Vemurafenibe

Identificação do medicamento

Zelboraf ® (vemurafenibe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimidos revestidos 240 mg Zelboraf® Roche vemurafenibe Inibidor seletivo de enzimas de tumores, diminuindo assim a multiplicação de suas células

Apresentações

Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa que contém 56 comprimidos

VIA DE ADMINISTRAÇÃO Via oral

Uso adulto

Composição

Princípio ativo: 240 mg de vemurafenibe na forma de dispersão sólida em hipromelose acetato succinato.

Excipientes: dióxido de silício, croscarmelose sódica, hiprolose e estearato de magnésio. Componentes do revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico vermelho.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Zelboraf ® é indicado para o tratamento de melanoma (doença maligna das células da pele que produzem o pigmento chamado melanina) que não possa ser retirado ou que apresente metástases. Está indicado para casos de melanoma que apresentem um tipo de mutação chamada de BRAF V600E, quando detectado por um teste aprovado pela

Anvisa.

Como este medicamento funciona?

Zelboraf ® é uma molécula que inibe a ação de algumas enzimas no tumor, diminuindo a multiplicação e a sobrevida de suas células.

O tempo mediano observado para resposta ao tratamento com Zelboraf ® foi de 1,45 mês (variação de 1,0 a 5,5).

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deverá usar Zelboraf ® se tiver alergia ao princípio ativo (vemurafenibe) ou às substâncias usadas na fabricação do comprimido revestido.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Você só deve tomar Zelboraf ® se apresentar tumor com mutação BRAF V600E confirmada.

Alguns pacientes que estavam tomando Zelboraf ® desenvolveram um câncer de pele chamado carcinoma espinocelular cutâneo. Esse câncer ocorreu, geralmente, no início do tratamento e com maior frequência em pessoas com 65 anos ou mais, com histórico de câncer de pele anteriormente e com exposição crônica ao sol. Em geral, é possível tratar esse tipo de câncer retirando a lesão, e o tratamento com Zelboraf ® pode ser mantido. No entanto, é recomendável que você faça um exame dermatológico antes de começar a tomar Zelboraf ® e continue fazendo exames periódicos durante o tratamento e até seis meses depois de terminá-lo. Se você notar qualquer lesão cutânea, avise ao seu médico.

Têm sido reportados casos de câncer espinocelular que não fossem cutâneos em pacientes recebendo Zelboraf ®.

Você deverá fazer exames de cabeça e pescoço antes de iniciar o tratamento e a cada três meses durante o tratamento. Além disso, deverá fazer uma tomografia de tórax antes do início do tratamento e a cada seis meses a partir de então. Exames pélvicos (para mulheres) e exames anais são recomendados antes e no final do tratamento ou conforme orientação médica.

Novos melanomas primários têm sido reportados em estudos clínicos. Os casos foram tratados e os pacientes continuaram utilizando Zelboraf ® sem necessidade de alterar a dose. Você deverá ser monitorado por seu médico, conforme descrito acima para câncer espinocelular cutâneo.

Zelboraf ® pode causar progressão de cânceres associados com mutações do gene RAS (exacerbação de caso de leucemia crônica foi reportado). Zelboraf ® deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de câncer associado à mutação RAS ou que passe a apresentá-lo durante o tratamento.

Foram relatados casos de reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia (reação grave, geralmente imediata, que inclui queda abrupta da pressão arterial e dificuldade respiratória), lesões de pele generalizadas e vermelhidão em todo o corpo com queda da pressão arterial. Se isso ocorrer no seu caso, você não poderá utilizar Zelboraf ® novamente.

Reações dermatológicas graves têm sido reportadas por pacientes em tratamento com Zelboraf®, incluindo casos raros de síndrome de Stevens-Johnson (inclui lesões cutâneas generalizadas, como bolhas, que podem atingir também as mucosas), necrólise epidérmica tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas) e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS - síndrome de reação ao medicamento associada à elevação de células do sangue e sintomas pelo corpo). Se isso ocorrer no seu caso, você não poderá utilizar Zelboraf® novamente.

Casos de dermatite (inflamação de pele) relacionada à radiação e sensibilização à radiação foram reportados em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com Zelboraf ®. A maioria dos casos de sensibilização foi relacionada à pele, mas alguns casos envolveram órgãos internos e foram fatais. Zelboraf ® deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente ou após o tratamento com radiação.

Em um estudo com Zelboraf ®, foi constatado prolongamento do intervalo entre as ondas Q e T (comumente chamado de intervalo QT) do eletrocardiograma. Isso pode levar a arritmias do coração, que podem ser graves. Por isso, se você estiver com alterações dos eletrólitos no sangue (por exemplo, sódio, potássio, cálcio e magnésio) que não possam ser corrigidas, tiver diagnóstico de QT longo ou estiver recebendo medicamentos que prolonguem o intervalo QT, não deverá utilizar Zelboraf ®. Além disso, será necessário monitorar o seu eletrocardiograma e os eletrólitos em seu sangue durante o tratamento com Zelboraf ® e sempre que a dose deste medicamento for alterada.

Pode haver necessidade de diminuir a dose de Zelboraf ® ou mesmo de suspender o tratamento de acordo com as alterações encontradas.

Lesão no fígado, incluindo casos de lesão grave, foi relatada com o uso de Zelboraf ®. Podem ocorrer alterações dos exames laboratoriais referentes ao fígado durante o tratamento com Zelboraf ®. Por isso, é necessário medir as enzimas hepáticas (exame de sangue que dosa enzimas do fígado, para ver se está ocorrendo lesão das células do fígado) antes do início do tratamento e monitorá-las mensalmente durante o tratamento, conforme orientação médica.

Se houver alteração, poderá ser necessário reduzir a dose ou suspender o medicamento.

Os dados de segurança e eficácia dos estudos clínicos de Zelboraf ® foram coletados em pacientes utilizando o medicamento com ou sem alimentos.

Pode haver reação de fotossensibilidade (quando aparecem reações na pele ao se expor à luz) de intensidade leve a grave. Você deverá evitar exposição solar enquanto estiver recebendo Zelboraf ® e por, no mínimo, cinco dias após o término do tratamento, usando roupas que protejam do sol e filtro solar UVA e UVB, juntamente com protetor labial (Fator de Proteção Solar – FPS – maior que 30).

A contratura de Dupuytren (contratura fixa da mão em flexão caracterizada pelo espessamento da fáscia palmar – tecido fibroso no interior das palmas das mãos) e a fibromatose plantar (tumoração endurecida na planta dos pés, que pode ou não ser dolorosa) foram relatadas com Zelboraf ®. A maioria dos casos foram de graus leve a moderado, mas também foram notificados casos graves e incapacitantes de contratura de Dupuytren. Caso você apresente algum desses eventos, informe seu médico, pois alterações em seu tratamento podem ser necessárias.

Reações graves nos olhos, incluindo uveíte (inflamação no olho), foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados rotineiramente em relação às reações nos olhos.

Não é recomendada a administração de ipilimumabe e Zelboraf ® ao mesmo tempo.

Podem ocorrer anormalidades laboratoriais relacionadas à creatinina (exame de sangue feito para avaliar o funcionamento dos rins). Por isso, creatinina sérica deve ser medida antes do início do tratamento e periodicamente monitorada durante o tratamento, conforme indicação médica.

Zelboraf ® pode ter uma pequena influência na habilidade de dirigir veículos e usar máquinas. Fadiga, tontura e problemas oculares podem ocorrer durante o tratamento com Zelboraf ® (vide itens “O que devo saber antes de usar este medicamento? ” e “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Não foram feitos estudos em gestantes, no entanto, a transferência placentária de vemurafenibe para o feto foi reportada. Baseado em seu mecanismo de ação, o vemurafenibe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Embora não tenham sido constatadas malformações em estudos feitos com animais de laboratório, não é possível garantir a segurança à mulher grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Uso na gravidez não é recomendado a não ser que os potenciais benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto.

Não foram conduzidos estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Zelboraf ®.

Mulheres com possibilidade de engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com Zelboraf® e durante, pelo menos, seis meses depois do término do tratamento.

Não se sabe se Zelboraf ® é seguro no trabalho de parto ou no parto.

Não foi ainda estabelecido se Zelboraf ® pode ser passado para o leite materno. Deve-se tomar uma decisão entre descontinuar a amamentação ou Zelboraf ® depois de considerar os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapia para a mãe.

A segurança e a eficácia de Zelboraf ® em pacientes pediátricos com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Estudos realizados em pessoas com 65 anos ou mais mostraram que os efeitos de Zelboraf ® são semelhantes aos que ocorrem nos adultos mais jovens e que não é necessário fazer ajustes na dose.

Os eventos adversos mais sérios que ocorreram com maior frequência em mulheres que em homens foram: reações de pele, dor nas articulações e fotossensibilidade.

Os dados relativos ao tratamento com Zelboraf ®, em pacientes com funcionamento dos rins ou fígado prejudicado , são limitados. O risco de aumento de exposição de Zelboraf ® em pacientes com funcionamento dos rins e fígado gravemente prejudicado não pode ser excluído.

Até o momento, não há informações de que Zelboraf ® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

O uso de Zelboraf ® pode aumentar a quantidade de cafeína, varfarina (remédio usado para diminuir a coagulação do sangue), tizanidina (remédio usado como relaxante muscular) e dextrometorfano (remédio usado para aliviar a tosse) e diminuir a de midazolam (remédio para dormir), se você estiver usando esses medicamentos durante o tratamento.

Zelboraf ® é um inibidor moderado de CYP1A2 e um indutor de CYP3A4 (enzimas essenciais no metabolismo de muitos medicamentos). Zelboraf ® pode aumentar a concentração no sangue de medicamentos predominantemente metabolizados por CYP1A2 e diminuir a concentração no sangue de medicamentos metabolizados predominantemente por CYP3A4.

Zelboraf ® é um inibidor da glicoproteína P (transportador que promove ativamente a saída da substância ativa do interior da célula). Zelboraf ® pode aumentar a concentração no sangue de medicamentos que são substratos da glicoproteína P, como por exemplo, digoxina e clopidogrel. Se estiver usando algum desses medicamentos informe seu médico.

A administração concomitante de Zelboraf ® com um forte inibidor de CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) ou indutor de CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital) pode alterar as concentrações de Zelboraf ®. Se estiver usando algum desses medicamentos informe seu médico.

Pacientes em tratamento com Zelboraf ® apresentam maior potencial de toxicidade ao tratamento com radiação.

Deve-se ter cautela ao administrar Zelboraf ® juntamente com digoxina (medicamento utilizado para mau funcionamento do coração), pois Zelboraf ® pode alterar as concentrações de digoxina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Zelboraf® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC), na embalagem original, protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Pacientes tratados com Zelboraf ® precisam ser portadores de tumor com mutação BRAF V600E positiva confirmada por um teste validado.

