Acetato de icatibanto

Identificação do medicamento

acetato de icatibanto Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999 Cipla Brasil Importadora e Distribuidora de Medicamentos Ltda.

Solução injetável Seringa preenchida de 3 mL 10 mg/ml acetato de icatibanto Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999

Apresentação

Acetato de icatibanto, solução injetável 10 mg/mL, é apresentado em seringa preenchida de 3 mL acondicionada em um blíster, embalado em um cartucho. A agulha utilizada para administração é fornecida nesta embalagem.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade

Composição

Cada seringa preenchida com 3 mL contém:

31,38 mg de acetato de icatibanto (equivalente a 30 mg de icatibanto) Cada mL da solução injetável contém 10 mg de icatibanto.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido acético, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Para quê este medicamento é indicado?

Icatibanto é indicado para o tratamento dos sintomas das crises agudas de angioedema hereditário em pacientes adultos, adolescentes e crianças acima de dois anos de idade.

Como este medicamento funciona?

O angioedema hereditário é uma doença autossômica dominante causada pela ausência ou deficiência do inibidor da C1-esterase. No angioedema hereditário, os níveis de uma substância na sua corrente sanguínea chamada bradicinina aumentam, e isso ocasiona sintomas como inchaço, dor, náusea e diarreia.

O icatibanto bloqueia a atividade da bradicinina e, portanto, impede o agravamento dos sintomas decorrentes da crise de angioedema hereditário.

Três estudos mostraram que o tempo médio para o alívio dos sintomas foi de 2,0 e 2,5 horas. Os resultados demonstraram que pacientes com crises de angioedema hereditário que atingiram a laringe e que foram tratados com icatibanto apresentaram alívio dos sintomas em 0,6-1 hora.

Quando não devo usar este medicamento?

Não deve ser utilizado por pacientes alérgicos (com hipersensibilidade) a qualquer um dos ingredientes deste medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Alguns dos efeitos colaterais relacionados ao icatibanto são semelhantes aos sintomas da sua doença.

Informe seu médico imediatamente se observar que os sintomas da sua crise pioraram após ter tomado o icatibanto.

Se sofre de angina (fluxo sanguíneo reduzido nas artérias do coração), por favor, consulte seu médico antes de usar o icatibanto.

Se sofreu recentemente de um acidente vascular cerebral (derrame), por favor, consulte seu médico antes de utilizar o icatibanto.

Você ou seu cuidador deve ser treinado na técnica de administração de injeção subcutânea (abaixo da pele) antes de autoadministrar icatibanto.

Se você ou o seu cuidador administrar icatibanto enquanto você sofre uma crise de angioedema hereditário na laringe (obstrução das vias aéreas superiores), você deve procurar atendimento médico imediatamente.

Se os sintomas de sua crise não melhorarem após a autoadministração de icatibanto, você deve procurar o seu médico em relação a injeções adicionais de icatibanto. Para pacientes adultos, até 2 injeções adicionais poderão ser aplicadas no período de 24 horas.

Crianças e adolescentes: Icatibanto não é recomendado para uso em crianças menores de 2 anos de idade ou com peso menor que 12 kg, uma vez que não foi estudado nestes pacientes.

Dirigir e operar máquinas: Não dirija nem opere máquinas se sentir-se cansado ou com tontura devido à crise de angioedema hereditário ou após usar o icatibanto.

Gravidez: Categoria C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Se estiver grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte seu médico antes de iniciar o tratamento com icatibanto.

Se estiver amamentando, não amamente nas 12 horas seguintes à utilização do icatibanto.

Lactação: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Pacientes idosos: a experiência com pacientes idosos é limitada.

Interações Medicamentosas: a interação do icatibanto com outros medicamentos é desconhecida, mas informe seu médico ou farmacêutico, se estiver tomando ou recentemente tomou outros medicamentos, mesmo aqueles que não tenham sido prescritos por um médico. Se estiver tomando um medicamento conhecido como inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) (por exemplo: captopril, enalapril, ramipril, quinapril, lisinopril), que é utilizado para reduzir sua pressão alta (hipertensão arterial) ou por qualquer outro motivo, informe seu médico antes de utilizar o icatibanto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (temperatura entre 2ºC e 8ºC). Não congelar. Manter o medicamento em embalagem original.

A seringa preenchida deve ser retirada do cartucho apenas no momento da administração do medicamento.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência física A solução deve ser límpida, incolor e livre de partículas visíveis.

Este medicamento é apresentado em seringa preenchida contendo 3 mL de solução clara e incolor O icatibanto não deve ser usado se a embalagem da seringa ou agulha estiver danificada ou se houver sinais visíveis de deterioração, por exemplo, se a solução estiver turva, se tiver partículas em suspensão, ou se a cor da solução tiver sofrido alterações.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Se você nunca fez uso de icatibanto, sua primeira dose deverá ser sempre injetada por um médico ou enfermeira.

O seu médico irá informá-lo quando você poderá ter alta e ir para casa.

Após conversar com seu médico ou enfermeiro e após ser treinado nas técnicas de administração de injeções subcutâneas, você poderá autoadministrar ou o seu cuidador poderá administrar em você o icatibanto quando você estiver sofrendo uma crise de angioedema hereditário.

