Dasatinibe monoidratado

Identificação do medicamento

Dasatinibe monoidratado Teva Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido 20 mg e 100 mg

BULA PARA O PACIENTE Comercial dasatinibe monoidratado Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999 20 mg e 100 mg

Apresentações

O dasatinibe monoidratado é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos, na concentração de 20 mg, em embalagens contendo 60 comprimidos; e na concentração de 100 mg, em embalagens contendo 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de dasatinibe monoidratado 20 mg contém: dasatinibe........................ 20 mg* Excipientes q.s.p.................. 1 comprimido

• Cada comprimido contém 20 mg de dasatinibe que correspondem a 20,739 mg de dasatinibe monoidratado.

Excipiente: lactose monoidratada, celulose mocrocristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio e triacetina.

Cada comprimido de dasatinibe monoidratado 100 mg contém: dasatinibe........................ 100 mg* Excipientes q.s.p.................. 1 comprimido

• Cada comprimido contém 100 mg de dasatinibe que correspondem a 103,693 mg de dasatinibe monoidratado.

Excipiente: lactose monoidratada, celulose mocrocristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio e triacetina.

Para que este medicamento é indicado?

O dasatinibe é um medicamento de prescrição médica usado para tratar adultos com:

• Leucemia Mieloide Crônica Cromossomo Philadelphia-positivo (LMC Ph +) na fase crônica recém-diagnosticada.
• Leucemia Mieloide Crônica Cromossomo Philadelphia-positivo (LMC Ph +), que não estão mais se beneficiando com, ou têm intolerância à terapia anterior incluindo mesilato de imatinibe.
• Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph +), que não estão mais se beneficiando com, ou têm intolerância à terapia anterior.

Como este medicamento funciona?

O princípio ativo do dasatinibe monoidratado é o dasatinibe. O dasatinibe age reduzindo a atividade das proteínas dentro das células leucêmicas de pacientes adultos com Leucemia Mieloide Crônica Cromossomo Philadelphia-positivo (LMC Ph +) ou Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+ ). Essas proteínas são responsáveis pelo crescimento descontrolado das células da leucemia. Ao inibir essas proteínas, o dasatinibe mata as células leucêmicas na medula óssea e permite que a produção normal de células vermelhas, brancas e plaquetas seja retomada.

As pessoas respondem de forma diferente ao tratamento e a sua resposta ao tratamento com dasatinibe poderá depender de diversos fatores, incluindo a fase da doença e tratamentos anteriores. Os objetivos gerais de tratamento para pacientes tratados com dasatinibe incluem a redução do número de células de leucemia e melhora da contagem de células sanguíneas. Durante o tratamento com dasatinibe, seu médico irá monitorar o progresso realizando exames laboratoriais de rotina para avaliar sua contagem de células sanguíneas.

Quando não devo usar este medicamento?

O dasatinibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro componente da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Informe seu médico sobre todas as suas condições de saúde, inclusive se você tiver algum problema no fígado, coração ou pulmão, for intolerante à lactose ou se tiver vida sexual ativa. Informe também se já teve hepatite B, ou se esteve exposto a alguma forma de contágio, como: contato com o sangue, ou com secreções corporais de indivíduos contaminados com o vírus da hepatite B. Aconselha-se o uso de métodos contraceptivos durante o tratamento para homens e mulheres em idade fértil.

Uso Pediátrico A segurança e eficácia do dasatinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em Idosos Dos 2712 pacientes nos estudos clínicos de dasatinibe, 617 (23%) tinham 65 anos de idade ou mais e 123 (5%) tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na eficácia foi observada entre a população de pacientes mais velhos e mais jovens. O perfil de segurança de dasatinibe na população geriátrica foi similar à população mais jovem, entretanto pacientes com 65 anos de idade ou mais foram mais propensos a apresentar eventos adversos, incluindo eventos de retenção de líquidos e dispneia (falta de ar).

Gravidez O dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres gestantes. As mulheres devem evitar a gravidez durante o tratamento com dasatinibe.

Informe seu médico imediatamente se ficar grávida ou planejar engravidar durante o tratamento com dasatinibe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação Não se sabe se o dasatinibe é excretado pelo leite materno e se pode prejudicar seu bebê. Dado que muitas drogas são excretadas no leite materno e dado o potencial de efeitos colaterais sérios de dasatinibe em lactentes, discuta com seu médico para decidir se interrompe a amamentação ou descontinua o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a sua saúde. Não amamente se você estiver tomando dasatinibe.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum estudo sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Recomenda-se cautela na condução de veículos ou operação de máquinas.

Interações Medicamentosas Informe seu médico sobre todos os demais medicamentos que estiver tomando, incluindo medicamentos de venda sob prescrição médica e os sem exigência de prescrição médica, vitaminas, antiácidos e suplementos com ervas.

O dasatinibe é eliminado do seu corpo através do fígado. O uso simultâneo do dasatinibe com certos medicamentos pode alterar os níveis do dasatinibe na corrente sanguínea. Da mesma forma, os níveis de outros medicamentos na corrente sanguínea podem ser afetados pelo dasatinibe. Grandes alterações nos níveis desses medicamentos na sua corrente sanguínea podem estar associadas com um aumento dos efeitos colaterais ou uma redução da atividade dos medicamentos que você está tomando, inclusive do próprio dasatinibe.

Exemplos de medicamentos que aumentam os níveis do dasatinibe na sua corrente sanguínea são cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol.

Exemplos de medicamentos que diminuem os níveis do dasatinibe na sua corrente sanguínea são dexametazona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina e fenobarbital. A Erva de São João também pode diminuir os níveis de dasatinibe, seu uso deve ser evitado.

Medicamentos cujos níveis podem ser alterados pelo dasatinibe são alfentanil, astemizil, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e alcalóides de ergot.

A absorção do dasatinibe para a corrente sanguínea é melhor atingida na presença de um estômago ácido.

Você deve evitar tomar medicamentos que reduzam a acidez estomacal, tais como cimetidina, famotidina, ranitidina, omeprazol, pantoprazol sódico, esomeprazol, rabeprazol e lansoprazol durante o tratamento com dasatinibe. Medicamentos que neutralizam a acidez estomacal, como hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio ou carbonato de cálcio e magnésio, podem ser tomados até duas horas antes ou duas horas depois do dasatinibe.

Uma vez que a terapia com dasatinibe pode estar associada com sangramento, informe seu médico se você estiver fazendo uso regular de agentes que interferem com a coagulação, deixando o sangue mais fluido (fino), incluindo medicamentos como a varfarina sódica ou ácido acetilsalicílico.

Interações Medicamento-Alimento Suco de toranja (grapefruit) pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser evitado.

A Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser evitada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os comprimidos de dasatinibe devem ser armazenados à temperatura ambiente, entre 15ºC e 30°C.

Após abertura do frasco, a apresentação de 20 mg (em embalagens contendo 60 comprimidos) possui validade de 2 meses; e a apresentação de 100 mg (em embalagens contendo 30 comprimidos) possui validade de 1 mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Comprimidos de 20 mg: comprimidos revestidos brancos a quase brancos, redondos com bordas biseladas e com gravação “20” em um dos lados do comprimido.

Comprimidos de 100 mg: comprimidos revestidos brancos a quase brancos, ovais com bordas biseladas e com gravação “100” em um dos lados do comprimido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

É muito importante que você tome dasatinibe exatamente como seu médico indicar.

A dose usual para fase crônica da Leucemia Mieloide Crônica Cromossomo Philadelphia-positivo (LMC Ph +) é de 100 mg administrada oralmente uma vez ao dia.

A dose usual para a fase acelerada ou crise blástica da LMC Ph + ou Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph +) é de 140 mg administrada oralmente uma vez ao dia.

O dasatinibe pode ser tomado junto ou não com a alimentação, pela manhã ou pela noite. Procure tomar o dasatinibe na mesma hora todos os dias.

Dependendo da resposta ao tratamento e dos efeitos colaterais que você apresentar, seu médico poderá ajustar a dose do dasatinibe aumentando-a ou reduzindo-a ou poderá suspender temporariamente o tratamento com dasatinibe.

Você não deve mudar a dose ou parar de tomar dasatinibe sem antes conversar com o seu médico.

Como usar Engula o comprimido de dasatinibe inteiro, com água. Não quebre, corte, esmague ou mastigue os comprimidos.

Manuseio e Descarte Procedimentos para o manuseio correto e descarte de medicamentos contra o câncer devem ser considerados.

Foram publicadas diversas diretrizes sobre o assunto.

O dasatinibe comprimidos consiste de um comprimido central (contendo a substância ativa), revestido por uma camada de filme para impedir a exposição à substância ativa. Mulheres grávidas devem evitar a exposição aos comprimidos amassados e/ou quebrados.

Risco de uso por via de administração não recomendada Para segurança e eficácia desta apresentação, dasatinibe não deve ser administrado por vias não recomendadas.

A administração deve ser somente pela via oral.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

O dasatinibe não deve ser tomado com toranja (grapefruit) ou suco de toranja (vide Interações Medicamento-Alimento).

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar uma dose de dasatinibe, tome a próxima dose no horário marcado. Não tome duas doses ao mesmo tempo. Ligue para o seu médico se não tiver certeza do que deve fazer.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As informações a seguir descrevem os efeitos colaterais mais importantes dos quais você deve estar ciente.

Você deve informar seu médico de todos os sintomas não esperados.

Diminuição do número de Células Sanguíneas: O tratamento com dasatinibe pode estar associado com baixas contagens de células vermelhas (anemia), células brancas (neutropenia) ou plaquetas (trombocitopenia).

Seu médico irá checar as contagens das células sanguíneas regularmente durante o tratamento com dasatinibe e poderá ajustar sua dose de dasatinbie ou suspender temporariamente o medicamento caso as contagens estejam baixas demais. Se você apresentar febre quando estiver tomando dasatinibe, procure seu médico imediatamente.

Sangramento: O tratamento com dasatinibe pode estar associado com sangramento. Os sangramentos mais graves observados em estudos clínicos incluíram sangramento cerebral, levando à morte 1% dos pacientes nos estudos clínicos, e sangramento gastrointestinal. As hemorragias menos graves incluíram sangramentos pelo nariz, das gengivas, hematomas na pele e sangramento menstrual excessivo. Você deverá informar seu médico imediatamente caso apresente sangramentos ou manchas roxas de qualquer gravidade, que surjam espontaneamente ou sejam decorrentes de traumas leves, enquanto estiver tomando dasatinibe.

Retenção de Líquidos: O tratamento com dasatinibe pode estar associado com retenção de líquidos nas pernas e ao redor dos olhos. Nos casos mais graves, pode haver acúmulo de líquido nos pulmões, membrana que reveste o coração (derrame pleural) ou cavidade abdominal. Se você apresentar inchaço, ganho de peso ou falta de ar, isso pode ser o resultado de retenção de líquidos e você deve informar tais sintomas imediatamente para o seu médico.

Problemas pulmonares: dasatinibe pode causar alterações nos vasos sanguíneos que irrigam os pulmões.

Casos de quilotórax (acúmulo de linfa nos pulmões) foram relatados em pacientes com derrame pleural. Alguns destes casos se resolveram após a descontinuação, interrupção ou redução da dose de dasatinibe, mas na maioria deles foi necessário tratamento adicional. Informe seu médico se você sentir falta de ar ou fadiga após o início do tratamento com dasatinibe.

Reações adversas cardíacas: As reações adversas cardíacas de falência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca, derrame pleural, arritmias, palpitações, prolongamento do intervalo QT e infarto do miocárdio (incluindo fatal) foram reportadas em pacientes tomando dasatinibe. Eventos cardíacos adversos foram mais frequentes em pacientes com fatores de risco ou com histórica médica prévia de doença cardíaca. Pacientes com fatores de risco ou história de doença cardíaca devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas consistentes com disfunção cardíaca e deve ser avaliado e tratado apropriadamente.

Reações Dermatológicas Graves: Casos individuais de reações dermatológicas mucocutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram reportad as com o uso de dasatinibe. Dasatinibe deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com experiência de reação mucocutânea grave durante o tratamento se nenhuma outra etiologia for identificada.

Outros efeitos colaterais comuns do tratamento com dasatinibe incluem diarreia, dor de cabeça, falta de ar, cansaço e dor muscular. Você deverá informar seu médico caso apresente um destes sintomas. Outros efeitos colaterais são: retenção de líquidos, pneumonia, febre, infecção e insuficiência cardíaca.

A maioria dos pacientes tratados com dasatinibe apresentou algum tipo de efeito colateral em algum momento.

O medicamento foi suspenso em decorrência de efeitos colaterais em 15% dos pacientes com LMC na fase crônica, 16% em LMC na fase acelerada, 15% em LMC na fase mieloide blástica e 8% em LMC em fase linfoide blástica, e 8% em LLA Ph +.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em pacientes nos estudos clínicos com dasatinibe em uma frequência muito comum (≥10%), comum (1% - <10%), incomum (0,1% - <1%) ou raro (<0,1%). Estes eventos são incluídos com base na relevância clínica.