A dose recomendada de Zelboraf ® é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg), duas vezes por dia, totalizando oito comprimidos ao dia.

A primeira dose deve ser tomada pela manhã, e a segunda, à noite, com um intervalo de, aproximadamente, 12 horas entre as duas doses. As doses podem ser tomadas com ou sem alimentos.

Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água. Os comprimidos não podem ser esmagados nem mastigados.

O tratamento deverá continuar até que apareça progressão da doença ou até que apareça efeito colateral intolerável.

Se ocorrerem efeitos colaterais da medicação que provoquem sintomas ou o aumento do intervalo QT no eletrocardiograma, pode ser necessário reduzir a dose ou descontinuar Zelboraf ®. Não são recomendáveis reduções para menos de 480 mg duas vezes por dia. Em caso de câncer de pele tipo espinocelular, não são recomendadas reduções da dose de Zelboraf ®.

Caso haja vômitos após a administração de Zelboraf ®, você não deve tomar uma dose adicional do medicamento e o tratamento deve continuar como de costume.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de (ou não puder por qualquer motivo) tomar uma das doses, ela poderá ser tomada até quatro horas antes da dose seguinte. Você não poderá dobrar a dose seguinte para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau foram artralgia (dor nas articulações), fadiga (cansaço), erupção cutânea (reação na pele), fotossensibilidade (sensibilidade aumentada a luz), alopecia (queda de pelos ou cabelo), náuseas (enjoo), diarreia, cefaleias, prurido, vômitos, papiloma cutâneo e hiperqueratose (tipos de lesões na pele). As reações adversas de grau 3 mais comuns foram carcinoma espinocelular cutâneo (tumor de pele), ceratoacantoma (tipo de lesão de pele), erupção cutânea, artralgia e aumento na gama-glutamiltransferase (GGT – uma enzima do fígado).

Reações adversas que ocorreram em pacientes com melanoma irressecável ou metástico.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: erupção (lesões) de pele, reações de fotossensibilidade (sensibilidade à luz), alopecia (queda de pelos ou cabelos), coceira, hiperqueratose (formação de pele anormalmente grossa, como um calo), exantema maculopapular (formação de lesões elevadas na pele), queratose actínica (espessamento anormal da pele), pele seca, eritema (vermelhidão), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (sintomas de vermelhidão e sensações anormais em palmas e plantas) e queratose pilar (aumento da espessura da pele próximo aos pelos, vulgarmente “bolinhas”).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: artralgia (dor nas articulações, “juntas”), mialgia (dor muscular), dor nos membros, dor musculoesquelética (dor nos músculos e ossos ou articulações), dor nas costas, artrite (inflamação de articulações).

Distúrbios gerais e condições de administração: fadiga (sensação de cansaço generalizado), edema (inchaço) nos membros, febre, astenia (sensação de fraqueza muscular generalizada).

Distúrbios gastrintestinais: náuseas (enjoo), diarreia, vômitos, constipação (intestino “preso”).

Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia (dor de cabeça), disgeusia (alteração do paladar), neuropatia periférica (afecção dos nervos de mãos e pés) e vertigem (tontura).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): papiloma cutâneo (tumor benigno da pele), carcinoma espinocelular de pele (câncer de pele), queratoacantoma e queratose seborreica (lesões de pele).

Distúrbios hepatobiliares: aumento da gama-glutamiltransferase (enzima do fígado).

Distúrbios do metabolismo e nutrição: redução do apetite e redução de peso.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: tosse.

Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos: queimadura solar.

Infecções e Infestações: foliculite (inflamação no local onde nascem os pelos).

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: exantema papular (tipo de lesão da pele), paniculite (inflamação com formação de nódulos sob a pele) e eritema nodoso (lesões avermelhadas como pequenos tumores dolorosos sob a pele).

Distúrbios do sistema nervoso: paralisia do sétimo nervo (paralisia de nervo da face).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): carcinoma basocelular (tipo de tumor de pele).

Distúrbios cardíacos: prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma.

Distúrbios oftalmológicos: uveíte (inflamação do olho) e iridociclite (inflamação da parte anterior do olho).

Distúrbios vasculares: vasculite (inflamação dos vasos).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson (lesões, como bolhas na pele e nas mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: contratura de Dupuytren (contratura fixa da mão em flexão caracterizada pelo espessamento da fáscia palmar – tecido fibroso no interior das palmas das mãos).

Distúrbios oftalmológicos: oclusão (entupimento) da veia da retina.

Mais informações sobre reações adversas selecionadas:

Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) (vide item “O que devo saber antes de tomar este medicamento”) Nos estudos com pacientes com melanoma irressecável ou metastático, a incidência de CEC em pacientes tratados com Zelboraf® foi de, aproximadamente, 20%. A maioria foi classificada como subtipos mais benignos e menos invasivos de CEC. A maioria das lesões classificadas como “outras” (43%) era lesão benigna (por exemplo: verruga vulgar, queratose actínica, queratose benigna, cisto / cisto benigno).

Reações de hipersensibilidade (vide item “O que devo saber antes de tomar este medicamento”) Foi reportado um caso de reação de hipersensibilidade, com erupção cutânea, febre, tremores e queda da pressão arterial oito dias depois do início do tratamento com 960 mg de Zelboraf®, duas vezes por dia, em um estudo clínico. Sintomas similares foram observados com a reintrodução do tratamento com uma dose única de 240 mg de Zelboraf®. O paciente descontinuou definitivamente Zelboraf® e se recuperou sem sequelas.

Prolongamento de QT (vide item “O que devo saber antes de tomar este medicamento”) A análise de dados eletrocardiográficos de um estudo mostrou que ocorre um aumento médio do intervalo entre a onda Q e a onda T no eletrocardiograma em relação ao valor normal do paciente. Esse prolongamento aumenta com a dose e com o tempo de tratamento até o 15º dia. A partir do primeiro mês de tratamento, permanece estável. A previsão é de que o prolongamento pode ser maior para pacientes obesos (com IMC de 45 kg/m

• 2) e ocorrer com maior frequência em mulheres.

Alterações laboratoriais Ocorreram alterações laboratoriais hepáticas nos estudos realizados com Zelboraf® em pacientes com melanoma irressecável ou metastático em gama-glutamiltransferase (GGT) (11,5%), aspartato aminotrasferase (AST) (0,9%), alanina aminotransferase (ALT) (2,8%), fosfatase alcalina (2,9%) e bilirrubinas (1,9%). Exceto para GGT e AST, nenhum paciente apresentou alterações grau 4. Também podem ocorrer alterações de creatinina (27,9%).

Experiência pós-comercialização Foram relatados casos de exacerbação de leucemia crônica (LMMC)*, adenocarcinoma pancreático (tumor no pâncreas)*, síndrome de reação ao medicamento associada à elevação de células do sangue e sintomas pelo corpo (síndrome DRESS), danos causados por radiação (inflamação e danos na pele, inflamação dos pulmões, do esôfago, do reto, do fígado, da bexiga e morte de tecidos), lesão aguda nos rins, contratura de Dupuytren (contratura fixa da mão em flexão caracterizada pelo espessamento da fáscia palmar ) e fibromatose plantar (tumoração endurecida na planta dos pés, que pode ou não ser dolorosa), todos com frequência desconhecida. Relatos de lesão no fígado, neutropenia (diminuição de células brancas no sangue) e pancreatite (inflamação do pâncreas) foram incomuns.

• Leucemia mielomonocítica crônica e adenocarcinoma pancreático preexistentes, ambos com mutação N-ras.

Alterações laboratoriais No período pós-comercialização, foram reportadas alterações laboratoriais de fígado e elevação simultânea da concentração de bilirrubina. Houve também alterações laboratoriais de creatinina.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existe nenhum antídoto para Zelboraf ®. Se você apresentar efeitos colaterais, precisará receber tratamento para os sintomas. Se aparecer lesão de pele grave com muita coceira e cansaço, você precisa suspender Zelboraf ® imediatamente e entrar em contato com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS - 1.0100.0656 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n° 32.252 Fabricado por: Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália Zelboraf ® é comercializado sob licença de Plexxikon Inc., membro do grupo Daiichi Sankyo Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 - CEP 04730-903 - São Paulo - SP

CNPJ: 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações - 0800 7720 289 www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 17/03/2023.

CDS 10.0F_Pac Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• O que devo saber antes de usar este medicamento?
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Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 08/06/2017 Bula para profissional de saúde

• Advertências e precauções
• Reações Adversas Bula para paciente
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

VPS/VP Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos 20/09/2017 2003347/17-8 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 29/07/2015 0672810/15-3 10218 -

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NOVO -Ampliação do prazo de validade 04/09/2017 Bula para profissional de saúde

• Cuidados de Armazenamento do Medicamento

VPS Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps) *

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NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 29/11/2018 1128480183

11005 - RDC

73/2016 - NOVO -Alteração de razão social do local de fabricação do medicamento 29/11/2018 Dizeres legais VP/VPS Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos 18/07/2019 0630458/19-3 10451 –

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NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 18/07/2019 0630458/19-3 10451 –

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NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 18/07/2019 Bula para profissional de saúde

• Advertências e precauções
• Cuidados de armazenamento do medicamento
• Reações Adversas Bula para paciente
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

VP/VPS Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps) *

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NOVO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 18/04/2019 0351567/19-2 11315 – Alteração de texto de bula por avaliação de dados clínicos –

GESEF 22/10/2019 Bula para o Profissional de Saúde

• Resultados de Eficácia
• Características Farmacológicas
• Interações Medicamentosas
• Posologia e Modo de Usar
• Reações Adversas

VPS Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos 14/04/2021 1427823/21-5 10451 -

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NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 14/04/2021 1427823/21-5 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 14/04/2021 Bula do profissional de saúde

• Reações adversas

VPS

240 mg com

Rev ct bl al

AL X 56 31/03/2022 1468543/22-9 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 31/03/2022 Não disponível 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 31/03/2022 Bula do profissional de saúde

• Dizeres Legais Bula do paciente
• Dizeres legais

Vp / vps

240 mg com

Rev ct bl al

AL X 56 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps) *

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NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 19/07/2019 0635212/19-0 11315 – Alteração de texto de bula por avaliação de dados clínicos -

GESEF 25/05/2022 Bula do profissional de saúde

• Características farmacológicas.
• Interações medicamentosas.
• Posologia e modo de usar.

Bula do paciente

• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Como devo usar este medicamento?