É importante que icatibanto seja injetado subcutaneamente (abaixo da pele) tão logo você perceba a crise de angioedema hereditário. O profissional de saúde responsável pelo seu tratamento irá ensiná-lo e ao seu cuidador como injetar icatibanto de forma segura, seguindo as instruções desta bula.

O icatibanto é indicado para injeção subcutânea (debaixo da pele). Cada seringa somente deve ser utilizada uma vez.

O icatibanto é injetado através de uma agulha curta no tecido adiposo abaixo da pele no abdômen (barriga).

Seu médico determinará a dose exata do icatibanto e lhe recomendará a frequência em que ele deve ser utilizado.

Adultos A dose recomendada do icatibanto é uma injeção (3 mL, 30 mg) aplicada via subcutânea (debaixo da pele), logo que observar a crise de angioedema hereditário (por exemplo, maior inchaço na pele, principalmente, afetando a face e pescoço, aumento da dor de barriga).

Se sentir que não há alívio dos sintomas após 6 horas, você deve procurar aconselhamento médico em relação a uma injeção adicional de icatibanto. Para adultos, até 2 injeções adicionais podem ser aplicadas em um período de 24 horas.

Não se deve administrar mais de 3 injeções em um período de 24 horas, nem mais de um total de 8 injeções de icatibanto por mês.

Crianças e adolescentes entre 2 e 17 anos de idade A dose recomendada de icatibanto é uma injeção de 1 mL, até um máximo de 3 mL, com base no peso corporal, injetada via subcutânea (sob a pele) tão logo você desenvolva sintomas de uma crise de angioedema hereditário (por exemplo, aumento do edema cutâneo, afetando particularmente a face e pescoço, aumentando a dor de barriga).

Veja a seção sobre instruções de uso para a dose a ser injetada.

Caso não esteja certo sobre qual dose injetar, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Caso seus sintomas piorem ou não melhorem, você deverá buscar auxílio médico imediato.

Se você possui alguma dúvida sobre este medicamento, procure seu médico ou farmacêutico.

As etapas seguintes são indicadas para:

• autoadministração (em adultos);
• administração por um cuidador ou profissional de saúde a adultos, adolescentes ou crianças acima de 2 anos de idade (peso mínimo de 12 kg).

As instruções incluem as seguintes etapas principais:

1. Informações importantes;

2A. Preparando a seringa para crianças e adolescentes (2 – 17 anos) de 65 kg ou menos;

2B. Preparando a seringa e a agulha para injeção (todos os pacientes);

3. Preparando o local da injeção;

4. Injetando a solução;

5. Descartando o material injetável.

Instruções passo-a-passo para injeção de icatibanto 1. Informações importantes

• Limpe a área de trabalho (superfície) a ser utilizada antes do início do processo;
• Lave suas mãos com água e sabão antes de iniciar o processo;
• Abra o blíster retirando o selo de segurança;
• Retire a seringa preenchida do blíster;
• Remova a capa protetora do final da seringa preenchida;
• Reserve a seringa após retirada da capa protetora.

2A. Preparando a seringa para crianças e adolescentes (2 – 17 anos) de 65 kg ou menos Informações importantes para profissionais de saúde e cuidadores Quando a dose for menor que 30 mg (3 mL), o equipamento a seguir é necessário para extração da dose adequada (vide abaixo):

• a) Seringa preenchida (contendo solução de icatibanto)
• b) Conector (adaptador)
• c) Seringa graduada de 3 mL O volume de injeção necessário em ml deverá ser coletado em uma seringa graduada de 3 mL vazia (vide tabela abaixo).

Tabela 1: Regime de dosagem para crianças e adolescentes Peso Corporal Volume de Injeção 12 kg a 25 kg 1,0 mL 26 kg a 40 kg 1,5 mL 41 kg a 50 kg 2,0 mL 51 kg a 65 kg 2,5 mL Pacientes com mais de 65 kg utilizarão todo o conteúdo da seringa preenchida (3 mL).

Caso não esteja certo sobre qual volume de solução extrair, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

• 1) Retirar as tampas em cada extremidade do conector Evitar tocar as extremidades do conector e pontas da seringa para prevenir contaminação
• 2) Rosquear o conector na seringa preenchida.
• 3) Conectar a seringa graduada à outra extremidade do conector, assegurando que ambas as conexões se encaixem firmemente.

Transferência da solução de icatibanto para a seringa graduada:

• 1) Para iniciar a transferência de solução de icatibanto, empurrar o êmbolo da seringa preenchida (na margem esquerda da imagem abaixo).
• 2) Se a solução de icatibanto não começar a ser transferida para a seringa graduada, empurrar levemente o êmbolo da seringa graduada até que a solução de icatibanto comece a fluir para a seringa graduada (vide imagem abaixo).
• 3) Continuar empurrando o êmbolo da seringa preenchida até que o volume de injeção necessário (dose) seja transferido para a seringa graduada. Consultar a tabela 1 para informações sobre a dose.

Caso haja ar na seringa graduada:

• Virar as seringas conectadas de modo que a seringa preenchida esteja para cima (vide imagem abaixo).
• Empurrar o êmbolo da seringa graduada de modo que qualquer ar seja transferido de volta para a seringa preenchida (esta etapa poderá ser repetida várias vezes).
• Retirar o volume necessário de solução de icatibanto.
• 4) Retirar a seringa preenchida e o conector da seringa graduada.
• 5) Descartar a seringa preenchida e o conector no recipiente para objetos perfurocortantes.

