Cloridrato de tepotinibe monoidratado

Identificação do medicamento

TEPMETKO ® cloridrato de tepotinibe monoidratado

Apresentação

Comprimidos revestidos de 250 mg. Embalagem com 60 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém: cloridrato de tepotinibe monoidratado – 250 mg (equivalente a 225 mg de tepotinibe).

Excipientes: manitol, dióxido de silício, crospovidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, triacetina, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Para que este medicamento é indicado?

TEPMETKO ® é usado no tratamento do câncer de pulmão em adultos que se espalhou para outras partes do corpo e apresenta uma alteração no gene do fator de transição mesenquimal-epitelial (MET).

Como este medicamento funciona?

TEPMETKO ® contém a substância ativa tepotinibe, pertencente a um grupo de medicamentos chamados inibidores da proteína quinase, utilizados no tratamento do câncer.

A alteração no gene MET pode gerar uma proteína disfuncional que pode levar ao crescimento descontrolado de células e ao câncer. Ao bloquear essa proteína disfuncional,

TEPMETKO ® pode retardar ou impedir o desenvolvimento do câncer. Também pode ajudar a encolher o câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome TEPMETKO ® se você tem alergia ao tepotinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados em “Composição”).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Fale com o seu médico antes de tomar TEPMETKO ®.

Problemas pulmonares ou respiratórios

TEPMETKO ® pode causar dificuldades respiratórias repentinas, que podem estar associadas a febre e tosse. Informe imediatamente o seu médico se você desenvolver algum sintoma novo ou agravado (ver “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). O seu médico pode precisar tratá-lo com outros medicamentos e interromper o tratamento com

Tepmetko ®.

Contracepção Homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com

TEPMETKO ® e por pelo menos 1 semana após a última dose. TEPMETKO ® pode prejudicar o feto.

Pacientes com problemas no fígado ou rins Se você tem problemas de rim ou fígado, converse com seu médico antes de usar este medicamento.

TEPMETKO ® pode causar resultados anormais em testes de função hepática. O seu médico irá solicitar os exames necessários para verificar a sua função hepática antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento com TEPMETKO ®.

Crianças e adolescentes

TEPMETKO ® não foi estudado em pacientes com idade inferior a 18 anos; portanto, não é recomendado o uso de TEPMETKO ® nesse grupo de pacientes.

Gravidez e amamentação Gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

TEPMETKO ® pode prejudicar o feto. Você deve usar um método contraceptivo eficaz para evitar engravidar durante o tratamento com TEPMETKO ® e por pelo menos 1 semana após a última dose. Se for homem, deve utilizar métodos contraceptivos de barreira para impedir que sua parceira engravide, enquanto estiver em tratamento com TEPMETKO ® e durante pelo menos 1 semana após a última dose.

Amamentação: Não amamente durante o tratamento com TEPMETKO ®, a menos que orientada pelo seu médico.

Direção de veículos e operação de máquinas

TEPMETKO ® não tem influência na capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Outros medicamentos e TEPMETKO® Os seguintes medicamentos podem reduzir a ação do TEPMETKO ®:

− carbamazepina ou fenitoína – usados para convulsões ou ataques − rifampicina – usada para tuberculose − Erva de São João – medicamento à base de planta usado para depressão

TEPMETKO ® pode afetar a ação dos seguintes medicamentos e/ou aumentar os efeitos colaterais desses medicamentos:

− digoxina – usada para batimentos cardíacos irregulares ou outros problemas cardíacos − metformina – usada para tratar diabetes mellitus Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Atenção: Contém lactose (4,37 mg de lactose monoidratada/comprimido). Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose. Se você foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, entre em contato com seu médico antes de tomar este medicamento.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e conservar na embalagem original para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento: comprimidos revestidos branco-rosados, ovais e biconvexos, com a gravação “M” em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

A dose recomendada é de 2 comprimidos de TEPMETKO ® (500 mg) uma vez ao dia. Caso ocorram efeitos colaterais, seu médico pode aconselhá-lo a reduzir a dose para 1 comprimido por dia ou interromper o tratamento por alguns dias.