Vp/vps

240 mg com

Rev ct bl al

AL X 56 17/03/2023 Não disponível 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 27/09/2018 0955572/18-2 11315 – Alteração de texto de bula por avaliação de dados clínicos -

GESEF 09/03/2023 Bula do profissional de saúde

• Resultados de eficácia
• Características farmacológicas
• Advertências e precauções
• Posologia e modo de usar
• Reações adversas

VPS

240 mg com

Rev ct bl al

AL X 56 *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde

Identificação do medicamento

Zelboraf ® (vemurafenibe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimidos revestidos 240 mg Zelboraf® Roche vemurafenibe Inibidor seletivo da quinase oncogênica serina-treonina BRAF

Apresentações

Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa que contém 56 comprimidos

VIA DE ADMINISTRAÇÃO Via oral

Uso adulto

Composição

Princípio ativo: 240 mg de vemurafenibe na forma de dispersão sólida em hipromelose acetato succinato.

Excipientes: dióxido de silício, croscarmelose sódica, h iprolose e estearato de magnésio. Componentes do revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico vermelho .

Indicações

Zelboraf ® é indicado para o tratamento de melanoma positivo para mutação BRAF V600E irressecável ou metastático, quando detectado por um teste aprovado pela ANVISA.

Resultados de eficácia

A eficácia de Zelboraf ® foi avaliada em 675 pacientes de um estudo clínico Fase III (NO25026) 1 e 278 pacientes de dois estudos clínicos Fase II (NP22657 e MO25743).

2,5 Antes da inclusão no estudo, amostras de tumores de todos os pacientes foram testadas para verificar a presença de uma mutação BRAF V600 pelo teste de mutação cobas ®

4800 braf v600.

Pacientes sem Tratamento Prévio 1 Um estudo Fase III, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado apoia o uso de Zelboraf ® em pacientes sem tratamento prévio que apresentem melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600. Os pacientes foram randomizados para tratamento com Zelboraf ® (960 mg, duas vezes ao dia) ou dacarbazina (1.000 mg/m 2 a cada três semanas).

No total, 675 pacientes foram randomizados para Zelboraf ® (n = 337) ou dacarbazina (n = 338). A randomização foi estratificada de acordo com o estágio da doença, DHL, classificação ECOG e região geográfica. As características iniciais foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Zelboraf ®, a maioria dos pacientes era do sexo masculino (59%) e branco (99%), a mediana da idade era de 56 anos (28% tinham 65 anos ou mais), todos os pacientes apresentavam classificação ECOG de 0 ou 1, e a maioria dos pacientes apresentava doença em estágio M1c (66%). Os desfechos co-primários de eficácia do estudo foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos-chave secundários incluíram porcentagem de melhor resposta total confirmada (TR) e duração da resposta.

Na análise interina pré-especificada (dados de corte de 30/12/2010), foram observadas melhoras estatística e clinicamente significativas nos desfechos co-primários de sobrevida global (SG) (p < 0,0001) e sobrevida livre de progressão (SLP) (p < 0,0001) (teste log-rank não estratificado). Após recomendação do conselho de monitoramento dos dados de segurança, esses resultados foram divulgados em janeiro de 2011 e o estudo foi modificado para permitir que os pacientes de dacarbazina pudessem passar a receber vemurafenibe ( cross-over). Análises de sobrevivência post-hoc foram realizadas posteriormente, conforme descrito na tabela a seguir:

Tabela 1: Sobrevida global em pacientes não tratados previamente com melanoma que apresente mutação positiva para BRAF V600 no estudo com data de corte (N = 338 dacarbazina, N = 337 vemurafenibe) Data de corte Tratamento Número de mortes (%) Razão de risco (Hazard Ratio) (IC 95%) Número de pacientes cross-over (%) Mediana de acompanhamento (meses) 30/Dez/2010 dacarbazina 75 (22) 0,37 (0,26; 0,55) 0 (não aplicável) 2,33 vemurafenibe 43 (13) 3,75 31/Mar/2011 dacarbazina 122 (36) 0,44 (0,33; 0,59) (g) 50 (15%) 4,5 vemurafenibe 78 (23) 6,2 03/Out/2011 dacarbazina 175 (52) 0,62 (0,49; 0,77) (g) 81 (24%) 8,4 vemurafenibe 159 (47) 10,5 01/Fev/2012 dacarbazina 200 (59) 0,70 (0,57; 0,87) (g) 83 (25%) 9,5 vemurafenibe 199 (59) 12,5 20/Dez/2012 dacarbazina 236 (70) 0,78 (0,64; 0,94) (g) 84 (25%) 9,2 vemurafenibe 242 (72) 13,4 (g) Resultados censurados na época do cross-over Resultados não censurados na época do cross-over: 31/Mar/2011: HR (IC 95%) = 0,47 (0,35; 0,62); 03/Out/2011: HR (IC 95%) = 0,67 (0,54; 0,84); 01/Fev/2012: HR (IC 95%) = 0,76 (0,63; 0,93); 20/Dez/2012: HR (IC 95%) = 0,79 (0,66; 0,95) No momento da atualização de três meses (dados de corte de 31/03/2011), um total de 200 pacientes morreram (78 no braço de Zelboraf ® e 122 no braço de dacarbazina) 3. O tempo mediano de acompanhamento para a SG no grupo de Zelboraf ® foi de 6,2 meses (intervalo 0,4 a 13,9 meses) e no grupo de dacarbazina foi de 4,5 meses (intervalo <0 ,1 a 11,7 meses).

A sobrevida global foi maior no braço de Zelboraf ®, em comparação com o braço de dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio) de 0,44 (IC 95%: 0,33; 0,59), o que representa redução de 56% do risco de óbito com Zelboraf ®, em comparação com dacarbazina. As estimativas de Kaplan-Meier (K-M) das porcentagens de sobrevida em seis meses foram de 83% (IC 95%: 79%, 87%) para Zelboraf ® e 63% (IC 95%: 57%, 69%) para dacarbazina. No momento da análise, estimativas de K-M para SG mediana para Zelboraf ® não foram alcançadas (IC 95%: 9,6; não alcançado) e para dacarbazina foram 7,9 meses (IC 95%: 7,3; 9,6).

Vinte e quatro meses após o último paciente ser randomizado (data de corte dos dados: 20/12/2012) 1, foi realizada uma análise post-hoc atualizada da SG. No momento da análise, 478 pacientes tinham morrido (242 no braço de Zelboraf ® e 236 no braço de dacarbazina). O tempo de acompanhamento mediano no braço de Zelboraf ® foi de 13,4 meses (variação de 0,4 a 33,3 meses). A estimativa de K-M para SG mediana para Zelboraf ® foi de 13,6 meses (IC 95%: 12,0; 15,3).

SLP de acordo com avaliação do investigador foi maior com Zelboraf ®, em comparação com dacarbazina, com razão de risco (Hazard Ratio) para progressão ou óbito (SLP) de 0,26 (IC 95%: 0,20; 0,33), o que representa redução de 74% no risco de progressão ou óbito para Zelboraf ®, em comparação com dacarbazina 1. A estimativa de Kaplan-Meier das porcentagens de SLP em seis meses foi de 47% (IC 95%: 38%, 55%) para Zelboraf ® e 12% (IC 95%: 7%, 18%) para dacarbazina. SLP mediana para Zelboraf ® foi de 5,32 meses (IC 95%: 4,86; 6,57) e para a dacarbazina foi de 1,61 meses (IC 95%: 1,58; 1,74). O desfecho secundário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), de acordo com avaliação do investigador, foi significativamente melhor (p < 0,0001) no braço de Zelboraf ® (48,4%) (IC 95%: 41,6%, 55,2%), em comparação com o braço de dacarbazina (5,5%) (IC 95%:

2,8%, 9,3%). Doença estável, avaliada de acordo com os critérios internacionais de RECIST 1.1, foi observada em 37% dos pacientes tratados com Zelboraf ® e 24% dos pacientes tratados com dacarbazina.

Melhora em SG, SLP e melhor resposta total confirmada (TR) a favor do tratamento com Zelboraf ® foram geralmente observadas em todos os subgrupos (idade, sexo, DHL inicial, classificação ECOG, estágio de doença metastática) e regiões geográficas.

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela abaixo e Figuras 1 (SG atualizada) e 2 (SLP).

Tabela 2. Eficácia de Zelboraf ® em pacientes sem tratamento prévio com melanoma positivo para mutação BRAF V600 Zelboraf ® (n = 337) Dacarbazina (n = 338) Valor de p d Sobrevida global* Razão de risco (Hazard Ratio) (IC 95%) a 0,44 (0,33; 0,59) < 0,0001 Sobrevida global mediana (meses) (IC 95%) b Não alcançado (9,6; não alcançado) 7,9 (7,3; 9,6) -Porcentagem de sobrevida em seis meses (IC 95%) b 83% (79%, 87%) 63% (57%, 69%) -Sobrevida global atualizada Sobrevida global mediana (meses) (IC 95%) b,c 13,6 (12,0; 15,3) 9,7 (7,9; 12,8) -Sobrevida livre de progressão Razão de risco (Hazard Ratio) (IC 95%) a 0,26 (0,20; 0,33) < 0,0001 SLP mediana (meses) (IC 95%) b 5,32 (4,86; 6,57) 1,61 (1,58; 1,74) -a Razão de risco estimada usando modelo de Cox; uma razão de risco < 1 favorece Zelboraf ® b Estimativa de Kaplan-Meier c Resultados atualizados (24 meses após a randomização do último paciente) d Teste log-rank não estratificado Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global atualizadas - pacientes sem tratamento prévio (20/12/2012) Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão - pacientes sem tratamento prévio A proporção de pacientes com melhora em seu estado clínico geral de acordo com avaliação médica foi maior no grupo de Zelboraf ® (63,4%) (IC 95%: 57%, 69%) que no grupo de dacarbazina (20,2%) (IC 95%: 15%, 26%).

Pacientes com falha de pelo menos uma terapia sistêmica prévia 2,4 Um estudo Fase II de braço único, multicêntrico, multinacional foi conduzido com 132 pacientes com melanoma metastático que tinham recebido pelo menos uma terapia prévia. A idade mediana foi de 52 anos, e 19% dos pacientes tinham mais que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%), branca (99%) e apresentava doença estágio M1c (61%). Quarenta e nove por cento dos pacientes tinham falhado em duas ou mais terapias prévias.

Com base nos dados com data de corte 01/02/2012, a duração mediana do tratamento foi de 5,7 meses. A duração mediana do acompanhamento foi de 13,4 meses (intervalo de 0,6 a 27,1). O desfecho primário de porcentagem de melhor resposta total confirmada (RP + RC), conforme avaliação de um comitê de revisão independente (CRI), foi de 53% (IC 95%: 44%, 62%). O tempo mediano até a resposta foi de 1,4 meses, com 75% das respostas ocorrendo em torno de 2,6 meses de tratamento. A duração mediana de resposta pelo CRI foi de 7,1 meses (IC 95%: 5,7, 9,8).