2B. Preparando a seringa e a agulha para a injeção

• Remova a agulha do blíster;
• Gire a capa protetora da agulha para romper o selo (a agulha ainda deve estar dentro de sua capa protetora);
• Segure a seringa firmemente. Cuidadosamente encaixe a agulha na seringa preenchida com solução incolor;
• Rosqueie a seringa preenchida na agulha que ainda estará na capa protetora;
• Remova a agulha de sua capa protetora puxando a seringa. Não puxe o êmbolo;
• A seringa está pronta para injeção.

3. Preparando o local da injeção

• Escolha o local da injeção. O local de injeção deve ser uma dobra de pele em seu abdômen, aproximadamente 5-10 cm abaixo do umbigo de cada lado. Essa área deve estar distante pelo menos 5 cm de qualquer cicatriz. Não escolha uma área machucada, inchada ou dolorida;
• Limpe essa área com um algodão embebido em álcool e espere secar.

4. Injetando a solução

• Com uma das mãos, segure a seringa entre dois dedos, com o seu polegar na base do êmbolo;
• Garanta que nenhuma bolha de ar esteja presente na seringa pressionando o êmbolo até que a primeira gota apareça na ponta da agulha;
• Segure a seringa em um ângulo de 45-90 graus da pele com a agulha apontando para a pele;
• Mantenha a seringa em uma das mãos e use a outra mão para segurar uma dobra de sua pele, apertando entre o polegar e os outros dedos, na área previamente desinfetada;
• Segure a pele, traga a seringa para a pele e rapidamente insira a agulha nessa dobra de pele;
• Lentamente aperte o êmbolo da seringa, mantendo a mão estável, até que todo o líquido tenha sido injetado na pele e não tenha mais nenhum líquido dentro da seringa;
• Aperte o êmbolo lentamente, de forma que o processo acima dure em torno de 30 segundos;
• Solte a pele e gentilmente retire a agulha.

5. Descartando o material injetável Descarte a seringa, a agulha e a capa protetora da agulha em um recipiente específico para materiais cortantes, pois estes podem machucar outras pessoas que não o manipulem de forma correta.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, o acetato de icatibanto pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Quase todos os pacientes que utilizam o acetato de icatibanto apresentarão uma reação no local da injeção (como irritação da pele, inchaço, dor, coceira, eritema (vermelhidão da pele) e sensação de queimação). Esses efeitos são, geralmente, leves e desaparecem sem a necessidade de qualquer tratamento adicional.

Os efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) são:

Reações adicionais no local de injeção (sensação de pressão, hematoma, redução da sensação e/ou dormência, erupção cutânea pruriginosa e elevada e calor).

Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas) são: mal-estar, dor de cabeça, tontura, febre, prurido (coceira), erupção cutânea, vermelhidão cutânea, teste anormal de função hepática Os efeitos colaterais de frequência não conhecida (frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis): Urticária Se qualquer um dos efeitos colaterais se agravar ou se forem observados quaisquer outros efeitos colaterais não relacionados nesta bula, consulte seu médico ou farmacêutico.

Consulte seu médico imediatamente, se observar que seus sintomas de crise pioraram após o uso deste medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através de seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existem informações clínicas a respeito de superdose.

Uma dose de 3,2 mg/kg via intravenosa (aproximadamente 8 vezes a dose terapêutica) causou eritema temporário, prurido, rubor ou hipotensão (pressão baixa) em indivíduos sadios. Não foi necessária intervenção terapêutica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro 1.1541.0019 Importado por:

Cipla brasil imp. e dist. de medicamentos ltda.

Estrada da Lagoinha, 489 – Bloco 1 e 2 Vargem Gde. Pta. – SP

Cnpj 18.268.051/0001-64

SAC: 0800 725-0444 Produzido por:

Gland Pharma Limited Telangana, India

Venda sob prescrição.

Esta bula foi atualizada conforme bula padrão aprovada pela Anvisa em 30/11/2023.

Identificação do medicamento

acetato de icatibanto Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999 Cipla Brasil Importadora e Distribuidora de Medicamentos Ltda.

Solução injetável Seringa preenchida de 3 mL 10 mg/mL acetato de icatibanto Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999

Apresentação

Acetato de icatibanto, solução injetável 10 mg/mL, é apresentado em seringa preenchida de 3 mL acondicionada em um blíster, embalado em um cartucho. A agulha usada para administração é fornecida nesta embalagem.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade

Composição

Cada seringa preenchida com 3 mL contém:

31,38 mg de acetato de icatibanto (equivalente a 30 mg de icatibanto).

Cada ml da solução injetável contém 10 mg de icatibanto.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido acético, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Indicações

Icatibanto é indicado para o tratamento sintomático de crises agudas de angioedema hereditário em adultos, adolescentes e crianças acima de 2 anos de idade com deficiência do inibidor da C1-esterase.

Resultados de eficácia

População adulta Os dados de eficácia foram obtidos a partir de um estudo aberto inicial de Fase II e de três estudos controlados de fase III.

