, como esperado, menor no braço de Herceptin ® SC (149 µg/mL) do que no braço de Herceptin ® (via intravenosa) (valor no final da infusão: 221 µg/mL).

O valor médio da área sob a curva (AUC0-21 dias) observado após a dose do ciclo 7 foi aproximadamente 10% maior no braço de Herceptin ® SC em comparação com o Herceptin ® (via intravenosa), com valores médios de AUC de 2268 µg/mL•dia e 2056 µg/mL•dia, respectivamente. Com Herceptin ® (via intravenosa) e Herceptin ® SC, o peso corpóreo teve uma influência nos valores da concentração de trastuzumabe na pré-dose e da AUC0-21 dias. Em pacientes com peso corpóreo abaixo de 51 kg (percentil 10), o valor médio da AUC de trastuzumabe no estado de equilíbrio após a dose do ciclo 7 foi aproximadamente 80% maior após o tratamento com Herceptin ® SC do que após o tratamento com Herceptin ® (via intravenosa), enquanto que, no grupo com o maior peso corpóreo – acima de 90 kg (percentil 90), o valor médio da AUC foi 20% menor após o tratamento com Herceptin ® SC do que após o tratamento com Herceptin ® (via intravenosa).

Em todos os subgrupos de peso corpóreo, pacientes que receberam Herceptin ® SC tiveram os valores de concentração de trastuzumabe na pré-dose e AUC0-21 dias comparáveis ou maiores do que os observados em pacientes que receberam Herceptin ® (via intravenosa). Análises de regressão logística múltipla não demonstraram correlação da farmacocinética de trastuzumabe na eficácia (RpC) ou nos desfechos de segurança, e não há necessidade de ajuste de dose por peso corpóreo.

Um modelo de farmacocinética populacional, com eliminação paralela linear e não linear do compartimento central, foi desenhado usando um pool de dados farmacocinéticos de trastuzumabe do estudo fase III BO22227 de Herceptin ® SC versus Herceptin ® (via intravenosa), para descrever as concentrações farmacocinéticas observadas após a administração de Herceptin ® (via intravenosa) ou Herceptin ® SC em pacientes com câncer de mama inicial. A biodisponibilidade de trastuzumabe no Herceptin ® SC foi estimada em 77,1% e a primeira taxa de absorção constante foi estimada em 0,4 dia -1. O clearance de eliminação linear foi de 0,111 L/dia e o volume do compartimento central (Vc) foi de 2,91 L. Os parâmetros de Michaelis-Menten para a eliminação não linear foram 11,9 mg/dia e 33,9 mg/L para Vmáx e Km, respectivamente. Os valores do parâmetro de de exposição farmacocinética populacional prevista (com percentil entre 5-

95) para o regime de tratamento de 600 mg de Herceptin ® SC, a cada três semanas, em pacientes com câncer de mama inicial, são demonstrados na Tabela 8 abaixo.

Tabela 8 -Valores de exposição farmacocinética populacional prevista (com percentil entre 5-95) para o regime de tratamento de 600 mg de Herceptin ® SC a cada três semanas em pacientes com câncer de mama inicial Tumor primário e regime Ciclo N Cmin (µg/mL) Cmáx (µg/mL)

AUC (µg.dia/mL) Herceptin ® SC 600 mg a cada três semanas para câncer de mama inicial Ciclo 1 297 28,2 (14,8 – 40,9) 79,3 (56,1 – 109) 1.065 (718 – 1.504) Ciclo 7 (steady state) 297 75,0 (35,1 – 123) 149 (86,1 – 214) 2.337 (1.258 – 3.478) Washout de trastuzumabe O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de Herceptin ® (via intravenosa) e Herceptin ® SC usando os respectivos modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 µg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose.

Segurança não clínica O trastuzumabe foi bem tolerado em coelhos e em macacas Cynomolgus nos estudos de toxicidade de dose única e de dose repetida, respectivamente. Foram realizados um estudo de dose única em coelhos e um estudo de toxicidade de doses repetidas de 13 semanas em macacos Cynomolgus. O estudo com coelhos foi realizado para examinar especificamente aspectos de tolerância local. O estudo de 13 semanas foi realizado para confirmar que a alteração da via de administração e a utilização do novo excipiente hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) não tem um efeito sobre as características de segurança de Herceptin ® SC. A formulação de Herceptin ® SC foi localmente e sistemicamente bem tolerada.

A hialuronidase é encontrada na maioria dos tecidos do corpo humano. Os dados não clínicos para hialuronidase humana recombinante não revelam riscos especiais para humanos, conforme estudos convencionais de toxicidade d e dose repetida, incluindo desfechos de segurança farmacológica. Estudos de toxicidade reprodutiva com rHuPH20 revelaram toxicidade embriofetal em ratos com alta exposição sistémica, mas não demostraram potencial teratogênico.

Diminuição da fertilidade Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin  (via intravenosa), e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.

Toxicidade reprodutiva Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin  (via intravenosa), e não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor.

Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20 – 50 de gestação) e tardio (dias 120 – 150 de gestação).

Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Herceptin .

Lactação Um estudo realizado em macacas Cynomolgus entre os dias 120 e 150 de gestação, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin  (via intravenosa), de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite após o parto.

A exposição de trastuzumabe no útero e a presença de trastuzumabe no soro de macacos recém -nascidos não foi associada com nenhum efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.

Farmacocinética em populações espec iais Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados na população geriátrica ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática.

População geriátrica Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Insuficiência renal Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados em pacientes com insuficiência renal. Em uma análise farmacocinética populacional, a insuficiência renal não demonstrou afetar a biodispo nibilidade de trastuzumabe.

Contraindicações

Herceptin  SC é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

Advertências e precauções

A terapia com Herceptin  SC deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Reações relacionadas à administração (RRA) Sabe-se que reações relacionadas à administração ocorrem com Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) (vide item “Reações adversas”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à administração de reações de hipersensibilidade.

Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à administração.

Reações graves relacionadas à administração de Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa), que incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide item “Reações adversas”) . O paciente deve ser monitorado em relação às reações relacionadas à administração. Os sintomas das reações relacionadas à administração podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação fatal relacionada à administração. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com Herceptin  SC.

Reações pulmonares Recomenda-se precaução com Herceptin  SC, pois eventos adversos pulmonares graves foram relatados com o uso de Herceptin ® (via intravenosa) após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à administração ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.

Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com Herceptin ® SC.

Disfunção cardíaca Considerações gerais Pacientes tratados com Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) apresentam maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam Herceptin  (via intravenosa), em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item “Reações adversas”). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica e idade mais avançada).

Simulações de modelos farmacocinéticos populacionais indicam que o trastuzumabe pode persistir na circulação por até 7 meses após a interrupção do tratamento com Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) (vide item “Farmacocinética”). Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) também podem apresentar maior risco de disfunção cardíaca.

Se possível, o médico deve evitar o tratamento com antraciclina por até 7 meses após a interrupção do tratamento com Herceptin  SC. Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.

Candidatos para o tratamento com Herceptin  SC, especialmente aqueles com exposição anterior à antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exames físicos, a eletrocardiograma e ecocardiograma ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de Herceptin  SC.

Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) percentual cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50%, Herceptin ® SC deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de, aproximadamente, três semanas. Se a FEVE não melhorar, ou diminuir ainda mais, ou se desenvolver uma ICC clinicamente significativa, a descontinuação de Herceptin ® SC deve ser fortemente considerada, a não ser que os benefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos.

Os pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca assintomática devem ser submetidos a monitoramento mais frequentemente (por exemplo, a cada seis a oito semanas). Se os pacientes continuarem com diminuição da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deve considerar a interrupção da terapia, a menos que julgue que os benefícios ao paciente superam os riscos.

A segurança da manutenção ou reintrodução de Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) em pacientes que apresentam disfunção cardíaca não foram estudadas prospectivamente. Se insuficiência cardíaca sintomática for desenvolvida durante o tratamento com Herceptin  SC, deve ser tratada de acordo com a terapia padrão para tal. Em estudos clínicos pivotais, a maioria dos pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca ou disfunção cardíaca assintomática melhorou com a terapia padrão para insuficiência cardíaca, a qual consiste em um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e um betabloqueador. A maioria dos pacientes com sintomas cardíacos e com evidências de benefícios clínicos com o tratamento com Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) continuou o tratamento com Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) sem apresentar nenhum evento clínico cardíaco adicional.