Foi observada doença estável por RECIST 1.1 em 29% dos pacientes. A sobrevida global mediana foi de 15,9 meses (IC 95%: 11,2; 19,3), e a taxa percentual de sobrevida em seis meses foi de 0,77 (IC 95%: 0,69;0,84) e em um ano foi de 0,58 (IC 95%: 0,48; 0,66). A SLP mediana foi de 6,8 meses (IC 95%: 5,5; 7,9) e a porcentagem de SLP em seis meses foi de 54% (IC 95%: 46%, 63%).

Pacientes com metástases cerebrais Um estudo Fase II aberto, de braço único e multicêntrico de Zelboraf ® (N=146) foi conduzido em pacientes adultos com melanoma metastático histologicamente confirmado com mutação BRAF V600 e com metástases cerebrais. O estudo incluiu duas coortes que ocorreram simultaneamente:

• Pacientes não tratados previamente (coorte 1: N = 90): pacientes que não receberam tratamento prévio para metástases cerebrais. Terapia sistêmica prévia para melanoma metastático foi permitida, excluindo inibidores BRAF e inibidores MEK.
• Pacientes tratados previamente (coorte 2: N = 56): pacientes que foram tratados previamente para metástases cerebrais e progrediram após tratamento. Para pacientes tratados com radioterapia estereotáxica ou cirurgia, uma nova lesão cerebral avaliável por RECIST tinha que ter se desenvolvido após o tratamento prévio.

A idade mediana dos pacientes foi de 54 anos (intervalo de 26 a 83 anos) e foi similar nas duas coortes. A maioria dos pacientes era homem (61,6%), similarmente distribuídos entre as duas coortes. Um total de 135 pacientes (92,5%) foram reportados como brancos, sendo que a raça de 11 pacientes (7,5%) não foi reportada, conforme regulamentações locais. O número mediano de lesões cerebrais alvo no ponto basal foi de 2 (intervalo de 1 a 5) em ambas coortes.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia de Zelboraf ® usando melhor resposta total confirmada (TR) no cérebro de pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais não tratadas previamente, como avaliado por um comitê de revisão independente usando o critério de avaliação de resposta em tumores sólidos, versão 1.1

(recist 1.1).

O objetivo secundário incluiu avaliação de eficácia de Zelboraf ® usando TR no cérebro de pacientes previamente tratados, duração de resposta, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em pacientes com melanoma metastático para o cérebro.

Tabela 3. Eficácia de Zelboraf ® em pacientes com metástases cerebrais Coorte 1 Sem tratamento prévio Coorte 2 Tratado previamente Total TR a no cérebro (n) Respondentes (n[%]) (IC 95%) b 90 16 (17,8%) (10,5; 27,3) 56 10 (17,9%) (8,9; 30,4) 146 26 (17,8%) (12,0; 25,0) Duração da resposta c no cérebro (n) Mediana (meses) (IC 95%) d 16 4,6 (2,9; 6,2) 10 6,6 (2,8; 10,7) 26 5,0 (3,7; 6,6)

SLP -total (n) Mediana (meses) e (IC 95%) d 90 3,7 (3,6; 3,7) 56 3,7 (3,6; 5,5) 146 3,7 (3,6; 3,7) SLP - cérebro apenas (n) Mediana (meses) e (IC 95%) d 90 3,7 (3,6; 4,0) 56 4,0 (3,6; 5,5) 146 3,7 (3,6; 4,2) SG Mediana (meses) (IC 95%) d 90 8,9 (6,1; 11,5) 56 9,6 (6,4; 13,9) 146 9,6 (6,9; 11,5) a Melhor resposta total confirmada foi avaliada por um comitê de revisão independente, número de respondentes - n (%) b Intervalo de confiança (IC) Clopper -Pearson frente e verso de 95% c Duração da resposta foi avaliada por um comitê de revisão independente d Estimativa Kaplan-Meier e Avaliada por um investigador Referências bibliográficas 1. Clinical Study Report - NO25026. A randomized, open-label, controlled, multicenter Phase 3 study in previously untreated patients with unresectable Stage IIIc or IV melanoma with V600E BRAF mutation receiving RO5185426 or dacarbazine. Research Report Number 1039652. April 2011 (CDS Vs 1.0) OS update, Research Report Number 1055972, July 2013 (CDS Vs. 3.0) 2. Clinical Study Report - NP22657. An Open-Label, Multi-Center, Phase II Study of Continuous Oral Dosing of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma. Report No. 1038633. April 2011 (CDS Vs 1.0) 3. Efficacy Update for Vemurafenib (RO5185426): NDA 202429. June 2011. (CDS Vs 2.0) 4. Final Clinical Study Report – NP22657 - An Open-Label, Multi-Center Phase II Study of Continuous Oral Dosing of RO5185426 in Previously Treated Patients with Metastatic Melanoma - Report No. 1063919, May 2015 (CDS Vs 8.0) 5. Primary Clinical Study Report - MO25743: An Open-label, Single-arm, Phase II, Multicentre Study to Evaluate the Efficacy of Vemurafenib in Metastatic Melanoma Patients with Brain Metastases. Research Report No. 1061236

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação: Zelboraf ® é um inibidor de quinase serina-treonina BRAF. Mutações no gene BRAF resultam em ativação constitutiva da proteína BRAF, que pode causar proliferação celular sem associação com fatores de crescimento.

Dados não clínicos gerados por testes bioquímicos demonstram que Zelboraf ® pode inibir potentemente as quinases BRAF com ativação de mutações no códon 600 (veja tabela a seguir).

Tabela 4. Atividade quinase inibitória de Zelboraf ® contra diferentes BRAF quinases Quinase Frequência esperada em melanoma com mutação V600 positiva* Concentração inibitória 50 (nM)

Brafv600e 87,3% 10

Brafv600k 7,9% 7

Brafv600r 1% 9

Brafv600d <0,2% 7

Brafv600g <0,1% 8

Brafv600m 0,1% 7

Brafv600a <0,1% 14

Brafwt na 39

• Estimado de 16.403 melanomas com mutação BRAF no códon 600 na base de dados pública COSMIC, lançamento 71 (novembro 2014).

Este efeito de inibição foi confirmado na fosforilação ERK e testes de anti-proliferação celular em células disponíveis de melanoma expressando mutação BRAF V600. Em testes de anti-proliferação celular, a concentração inibitória 50 (IC50) contra as linhagens celulares mutadas V600 (linhagens celulares mutadas V600E, V600R, V600D e V600K) variou de 0,016 a 1,131 µM, ao passo que IC 50 contra linhagens celulares tipo BRAF selvagem foram 12,06 e 14,32 µM, respectivamente.

Propriedades farmacocinéticas Os parâmetros farmacocinéticos para Zelboraf ® foram determinados usando análise não compartimental em um estudo Fase I e um estudo Fase III. As médias de Cmáx, Cmín e AUC (área sob a curva)0-12h foram de, aproximadamente, 62 µg/mL, 53 µg/mL e 600 µg*h/mL. A análise de farmacocinética (PK) populacional usando dados agrupados de 458 pacientes estimou a mediana de Cmáx, Cmín e AUC em estado de equilíbrio dinâmico como sendo de 62 µg/mL, 59 µg/mL e 734 µg*h/mL, respectivamente. A estimativa de razão de acumulação mediana para um esquema duas vezes por dia é de 7,36. Demonstrou-se que a farmacocinética de Zelboraf ® é proporcional à dose entre 240 e 960 mg, duas vezes por dia, e a análise de farmacocinética populacional também confirmou que a farmacocinética de Zelboraf ® é linear.

Absorção: Zelboraf ® é absorvido com uma mediana de Tmáx de, aproximadamente, quatro horas após uma dose única de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg). Zelboraf ® apresenta acumulação acentuada depois de administração repetida de 960 mg, duas vezes por dia, com elevada variabilidade entre pacientes. Em um estudo Fase II, a concentração plasmática média de Zelboraf ®, quatro horas depois da administração, aumenta de 3,6 µg/mL no dia 1 até 49,0 µg/mL no dia 15 (intervalo de 5,4 a 118 µg/mL).

A biodisponibilidade de vemurafenibe em estado de equilíbrio dinâmico foi de 57,8% (razão geométrica).

Em estado de equilíbrio dinâmico (alcançado no dia 15 em 80% dos pacientes), a exposição média de Zelboraf ® no plasma é estável (concentrações antes e duas a quatro horas depois da dose matinal), como indicado pela razão média de 1,13. Observou-se variabilidade acentuada entre pacientes com semelhante exposição plasmática em estado de equilíbrio dinâmico, independentemente da redução da dose.

Depois da administração oral, a constante de taxa de absorção para a população de pacientes com melanoma metastático é estimada em 0,19 h -1 (com 101% de variabilidade entre pacientes).

Distribuição: o volume aparente de distribuição populacional de Zelboraf ® em pacientes com melanoma metastático é estimado em 91 L (com variabilidade de 64,8% entre os pacientes). In vitro, Zelboraf ® mostrou-se altamente ligado a proteínas plasmáticas humanas (> 99%).

Metabolismo: as proporções relativas de Zelboraf ® e os seus metabólitos foram caracterizados em um estudo de equilíbrio de massa humana com uma dose única de vemurafenibe marcado com C 14 administrado oralmente no estado de equilíbrio.

Em média, 95% da dose foi recuperada dentro de 18 dias. A maior parte (94%) nas fezes e < 1% recuperada da urina. Enquanto a CYP3A4 é a enzima primária responsável pelo metabolismo de Zelboraf ® in vitro, metabolitos conjugados (glucuronidação e glicosilação) foram também identificados em humanos. No entanto, o composto-mãe era o componente predominante no plasma (95%). Embora o metabolismo não pareça resultar em uma quantidade relevante de metabólito no plasma, a importância do metabolismo para a excreção não pode ser excluída. A coadministração de itraconazol, um inibidor forte de CYP3A4, aumentou o estado de equilíbrio dinâmico (AUC) de vemurafenibe em, aproximadamente, 40%. A coadministração de rifampicina, um forte indutor de CYP3A4, diminuiu significativamente a exposição plasmática de vemurafenibe (ASC) em, aproximadamente, 40% após uma dose única de 960 mg de Zelboraf ®, sugerindo que a via CYP3A4 poderia ser uma importante via de eliminação para Zelboraf ®.

Início da ação: no estudo NO25026, o tempo até resposta foi avaliado em pacientes com resposta confirmada.

Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 12 semanas e a cada 9 semanas durante o restante do tratamento. Entre os 106 pacientes do braço de Zelboraf® com resposta confirmada, o tempo mediano até resposta foi de 1,45 mês (variação: 1,0 a 5,5). A maioria desses pacientes (75%) respondeu ao tratamento com Zelboraf® já na primeira avaliação tumoral pós-basal (1,6 mês).