Os estudos fase III (FAST-1 e FAST-2) foram controlados duplo-cegos e randomizados e possuíram desenho idêntico, exceto pelo comparador (um controlado com ácido tranexâmico oral como comparador e um controlado por placebo). Um total de 130 pacientes foram randomizados para receberem uma dose de 30 mg de icatibanto (63 pacientes) ou o medicamento comparador (ou ácido tranexâmico - 38 pacientes) ou placebo (29 pacientes). As crises subsequentes do angioedema hereditário foram tratadas em uma extensão aberta. Os pacientes com sintomas de angioedema laríngeo receberam tratamento de rótulo aberto com icatibanto.

O desfecho principal de eficácia foi o período até a manifestação do alívio dos sintomas primários, usando uma escala visual analógica (EVS). A tabela 1 mostra os resultados de eficácia para estes estudos.

FAST-3 foi um estudo randomizado, controlado com placebo e de grupos paralelos de 98 pacientes adultos com idade média de 36 anos. Os pacientes foram randomizados para receber icatibanto 30 mg ou placebo por injeção subcutânea. Um subgrupo de pacientes neste estudo apresentou crises de AEH enquanto recebia andrógenos, agentes antifibrinolíticos ou agentes inibidores de C1. O desfecho primário foi o tempo até início de alívio do sintoma, avaliado com uso de uma pontuação análoga visual composta por 3 itens (VAS-3), que consistiu de avaliações de edema cutâneo, dor cutânea e dor abdominal. A Tabela 2 mostra os resultados de eficácia para o estudo FAST-3.

Nestes estudos, os pacientes tratados com icatibanto apresentaram um período médio mais rápido para manifestação do alívio dos sintomas (2,0, 2,5 e 2,0 horas, respectivamente), quando comparados com o ácido tranexâmico (12,0 horas) e placebo (4,6 e 19,8 horas). O efeito do tratamento do icatibanto foi confirmado pelos desfechos secundários de eficácia.

Em uma análise integrada destes estudos controlados de fase III, o tempo até início do alívio do sintoma e o tempo do alívio do sintoma primário foram similares, independentemente da faixa etária, sexo, raça, peso ou se o paciente utilizou ou não andrógenos ou agentes antifibrinolíticos.

A resposta também foi consistente entre crises repetidas nos estudos clínicos controlados de fase III. Um total de 237 pacientes foi tratado com 1.386 doses de 30 mg de icatibanto para 1.278 crises de AEH aguda.

Nas 15 primeiras crises tratadas com icatibanto (1.114 doses para 1.030 crises), os tempos medianos até o início do alívio do sintoma foram similares entre as crises (2,0 a 2,5 horas) e 92,4% destas crises de AEH foram tratadas com uma dose única de icatibanto.

Tabela 1. Resultados de eficácia para os estudos FAST-1 e FAST-2 Estudo Clínico Controlado do icatibanto versus ácido tranexâmico ou placebo: Resultados de Eficácia

FAST - 2 FAST – 1 icatibanto ácido tranexâmico icatibanto placebo Número de sujeitos na população ITT 36 38 Número de sujeitos na população ITT 27 29 EVS basal (mm) 63,7 61,5 EVS basal (mm) 69,3 67,7 Alteração em relação ao valor basal em 4 horas -41,6 -14,6 Alteração em relação ao valor basal em 4 horas -44,8 -23,5 Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p) -27,8 (-39,4; -16,2) p<0,001 Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p) -23,3 (-37,1;-9,4) p = 0,002 Alteração em relação ao valor basal em 12 horas -54,0 -30,3 Alteração em relação valor basal em 12 horas -54,2 -42,4 Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p) -24,1 (-33,6; -14,6) p<0,001 Diferença entre os tratamentos (95% de IC, valor p)

• 15,2 (-28,6, -1.7) p = 0,028 Tempo médio para manifestação do alívio do sintoma (horas) Tempo médio para manifestação do alívio do sintoma (horas) Todas as crises (N=74) 2,0 12,0 Todas as crises (N=56) 2,5 4,6 Taxa de resposta (%, IC) em 4 horas após o início do tratamento Taxa de resposta (%, IC) em 4 horas após o início do tratamento Todas as crises (N=74) 80,0 (63,1;91,6) 30,6 (16,3;48,1) Todas as crises (N=56) 66,7 (46,0; 83,5) 46,4 (27,5;66,1) Tempo médio até a manifestação do alívio do sintoma: todos os sintomas (horas):

Dor abdominal Inchaço na pele Dor na pele 1,6 2,6 1,5 3,5 18,1 12,0 Tempo médio até a manifestação do alívio do sintoma: todos os sintomas (horas):