Câncer de mama metastático Herceptin  SC e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do câncer de mama metastático.

Câncer de mama inicial Para pacientes com câncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses a partir da última administração de Herceptin  SC. Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por até 5 anos a partir da última administração de Herceptin  SC ou mais, caso seja observada uma diminuição contínua da FEVE.

Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, angina pectoris com necessidade de medicação, histórico ou presença de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV), outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca com necessidade de medicação, valvulopatia clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (hipertensão controlada com medicamentos elegíveis como padrão) e efusão pericárdica hemodinamicamente efetiva foram excluídos dos estudos clínicos para câncer de mama em adjuvância com Herceptin ® SC e Herceptin  (via intravenosa).

Tratamento adjuvante Herceptin  SC e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento adjuvante.

Foi observado em pacientes com câncer de mama inicial, aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos, quando Herceptin  (via intravenosa) foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina à base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando Herceptin  (via intravenosa) foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independentemente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses.

Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro grandes estudos em adjuvância incluem idade avançada (> 50 anos), baixo nível basal e diminuição da FEVE (< 55%), FEVE baixa antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com Herceptin  (via intravenosa) e uso prévio ou concomitante com medicamentos anti-hipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam Herceptin  (via intravenosa) após a conclusão da quimioterapia adjuvante foi associado com alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com Herceptin  (via intravenosa) e com o alto índice de massa corpórea (IMC > 25 kg/m 2).

Tratamento neoadjuvante-adjuvante Em pacientes com câncer de mama inicial elegíveis para o tratamento neoadjuvante-adjuvante, a terapia com Herceptin  SC concomitantemente com antraciclinas deve ser usada com cautela e somente em pacientes que nunca receberam quimioterapia. As doses máximas cumulativas dos regimes de baixa dose de antraciclina não devem exceder 180 mg/m 2 (doxorrubicina) ou 360 mg/m 2 (epirrubicina).

Se os pacientes forem tratados concomitantemente com baixa dose de antraciclinas e Herceptin  SC na neoadjuvância, a função cardíaca deve ser monitorada cuidadosamente e nenhuma quimioterapia citotóxica adicional deve ser administrada após cirurgia.

A experiência clínica na neoadjuvância-adjuvância é limitada em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Gestação e lactação Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Herceptin  SC deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio em mulheres grávidas que receberam Herceptin  (via intravenosa), alguns associados à hipoplasia pulmonar fatal do feto.

As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin  SC e por 7 meses após o término do tratamento (vide item “Farmacocinética”). As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin  SC, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin  SC ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Herceptin  SC, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Herceptin  SC, por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações Roche 0800 7720 289.

Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a Herceptin  SC e no primeiro ano de vida do recém-nascido.

Não se sabe se Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) podem afetar a capacidade de reprodução. Os estudos de reprodução em animais não revelaram evidências de comprometimento na fertilidade ou riscos não aqui relatados para o feto (vide item “Toxicidade reprodutiva”).

Lactação Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Como a imunoglobulina G (IgG) humana é secretada no leite humano e o potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a lactação deve ser evitada durante a terapia com Herceptin  SC e por 7 meses após a última dose.

Uso geriátrico, pediátrico e em outros grupos de risco Uso geriátrico Não foram realizados estudos específicos de farmacocinética na população geriátrica. Os dados existentes sugerem que a disponibilidade de Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) não se altera com a idade (vide item “Farmacocinética em populações especiais”). Nos estudos clínicos, pacientes com 65 anos de idade ou mais não receberam doses reduzidas de Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa).

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Herceptin possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Herceptin (vide item “Reações Adversas”). Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a administração, vide item “Advertências e Precauções”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Até o momento, não há informações de que Herceptin  SC (trastuzumabe) possa causar doping.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) em humanos.

Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos (vide item “Farmacocinética”).

Em estudos nos quais Herceptin  (via intravenosa) foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou anastrozol, a farmacocinética desses medicamentos não foi alterada, como também a farmacocinética de trastuzumabe não foi alterada.

As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabólitos 6 -α hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não fo ram alteradas na presença de trastuzumabe.

No entanto, o trastuzumabe pode aumentar a exposição global de um metabólito da doxorrubicina (7-desoxi-13 di-hidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clínico do aumento desse metabólito não são claros. Não foram observadas alterações nas concentrações de trastuzumabe na presença de paclitaxel e doxorrubicina.

Os resultados de um subestudo de interação medicamentosa que avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando utilizadas com ou sem trastuzumabe, sugerem que a exposição aos metabólitos bioativos da capecitabina (por exemplo, 5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumabe. No entanto, a capecitabina por si mesma demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando associada ao trastuzumabe. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela utilização concomitante da capecitabina mais trastuzumabe.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Herceptin  SC deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC) e armazenado em sua embalagem original para protegê-lo da luz. O frasco não deve ser mantido por mais de 6 horas em temperatura ambiente (não armazenar em temperatura acima de 30 ºC). Não congelar.

Do ponto de vista microbiológico, uma vez que a solução injetável for transferida do frasco -ampola para a seringa, o medicamento deve ser utilizado imediatamente, considerando que o medicamento não contém conservantes em sua formulação. Do ponto de vista físico-químico, uma vez que a solução injetável for transferida do frasco-ampola para a seringa, o produto é estável por 48 horas a 2 e 8 ºC e por mais 6 horas em temperatura ambiente (não armazenar em temperatura acima de 30 ºC), evitando exposição direta à luz solar. Esse tempo de exposição em temperatura ambiente não deve ser cumulativo a outro tempo de exposição anterior do produto em temperatura amb iente.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 21 meses a partir da data de fabricação.

A solução injetável de Herceptin  SC a ser administrada via subcutânea é um líquido incolor a amarelado, podendo se apresentar límpido a opalescente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:

 Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas.

 Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

É obrigatório avaliar o status HER2 antes de iniciar a terapia com Herceptin  SC.

Herceptin  SC deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado.

É importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar que a formulação correta [Herceptin ® (via intravenosa) ou Herceptin ® SC] está sendo administrada ao paciente conforme prescrito pelo médico.

A troca do tratamento com Herceptin  (via intravenosa) por Herceptin  SC e vice-versa, usando um regime de dose a cada três semanas, foi avaliado no estudo MO22982 (vide item “Reações adversas”).

Devem ser usadas técnicas assépticas apropriadas.

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é Herceptin ® SC (trastuzumabe) e não Kadcyla ® (trastuzumabe entansina).

Modo de usar A solução injetável de Herceptin  SC é de uso único somente.

Herceptin  SC deve ser administrado somente como uma injeção subcutânea e não deve ser administrado pela via intravenosa. A solução de Herceptin  SC é uma solução pronta para o uso injetável, e não necessita de diluição.

Herceptin  SC deve ser inspecionado visualmente para garantir que não há nenhuma partícula estranha ou alteração na coloração da solução antes da administração.

Após a transferência da solução injetável para a seringa, recomenda-se a troca da agulha utilizada na transferência por uma tampa para fechar a seringa, a fim de evitar o ressecamento da solução na agulha e, assim, não comprometer a qualidade do medicamento.

A agulha para injeção hipodérmica deve ser acoplada à seringa imediatamente antes da administração do medicamento, seguida por um ajuste de volume de 5 mL.

Posologia Nenhuma dose de ataque é necessária.

A dose fixa recomendada de Herceptin  SC é de 600 mg a cada três semanas, independente do peso corpóreo do paciente.

Essa dose deve ser administrada em aproximadamente 2 – 5 minutos a cada 3 semanas.

O local de injeção deve ser alternado entre a coxa esquerda e direita. Novas injeções devem ser aplicadas em uma pele saudável pelo menos 2,5 cm distantes do local anterior e nunca em áreas onde a pele está vermelha, lesionada, sensível ou rígida. Durante o tratamento com Herceptin  SC, outros medicamentos administrados por via subcutânea devem ser, preferencialmente, injetados em locais diferentes.

Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas relacionados à administração por 30 minutos após a primeira injeção e por 15 minutos após injeções subsequentes.

Incompatibilidades Nenhuma incompatibilidade entre Herceptin  SC e e os seguintes materiais foram observadas:

 Seringas de propileno ou policarbonato;

 Transferidor de aço inoxidável;

 Agulhas de injeção;

 Tampas de cones luer de polietileno.

Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático devem ser tratados com Herceptin  SC até à progressão da doença.

Doses não recebidas Se o paciente deixar de receber uma dose de Herceptin  SC, recomenda-se administrar a próxima dose de 600 mg o mais breve possível. O intervalo entre as doses subsequentes de Herceptin  SC não deve ser menor do que três semanas.

Redução da dose Não foram realizadas reduções na dose de Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) durante os estudos clínicos.

Os pacientes podem continuar a terapia com Herceptin  SC durante os períodos de mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, mas devem ser monitorados cuidadosamente, durante esse período, quanto a complicações decorrentes da neutropenia. Devem ser seguidas instruções específicas para reduzir ou manter a dose da quimioterapia.

Reações adversas

O perfil de segurança de Herceptin ® SC (avaliado em 298 e 297 pacientes tratados com as formulações IV e SC, respectivamente), do estudo pivotal em câncer de mama inicial foi semelhante, no geral, ao perfil de segurança conhecido de Herceptin ® (via intravenosa).

Algumas reações adversas foram notificadas com uma frequência superior com Herceptin ® SC:

 Eventos adversos graves (a maioria dos quais foi identificada devido à hospitalização do paciente ou prolongamento da hospitalização existente): 14,1% com a formulação IV versus 21,5% com a formulação SC.

A diferença nas taxas de eventos adversos graves entre as formulações foi principalmente devida a infeções, com ou sem neutropenia (4,4% versus 8,1%) e acontecimentos cardíacos (0,7% versus 1,7%,);

 Infeções de ferida pós-operatória (severas e/ou graves): 1,7% versus 3,0% com a formulação IV versus a formulação SC, respectivamente.

 Reações relacionadas à administração: 37,2% versus 47,8% com a formulação IV versus a formulação SC, respectivamente;

 Hipertensão: 4,7% versus 9,8% com a formulação IV versus a formulação SC, respectivamente.

A Tabela 9 a seguir apresenta as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de Herceptin ® SC e Herceptin  (via intravenosa) isolados ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos pivotais. Todos os termos incluídos são baseados na maior por centagem observada nos estudos clínicos pivotais.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum ( 1/10), comum ( 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10. 000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 9 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin ® Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza Comum Faringite Comum Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Anemia Muito comum Trombocitopenia Muito comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Neutropenia febril Muito comum Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Muito comum Neutropenia Muito comum *** Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade Comum Choque anafilático Rara Distúrbios metabólicos e nutricionais Redução de peso Muito comum Aumento de peso Muito comum Redução do apetite Muito comum Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum Depressão Comum Ansiedade Comum Distúrbios do sistema nervosa Tontura Muito comum Cefaleia Muito comum Parestesia Muito comum Hipoestesia Muito comum Disgeusia Muito comum 1 Tremor Muito comum Hipertonia Comum Neuropatia periférica Comum Sonolência Comum Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum Conjuntivite Muito comum Olho seco Comum Distúrbios do ouvido e do labirinto Surdez Incomum Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção Muito comum 1Palpitação Comum*** 1 Batimento cardíaco irregular Muito comum 1 Palpitação cardíaca Muito comum +Insuficiência cardíaca (congestiva) Comum Cardiomiopatia Comum +1 Taquiarritmia supraventricular Comum Efusão pericárdica Incomum Distúrbios vasculares Linfedema Muito comum Fogachos Muito comum +1 Hipotensão Comum*** Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência 1 Hipertensão Comum*** Vasodilatação Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino +Dispneia Muito comum Epistaxe Muito comum Dor orofaríngea Muito comum Tosse Muito comum Rinorreia Muito comum +1 Chiado*** Incomum*** Asma Comum Distúrbio pulmonar Comum +Efusão pleural Comum + Pneumonia*** Comum Pneumonite Incomum Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum Vômito Muito comum Náusea Muito comum Dor abdominal Muito comum Dispepsia Muito comum Constipação Muito comum Estomatite Muito comum 1 Inchaço labial Muito comum Hemorroida Comum Boca seca Comum Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular Comum Hepatite Comum Desconforto hepático Comum Icterícia Rara Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Eritema Muito comum Rash Muito comum Alopecia Muito comum Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Distúrbio ungueal Muito comum 1 Inchaço facial Muito comum Acne Comum Dermatite Comum Pele seca Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Hiperidrose Comum Rash maculopapular Comum Prurido Comum Onicoclasia Comum Equimose Comum Urticária Incomum Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Artralgia Muito comum Mialgia Muito comum 1 Rigidez muscular Muito comum Artrite Comum Dor nas costas Comum Dor óssea Comum Espasmos musculares Comum Dor no pescoço Comum Dor nas extremidades Comum Distúrbios gerais e condições no local de administração Astenia Muito comum Dor torácica Muito comum Calafrios Muito comum Fadiga Muito comum Mal-estar semelhante à gripe Muito comum Reação relacionada à administração Muito comum Dor Muito comum Pirexia Muito comum Edema periférico Muito comum Inflamação da mucosa Muito comum Edema Comum Dor no local da injeção** Comum Indisposição Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Toxicidade ungueal Muito comum Condições renal e urinária Distúrbio renal Comum Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Inflamação mamária / mastite Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Contusão Comum

As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. ** Dor no local da injeção foi identificada como uma reação adversa ao medicamento no braço subcutâneo do estudo BO22227. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos. *** Informação baseada em dados de estudos clínicos e do período pós-comercialização.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a administração. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin  (via intravenosa) e 15,9% (47/295) dos pacientes do braço tratado com Herceptin  SC desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos neutralizantes anti-trastuzumabe foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin  (via intravenosa) e em 3 de 47 pacientes do braço com Herceptin  SC.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de r eações relacionadas à administração, RRAs) de Herceptin  (via intravenosa) e Herceptin  SC.

Reações relacionadas à administração e hipersensibilidade As reações relacionadas à administração, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória, foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe e para ambas as formulações IV e SC (vide item “Advertências e Precauções”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à administração de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à administração de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em concomitante à quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à administração variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a Herceptin  SC e Herceptin  (via intravenosa) associada a resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 ou redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, foram observados em pacientes tratados com Herceptin  SC ou Herceptin  (via intravenosa) (vide item “Advertências e Precauções”).

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos pivotais realizados em pacientes com doença metastática variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin  (via intravenosa) + paclitaxel, comparado com 1% – 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isoladamente. Para a monoterapia com Herceptin  (via intravenosa) o índice foi de 6% – 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin  (via intravenosa) + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% – 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin ® (via intravenosa) e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos pivotais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacien tes que estavam recebendo Herceptin ® (via intravenosa) sequencialmente após um taxano (0,3% a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin ® (via intravenosa) concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC  P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC  P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC  D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC  DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC  D, AC  DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC  D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC  D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC  DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou eventos relacionados a FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC  D e DCarbH).

Quando Herceptin ® (via intravenosa) foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin ® (via intravenosa) por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após uma mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin ® (via intravenosa) permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

Toxicidade hematológica Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin  (via intravenosa) como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática, ocorrendo leucopenia grau 3, segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), trombocitopenia e anemia em < 1% dos pacientes. Não foram observadas toxicidades grau 4, segundo os critérios da OMS.

Houve aumento na toxicidade hematológica graus 3 e 4, segundo os critérios da OMS, em pacientes tratados com a combinação de Herceptin  (via intravenosa) com paclitaxel comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (34% versus 21%).

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin ® (via intravenosa) e docetaxel, em comparação com docetaxel isoladamente (32% versus 22% de neutropenia grau 3 / 4 de acordo com os critérios NCI-CTC). A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin ® (via intravenosa) e docetaxel (23% versus 17% para pacientes tratados com docetaxel isoladamente).

Usando o critério NCI-CTC, no estudo BO16348, 0,4% dos pacientes tratados com Herceptin ® (via intravenosa) apresentou mudança de grau 3 ou 4 da linha basal, comparado a 0,6 % no braço de observação.

Toxicidade hepática e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin  (via intravenosa) como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática.

Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin  (via intravenosa) como monoterapia, para tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado em pacientes que receberam Herceptin  (via intravenosa) em combinação com paclitaxel em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin ® (via intravenosa) apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca significância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com Herceptin  (via intravenosa).

Troca de tratamento de Herceptin ® (via intravenosa) para Herceptin ® SC e vice-versa O estudo MO22982 investigou a troca de Herceptin ® (via intravenosa) para Herceptin ® SC e vice-versa, em pacientes HER2-positivo para câncer de mama inicial, com o objetivo primário de avaliar a preferência do paciente entre a infusão de Herceptin ® (via intravenosa) e a injeção de Herceptin ® SC. Neste estudo, 2 coortes (uma usando Herceptin ® SC em frasco-ampola e outra usando Herceptin ® SC em dispositivo individual) foram avaliadas com base em um desenho de estudo de 2 braços cruzados (cross-over), nos quais os pacientes foram randomizados para uma ou duas sequências de tratamento diferentes a cada três semanas [Herceptin ® (via intravenosa) (ciclos 1 – 4) → Herceptin ® SC (ciclos 5 – 8), ou Herceptin ® SC (ciclos 1 – 4) → Herceptin ® (via intravenosa) (ciclos 5-8)]. Os pacientes não haviam recebido tratamento com Herceptin ® (via intravenosa) (20,3%) ou eram pré-expostos ao Herceptin ® (via intravenosa) (79,7%) como parte do tratamento adjuvante em andamento para câncer de mama inicial HER2-positivo. Em geral, a troca de Herceptin ® (via intravenosa) para Herceptin ® SC e vice-versa foi bem tolerada. As frequências das reações adversas graves pré-troca (ciclos 1 – 4), eventos adversos de grau 3 e descontinuações de tratamento devido a eventos adversos, foram menores (< 5%) e similares às pós-trocas (ciclos 5 – 8). Nenhum evento adverso de graus 4 e 5 foi reportado.

Segurança e tolerabilidade de Herceptin ® SC nos pacientes com câncer de mama inicial A investigação da segurança e tolerabilidade de Herceptin ® SC, realizada por meio do estudo MO28048, como uma terapia adjuvante para pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo, recrutados para a coorte de Herceptin ® SC em frasco-ampola (N = 1.868 pacientes, incluindo 20 pacientes recebendo terapia neoadjuvante) ou para uma coorte de Herceptin ® SC em dispositivo individual (N = 710 pacientes, incluindo 21 pacientes recebendo terapia neoadjuvante ). A análise primária incluiu pacientes com uma mediana de acompanhamento de até 23,7 meses. Não foram observados novos sinais de segurança e os resultados foram consistentes com o perfil de segurança conhecido para Herceptin ® (via intravenosa) e Herceptin ® SC. Adicionalmente, o tratamento de pacientes com peso corpóreo menor com a dose fixa de Herceptin ® SC no cenário adjuvante para câncer de mama inicial, não foi associado com o aumento do risco de segurança, de eventos adversos e reações adversas graves, quando comparado com pacientes com peso corpóreo maior. Os resultados finais do estudo BO22227 com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses (vide Resultados de Eficácia) também foram consistentes com o perfil de segurança conhecido para Herceptin ® (via intravenosa) e Herceptin ® SC e não foram observados novos sinais de segurança.

Experiência pós-comercialização Tabela 10 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência Infecções e infestações Infecção cutânea Comum Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Progressão do neoplasma maligno Desconhecida Progressão do neoplasma Desconhecida Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Hipoprotrombinemia Desconhecida Trombocitopenia imune Desconhecida Distúrbios do sistema immune Reação anafilactoide Desconhecida + Reação anafilática Rara Distúrbios metabólicos e nutricionais Hipercalemia Desconhecida Síndrome de lise tumoral Desconhecida Distúrbios oculares Madarose Desconhecida Hemorragia na retina Desconhecida Papiloedema Desconhecida Distúrbios cardíacos Choque cardiogênico Desconhecida Taquicardia Desconhecida Ritmo cardíaco de galope Desconhecida Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino + Broncoespasmo Desconhecida + Redução na saturação de oxigênio Desconhecida + Insuficiência respiratória Desconhecida Doença pulmonar intersticial Desconhecida + Infiltração pulmonar Desconhecida + Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconhecida Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência + Desconforto respiratório Desconhecida + Fibrose pulmonar Desconhecida + Hipóxia Desconhecida Edema de laringe Desconhecida + Edema pulmonar agudo Desconhecida Ortopneia Desconhecida Edema pulmonar Desconhecida Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Angioedema Desconhecida Distúrbios renais e urinários Glomerulonefropatia Desconhecida Insuficiência renal Desconhecida Glomerulonefrite membranosa Desconhecida Condições de gravidez, puerpério e perinatal Hipoplasia pulmonar Desconhecida Hipoplasia renal Desconhecida Oligoâmnio Desconhecida + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a administração. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Eventos adversos A Tabela 11 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin ® (via intravenosa). Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin ® SC e Herceptin  (via intravenosa) e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 11 Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Frequência Infecções e infestações Meningite Desconhecida Bronquite Desconhecida Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucemia Desconhecida Distúrbios do sistema nervoso Distúrbio cerebrovascular Desconhecida Letargia Desconhecida Coma Desconhecida Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Desconhecida Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Soluço Desconhecida Dispneia aos esforços Desconhecida Distúrbios gastrintestinais Gastrite Desconhecida Pancreatite Desconhecida Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética Desconhecida Distúrbios renais e urinários Disúria Desconhecida Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor nas mamas Desconhecida Distúrbios gerais e condições no local de administração Desconforto torácico Desconhecida + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses únicas de até 960 mg de Herceptin ® SC foram administradas e não houve relatos de efeitos indesejáveis.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0552 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP nº 32.252 Fabricado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691, CEP 04730-903 - São Paulo - SP

CNPJ 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 06/02/2023.

CDS 21.0C_Prof_SC Herceptin ® (trastuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável 440 mg Herceptin Roche trastuzumabe Agente antineoplásico

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Apresentação

Herceptin ® 440 mg: pó liofilizado para solução injetável.

Cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Infusão via intravenosa

Uso adulto

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Composição

Princípio ativo: cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin  reconstituído contém 21 mg/mL* de trastuzumabe.

Excipientes:

Frasco-ampola de Herceptin  440 mg: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Frasco de solução para reconstituição de Herceptin ® 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).

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Informações técnicas aos profissionais de saúde

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Herceptin .

Indicações

Câncer de mama metastático Herceptin  é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2:

 em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

 em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial Herceptin ® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

 após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

 após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

 em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

 em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herceptin ® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático Herceptin  como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.

1 Herceptin  também foi utilizado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.

2 Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m 2, com infusão durante três horas) com ou sem Herceptin . Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin  até a progressão da doença.

2 A monoterapia com Herceptin , utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.

1 A utilização de Herceptin  em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com Herceptin  e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin  em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.

2 Herceptin  também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin  com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61% versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).

3 Câncer de mama inicial No tratamento adjuvante, Herceptin ® foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:

 O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com Herceptin ® a cada três semanas versus observação em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Adicionalmente, uma comparação de tratamento com Herceptin ® por dois anos versus um ano foi realizado. Pacientes designados para Herceptin ® receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um 4 ou dois 8 anos.

 Os estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do tratamento combinado de Herceptin ® IV com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de Herceptin ® após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2 -positivo após cirurgia.

 O estudo BCIRG 006 foi desenhado par a investigar o tratamento combinado de Herceptin ® IV com docetaxel após a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.

No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi li mitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro.

Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na tabela a seguir:

Tabela 1 Resultados de eficácia (estudo BO16348): Resultados no mês 12* 4 e mediana de acompanhamento de 8 anos** 8 Mediana de acompanhamento de 12 meses Mediana de acompanhamento de 8 anos Parâmetro Observação N = 1.693 Herceptin ® 1 ano N = 1.693 Observação N = 1.697*** Herceptin ® 1 ano N = 1.702*** Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
nº de pacientes sem o evento 1.474 (87,1%) 1.566 (92,5%) 1.127 (66,4%) 1.231 (72,3%) Valor de p versus observação < 0,0001 < 0,0001 Razão de risco versus observação 0,54 0,76 Sobrevida livre de recidiva
nº de pacientes com o evento 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
nº de pacientes sem o evento 1.485 (87,7%) 1.580 (93,3%) 1.191 (70,2%) 1.303 (76,6%) Valor de p versus observação  0,0001  0,0001 Razão de risco versus observação 0,51 0,73 Sobrevida livre de doença a distância
nº de pacientes com o evento 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
nº de pacientes sem o evento 1.508 (89,1%) 1.594 (94,6%) 1.209 (71,2%) 1.303 (76,6%) Valor de p versus observação  0,0001  0,0001 Razão de risco versus observação 0,50 0,76 Sobrevida global (óbitos)
nº de pacientes com o evento 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
nº de pacientes sem o evento 1.653 (97,6%) 1.662 (98,2%) 1.347 (79,4%) 1.424 (83,7%) Valor de p versus observação 0,24 0,0005 Razão de risco versus observação 0,75 0,76
O endpoint coprimário de sobrevida livre de doença de 1 ano versus observação atingiu o limite estatístico predefinido.

** Análise final (incluindo o crossover de 52% dos pacientes do braço de observação para o braço com Herceptin ®).

*** Há uma discrepância no tamanho da amostra global devido a um número pequeno de pacie ntes que foram randomizados após a data de corte para a análise mediana de acompanhamento de 12 meses .

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico pr edeterminado no protocolo para a comparação estatística de um ano de Herceptin ® versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença duran te dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com Herceptin ®.

A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com Herceptin ® por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação à observação somente (HR = 0,76, IC 95% 0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favo r de um ano de tratamento com Herceptin ®.

8 Nessa análise final, a extensão do tratamento com Herceptin ® por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD HR na população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13), valor de p = 0,90 e SG HR = 0,98 (0,83, 1,15), valor de p = 0,78]. A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).

8 Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, o câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com câncer de mama operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do status hormonal). Herceptin ® foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC. O paclitaxel foi administrado conforme segue:

paclitaxel intravenoso: 80 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas; ou
paclitaxel intravenoso: 175 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).

Tabela 2 Resultados de eficácia (análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG) no momento da análise definitiva da sobrevida livre de doença* Parâmetro

Ac→p (n = 1.679)

AC→PH (N = 1.672) Valor de p versus

AC→P Hazard ratio versus

AC→P (IC 95%) Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento (%) 261 (15,5) 133 (8,0) < 0,0001 0,48 (0,39; 0,59) Recidiva distante
nº de pacientes com o evento (%) 193 (11,5) 96 (5,7) < 0,0001 0,47 (0,37; 0,60) Óbitos (sobrevida global):
nº de pacientes com o evento (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,014** 0,67 (0,48; 0,92) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe
Na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço

Ac→ph.

** O valor de p para SG não cruzou o limite estatístico pr edeterminado para comparação de AC→PH versus AC→P.

Fonte: Tabela 15 do relatório do estudo clínico: Joint Analysis of B -31 and N9831 , 04 de fevereiro de 2006, Genentech, Inc.

Para o endpoint primário, s obrevida livre de doença, a adição de Herceptin ® à quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. O hazard ratio transforma -se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três an os, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH (Herceptin ®).

A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%; IC95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de 7,4% (IC95% 4,9, 10,0%).

A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi resumida na tabela a seguir.

Tabela 3 Análise final da sobrevida global a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e

NCCTG N9831 9 Parâmetro

Ac→p (n = 2.032)

AC→PH (N =2.031) Valor de p versus

AC→P Hazard ratio versus

AC→P (IC 95%) Óbitos (sobrevida global):

nº de pacientes com o evento (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno negativo, grau histológico e/ou nuclear 2 – 3 ou idade < 35 anos. Herceptin ® foi administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado conforme segue:

docetaxel intravenoso: 100 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente); ou
docetaxel intravenoso: 75 mg/m 2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente); que foi seguido por:
carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30 – 60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos.

Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas tabelas a seguir:

Tabela 4 Resumo da análise de eficácia AC→D versus AC→DH (estudo BCIRG 006) Parâmetro

Ac→d (n = 1.073)

AC→DH (N = 1.074) Valor de p versus AC→D (log-rank) Hazard ratio versus

AC→D (IC 95%) Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento 195 134 < 0,0001 0,61 (0,49; 0,77) Recidiva distante
nº de pacientes com o evento 144 95 < 0,0001 0,59 (0,46; 0,77) Sobrevida global (óbitos)
nº de pacientes com o evento 80 49 0,0024 0,58 (0,40; 0,83) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; AC→DH = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel + trastuzumabe; IC = intervalo de confiança Tabela 5 Resumo da análise de eficácia AC→D versus DCarbH (estudo BCIRG 006) Parâmetro

AC→D (N = 1.073) DCarbH (N = 1.075) Valor de p versus AC→D (log-rank) Hazard ratio versus

AC→D (IC 95%) Sobrevida livre de doença

nº de pacientes com o evento 195 145 0,0003 0,67 (0,54; 0,83) Recidiva distante
nº de pacientes com o evento 144 103 0,0008 0,65 (0,50; 0,84) Óbitos (sobrevida global):
nº de pacientes com o evento 80 56 0,0182 0,66 (0,47; 0,93) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumabe; IC = intervalo de confiança No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Herceptin ®) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Herceptin ®) comparados a AC→D.

No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Herceptin ® foi avaliado em um estudo Fase III:

 O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com terapia neoadjuvante-adjuvante com Herceptin ®, ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratamento adjuvante com Herceptin ®, até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente avançado (estágio III) ou inflamatório.

O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de Herceptin ® com observação em 231 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil. A população alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido qualquer tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d’orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).

Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de Herceptin ® foi 3,8 anos.

Tabela 6 Resumo da análise de eficácia (estudo MO16432) Parâmetro Quimioterapia + Herceptin ® (n=115) Quimioterapia apenas (n=116) Hazard ratio (IC 95%) Sobrevida livre de evento

nº de pacientes com o evento 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275 Resposta patológica completa total
(IC 95%) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) p=0,0014 *Definido como ausência de qualquer câncer invasivo em ambos os linfonodos da mama e da axila.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de Herceptin ® à quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com Herceptin ® para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com Herceptin ®.

5 Câncer gástrico avançado Os resultados de eficácia do estudo BO18255 estão resumidos na tabela 7. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo sem possibilidade de terapia curativa e não tratados previamente foram recrutados para o estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa.

No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer subjacente.

6 A sobrevida global foi significativamente maior no braço Herceptin ® + capecitabina/5-FU e cisplatina comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com Herceptin ® + capecitabina/5-FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% [hazard ratio 0,74 IC 95% (0,60-0,91)] para pacientes no braço com Herceptin ®, comparado ao braço com capecitabina/5-FU.

6 Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Herceptin ® + capecitabina/5-FU e cisplatina, respectivamente.

6 Em estudo de comparação de método, um alto grau de concordância (> 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer gástrico.

7 Tabela 7 Resumo de eficácia (estudo BO18255) Parâmetro FP N = 290

FP+H N = 294 HR (IC 95%) Valor-p Sobrevida global, mediana em meses 11,1 13,8 0,74 (0,60 – 0,91) 0,0046 Sobrevida livre de progressão, mediana em meses 5,5 6,7 0,71 (0,59 – 0,85) 0,0002 Tempo para progressão da doença, mediana em meses 5,6 7,1 0,70 (0,58 – 0,85) 0,0003 Taxa de resposta global, % 34,5% 47,3% 1,70 a (1,22 – 2,38) 0,0017 Duração da resposta, mediana em meses 4,8 6,9 0,54 (0,40 – 0,73) < 0,0001 FP: fluoropirimidina/cisplatina FP+H: fluoropirimidina/cisplatina + Herceptin ® a Risco relativo Referências bibliográficas 1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.

4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer.

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5 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010, 375:377-384.

6 Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; for the ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.

7 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.

8 Update Clinical Study Report BO16348 (HERA): A randomized three-arm, multicenter comparison of 1 year and 2 years of Herceptin versus no Herceptin in women with HER2-positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy. Report No.

1044055. March 2013 9 Joint Analysis (B-31 & N9831) Clinical Study Report 2013.

Características farmacológicas

O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 15% a 20% dos cânceres de mama primários. A taxa geral de positividade para HER2 em cânceres gástricos avançados observada durante a triagem do estudo BO18255 é 15% para IHC3+ e IHC2+/FISH+ ou 22,1% quando utilizou-se definição mais abrangente de IHC3+ ou FISH+. Uma consequência da amplificação do gene HER2 é o aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente ativada.

Farmacocinética A farmacocinética de trastuzumabe foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional que utilizou um pool de dados de 1582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo Herceptin  IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe ao longo do tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou a medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi 0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de eli minação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (V máx) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico avançado.

Os valores das exposições de farmacocinética populacional previstos (com percentis 5º – 95º) e do parâmetro farmacocinético em concentrações clinicamente relevantes (C máx e Cmín) para câncer de mama e câncer gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada três semanas estão descritos nas tabelas a seguir.

Tabela 8 Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no Ciclo 1 (com percentis 5º – 95º) para regimes IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Regime Tipo de tumor primário N Cmín (µg/mL) Cmáx (µg/mL)

ASC (µg.dia/mL) 8mg/kg + 6mg/kg a cada três semanas Câncer de mama inicial / metastático 1.195 29,4 (5,8 – 59,5) 178 (117 – 291) 1.37.3 (736 – 2245) Câncer gástrico avançado 274 23,1 (6,1 – 50,3) 132 (84,2 – 225) 1.109 (588 – 1.938) 4mg/kg + 2mg/kg a cada semana Câncer de mama inicial / metastático 1.195 37,7 (12,3 – 70,9) 88,3 (58 – 144) 1.066 (586 – 1.754) Tabela 9 Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no estado de equilíbrio (com percentis 5º – 95º) para regimes de dosagem com Herceptin ® IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Regime Tipo de tumor primário N Cmín,ss (µg/mL) Cmáx,ss (µg/mL) ASCss (µg.dia/mL) Tempo para o estado de equilíbrio (semanas) Taxa de depuração total no estado de equilíbrio (L/dia) 8mg/kg + 6mg/kg a Câncer de mama inicial / metastático 1.195 47,4 (5 – 115) 179 (107 – 309) 1.794 12 0,173 – 0,283 cada três semanas (673 – 3.618) Câncer gástrico avançado 274 32,9 (6,1 – 88,9) 131 (72,5 – 251) 1.338 (557 – 2.875) 9 0,189 – 0,337 4mg/kg + 2mg/kg a cada semana Câncer de mama inicial / metastático 1.195 66,1 (14,9 – 142) 109 (51,0 – 209) 1.765 (647 – 3.578) 12 0,201 – 0,244 Washout de trastuzumabe O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de Herceptin ® usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 µg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose.

Segurança não clínica Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Herceptin .

Diminuição da fertilidade Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin  IV, e não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.

Toxicidade reprodutiva Os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin  IV e não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação).

Lactação Um estudo realizado em macacas Cynomolgus entre os dias 120 e 150 de gestação, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin  IV, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe é secretado no leite após o parto.

A exposição de trastuzumabe no útero e a presença de trastuzumabe no soro de macacos recém -nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade.

Farmacocinética em populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados na população geriátrica ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática.

População geriátrica Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Contraindicações

Herceptin  é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qual quer outro excipiente da fórmula.

Advertências e precauções

A terapia com Herceptin  deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Reações relacionadas à infusão (RRI) Sabe-se que reações relacionadas à infusão ocorrem com a administração de Herceptin  (vide item “Reações adversas”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.

Reações graves relacionadas à infusão de Herceptin , que incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide item “Reações adversas”). O paciente deve ser monitorado em relação às reações relacionadas à infusão.

A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com Herceptin ®.

Reações pulmonares Eventos adversos pulmonares graves com o uso de Herceptin ® foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória.

Disfunção cardíaca Considerações gerais Pacientes tratados com Herceptin  apresentam maior risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam Herceptin  em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiência cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide item “Reações adversas”). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica e idade mais avançada).

Simulações de modelos farmacocinéticos populacionais indicam que o trastuzumabe pode persistir na circulação por até 7 meses após a interrupção do tratamento com Herceptin  (vide item “Farmacocinética”). Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com Herceptin  também podem apresentar maior risco de disfunção cardíaca.

Se possível, o médico deve evitar o tratamento com antraciclina por até 7 meses após a interrupção do tratamento com Herceptin . Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.

Candidatos para o tratamento com Herceptin , especialmente aqueles com exposição anterior à antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exames físicos, a eletrocardiograma e ecocardiograma ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de Herceptin .

Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) percentual cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50%, Herceptin ® deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de, aproximadamente, três semanas. Se a FEVE não melhorar, ou diminuir ainda mais, ou se desenvolver uma ICC clinicamente significativa, a descontinuação de Herceptin ® deve ser fortemente considerada, a não ser que os benefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos.

A segurança da manutenção ou reintrodução de Herceptin  em pacientes que apresentam disfunção cardíaca não foram estudadas prospectivamente. Se insuficiência cardíaca sintomática for desenvolvida durante o tratamento com Herceptin , deve ser tratada de acordo com a terapia padrão para tal. Em estudos clínicos pivotais, a maioria dos pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca ou disfunção cardíaca assintomática melhorou com a terapia padrão para insuficiência cardíaca, a qual consiste em um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e um betabloqueador. A maioria dos pacientes com sintomas cardíacos e com evidências de benefícios clínicos com o tratamento com Herceptin  continuou o tratamento com Herceptin  sem apresentar nenhum evento clínico cardíaco adicional.

Câncer de mama metastático Herceptin  e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do câncer de mama metastático.

Câncer de mama inicial Para pacientes com câncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses a partir da última administração de Herceptin . Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por até 5 anos a partir da última administração de Herceptin  ou mais, caso seja observada uma diminuição contínua da FEVE.

Tratamento adjuvante Herceptin  e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento adjuvante.

Foi observado em pacientes com câncer de mama inicial, aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos, quando Herceptin  foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina à base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando Herceptin  foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independentemente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses.

Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro grandes estudos em adjuvância incluem idade avançada (> 50 anos), baixo nível basal e diminuição da FEVE (< 55%), FEVE baixa antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com Herceptin  e uso prévio ou concomitante com medicamentos anti-hipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam Herceptin  após a conclusão da quimioterapia adjuvante foi associado com alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com Herceptin  e com o alto índice de massa corpórea (IMC > 25 kg/m 2).

Tratamento neoadjuvante-adjuvante Em pacientes com câncer de mama inicial elegíveis para o tratamento neoadjuvante-adjuvante, a terapia com Herceptin  concomitantemente com antraciclinas deve ser usada com cautela e somente em pacientes que nunca receberam quimioterapia. As doses máximas cumulativas dos regimes de baixa dose de antraciclina não devem exceder 180 mg/m 2 (doxorrubicina) ou 360 mg/m 2 (epirrubicina).

Se os pacientes forem tratados concomitantemente com baixa dose de antraciclinas e Herceptin  na neoadjuvância, a função cardíaca deve ser monitorada cuidadosamente e nenhuma quimioterapia citotóxica adicional deve ser administrada após cirurgia.

A experiência clínica na neoadjuvância-adjuvância é limitada em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Álcool benzílico O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injeção dos frascos-ampola multidoses de Herceptin  440 mg, foi associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar Herceptin  a um paciente com hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, Herceptin  deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frasco-ampola de Herceptin  deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas.

Gestação e lactação Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Herceptin  deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio em mulheres grávidas que receberam Herceptin , alguns associados à hipoplasia pulmonar fatal do feto.

As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin  e por 7 meses após o término do tratamento (vide item “Farmacocinética”). As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin , ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin  ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Herceptin , é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Herceptin , por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações Roche 0800 7720 289. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a Herceptin  e no primeiro ano de vida do recém-nascido.

Não se sabe se Herceptin  pode afetar a capacidade de reprodução. Os estudos de reprodução em animais não revelaram evidências de comprometimento na fertilidade ou riscos não aqui relatados para o feto (vide item “Toxicidade reprodutiva”).

Lactação Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Uso geriátrico, pediátrico e em outros grupos de risco Uso geriátrico Não foram realizados estudos específicos de farmacocinética na população geriátrica. Os dados existentes sugerem que a disponibilidade de Herceptin  não se altera com a idade (vide item “Farmacocinética em populações especiais”). Nos estudos clínicos, pacientes com 65 anos de idade ou mais não receberam doses reduzidas de Herceptin .

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Herceptin  em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Herceptin possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Herceptin (vide item “Reações Adversas”).

Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão, vide item “Advertências e Precauções”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Até o momento, não há informações de que Herceptin  (trastuzumabe) possa causar doping.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com Herceptin  em humanos.

Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin  e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos (vide item “Farmacocinética”).

Em estudos os quais Herceptin  foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou anastrozol, a farmacocinética desses medicamentos não foi alterada, como também a farmacocinética de trastuzumabe não foi alterada.

As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabólitos 6-α hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não foram alteradas na presença de trastuzumabe.

Os resultados de um sub-estudo de interação medicamentosa que avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando utilizadas com ou sem trastuzumabe sugerem que a exposição aos metabólitos bioativos da capecitabina (por exemplo, 5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumabe. No entanto, a capecitabina por si mesma demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando associada ao trastuzumabe. Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela utilização concomitante da capecitabina mais trastuzumabe.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Antes de aberto, Herceptin  deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC).

Cuidados de conservação da solução reconstituída A solução reconstituída com a água bacteriostática para injeção fornecida para Herceptin  440 mg é estável durante 28 dias, quando conservada sob refrigeração entre 2 e 8 ºC. A solução reconstituída contém conservante, por isso, ela pode ser destinada para uso múltiplo. Qualquer quantidade de solução reconstituída remanescente deve ser descartada após 28 dias.

Se for utilizada água estéril para injeção para reconstituir o conteúdo do frasco-ampola de 440 mg, a solução é estável por apenas 24 horas e, depois disso, deve ser descartada.

A solução reconstituída não deve ser congelada.

Cuidados de conservação da solução para infusão com o produto reconstituído A solução para infusão (solução para infusão de cloreto de sódio a 0,9%) com o produto reconstituído é física e quimicamente estável durante 24 horas (não conservar em temperaturas acima de 30 °C).

Do ponto de vista microbiológico, a solução para infusão de Herceptin  deve ser aplicada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8 ºC.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e da solução para infusão com o produto reconstituído.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:

Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas.
Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

É obrigatório avaliar o status HER2 antes de iniciar a terapia com Herceptin .

Herceptin  deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado.

É importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar que o medicamento a ser administrado está consistente com o que foi prescrito para o paciente.

Devem ser usadas técnicas assépticas apropriadas.

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é Herceptin ® (trastuzumabe) e não Kadcyla ® (trastuzumabe entansina).

Modo de usar Herceptin  não deve ser administrado pela via subcutânea.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de reconstituído, deve ser diluído com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado. Não administrar rapidamente como injeção intravenosa ou em bolus.

Reconstituição Herceptin  deve ser cuidadosamente manuseado durante a reconstituição. A formação de espuma excessiva durante a reconstituição ou a agitação da solução de Herceptin  reconstituído pode resultar em problemas com a quantidade da solução de Herceptin  que pode ser retirada do frasco-ampola.

Instruções de reconstituição A reconstituição de Herceptin  é realizada com água bacteriostática para injeção fornecida, que contém álcool benzílico 1,1%. Isso resulta em uma solução de, aproximadamente, 20,6 mL (volume do diluente adicionado ao pó liofilizado) para uso múltiplo, que contém, aproximadamente, 21 mg/mL de trastuzumabe (440 mg / 20,6 mL), com pH de aproximadamente 6,0. O uso de outros solventes para a reconstituição deve ser evitado.
1) Usando seringa estéril, injete lentamente 20 mL da água bacteriostática para injeção no frasco-ampola que contém o pó liofilizado de Herceptin , direcionando a corrente para a parte liofilizada.
2) Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola para auxiliar a reconstituição. NÃO AGITE!

A leve formação de espuma do produto durante a reconstituição não é rara. Deixe o frasco-ampola ficar repousando por aproximadamente cinco minutos. Herceptin  reconstituído resulta em uma solução incolor a amarela pálida, podendo se apresentar clara a levemente opalescente, e deve ser essencialmente livre de partículas visíveis.

Diluição da solução reconstituída Determine o volume necessário da solução  Baseado em uma dose de ataque de 4 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou em uma dose semanal subsequente de 2 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo:

Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (4 mg/kg de ataque ou 2 mg/kg de manutenção) 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída)  Baseado em uma dose de ataque de 8 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo ou uma dose subsequente, a cada três semanas, de 6 mg de trastuzumabe/kg de peso corpóreo.

Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (8 mg/kg de ataque ou 6 mg/kg de manutenção) 21 (mg/mL, concentração da solução reconstituída) A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco -ampola utilizando seringa e agulha estéreis, e adicionada a uma bolsa de infusão com 250 mL de cloreto de sódio 0,9%. Dispositivos de transferência de sistema fechado ( closed system transfer devices - CSTD) não são recomendados para a preparação de Herceptin , uma vez que existem evidências insuficientes sobre a compatibilidade desses dispositivos com o produto. Não deve ser usada solução de dextrose (5%) (vide item “Incompatibilidades”). A bolsa deve ser invertida suavemente para misturar a solução e evitar a formação de espuma. Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas. Uma vez que o medicamento não contém nenhum conservante antimicrobiano ou agentes bacteriostáticos, devem ser observadas técnicas assépticas. Os medicamentos de infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações da cor antes da administração. Uma vez preparada, a solução para infusão deve ser administrada imediatamente (vide item “Cuidados de armazenamento do medicamento”).

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses iniciais (de ataque) e de manutenção são recomendadas em monoterapia e em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 4 mg/kg de peso corpóreo. Herceptin  deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos.

Doses subsequentes: a dose semanal recomendada de Herceptin  é de 2 mg/kg de peso corpóreo. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos.

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode se r reduzida para 30 minutos.

Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel Nos estudos clínicos pivotais (H0648g, M77001), o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de Herceptin  e imediatamente após as doses subsequentes de Herceptin  se a dose anterior de Herceptin  foi bem tolerada.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a duração da infusão pode ser reduzida para 30 minutos.

Incompatibilidades Não foram constatadas incompatibilidades entre Herceptin  e a bolsa de cloreto de polivinila, polietileno ou polipropileno.

Não deve ser usada solução de dextrose (5%), visto que ela causa agregação da proteína.

Herceptin  não deve ser misturado ou diluído com outros fármacos.

Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com Herceptin  até à progressão da doença.

Se o paciente deixar de receber uma dose de Herceptin  IV durante um prazo superior a uma semana, uma nova dose de ataque (reataque) de Herceptin  IV deve ser administrada o mais brevemente possível durante, aproximadamente, 90 minutos (regime semanal: 4 mg/kg; regime a cada três semanas: 8 mg/kg). Doses de manutenção subsequentes de Herceptin  IV (regime semanal: 2 mg/kg; regime a cada três semanas: 6 mg/kg, respectivamente) devem ser 7 dias ou 21 dias mais tarde, conforme regime semanal ou regime a cada três semanas, respectivamente.

Modificação da dose Se os pacientes desenvolverem reações relacionad as à infusão (RRI), a taxa de infusão de Herceptin  pode ser reduzida ou interrompida (vide item “Advertências e Precauções).

Não foram realizadas reduções na dose de Herceptin  durante os estudos clínicos. Os pacientes podem continuar a terapia com Herceptin  durante os períodos de mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, mas devem ser monitorados cuidadosamente, durante esse período, quanto a complicações decorrentes da neutropenia. Devem ser seguidas instruções específicas para reduzir ou manter a dose da quimioterapia.

Reações adversas

A Tabela 10 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de Herceptin ® isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos pivotais. Todos os termos in cluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos pivotais.

Tabela 10 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin ® em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum Infecção Muito comum Influenza Comum Faringite Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Anemia Muito comum Trombocitopenia Muito comum Neutropenia febril Muito comum Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Muito comum Neutropenia Muito comum Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade Comum Choque anafilático Rara Distúrbios metabólicos e nutricionais Redução de peso Muito comum Aumento de peso Muito comum Redução do apetite Muito comum Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum Depressão Comum Ansiedade Comum Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum Cefaleia Muito comum Parestesia Muito comum Hipoestesia Muito comum Disgeusia Muito comum Hipertonia Comum Neuropatia periférica Comum Sonolência Comum Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum Conjuntivite Muito comum Distúrbios do ouvido e do labirinto Surdez Incomum Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção Muito comum +Insuficiência cardíaca (congestiva) Comum Cardiomiopatia Comum +1 Taquiarritmia supraventricular Comum 1Palpitação Comum Efusão pericárdica Incomum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Distúrbios vasculares Linfedema Muito comum Fogachos Muito comum +1 Hipotensão Comum Hipertensão Comum Vasodilatação Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino +Dispneia Muito comum Epistaxe Muito comum Dor orofaríngea Muito comum Tosse Muito comum Rinorreia Muito comum Asma Comum Distúrbio pulmonar Comum +Efusão pleural Comum Pneumonia Comum Pneumonite Incomum Chiado Incomum Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum Vômito Muito comum Náusea Muito comum Dor abdominal Muito comum Dispepsia Muito comum Constipação Muito comum Estomatite Muito comum Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular Comum Icterícia Rara Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Eritema Muito comum Rash Muito comum Alopecia Muito comum Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Distúrbio ungueal Muito comum Acne Comum Dermatite Comum Pele seca Comum Hiperidrose Comum Rash maculopapular Comum Prurido Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Onicoclasia Comum Urticária Incomum Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Artralgia Muito comum Mialgia Muito comum Artrite Comum Dor nas costas Comum Dor óssea Comum Espasmos musculares Comum Dor no pescoço Comum Dor nas extremidades Comum Distúrbios gerais e condições no local de administração Astenia Muito comum Dor torácica Muito comum Calafrios Muito comum Fadiga Muito comum Mal-estar semelhante à gripe Muito comum Reação relacionada à infusão Muito comum Dor Muito comum Pirexia Muito comum Edema periférico Muito comum Inflamação da mucosa Muito comum Edema Comum Indisposição Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Toxicidade ungueal Muito comum

As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin  IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin  IV.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória, foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em concomitante à quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado Herceptin  IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a Herceptin  e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como dispneia, ortopneia, exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 ou redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, foram observados em pacientes tratados com Herceptin  (vide item “Advertências e Precauções”).

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos pivotais realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin  + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin  o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin  + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin ® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos pivotais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin ® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin ® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC  P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC  P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Quando Herceptin ® foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin ® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após uma mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin ® permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin ®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin ®.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, no recrutamento, a mediana da FEVE foi de 64% (entre 48% - 90%) no braço fluoropirimidina/cisplatina (FP) e 65% (entre 50% - 86%) no braço Herceptin ® + fluoropirimidina/cisplatina (H+FP).

A maioria das reduções na FEVE observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin ®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Tabela 11 Resumo de alteração da FEVE na condição basal (estudo BO18255) Redução na FEVE: menor valor pós-recrutamento fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes em cada braço de tratamento) trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de tratamento)

Redução  10% da FEVE para um valor < 50% 1,1% 4,6% Valor absoluto < 50% 1,1% 5,9%
Redução  10% da FEVE para um valor ≥ 50% 11,8% 16,5%
Só estão incluídos pacientes cujo método de avaliação na visita é o mesmo das avaliações iniciais (FP, n = 187 e H+FP, n = 237).

Tabela 12 Eventos cardíacos (estudo BO18255) fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes em cada braço de tratamento) trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de tratamento) Total de eventos cardíacos 6% 6%  Grau 3 NCI-CTCAE V3.0 3%* 1%** *9 pacientes sofreram 9 eventos **4 pacientes sofreram 5 eventos Em geral, não houve diferenças significativas na disfunção cardíaca entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hematológica Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin  IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática, ocorrendo leucopenia grau 3, segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), trombocitopenia e anemia em < 1% dos pacientes. Não foram observadas toxicidades grau 4, segundo os critérios da OMS.

Houve aumento na toxicidade hematológica graus 3 e 4, segundo os critérios da OMS, em pacientes tratados com a combinação de Herceptin  com paclitaxel comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (34% versus 21%).

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin ® e docetaxel, em comparação com docetaxel isoladamente (32% versus 22% de neutropenia grau 3 / 4 de acordo com os critérios NCI-CTC). A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin ® e docetaxel (23% versus 17% para pacientes tratados com docetaxel isoladamente).

Usando o critério NCI-CTC, no estudo BO16348, 0,4% dos pacientes tratados com Herceptin ® apresentou mudança de grau 3 ou 4 da linha basal, comparado a 0,6 % no braço de observação.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados abaixo:

Tabela 13 Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes em cada braço de tratamento) trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de tratamento) Neutropenia 30% 27% Anemia 10% 12% Neutropenia febril 3% 5% Trombocitopenia 3% 5% A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau  3 NCI CTCAE v3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hepática e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin  IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observadas entre dois braços de tratamento.

Toxicidade renal NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3 não foi significativamente maior nos pacientes que receberam Herceptin  IV que aqueles no braço F+P (3% e 2%, respectivamente).

Eventos adversos relacionados aos distúrbios hepatobiliares SOC NCI-CTCAE (versão 3.0) grau ≥ 3: hiperbilirrubinemia foi a única reação adversa relatada e não foi significativamente maior em pacientes que receberam Herceptin  IV que naqueles no braço F+P (1% e <1%, respectivamente).

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin  como monoterapia, para tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado em pacientes que receberam Herceptin  em combinação com paclitaxel em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin ® apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Herceptin .

Tabela 14 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Hipoprotrombinemia Trombocitopenia imune Distúrbios do sistema imune Reação anafilactoide Reação anafilática Distúrbios metabólicos e nutricionais Síndrome de lise tumoral Distúrbios oculares Madarose Distúrbios cardíacos Choque cardiogênico Taquicardia Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespasmo Redução na saturação de oxigênio Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar Hipóxia Edema de laringe Distúrbios renais e urinários Glomerulonefropatia Insuficiência renal Condições de gravidez, puerpério e perinatal Hipoplasia pulmonar Hipoplasia renal Oligoâmnio Eventos adversos A Tabela 15 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin ®.

Tabela 15 Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Infecções e infestações Meningite Bronquite Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucemia Distúrbios do sistema nervoso Distúrbio cerebrovascular Letargia Coma Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Soluço Dispneia aos esforços Distúrbios gastrintestinais Gastrite Pancreatite Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética Distúrbios renais e urinários Disúria Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor nas mamas Distúrbios gerais e condições no local de administração Desconforto torácico Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe experiência com superdose nos estudos clínicos em humanos. Não foram testadas doses únicas maiores que 10 mg/kg.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0552 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP nº 32.252 Fabricado por: Genentech Inc., South San Francisco, EUA ou Genentech Inc., Hillsboro, EUA Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Importado por:

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Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691, CEP 04730-903 - São Paulo - SP

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Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 03/06/2022.

CDS 21.0C_Prof_IV Herceptin ® (trastuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável 150 mg Herceptin Roche trastuzumabe Agente antineoplásico

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Apresentação

Herceptin ® 150 mg: pó liofilizado para solução injetável.

Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa.

Infusão via intravenosa

Uso adulto

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Composição

Princípio ativo: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin  reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.

Excipientes: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20.