Eliminação: a eliminação aparente populacional de Zelboraf ® em pacientes com melanoma metastático é estimada em 29,3 L/dia (com variabilidade entre pacientes de 31,9%). A mediana de meia-vida de eliminação individual para Zelboraf ® é de 56,9 horas (o intervalo entre os percentis 5º e 95º é de 29,8 - 119,5 horas).

Farmacocinética em populações especiais Pacientes geriátricos: com base na análise de farmacocinética populacional, a idade não tem efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética de Zelboraf ®.

Sexo: na análise de farmacocinética populacional, descobriu-se que o sexo é estatisticamente significativo na explicação da variabilidade entre os pacientes, com uma eliminação aparente 17% maior e um volume aparente de distribuição 48% maior em homens. No entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as diferenças em exposição são relativamente pequenas (com uma AUC12 horas e Cmáx em estado de equilíbrio dinâmico estimadas de 792 µg*h/mL e 67 µg/mL em mulheres e 696 µg*h/mL e 63 µg/mL em homens, respectivamente), indicando que não existe necessidade de ajuste de dose com base no sexo.

Pacientes pediátricos: dados farmacocinéticos limitados de seis pacientes adolescentes com idades entre 15 e 17 anos com melanoma estágio IIIC ou IV positivo para mutação BRAF V600 sugerem que as características farmacocinéticas de Zelboraf ® em adolescentes são geralmente semelhantes às dos adultos. No entanto, nenhuma conclusão pode ser feita devido à quantidade limitada de dados (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Insuficiência renal: na análise farmacocinética populacional usando dados de estudos clínicos em pacientes com melanoma metastático, insuficiência renal leve e moderada não influenciou a eliminação aparente de Zelboraf ® (clearance de creatinina ˃ 30 mL/min). A eventual necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 29 mL/min) não pode ser determinada devido à insuficiência de dados clínicos e farmacocinéticos (vide itens “Advertências e precauções” e “Posologia e Modo de usar”).

Insuficiência hepática: com base em dados pré-clínicos e estudo de equilíbrio de massa humana, Zelboraf ® é eliminado principalmente pelo fígado. Na análise farmacocinética populacional usando dados dos estudos clínicos em pacientes com melanoma metastático, aumentos na aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina total de até 3 vezes o limite máximo da normalidade não influenciou a eliminação aparente de Zelboraf ®. A eventual necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática grave não pode ser determinada devido à insuficiência de dados clínicos e farmacocinéticos para determinar o efeito metabólico ou excretor da insuficiência hepática na farmacocinética de Zelboraf ® (vide itens “Advertências e precauções” e “Posologia e Modo de usar”).

Contraindicações

Zelboraf® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao vemurafenibe ou qualquer dos excipientes contidos no comprimido revestido.

Advertências e precauções

Gerais Pacientes tratados com Zelboraf ® precisam ser portadores de tumor com mutação BRAF V600E positiva confirmada por um teste validado.

Doenças malignas Carcinoma Espinocelular Cutâneo (CEC) Foram reportados casos de CEC (que incluem os classificados como queratoacantoma ou queratoacantoma do tipo misto) em pacientes tratados com Zelboraf ® (vide item “Reações Adversas”). CEC geralmente ocorreu precocemente no decorrer do tratamento. Os fatores de risco potenciais associados com CEC, em estudos clínicos de Zelboraf ®, incluíram idade (> 65 anos), câncer cutâneo prévio e exposição crônica ao sol. Casos de CEC foram tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes puderam continuar o tratamento sem ajuste da dose.

Recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos à avaliação dermatológica antes do início da terapia e sejam monitorados rotineiramente enquanto estiverem em terapia. Qualquer lesão cutânea suspeita deve ser retirada, enviada para avaliação dermatopatológica e tratada em conformidade com o padrão local de tratamento. O monitoramento deve continuar durante seis meses depois da descontinuação de Zelboraf ® ou até o início de outra terapia antineoplásica.

Os pacientes devem ser orientados a informar ao seu médico sobre a eventual ocorrência de qualquer alteração cutânea.

Carcinoma espinocelular não cutâneo (CEC não cutâneo) Têm sido reportados casos de CEC não cutâneo envolvendo pacientes recebendo Zelboraf ®. Os pacientes devem ser submetidos a exame de cabeça e pescoço, constituído, pelo menos, de uma inspeção visual de mucosa oral e palpação de linfonodos antes do início do tratamento e a cada três meses durante o tratamento. Além disso, os pacientes devem ser submetidos à Tomografia Computadorizada (TC) de tórax antes do início do tratamento e a cada seis meses durante o tratamento. Exames pélvicos (para mulheres) e exames anais são recomendados antes e no final do tratamento ou quando considerados clinicamente indicados.

Depois da descontinuação de Zelboraf ®, o monitoramento para CEC não cutâneo deve continuar durante até seis meses ou até o início de outra terapia antineoplásica. Achados anormais devem ser avaliados conforme indicação clínica.

Novo melanoma primário Novos melanomas primários têm sido reportados em estudos clínicos. Os casos foram tratados com ressecção e os pacientes continuaram em tratamento sem ajuste de dose. Monitoramento de lesões de pele deve ocorrer conforme descrito acima para CEC.

Outras doenças malignas Com base no mecanismo de ação, Zelboraf ® pode causar progressão de cânceres associados com mutações RAS (vide item “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Zelboraf ® deve ser usado com cautela em pacientes com câncer associado à mutação RAS prévio ou concomitante.

Reações de hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade graves, que incluem anafilaxia, foram reportadas em associação com Zelboraf ® (vide itens “Reações Adversas” e “Contraindicações”). Reações de hipersensibilidade graves incluem erupção generalizada e eritema ou hipotensão. O tratamento com Zelboraf ® deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que apresentaram reação grave de hipersensibilidade.

Reações dermatológicas Reações dermatológicas graves têm sido reportadas em pacientes recebendo Zelboraf ®, incluindo casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica no estudo clínico pivotal. Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) tem sido relatada em associação com Zelboraf ® (vide item “Reações Adversas”, Pós-comercialização). O tratamento com Zelboraf ® deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que experimentaram reação dermatológica grave.

Potencialização da toxicidade à radiação Casos de dermatite relacionada à radiação e sensibilização à radiação foram reportados em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com Zelboraf ® (vide itens “Interações medicamentosas” e “Reações Adversas”, Pós-comercialização). A maioria dos casos foi de natureza cutânea, mas alguns casos envolveram órgãos viscerais e tiveram desfechos fatais.

Zelboraf ® deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente ou após o tratamento com radiação.

Prolongamento de QT Prolongamento de QT dependente de exposição foi observado em um sub-estudo Fase II não controlado, aberto, sobre QT, em pacientes com melanoma metastático previamente tratados (vide item “Reações Adversas”). O prolongamento de QT pode levar a risco aumentado de arritmias ventriculares, que inclui Torsade de Pointes. O tratamento com Zelboraf ® não é recomendado a pacientes com anormalidades eletrolíticas não corrigíveis, síndrome de QT longo ou que estejam recebendo produtos medicinais que reconhecidamente prolongam o intervalo QT.

Eletrocardiograma (ECG) e eletrólitos devem ser monitorados antes do tratamento com Zelboraf ® e depois da modificação de dose. O monitoramento posterior deve ocorrer mensalmente durante os primeiros três meses de tratamento, e, depois, a cada três meses, ou mais frequentemente se houver indicação clínica. O início do tratamento com Zelboraf ® não é recomendado a pacientes com QTc > 500 ms. Se, durante o tratamento, QTc exceder 500 ms (CTCAE grau > 3), o tratamento com Zelboraf ® deve ser temporariamente interrompido, as alterações eletrolíticas devem ser corrigidas, e os fatores de risco cardíaco para prolongamento de QT (por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva e bradiarritmias) devem ser controlados. A reintrodução do tratamento não deve ocorrer até que QTc diminua para menos de 500 ms e deve ser reiniciado em dose menor, como descrito nas Tabelas 4 e 5. Recomenda-se descontinuação definitiva do tratamento com Zelboraf ® se, depois da correção dos fatores de risco associados, o aumento de QTc atingir valores > 500 ms e houver alteração > 60 ms em relação aos valores pré-tratamento.

Lesão hepática Lesão hepática, incluindo casos de lesão hepática grave, foi relatada com Zelboraf ® (vide item “Reações Adversas”, subitens “Pós-comercialização” e “Alterações laboratoriais”).

Podem ocorrer anormalidades laboratoriais hepáticas com Zelboraf ® (vide item “Reações Adversas”). Enzimas hepáticas (transaminases e fosfatase alcalina) e bilirrubinas devem ser medidas antes do início do tratamento e monitoradas mensalmente durante o tratamento ou se clinicamente indicado. Alterações laboratoriais devem ser tratadas com redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Modificações de Dose”).

Fotossensibilidade Reportou-se fotossensibilidade leve a grave em pacientes que foram tratados com Zelboraf ® em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”). Todos os pacientes devem ser orientados a evitar exposição ao sol enquanto estiverem recebendo Zelboraf ® e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento. Durante tratamento com este medicamento e por, no mínimo, cinco dias após a descontinuação do tratamento, os pacientes devem ser orientados a usar roupas que protejam do sol e filtro solar UVA/UVB de amplo espectro e protetor labial (FPS > 30), para ajudar a proteger contra queimaduras, quando estiverem fora de casa.

Para eventos adversos de fotossensibilidade de grau 2 (intolerável) ou mais, são recomendadas modificações de dose (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Modificações de Dose”).

Contratura de Dupuytren e fibromatose plantar A contratura de Dupuytren e a fibromatose plantar foram relatadas com Zelboraf ®. A maioria dos casos foi de graus leve a moderado, mas também foram notificados casos graves e incapacitantes de contratura de Dupuytren (vide item “Reações Adversas, Pós-Comercialização”).

Os eventos devem ser tratados com redução da dose, interrupção do tratamento ou com descontinuação do tratamento (vide item “Posologia e Modo de Usar, Modificações de dose”).

Reações oftalmológicas Reações oftalmológicas graves, incluindo uveíte, foram relatadas. Os pacientes devem ser monitorados rotineiramente em relação às reações oftalmológicas (vide item “Reações Adversas”).

Administração concomitante com ipilimumabe Em um estudo Fase I, aumentos de transaminases e bilirrubina grau 3 assintomáticos foram relatados com a administração concomitante de ipilimumabe (3 mg/kg) e Zelboraf ® (960 mg duas vezes ao dia ou 720 mg duas vezes ao dia). Com base nesses dados, não se recomenda a administração concomitante de ipilimumabe e Zelboraf ®.

Efeitos do vemurafenibe sobre outros medicamentos Vemurafenibe é um inibidor moderado de CYP1A2 e um indutor de CYP3A4. O vemurafenibe pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos predominantemente metabolizados por CYP1A2 e diminuir a exposição plasmática de medicamentos metabolizados predominantemente por CYP3A4. Não é recomendado o uso concomitante de vemurafenibe com agentes metabolizados por CYP1A2 e CYP3A4 com janelas terapêuticas estreitas. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato CYP1A2 deve ser considerada (vide item “Interações Medicamentosas”).