Distúrbios gastrointestinais Muito comum diarreia, náusea, vômito, dor abdominal Comum sangramento gastrointestinal, inflamação das mucosas (incluindo mucosite/estomatite), dispepsia (indigestão), distensão abdominal (aumento do volume do abdômen), constipação (prisão de ventre), gastrite, colite (inflamação no intestino, incluindo colite neutropênica), patologias dos tecidos moles da via oral Incomum ascite (acúmulos de líquidos livre no abdômen), disfagia (dificuldade para engolir alimentos), fissura anal (rompimento da pele do ânus), úlcera gastrointestinal superior, esofagite (inflamação no esôfago), pancreatite (inflamação no pâncreas), doença do refluxo gastroesofágico Raro gastroenteropatia perdedora de proteínas (dificuldade de absorção de proteínas), íleo paralítico (dificuldade na mobilidade intestinal), pancreatite aguda (inflamação no pâncreas), fístula anal Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito comum cansaço, febre, edema periférico, edema facial Comum astenia (fraqueza), dor, dor no peito, edema generalizado, arrepios Incomum mal-estar, outro edema superficial Raro alteração de marcha Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Muito comum vermelhidão Comum prurido (coceira), alopecia (queda de cabelo), acne, pele seca, hiper-hidrose (excesso de suor), urticária (reação alérgica com placas na pele e coceira), dermatite (incluindo eczema) Incomum distúrbio de pigmentação (alteração da coloração da pele), úlcera da pele, condições bolhosas, reação de fotossensibilidade, distúrbio nas unhas, dermatose neutrofílica, paniculite (inflamação da pele), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alteração capilar Raro vasculite leucocitoclástica (inflamação alérgica nos vasos), fibrose cutânea Desconhecido síndrome de Stevens-Johnson a Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito comum derrame pleural, dispneia (falta de ar) Comum edema pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite (inflamação do pulmão), hipertensão pulmonar, tosse Incomum asma, broncoespasmo (estreitamento da luz do brônquio que provoca falta de ar e chiado no peito), disfonia (alteração na voz), hipertensão arterial pulmonar Raro síndrome da angústia respiratória aguda, embolismo pulmonar (bloqueio da artéria pulmonar ou de suas ramificações) Desconhecido doença pulmonar intersticial, quilotórax (acúmulo de linfa nos pulmões) Distúrbios do sistema nervoso Muito comum cefaleia Comum neuropatia (disfunção dos nervos, incluindo nervos periféricos), tontura, disgeusia (alteração do paladar), sonolência Incomum sangramento no sistema nervoso central, amnésia, tremor, síncope (desmaio), distúrbio de equilíbrio Raro convulsões, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, neurite óptica (inflamação do nervo óptico), paralisia do 7º nervo, demência, ataxia (falta de coordenação voluntária dos músculos) Distúrbios do sangue e sistema linfático Muito comum mielosupressão (diminuição do número de células sanguíneas, incluindo anemia, neutropenia e trombocitopenia) Comum neutropenia febril Incomum linfoadenopatia (alteração nos gânglios linfáticos), linfopenia (diminuição do número células brancas do sangue) Raro aplasia pura de células vermelhas Distúrbios músculo esqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum dor musculoesquelética Comum artralgia (dor em articulações), mialgia (dor muscular), fraqueza muscular, rigidez muscular esquelética, espasmo muscular Incomum rabdomiólise (ruptura do músculo esquelético), tendinite (inflamação nos tendões), inflamação muscular, osteonecrose, artrite Investigações Comum aumento do peso, diminuição do peso Incomum aumento da enzima creatinofosfoquinase sanguínea, aumento da enzima gamaglutamiltransferase Infecções e infestações Muito comum infecção (incluindo bacteriana, viral, fúngica e não específica) Comum pneumonia (incluindo bacteriana, viral e fúngica), infecções/ inflamação do trato respiratório superior, infecção pelo vírus do herpes, infecção enterocolite; septicemia (incluindo relatos incomuns de resultados fatais) Desconhecido Reativação da hepatite B Disturbios do metabolismo e nutrição Comum distúrbios do apetite, hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue) Incomum hipoalbuminemia, síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas causadas pela lise de uma massiva de células do tumor), desidratação, hipercolesterolemia Raro diabetes mellitus Disturbios cardíacos Comum derrame pericárdico, insuficiência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca, arritmias (incluindo taquicardia), palpitações Incomum angina pectoris (dor no peito), cardiomegalia (aumento do tamanho do coração), pericardite (inflamação da membrana que envolve o coração), arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular), infarto do miocárdio (incluindo resultados fatais), prolongamento do intervalo QT, eletrocardiograma da onda T anormal, aumento da troponina Raro cor pulmonale (insuficiência do ventrículo direito do coração), miocardite (inflamação do músculo cardíaco), síndrome coronariana aguda, parada cardíaca, prolongamento do intervalo PR do eletrocardiograma, doença arterial coronariana, pleuropericardite (inflamação das membranas que envolvem o pulmão e o coração) Desconhecido fibrilação atrial / flutter atrial b Disturbios oculares Comum distúrbio visual (incluindo perturbação visual, visão obscurecida, e acuidade visual reduzida), vista seca Incomum conjuntivite, deficiência visual, fotofobia (sensibilidade excessiva à luz), aumento do lacrimejamento Distúrbios vasculares Muito comum sangramento Comum rubores, hipertensão (pressão alta) Incomum hipotensão (pressão baixa), tromboflebite (inflamação na veia), trombose Raro livedo reticulares, trombose venosa profunda, embolismo Desconhecido microangiopatia trombótica (MAT) Distúrbios psiquiátricos Comum insônia, depressão Incomum ansiedade, instabilidade emocional, confusão, redução da libido Gravidez, Puerpério e Condições pré-natais Raro aborto Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas Incomum ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), desordem menstrual Lesões, intoxicações e complicações do procedimento Comum contusão Distúrbios do ouvido e labirinto Comum tinitus (zumbido) Incomum vertigem (tontura), perda da audição Distúrbios hepatobiliares Incomum colestase, colecistite (inflamação na vesícula), hepatite Distúrbios renais e urinários Incomum frequência urinária, insuficiência renal, proteinúria (excreção de proteínas pelos rins) Raro falência renal Desconhecido síndrome nefrítica Distúrbios imunológicos Incomum hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso) Distúrbios endócrinos Incomum hipotireoidismo (diminuição dos hormônios da tireoide) Raro hipertireoidismo (aumento dos hormônios da tireoide), tireoidite (inflamação da glândula tireoide) a No período pós-comercialização foram relatados casos individuais de síndrome de Stevens-Johnson. Não foi possível determinar se estas reações mucocutâneas adversas estavam diretamente relacionadas a dasatinibe ou a medicações concomitantes. b Tipicamente reportado em pacientes idosos ou em pacientes com fatores de confusão, incluindo significantes distúrbios cardiovasculares ou cardíacos simultâneos ou subjacentes, ou outras comorbidades significantes (por ex.: infecção grave / sepse, anormalidades eletrolíticas).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Avise imediatamente seu médico se você acidentalmente tomou uma dose superior à dose recomendada de dasatinibe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS n°: 1.5573.0066 Farm. Resp.: Fernanda de Carvalho Ferreira Manfredini- CRF-SP n°:61.972 Fabricado por:

Pliva Hrvatska d.o.o.

Zagreb – Croacia Importado por:

Teva Farmacêutica Ltda.

Av. Guido Caloi, 1935 - Prédio B - 1° Andar São Paulo - SP CNPJ n° 05.333.542/0001-08 Atendimento ao Consumidor:

SAC Teva 0800-777-8382 www.tevabrasil.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 20/12/2024.

BU_04 Dasatinibe monoidratado Teva Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido 20 mg e 100 mg

BULA PARA O PACIENTE Institucional dasatinibe monoidratado Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999 20 mg e 100 mg

Identificação do medicamento

Dasatinibe monoidratado Teva Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido 20 mg e 100 mg

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE Comercial dasatinibe monoidratado Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999 20 mg e 100 mg

Apresentações

Dasatinibe monoidratado é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos, na concentração de 20 mg, em embalagens contendo 60 comprimidos; e na concentração de 100 mg, em embalagens contendo 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de dasatinibe monoidratado 20 mg contém: dasatinibe........................ 20 mg* Excipientes q.s.p.................. 1 comprimido

• Cada comprimido contém 20 mg de dasatinibe que correspondem a 20,739 mg de dasatinibe monoidratado.

Excipiente: lactose monoidratada, celulose mocrocristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio e triacetina.

Cada comprimido de dasatinibe monoidratado 100 mg contém: dasatinibe........................ 100 mg* Excipientes q.s.p.................. 1 comprimido

• Cada comprimido contém 100 mg de dasatinibe que correspondem a 103,693 mg de dasatinibe monoidratado.

Excipiente: lactose monoidratada, celulose mocrocristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio e triacetina.

Indicações

Dasatinibe é indicado para o tratamento de adultos com leucemia mieloide crônica 1 cromossomo Philadelphia- positivo(LMC Ph+) na fase crônica recém-diagnosticada.

Dasatinibe é indicado para o tratamento de adultos com leucemia mieloide crônica 1 cromossomo Philadelphia-positivo (LMC Ph+) nas fases crônica, acelerada ou blástica mieloide /linfoide com resistência ou intolerância à terapia anterior incluindo imatinibe.

Dasatinibe também é indicado para o tratamento de adultos com leucemia linfoblástica aguda 2 cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+) com resistência ou intolerância à terapia anterior.

1 CID C92.1 – Leucemia mieloide crônica 2 CID C91.0 – Leucemia linfoblástica aguda

Resultados de eficácia

A eficácia e a segurança do dasatinibe foram investigadas em pacientes adultos com LMC Ph+ ou LLA Ph+, resistentes ou intolerantes ao imatinibe: 1158 pacientes tinham LMC Ph+ na fase crônica, 858 pacientes tinham LMC Ph+ na fase acelerada, fase mieloide blástica, ou fase linfoide blástica, e 130 pacientes tinham LLA Ph+. Em um estudo clínico de LMC Ph+ na fase crônica, a resistência ao imatinibe incluiu falha ao atingir a resposta hematológica completa (RHC; depois de 3 meses), resposta citogenética maior (RCM; depois de 6 meses), ou resposta citogenética completa (RCC; depois de 12 meses); ou perda de uma resposta molecular prévia (com aumento concomitante ≥ 10% em metáfases de Ph+), resposta citogenética, ou resposta hematológica. A intolerância ao imatinibe incluiu a incapacidade para tolerar 400 mg ou mais de imatinibe por dia ou a descontinuação do imatinibe devido à toxicidade.

Os resultados descritos abaixo são baseados em um mínimo de 2 anos de acompanhamento após o início do tratamento com dasatinibe em pacientes com uma média de tempo desde o início do diagnóstico de aproximadamente 5 anos. Em todos os estudos, 48% dos pacientes eram mulheres, 81% eram brancos, 15% negros ou asiáticos, 25% tinham 65 anos de idade ou mais, e 5% tinham 75 anos de idade ou mais. A maioria dos pacientes possuía um longo histórico da doença com tratamentos anteriores extensos, incluindo imatinibe, quimioterapia citotóxica, interferon, e transplante de medula óssea. Em geral, 80% dos pacientes eram resistentes ao imatinibe e 20% eram intolerantes ao imatinibe. A dose máxima de imatinibe havia sido de 400- 600 mg/dia em aproximadamente 60% dos pacientes e > 600 mg/dia em 40% dos pacientes.

O objetivo principal de eficácia na fase crônica da LMC Ph+ foi a resposta citogenética maior (RCM), definida como eliminação (resposta citogenética completa, RCC) ou diminuição substancial (de pelo menos 65%, resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. O objetivo principal de eficácia na fase acelerada, fase mieloide blástica, fase linfoide blástica da LMC Ph+, e na LLA Ph+ foi a resposta hematológica maior (RHM), definida como uma resposta hematológica completa (RHC), ou como nenhuma evidência de leucemia (NEL).

LMC Ph+ em fase crônica recém-diagnosticada Um estudo Fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado foi realizado em pacientes adultos com LMC Ph+ fase crônica recém-diagnosticada. Os pacientes foram randomizados para receber dasatinibe 100mg uma vez ao dia ou imatinibe 400 mg uma vez ao dia. O desfecho primário foi a taxa de resposta citogenética completa confirmada (RCCc) em 12 meses. Os desfechos secundários incluem o tempo em RCCc (medida da duração da resposta), tempo para RCCc, taxa de resposta molecular maior (RMM), tempo para RMM, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Outros resultados de eficácia relevantes incluem RCC e taxa de resposta molecular completa (RMC) Um total de 519 pacientes foram randomizados em um grupo de tratamento: 259 para dasatinibe e 260 para imatinibe. As características basais foram bem balanceadas entre os dois grupos de tratamento com respeito à idade (a mediana foi de 46 anos para o grupo de dasatinibe e 49 anos para o grupo de imatinibe com 10% e 11% dos pacientes com 65 anos de idade ou mais, respectivamente), gênero (44% e 37% de mulheres, respectivamente) e raça (51% e 55% de caucasianos, 42% e 36% de asiáticos, respectivamente). O tempo mediano do diagnóstico inicial de LMC Ph+ até a randomização foi 1 mês (0,03 - 9,72) para dasatinibe e 1 mês (0,10 - 8,02) para imatinibe. Pacientes com história de doença cardíaca grave foram incluídos neste estudo, exceto aqueles que tiveram infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva ou angina descontrolada nos últimos 3 meses, arritmias significantes ou prolongamento do intervalo QT. Na base, a distribuição dos escores de Hasford foi similar nos grupos de tratamento com dasatinibe e imatinibe (baixo risco: 33% e 34%, risco intermediário: 48% e 47% e alto risco: 19% e 19%, respectivamente). O status de Performance (ECOG) foi também similar nos grupos de tratamento com dasatinibe e imatinibe (ECOG 0 = 82% e 79%, ECOG 1 = 18% e 20% e ECOG 2 = 0 e 1%, respectivamente).