Os comprimidos de TEPMETKO ® devem ser tomados por via oral. Engula os comprimidos inteiros sem mastigar, junto com alimentos ou logo após uma refeição. Tome a sua dose de

TEPMETKO ® aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Se você vomitar após tomar uma dose de TEPMEKTO ®, tome a próxima dose no horário regular programado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de uma dose de TEPMETKO ®, tome assim que se lembrar. Se a sua próxima dose for ocorrer em 8 horas, pule a dose esquecida e tome a próxima em seu horário regular.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, TEPMETKO ® pode causar efeitos colaterais; no entanto, estes não se manifestam em todas as pessoas.

Problemas pulmonares ou respiratórios Informe imediatamente o seu médico se você desenvolver sintomas novos ou agravados, como dificuldades respiratórias repentinas, tosse ou febre. Estes podem ser sintomas de uma condição pulmonar grave (doença pulmonar intersticial) que requer atenção médica imediata.

Esse efeito colateral é comum (pode afetar de 1% até 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Efeitos colaterais muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Inchaço causado pelo acúmulo de líquidos no corpo (edema) − Náusea − Diarreia − Vômito − Níveis sanguíneos de creatinina acima do normal − Níveis reduzidos de proteínas no sangue − Níveis sanguíneos acima do normal de uma determinada enzima hepática (alanina aminotransferase) Efeitos colaterais comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Níveis sanguíneos acima do normal de determinadas enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase e fosfatase alcalina), amilase ou lipase.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Os sintomas de superdosagem com TEPMETKO ® não foram identificados. Se você ingeriu uma quantidade maior de TEPMETKO ® do que deveria, converse com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S. 1.0089.0414 Farmacêutico Responsável: Alexandre Canellas de Souza - CRF-RJ nº 23277 Fabricado por:

Merck Healthcare KGaA Darmstadt – Alemanha Embalado por:

Ares Trading Uruguay S.A.

Montevidéu – Uruguai Importado por MERCK S.A.

CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/01/2023.

Identificação do medicamento

TEPMETKO ® cloridrato de tepotinibe monoidratado

Apresentação

Comprimidos revestidos de 250 mg. Embalagem com 60 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém: cloridrato de tepotinibe monoidratado – 250 mg (equivalente a 225 mg de tepotinibe).

Excipientes: manitol, dióxido de silício, crospovidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, triacetina, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Indicações tepmetko

® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC), portando alterações em salto no gene do receptor de tirosina quinase MET, no éxon 14 (skipping alterations) (METex14).

Resultados de eficácia

A eficácia do tepotinibe foi avaliada em um estudo multicêntrico de braço único, aberto (VISION) em pacientes adultos com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, portando alterações em salto (skipping alterations) no METex14 (n = 313). Foram incluídos pacientes com Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 e sem tratamento prévio ou que haviam progredido em até 2 linhas com terapias sistêmicas anteriores. Pacientes neurologicamente estáveis com metástases do sistema nervoso central eram permitidos. Foram excluídos pacientes com alterações de ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou linfoma anaplásico quinase (ALK).

Os pacientes tinham uma idade mediana de 72 anos (41 a 94), sendo a maioria com idade ≥ 65 anos (79%) e 41% dos pacientes tinham idade ≥ 75 anos, 51% eram do sexo feminino e 49% do sexo masculino. A maioria dos pacientes era da raça branca (62%), seguida pelos asiáticos (34%), e nunca fumaram (49%) ou eram ex-fumantes (45%).

A maioria dos pacientes apresentava doença em estádio IV (94%), 81% com histologia de adenocarcinoma. Treze por cento dos pacientes apresentavam metástases cerebrais estáveis.

Os pacientes receberam tepotinibe como terapia de primeira linha (52%) ou segunda linha ou linha mais tardia (48%).

A alteração em salto (skipping alteration) no METex14 foi testada prospectivamente por sequenciamento de próxima geração em tecido tumoral (à base de RNA) e/ou plasma (à base de ctDNA).

Os pacientes receberam 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A duração mediana do tratamento foi de 7,5 meses (faixa de 0,03 a 72 meses).

O desfecho primário de eficácia foi a resposta objetiva confirmada (resposta completa ou resposta parcial) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), avaliados por um Comitê de Revisão Independente (IRC). Desfechos de eficácia adicionais incluíram duração da resposta e sobrevida livre de progressão avaliada pelo IRC, bem como a sobrevida global.