Recomenda-se cautela e considerar monitorização adicional do RNI (Razão Normalizada Internacional) quando o vemurafenibe for utilizado concomitantemente com a varfarina (vide item “Interações Medicamentosas”).

Vemurafenibe é um inibidor dos transportadores de efluxo glicoproteína P (P-gp). O vemurafenibe pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos que são substratos de P-gp. É necessário ter precaução ao administrar vemurafenibe simultaneamente com substratos de P-gp. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato de P-gp deve ser considerada (vide item “Interações Medicamentosas”).

Efeito de outros medicamentos sobre o vemurafenibe Como vemurafenibe é um substrato de CYP3A4, a administração concomitante de inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 pode alterar as concentrações de vemurafenibe. Deve-se ter cuidado ao administrar vemurafenibe com inibidores e indutores fortes de CYP3A4 (vide item “Interações Medicamentosas”). A redução de dose de vemurafenibe deve ser considerada durante a coadministração com um inibidor forte de CYP3A4, se clinicamente indicada (vide subitem “Orientações especiais para administração”).

Anormalidades laboratoriais Creatinina: foram reportados aumentos de creatinina, principalmente casos de leve (> 1-1,5 x ULN) a moderado (> 1,5-3 x ULN), em sua maioria de natureza reversível.

Creatinina sérica deve ser medida antes do início do tratamento e periodicamente monitorizada durante o tratamento, conforme indicação clínica. Para recomendações de modificações de dose, vide item “Posologia e Modo de Usar”, Tabela 4.

Capacidade para dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Zelboraf ® sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Zelboraf ® pode ter uma pequena influência na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Fadiga, tontura e problemas oculares podem ocorrer durante o tratamento com Zelboraf ® (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

Uso em populações especiais Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de Zelboraf ® em pacientes pediátricos abaixo dos 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: noventa e quatro de 336 pacientes (28%) com melanoma irressecável ou metastático tratados com Zelboraf ® no estudo Fase III tinham 65 anos ou mais. Pacientes idosos (≥ 65 anos) podem ter maior probabilidade de apresentar eventos adversos, que incluem CEC, redução de apetite e distúrbios cardíacos. Os efeitos de Zelboraf ® na sobrevida global, sobrevida livre de progressão e porcentagem de melhor resposta total foram similares em pacientes idosos e mais jovens.

Sexo: os eventos adversos grau 3 que foram reportados com maior frequência em mulheres que em homens foram erupção cutânea, artralgia e fotossensibilidade (vide item “Farmacocinética em Populações Especiais”).

Insuficiência renal: dados relativos ao tratamento com Zelboraf ®, em pacientes com insuficiência renal, são limitados. O risco de aumento de exposição em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser excluído, portanto Zelboraf ® deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave e estes devem ser cuidadosamente monitorados (vide (vide itens “Farmacocinética em populações especiais” e “Posologia e Modo de usar”).

Insuficiência hepática: dados relativos ao tratamento com Zelboraf ®, em pacientes com insuficiência hepática, são limitados. Os pacientes com insuficiência hepática leve devido às metástases hepáticas sem hiperbilirrubinemia, podem ser monitorados de acordo com as recomendações gerais. Os pacientes com insuficiência hepática moderada a grave, podem ter aumento de exposição (vide itens "Farmacocinética em populações especiais" e "Posologia e Modo de usar"). Dessa forma, recomenda-se o monitoramento cuidadoso especialmente após as primeiras semanas de tratamento, uma vez que o acúmulo pode ocorrer durante um período de tempo prolongado (várias semanas).

Adicionalmente, recomenda-se o monitoramento mensal do ECG durante os primeiros três meses.

Carcinogenicidade: estudos de carcinogenicidade não foram realizados para estabelecer o potencial carcinogênico de Zelboraf ®.

Genotoxicidade: os estudos de genotoxicidade padrão com Zelboraf ® foram todos negativos.

Comprometimento de fertilidade: Não foram conduzidos estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Zelboraf ®. Nos estudos toxicológicos de dose repetida, não foram observados achados nos órgãos reprodutivos.

Toxicidade reprodutiva: Zelboraf ® não revelou nenhuma evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em doses de até 250 mg/kg/dia (aproximadamente 1,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC) ou embriões / fetos de coelhos em doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,7 vez a exposição clínica humana, com base em AUC).

Níveis da droga nos fetos foram de 3% a 5% dos níveis maternos, o que indica que Zelboraf ® tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Não foram conduzidos estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Zelboraf ® na fertilidade, no entanto, não foram notados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de ratos machos e fêmeas em estudos toxicológicos de dose repetida com doses de até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,6 e 1,6 vezes a exposição humana baseada na AUC de machos e fêmeas, respectivamente) e em cães com doses até 450 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC em machos e fêmeas, respectivamente).

Outros: estudos de toxicologia com doses repetidas identificaram o fígado e a medula óssea como órgãos-alvo nos cães. Efeitos tóxicos reversíveis (necrose e degeneração hepáticas) no fígado em exposições abaixo da exposição clínica (com base nas comparações de AUC) foram notados em um estudo de 13 semanas em cães, com administração duas vezes por dia. Notou-se necrose focal de medula óssea em um cão em um estudo de 39 semanas encerrado prematuramente com administração duas vezes ao dia em exposições dentro da faixa de exposições clínicas.

Foi demonstrado que Zelboraf ® é fototóxico in vitro em cultura de fibroblastos murinos depois de irradiação UVA, mas não in vivo em um estudo com ratos.

A inibição de CYP2C9 por Zelboraf ® foi observada in vitro (isto é, IC50 de 5,9 µM).

Potencial reprodutivo feminino e masculino:

Fertilidade: não foram realizados estudos não clínicos de fertilidade (vide subitem “Comprometimento de fertilidade”). Não foram observados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos de homens e mulheres em estudos toxicológicos de dose repetida.

Contracepção: Mulheres com possibilidade de engravidar e homens devem usar medidas contraceptivas adequadas durante a terapia com Zelboraf ® e durante, pelo menos, seis meses depois da sua descontinuação.

Gravidez Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Zelboraf ® não é recomendado durante a gravidez a não ser que os potenciais benefícios para a mãe superem o potencial risco para o feto.

Não foram realizados estudos clínicos de Zelboraf ® em gestantes. No entanto, a transferência placentária de vemurafenibe para o feto foi reportada. Baseado em seu mecanismo de ação, o vemurafenibe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Vemurafenibe não revelou evidência de teratogenicidade em embriões / fetos de ratos em estudos com animais (vide subitem “Toxicidade reprodutiva”).

Trabalho de parto e parto: a segurança do uso de Zelboraf ® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecida.

Lactação: não se sabe se Zelboraf ® é excretado no leite materno. Não é possível excluir risco para recém-nascidos ou lactentes. Deve-se tomar decisão entre descontinuar a amamentação ou Zelboraf ® depois de considerar os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapia para a mãe.

Até o momento, não há informações de que Zelboraf ® (vemurafenibe) possa causar doping.

Interações medicamentosas

Efeitos de Zelboraf ® em enzimas metabolizadoras de medicamentos Resultados de um estudo in vivo de interação entre medicamentos em pacientes com melanoma metastático demonstraram que Zelboraf ® é um inibidor moderado de CYP1A2 e indutor de CYP3A4.

Não é recomendado o uso concomitante de Zelboraf ® com agentes metabolizados pelo CYP1A2 e CYP3A4 que possuam janelas terapêuticas estreitas . Se a administração concomitante não puder ser evitada, é necessário ter cautela, uma vez que Zelboraf ® pode aumentar a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos CYP1A2 e diminuir a exposição plasmática de medicamentos contendo substratos CYP3A4. Se clinicamente indicada, redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato CYP1A2 deve ser considerada. A coadministração de Zelboraf ® aumentou a AUC da cafeína (substrato CYP1A2) 2,6 vezes, enquanto decresceu a AUC de midazolam (substrato CYP3A4) em 39% nos estudos clínicos. Em outro estudo clínico, Zelboraf ® aumentou AUCúltima e AUCinf de uma dose única de 2 mg de tizanidina (um substrato CYP1A2) em, aproximadamente, 4,2 e 4,7 vezes, respectivamente.

A AUC de dextrometorfano (substrato CYP2D6) e de seu metabólito dextrorfano aumentaram aproximadamente 47%, indicando um efeito sobre a cinética de dextrometorfano que talvez não possa ser mediada pela inibição de

Cyp2d6.

A administração concomitante de Zelboraf ® resultou em um aumento de 18% na AUC de S-varfarina (substrato CYP2C9). É necessário ter cautela e considerar monitoramento RNI (Razão Normalizada Internacional) adicional quando Zelboraf ® é administrado concomitantemente com varfarina.

Zelboraf ® inibe moderadamente o CYP2C8 in vitro. A relevância in vivo desse achado é desconhecida, mas o risco de um efeito clinicamente relevante na administração concomitantemente com substratos do CYP2C8 não pode ser excluído. A administração concomitante de substratos do CYP2C8 com uma janela terapêutica estreita deve ser feita com cautela, pois Zelboraf ® pode aumentar as concentrações desses substratos.

Medicamentos que inibem ou induzem CYP3A4 Zelboraf ® é um substrato de CYP3A4 e, portanto, a administração concomitante de um forte inibidor ou indutor de CYP3A4 pode alterar as concentrações de Zelboraf ®. A coadministração de rifampicina, um forte indutor d e CYP3A4, diminuiu a exposição plasmática d e vemurafenibe (AUC) em, aproximadamente, 40% após uma dose única de 960 mg de Zelboraf ® (vide item “Características Farmacológicas, Metabolismo”) . A coadministração de itraconazol, um inibidor forte de CYP3A4, aumentou o estado de equilíbrio dinâmico (AUC) de vemurafenibe em aproximadamente 40%. Deve -se tomar cuidado com a coadministração de vemurafenibe com inibidores fortes de CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) e indutores fortes de CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital) . A redução de dose de vemurafenibe deve ser considerada durante a coadministração com inibidores forte de CYP3A4, se clinicamente indicada (vide item “Advertências e Precauções”).

Tratamento com radiação Potencialização de toxicidade relacionada ao tratamento com radiação foi reportada em pacientes recebendo Zelboraf ® (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”, Pós-comercialização). Na maioria dos casos, pacientes recebendo regimes radioterápicos maiores ou iguais a 2 Gy/dia (regimes hipofracionados).