Com 12 meses de acompanhamento mínimo, 85% dos pacientes randomizados para o grupo de dasatinibe e 81% dos pacientes randomizados no grupo do imatinibe ainda estavam recebendo tratamento em primeira linha. A descontinuação devido a progressão da doença ocorreu em 3% dos pacientes tratados com dasatinibe e 5% dos pacientes tratados com imatinibe. Com acompanhamento mínimo de 60 meses, 61% dos pacientes randomizados para o tratamento com dasatinibe e 63% dos pacientes randomizados para o tratamento com o imatinibe ainda estavam recebendo tratamento em primeira linha. A descontinuação devido a progressão da doença ocorreu em 7% dos pacientes tratados com dasatinibe e 9% em pacientes tratados com imatinibe. Descontinuação devido à falha ao tratamento ocorreu em 4% dos pacientes tratados com dasatinibe e 5% dos pacientes tratados com imatinibe. Descontinuação devido à intolerância ao tratamento ocorreu em 16% dos pacientes tratados com dasatinibe e 7% dos pacientes tratados com imatinibe.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 1. Uma proporção maior de paciente estatisticamente significativa no grupo de dasatinibe alcançou a RCCc comparado com pacientes no grupo de imatinibe dentro dos primeiros 12 meses de tratamento. A eficácia de dasatinibe foi consistentemente demonstrada entre os diferentes subgrupos, incluindo idade, gênero e escores basais de Hasford.

Tabela1: Resultados de Eficácia em um Estudo Fase 3 de Pacientes com LMC Ph+ na Fase Crônica Recém-diagnosticados dasatinibe monoidratado n= 259 Imatinibe n=260 Valor p Taxa de Resposta (95% IC) Resposta Citogenética em 12 meses

RCC a 76,8% (71,2- 81,8) 66,2% (60,1–71,9) P< 0,007*

RCC b 85,3% (80.4–89,4) 73,5% (67,7–78,7) -----Em 24 meses

RCC a 80,3% 74,2% -----

RCC b 87,3% 82,3% -----Em 36 meses

RCC a 82,6% 77,3% -----

RCC b 88,0% 83,5% -----Em 48 meses

RCC a 82,6% 78,5% -----

RCC b 87,6% 83,8% -----Em 60 meses

RCC a 83,0% 78,5% P= 0,1866

RCC b 88,0% 83,8% Resposta Molecular Maior 12 meses 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) P< 0,00003* 24 meses 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2) -----36 meses 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3) -----48 meses 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) -----60 meses 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p= 0,0021 PFS (60 months) 88,9% 89,2% -OS (60 months) 90,9% 89,6% -Razão de Risco Em 12 meses (99,99% IC) Tempo para RCCc 1,55 (1,0–2,3) p<0,0001* Tempo para RMM 2,01 (1,2–3,4) p<0,0001* Duração da RCCc 0,7 (0,4–1,4) p<0,035 Em 24 meses (95% IC) Tempo para RCCc 1,49 (1,22–1,82) ---Tempo para RMM 1,69 (1,34–2,12) ---Duração da RCCc 0,77 (0,55–1,10) ---Em 36 meses (95% IC) Tempo para RCCc 1,48 (1,22–1,80) ---Tempo para RMM 1,59 (1,28–1,99) ---Duração da RCCc 0,77 (0,53–1,11) ---Em 48 meses (95% IC) Tempo para RCCc 1,45 (1,20–1,77) ---Tempo para RMM 1,55 (1,26–1,91) ---Duração da RCCc 0,81 (0,56–1,17) ---Em 60 meses(95% IC) Tempo para RCCc 1,46 (1,20, 1,77) p=0,0001 Tempo para RMM 1,54 (1.25, 1,89) p<0,0001 Duração da RCCc 0,79 (0,55-1,13) P= 0,1983 a Resposta citogenética completa confirmada (RCCc) é definida como a resposta notada em duas ocasiões consecutivas (em no mínimo 28 dias de distância). b Resposta citogenética Completa (RCC) não confirmada é baseada em uma única avaliação citogenética da medula óssea. c Resposta molecular maior (RMM) (a qualquer momento) é definida como taxas de BCR-ABL ≤0.1% por RQ-PCR em amostra simples de sangue periférico padronizada na escala internacional. Essas taxas cumulativas representam o acompanhamento mínimo para o prazo especificado.

*Ajustado para o índice de risco Hasford e significância estatística indicada em um nível nominal de significância pré-determinado.

IC = Intervalo de Confiança.

O traço na coluna valor p significa dado não calculado.

A progressão da doença foi definida como o aumento das células brancas do sangue apesar de manejo terapêutico apropriado, perda de RHC, perda de RCM, progressão para fase acelerada ou fase blástica, ou morte. Com um mínimo de 60 meses de acompanhamento, transformação para fase blástica ou acelerada ocorreu menos frequentemente com dasatinibe (n=8, 3,1%) do que com imatinibe (n=15, 5,8%).

Após 60 meses de acompanhamento, o tempo médio para RCCc foi 3,1 meses em 214 respondentes ao dasatinibe e 5,8 meses em 204 respondentes ao imatinibe. O tempo médio para RMM após 60 meses de acompanhamento foi 9,3 meses em 196 respondentes ao dasatinibe e 15,0 meses em 163 respondentes ao imatinibe. O tempo para RMM foi consistentemente menor com pacientes tratados com dasatinibe comparado com pacientes tratados com imatinibe. Com um acompanhamento mínimo de 60 meses, a taxa de RMC (isto é, ao menos uma redução de 4,5-log a partir do valor base padronizado de relação BCR-ABL ≤0.0032%) a qualquer momento foi 44% e 34% no grupo tratado com dasatinibe e com imatinibe, respectivamente.

A taxa de RMM a qualquer momento, em cada grupo de risco determinado pelo escore de Hasford, foi maior no grupo de dasatinibe comparada ao grupo de imatinibe (baixo risco: 90% e 69%; risco intermediário: 71% e 65%; alto risco: 67% e 54%, respectivamente).

A taxa de SLP foi consistentemente maior em pacientes tratados com dasatinibe que atingiram o nível de BCR-ABL ≤10% em 3 meses dos que não atingiram.

A taxa de SG foi consistentemente maior em pacientes tratados com dasatinibe que atingiram nível de BCRABL≤10% do que aqueles que não atingiram.

Taxas de RMM foram consistentemente maiores nos pacientes tratados com dasatinibe comparado com os pacientes tratados com imatinibe.

A taxa estimada de SLP de 60 meses foi de 88,9% (IC: 84,0%-92,4%) e 89,2% (IC: 84,3%-92,7%) para o grupo de tratamento com o dasatinibe e com o imatinibe, respectivamente. As taxas estimadas de sobrevida de 60 meses para os pacientes tratados com dasatinibe e imatinibe foram 90,9% (IC: 86,6%-93,8%) e 89,6% (IC: 85,2%-92,8%), respectivamente. No acompanhamento mínimo de 60 meses, não houve diferença entre dasatinibe e imatinibe na SG (HR 1,01, 95% IC: 0,58-1,73, p=0,9800) ou SLP (HR 1,00, 95% IC 0,58-1,72, p=0,9998).

O número de pacientes no grupo dasatinibe e imatinibe que apresentaram progressão/falha ao tratamento foi 34 (13,1%) e 39 (15%) pacientes, respectivamente.

Após 5 anos de acompanhamento, menos pacientes tratados com dasatinibe transformaram para fase acelerada ou blástica comparado aos pacientes tratados com imatinibe. Após 12, 24, 36, 48 e 60 meses de tratamento, transformação foi reportada em um total de 5 (1,9%), 6 (2,3%), 8 (3,1%), 8 (3,1%) e 8 (3,1%) pacientes tratados com dasatinibe comparado com 9 (3,5%), 13 (5,0%), 13 (5,0%), 14(5,4%) e 15 (5,8%) pacientes tratados com imatinibe, respectivamente. Notavelmente, não houve transformação adicional após 36 meses no grupo com dasatinibe, 2 pacientes adicionais apresentaram transformação no grupo com imatinibe após 36 meses (ambos entre o Ano 4 e 5).

O Tempo até o Benefício Clínico Máximo (TBCM) avalia as razões cumulativas para a descontinuação do tratamento. No estudo CA180056, TBCM foi definido como o tempo desde a randomização até o último dia de medicação no estudo para os pacientes que descontinuaram devido à toxicidade, ou a primeira data na qual o critério para falha ao tratamento foi atingido. Com um período de acompanhamento mínimo de 5 anos, um maior número de indivíduos foi descontinuado do estudo por causa de progressão, falha do tratamento ou intolerância no grupo de dasatinibe em comparação com o grupo de imatinibe (74 vs. 55, respectivamente). Tal diferença do tratamento não se manifestou até depois de 2 anos, momento no qual as curvas de Kaplan- Meier começaram a se separar resultando em um risco maior de eventos de progressão, falha do tratamento ou intolerância ao medicamento para o grupo dasatinibe em comparação ao grupo imatinibe [HR (IC de 95%): 1,35 (0,95-1,91)].

No estudo de Fase 3 de LMC Ph+ na fase crônica recém-diagnosticada, o sequenciamento de BCR-ABL foi realizado em amostras de sangue de pacientes que descontinuaram a terapia com dasatinibe e imatinibe.

Entre os pacientes tratados com dasatinibe, as mutações detectadas foram T315I (4%), F317I/L (2%) e V299L (3%).

Dasatinibe, imatinibe e nilotinibe não parecem ser ativos contra a mutação T315I, baseado em dados in vitro.

Adicionalmente, mais pacientes tratados com dasatinibe (84%) atingiram a resposta molecular precoce (definida como níveis de BCR-ABL ≤10% em 3 meses) comparado com os sujeitos tratados com imatinibe (64%). Os pacientes que atingiram resposta molecular precoce em ambos os grupos tiveram menor risco de transformação, maior taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) e maior taxa de sobrevida global (SG), como demonstrado nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2: Pacientes tratados com dasatinibe com BCR-ABL ≤10% e >10% em 3 Meses N= 235 Pacientes com BCR-ABL ≤10% em 3 Meses Pacientes com BCR-ABL >10% em 3 Meses Número de Sujeitos (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Taxa de transformação aos 60 Meses, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) Taxa de SLP em 60 Meses (95% IC) 92.0% (89,6, 95,2) 73,8% (52,0, 86,8) Taxa de SG em 60 Meses (95% IC) 93.8% (89,3, 96,4) 80,6% (63,5, 90,2) Tabela 3: Pacientes tratados com imatinibe com BCR-ABL ≤10% e >10% em 3 Meses N= 235 Pacientes com BCR-ABL ≤10% em 3 Meses Pacientes com BCR-ABL >10% em 3 Meses Número de Sujeitos (%) 154 (64,4) 85 (35,6) Taxa de transformação aos 60 Meses, n/N (%) 5/154 (3,2) 13/85 (15,3) Taxa de SLP em 60 Meses (95% IC) 93,5% (87,8, 96,6) 79,3% (67,3, 87,3) Taxa de SG em 60 Meses (95% CI) 95,4% (90,5, 97,8) 80,5% (70,1, 87,6) Outros estudos de longo prazo com pacientes com leucemia mieloide crônica recém diagnosticados estão em andamento.

LMC Ph+ fase crônica

• Estudo de otimização da dose: Um estudo Fase 3 randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC Ph+ em fase crônica para avaliar a segurança e eficácia de dasatinibe administrado uma vez ao dia comparado com dasatinibe administrado duas vezes ao dia. Pacientes com doenças cardíacas significantes incluindo o infarto do miocárdio em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva em 3 meses, arritmias significantes ou prolongamento intervalo QTc foram excluídos do estudo. O objetivo principal de eficácia foi resposta citogenética maior (RCM) em pacientes com LMC Ph+ resistentes ao imatinibe. Um total de 670 pacientes, dos quais 497 eram resistentes ao imatinibe, foram randomizados nos seguintes grupos: 100 mg uma vez ao dia, 140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 70 mg de dasatinibe duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de 22 meses (faixa de <1 a 31 meses).

A eficácia foi atingida em todos os grupos tratados com dasatinibe uma vez ao dia demonstrando eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com dasatinibe duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia (diferença da RCM 1,9%; 95% de intervalo de confiança [- 6,8% a 10,6%].), entretanto, o regime de 100 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

Resultados de eficácia para pacientes com LMC Ph+ na fase crônica que receberam a dose inicial recomendada de 100 mg uma vez ao dia estão demonstrados na Tabela 4 e 5.

Tabela 4: Eficácia de dasatinibe em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose: LMC Ph+ na fase crônica Resistente ou Intolerante ao imatinibe (resultados de 2 anos) Todos os Pacientes Pacientes Resistentes ao imatinibe 100 mg uma vez ao dia a n=167 n=124

RHC b % (95% IC) 92% (86-95)

RCC c % (95% IC) 63% (56-71) Pacientes Resistentes ao imatinibe 59% (50–68) RCMc % (95% IC) 50% (42-58) Pacientes Resistentes ao imatinibe 44% (35–53) Resposta Molecular Maior em Pacientes alcançando RCC d % (95% CI) 69% (58-79) Pacientes Resistentes ao imatinibe 72% (58–83) a Resultados reportados em doses iniciais recomendadas de 100 mg uma vez ao dia. b Critério de resposta hematológica (toda resposta confirmada após 4 semanas):

Resposta Hematológica Completa (RHC) (LMC Ph+ de fase crônica): células brancas no sangue ≤ Limite Superior da Normalidade (LSN) institucional, plaquetas < 450.000/mm3, nenhum blasto ou promielócito no sangue periférico, < 5% mielócitos mais metamielócitos no sangue periférico, basófilos no sangue periférico < 20% , e nenhum envolvimento extramedular.c RCM combina as respostas completa (0% metáfases Ph+) e parcial (> 0%-35%). d Critério para Resposta Molecular Maior: definido como controle BCR-ABL transcritos ≤0.1% por RQPCR em amostras de sangue periférico.

A eficácia foi avaliada também em pacientes que eram intolerantes ao imatinibe. Nesta população de paciente que recebeu 100 mg uma vez ao dia, RCM foi alcançada em 77% e RCC em 67% de pacientes com acompanhamento mínimo de 2 anos.

Tabela 5: Eficácia a Longo Prazo de dasatinibe em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose LMC Ph+ de Fase Crônica Resistente ou Intolerante a Período de Acompanhamento Mínimo 1 ano 2 anos 5 anos 7 anos Resposta Molecular Maior Todos os pacientes NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) Pacientes resistentes ao imatinibe NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) Pacientes intolerantes ao imatinibe NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) Sobrevida Livre de Progressão (SLP)b Todos os pacientes 90% (86-95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51) Pacientes resistentes ao imatinibe 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) Pacientes intolerantes ao imatinibe 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67) Sobrevida Global (SG) Todos os pacientes 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72) Pacientes resistentes ao imatinibe 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85)) 63% (53, 71) Pacientes intolerantes ao imatinibe 100% (100, 100)) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82) a Resultados reportados para dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia. b Progressão foi definida como aumento na contagem das células brancas sanguíneas, perda da CHR ou MCyR, ≥30% de aumento nas metáfases Ph+, doença AP/BP confirmada ou morte. SLP foi analisada em um princípio de intenção de tratamento e os pacientes foram acompanhados para os eventos incluindo terapia subsequente.

Por sete anos, a transformação quer para a fase acelerada ou para fase blástica ocorreram em nove pacientes em tratamento.

LMC Ph+ fase avançada e LLA Ph+

• Estudo de otimização da dose: Um estudo Fase 3 randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC Ph+ em fase avançada (LMC Ph+ na fase acelerada, LMC Ph+ na fase mieloide blástica, ou LMC Ph+ na fase linfoide blástica) ou LLA Ph+ para avaliar a eficácia e segurança de dasatinibe administrado uma vez ao dia comparado com dasatinibe administrado duas vezes ao dia. O objetivo principal de eficácia foi resposta hematológica maior (RHM). Um total de 611 pacientes foram randomizados nos grupos de 140 mg de dasatinibe uma vez ao dia ou de 70 mg de dasatinibe duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de aproximadamente 6 meses para os dois grupos de tratamento (faixa de <1 a 31 meses). O grupo tratado com dasatinibe uma vez ao dia demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com dasatinibe duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia, entretanto, o regime de 140 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

As taxas de resposta para pacientes no grupo de 140 mg uma vez ao dia estão apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6: Eficácia de dasatinibe em LMC Ph+ na fase avançada e em LLA Ph+ (Resultados de 2 Anos) 140 mg uma vez ao dia Acelerada (n=158) Mieloide Blástica (n=75) Linfoide Blástica (n=33) LLA Ph+ (n=40) RHM a 66% 28% 42% 38% (95% IC) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54) RHCa 47% 17% 21% 33% (95% IC) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49) NELa 19% 11% 21% 5% (95% IC) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17) RCMb 39% 28% 52% 70% (95% IC) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)

RCC 32% 17% 39% 50% (95% IC) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66) a critério para resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas):

Resposta hematológica maior (RHM) = resposta hematológica completa (RHC) + nenhuma evidência de leucemia (NEL).

RHC: células sanguíneas brancas ≤ Limite Superior da Normalidade (LSN) institucional, CNA(contagem de neutrófilos absolutos) ≤1000/mm 3, plaquetas ≥ 100.000/mm 3, nenhum blasto ou promielócito no sangue periférico, blastos da medula óssea ≤5%, < 5% de mielócitos + metamielócitos no sangue periférico, basófilos no sangue periférico < 20% , e nenhum envolvimento extramedular.

NEL: mesmo critério para RHC, porém CNA (contagem de neutrófilos absolutos) ≥ 500/mm 3 e < 1000/mm 3, ou plaquetas ≥ 20.000/mm 3 e ≤ 100.000/mm 3. b RCM combina ambas as respostas completas (0% Ph+ metáfases) e parcial (>0%–35%).

IC = intervalo de confiança LSN= Limite Superior da Normalidade.

Em paciente com LMC Ph+ na fase acelerada tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração média da RHM e a sobrevida global (SG) média não foi atingida; a sobrevida livre de progressão (SLP) média foi de 25 meses. Em pacientes com LMC Ph+ na fase blástica mileóide tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração média da RHM foi 8 meses, a média da SLP foi 4 meses e a média de sobrevida global foi 8 meses. Em pacientes com LMC Ph+ na fase blástica linfóide, a duração média da RHM foi 5 meses, a média da SLP foi 5 meses e a sobrevida global média foi 11 meses. Em pacientes com LLA Ph+ tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração da RHM foi 5 meses, a média de SLP foi 4 meses e a média de sobrevida global foi 7 meses.

Características farmacológicas

Dasatinibe é inibidor de quinase. O nome químico do dasatinibe é N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6- [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida, monoidratado. A fórmula molecular é C22H26ClN7O2S . H2O, o que corresponde a um peso de 506,02 (monoidratado). A base anidra livre possui um peso molecular de 488,01. O dasatinibe possui a seguinte estrutura química:

O dasatinibe é um pó branco a quase branco. O fármaco é insolúvel em água e levemente solúvel em etanol e metanol.

Mecanismo de Ação O dasatinibe, em concentrações nanomolares, inibe as seguintes quinases: BCR -ABL, família SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, e PDGFR β . Com base em estudos modelo, o dasatinibe previsivelmente liga-se a conformações múltiplas da quinase ABL.

In vitro, o dasatinibe é ativo em linhagens celulares leucêmicas representando variações da doença sensível e resistente ao mesilato de imatinibe. O dasatinibe inibiu o crescimento de linhagens celulares de Leucemia Mieloide Crônica (LMC) e Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+) com superexpressão de BCR-ABL. Sob as condições dos ensaios, o dasatinibe foi capaz de superar a resistência ao imatinibe resultante das mutações no domínio da quinase do BCR-ABL, ativação das etapas de sinalização alternativas envolvendo as quinases da família SRC (LYN, HCK) e a superexpressão do gene de resistência a múltiplos medicamentos.

Farmacocinética

• Absorção As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dasatinibe são observadas entre 0,5 e 6 horas (Tmax), após a administração oral. O dasatinibe exibe aumentos na AUC proporcionais à dose e características de eliminação lineares na faixa de dose de 15 mg a 240 mg/dia. A média da meia-vida terminal geral do dasatinibe é de 3 a 5 horas.

Dados de um estudo realizado com 54 indivíduos sadios que receberam uma dose única de 100 mg de dasatinibe 30 minutos após o consumo de uma refeição rica em gorduras indicaram um aumento de 14% na AUC média do dasatinibe. O consumo de uma refeição com baixo teor de gordura 30 minutos antes do dasatinibe resultou num aumento de 21% na AUC média do dasatinibe. Os efeitos dos alimentos não foram clinicamente relevantes. A variabilidade da exposição ao dasatinibe é mais elevada em condições de jejum (47% CV) em comparação à refeição com baixo teor de gordura (39% CV) e à refeição rica em gorduras (32% CV).

Com base na análise farmacocinética da população de pacientes, estimou-se que a variabilidade da exposição ao dasatinibe se deve principalmente à variabilidade inter-ocasião da biodisponibilidade (44% CV) e, em menor medida, à variabilidade interindividual da biodisponibilidade e do clearance (32% e 30% CV, respectivamente). Não é esperado que a variabilidade aleatória inter-ocasião na exposição afete a exposição e a eficácia cumulativas.

• Distribuição Nos pacientes, o dasatinibe apresenta um volume aparente de distribuição de 2505 L (CV% 93%), sugerindo que a droga é extensamente distribuída para o espaço extravascular. A ligação do dasatinibe e o seu metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi aproximadamente 96% e 93%, respectivamente, sem dependência da concentração no intervalo de 100 – 500 ng/ mL.
• Metabolismo O dasatinibe é extensamente metabolizado em humanos, principalmente pela enzima 3A4 do citocromo P450. CYP3A4 é a principal enzima responsável pela formação do metabólito ativo. As enzimas mono-oxigenase 3 flavina (FMO-3) e a difosfato uridina glucuronosiltransferase (UGT) também estão envolvidas na formação dos metabólitos do dasatinibe.

A exposição do metabólito ativo, a qual é equipotente ao dasatinibe, representa aproximadamente 5% da AUC do dasatinibe. Isso indica que o metabólito ativo do dasatinibe dificilmente terá alguma função importante na farmacologia observada da droga. O dasatinibe apresenta diversos outros metabólitos oxidativos inativos.

O dasatinibe é um fraco inibidor da CYP3A4 dependente do tempo. Em concentrações clinicamente relevantes, dasatinibe não inibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, ou 2E1. O dasatinibe não é um indutor das enzimas CYP humanas.

• Eliminação A meia-vida terminal média de dasatinibe é de 3 a 5 horas. O clearance oral médio aparente é de 363,8 L/h (CV% 81,3%). A eliminação dá-se principalmente pelas fezes. Após uma dose oral única de dasatinibe marcado com [ 14C], aproximadamente 4% e 85% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente, dentro de 10 dias. O dasatinibe inalterado contabilizou 0,1% e 19% da dose administrada na urina e fezes, respectivamente, sendo que o restante da dose corresponde aos metabólitos.
• Efeitos da idade e gênero Análises farmacocinéticas dos dados demográficos indicam que não há efeitos clinicamente relevantes sobre a idade e sexo da farmacocinética do dasatinibe.

A farmacocinética do dasatinibe não foi avaliada em pacientes pediátricos.

• Insuficiência Hepática Doses de 50 mg e 20 mg de dasatinibe foram avaliadas em oito pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) e sete pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), respectivamente. Controles combinados com função hepática normal (n=15) também foram avaliados e receberam uma dose de 70 mg de dasatinibe. Comparados a sujeitos com função hepática normal, pacientes com insuficiência hepática moderada tiveram decréscimos na Cmax de normalização da dose e AUC de 47% e 8%, respectivamente. Pacientes com insuficiência hepática grave tiveram um decréscimo de 43% na Cmax de normalização da dose e de 28% na AUC comparado aos controles normais.

Estas diferenças na Cmax e AUC não são clinicamente relevantes. O ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Devido às limitações deste estudo clínico, deve-se ter cautela ao administrar dasatinibe a pacientes com insuficiência hepática.

Contraindicações

Dasatinibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro componente da formulação.

Advertências e precauções

Gerais Mielossupressão O tratamento com dasatinibe está associado com trombocitopenia, neutropenia e anemia graves (graus 3 e 4), que ocorrem mais cedo e mais frequentemente em pacientes com LMC na fase avançada ou LLA Ph+ do que em pacientes com LMC na fase crônica.

Em pacientes adultos com LMC na fase avançada ou LLA Ph+ tratados com dasatinibe, hemogramas completos devem ser realizados semanalmente pelos 2 primeiros meses, e mensalmente depois disso ou conforme indicado clinicamente.

Em pacientes adultos com LMC na fase crônica, hemogramas completos devem ser realizados a cada 2 semanas por 12 semanas, e então a cada 3 meses depois disso ou conforme indicado clinicamente.

A mielosupressão é geralmente reversível e tratada suspendendo-se temporariamente o dasatinibe ou reduzindo-se a dose (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Eventos Relacionados com Sangramento Em pacientes com LMC fase crônica, hemorragia severa ocorreu em 5 pacientes (1%) tomando dasatinibe na dose recomendada (n=548).

Além de causar trombocitopenia em humanos, o dasatinibe causou disfunção plaquetária in vitro. Em todos os estudos clínicos de LMC ou LLA Ph+, hemorragias graves (graus 3 e 4) do SNC (sistema nervoso central), incluindo casos fatais, ocorreram em 1% dos pacientes tomando dasatinibe. Hemorragia gastrintestinal grave ocorreu em 6% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções do tratamento e transfusões. Outros casos de hemorragia grave ocorreram em 2% dos pacientes. A maioria dos eventos relacionados com sangramento nos estudos clínicos foi tipicamente associada com trombocitopenia grave.

Em pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticados tratados com dasatinibe, dos 6 pacientes que apresentaram eventos de sangramento Grau 3 ou 4, 2 apresentaram evento de sangramento dentro de 3 dias do relato de trombocitopenia severa (Grau 3 ou 4). Estes eventos com contagem de plaquetas associada foram hemorragia GI baixa no dia antes a contagem de plaqueta Grau 4 e hemorragia GI no mesmo dia da contagem de plaqueta Grau 3.

Os pacientes tomando medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes foram excluídos da participação em estudos clínicos iniciais com dasatinibe. Em estudos posteriores, o uso de anticoagulantes, aspirina, e antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) foi permitido concomitantemente com dasatinibe se a contagem de plaquetas fosse > 50000-75000 mm3. Deve-se ter cautela se os pacientes necessitarem tomar medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes.

Retenção de Líquidos Dasatinibe monoidratado está associado com a retenção de líquidos. Após 5 anos de acompanhamento do estudo Fase 3 de LMC em fase crônica recém-diagnosticada (n=258), retenção de líquidos grave foi relatada em 13 pacientes (5%) tomando dasatinibe comparado com 2 pacientes (1%) tomando imatinibe (n=258). O evento adverso relacionado com retenção de líquidos mais comumente relatado foi derrame pleural (28,3%) no grupo com dasatinibe. O tempo mediano para a primeira ocorrência de derrame pleural Grau 1 ou 2 relacionado ao medicamento foi 114 semanas (faixa entre 4 - 299 semanas). Em pacientes com derrame pleural ≥ Grau 3 relacionado ao medicamento, o tempo até a primeira ocorrência foi 175 semanas (faixa entre 114 a 274 semanas). Pacientes com derrame pleural relacionados ao medicamento foram manejados com uma ou mais das opções seguintes: interrupção da dose (61,6%); redução da dose (41,1%); diuréticos (46,6%); corticosteroides (31,5%); combinação de diuréticos e corticosteroides (27,4%); e toracocentese terapêutica (12,3%).

Em todos os pacientes com LMC na fase crônica recém-diagnosticados ou resistentes ou intolerantes ao imatinibe (n=548), a retenção de líquidos grave ocorreu em 32 (6%) dos pacientes tratados com dasatinibe na dose recomendada (n=548). Em pacientes com LMC ou LLA Ph+ tratados com dasatinibe na dose recomendada (n=304), retenção de líquido grave foi relatada em 8% dos pacientes, incluindo derrame pleural e do pericárdio grave relatados em 7% e 1% dos pacientes, respectivamente. Eventos de edema pulmonar grave e hipertensão pulmonar grave foram relatados, cada um, em 1% dos pacientes.

Os pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de derrame pleural ou outra retenção de líquido, como dispneia nova ou piorada durante esforço ou em repouso, dor pleurítica ou tosse seca devem ser avaliados imediatamente por radiografia de tórax ou exame de imagem adicional conforme apropriado. Derrame pleural grave pode necessitar toracentese e terapia com oxigênio. Modificação da dose deve ser considerada. (vide 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR). Eventos de retenção de líquidos foram tipicamente tratados com medidas de suporte, que pode incluir diuréticos ou administrações de esteroides por períodos curtos.

Prolongamento do intervalo QT Dados in vitro sugerem que o dasatinibe tem potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT) Após 5 anos de acompanhamento do estudo clínico Fase 3 de LMC em fase crônica recém-diagnosticada, 1 paciente (<1%) em cada grupo de tratamento com dasatinibe (n=258) e com imatinibe (n=258) teve prolongamento do intervalo QTc reportado com reação adversa. As alterações médias no QTcF foram 3,0 mseg em pacientes tratados com dasatinibe comparado com 8,2 mseg em pacientes tratados com imatinibe.

Um paciente (<1%) em cada grupo apresentou um QTcF>500 mseg.

Em 865 pacientes com leucemia tratados com dasatinibe em estudos de Fase II, as alterações médias em QTcF da linha de base, usando o método de Fridericia (QTcF) foram de 4–6 mseg, os intervalos de confiança (ICs) superiores a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram <7 mseg. Dos 2182 pacientes com resistência ou intolerância a terapia prévia com imatinibe que tratados com dasatinibe em estudos clínicos, 15 (1%) pacientes apresentaram prolongamento do intervalo QTc relatado como reação adversa. Vinte e um pacientes (1%) apresentaram um QTcF > 500 mseg.

Dasatinibe deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou que podem apresentar prolongamento do intervalo QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia, pacientes com síndrome congênita de QT longo, pacientes tomando medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que possam levar ao prolongamento do intervalo QT e terapia cumulativa com altas doses de antraciclina. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas anteriormente à administração de dasatinibe.

Reativação da hepatite B TKIs BCR-ABL estão sendo associados com a reativação do vírus da hepatite B (HBV) incluindo casos individuais reportados para dasatinibe. Em algumas instâncias, a reativação do HBV ocorrendo em conjunto com a terapia com outros TKIs BCR-ABL resultou em falência hepática aguda ou hepatite fulminante levando a transplante de fígado ou a um desfecho fatal.

A pesquisa para presença de HBV deve ser considerada de acordo com as diretrizes publicadas antes de iniciar a terapia com dasatinibe. A consulta com um médico experiente no tratamento de hepatite B é recomendada para pacientes que tiveram sorologia positiva para HBV.

Pacientes que carregam o HBV e requerem tratamento com TKIs BCR-ABL devem ser cuidadosamente monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de infecção ativa de HBV durante o tratamento e por vários meses após o término da terapia. Em pacientes que desenvolveram reativação do HBV enquanto estavam tomando dasatinibe, recomenda-se uma consulta imediata com um médico experiente no tratamento de

HBV.

Reações adversas cardíacas Dasatinibe foi estudado em um estudo clínico randomizado de 519 pacientes com LCM na fase crônica recém-diagnosticados que incluíam pacientes com doença cardíaca prévia. As reações adversas cardíacas de falência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca, derrame do pericárdio, arritmias, palpitações, prolongamento do intervalo QT e infarto do miocárdio (incluindo fatal) foram reportadas em pacientes tomando dasatinibe. Eventos adversos cardíacos foram mais frequentes em pacientes com fatores de risco ou com histórica médica prévia de doença cardíaca. Pacientes com fatores de risco (como hipertensão, hiperlipidemia, ou diabetes) ou história de doença cardíaca (como intervenção coronária percutânea prévia ou doença arterial coronariana) devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas consistentes com disfunção cardíaca como dor no peito, falta de ar e diaforese. Se estes sinais e sintomas clínicos ocorrerem, aconselha-se a interrupção da administração de dasatinibe. Após a resolução, uma avaliação funcional deve ser realizada antes da retomada do tratamento com dasatinibe. O tratamento com dasatinibe pode ser retomado nas doses originais se os eventos forem leves ou moderados (≤ Grau 2) ou retomado com redução de dose se o evento for severo (≥ Grau 3). Pacientes com doença cardiovascular significante ou descontrolada não foram incluídos nos estudos clínicos.

Reações Dermatológicas Graves Casos individuais de reações dermatológicas mucocutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram reportadas com o uso de dasatinibe.

Dasatinibe deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com experiência de reação mucocutânea grave durante o tratamento se nenhuma outra etiologia for identificada.

Hipertensão Arterial Pulmonar Hipertensão arterial pulmonar (HAP), confirmada por cateterização cardíaca direita, foi relatada em associação ao tratamento com dasatinibe. Nestes casos, a HAP foi relatada após o início da terapia de dasatinibe, incluindo manifestações depois de mais de um ano de tratamento. Muitas vezes, os pacientes com HAP relatada durante o tratamento com dasatinibe estavam tomando medicações concomitantes ou tinham comorbidades em complemento à malignidade subjacente.

Pacientes devem ser avaliados quanto à presença de sinais e sintomas de doença cardiopulmonar subjacente antes de iniciar a terapia com dasatinibe. Pacientes que desenvolvem dispneia e fadiga após o início da terapia devem ser avaliados quanto às etiologias mais comuns, incluindo derrame pleural, edema pulmonar, anemia, ou infiltração no pulmão. Durante esta avaliação, as diretrizes para o controle de reações adversas nãohematológicas devem ser seguidas (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Caso a reação adversa seja grave, o tratamento deverá ser suspenso até que o evento tenha evoluído para a resolução ou melhorado. Caso não seja encontrado diagnóstico alternativo, o diagnóstico de HAP deverá ser considerado.

Caso a HAP seja confirmada, dasatinibe deve ser permanentemente descontinuado. Acompanhamento deve ser realizado de acordo com as diretrizes de prática padrão. Melhoras nos parâmetros clínicos e hemodinâmicos foram observadas em pacientes tratados com dasatinibe com HAP após a interrupção da terapia de dasatinibe.

Quilotórax Casos de quilotórax foram relatados em pacientes com derrame pleural. Alguns desses casos se resolveram após a descontinuação, interrupção ou redução da dose de dasatinibe, mas na maioria deles foi necessário tratamento adicional.

Lactose O dasatinibe contém 135 mg de lactose monoidratada em uma dose de 100 mg ao dia e 189 mg de lactose monoidratada em uma dose de 140 mg ao dia.

Uso Pediátrico A segurança e eficácia do dasatinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico Nenhuma diferença na RCC e RMM confirmadas foram observadas entre pacientes jovens e idosos. Dos 2712 pacientes nos estudos clínicos de dasatinibe, 617 (23%) tinham 65 anos de idade ou mais e 123 (5%) tinham 75 anos ou mais. Enquanto o perfil de segurança de dasatinibe na população geriátrica foi similar à população mais jovem, pacientes com 65 anos de idade ou mais foram mais propensos a apresentar as reações adversas mais comumente relatadas: fadiga, derrame pleural, dispneia, tosse, hemorragia gastrointestinal baixa, e distúrbio de apetite, e são mais prováveis de experienciar as reações adversas menos frequentemente reportadas: distensão abdominal, tontura, efusão do pericárdio, insuficiência cardíaca congestiva e perda de peso, e devem ser cuidadosamente monitorados.

Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do dasatinibe foi avaliado em voluntários saudáveis com função normal do fígado e pacientes com moderada (Child-Pugh Classe B) e grave (Child-Pugh Classe C) insuficiência hepática. Comparado aos voluntários saudáveis com função hepática normal, os parâmetros farmacocinéticos de normalização da dose foram diminuídos nos pacientes com insuficiência hepática.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática (vide 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética). Recomenda-se cuidado ao administrar dasatinibe a pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal No momento não existem estudos clínicos com dasatinibe em pacientes com insuficiência renal. Menos de 4% do dasatinibe e seus metabólitos são excretados pelos rins.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

• Carcinogênese Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, foram administradas a ratos doses orais de dasatinibe de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia. A maior dose resultou em níveis de exposição plasmática da droga (AUC) de aproximadamente 60% da exposição humana com 100 mg uma vez ao dia. Foi observado um aumento estatiscamente significativo na incidência combinada de carcinoma de células escamosas e papilomas no útero e colo de doses elevadas em fêmeas e de adenoma de próstata de baixas doses em machos. A relevância desses achados do estudo de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida.
• Mutagênese O dasatinibe foi clastogênico quando testado in vitro em células de ovário de hamster chinês, com ou sem ativação metabólica. O dasatinibe não foi mutagênico quando testado em um ensaio de células bacterianas in vitro (teste de Ames) e não foi genotóxico em um estudo em células de micronúcleo de ratos in vivo.
• Comprometimento da Fertilidade O dasatinibe não afetou a fertilidade masculina ou feminina em um estudo de fertilidade convencional e de desenvolvimento embrionário inicial em ratos, mas induziu a letalidade embrionária em exposição à droga plasmática (AUC) similar às exposições em humanos na dose de 100 mg uma vez ao dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal, o dasatinibe também induziu a letalidade embrionária com diminuições associadas no tamanho das ninhadas em ratos, bem como alterações esqueléticas fetais em ratos e coelhos.

Estes efeitos ocorreram em doses que não produziram toxicidade materna, indicando que o dasatinibe é uma substância tóxica seletiva para reprodução a partir da implantação até a conclusão da organogênese.

Em um estudo exploratório de desenvolvimento pré e pós-natal, a exposição indireta de filhotes de ratos ao dasatinibe (no útero ou durante o aleitamento) iniciando a partir do final da organogênese até o início da lactação era incompatível com a sobrevivência dos filhotes, mesmo com exposições maternas que são subterapêutica.

Os efeitos potenciais de dasatinibe no esperma foram avaliados em um estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos. O dasatinibe não é uma substância tóxica para a reprodução em ratos machos em exposições clinicamente relevantes. No entanto, os dados da avaliação da toxicidade reprodutiva em pacientes do sexo masculino em tratamento com dasatinibe são limitados.

Homens e mulheres com vida sexual ativa e em idade fértil devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com dasatinibe.

Gravidez O uso de dasatinibe não é recomendado em mulheres grávidas ou que planejam engravidar. Se dasatinibe for usado durante a gestação ou caso a paciente engravide durante a terapia com dasatinibe, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto. Deve-se aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a evitar a gravidez, o que pode incluir o uso de contracepção, durante o tratamento com dasatinibe.

O dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Desfechos adversos fetais e infantis foram relatados em mulheres que tomaram dasatinibe durante a gravidez. Nos estudos de reprodução em animais, foram observadas toxicidades embriofetal, incluindo malformações ósseas, em ratos e coelhos em concentrações plasmáticas abaixo daquelas em humanos recebendo doses terapêuticas de dasatinibe. Houve relatos pós-comercialização de aborto espontâneo e anomalias fetais e infantis de mulheres que utilizaram dasatinibe durante a gravidez.

Em estudos pré-clínicos, em concentrações plasmáticas abaixo daquelas observadas em humanos recebendo doses terapêuticas de dasatinibe, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos. Morte dos fetos foi observada em ratos.

Categoria D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação Não se sabe se dasatinibe é excretado no leite humano. Dado que muitas drogas são excretadas no leite humano e dado o potencial de reações adversas sérias de dasatinibe em lactentes, deve-se decidir em descontinuar a amamentação ou descontinuar a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe. Mulheres que estão tomando dasatinibe não devem amamentar.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum estudo sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Pacientes devem ser advertidos sobre a possibilidade de apresentar eventos adversos com tontura ou visão borrada durante o tratamento com dasatinibe. Portanto, recomenda-se cautela na condução de veículos ou operação de máquinas.

Interações medicamentosas

Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe

• Inibidores da CYP3A4 O dasatinibe é um substrato da CYP3A4. Em um estudo com 18 pacientes com tumores sólidos, 20 mg de dasatinibe administrado uma vez ao dia, juntamente com 200 mg de cetoconazol duas vezes ao dia aumentaram a Cmax e AUC do dasatinibe em quatro e cinco vezes, respectivamente. O uso concomitante de dasatinibe e drogas que inibem a CYP3A4 (exemplo: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina e voriconazol) podem aumentar a exposição ao dasatinibe e devem ser evitadas. A escolha de medicação concomitante alternativa com mínimo ou nenhum potencial para inibição de CYP3A4 é recomendada. Se a administração sistêmica de um potente inibidor de CYP3A4 não puder ser evitada, o paciente deve ser monitorado de perto para a toxicidade (vide 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR - Modificação de Dose).

Drogas que podem diminuir a concentração plasmática do dasatinibe

• Indutores da CYP3A4 Medicamentos que induzem a atividade da CYP3A4 podem reduzir a exposição ao dasatinibe. Quando uma dose matinal de dasatinibe foi administrada após 8 dias de administração contínua pela noite de 600mg de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a Cmax média e AUC de dasatinibe diminuíram em 81% e 82%, respectivamente. Agentes alternativos com nenhum ou mínimo potencial de indução da enzima devem ser considerados. Se dasatinibe deve ser administrado com um indutor de CYP3A4 (exemplo: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, fenobarbital), um aumento de dose de dasatinibe deve ser considerado. (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Modificação de Dose).

Não é recomendado o uso de potentes indutores da CYP3A4 concomitantemente com de dasatinibe.

• Antiácidos Dados pré-clínicos demonstraram que a solubilidade do dasatinibe é dependente do pH. Em um estudo com 24 indivíduos saudáveis, a administração de 30 mL de hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio 2 horas antes de uma dose única de 50mg de dasatinibe não foi associada com mudanças relevantes na AUC de dasatinibe; entretanto, a Cmax de dasatinibe aumentou 26%. Quando 30 mL de hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio foi administrado aos mesmos indivíduos concomitantemente com uma dose de 50mg de de dasatinibe monoidratado, uma redução de 55% na AUC de dasatinibe e uma redução de 58% na Cmax foram observadas. Administração simultânea de dasatinibe monoidratado com antiácidos deve ser evitada. Se uma terapia antiácida for necessária, o antiácido deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas depois da dose de dasatinibe monoidratado.
• Antagonistas de H2/ inibidores da bomba de prótons Supressão da secreção gástrica por antagonistas de H2 ou inibidores de bomba de prótons (exemplo: famotidina e omeprazol), por longos períodos, poderá reduzir a exposição do dasatinibe. Em um estudo com 24 indivíduos saudáveis, administração de uma dose única de 50 mg de de dasatinibe 10 horas após famotidina reduziu a AUC e a Cmax de dasatinibe em 61% e 63%, respectivamente. O uso concomitante de antagonistas de H2 ou inibidores da bomba de prótons com de dasatinibe não é recomendado. O uso de antiácidos deve ser considerado no lugar de antagonistas de H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo de dasatinibe.

Drogas que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo dasatinibe

• Substratos da CYP3A4 Dados de um estudo de dose única realizado com 54 indivíduos sadios indicam que a Cmax média e AUC da sinvastatina, um substrato da CYP3A4, foram aumentadas em 37% e 20%, respectivamente, quando a sinvastatina foi administrada em combinação com uma dose única de 100 mg de de dasatinibe monoidratado.O uso concomitante de dasatinibe com o substrato da CYP3A4 pode aumentar a exposição do substrato da CYP3A4. Desta maneira, substratos da CYP3A4 conhecidos por ter baixo índice terapêutico como, alfentanil, astemizil, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e alcalóides de ergot (ergotamina, diidroergotamina) devem ser administrados com cautela em pacientes recebendo de dasatinibe monoidratado.

Interações Medicamento-Alimento Suco de toranja (grapefruit) pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser evitado. A Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser evitada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Após abertura do frasco, a apresentação de 20 mg (em embalagens contendo 60 comprimidos) possui validade de 2 meses; e a apresentação de 100 mg (em embalagens contendo 30 comprimidos) possui validade de 1 mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Comprimidos de 20 mg: comprimidos revestidos brancos a quase brancos, redondos com bordas biseladas e com gravação “20” em um dos lados do comprimido.

Comprimidos de 100 mg: comprimidos revestidos brancos a quase brancos, ovais com bordas biseladas e com gravação “100” em um dos lados do comprimido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

A dose inicial recomendada de dasatinibe para Leucemia Mieloide Crônica Cromossomo Philadelphiapositivo (LMC Ph+) na fase crônica é 100 mg administrada oralmente uma vez ao dia. A dose inicial recomendada de dasatinibe para Leucemia Mieloide Crônica Cromossomo Philadelphia-positivo (LMC Ph+) na fase acelerada, blástica mieloide /linfoide, ou para Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+) é de 140 mg administrada oralmente uma vez ao dia.

Os comprimidos não devem ser esmagados, cortados ou mastigados. Eles devem ser ingeridos inteiros.

Dasatinibe pode ser administrado junto ou não com a alimentação, pela manhã ou à noite.

Dasatinibe não deve ser tomado com toranja (grapefruit) ou suco de toranja (vide Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe).

Em estudos clínicos, o tratamento com dasatinibe em adultos com LMC na fase crônica; LMC nas fases acelerada, mieloide ou linfoblástica (fases avançadas); ou LLA Ph+ foi continuado até a progressão da doença ou até que o paciente não tolerasse mais o medicamento. O efeito da suspensão do tratamento na evolução da doença a longo prazo após atingir-se uma resposta citogenética (incluindo resposta citogenética completa [RCC]) ou resposta molecular maior (RMM) não foi investigado.

Modificação da dose O aumento ou redução da dose é recomendado baseado na resposta e tolerabilidade individual do paciente.

• Concomitantemente com fortes indutores da CYP3A4 O uso concomitante de um forte indutor da CYP3A4 pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe e deve ser evitado (exemplo: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, fenobarbital). Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser evitada. Se fortes indutores da CYP3A4 devem ser co-administrados aos pacientes, baseado nos estudos farmacocinéticos, um aumento na dose de dasatinibe deve ser considerado. Se a dose de dasatinibe for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para a toxicidade (vide 6.

Interações medicamentosas).

• Concomitantemente com fortes inibidores da CYP3A4 Inibidores da CYP3A4 (exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) podem aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e devem ser evitados. Suco de toranja ( grapefruit) também pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser evitado.

A escolha de medicação concomitante alternativa com mínimo ou nenhum potencial para inibição enzimática, se possível, é recomendada. Se dasatinibe precisar ser administrado com um inibidor potente da CYP3A4, um decréscimo da dose deve ser considerado:

• Para pacientes tomando 140 mg de dasatinibe por dia, um decréscimo para 40 mg por dia.
• Para pacientes tomando 100 mg de dasatinibe por dia, um decréscimo para 20 mg por dia.
• Para pacientes tomando 70 mg de dasatinibe por dia, um decréscimo para 20 mg por dia.

Para pacientes tomando 60 mg ou 40 mg por dia de dasatinibe, considerar a interrupção do tratamento com dasatinibe até que o tratamento com o inibidor seja terminado. Quando o forte inibidor for descontinuado, um período de eliminação (washout) de aproximadamente uma semana deve ser considerado antes que seja reiniciado o tratamento com dasatinibe.

Essas reduções na dose de dasatinibe são previstas para ajustar a área sob a curva (AUC) para a faixa observada sem inibidores de CYP3A4. No entanto, não existem dados clínicos com esses ajustes de dose em pacientes recebendo fortes inibidores de CYP3A4. Se dasatinibe não é tolerado após a redução da dose, ou o forte inibidor de CYP3A4 deve ser descontinuado, ou o tratamento com dasatinibr deve ser interrompido até que o tratamento com o inibidor seja terminado. Quando o forte inibidor é descontinuado, um período de eliminação (washout) de aproximadamente uma semana deve ser considerado antes que a dose de dasatinibe seja aumentada (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Escalonamento da dose Em estudos clínicos realizados com pacientes adultos com LMC Ph+ e LLA Ph+, o escalonamento da dose para 140 mg uma vez ao dia (LMC Ph+ fase crônica) ou 180 mg uma vez ao dia (LMC Ph+ fase avançada e LLA Ph+) foi permitido para os pacientes que não atingiram uma resposta hematológica ou citogenética na dose inicial recomendada.

Ajuste da dose para reações adversas

• Mielosupressão Em estudos clínicos, a mielosupressão foi tratada com a interrupção da dose, redução da dose ou suspensão da terapia em estudo. O fator de crescimento hematopoiético tem sido utilizado em pacientes com mielosupressão resistente. Transfusão de plaquetas e transfusão de hemácias foram utilizadas conforme apropriado. As diretrizes para modificação de dose estão resumidas na Tabela 7.

Tabela 7: Ajustes da Dose para Neutropenia e Trombocitopenia LMC Ph+ Fase crônica (dose inicial 100 mg uma vez ao dia)

CNA* < 0,5 × 10 9/L ou Plaquetas < 50 × 10 9/L 1. Suspender dasatinibe até CNA ≥ 1,0 × 10 9/L e plaquetas ≥ 50 × 10 9/L.

2. Recomeçar o tratamento com dasatinibe na dose original inicial se houver recuperação em ≤ 7 dias.

3. Se as plaquetas < 25 × 10 9/L ou recorrência de CNA < 0,5× 10 9/L por > 7 dias, repetir a Etapa 1 e reiniciar o dasatinibe em dose reduzida de 80 mg uma vez ao dia (segundo episódio) ou descontinuá-lo (terceiro episódio).

LMC Ph+ Fase Acelerada, LMC Ph+ Fase Blástica e LLA Ph+ (dose inicial 140 mg uma vez ao dia)

CNA* < 0,5 × 10 9/L ou Plaquetas < 10 × 10 9/L 1. Verificar se a citopenia está relacionada com a leucemia (aspirado ou biópsia de medula óssea).

2. Se a citopenia não estiver relacionada com a leucemia, suspender dasatinibe até CNA ≥ 1,0 × 10 9/L e plaquetas ≥ 20 × 10 9/L e reiniciar na dose original inicial.

3. No caso de recorrência da citopenia, repetir Etapa 1 e reiniciar dasatinibe na dose reduzida de 100 mg uma vez ao dia (segundo episódio) ou 80 mg uma vez ao dia (terceiro episódio).

4. Se a citopenia estiver relacionada com a leucemia, considere o escalonamento da dose para 180 mg uma vez ao dia.

*CNA: Contagem de neutrófilos absolutos Reações adversas não-hematológicas Caso ocorra uma reação adversa não-hematológica moderada (grau 2) com dasatinibe, o tratamento deve ser interrompido até que a reação adversa tenha sido resolvida ou tenha sido retornada a condição inicial.

A mesma dose deve ser restabelecida caso esta seja a primeira ocorrência e a dose deve ser reduzida se esta for uma reação adversa recorrente. Caso haja o desenvolvimento de reações adversas não -hematológicas graves (graus 3 ou 4) com o uso do dasatinibe, o tratamento deve ser suspenso até a resolução ou melhora do evento. Então o tratamento pode ser reiniciado conforme adequado em uma dose reduzida depend endo da gravidade inicial e da recorrência do evento (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Para pacientes com LMC na fase crônica que receberam 100 mg uma vez ao dia, é recomendada a redução da dose para 80 mg uma vez ao dia com uma redução maior, se necessário. Para pacientes com LMC em fase avançada ou LLA Ph+ que receberam 140 mg uma vez ao dia, é recomendada a redução de dose para 100 mg uma vez ao dia com uma redução maior, se necessário. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Derrame pleural: se um derrame pleural é diagnosticado, interromper dasatinibe até o paciente estar assintomático ou tiver retornado à linha basal. Se o episódio não melhorar dentro de aproximadamente uma semana, considerar o uso de diuréticos ou corticosteroides ou ambos concomitantemente. Depois da resolução do primeiro episódio, considerar a reintrodução do dasatinibe na mesma dose. Depois da resolução de um episódio recorrente, reintroduzir o dasatinibe em uma dose reduzida. Depois da resolução de um episódio severo (Grau 3 ou 4), o tratamento pode ser retomado com uma dose reduzida apropriada dependendo da severidade do evento.

Manuseio e Descarte Procedimentos para o manuseio correto e descarte de medicamentos contra o câncer devem ser considerados. Foram publicadas diversas diretrizes sobre o assunto.

Dasatinibe comprimidos consiste de um comprimido central (contendo a substância ativa), revestido por uma camada de filme para impedir a exposição dos profissionais de saúde à substância ativa.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Mulheres grávidas devem evitar a exposição aos comprimidos amassados ou quebrados.

Risco de uso por via de administração não recomendada Para segurança e eficácia desta apresentação, dasatinibe não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dasatinibe deve ser engolido inteiro para manter a consistência da dose e minimizar o risco de exposição à pele. Os comprimidos revestidos não devem ser dispersados uma vez que a exposição em pacientes recebendo um comprimido dispersado é menor do que em aqueles que ingerem um comprimido inteiro.

Reações adversas

As seguintes reações adversas estão discutidas com mais detalhes em outros itens da bula:

• Mielosupressão (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Ajuste da dose para reações adversas e PRECAUÇÕES - Gerais)
• Eventos relacionados a sangramentos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
• Retenção de líquidos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
• Prolongamento do intervalo QT (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
• Reações adversas cardíacas (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
• Reações Dermatológicas Graves (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
• Hipertensão Pulmonar Arterial (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais) Pelo fato dos estudos clínicos serem conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de uma droga não podem ser comparadas diretamente às taxas nos estudos clínicos de uma outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos a seguir demonstram a exposição do dasatinibe em todas as doses em 324 pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticada e em 2388 pacientes com LMC ou LLA Ph+ em fase crônica ou avançada intolerantes ou resistentes ao imatinibe nos estudos clínicos, sendo que 1618 pacientes com um mínimo de 2 anos de acompanhamento e 662 pacientes com LMC em fase crônica com acompanhamento mínimo de 84 meses (dose inicial 100 mg uma vez ao dia, 140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 70 mg duas vezes ao dia). A duração média do tratamento em 2712 pacientes tratados com dasatinibe foi de 19,2 meses (variando entre 0-93,2 meses).

No estudo de Fase 3 de LMC fase crônica recém-diagnosticada, a duração média do tratamento foi de aproximadamente 60 meses tanto para dasatinibe (variando entre 0,03-72,7 meses) quanto para imatinibe (variando entre 0,3-74,6 meses). A duração média do tratamento em 1618 pacientes com LMC fase crônica foi de 29 meses (variando entre 0-92,9 meses). Em 1094 pacientes com LCM em fase avançada ou LLA Ph+, a duração média do tratamento dos pacientes foi de 6,2 meses (variando entre 0-93,2 meses).

A maioria dos pacientes tratados com dasatinibe apresentou algum tipo de reação adversa em algum momento. Na população total de 2712 pacientes tratados com dasatinibe, 520 (19%) tiveram reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento.

No estudo Fase 3 de LMC fase crônica recém-diagnosticada, o tratamento foi descontinuado por reações adversas em 14% dos pacientes recebendo dasatinibe e 7% dos pacientes recebendo imatinibe com acompanhamento mínimo de 60 meses. Entre os 1618 pacientes com LMC fase crônica tratados com dasatinibe, reações adversas que levaram a descontinuação foram reportadas em 329 (20,3%) dos pacientes, e entre os 1094 pacientes com a doença em fase avançada tratados com dasatinibe, reações adversas que levaram a descontinuação foram reportadas em 191 (17,5%) pacientes.

Reações adversas reportadas em ≥10% dos pacientes, e outras reações de interesse, em um estudo Fase 3 de LMC fase crônica recém-diagnosticada com acompanhamento mínimo de 60 meses estão apresentados na Tabela 8. Neste estudo, derrame pleural foi reportado em 73 pacientes (28%) tratados com dasatinibe.

O tempo médio para início do derrame pleural Graus 1 e 2 foram 114 semanas (variando entre 4 -299 semanas).

Menos de 3% dos eventos de derrame pleural foram Grau 3 ou 4. Com cuidado médico apropriado, 58 pacientes (80% daqueles com derrame pleural) puderam continuar com dasatinibe (vide 5.

Advertências e precauções).

Leucemia Mieloide Crônica recém-diagnosticada Tabela 8: Reações Adversas Reportadas em ≥10% dos Pacientes em estudo fase 3 (LMC em fase crônica recém-diagnosticada, mínimo de 60 meses de acompanhamento) Todos os Graus Graus 3/4 Termo Preferido dasatinibe n=258 Imatinibe n=258 dasatinibe n=258 Imatinibe n=258 Porcentagem (%) dos Pacientes Retenção de fluídos 39 45 5 1 Derrame Pleural 28 1 3 0 Edema superficial localizado 14 38 0 <1 Hipertensão pulmonar 5 1 <1 0 Edema generalizado 4 7 0 0 Derrame do pericárdio 4 1 1 0 Insuficiência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca a 2 1 <1 <1 Edema pulmonar 1 0 0 0 Diarreia 22 23 1 1 Dor musculoesquelética 14 17 0 <1 Rash b 14 18 0 2 Dor de cabeça 13 11 0 0 Dor abdominal 11 8 0 <1 Cansaço 11 12 <1 0 Náusea 10 25 0 0 Mialgia 7 12 0 0 Artralgia 7 10 0 <1 Hemorragia c 7 7 1 1 Sangramento gastrointestinal 2 1 1 0 Outro sangramento d 6 6 0 1 Vômito 5 12 0 0 Espasmo muscular 5 21 0 <1 a Inclui insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, disfunção diastólica, decréscimo da fração de ejeção e disfunção ventricular esquerda. b Inclui eritema, eritema multiforme, rash, rash generalizado, rash macular, rash papular, esfoliação da pele e rash vesicular. c Reação adversa de interesse especial com <10% de frequência. d Inclui hemorragia conjuntival, hemorragia auricular, equimose, epistaxe, hemorragia ocular, sangramento gengival, hematoma, hematúria, hemoptise, hematoma intra-abdominal, petéquia, hemorragia escleral, hemorragia uterina e hemorragia vaginal.

Leucemia Mieloide Crônica resistentes ou intolerantes ao imatinibe Os eventos adversos graves foram relatados em 26,1% dos pacientes tratados na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia em um estudo clínico Fase 3 com pacientes com LMC na fase crônica resistentes ou intolerantes à terapia anterior com imatinibe. O único evento adverso grave reportado em ≥5% dos pacientes foi derrame pleural (10%).

No estudo clínico de Fase 3 de otimização da dose a duração média do tratamento para pacientes com LMC na fase crônica que receberem 100 mg uma vez ao dia foi de 37 meses (faixa de 1 - 91 meses). A duração média do tratamento para pacientes com LMC na fase avançada que receberam 140 mg uma vez ao dia foi de 14 meses (faixa de ˂ 1 - 36 meses) para LMC na fase acelerada, 3 meses (faixa de ˂ 1 - 32 meses) para LMC na fase mieloide blástica, e 4 meses (faixa de ˂ 1 - 22 meses) para LMC na fase linfoide blástica.

As reações adversas (excluindo anormalidades laboratoriais) que foram reportadas em pelo menos 10% dos pacientes com LMC que receberam as doses iniciais recomendadas de dasatinibe estão demonstradas por fase da doença na Tabela 10.

Tabela 10: Reações Adversas relatadas em ≥ 10% dos pacientes em Estudos Clínicos do dasatinibe em LMC 100 mg uma vez ao dia 140 mg uma vez ao dia Crônico (n=165) Acelerada (n=157) Mieloide Blástica (n=74) Linfoide Blástica (n=33) Todos os Graus Graus 3/4 T o d o s o s G r a u s Graus 3/4 Todos os Graus Graus 3/4 T o d o s o s G r a u s Graus 3/4 Termo preferido Porcentagem (%) dos Pacientes Retenção de líquidos 42 5 35 8 34 7 21 6 Edema superficial localizado 21 0 18 1 14 0 3 0 Derrame Pleural 24 4 21 7 20 7 21 6 Edema generalizado 4 0 1 0 3 0 4 0 Derrame do pericárdio 2 1 3 1 0 0 0 0 Insuficiência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca a 0 0 0 0 4 0 0 0 Edema pulmonar 0 0 1 0 4 3 0 0 Cefaleia 33 1 27 1 18 1 15 3 Diarreia 28 2 31 3 20 5 18 0 Fadiga 26 4 19 2 20 1 9 3 Dispneia 24 2 20 3 15 3 3 3 Dor musculoesquelética 22 2 11 0 8 1 0 0 Náusea 18 1 19 1 23 1 21 3 Erupção cutânea b 18 2 15 0 16 1 21 0 Mialgia 13 0 NA NA NA NA NA NA Astralgia 12 1 10 0 5 1 0 0 Infecção (incluindo bacteriana, viral, fúngica e não-especificada) 13 1 10 6 14 7 9 0 Dor abdominal 12 1 NA NA NA NA NA NA Hemorragia 11 1 26 8 19 9 24 9 Sangramento gastrointestinal 2 1 8 6 9 7 9 3 Sangramento no SNC 0 0 1 1 0 0 3 3 Prurido 10 1 NA NA NA NA NA NA Dor 10 1 NA NA NA NA NA NA Vômito NA NA 11 1 12 0 15 0 Pirexia NA NA 11 2 18 3 6 0 Neutropenia febril NA NA 4 4 12 12 12 12 a Inclui disfunção ventricular, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva, disfunção diastólica, decréscimo da fração de ejeção e insuficiência ventricular. b Inclui erupção da droga, eritema, eritema multiforme, eritrose, erupção cutânea exfoliativa, eritema generalizado, erupção cutânea genital, erupção cutânea de calor, milia, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção maculopapular, erupção cutânea papular, erupção pruriginosa, erupção cutânea pustular, esfoliação da pele, irritação da pele, urticária vesiculosa, e erupção cutânea vesicular.

As taxas cumulativas de reações adversas selecionadas que foram relatadas ao longo do tempo em pacientes tratados com a dose de início recomendada de 100 mg uma vez ao dia em um estudo clínico de Fase 3 com pacientes com LMC de fase crônica resistentes ou intolerantes ao imatinibe são apresentadas na Tabela 11.

Tabela 11: Reações adversas Selecionadas Reportadas em Estudo Clínico Fase 3 de Otimização de Dose (LMC em Fase Crônica Resistente ou Intolerante ao imatinibe) a Mínimo de 2 Anos de Acompanhamento Mínimo de 5 Anos de Mínimo de 7 anos de Acompanhamento Acompanhamento Todos os Graus Graus 3/4 Todos Os Graus Graus 3/4 Todos os Graus Graus 3/4 Termo preferido Porcentagem (%) dos Pacientes Diarreia 27 2 28 2 28 2 Retenção de Líquido 34 4 42 6 48 7 Edema Superficial 18 0 21 0 22 0 Derrame Pleural 18 2 24 4 28 5 Edema generalizado 3 0 4 0 4 0 Efusão do pericárdio 2 1 2 1 3 1 Hipertensão pulmonar 0 0 0 0 2 1 Hemorragia 11 1 11 1 12 1 Sangramento gastrointestinal 2 1 2 1 2 1 a Resultados do Estudo Clínico Fase 3 de otimização de dose relatados com a população de dose inicial recomendada de 100 mg uma vez ao dia.

Anormalidades Laboratoriais A mielosupressão foi comumente relatada em todas as populações de pacientes. Na LMC fase crônica recém- diagnosticada, mielosupressão foi menos frequentemente reportada do que em pacientes com LMC fase crônica resistentes ou intolerantes à terapia prévia com imatinibe. A frequência de neutropenia, trombocitopenia e anemia de Graus 3 ou 4 foi mais alta em pacientes com LMC na fase avançada ou LLA Ph+ do que em pacientes com LMC na fase crônica (Tabela 13). Mielosupressão foi relatada em pacientes com valores laboratoriais basais normais bem como em pacientes que já apresentavam anormalidades laboratoriais.

Em pacientes que apresentaram mielosupressão grave, a recuperação ocorreu geralmente após interrupção ou redução das doses, e a descontinuação permanente do tratamento ocorreu em 2% dos pacientes no estudo de Fase 3 com LMC fase crônica recém-diagnosticados e em 5% dos pacientes no estudo de Fase 3 resistentes ou intolerantes à terapia prévia com imatinibe (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Elevações de Grau 3 ou 4 da transaminase ou bilirrubina e hipocalcemia, hipocalemia e hipofosfatemia de graus 3 e 4 foram relatadas em pacientes em todas as fases de LMC, porém foram relatadas com uma frequência aumentada em pacientes com LMC nas fases mieloide ou linfoide blásticas. Elevações na transaminase ou bilirrubina foram geralmente tratadas com redução ou interrupção da dose. Pacientes desenvolvendo hipocalcemia graus 3 ou 4 durante o tratamento com dasatinibe frequentemente recuperaram-se com suplementação oral de cálcio.

A Tabela 12 mostra os achados laboratoriais de um estudo clínico com pacientes com LMC fase crônica recém diagnosticados. Não houve descontinuação de dasatinibe devido a parâmetros bioquímicos laboratoriais.

Tabela 12: Anormalidades Laboratoriais CTC Grau 3/4 em um Estudo Fase 3 de Pacientes com LMC em Fase Crônica Recém-diagnosticados dasatinibe n=258 Imatinibe n=258 Porcentagem (%) dos Pacientes Parâmetros Hematológicos Neutropenia 29 24 Trombocitopenia 22 14 Anemia 13 9 Parâmetros Bioquímicos Hipofosfatemia 7 31 Hipocalemia 0 3 Hipocalcemia 4 3 TGP elevada (ALT) <1 2 TGO elevada (AST) <1 1 Bilirrubina elevada 1 0 Creatinina elevada 1 1 Graus CTC: neutropenia (Grau 3 ≥0.5–<1.0 × 10 9/L, Grau 4 <0.5 × 10 9/L); trombocitopenia (Grau 3 ≥25– <50 × 109/L, Grau 4 <25 × 10 9/L); anemia (hemoglobina Grau 3 ≥65–<80 g/L, Grau 4 <65 g/L); creatinina elevada (Grau 3 >3–6 × limite superior do intervalo normal (ULN), Grade 4 >6 × ULN); bilirrubina elevada (Grau 3 >3– 10 × ULN, Grau 4 >10 × ULN); elevadas TGO ou TGP (Grau 3 >5 –20 × ULN, Grau 4 >20 × ULN); hipocalcemia (Grau 3 <7.0–6.0 mg/dL, Grau 4 <6.0 mg/dL); hipofosfatemia (Grau 3 <2.0 –1.0 mg/dL, Grau 4 <1.0 mg/dL); hipocalemia (Grau 3 <3.0–2.5 mmol/L, Grau 4 <2.5 mmol/L).

Anormalidades laboratoriais relatadas em pacientes com LMC que receberam as doses iniciais recomendadas de dasatinibe estão demonstradas, por fase da doença, na Tabela 13.

Tabela 13: Anormalidades Laboratoriais CTC Grau 3/4 em Estudos Clínicos em LMC Fase crônica LMC 100 mg uma vez ao dia (n=165) LMC na fase avançada 140 mg uma vez ao dia Fase Acelerada (n=157) Fase Mieloide Blástica (n=74) Fase Linfoide Blástica (n=33) Porcentagem (%) de pacientes Parâmetros hematológicos* Neutropenia 35 58 77 79 Trombocitopenia 24 63 78 85 Anemia 13 47 74 52 Parâmetros bioquímicos Hipofosfatemia 10 13 12 18 Hipocalemia 2 7 11 15 Hipocalcemia <1 4 9 12 TGP (ALT) Elevada 0 2 5 3 TGO (AST) Elevada <1 0 4 3 Bilirrubina Elevada <1 1 3 6 Creatinina Elevada 0 2 8 0 Graus de CTC: neutropenia (Grau 3 ≥ 0.5 - < 1.0 × 10 9/L, Grau 4 < 0,5 × 10 9/L), trombocitopenia (Grau 3 ≥ 25 - < 50 × 10 9/L, Grau 4 < 25 × 10 9/L), anemia (hemoglobina Grau 3 ≥ 65 - < 80 g/L, Grau 4 < 65 g/L), elevação de creatinina (Grau 3 > 3 - 6 × o limite superior do intervalo normal (ULN), Grau 4 > 6 × ULN); bilirrubina elevada (Grau 3 > 3 -10 × ULN, grau 4 > 10 x ULN); elevadas TGO ou TGP (Grau 3 > 5 -20 × ULN, grau 4> 20 x LSN), hipocalcemia (Grau 3 < 7,0 - 6,0 mg/dL, Grau 4 < 6,0 mg/dL); hipofosfatemia (Grau 3 < 2,0 -1,0 mg/dL, Grau 4 < 1,0 mg/dL), hipocalemia (Grau 3 < 3,0 – 2,5 mmol/L, Grau 4 < 2,5 mmol/L).

• Parâmetros hematológicos para dosagem de 100 mg uma vez ao dia em pacientes com LMC em fase crônica reflete mínimo de 60 meses de acompanhamento.

Entre os pacientes com LMC em fase crônica, a taxa cumulativa de citopenias grau 3 ou 4 foram semelhantes aos 2 e 5 anos, incluindo: neutropenia (36% vs 36%), trombocitopenia (23% vs 24%) e anemia (13% vs 13%).

Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+) Um total de 135 pacientes com LLA Ph+ foram tratados com dasatinibe em estudos clínicos. A duração média do tratamento foi de 3 meses (faixa de ˂ 1 - 29 meses). O perfil de segurança de pacientes com LLA Ph+ foi similar ao daqueles com LMC na fase blástica/linfoide. As reações adversas mais frequentemente reportadas incluíram eventos de retenção de líquidos como derrame pleural (24%) e edema superficial (19%), e desordens gastrointestinais como diarreia (31%), náusea (24%), e vômito (16%). Hemorragia (19%), pirexia (17%), erupção cutânea (16%), e dispneia (16%) também foram frequentemente reportados.

As reações adversas graves mais frequentemente reportadas incluíram derrame pleural (11%), sangramento gastrointestinal (7%), neutropenia febril (6%), infecção (5%), pirexia (4%), pneumonia (3%), diarreia (3%), náusea (2%), vômito (2%), e colite (2%).

Dados Adicionais de Estudos Clínicos Os seguintes eventos adversos foram relatados em pacientes nos estudos clínicos de LMC e LLA Ph+ com dasatinibe em uma frequência muito comum (≥ 10%), comum (1% - < 10%), incomum (0,1% - < 1%) ou raro (< 0,1%). Estes eventos são incluídos com base na relevância clínica.

Tabela 14: Resumo Tabulado das Reações Adversas Distúrbios gastrointestinais Muito comum diarreia, náusea, vômito, dor abdominal Comum sangramento gastrointestinal, inflamação das mucosas (incluindo mucosite/estomatite), dispepsia, distensão abdominal, constipação, gastrite, colite (incluindo colite neutropênica), patologias dos tecidos moles da via oral Incomum ascite, disfagia, fissura anal, úlcera gastrointestinal superior, esofagite, pancreatite, doença do refluxo gastroesofágico Raro gastroenteropatia perdedora de proteínas, íleo paralítico, pancreatite aguda, fístula anal Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito comum fadiga, pirexia, edema periférico a, edema facial b Comum astenia, dor, dor no peito, edema generalizado c, arrepios Incomum mal-estar, outro edema superficial d Raro alteração de marcha Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Muito comum rash cutâneo e Comum prurido, alopecia, acne, pele seca, hiper-hidrose, urticária, dermatite (incluindo eczema) Incomum distúrbio de pigmentação, úlcera da pele, condições bolhosas, reação de fotossensibilidade, distúrbio nas unhas, dermatose neutrofílica, paniculite, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alteração capilar Raro vasculite leucocitoclástica, fibrose cutânea Desconhecido síndrome de Stevens-Johnson f Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito comum derrame pleural, dispneia Comum edema pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite, hipertensão pulmonar, tosse Incomum asma, broncoespasmo, disfonia, hipertensão arterial pulmonar Raro síndrome da angústia respiratória aguda, embolismo pulmonar Desconhecido doença pulmonar intersticial, quilotórax Distúrbios do sistema nervoso Muito comum cefaleia Comum neuropatia (incluindo neuropatia periféricas), tontura, disgeusia, sonolência Incomum sangramento no sistema nervoso central g, amnésia, tremor, síncope, distúrbio de equilíbrio Raro convulsões, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, neurite óptica, paralisia do 7º nervo, demência, ataxia Distúrbios do sangue e sistema linfático Muito comum mielosupressão (incluindo anemia, neutropenia e trombocitopenia) Comum neutropenia febril Incomum linfoadenopatia, linfopenia Raro aplasia pura de células vermelhas Distúrbios músculo esqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum dor musculoesquelética Comum artralgia, mialgia, fraqueza muscular, rigidez muscular esquelética, espasmo muscular Incomum rabdomiólise, tendinite, inflamação muscular, osteonecrose, artrite Investigações Comum aumento do peso, diminuição do peso Incomum creatino-fosfoquinase sanguínea aumentada, aumento da gama-glutamiltransferase Infecções e infestações Muito comum infecção (incluindo bacteriana, viral, fúngica e não específica) Comum pneumonia (incluindo bacteriana, viral e fúngica), infecções/ inflamação do trato respiratório superior, infecção pelo vírus do herpes, infecção enterocolite; septicemia (incluindo relatos incomuns de resultados fatais) Desconhecido Reativação da hepatite B Disturbios do metabolismo e nutrição Comum distúrbios do apetite h, hiperuricemia Incomum hipoalbuminemia, síndrome da lise tumoral, desidratação, hipercolesterolemia Raro diabetes mellitus Disturbios cardíacos Comum derrame pericárdico, insuficiência cardíaca congestiva/ disfunção cardíacai, arritmias (incluindo taquicardia), palpitações Incomum angina pectoris, cardiomegalia, pericardite, arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular), infarto do miocárdio (incluindo resultados fatais), prolongamento do intervalo QT, eletrocardiograma da onda T anormal, aumento da troponina Raro cor pulmonale, miocardite, síndrome coronariana aguda, parada cardíaca, prolongamento do intervalo PR do eletrocardiograma, doença arterial coronariana, pleuropericardite Desconhecido fibrilação atrial / flutter atrial j Disturbios oculares Comum distúrbio visual (incluindo perturbação visual, visão obscurecida, e acuidade visual reduzida), vista seca Incomum conjuntivite, deficiência visual, fotofobia, aumento do lacrimejamento Distúrbios vasculares Muito comum hemorragia k Comum rubores, hipertensão Incomum hipotensão, tromboflebite, trombose Raro livedo reticulares, trombose venosa profunda, embolismo Desconhecido microangiopatia trombótica (MAT) Distúrbios psiquiátricos Comum insônia, depressão Incomum ansiedade, instabilidade emocional, confusão, redução da libido Gravidez, Puerpério e Condições pré-natais Raro aborto Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas Incomum ginecomastia, desordem menstrual Lesões, intoxicações e complicações do procedimento Comum contusão Distúrbios do ouvido e labirinto Comum tinitus Incomum vertigem, perda da audição Distúrbios hepatobiliares Incomum colestase, colecistite, hepatite Distúrbios renais e urinários Incomum frequência urinária, insuficiência renal, proteinúria Raro falência renal Desconhecido síndrome nefrítica Distúrbios imunológicos Incomum hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso) Distúrbios endócrinos Incomum hipotireoidismo Raro hipertireoidismo, tireoidite a Inclui edema gravitacional, edema localizado e edema periférico. b Inclui edema conjuntival, edema ocular, inchaço ocular, edema palpebral, edema facial, edema labial, edema macular, edema na boca, edema orbital, edema periorbital e inchaço facial. c Inclui sobrecarga hídrica, retenção de líquidos, edema gastrintestinal, edema generalizado, edema, edema por doença cardíaca, derrame perinéfrico, edema pós-procedimento e edema visceral. d Inclui inchaço genital, edema no local da incisão, edema genital, edema peniano, inchaço peniano, edema escrotal, inchaço da pele, inchaço testicular e inchaço vulvovaginal. e Inclui erupção medicamentosa, eritema, eritema multiforme, eritrose, erupção cutânea esfoliativa, eritema generalizado, erupção cutânea genital, erupção cutânea ao calor, mília, miliária, psoríase pustulosa, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea pustulosa, erupção cutânea vesicular, esfoliação da pele, irritação da pele, erupção cutânea tóxica, urticária vesiculosa e erupção vasculítica. f Tipicamente reportado em pacientes idosos ou em pacientes com fatores de confusão, incluindo significantes distúrbios cardiovasculares ou cardíacos simultâneos ou subjacentes, ou outras comorbidades significantes (por exemplo.: infecção grave / sepse, anormalidades eletrolíticas). g Inclui hemorragia do sistema nervoso central, hematoma cerebral, hemorragia cerebral, hematoma extradural, hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral hemorrágico, hemorragia subaracnoideia, hematoma subdural e hemorragia subdural. h Inclui diminuição do apetite, saciedade precoce, aumento do apetite. i Inclui peptídeo natriurético cerebral aumentado, disfunção ventricular, disfunção ventricular esquerda, disfunção ventricular direita, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva, disfunção diastólica, fração de ejeção diminuída, insuficiência ventricular, insuficiência ventricular esquerda, insuficiência ventricular direita e hipocinesia ventricular. j No período pós-comercialização foram relatados casos individuais de síndrome de Stevens-Johnson. Não foi possível determinar se estas reações mucocutâneas adversas estavam diretamente relacionadas a dasatinibe ou a medicações concomitantes. k Não inclui sangramento gastrointestinal e sangramento do sistema nervoso central; estas reações adversas são reportadas como distúrbios gastrointestinais e distúrbios do sistema nervoso, respectivamente.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Experiência de superdose com dasatinibe nos estudos clínicos está limitada a casos isolados. A maior superdose de 280 mg por dia durante 1 semana foi relatada em dois pacientes e ambos desenvolveram significante diminuição na contagem de plaquetas. Uma vez que dasatinibe está associado com grave mielosupressão (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS), pacientes que tomarem mais do que a dose recomendada devem ser cuidadosamente monitorados para mielosupressão e tratamento de suporte adequado deve ser dado.

Superdose aguda em animais foi associada à cardiotoxicidade. Evidências de cardiotoxicidade incluíram necrose ventricular e hemorragia valvular/ ventricular/ atrial em doses únicas ≥ 100 mg/Kg (600 mg/m 2) em roedores. Houve uma tendência para aumento da pressão arterial sistólica e diastólica em macacos em doses únicas ≥ 10 mg/Kg (120 mg/m 2).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Referências

1. NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in health care settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication Nº. 2004–165.

2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999, http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.

3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172–1193.

4. Polovich M, White JM, Kelleher LO (eds). 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (2nd ed). Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

5. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic phase chronic myeloid leukemia: follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014 Apr 10;123(15):2317-24.

6. Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP et al. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 study. Am J Hematol. 2010 Mar;85(3):164-70.

7. Cortes J, Saglio G, Baccarani M et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56 th ASH Annual Meeting and Exposition; 2014 Dec 6-9; San Francisco, United States.

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