Tabela 1. Resultados clínicos no estudo VISION pela avaliação do IRC Parâmetro de eficácia Total (N=313) Sem tratamento prévio (N=164) Previamente tratados (N=149) Taxa de resposta objetiva Taxa de resposta geral, n (%) [IC de 95%] Resposta completa, n (%) Resposta parcial, n (%) 161 (51,4) (45,8, 57,1) 1 (0,3) 160 (51,1) 94 (57,3) (49,4, 65,0) 1 (0,6) 93 (56,7) 67 (45,0) (36,8, 53,3) 0 67 (45,0) Duração da resposta Mediana, meses a [IC de 95%] ≥ 6 meses, % de respondentes ≥ 9 meses, % de respondentes ≥ 12 meses Sobrevida livre de progressão Mediana, meses a [IC de 95%] 11,2 (9,5, 13,8) 12,6 (9,7, 17,7) 11,0 (8,2, 13,7) Sobrevida global Mediana, meses a [IC de 95%] 19.6 (16,2, 22,9) 21,3 (14,2, 25,9) 19,3 (15,6, 22,3) IRC = Comitê de Revisão Independente, IC = intervalo de confiança ne = não estimado a O estimador limite-produto (Kaplan-Meier), IC de 95% para a mediana usando o método de Brookmeyer e Crowley O resultado da eficácia foi independente da modalidade de teste (biópsia líquida ou biópsia de tecido tumoral) usada para estabelecer o status de alterações em salto (skipping alterations) no METex14. Foram observados resultados consistentes de eficácia em subgrupos por terapia anterior, presença de metástase cerebral ou idade.

Referências Paik PK, et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 May 29 (VISION study).* *Dados atualizados na seção “Resultados de Eficácia” pelo corte em novembro de 2022.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação Demonstrou-se que a ativação oncogênica de MET promove a proliferação, sobrevivência, migração e invasão de células cancerígenas e a angiogênese tumoral, e está envolvida na resistência às terapias contra o câncer.

O tepotinibe é um inibidor (pequena molécula) adenosina trifosfato (ATP) tipo I-competitivo, seletivo, potente e reversível de MET. O tepotinibe bloqueia a fosforilação de MET e a sinalização downstream dependente de MET, como as vias da fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B e da proteína quinase ativada por mitogênio/quinase regulada por sinal extracelular de maneira dose-dependente.

O tratamento de células tumorais suscetíveis com tepotinibe inibiu a proliferação, crescimento independente da ancoragem e migração de células tumorais dependentes de MET. O tratamento de camundongos portadores de tumor com tepotinibe levou à inibição efetiva e sustentada da fosforilação de MET e a uma alteração nos biomarcadores farmacodinâmicos, indicando inibição da proliferação e aumento da apoptose das células tumorais, bem como a redução da angiogênese tumoral.

O tepotinibe inibiu o crescimento tumoral em vários modelos de tumores derivados de diversos tipos de câncer. A atividade antitumoral do tepotinibe foi particularmente pronunciada em tumores com ativação oncogênica de MET, como as alterações em salto (skipping alterations) no METex14. Além disso, o tratamento com tepotinibe preveniu a formação de metástases.

O tratamento com tepotinibe também levou à regressão dos modelos de metástase cerebral intracraniana estabelecidos a partir de modelos xenográficos derivados de pacientes com CPNPC com ativação oncogênica de MET. As concentrações não ligadas de tepotinibe no tecido cerebral de ratos no estado de equilíbrio foram aproximadamente 25% das concentrações correspondentes no plasma.

A contribuição do principal metabólito circulante para a atividade antitumoral do tepotinibe é considerada como sendo desprezível.

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros inibidores da proteína quinase.

Código ATC: L01EX21 Farmacodinâmica Eletrofisiologia cardíaca Em uma análise de exposição-QTc, o potencial de prolongamento do intervalo QTcF do tepotinibe foi avaliado em 392 pacientes com vários tumores sólidos após doses diárias únicas ou múltiplas de cloridrato de tepotinibe monoidratado, variando de 30 a 1.400 mg. O tepotinibe não prolongou o intervalo QTcF em uma extensão clinicamente relevante.

Farmacocinética Absorção Foi observada uma biodisponibilidade absoluta média de 71,6% para uma dose única de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado administrada no estado alimentado; o tempo mediano para Cmax foi de 8 horas (faixa de 6 a 12 horas).

A presença de alimentos (café da manhã com alto teor de gordura e alto teor calórico) aumentou a AUC do tepotinibe em cerca de 1,6 vezes e a Cmax em 2 vezes.

Distribuição No plasma humano, o tepotinibe é altamente ligado a proteínas (98%). O volume médio de distribuição (Vz) do tepotinibe após uma dose intravenosa de marcador (média geométrica e geoCV%) foi de 574 L (14,4%).

Estudos in vitro indicam que o tepotinibe é um substrato da glicoproteína P (gp-P). Embora não se espere que os inibidores de gp-P alterem a exposição ao tepotinibe em uma extensão clinicamente relevante, fortes indutores de gp-P podem ter o potencial de diminuir a exposição do tepotinibe.

Biotransformação O metabolismo não é a principal via de eliminação. Nenhuma via metabólica foi responsável por mais de 25% da eliminação do tepotinibe. Apenas um metabolito plasmático circulante importante foi identificado. Existe apenas uma pequena contribuição do principal metabólito circulante para a eficácia geral do tepotinibe em humanos.

Eliminação Após administração intravenosa de doses únicas, foi observada uma depuração sistêmica total (média geométrica e geoCV%) de 12,8 L/h.

O tepotinibe é principalmente excretado pelas fezes (aproximadamente 85% de recuperação total da radioatividade), sendo a excreção urinária uma via de excreção menor. Após uma administração oral única de uma dose radiomarcada de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado, o tepotinibe inalterado representou 45% e 7% da radioatividade total nas fezes e na urina, respectivamente. O principal metabólito circulante representou apenas cerca de 3% da radioatividade total nas fezes.

A meia-vida eficaz do tepotinibe é de aproximadamente 32 h. Após várias administrações diárias de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado, o acúmulo mediano foi de 2,5 vezes para a Cmax e de 3,3 vezes para a AUC 0-24h.

Dependência de dose e tempo A exposição ao cloridrato de tepotinibe monoidratado aumenta proporcionalmente à dose no intervalo de doses clinicamente relevantes até 500 mg. A farmacocinética do tepotinibe não mudou em relação ao tempo.

Populações especiais Uma análise cinética populacional não mostrou nenhum efeito da idade (18 a 89 anos), raça, gênero ou peso corporal na farmacocinética do tepotinibe.

Insuficiência renal Não houve alteração clinicamente significativa na exposição em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min) não foram incluídos nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática Após uma dose oral única de 500 mg, a exposição ao cloridrato de tepotinibe monoidratado foi semelhante em indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) e foi levemente menor (-13% AUC e -29% Cmax) em pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) em comparação com indivíduos saudáveis. No entanto, as concentrações plasmáticas livres de tepotinibe estavam em uma faixa semelhante em indivíduos saudáveis, pacientes com comprometimento hepático leve e em pacientes com comprometimento hepático moderado. A farmacocinética do tepotinibe não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático severo (Child Pugh Classe C).

Estudos de interação farmacocinética Estudos clínicos Efeito dos indutores de CYP3A/gp-P no tepotinibe: Em participantes saudáveis, a coadministração de uma dose única de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado com o indutor forte de CYP3A carbamazepina (300 mg duas vezes ao dia por 14 dias) diminuiu a AUCinf de tepotinibe em 35% e Cmax em 11% em comparação com a administração de tepotinibe sozinho.

Efeito dos inibidores de CYP3A/gp-P no tepotinibe: Em participantes saudáveis, a coadministração de uma dose única de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado com o inibidor forte de CYP3A itraconazol (200 mg uma vez ao dia por 11 dias) aumentou a AUCinf de tepotinibe em 22%, sem alteração na Cmax de tepotinibe em comparação com a administração de tepotinibe sozinho.

Efeito do tepotinibe em substratos de CYP3A4: Várias administrações de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por via oral uma vez ao dia não tiveram efeito clinicamente relevante na farmacocinética do substrato sensível de CYP3A4, midazolam.

Efeito do tepotinibe em substratos da gp-P: O tepotinibe é um inibidor da gp-P. Várias administrações de cloridrato de tepotinibe monoidratado 500 mg por via oral uma vez ao dia tiveram um efeito leve na farmacocinética do substrato da gp-P sensível, etexilato de dabigatrana, aumentando sua AUCt em aproximadamente 50% e a Cmax em aproximadamente 40%.

Efeito de agentes redutores de ácido no tepotinibe: A administração concomitante de omeprazol não teve efeito acentuado no perfil farmacocinético do tepotinibe e seus metabólitos quando administrado em condições de alimentação.

Estudos in vitro Efeitos do tepotinibe em outros transportadores: O tepotinibe ou seu principal metabólito circulante inibe BCRP, OCT 2 e MATE 2 em concentrações clinicamente relevantes. Em concentrações clinicamente relevantes, o tepotinibe representa um risco remoto para a bomba de exportação de sal biliar (BSEP), embora não apresente risco para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) B3, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3.

Efeitos do tepotinibe em UDP-glicuronosiltransferase (UGT): O risco perpetrador do tepotinibe ou seu principal metabólito circulante em UGT 1A1, 1A9 e 2B17 é considerado improvável, embora seja excluído das outras isoformas (UGT1A3/4/6 e 2B7/15).

Efeito do tepotinibe nas enzimas de CYP 450: Em concentrações clinicamente relevantes, nem o tepotinibe nem o principal metabólito circulante representam risco de inibição de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. O tepotinibe ou seu principal metabólito circulante não induz CYP1A2 e 2B6.

Segurança não clínica Estudos de toxicidade de dose repetida oral foram realizados em ratos até 26 semanas e cães até 39 semanas.

Parâmetros hepatobiliares aumentados concomitantemente com colangite e pericolangite acentuadas foram observados em cães a partir de doses de 30 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia (aproximadamente 18% da exposição humana na dose recomendada de TEPMETKO ® 500 mg uma vez ao dia com base na AUC). Enzimas hepáticas levemente aumentadas foram observadas em ratos começando com doses de 15 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia (aproximadamente 3% da exposição humana na dose recomendada de TEPMETKO ® 500 mg uma vez ao dia com base na AUC).

Foram observados vômitos e diarreia em cães a partir de 2,5 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia e a exposições aproximadamente 0,3% da exposição humana na dose recomendada de 500 mg de TEPMETKO ® com base na AUC. Todas as alterações mostraram-se reversíveis ou demonstradas indicações de reversibilidade ou melhoras.

Um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi estabelecido em 45 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia no estudo de 26 semanas em ratos e em 10 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia no estudo de 39 semanas em cães (ambos equivalentes a aproximadamente 4% da exposição humana na dose recomendada de 500 mg de TEPMETKO ® com base na AUC).

Genotoxicidade Não foram observados efeitos mutagênicos ou genotóxicos do tepotinibe em estudos in vitro e in vivo.

O principal metabólito circulante também demonstrou não ser mutagênico.

Carcinogenicidade Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico do tepotinibe.

Toxicidade de reprodução Em um primeiro estudo de desenvolvimento embriofetal oral, coelhos prenhes receberam doses de 50, 150 e 450 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia durante a organogênese.

A dose de 450 mg/kg foi descontinuada devido a efeitos tóxicos maternos severos.

No grupo de 150 mg por kg, dois animais foram abortados e um animal morreu prematuramente. O peso corporal fetal médio diminuiu em doses ≥150 mg por kg por dia. Um aumento dependente da dose de malformações esqueléticas, incluindo rotações incorretas dos membros dianteiros e/ou traseiros com escápula deformada concomitante e/ou clavícula mal posicionada e/ou clavícula e calcânea e/ou tálus, foram observados em 50 e 150 mg por kg por dia.

No segundo estudo de desenvolvimento embriofetal, coelhos prenhes receberam doses orais de 0,5, 5 e 25 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia durante a organogênese. Foram observados dois fetos malformados com membros posteriores com má rotação (um no grupo de 5 mg/kg (aproximadamente 0,21% da exposição humana na dose recomendada de TEPMETKO ® 500 mg uma vez ao dia com base na AUC) e um no grupo de 25 mg/kg), juntamente com uma incidência geralmente aumentada de fetos com hiperextensão dos membros posteriores.

Não foram realizados estudos de fertilidade de tepotinibe para avaliar o possível comprometimento da fertilidade. Não foram observadas alterações morfológicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências e precauções

Doença pulmonar intersticial / Pneumonite Doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações adversas semelhantes à DPI foram relatadas em 8 pacientes (2,6%) com CPNPC avançado com alterações em salto (skipping alterations) no METex14 que receberam tepotinibe em monoterapia no regime posológico recomendado (n=313), incluindo 1 caso de grau 3 ou superior; casos graves ocorreram em 4 pacientes (1,3%), sendo 1 caso fatal.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de reações semelhantes à DPI (ex.: dispneia, tosse, febre). TEPMETKO ® deve ser suspenso e os pacientes devem ser imediatamente investigados para diagnóstico alternativo ou etiologia específica da doença pulmonar intersticial. TEPMETKO ® deve ser permanentemente descontinuado se a doença pulmonar intersticial for confirmada e o paciente deve ser tratado adequadamente (vide “Modificação de dose para reações adversas”).

Aumento de ALT e/ou AST Foi relatado aumento de ALT e/ou AST (vide “Descrição das reações adversas selecionadas”). Aumentos de ALT e/ou AST foram na maioria não graves e de grau baixo. O aumento de ALT e/ou AST não levou à descontinuação permanente do medicamento do estudo e raramente determinou a descontinuação temporária ou redução da dose.

Com base nos valores laboratoriais, foi observada piora nos níveis basais para grau 1 ou superior em 49,5% dos pacientes para ALT e 39,9% dos pacientes para AST no estudo VISION. Ocorreu piora para grau 3 ou superior em 4,9% dos pacientes para ALT e 3,6% dos pacientes para AST.

As enzimas hepáticas (ALT e AST) e a bilirrubina devem ser monitoradas antes do início do

TEPMETKO ® e, posteriormente, conforme indicação clínica. Se ocorrerem aumentos de grau 3 ou superior, é recomendada modificação da dose (vide “Modificação de dose para reações adversas”).

Toxicidade embriofetal

TEPMETKO ® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas (vide “Gravidez e lactação”).

Mulheres com potencial para engravidar ou pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser avisados do risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com TEPMETKO ® e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção de barreira durante o tratamento com TEPMETKO ® e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Interpretação de testes laboratoriais Estudos não clínicos sugerem que o tepotinibe ou seu principal metabólito inibem as proteínas transportadoras tubulares renais, nomeadamente, o transportador de cátions orgânicos OCT 2 e os transportadores de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas (MATE) 1 e 2 (vide “Farmacocinética”). A creatinina é um substrato desses transportadores, e os aumentos observados na creatinina (vide “Reações adversas”) podem ser o resultado da inibição da secreção tubular ativa em vez de lesão renal. Estimativas da função renal que dependem da creatinina sérica (depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular estimada) devem ser interpretados com cautela, considerando esse efeito.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

TEPMETKO ® não influencia a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Atenção: Contém lactose (4,37 mg de lactose monoidratada/comprimido). Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO Contracepção em homens e mulheres O teste de gravidez é recomendado em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento com TEPMETKO ®.

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com TEPMETKO ® e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção de barreira durante o tratamento com TEPMETKO ® e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Gravidez Não há dados clínicos sobre o uso de TEPMETKO ® em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram teratogenicidade (vide “Segurança não clínica”). Com base no mecanismo de ação e achados em animais, o TEPMETKO ® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

TEPMETKO ® não deve ser usado durante a gravidez, a menos que a condição clínica da paciente exija tratamento com tepotinibe. Mulheres com potencial para engravidar ou pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser avisados do risco potencial para o feto.

Lactação Não existem dados sobre a secreção de tepotinibe ou seus metabólitos no leite humano ou sobre seus efeitos nos lactentes ou produção de leite. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TEPMETKO ®.

Fertilidade Não existem dados em humanos sobre o efeito de TEPMETKO ® na fertilidade. Não foram observadas alterações morfológicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães (vide “Segurança não clínica”).

Categoria de risco D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações medicamentosas

Substratos de gp-P O tepotinibe pode inibir o transporte de substratos sensíveis de gp-P (vide “Farmacocinética”). O monitoramento dos efeitos clínicos de substâncias dependentes de gp-P com um índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina) é recomendado durante a administração concomitante com TEPMETKO ®.

Substratos de BCRP O tepotinibe pode inibir o transporte de substratos sensíveis da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) (vide “Farmacocinética”).

O monitoramento dos efeitos clínicos de substratos sensíveis ao BCRP é recomendado durante a administração concomitante com

Tepmetko ®.

Metformina Com base em dados in vitro, o tepotinibe ou seu metabólito podem ter o potencial de alterar a exposição à metformina coadministrada em humanos pela inibição de sua excreção renal mediada por transportadores de cátions orgânicos (OCT) 1 e 2 e transportadores de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas (MATE) 1 e 2 (vide “Farmacocinética”). É recomendado o monitoramento dos efeitos clínicos da metformina durante a administração concomitante com TEPMETKO ®.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e conservar na embalagem original para proteger da umidade.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento: comprimidos revestidos branco-rosados, ovais e biconvexos, com a gravação “M” em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Seleção de pacientes para alterações em salto (skipping alterations) no METex14 As alterações em salto (skipping alterations) no METex14 devem ser confirmadas por um método de teste validado, usando ácidos nucleicos isolados de amostras de plasma ou tecido tumoral.

Dosagem recomendada A dose recomendada de TEPMETKO ® é de 500 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia com alimentos (equivalente a 450 mg de tepotinibe). O paciente deve administrar o TEPMETKO ® aproximadamente no mesmo horário todos os dias. O tratamento deve continuar até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Se uma dose diária for omitida, ela pode ser tomada assim que lembrada no mesmo dia, a menos que a próxima dose deva ser administrada em 8 horas.

Se ocorrer vômito após tomar uma dose de TEPMETKO ®, os pacientes devem tomar a próxima dose no horário programado seguinte.

Modificação de dose para reações adversas A redução da dose recomendada de TEPMETKO ® para o tratamento das reações adversas é de 250 mg por via oral uma vez ao dia. As modificações de dosagem recomendadas de

TEPMETKO ® para reações adversas são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Recomendação de modificação de dose e/ou descontinuação permanente decorrente de reações adversas Reação adversa Severidade Modificação na dose Doença Pulmonar Intersticial (DPI) / Pneumonite Qualquer grau Suspender TEPMETKO ® na suspeita de DPI.

Descontinuar permanentemente

TEPMETKO ® caso DPI seja confirmada.

Aumento de ALT e/ou AST, sem aumento de bilirrubina total Grau 3 Suspender TEPMETKO ® até recuperação dos níveis basais de ALT/AST.

Caso a recuperação dos níveis basais ocorra no período de 7 dias, retomar TEPMETKO ® com a mesma dose; caso contrário, retomar

TEPMETKO ® com uma dose reduzida.

Grau 4 Descontinuar TEPMETKO ® permanentemente.

Aumento de ALT e/ou AST, com aumento de bilirrubina total na ausência de colestase ou hemólise ALT e/ou AST maior do que 3 vezes o limite superior normal (ULN), com bilirrubina total maior do que 2 vezes o ULN Descontinuar TEPMETKO ® permanentemente.

Outras reações adversas Grau 3 ou superior Reduzir TEPMETKO ® para 250 mg até que a reação adversa regrida para Grau 2 ou inferior.

Uma interrupção temporária do tratamento com TEPMETKO ® por não mais de 21 dias também pode ser considerada.

Insuficiência renal Não é recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (depuração de creatinina de 30 a 89 mL/min) (vide “Farmacocinética”). A farmacocinética e a segurança do tepotinibe em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min) não foram estudadas; portanto, não é recomendado o uso de

TEPMETKO ® nesse grupo de pacientes.

Insuficiência hepática Não é recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child Pugh) ou moderada (Classe B de Child Pugh) (vide “Farmacocinética”). A farmacocinética e a segurança do tepotinibe em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child Pugh) não foram estudadas; portanto, não é recomendado o uso de

TEPMETKO ® nesse grupo de pacientes.

Idosos Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com 65 anos ou mais (vide “Farmacocinética”). Dos 313 pacientes com alterações em salto (skipping alterations) no METex14 no estudo VISION que receberam 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado uma vez ao dia, 79%tinham 65 anos ou mais e 8% tinham 85 anos ou mais.

População pediátrica A segurança e a eficácia do TEPMETKO ® em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas; portanto, não é recomendado o uso de TEPMETKO ® nesse grupo de pacientes.

Administração

TEPMETKO ® é administrado por via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

O perfil de segurança do TEPMETKO ® reflete a exposição ao tepotinibe em 313 pacientes com CPNPC avançado portando alterações em salto (skipping alterations) no METex14 incluídas no estudo clínico principal (VISION). As características dos pacientes no estudo VISION foram: idade mediana de 72 anos (faixa: 41 a 94 anos); idade inferior a 65 anos 21%;

49% do sexo masculino, 51% do sexo feminino; 62% brancos, 34% asiáticos. A duração mediana da exposição neste estudo foi de 7,5 meses (faixa de 0 a 72 meses).

As reações adversas mais comuns observadas no estudo VISION foram edema, principalmente edema periférico (72,5% dos pacientes), hipoalbuminemia (32,9%), náusea (31%) e aumento da creatinina (29,1%). As reações adversas graves mais comuns relatadas foram edema periférico (3,2%) e edema generalizado (1,9%).

O edema periférico foi a causa mais frequente de descontinuação permanente do tratamento (5,4%), descontinuação temporária do tratamento (19,8%) ou redução da dose (15,7%).

As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1 / 1.000 a <1/100); rara (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito rara (<1 / 10.000).

Tabela 3. Reações adversas em pacientes com CPNPC que apresentavam alterações em salto (skipping alterations) no METex14 (VISION) Classe de sistema de órgãos/Reação adversa Frequência

TEPMETKO ® N=313 Todos os gr aus n (%) Grau ≥ 3 n (%) Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema a Muito comum 255 (81,5) 49 (15,7) Distúrbios gastrointestinais Náusea Muito comum 97 (31,0) 4 (1,3) Diarreia Muito comum 90 (28,8) 2 (0,6) Vômito Muito comum 45 (14,4) 3 (1,0) Distúrbios do metabolismo e nutrição Hipoalbumi nemia b Muito comum 106 (33,9) 20 (6,4) Distúrbios hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase (ALT) Muito comum 57 (18,2) 10 (3,2) Aumento da aspartato aminotransferase (AST) Comum 43 (13,7) 6 (1,9) Aumento da fosfatase alcalina (ALP) Comum 35 (11,2) 1 (0,3) Investigações Aumento da creatinina c Muito comum 95 (30,4) 4 (1,3) Aumento de amilase d Comum 36 (11,5) 10 (3,2) Aumento da lipase Comum 29 (9,3) 11 (3,5) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Doença pulmonar intersticial (DPI)* e Comum 8 (2,6%) 1 (0,3)

• DPI por Avaliação Integrada a inclui os termos edema periférico, edema, edema generalizado, edema genital, edema facial, edema localizado, edema periorbital, edema periférico, edema escrotal b inclui os termos hipoalbuminemia, albumina sanguínea diminuída c inclui os termos creatinina sanguínea aumentada, hipercreatinemia d amilase aumentada, hiperamilassemia e inclui os termos doença pulmonar intersticial, pneumonite, insuficiência respiratória aguda Descrição das reações adversas selecionadas Aumento de enzimas hepáticas Aumentos da ALP foram principalmente não graves e assintomáticos em estudos clínicos. O aumento da ALP não levou a nenhuma redução da dose, descontinuação temporária ou permanente. O aumento de ALP observado não foi associado à colestase. Com base nos valores laboratoriais, foi observada piora nos níveis basais para grau 1 ou superior em 51,6% dos pacientes com ALP no estudo VISION. Ocorreu piora para grau 3 ou superior em 1,6% dos pacientes.

Aumento da creatinina Considera-se que os aumentos observados na creatinina ocorram devido à competição da secreção tubular renal (vide “Advertências e precauções”).

Com base em valores laboratoriais, foram reportadas alterações de pelo menos um grau na creatinina para 59,9% dos pacientes; três pacientes teve uma mudança no aumento de creatinina para grau 3.

Aumento de amilase ou lipase Aumentos na amilase ou lipase foram geralmente assintomáticos e não estavam associados à pancreatite, podendo ser manejados sem redução da dose.

Com base nos valores laboratoriais, foi observada piora nos níveis basais para grau 1 ou superior em 24,9% dos pacientes para amilase e 21,2% dos pacientes para lipase no estudo VISION. Ocorreu piora para grau 3 ou superior em 5,3% dos pacientes para amilase e 5,3% dos pacientes para lipase.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

O cloridrato de tepotinibe monoidratado foi investigado em doses de até 1.400 mg. Os sintomas de superdosagem não foram identificados. Não existe tratamento específico no caso de superdosagem com tepotinibe. Em caso de superdosagem, TEPMETKO ® deve ser suspenso e iniciado tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S. 1.0089.0414 Farmacêutico Responsável: Alexandre Canellas de Souza - CRF-RJ nº 23277 Fabricado por:

Merck Healthcare KGaA Darmstadt – Alemanha Embalado por:

Ares Trading Uruguay S.A.

Montevidéu – Uruguai Importado por MERCK S.A.

CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 26/05/2023.