Interação de Zelboraf ® com sistema de transporte de medicamentos Estudos in vitro demonstraram que Zelboraf ® é tanto um substrato quanto um inibidor do transportador de efluxo, glicoproteína P (P-gp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

O estudo clínico de interação medicamentosa GO28394 utilizando medicamento contendo substrato P-gp (digoxina) demonstrou que doses orais múltiplas de Zelboraf ® (960 mg, duas vezes ao dia) aumentam a exposição de uma dose oral única de digoxina, com um aumento de, aproximadamente, 1,8 e 1,5 vezes da AUCúltima e Cmáx de digoxina, respectivamente. Deve-se ter cautela quando administrar Zelboraf ® concomitantemente com substratos P-gp. Deve ser considerada redução de dose do medicamento concomitante contendo substrato P-gp, se clinicamente indicado.

Os efeitos de Zelboraf ® sobre medicamentos que sejam substratos de BCRP e os efeitos de indutores e inibidores de gp-P ou BCRP sobre exposição a Zelboraf ® são desconhecidos.

Estudos in vitro também demonstraram que Zelboraf ® é um inibidor da bomba de exportação de sais biliares. A relevância desse achado in vivo é desconhecida.

Efeitos de alimentos sobre Zelboraf ® Alimentos (refeição rica em gordura) aumentam a biodisponibilidade relativa de uma dose única de 960 mg de Zelboraf ®. As razões geométricas médias entre os estados alimentado e em jejum para Cmáx e AUC foram 2,5 e 4,6 à 5,1 vezes, respectivamente. O Tmáx mediano aumentou de 4 para 7,5 horas quando uma dose única de Zelboraf ® foi administrada com alimentos. Nos estudos pivotais, os dados de segurança e eficácia foram coletados em pacientes utilizando Zelboraf ® com ou sem alimentos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenamento Zelboraf ® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC), na embalagem original, protegido da umidade.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Gerais Pacientes tratados com Zelboraf ® precisam ser portadores de tumor com mutação BRAF V600E positiva confirmada por um teste validado.

Dose habitual A dose recomendada de Zelboraf ® é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg), duas vezes por dia, totalizando oito comprimidos ao dia. A primeira dose deve ser tomada pela manhã e a segunda à noite, aproximadamente, 12 horas mais tarde. As doses podem ser tomadas com ou sem alimentos (vide item “Interações Medicamentosas -Efeitos de alimentos sobre Zelboraf ®”).

Os comprimidos de Zelboraf ® devem ser deglutidos inteiros, acompanhados de um copo de água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração do tratamento Recomenda-se que o tratamento com Zelboraf ® continue até a progressão da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável (vide Tabelas 4 e 5).

Doses omitidas Se uma dose planejada for omitida, essa pode ser tomada até quatro horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de duas vezes ao dia. As duas doses não devem ser tomadas ao mesmo tempo.

Vômito Em caso de vômitos após a administração de Zelboraf ®, o paciente não deve tomar uma dose adicional do medicamento e o tratamento deve continuar como de costume.

Modificações de dose (vide itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”) O manejo de eventos adversos sintomáticos ou prolongamento de QTc podem exigir reduções de dose, interrupção temporária ou descontinuação do tratamento com Zelboraf ®. Não são recomendadas modificações ou interrupções de doses para carcinoma espinocelular cutâneo (CEC). Reduções de dose que resultem em administração abaixo de 480 mg, duas vezes por dia, não são recomendáveis.

Tabela 5. Modificações de doses Modificações recomendadas da dose de Zelboraf ® Grau de toxicidade

(CTC-AE)* Modificações de dose de Zelboraf ® durante o período de tratamento Modificações de dose para retomar tratamento Grau 1 ou grau 2 tolerável Sem modificação Não se aplica Grau 2 intolerável ou grau 3 1 a ocorrência ^ Interromper até resolução: grau 0 – 1 Reduza a dose para 720 mg, duas vezes ao dia (ou 480 mg duas vezes ao dia se a dose já tiver sido diminuída) 2 a ocorrência ^ Interromper até resolução: grau 0 – 1 Reduza a dose para 480 mg, duas vezes ao dia (ou descontinue permanentemente se a dose já tiver sido diminuída para 480 mg duas vezes ao dia) 3 a ocorrência ^ Descontinuar permanentemente Não se aplica Grau 4 1 a ocorrência ^ Descontinuar permanentemente ou interromper até resolução: grau 0 - 1 Reduza a dose para 480 mg, duas vezes ao dia 2 a ocorrência ^ Descontinuar permanentemente Não se aplica

• A intensidade dos eventos adversos clínicos classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos v 4.0 (CTC-AE) ^ Qualquer reação adversa onde interrupção do tratamento e redução de dose seja clinicamente indicadas e realizadas.

Tabela 6. Escala de modificações de dose baseadas no prolongamento do intervalo QT Escala de modificações de dose baseadas no prolongamento do intervalo QT- valor QTc Recomendação de modificação de dose QTc > 500 ms no valor inicial Tratamento não recomendado.

QTc > 500 ms e elevação > 60 ms em relação ao valor pré-tratamento.

Descontinuação permanente.

Primeira ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e a diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece ≤ 60 ms Interromper temporariamente o tratamento até QTc diminuir abaixo de 500 ms.

Retomar a administração com a dose de 720 mg duas vezes ao dia ou 480 mg duas vezes ao dia se a dose já tiver sido diminuída.

Segunda ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e a diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece ≤ 60 ms Interromper temporariamente o tratamento até QTc diminuir abaixo de 500 ms.

Retomar a administração com a dose de 480 mg duas vezes ao dia ou descontinuar permanentemente se a dose já tiver sido diminuída para 480 mg duas vezes ao dia.

Terceira ocorrência de QTc > 500 ms durante o tratamento e diferença em relação ao valor pré-tratamento permanece ≤ 60 ms Descontinuar permanentemente Orientações especiais para administração Uso geriátrico: não são necessários ajustes especiais de dose para pacientes com 65 anos ou mais.

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de Zelboraf ® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Zelboraf ® não está aprovado para uso em pacientes menores de 18 anos (vide item “Características Farmacológicas, Farmacocinética em populações especiais”).

Insuficiência renal: dados relativos ao tratamento com Zelboraf ® em pacientes com insuficiência renal são limitados.

O risco de aumento de exposição em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser excluído e estes devem ser monitorados cuidadosamente (vide itens "Advertências e Precauções" e "Características Farmacológicas").

Insuficiência hepática: dados relativos ao tratamento com Zelboraf® em pacientes com insuficiência hepática são limitados. Como Zelboraf® é eliminado pelo fígado, pacientes com insuficiência hepática moderada a grave podem ter aumento de exposição e devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens "Advertências e Precauções" e "Características Farmacológicas").

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Para o programa de desenvolvimento clínico do vemurafenibe como um todo, um total estimado de 6300 pacientes receberam vemurafenibe.

Melanoma irresecável ou metastático:

Reações adversas a drogas (RADs) foram identificadas a partir de dois estudos clínicos. Um deles foi um estudo Fase III (NO25026), que incluiu pacientes sem tratamento prévio (N = 675) com melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600. O outro foi um estudo Fase II (NP22657), que incluiu pacientes com melanoma metastático positivo para a mutação BRAF V600 que tivessem falhado com pelo menos uma terapia sistêmica prévia (N = 132).

No estudo aberto Fase III (NO25026), os pacientes randomizados para o braço de Zelboraf ® receberam uma dose inicial oral, duas vezes por dia, de 960 mg; os pacientes randomizados para o braço de controle ativo receberam dacarbazina 1.000 mg/m 2 administrada via intravenosa a cada três semanas. A duração mediana do tratamento com Zelboraf ® foi de 6,6 meses, em comparação com 0,8 mês para dacarbazina. O estudo Fase II (NP22657) foi aberto, não controlado, de braço único, em que os pacientes receberam 960 mg de Zelboraf ®, duas vezes por dia. A duração mediana do tratamento nesse estudo foi de 5,7 meses.

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (≥ 30% em ambos os estudos) foram artralgia, fadiga, erupção cutânea, fotossensibilidade, alopecia, náuseas, diarreia, cefaleias, prurido, vômitos, papiloma cutâneo e hiperqueratose. As RADs de grau 3 mais comuns (≥ 5%) foram CEC (carcinoma espinocelular cutâneo), ceratoacantoma, erupção cutânea, artralgia e aumento de gama-glutamiltransferase (GGT). A incidência de reações adversas de grau 4 foi ≤ 4% em ambos os estudos.

A incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente da medicação no estudo NO25026 foi de 7%. No NP22657, a incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente da medicação do estudo foi de 3%.

A Tabela 7 abaixo resume as RADs que ocorreram em pacientes com melanoma, e as categorias de frequência dadas são as de maior incidência entre os estudos clínicos. As reações adversas aos medicamentos são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa a um medicamento baseia-se na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 7. Resumo das reações adversas ocorrendo em pacientes com melanoma irressecável ou metastático tratados com Zelboraf ® em estudos clínicos.

RADs Pacientes sem tratamento prévio Pacientes com falha em pelo menos uma terapia sistêmica prévia Categoria de frequência n = 336 n = 132 Todos os graus (%) Grau 3 (%) Todos os graus (%) Grau 3 (%) Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Erupção 43 9 55 8 muito comum Fotossensibilidade 40 4 54 4 muito comum Alopecia 48 <1 40 - muito comum Prurido 26 1 33 2 muito comum Hiperqueratose 29 2 31 - muito comum Exantema maculopapular 10 3 21 6 muito comum Queratose actínica 13 - 20 - muito comum Pele seca 24 - 21 - muito comum Eritema 18 - 11 - muito comum Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 10 <1 11 2 muito comum Queratose pilar 10 <1 10 - muito comum Exantema papular 5 <1 2 - comum Paniculite <1 - 2 - comum Eritema nodoso 2 <1 3 - comum Síndrome de Stevens-Johnson <1 <1 - - incomum Necrólise epidérmica tóxica <1 <1 - - incomum Distúrbios musculoesqueléticos RADs Pacientes sem tratamento prévio Pacientes com falha em pelo menos uma terapia sistêmica prévia Categoria de frequência n = 336 n = 132 Todos os graus (%) Grau 3 (%) Todos os graus (%) Grau 3 (%) e do tecido conectivo Artralgia 56 6 70 9 muito comum Mialgia 15 1 27 2 muito comum Dor em membro 23 <1 11 - muito comum Dor musculoesquelética 13 <1 12 - muito comum Dor nas costas 16 <1 13 <1 muito comum Artrite 4 <1 11 2 muito comum Contratura de Dupuytren <1 <1 <1 - incomum Distúrbios gerais e condições de administração Fadiga 47 3 60 4 muito comum Edema periférico 15 <1 27 - muito comum Febre 22 <1 20 2 muito comum Astenia 15 <1 2 - muito comum Distúrbios gastrintestinais Náuseas 39 2 45 3 muito comum Diarreia 37 2 32 <1 muito comum Vômitos 22 2 33 2 muito comum Constipação 16 <1 18 - muito comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 34 2 31 <1 muito comum Disgeusia 16 - 11 - muito comum Neuropatia periférica 4 - 11 <1 muito comum Tontura 12 <1 10 - muito comum Paralisia do sétimo nervo <1 - 3 <1 comum Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Papiloma cutâneo 29 <1 33 - muito comum Carcinoma espinocelular cutâneo