Dor abdominal Inchaço na pele Dor na pele 2,0 3,1 1,6 3,3 10,2 9,0 Tempo médio até o alívio quase completo do sintoma (horas) Tempo médio até o alívio quase completo do sintoma (horas) Todas as crises (N=74) 10,0 51,0 Todas as crises (N=56) 8,5 19,4 Tempo médio até a regressão dos sintomas, por paciente (horas) Tempo médio até a regressão dos sintomas, por paciente (horas) Todas as crises (N=74) 0,8 7,9 Todas as crises (N=56) 0,8 16,9 Tempo médio até a melhora geral do paciente, por médico (horas) Tempo médio até a melhora geral do paciente, por médico (horas) Todas as crises (N=74) 1,5 6,9 Todas as crises (N=56) 1,0 5,7 Tabela 2. Resultados de eficácia para o estudo FAST-3 Resultados de Eficácia: FAST-3; Fase Controlada -- População ITT Desfecho Estatística icatibanto Placebo valor P (n = 43) (n=45) Desfecho Primário Tempo até Início do Alívio do Sintoma-- EVS Composta (h) Mediana 2,0 19,8 <0,001 Outros desfechos Tempo até Início do Alívio do Sintoma Primário (h) Mediana 1,5 18,5 <0,001 Alteração na Pontuação EVS Composta em 2 horas após o tratamento Média - 19,74 - 7,49 <0,001 Alteração no Sintoma Composto Avaliado pelo Indivíduo Pontuação após 2 horas Média - 0,53 - 0,22 <0,001 Alteração na Pontuação do Sintoma Composto Avaliado pelo Investigador após 2 horas Média - 0,44 - 0,19 <0,001 Tempo até Alívio Quase Completo do Sintoma (h) Mediana 8,0 36,0 0,012 Tempo até Melhora do Sintoma Inicial Avaliada pelo Indivíduo (h) Mediana 0,8 3,5 <0,001 Tempo até Melhora do Sintoma Inicial do Sintoma Visual Inicial (hrs) Mediana 0,8 3,4 <0,001 EVS = Escala Visual Analógica Um total de 66 pacientes com crises de AEH afetando a laringe foram tratados nestes estudos clínicos controlados de fase III. Os resultados foram similares para pacientes com crises não laríngeas de AEH em relação ao tempo mediano até o início do alívio do si ntoma.

População pediátrica Um estudo aberto, não randomizado e de braço único (HGT-FIR-086) foi realizado com um total de 32 pacientes. Todos os pacientes receberam no mínimo uma dose de icatibanto (0,4mg/kg de peso corporal até uma dose máxima de 30 mg) e a maior parte dos pacientes foi acompanhada por no mínimo 6 meses. Onze pacientes estavam em status pré-púbere e 21 pacientes estavam na puberdade ou pós-puberdade.

A população de eficácia foi composta por 22 pacientes que foram tratados com icatibanto (11 pré-púberes e 11 na puberdade/pós-puberdade) para crise de AEH.

O desfecho primário de eficácia foi o tempo até início do alívio do sintoma (TOSR) medido com uso de uma pontuação composta de sintomas relatados pelo investigador. O tempo até alívio do sintoma foi definido como o tempo (em horas) decorrido para que ocorresse a melhora dos sintomas em uma magnitude de 20%.

De modo geral, o tempo mediano até início do alívio do sintoma foi de 1,0 hora (intervalo de confiança de 95%, 1,0-1,1 hora). Em 1 e 2 horas pós-tratamento, aproximadamente 50% e 90% dos pacientes apresentaram início de alívio do sintoma, respectivamente.

De modo geral, o tempo mediano para sintomas mínimos (período mais inicial após o tratamento quando todos os sintomas foram leves ou ausentes) foi de 1,1 hora (intervalo de confiança de 95%, 1,0-2,0 horas).

Outros estudos A autoadministração de icatibanto por pacientes que apresentaram crises agudas de AEH foi avaliada em um estudo aberto. Pacientes que administraram icatibanto durante uma crise aguda de AEH apresentaram um tempo mediano até alívio dos sintomas (2,1 horas) e um tempo mediano até início do alívio do sintoma primário (2,0 horas) similar ao observado após administração por um profissional da saúde (2,0 horas para ambos) nos estudos controlados de fase III.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas O angioedema hereditário (uma doença autossômica dominante) é causado pela ausência ou deficiência do inibidor da C1-esterase. As crises de angioedema são acompanhadas por um aumento da liberação da bradicinina, que é um mediador-chave no desenvolvimento do quadro clínico.

O angioedema hereditário manifesta-se com crises intermitentes de edema subcutâneo e/ou da submucosa que envolve o trato respiratório superior, a pele e o trato gastrointestinal. Uma crise geralmente dura entre 2 e 5 dias. O icatibanto é um antagonista seletivo competitivo do receptor da bradicinina do tipo 2 (B2). É um decapeptídeo sintético com uma estrutura semelhante à bradicinina, porém com 5 aminoácidos não proteinogênicos. No angioedema hereditário, as concentrações elevadas de bradicinina são o mediador-chave no desenvolvimento do quadro clínico.

Em indivíduos jovens sadios, o icatibanto, administrado em doses de 0,8 mg/kg durante 4 horas; 1,5 mg/kg/dia ou 0,15 mg/kg/dia durante 3 dias, preveniu o desenvolvimento de hipotensão induzida pela bradicinina, vasodilatação e taquicardia reflexa. O icatibanto demonstrou ser um antagonista competitivo quando a dose desafio da bradicinina foi aumentada em 4 vezes.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética do icatibanto foi caracterizada por estudos que usaram tanto a administração intravenosa como subcutânea em voluntários sadios e pacientes com angioedema hereditário. O perfil farmacocinético do icatibanto em pacientes com angioedema hereditário é similar àquele dos voluntários sadios.

Absorção: Após a administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta do icatibanto é de 97%. O tempo até a concentração máxima é de aproximadamente 30 minutos.

Distribuição: O volume de distribuição (Vd) do icatibanto é de aproximadamente 20-25 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 44%.

Eliminação: O icatibanto é, principalmente, eliminado através do metabolismo, sendo menos de 10% da dose eliminada na urina como droga inalterada. O clearance é de, aproximadamente, 15-20 L/h e independente da dose. A meia-vida plasmática terminal é de, aproximadamente, 1-2 horas.

Metabolismo: O icatibanto é extensivamente metabolizado pelas enzimas proteolíticas para metabólitos inativos que são, principalmente, excretados na urina.

Os estudos in vitro confirmaram que o icatibanto não é degradado pelas vias metabólicas oxidativas e não é um inibidor das principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e nem um indutor do CYP 1A2 e 3A4.

Populações Especiais:

Idosos Os dados sugerem um declínio no clearance relacionado com a idade resultando em aproximadamente 50-60% de maior exposição em pacientes idosos (75-80 anos) quando comparados com um paciente com 40 anos.

Sexo Os dados sugerem que não há diferença no clearance entre homens e mulheres depois da correção para o peso corporal.

Comprometimento hepático e renal Dados limitados sugerem que a exposição ao icatibanto não é influenciada pela insuficiência hepática ou renal.

Raça As informações sobre o efeito individual da raça são limitadas. Os dados disponíveis sobre a exposição não sugerem diferença no clearance entre indivíduos não brancos (n=40) e brancos (n=132).

População pediátrica A farmacocinética do icatibanto foi caracterizada em pacientes pediátricos com AEH no estudo HGT-FIR-086 (veja o item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacodinâmicas).

Após uma administração subcutânea única (0,4 mg/kg até o máximo de 30 mg), o tempo até a concentração máxima é de aproximadamente 30 minutos e a meia-vida terminal é de aproximadamente 2 horas. Não há diferenças observadas na exposição ao icatibanto entre pacientes com AEH com e sem uma crise. O modelo de farmacocinética populacional com uso de dados em adultos e crianças demonstrou que o clearance de icatibanto está relacionado ao peso corporal, com valores mais baixos de clearance observados para pesos corporais menores na população pediátrica com AEH. Com base no modelo para administração por faixa de peso, a exposição prevista ao icatibanto na população pediátrica com AEH (veja o item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) é menor que a exposição observada em estudos realizados com pacientes adultos com AEH.

Dados de segurança pré-clínica Foram realizados estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração em ratos e de até 9 meses em cães.

Tanto em ratos como em cães, houve uma correlação dose-relacionada na diminuição dos níveis de hormônios sexuais circulantes e o uso repetido de icatibanto atrasou a maturação sexual de forma reversível.

As exposições diárias máximas definidas pela área abaixo da curva (AUC) nos Níveis de Efeitos Adversos Não Observados (NOAEL) no estudo de 9 meses em cães foram 2,3 vezes a AUC em seres humanos após uma dose subcutânea de 30 mg. NOAEL não foi mensurado no estudo realizado com ratos, no entanto, todos os achados desse estudo demonstram que os efeitos nos ratos tratados foram totalmente ou parcialmente reversíveis. Foi observada hipertrofia da glândula adrenal em todas as doses testadas em ratos.

Essa hipertrofia da glândula adrenal se mostrou reversível após a descontinuação do tratamento com icatibanto. A relevância clínica dos achados nas glândulas adrenais é desconhecida.

Icatibanto não exerceu efeitos na fertilidade de camundongos machos (dose máxima de 80,8 mg/kg/dia) e ratos machos (dose máxima de 10 mg/kg/dia).

Em um estudo de 2 anos para avaliar o potencial carcinogênico em ratos, doses diárias com exposição de até aproximadamente 2 vezes a dose terapêutica em humanos não tiveram efeito na incidência ou morfologia de tumores. Os resultados não indicam potencial carcinogênico para o icatibanto.

Em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo, o icatibanto não demonstrou ser genotóxico.

O icatibanto não demonstrou ser teratogênico quando administrado por injeção subcutânea durante o desenvolvimento embrionário e fetal precoce em rato (dose máxima de 25 mg/kg/dia) e coelho (dose máxima 10 mg/kg/dia). O icatibanto é um antagonista potente da bradicinina e, portanto, em doses elevadas, o tratamento pode ter efeitos sobre o processo de implantação no útero e a estabilidade uterina subsequente na fase inicial da gravidez. Esses efeitos uterinos também se manifestam na fase mais avançada da gravidez, onde o icatibanto apresenta um efeito tocolítico que resulta no atraso do parto no rato, com aumento do sofrimento fetal e morte perinatal em doses elevadas (10 mg/kg/dia).

O icatibanto não provocou qualquer alteração na condução cardíaca in vitro (canal hERG) ou in vivo em cães normais ou em vários modelos caninos (ritmo ventricular, esforço físico e ligação coronária), em que não foram observadas alterações hemodinâmicas associadas. O icatibanto demonstrou agravar a isquemia cardíaca induzida em vários modelos não clínicos, embora um efeito negativo não tenha sido apresentado na isquemia aguda.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

Advertências e precauções

Autoadministração Para pacientes que nunca receberam icatibanto, o primeiro tratamento deve ser administrado em uma unidade de saúde sob orientação de um médico especialista.

No caso de alívio insuficiente ou recorrência de sintomas após a autoadministração, é recomendado que o paciente procure orientação médica. Para adultos, as doses subsequentes que sejam necessárias para o mesmo ataque devem ser administradas em unidade de saúde (veja o item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Não há dados sobre a administração de doses subsequentes para a mesma crise em adolescentes ou crianças.

Pacientes sofrendo crises laríngeas, após a administração da injeção, devem sempre procurar orientação médica e ficar sob observação em unidade de saúde mesmo após terem administrado a injeção em casa.

Doença cardíaca isquêmica Na vigência de doença isquêmica, uma piora da função cardíaca e uma redução no fluxo sanguíneo coronário poderiam teoricamente surgir decorrente do antagonismo do receptor de bradicinina do tipo 2.

Deve-se tomar cuidado, portanto, na administração de icatibanto em pacientes com doença cardíaca isquêmica aguda ou angina pectoris instável (veja o item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínica).

Acidente vascular cerebral Apesar de existir evidência que apoie um efeito benéfico do bloqueio do receptor B2 imediatamente após um acidente vascular cerebral, há a possibilidade teórica de que o icatibanto possa atenuar os efeitos positivos neuroprotetores de fase tardia da bradicinina. Desta forma, deve-se tomar cuidado na administração de icatibanto a pacientes nas semanas seguintes a um acidente vascular cerebral.

Fertilidade, Gravidez e Lactação Gravidez Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Não existem dados clínicos sobre a exposição ao icatibanto durante a gravidez.

Estudos em animais demonstraram efeitos sobre a implantação uterina e sobre o parto (veja o item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínica), porém o risco potencial para o ser humano é desconhecido.

O icatibanto deve ser usado durante a gravidez, somente se o benefício justificar o potencial risco para o feto (por exemplo, para o tratamento de crises laríngeas que colocam em risco a vida).

Tanto em ratos como em cães, o uso repetido de icatibanto resultou em efeitos em órgãos reprodutivos.

Icatibanto não exerceu efeito na fertilidade de camundongos e ratos machos (veja o item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínica). Em um estudo com 39 homens e mulheres adultos sadios tratados com 30 mg a cada 6 horas com 3 doses a cada 3 dias por um total de 9 doses, não houve alterações clinicamente significativas do valor basal na concentração basal e estimulada por GnRH dos hormônios reprodutores tanto em mulheres quanto em homens. Não houve efeitos significativos do icatibanto na concentração de progesterona de fase lútea e função lútea, ou na duração do ciclo menstrual em mulheres, e não houve efeitos significativos do icatibanto na contagem, motilidade e morfologia de espermatozoides em homens.

O regime de administração utilizado para este esquema de administração provavelmente não será mantido no protocolo clínico.

O icatibanto é excretado no leite de ratas durante a lactação a concentrações similares àquelas verificadas no sangue materno. Não foram detectados efeitos no desenvolvimento pós-natal de filhotes de rato.

É desconhecido se o icatibanto é eliminado no leite humano, porém, recomenda-se que as mulheres que estejam amamentando e que precisem tomar o icatibanto não amamentem nas 12 horas subsequentes ao tratamento.

Capacidade de dirigir e operar máquinas O icatibanto possui influência mínima ou moderada sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Fadiga, letargia, cansaço, sonolência e tontura foram raramente registrados após o uso do icatibanto. Esses sintomas podem ocorrer como resultado de uma crise de angioedema hereditário. Recomenda-se não dirigir e a não operar máquinas, caso o paciente sinta cansaço ou tontura.

População pediátrica Há experiência limitada com o tratamento de mais de uma crise de AEH com icatibanto na população pediátrica.

Pacientes idosos A informação disponível sobre pacientes com mais de 65 anos de idade é limitada.

Os pacientes idosos demonstraram um aumento da exposição sistêmica ao icatibanto. A relevância deste fato quanto à segurança do icatibanto é desconhecida (veja o item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas).

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Crises laríngeas Pacientes com crises laríngeas deverão ser tratados em uma instituição médica adequada após injeção até que o médico considere a alta segura.

Interações medicamentosas

Não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas envolvendo o sistema CYP450 (veja o item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas).

A administração concomitante de icatibanto e inibidores da ECA não foi estudada. Os inibidores da ECA são contraindicados em pacientes com angioedema hereditário devido ao possível aumento dos níveis de bradicinina.

População pediátrica Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em geladeira (temperatura entre 2ºC e 8ºC). Não congelar. Manter o medicamento em embalagem original.

A seringa preenchida deve ser retirada do cartucho apenas no momento da administração do medicamento.

Este medicamento é válido por 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência física A solução deve ser límpida, incolor e livre de partículas visíveis.

Somente para uso único. O produto não utilizado, ou qualquer resíduo, deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Icatibanto é indicado para uso sob orientação de um profissional da saúde.

Adultos A dose recomendada de icatibanto para adultos é uma injeção subcutânea de 30 mg.

Na maior parte dos casos, uma injeção única de icatibanto é suficiente para tratar uma crise.

No caso de alívio insuficiente ou recorrência dos sintomas, uma segunda injeção de icatibanto pode ser administrada após 6 horas.

Caso a segunda injeção produza alívio insuficiente ou se observe uma recorrência de sintomas, uma terceira injeção de icatibanto poderá ser administrada após outras 6 horas.

Não mais que 3 injeções de icatibanto deverão ser administradas em um período de 24 horas.

Nos estudos clínicos, não foram administradas mais que 8 injeções de icatibanto ao mês.

População pediátrica A dose recomendada de icatibanto com base no peso corporal em crianças e adolescentes (2 a 17 anos) é fornecida na tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Regime de Administração para Paciente Pediátricos Peso Corporal Dose (Volume de Injeção) 12 kg a 25 kg 10 mg (1,0 mL) 26 kg a 40 kg 15 mg (1,5 mL) 41 kg a 50 kg 20 mg (2,0 mL) 51 kg a 65 kg 25 mg (2,5 mL) >65 kg 30 mg (3,0 mL) No estudo clínico, não mais que 1 injeção de icatibanto por crise de AEH foi administrada.

Não há doses recomendadas para crianças menores de 2 anos ou com peso menor que 12 kg, uma vez que a segurança e a eficácia neste grupo pediátrico não foram estabelecidas.

Método de administração Icatibanto é indicado para administração subcutânea preferencialmente na área abdominal.

Icatibanto solução injetável deverá ser injetado lentamente devido ao grande volume a ser administrado.

Cada seringa de icatibanto é indicada apenas para uso único.

A decisão de início de autoadministração de icatibanto deverá ser tomada apenas por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de angioedema hereditário (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Autoadministração).

Adultos Icatibanto pode ser autoadministrado ou administrado por um cuidador apenas após treinamento em técnicas de injeção subcutânea, por um profissional da saúde.

Crianças e adolescentes entre 2 e 17 anos de idade Icatibanto poderá ser administrado por um cuidador apenas após treinamento na técnica de injeção subcutânea por um profissional da saúde.

Reações adversas

Em estudos clínicos utilizados para registro, um total de 999 crises de AEH foram tratadas com 30 mg de icatibanto administrados via subcutânea por um profissional da saúde. Icatibanto 30 mg SC foi administrado por um profissional da saúde a 129 indivíduos saudáveis e 236 pacientes com AEH.

Quase todos os indivíduos tratados com icatibanto subcutâneo em estudos clínicos desenvolveram reações no local de injeção (caracterizadas por irritação cutânea, edema, dor, prurido, eritema, sensação de ardência). Estas reações foram geralmente de gravidade leve a moderada, temporárias e se resolveram sem intervenção adicional.

A frequência das reações adversas indicada na Tabela 4 é definida usando a seguinte classificação:

Muito comum (≥1/10); comum (≥1/100, <1/10); incomum (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); muito raro (<1/10.000).

Todas as reações adversas do período pós-comercialização estão em itálico.

Tabela 4: Reações adversas relatadas com icatibanto Classe de Sistemas e Órgãos (categoria de incidência) Termo preferido Distúrbios do sistema nervoso (Comuns, ≥1/100 a <1/10) Tontura Dor de cabeça Distúrbios gastrointestinais (Comuns, ≥1/100 a <1/10) (Comuns, ≥1/100 a <1/10) (Desconhecida) Erupção cutânea Eritema Prurido Urticaria Distúrbios gerais e condições do local de administração (Muito Comuns, ≥1/10) (Comuns, ≥1/100 a <1/10) (Comuns, ≥1/100 a <1/10) População pediátrica Um total de 32 pacientes pediátricos (8 crianças de 2 a 11 anos e 24 adolescentes de 12 a 17 anos) com AEH foram expostos ao tratamento com icatibanto durante estudos clínicos. Trinta e um pacientes receberam uma dose única de icatibanto e 1 paciente (um adolescente) recebeu icatibanto para duas crises de AEH (no total, duas doses). Icatibanto foi administrado por via subcutânea em uma dose de 0,4 mg/kg com base no peso corporal, até uma dose máxima de 30 mg.

A maior parte dos pacientes pediátricos tratados com icatibanto subcutâneo apresentou reações no local de injeção, como eritema, edema, sensação de ardência, dor cutânea e coceira/prurido; estas demonstraram ser leves a moderadas em gravidade e compatíveis com reações relatadas em adultos. Dois pacientes pediátricos apresentaram reações no local de injeção avaliadas como graves e completamente resolvidas no período de 6 horas. Estas reações foram eritema, edema, sensação de ardência e calor.

Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos hormônios reprodutivos durante estudos clínicos.

Imunogenicidade Através de tratamentos repetidos em adultos em estudos controlados de Fase III, foram observados raros casos de positividade temporária de anticorpos anti-icatibanto. A eficácia de icatibanto foi mantida para todos os pacientes. Um paciente tratado com icatibanto teve resultado positivo para anticorpos anti-icatibanto antes e depois do tratamento. Esse paciente foi acompanhado por 5 meses e todas as amostras adicionais tiveram resultado negativo para anticorpos anti-icatibanto. Nenhuma reação anafilática ou de hipersensibilidade foi relatada com o uso de icatibanto.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existem informações clínicas a respeito de superdose.

Uma dose de 3,2 mg/kg via intravenosa (aproximadamente 8 vezes a dose terapêutica) causou eritema temporário, prurido, rubor ou hipotensão em indivíduos saudáveis. Não foi necessária intervenção terapêutica.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.1541.0019 Importado por:

Cipla brasil imp. e dist. de medicamentos ltda.

Estrada da Lagoinha, 489 – Bloco 1 e 2 Vargem Gde. Pta. – SP

Cnpj 18.268.051/0001-64

SAC: 0800 725-0444 Produzido por:

Gland Pharma Limited Telangana, India

Venda sob prescrição.

Esta bula foi atualizada conforme bula padrão aprovada pela Anvisa em 30/11/2023.