(CEC)# 20 20 26 26 muito comum Queratoacantoma 11 11 5 5 muito comum Queratose seborreica 14 <1 15 - muito comum Carcinoma basocelular 3 3 8 8 comum Distúrbios cardíacos Prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma 4 - 3 - comum Distúrbios oftalmológicos Oclusão da veia retiniana - - <1 <1 incomum Uveíte 3 <1 5 - comum Iridociclite <1 - 2 - comum Distúrbios hepatobiliares Aumento da GGT §§ 7 4 17 7 muito comum Distúrbios do metabolismo e nutrição Redução do apetite 23 1 23 - muito comum Redução de peso 10 1 11 <1 muito comum Distúrbios respiratórios, RADs Pacientes sem tratamento prévio Pacientes com falha em pelo menos uma terapia sistêmica prévia Categoria de frequência n = 336 n = 132 Todos os graus (%) Grau 3 (%) Todos os graus (%) Grau 3 (%) torácicos e mediastinais Tosse 15 - 17 - muito comum Distúrbios vasculares Vasculite 1 <1 2 - comum Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos Queimadura solar 17 <1 17 - muito comum Infecções e Infestações Foliculite 8 <1 11 <1 muito comum

• Reações adversas a drogas, reportadas usando MedDRA e classificadas pelo NCI-CTCAE v 4.0 (critérios de toxicidade comuns NCI) para avaliação de toxicidade.

# Todos os casos de carcinoma espinocelular cutâneo deveriam ser reportados como Grau 3, conforme instruções para os investigadores do estudo, e não foi exigida nenhuma modificação ou interrupção de dose.

§§ Aumento da GGT grau 4 foi relatado em pacientes com melanoma irressecável ou metastático (<1% em pacientes não tratados previamente e 4% em pacientes que falharam pelo menos uma terapia sistêmica prévia).

Descrição de reações adversas selecionadas de estudos clínicos Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) (vide item “Advertências e Precauções”) Em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, a incidência de CEC em pacientes tratados com Zelboraf ® nos estudos foi de, aproximadamente, 20%. A maioria das lesões retiradas examinadas por um laboratório de dermatopatologia central independente foi classificada como CEC subtipo queratoacantoma ou com aspectos mistos queratoacantoma (52%), sendo ambos os tipos mais benignos e menos invasivos de CEC. A maioria das lesões classificadas como “outras” (43%) era lesão benigna (por exemplo: verruga vulgar, queratose actínica, queratose benigna, cisto / cisto benigno). O CEC geralmente ocorreu precocemente no decorrer do tratamento. Entre os pacientes que desenvolveram CEC o tempo mediano de início variou de 7,1 a 8,1 semanas. Dos pacientes que apresentaram CEC, aproximadamente, 33% apresentaram mais de uma ocorrência, com tempo mediano entre as ocorrências de seis semanas. Casos de CEC foram tipicamente tratados com excisão simples, e os pacientes geralmente continuaram em tratamento sem modificação da dose.

Reações de hipersensibilidade (vide item “Advertências e Precauções”) Foi reportado um caso de reação de hipersensibilidade com erupção cutânea, febre, tremores e hipotensão oito dias depois do início com 960 mg de Zelboraf ®, duas vezes por dia, em um estudo clínico. Sintomas similares foram observados com a reintrodução do tratamento com uma dose única de 240 mg de Zelboraf ®. O paciente descontinuou definitivamente Zelboraf ® e se recuperou sem sequelas.

Prolongamento de QT (vide item “Advertências e Precauções”) A análise de dados ECG centralizados de um sub-estudo Fase II aberto não controlado sobre QT em 132 pacientes tratados com 960 mg de Zelboraf ®, duas vezes por dia, mostrou aumento médio de QTc em relação ao valor inicial desde o dia 1 (3,3 ms, IC 95% superior: 5 ms) até o dia 15 (12,8 ms; IC 95% superior: 14,9 ms). Observou-se prolongamento de QTc dependente da exposição nesse estudo, e o efeito médio sobre QTc continuou estável entre 12 e 15 ms depois do primeiro mês de tratamento, sendo o maior prolongamento médio de QTc (15,1 ms; IC 95% superior: 17,7 ms) observado nos primeiros seis meses de tratamento (n = 90 pacientes). Dois pacientes (1,5%) desenvolveram valores absolutos de QTc emergentes com tratamento > 500 ms (CTCAE Grau 3) e apenas um paciente (0,8%) apresentou alteração de QTc > 60 ms em relação ao valor inicial.

Os modelos e simulações de prolongamento de QT resultaram nas seguintes estimativas: para a dose de 960 mg, duas vezes por dia, a porcentagem de pacientes com prolongamento de QTcP que excedia 60 ms foi prevista como 0,05%.

A previsão é de que essa porcentagem aumente até 0,2% para pacientes obesos com IMC de 45 kg/m 2. A porcentagem de pacientes com alteração de QTcP, em relação ao valor inicial maior que 60 ms, foi prevista como 0,043% para homens e 0,046% para mulheres. A porcentagem de pacientes com valores de QTcP acima de 500 ms foi prevista em 0,05% para homens e 1,1% para mulheres.

Alterações laboratoriais Alterações laboratoriais hepáticas em pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo clínico Fase III (NO25026)) estão resumidas na tabela a seguir, como a proporção de pacientes que apresentaram desvio até Grau 3 ou 4 em relação ao valor inicial.

Tabela 8. Alteração de enzimas hepáticas em relação ao valor inicial até Grau 3 / 4* Alteração até Grau 3 / 4 em relação ao valor inicial Pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo NO25026) Parâmetro %

GGT 11,5

AST 0,9

ALT* 2,8 Fosfatase alcalina* 2,9 Bilirrubina* 1,9 *Para ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina, não houve nenhum paciente com alteração grau 4.

Tabela 9. Alteração de creatinina em relação ao valor basal Alterações de creatinina em relação ao valor basal nos estudos são descritas na tabela a seguir:

Pacientes com melanoma irressecável ou metastático (estudo NO25026) (%) Alteração grau ≥ 1 em relação ao valor basal (todos os graus) 27,9 Alteração grau ≥ 1 em relação ao valor basal a grau 3 ou maior 1,2  Para grau 3 0,3  Para grau 4 0,9 Experiência pós-comercialização As reações adversas seguintes foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização com vemurafenibe (Tabela 9), com base em relatos de casos espontâneos e casos publicados na literatura. As reações adversas aos fármacos são listadas de acordo com as classes de órgãos do sistema no MedDRA e qualquer estimativa da categoria de frequência correspondente para cada reação adversa do fármaco baseia-se na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 10. Reações adversas observadas a partir da experiência pós-comercialização Classe de sistemas e órgãos Zelboraf (%) Frequência Distúrbios hepatobiliares Lesão hepática 1 <1 Incomum Doenças do sangue e sistemas linfáticos Neutropenia <1 Incomum Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Leucemia mielomonocítica crônica

(LMMC) 1,2 N/A Frequência desconhecida Adenocarcinoma pancreático 1,3 N/A Frequência desconhecida Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS) 1 N/A Frequência desconhecida Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos Danos causados pela radiação1,4 N/A Frequência desconhecida Distúrbios gastrintestinais Pancreatite <1 Incomum Distúrbios renais e urinários Lesão renal aguda N/A Frequência desconhecida Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Contratura de Dupuytren N/A Frequência desconhecida Fibromatose plantar N/A Frequência desconhecida 1 Vide item “Advertências e Precauções” 2 Progressão de leucemia mielomonocítica crônica preexistente com mutação n-ras.

3 Progressão de adenocarcinoma pancreático preexistente com mutação n-ras.

4 Incluindo as seguintes reações por radiação: dermatite, danos na pele, pneumonite, esofagite, proctite, hepatite, cistite e necrose.

Descrição de reações adversas selecionadas a partir da experiência pós-comercialização Lesão renal aguda Um amplo espectro de reações adversas de casos renais foi reportado com Zelboraf ®, variando de elevações de creatinina leves / moderadas a nefrite intersticial aguda e necrose tubular aguda, algumas observadas em relação a eventos de desidratação. Na maioria dos casos, elevações de creatinina aparentam ser de natureza reversíveis (vide item “Advertências e Precauções”).

Alterações laboratoriais No período pós-comercialização, foram reportadas alterações laboratoriais de fígado incluindo limite máximo do normal (ULN) ALT ≥ 5x, ULN ALP ≥ 2x, ULN ALT ≥ 3x e elevação simultânea da concentração de bilirrubina (> 2x ULN), vide item “Advertências e Precauções”.

Alterações laboratoriais de creatinina foram reportadas no contexto pós-comercialização (vide item “Advertências e Precauções”).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com Zelboraf®. Os pacientes que desenvolverem reações adversas devem receber tratamento sintomático adequado. Toxicidades que limitam as doses de Zelboraf® incluem erupção cutânea com prurido e fadiga. Em caso de suspeita de superdosagem, Zelboraf® deve ser suspenso e instituído tratamento de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS - 1.0100.0656 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n° 32.252 Fabricado por: Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália Zelboraf® é comercializado sob licença de Plexxikon Inc., membro do grupo Daiichi Sankyo Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 - CEP 04730-903 - São Paulo - SP

CNPJ: 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações - 0800 7720 289 www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 17/03/2023.

CDS 10.0F_Prof Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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RDC 60/12

03/06/2014 DIZERES LEGAIS VP/VPS Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• Características farmacológicas
• Advertências e precauções
• Interações medicamentosas
• Reações adversas Bula para paciente
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

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• Posologia e modo de usar

VPS Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• Advertências e precauções
• Interações medicamentosas
• Reações adversas Bula para paciente
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

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• Resultados de eficácia
• Características farmacológicas
• Interações medicamentosas
• Posologia e modo de usar Bula para paciente
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Como devo usar este medicamento?

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• Resultados de eficácia
• Interações medicamentosas
• Posologia e modo de usar

VPS//VP Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• Advertências e precauções
• Interações medicamentosas
• Reações Adversas Bula para paciente
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

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• Advertências e precauções
• Reações Adversas Bula para paciente
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• Advertências e precauções
• Cuidados de armazenamento do medicamento
• Reações Adversas Bula para paciente
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

VP/VPS Comprimidos revestidos de 240 mg, em caixa contendo 56 comprimidos Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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Vp / vps

240 mg com

Rev ct bl al

AL X 56 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps) *

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240 mg com

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AL X 56 *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde