Ustequinumabe

Identificação do medicamento

STELARA® (ustequinumabe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 45 mg / 0,5 mL 90 mg/1,0 mL Produto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas Stelara (ustequinumabe) 26/3/2013 0227847/13-2 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 26/3/2013 0211748/13-7 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 26/3/2013 VP: Todos VPS: Todos

Vp/vps

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 23/6/2014 0491681/14-6 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 30/4/2014 0338576/14-1 10279 - PRODUTO BIOLÓGICO - Alteração de Texto de Bula 30/4/2014 VP: 6 e Dizeres Legais VPS: 8 e Dizeres Legais

Vp01/vps01

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 27/2/2015 0179069/15-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 27/2/2015 0179069/15-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 27/2/2015 VP: 8

VPS: 9

Vp02/vps02

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 04/05/2016 1459830/16-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 28/12/2012 0005497/13-6 e 0410413/13-7 1935 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Acondicionamento Primário 10373 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão do Local de Fabricação do Princípio Ativo 25/08/2014 e 22/06/2015 VP: 6

VPS: 8

Vp03/vps03

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 04/05/2016 1461565/16-7 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 06/10/2013 0459134/13-8 1615 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 21/3/2016 VP: Composição, 1, 2, 6 e 8 VPS: Composição, 1, 2, 3, 8 e 9

Vp04/vps04

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 20/1/2017 0106040/17-6 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 29/1/2014 0074009/14-8 1615 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 16/1/2017 VP: 1 e 8 VPS: 1, 2, 3 e 8

Vp05/vps05

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90 MG SOL INJ CT 1 SER PREENC VD TRANS Stelara (ustequinumabe) 02/12/2017 0234916/17-7 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 02/12/2017 0234916/17-7 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 02/12/2017 VP: Composição, 5 e

Dizeres legais

VPS: Composição, 7, 9 e Dizeres Legais

Vp06/vps06

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 06/02/2017 1086875/17-5 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 06/02/2017 1086875/17-5 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 06/02/2017 VP: 8 VPS: 2 e 9

Vp07/vps07

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 09/05/2017 1889158/17-6 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 31/3/2016 1442650/16-1 1615 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 09/04/2017 VP: 6 e 8 VPS: 2, 5, 8 e 9

Vp08/vps08

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 01/12/2018 0029744/18-5 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 01/12/2018 0029744/18-5 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 01/12/2018 VP: 8

VPS:9

Vp09/vps09

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 31/01/2018 0077157/18-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 31/01/2018 0077157/18-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 31/01/2018 VP: Apresentação, Composição, 2, 4, 5, 6 e 8 VPS: Apresentação, Composição, 2, 3, 8 e 9

Vp09.1/vps09.1

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90 mg sol inj ct 1 ser preenc vd trans

DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 18/7/2018 0574313/18-3 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 18/7/2018 0574313/18-3 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 18/7/2018 VP: 8

VPS: 9

Vp10/vps10

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 12/11/2018 1165680/18-8 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 12/11/2018 1165680/18-8 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 12/11/2018 VP: Apresentações,5, 6 e Dizeres Legais VPS: Apresentações, 7, 8 e Dizeres Legais

Vp11/vps11

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 03/01/2019 0194518/19-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 03/01/2019 0194518/19-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 03/01/2019 VP: 4 e 8 VPS: 5 e 9

Vp12/vps12

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 30/10/2019 2641668/19-9 PROD10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 03/01/2019 0199899/19-4 1922 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Nova Indicação Terapêutica 29/10/2019 VP: 1, 2, 4, 6, 8 e

Identificação do medicamento

STELARA® (ustequinumabe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 45 mg / 0,5 mL 90 mg/1,0 mL Versão para o Mercado Privado Stelara ® solução injetável ustequinumabe

Apresentações

Solução injetável de Stelara ® 45 mg/0,5 mL em embalagem com 1 frasco-ampola ou 1 seringa preenchida.

Solução injetável de Stelara ® 90 mg/1,0 mL em embalagem com 1 seringa preenchida.

As seringas preenchidas possuem um dispositivo de proteção da agulha.

USO SUBCUTÂNEO USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (frasco-ampola) USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS E ACIMA DE 60 KG (seringa preenchida)

Composição

Cada mL de solução injetável de Stelara ® contém 90 mg de ustequinumabe.

• 45 mg/0,5 mL.
• 90 mg/1,0 mL.

Excipientes: água para injetáveis, L–histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, polissorbato 80 e sacarose

Indicações

Psoríase em Placa Adultos Stelara ® é indicado no tratamento da psoríase em placa, moderada a grave, em adultos que não responderam, ou que têm uma contraindicação, ou que são intolerantes a outras terapêuticas sistêmicas, incluindo ciclosporina, metotrexato e radiação ultravioleta A associada à administração de psoraleno (PUVA).

População pediátrica Stelara ® é indicado para o tratamento da psoríase em placa, moderada a grave, em crianças maiores de 6 anos e adolescentes, que estão inadequadamente controlados por, ou que são intolerantes a outras terapias sistêmicas ou fototerapia.

Artrite Psoriásica Adultos Stelara ®, isolado ou em combinação com metotrexato, é indicado para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos, quando a resposta ao tratamento com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARD) foi inadequada.

População pediátrica Stelara ® é indicado para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes com 6 anos ou mais.

Doença de Crohn Stelara ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com doença de Crohn ativa de moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou que foram intolerantes à terapia convencional ou ao anti-TNF-alfa ou que tem contraindicações para tais terapias.

Colite Ulcerativa Stelara ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com Colite Ulcerativa ativa moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta ou que foram intolerantes à terapia convencional ou à terapia com medicamentos biológicos ou que tem contraindicações para tais terapias.

Resultados de eficácia

• Eficácia Clínica em Adultos com Psoríase em Placa A segurança e a eficácia de Stelara ® foram avaliadas em 2 estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com psoríase em placa de intensidade moderada a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2). No total, 1.996 pacientes foram incluídos nesses estudos.

Os estudos incluíram adultos (≥ 18 anos) com psoríase em placa s crônica (> 6 meses) com envolvimento mínimo da área de superfície corpórea (BSA) de 10% e pontuação do PASI ≥ 12 e que eram candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com psoríase gutata, eritrodérmica ou pustular foram excluídos dos estudos. Não foram permitidas terapias antipsoriásicas concomitantes durante o estudo, exceto corticoster oides tópicos de baixa potência na face e na virilha após a Semana 12.

O PASI é uma pontuação composta que avalia a fração da área de superfície corpórea envolvida com psoríase e a gravidade das alterações psoriásicas nas regiões afetadas (espessura/ infiltração da placa, eritema e descamação). As pontuações numéricas do PASI variam de 0 a 72, com as pontuações mais altas representando doença mais grave.

Os pacientes que ating iram melhora ≥ 75% no PASI em relação à fase basal (PASI 75) foram considerados respondedores PASI 75.

Os pacientes randomizados originalmente para Stelara ® que eram respondedores PASI 75 nas Semanas 28 e 40 foram considerados respondedores PASI 75 de longo prazo. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 90% no PASI em relação à fase basal (PASI 90) foram considerados respondedores PASI 90 e os pacientes com melhora ≥ 50% no PASI em relação à fase basal (PASI 50) foram considerados respond edores PASI 50. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 50% mas menor que 75% no PASI em relação à fase basal foram considerados respondedores parciais. Os pacientes com melhora < 50% no PASI em relação à fase basal foram considerados não -respondedores.

Outras avaliações importantes de eficácia incluíram:

− Avaliação Médica Global (PGA), escala de 6 categorias: 0 = sem psoríase (clareamento completo), 1 = doença mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = acentuada e 5 = grave, que indica a avaliação global pelo médico da psoríase com foco na espessura/infiltração da placa, eritema e descamação. A PGA foi realizada nos estudos PHOENIX 1 e 2.

− Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), um instrumento de qualidade de vida específico para dermatologia desenhado para avaliar o impacto da doença sobre a qualidade de vida do paciente. As pontuações do DLQI variam de 0 a 30, com pontuação menor representando melhor qualidade de vida. Diminuição de 5 na pontuação do DLQI em relação à fase basal é considerada melhora clinicamente significativa. O DLQI foi realizado nos estudos PHOENIX 1 e 2.

− SF-36, um questionário de saúde que consiste em escala de múltiplos itens que medem 8 conceitos de saúde. O SF -36 resulta em pontuações compostas que fornecem uma medida do impacto da doença sobre o status de saúde física e mental. Pontuações do SF-36 mais altas indicam uma qualidade de vida melhor. O SF -36 foi realizado no PHOENIX 1.

− Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal (NAPSI), uma pontuação utilizada pelo médico para avaliar a gravidade do envolvimento ungueal. A escala consiste em 4 componentes de doença da matriz ungueal e 4 componentes de doença do leito ungueal com pontuações de 0 a 8, com pontuações menores representando doença mais leve. O NAPSI foi realizado no

Phoenix 1.

− Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) , um instrumento de autoavaliação desenvolvido para avaliar as medidas psicológicas em pacientes com doenças físicas. Consiste em 2 subescalas, uma que mede Ansiedade (escala A) e uma que mede Depressão (escala D), que são pontuadas separadamente. Pontuações mais baixas na HADS correspond em a um comprometimento psicológico menor. A HADS foi realizada no PHOENIX 2.

− Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ), um questionário de 25 itens, autoaplicado que foi usado para medir o impacto das condições crônicas de saúde sobre o desempenho ocupacional e a produtividade no trabalho nas populações que possuem emprego. O WLQ avalia quatro aspectos do trabalho e da produtividade: Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demanda Mental Interpessoal e Demanda de Produção. As quatro subescalas variam de 0 -100 com a pontuação mais baixa indicando menos limitações no trabalho. O WLQ foi aplicado no PHOENIX 2.

− Escala Visual Analógica para Prurido, usada para avaliar a gravidade do prurido na ocasião da avaliação. O prurido é avaliado usando uma linha horizontal de 10 cm ou uma Escala Visual Analógica (VAS), representando o intervalo de gravidade do prurido, de zero (sem nenhum prurido) a 10 (prurido intenso). A V AS para prurido foi aplicada no PHOENIX 1.

PHOENIX 1 O estudo PHOENIX 1 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara ® versus placebo em 766 pacientes com psoríase em placa e a eficácia da administração a cada 12 semanas em pacientes que eram respondedores PASI 75.

Os pacientes randomizados para Stelara ® receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas Semanas 0 e 4 seguidas pelas mesmas doses a cada 12 semanas. Os pacientes randomizados para receber placebo nas Semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Stelara ® (45 mg ou 90 mg) nas Semanas 12 e 16 seguido pela mesma dose a cada 12 semanas.

Dose de manutenção (a cada 12 semanas) Para avaliar o benefício terapêutico da dose de manutenção com Stelara ®, pacientes originalmente randomizados para Stelara ® que eram respondedores PASI 75 em ambas as Semanas 28 e 40 foram randomizados novamente para a dose de manutenção de Stelara ® a cada 12 semanas ou para placebo (isto é, descontinuação da terapia). Os pacientes que foram randomizados novamente para pla cebo na Semana 40 reiniciaram Stelara ® no esquema posológico original de quando apresentaram perda de no mínimo 50% da melhora do PASI obtida na Semana 40.

Ajuste de dose (a cada 8 semanas) Na Semana 28, os pacientes que foram não-respondedores descontinuaram o tratamento e a dose dos pacientes que foram respondedores parciais tiveram a dose ajustada para cada 8 semanas.

Os respondedores PASI 75 na Semana 28 que se tornaram respondedores parciais ou não -respondedores na Semana 40 tiveram a dose ajustada para a cada 8 semanas.

Todos os pacientes foram acompanhados por até 76 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.

PHOENIX 2 O PHOENIX 2 avaliou a segurança e a eficácia de Stelara ® versus placebo em 1.230 pacientes com psoríase em placa. Os pacientes randomizados para Stelara ® receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas Semanas 0 e 4 seguidas de uma dose adicional na Semana 16.

Os pacientes randomizados para receber placebo nas Semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Stelara ® (45 mg ou 90 mg) nas Semanas 12 e 16 seguidos pela mesma dos e a cada 12 semanas.

Ajuste de dose (a cada 8 semanas) Na Semana 28, os pacientes não-respondedores descontinuaram o tratamento e os pacientes que eram respondedores parciais foram randomizados novamente para continuar a receber as doses a cada 12 semanas ou trocar para a cada 8 semanas.

Os respondedores PASI 75, na Semana 28, que se tornaram respondedores parciais ou não respondedores na Semana 40 tiveram a dose ajustada para a cada 8 semanas.

Todos os pacientes foram seguidos por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo.

Características da doença na fase basal: PHOENIX 1 e 2 As características da doença na fase basal nos Estudos PHOENIX 1 e 2 foram semelhantes (Tabela 1).

Tabela 1: Características da doença na fase basal

PHOENIX 1 PHOENIX 2 Placebo Stelara ® Placebo Stelara ® Pacientes randomizados na Semana 0 n= 255 n= 511 n= 410 n= 820 BSA mediana 22,0 21,0 20,0 21,0

BSA ≥ 20% 145 (57%) 276 (54%) 217 (53%) 445 (54%) PASI mediano 17,80 17,40 16,90 17,60

PASI ≥ 20 91 (36%) 169 (33%) 133 (32%) 300 (37%) PGA acentuado ou grave 112 (44%) 223 (44%) 160 (39%) 328 (40%) História de artrite psoriásica 90 (35%) 168 (33%) 105 (26%) 200 (24%) Fototerapia anterior 150 (59%) 342 (67%) 276 (67%) 553 (67%) Terapia sistêmica convencional anterior, excluindo produtos biológicos 142 (56%) 282 (55%) 241 (59%) 447 (55%) Terapia sistêmica convencional ou biológica anterior 189 (74%) 364 (71%) 287 (70%) 536 (65%) Não respondeu, tinha contraindicação ou era intolerante a ≥ 1 terapia convencional 139 (55%) 270 (53%) 254 (62%) 490 (60%) Não respondeu, tinha contraindicação ou era intolerante a ≥ 3 terapias convencionais 30 (12%) 54 (11%) 66 (16%) 134 (16%) Eficácia no desfecho primário, PHOENIX 1 e 2 Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para o tratamento com Stelara ® foi respondedor PASI 75 em comparação ao placebo na Semana 12 (Tabela 2). No estudo PHOENIX 1, 67% e 66% dos pacientes que receberam Stelara ® 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na Semana 12 em comparação a 3% dos pacientes do grupo placebo. No estudo PHOENIX 2, 67% e 76% dos pacientes que receberam Stelara ® 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na Semana 12 em comparação a 4% dos pacientes que receberam placebo.

Os 3 componentes do PASI (espessura/ espessamento da placa, eritema e descamação) contribuíram de modo equivalente para a melhora do PASI.

A eficácia de Stelara ® foi significativamente superior (p<0,001) à do placebo em todos os subgrupos definid os pelos dados demográficos da f ase basal, características clínicas da doença (incluindo pacientes com história de artrite psoriásica ) e uso prévio de medicamentos. Embora o modelo de farmacocinética tivesse sugerido uma tendência a uma depuração aparente ( CL/F) maior em pacientes com diabetes, não foi observado um efeito consistente sobre a eficácia.

Outras medidas de eficácia na Semana 12 Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, em comparação ao placebo, proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Stelara ® 45 mg ou 90 mg atingiram pontuação PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima, e proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Stelara ® 45 mg ou 90 mg foram resp ondedores PASI 90 e PASI 50 na Semana 12 (Tabela 2). No estudo PHOENIX 1, 59% e 61% dos pacientes tratados com Stelara ® 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram pontuações PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes tratados com o placebo. No estudo PHOENIX 2, 68% e 73% dos pacientes que receberam Stelara ® 45 mg ou 90 mg, respectivamente, apresentaram pontuações na PGA de sem psoríase ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes do grupo placebo. No PHOENIX 1, PASI 90 foi atingido por 42% e 37% dos pacientes tratados com Stelara ® 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 2% dos pacientes tratados com o placebo. No estudo PHOENIX 2, a porcentagem dos pacientes que atingiu PASI 90 foi de 42% no grupo Stelara ® 45 mg, 51% no grupo Stelara ® 90 mg e 1% no grupo placebo. A porcentagem de pacientes que atingiu PASI 50 no PHOENIX 1 foi de 84% e 86% nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 10% no grupo placebo. Da mesma forma, 84% dos pacientes tratados com Stelara ® 45 mg, 89% dos pacientes tratados com Stelara ® 90 mg e 10% dos pacientes tratados com o placebo atingiram PASI 50 no PHOENIX 2 (Tabela 2).

Tabela 2: Principais desfechos de psoríase - PHOENIX 1 e PHOENIX 2 Semana 12

PHOENIX 1 PHOENIX 2 Stelara ® Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Placebo 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 255 255 256 410 409 411 Resposta PASI Resposta PASI 50 a 26 (10%) 213 (84%) 220 (86%) 41 (10%) 342 (84%) 367 (89%) Resposta PASI 75 a 8 (3%) 171 (67%) 170 (66%) 15 (4%) 273 (67%) 311 (76%) Resposta PASI 90 a 5 (2%) 106 (42%) 94 (37%) 3 (1%) 173 (42%) 209 (51%) PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima a,b 10 (4%) 151 (59%) 156 (61%) 18 (4%) 277 (68%) 300 (73%) Resposta PASI 75 por peso ≤ 100 kg N 166 168 164 290 297 289 Resposta PASI 75 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) >100 kg N 89 87 92 120 112 121 Resposta PASI 75 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) PGA de sem psoríase ou doença mínima por peso ≤ 100 kg N 166 168 164 290 297 289 Resposta PGA b 7 (4%) 108 (64%) 103 (63%) 14 (5%) 220 (74%) 216 (75%) >100 kg N 89 87 92 120 112 121 Resposta PGA b 3 (3%) 43 (49%) 53 (58%) 4 (3%) 57 (51%) 84 (69%) Semana 28

PHOENIX 1 PHOENIX 2 Stelara ® Stelara ® 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg N 250 243 397 400 Resposta PASI Resposta PASI 50 228 (91%) 234 (96%) 369 (93%) 380 (95%) Resposta PASI 75 178 (71%) 191 (79%) 276 (70%) 314 (79%) Resposta PASI 90 123 (49%) 135 (56%) 178 (45%) 217 (54%) PGA de sem psoríase ou doença mínima b 146 (58%) 160 (66%) 241 (61%) 279 (70%) Resposta PASI 75 por peso < 100 kg N 164 153 287 280 Resposta PASI 75 130 (79%) 124 (81%) 217 (76%) 226 (81%) > 100 kg N 86 90 110 119 Resposta PASI 75 48 (56%) 67 (74%) 59 (54%) 88 (74%) PGA de sem psoríase ou doença mínima por peso ≤ 100 kg N 164 153 287 280 Resposta PGA b 106 (65%) 106 (69%) 192 (67%) 207 (74%) > 100 kg N 86 90 110 119 Resposta PGA 40 (47%) 54 (60%) 49 (45%) 71 (60%) a p < 0,001 para comparação de 45 mg ou 90 mg com o placebo. b dados corrigidos após inspeção do EMEA.

Resposta ao longo do tempo No estudo PHOENIX 1, proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Stelara ® apresentaram respostas PASI 50 (9% e 10% para os grupos de 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (2%) na Semana 2 (p<0,001). Proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Stelara ® atingiram respostas PASI 75 (9% e 12% para os grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (0,4%) na Semana 4 (p<0,001). A resposta máxima foi em geral atingida na Semana 24 nos grupos de tratamento com Stelara ® 45 mg e 90 mg e as taxas de resposta foram em geral mantidas até a Semana 36 (Figura 1). No PHOENIX 1, as taxas de PASI 75 na Semana 24 foram 76% para o grupo 45 mg e 85% para o grupo 90 mg. As taxas de resposta observadas nos pacientes que receberam Stelara ® 90 mg foram maiores do que as observadas nos que receberam Stelara ® 45 mg na Semana 16 e essas taxas de resposta maiores foram mantidas até a Semana 36 (Figura 1). Resultados semelhantes foram observados no estudo PHOENIX 2 até a Semana 28.

Nas análises pré-especificadas de eficácia pelo peso corpóreo nos estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, nenhum padrão consistente de resposta à dose foi observado nos pacientes ≤ 100 kg. Nos pacientes com peso > 100 kg, maiores taxas de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação às observadas com 45 mg e uma proporção maior de pacientes que receberam a dose de 90 mg apresentou pontuações na PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação aos pacientes que receberam a dose de 45 mg (Tabela 2).

Figura 1: Resposta PASI 75 ao longo do tempo nos estudos PHOENIX 1 e 2:

Benefício terapêutico do uso contínuo em longo prazo P o rce n ta g e m d e P a cien te s Semana Semana Na Semana 40 do PHOENIX 1, 162 pacientes foram randomizados para receber Stelara ® (manutenção) e 160 foram randomizados para receber placebo (descontinuação do tratamento). A manutenção do PASI 75 foi significativamente superior com o tratamento contínuo em comparação à descontinuação do tratamento (p<0,001). Resultados semelhantes foram observados com cada dose de Stelara ® (Figura 2). Em 1 ano (Semana 52), 89% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção foram respondedores PASI 75 em comparação a 63% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento) (p<0,001). Aos 18 meses (Semana 76), 84% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75 comparados a 19% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento). Aos 3 anos (Semana 148), 82% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75.

Em 5 anos (Semana 244), 80% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75.

Figura 2: Estimativa de tabela de vida da porcentagem de pacientes que mantiveram Resposta PASI 75; pacientes randomizados na Semana 40 (PHOENIX 1) Eficácia do retratamento No estudo PHOENIX 1, após a descontinuação da terapia, os pacientes reiniciaram o seu tratamento original com Stelara ® após perda de ≥ 50% da melhora do PASI. O retratamento com Stelara ® resultou em recuperação da resposta PASI 75 em até 8 semanas após o reinício da terapia por 71% dos pacientes avaliados em até 8 semanas após o reinício da terapia e 85% dos pacientes avaliados em 12 semanas após o reinício da terapia.

Semana Em comparação ao Placebo:

Stelara 45 mg a cada 12 sem: p < 0,001 Stelara 90 mg a cada 12 sem: p < 0,001 a cada 12 sem a cada 12 sem P orcent ag e m de P aci en tes Ajuste do intervalo de administração No PHOENIX 1, o intervalo de administração para os respondedores parciais na Semana 28 e na Semana 40 e para os não-respondedores na Semana 40 foi ajustado de a cada 12 semanas para a cada 8 semanas. Aproximadamente 40% -50% dos respondedores parciais na Semana 28 à posologia a cada 12 semanas atingiram resposta PASI 75 após ajuste para a posologia a cada 8 semanas e essa proporção de respondedores PASI 75 foi m antida até a Semana 52. Uma proporção semelhante de pacientes que foram respondedores PASI 75 na Semana 28 e subseq uentemente tornaram -se respondedores parciais ou não -respondedores na Semana 40, atingiriam resposta PASI 75 após ajuste d o intervalo de administração para a cada 8 semanas.

Qualidade de vida Nos estudos PHOENIX 1 e 2, a s pontuações médias do DLQI na fase basal variaram de 11 a 12. No PHOENIX 1, a média do componente físico do SF-36 na fase basal variou entre 47 e 49 e a do componente mental do SF-36 na fase basal foi de aproximadamente 50. A qualidade de vida melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Stelara ® 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo, conforme avaliado pelo DLQI nos estudos PHOENIX 1 e 2 e pelo SF -36 no estudo PHOENIX 1 (Tabelas 3 e 4). As melhoras de qualidade de vida foram significativas já em 2 semanas nos pacientes tratados com Stelara ® e essas melhoras foram mantidas ao longo do tempo com a continuação da administração.

Tabela 3: Resultados de qualidade de vida até a Semana 40 - PHOENIX 1 Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 255 255 256

DLQI Fase basal N 254 255 255 Média + DP 11,8 + 7,41 11,1 + 7,09 11,6 + 6,92 Mediana 10,0 10,0 11,0 Mudança em relação à fase basal Semana 2 a N 253 255 254 Média + DP -0,9 + 4,88 -3,6 + 4,51 -4,5 + 5,31 Mediana -1,0 -3,0 -4,0 Semana 12 a N 252 254 249 Média + DP -0,6 + 5,97 -8,0 + 6,87 -8,7 + 6,47 Mediana 0,0 -6,0 -7,0 Semana 28

N NA 249 241 Média + DP NA -8,1 + 7,23 -9,6 + 7,17 Mediana NA -7,0 -8,0 Semana 40

N NA 246 236 Média + DP NA -8,2 + 7,23 -9,5 + 6,96 Mediana NA -7,0 -9,0 SF-36 Resumo do componente físico Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Fase basal N 254 255 255 Média + DP 47,22 ± 10,240 48,90 ± 9,555 47,51 ± 9,224 Mediana 50,70 51,60 49,60 Mudança em relação à fase basal Semana 12 a N 250 255 249 Média + DP -0,53 ± 7,457 1,97 ± 7,422 3,23 ± 7,590 Mediana -0,25 1,30 1,50 Semana 28

N NA 250 239 Média + DP NA 1,86 ± 8,301 3,17 ± 7,855 Mediana NA 1,00 1,90 Semana 40

N NA 246 236 Média + DP NA 1,77 ± 8,402 2,96 ± 8,027 Mediana NA 0,80 2,10 Resumo do componente mental Fase basal N 254 255 255 Média + DP 49,62 ± 10,582 50,02 ± 10,425 49,86 ± 10,175 Mediana 53,35 52,90 53,10 Mudança em relação à fase basal Semana 12 a N 250 255 249 Média + DP -1,33 ± 7,473 2,12 ± 9,308 2,54 ± 9,506 Mediana -0,60 0,80 1,50 Semana 28

N NA 250 239 Média + DP NA 1,80 ± 9,578 3,47 ± 9,587 Mediana NA 0,40 1,50 Semana 40

N NA 246 236 Média + DP NA 2,17 ± 9,137 2,91 ± 9,418 Mediana NA 0,95 1,10 ap < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo.

NA = não se aplica.

Tabela 4: Resultados de qualidade de vida até a Semana 24 - PHOENIX 2 Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na semana 0 410 409 411

DLQI Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Fase basal N 408 406 408 Média + DP 12,3 ± 6,86 12,2 ± 7,07 12,6 ± 7,29 Mediana 11,0 12,0 12,0 Mudança em relação à fase basal Semana 4 a N 405 404 404 Média + DP -1,4 ± 4,68 -6,9 ± 6,07 -7,0 ± 5,86 Mediana -1,0 -6,0 -6,0 Semana 12 a N 400 401 402 Média + DP -0,5 ± 5,66 -9,3 ± 7,12 -10,0 ± 6,67 Mediana -0,5 -8,0 -9,0 Semana 24

N NA 394 399 Média + DP NA -9,5 ± 7,26 -10,3 ± 6,96 Mediana NA -8,0 -9,0 ap < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo.

NA = não se aplica.

Psoríase ungueal No PHOENIX 1, a pontuação mediana do NAPSI na fase basal para psoríase ungueal foi de 4,0 e o número mediano de unhas dos dedos das mãos com psoríase foi de 8,0. A psoríase ungueal melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Stelara ® 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo quando avaliada pela pontuação do NAPSI (Tabelas 5 e 6). A psoríase ungueal continuou a melhorar ao longo do tempo até a Semana 52 nos pacientes tratados com Stelara ®.

Tabela 5: Resumo da melhora percentual em relação à fase basal no NAPSI na Semana 12; pacientes randomizados na Semana 0 com psoríase ungueal presente na Semana 0 - PHOENIX 1 Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 com psoríase ungueal presente na Semana 0 176 182 187 Semana 12 a N 174 182 184 Média + DP 11,8 + 51,09 26,7 + 56,80 24,9 + 48,90 Mediana 0,0 25,0 25,0 a p < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo.

Tabela 6: Resumo da melhora percentual em relação à fase basal no NAPSI na Semana 24; pacientes randomizados na Semana 0 com psoríase ungueal presente na Semana 0 - PHOENIX 1 Stelara ® Placebo  45 mg Placebo  90 mg 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 com psoríase ungueal presente na Semana 0 93 83 182 187 Semana 24 N 89 77 179 181 Média + DP 29,1 + 60,83 40,5 + 43,37 46,5 + 47,41 48,7 + 45,58 Mediana 33,3 42,9 50,0 50,0 Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) Na fase basal no PHOENIX 2, as pontuações médias de ansiedade e depressão na HADS foram 6,9 e 5,1, respectivamente. Ambas as pontuações de ansiedade e depressão foram reduzidas significativamente nos pacientes randomizados para Stelara ® 45 mg ou 90 mg na Semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para placebo (Tabela 7). Melhora s de HADS foram mantidas até a Semana 24 (Tabela 8).

Tabela 7: Resumo da mudança em relação à fase basal de Ansiedade e Depressão Hospitalar na Semana 12; pacientes randomizados na Semana 0 – PHOENIX 2 Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 410 409 411 Pontuação de ansiedade a N 395 399 399 Média + DP -0,11 + 2,689 -1,59 + 3,570 -1,60 + 3,351 Mediana 0,00 -1,00 -1,00 Pontuação de depressão a N 398 399 401 Média + DP 0,21 + 2,757 -1,71 + 3,124 -2,06 + 3,420 Mediana 0,00 -1,00 -1,00 ap < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo.

Tabela 8: Resumo da alteração em relação à fase basal da Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar na Semana 24; pacientes randomizados na Semana 0 - PHOENIX 2 Stelara ® Placebo  45 mg Placebo  90 mg 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 205 205 409 411 Pontuação de ansiedade N 183 191 393 395 Média + DP -1,52 + 3,148 -1,76 + 3,245 -1,80 + 3,725 -1,99 + 3,463 Mediana -1,00 -1,00 -1,00 -1,00 Pontuação de depressão N 184 190 391 398 Stelara ® Placebo  45 mg Placebo  90 mg 45 mg 90 mg Média + DP -1,65 + 3,207 -1,42 + 3,013 -1,77 + 3,449 -2,26 + 3,490 Mediana -1,00 -1,00 -1,00 -2,00 Questionário de Limitações no Trabalho O Questionário de Limitações no Trabalho obtido na fase b asal mostrou comprometimento da produtividade no trabalho entre os pacientes com psoríase avaliados no PHOENIX 2 para as pontuações dos componentes de Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-Interpessoal e de Produção. A produtividade no trabalho melhorou de forma mais significativa nos pacientes randomizados para Stelara ® na Semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para o placebo conforme determinado pelas quatro subescalas do WLQ (Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-Interpessoal e de Produção; Tabela 9).

Tabela 9: Resumo da mudança em relação à fase basal no Questionário de Limitações no Trabalho na Semana 12; pacientes randomizados na Semana 0 - PHOENIX 2 Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 410 409 411 Pontuação de Demandas Físicas a N 277 277 281 Média + DP -0,20 + 30,991 -7,61 + 30,917 -5,05 + 34,050 Mediana 0,00 0,00 0,00 Pontuação de Gerenciamento de Tempo b N 259 255 265 Média + DP 0,74 + 18,962 -6,58 + 21,634 -9,06 + 24,239 Mediana 0,00 -5,00 -3,30 Pontuação Mental - Interpessoal b N 272 275 276 Média + DP 1,11 + 18,881 -7,82 + 22,684 -7,51 + 19,366 Mediana 0,00 -2,80 -1,35 Pontuação de Demandas de Produção b N 276 274 279 Média + DP 1,08 + 16,062 -6,82 + 22,367 -6,98 + 20,866 Mediana 0,00 0,00 0,00 a p = 0,001 e 0,060 para 45 mg ou 90 mg em comparação, respectivamente, ao placebo . b p < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo .

Escala Analógica Visual (VAS) de prurido O prurido associado à psoríase melhorou significativamente (p<0,001) na Semana 12 nos pacientes randomizados para Stelara ® 45 mg ou 90 mg em comparação aos randomizados para placebo, conforme avaliado pela V AS de prurido no PHOENIX 1 (Tabela 10).

Tabela 10: Resumo de alteração em relação à fase basal na VAS de prurido na Semana 12; pacientes randomizados na Semana

0 - PHOENIX 1 Stelara ® Placebo 45 mg 90 mg Pacientes randomizados na Semana 0 255 255 256 Semana 12 a N 252 253 249 Média + DP -0,78 + 2,538 -4,91 + 3,142 -5,14 + 3,020 Mediana -0,30 -5,50 -5,50 a p < 0,001 para 45 mg ou 90 mg em comparação ao placebo.

ACCEPT Um estudo multicêntrico, randomizado, simples -cego, controlado por ativo (ACCEPT) comparou a segurança e a eficácia do ustequinumabe e etanercepte em pacientes com idade a partir de 18 anos, com psoríase crônica em placa (> 6 meses) que tinham um envolvimento de BSA mínimo de 10%, pontuação de PASI ≥ 12, pontuação > 3 da Avaliação Médica Global (PGA), que eram candidatos à fototerapia ou terapia sistêmica, e que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ou contraindicação a ciclosporina, metotrexato ou à terapia PUVA. Um total de 903 pacientes foi incluído no estudo.

O estudo ACCEPT comparou a eficácia do ustequinumabe ao etanercepte e avaliou a segurança do ustequinumabe e etanercepte em pacientes com psoríase moderada a grave. O período do estudo controlado com ativo foi da Semana 0 a 12, durante a qual os pacientes foram randomizados para receber etanercepte (50 mg duas vezes por semana), ustequinumabe 45 mg nas Semanas 0 e 4, ou ustequinumabe 90 mg nas Semanas 0 e 4. Este estudo foi desenhado com poder para testar a superioridade de cada dose de ustequinumabe em relação ao etanercepte no desfecho primário da proporção de pacientes que atingiram resposta PASI 75 na Semana 12.

Proporções significativamente maiores de indivíduos tratados com ustequinumabe 45 mg (67%, p=0,012) ou 90 mg (74%, p<0,001) foram respondedores PASI 75 na Semana 12 comparado com o grupo etanercepte (57%). Uma resposta PASI 90 foi observada em 36% e 45% dos pacientes nos grupos ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 23% dos pacientes tratados com etanercepte (p<0,001 para cada comparação versus o etanercepte). Uma resposta PASI 100 foi observada em 12% e 21% dos pacientes nos grupos ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 6% dos pacientes tratados com etanercepte (Tabela 11). Além disso, uma maior proporção de pacientes nos grupos de tratamento ustequinumabe 45 mg e 90 mg obteve pontuação de PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima (65% e 71%, respectivamente) comparada com os pacientes no grupo tratado com etanercepte (49%) (p<0,001 para cada comparação versus o etanercepte).

Na análise pré-especificada de eficácia pelo peso corpóreo no ACCEPT, a resposta de dose mínima para ustequinumabe foi evidente em pacientes com peso ≤ 100 kg. Em pacientes que pesavam > 100 kg , taxas superiores de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação com a dose de 45 mg, e uma maior proporção de pacientes que receberam doses de 90 mg tiveram pontuações de PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima comparada com pacientes tratados com dos e de 45 mg (Tabela 11).

Tabela 11: Desfechos principais de psoríase na Semana 12: ACCEPT

ACCEPT etanercepte (50 mg duas vezes por semana) ustequinumabe (Semana 0 e Semana 4) 45 mg 90 mg Pacientes randomizados (n) 347 209 347 Resposta PASI Resposta PASI 50 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%) a Resposta PASI 75 197 (57%) 141 (67%) b 256 (74%) a Resposta PASI 90 80 (23%) 76 (36%) a 155 (45%) a Resposta PASI 100 22 (6%) 25 (12%) c 74 (21%) a PGA sem psoríase ou doença mínima 170 (49%) 136 (65%) a 245 (71%) a Resposta PASI 75 por peso  100 kg N 251 151 244 Resposta PASI 75 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) > 100 kg N 96 58 103 Resposta PASI 75 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) PGA sem psoríase ou doença mínima por Peso  100 kg N 251 151 244 Resposta PGA 131 (52%) 110 (73%) 185 (76%) > 100 Kg N 96 58 103 Resposta PGA 39 (41%) 26 (45%) 60 (58%) Resposta PASI 75 segundo número de agentes sistêmicos convencionais inadequados Pelo menos uma terapia N 347 209 346 Resposta PASI 75 197 (57%) 141 (67%) b 256 (74%) a Pelo menos duas terapias N 186 118 185 Resposta PASI 75 94 (51%) 79 (67%) d 137 (74%) a Pelo menos três terapias N 52 31 47 Resposta PASI 75 20 (38%) 17 (55%) e 34 (72%) f ap < 0,001 para 45 mg ou 90 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte. bp = 0,012 para 45 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte. cp = 0,020 para 45 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte. dp = 0,004 para 45 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte. ep = 0,303 para 45 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte. fp = 0,001 para 90 mg de ustequinumabe em comparação ao etanercepte. g Agentes sistêmicos convencionais incluem psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato e ciclosporina. Agentes sistêmicos convencionais inadequados são definidos como aqueles aos quais os pacientes tiveram uma resposta inadequada, foram intolerantes, ou tiveram uma contraindicação.

• Eficácia Clínica - psoríase em placas pediátrica (de 6 a 17 anos) Pacientes adolescentes (de 12 a 17 anos) A eficácia de Stelara ® foi estudada em 110 pacientes pediátricos dos 12 aos 17 anos de idade, num estudo multicêntrico, de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (CADMUS). Os pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 37) ou a dose recomendada de ustequinumabe (n = 36) (vide “Posologia e Modo de Usar”) ou metade da dose recomendada de ustequinumabe (n = 37) por injeção subcutânea nas Semanas 0 e 4 seguido por dosagens a cada 12 semanas . Na Semana 12, os pacientes tratado s com placebo foram realocados para o grupo tratado com ustequinumabe.

Pacientes com PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 e envolvimento de BSA de pelo menos 10%, que foram candidatos ao tratamento sistêmico ou fototerapia, foram elegíveis para o estudo.

Aproximadamente 60% dos pacientes teve exposição prévia à terapia convencional sistêmica ou fototerapia. Aproximadamente 11% dos pacientes tiverem exposição prévia aos biológicos.O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação PGA de sem psoríase (0) ou mínima (1) na Semana 12. Os desfechos secundários incluíram PASI 75, PASI 90, mudança da linha de base no Índice de Qualidade de Vida de Dermatologia Infantil (CDLQI), mudança da linha de base na pontuação total do PedsQL (Inventário de Qualidade de Vida Pediátrica) na Semana 12. Na Semana 12, os indivíduos tratados com ustequinumabe apresentaram uma melhoria significativamente maior na sua psoríase e na qualidade de vida relacionada com a saúde em comparaç ão ao placebo (Tabela 12).

Todos os pacientes foram acompanhados quanto à eficácia por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo. A proporção de pacientes com uma pontuação PGA de sem psoríase (0) ou mínim a (1) e a proporção que alcançou PASI 75 mostrou separação entre o grupo tratado com uste quinumabe e o placebo na primeira visita pós-linha de base na semana 4, atingindo um máximo na semana 12. As melhorias em PGA, PASI, CDLQI e PedsQL foram mantidas até a semana 52 (Tabela 12).

Tabela 12: Resumo dos desfechos primários e secundários na Semana 12 e Semana 52 Estudo de psoríase em placas pediátrica - CADMUS (Idade 12-17) Semana 12 Semana 52 Placebo Dose recomendada de ustequinumabe * Dose recomendada de ustequinumabe

N (%) N (%) N (%) Pacientes randomizados 37 36 35

PGA Número de pacientes que alcançaram uma pontuação de PGA de sem psoríase (0) or mínima (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%) a 20 (57,1%) PGA de sem psoríase (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%) a 13 (37,1%)

PASI Respostas ao PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%) a 28 (80,0%) Respostas ao PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%) a 23 (65,7%) Respostas ao PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%) a 13 (37,1%)

CDLQI CDLQI de 0 ou 1 b 6 (16,2%) 18 (50,0%) c 20 (57,1%) PedsQL Mudança da linha de base Média (SD) d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44) e 7,26 (10,92) a p<0,001 b CDLQI: O CDLQI é um instrumento de dermatologia para avaliar o efeito de um problema de pele na qualidade de vida relacionada à saúde na população pediátrica. CDLQI de 0 ou 1 indica nenhum efeito na qualidade de vida da criança. c p = 0,002 d PedsQL: o PedsQL Total Scale Score é uma medida geral de qualidade de vida relacionada à saúde desenvolvida para uso em crianças e adolescentes. Para o grupo placebo na Semana 12, N = 36 e p = 0,028 Durante o período controlado com placebo até a Semana 12, a eficácia de ambos os grupos de dose recomendada e metade da dose recomendada foi geralmente comparável no desfecho primário (69,4% e 67,6%, respectivamente), embora houvesse evidência de uma resposta à dose para critérios de eficácia de nível mais alto (por exemplo, PGA 0, PASI 90). Além da Semana 12, a eficácia foi geralmente mais alta e melhor sustentada no grupo de dose recomendada em comparação com o grupo de metade da dose recomendada, no qual uma perda modesta de eficácia foi mais frequentemente observada no final de cada intervalo de 12 semanas de dosagem. Os perfis de segurança da dose recomendada e metade da dose recomendada foram comparáveis.

Pacientes pediátricos (crianças de 6 a 11 anos de idade) A eficácia de ustequinumabe foi estudada em 44 pacientes pediátricos dos 6 aos 11 anos de idade, com psoríase em placas moderada a grave, num estudo de fase 3, aberto, multicêntrico, de braço único (CADMUS Jr.). Os pacientes foram tratados com a dose recomendada de ustequinumabe (n = 44) (vide “Posologia e Modo de Uso”) por injeção subcutânea nas Semanas 0 e 4, seguidas de uma dosagem a cada 12 semanas.

Pacientes com PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 e envolvimento de BSA de pelo menos 10%, que foram candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia, eram elegíveis para o estudo. Aproximadamente 43% dos pacientes tiveram exposição prévia à terapia sistêmica convencional ou fototerapia. Aproximadamente 5% dos pacientes tiveram exposição prévia a terapia biológica.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma pontuação PGA de sem psoríase (0) ou mínima (1) na semana 12. Os desfechos secundários incluíram PASI 75, PASI 90 e alteração do valor basal no Índice de Qualidade de Vida de Dermatol ogia Infantil (CDLQI) na Semana 12. Na Semana 12, os pacientes tratados com Stelara ® apresentaram melhorias clinicamente significativas na sua psoríase e na qualidade de vida relacionada com a saúde (Tabela 1 3).

Todos os pacientes foram acompanhados quanto à eficácia por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo. A proporção de pacientes com uma pontuação PGA de sem psoríase (0) ou mínima (1) na Semana 12 foi de 77,3%. A eficácia (definid a como PGA 0 ou 1) foi observada desde a primeira visita pós -linha de base na Semana 4 e a proporção de indivíduos que alcançaram uma pontuação de PGA de 0 ou 1 aumentou na Semana 16 e depois permaneceu relativamente estável na Semana 52. As melhorias no PGA, PASI e CDLQI foram mantidas até a Semana 52 (Tabela 1 3).

Tabela 13: Resumo dos desfechos primários e secundários na Semana 12 e 52:

Estudo de psoríase em placas pediátrica - CADMUS Jr. (6-11 anos) Semana 12 Semana 52 Dose recomendada de ustequinumabe Dose recomendada de ustequinumabe N (%) N (%) Pacientes inscritos 44 41

PGA Número de pacientes que alcançaram uma pontuação de PGA de sem psoríase (0) ou mínimo (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA de sem psoríase (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)

PASI Respostas ao PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%) Respostas ao PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%) Respostas ao PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%)

CDLQI a Pacientes com CDLQI >1 na linha de base N = 39 N = 36 CDLQI de 0 ou 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) aCDLQI: O CDLQI é um instrumento dermatológico para avaliar o efeito de um problema de pele na qualidade de vida relacionada à saúde na população pediátrica. O CDLQI de 0 ou 1 indica nenhum efeito na qualidade de vida da criança.

• Eficácia Clínica em Artrite Psoriásica A segurança e a eficácia de Stelara ® foram avaliadas em dois estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo -cegos, controlados por placebo, PSUMMIT I e PSUMMIT II; em pacientes com artrite psoriásica ativa. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com injeções subcutâneas de Stelara ® 45 mg, 90 mg ou placebo nas Semanas 0 e 4, seguido por tratamento a cada 12 semanas. Nestes estudos, o desfecho primário foi a redução dos sinais e sintomas de artrite psoriásica (PsA), determi nada pela porcentagem de respondedores ACR 20 na Semana 24. Os desfechos secundários incluíram a alteração em relação à fase basal do Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 e alteração em relação ao nível basal nas pontuações radiográficas totais para mãos e pés, na Semana 24. Os dados de eficácia foram coletados e analisados até a Semana 52 para ambos os estudos e até a Semana 100 para PSUMMIT I .

Estes estudos incluíram 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) pacientes adultos (  18 anos) que tinham artrite psoriásica ativa [ 5 articulações edemaciadas e  5 articulações dolorosas, apesar do tratamento com drogas antirreumáticas modificadores da doença (DMARD) e/ou anti -inflamatórios não esteroidais (AINE)]. O uso de metotrexato foi permitido durante os estudos, mas não era obrigatório. Aproximadamente 50% dos pacientes continuaram em doses estáveis de metotrexato (  25 mg/semana). Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, 80% e 86% dos pacientes, respectivamente, haviam sido tratados previamente com DMARDs.

No PSUMMIT I, os pacientes que haviam sido tratados anteriormente com terapia anti-TNF-alfa foram excluídos antes da primeira dose do estudo. No PSUMMIT II, a maioria dos pacientes (58%, n = 180) haviam sido tratados previamente com um ou mais agente(s) anti-TNF-alfa durante pelo menos 8 semanas (14 semanas com infliximabe) ou haviam descontinuado o anti -TNF-alfa devido à intolerância em algum momento. Entre os pacientes tratados anteriormente com um agente anti -TNF-alfa, mais de 70% haviam descontinuado o tratamento com anti -TNF-alfa por falta de eficácia ou intolerância.

Foram admitidos nos estudos pacientes com cada subtipo de artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nenhuma evi dência de nódulos reumatoides (39%, n=362), espondilite com artrite periférica (28%, n=255), artrite periférica assimétrica (21%, n =193), artrite interfalangeana distal (DIP) (12%, n=112) e artrite mutilante (0,5%, n=5). Mais de 70% e 40% dos pacientes em ambos o s estudos tinham entesite e dactilite na fase basal, respectivamente.

Em ambos os estudos, uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou respostas ACR 20 e ACR 50 na Semana 24 nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparado ao placebo (Tabela 1 4). Uma proporção significativamente maior de pacientes no PSUMMIT I e uma proporção numericamente maior de pacientes (p=NS) no PSUMMIT II, alcançaram respostas ACR 70 nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo (Tabela 1 4).

Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançou um critério de resposta PsA modificado (PsARC) ou uma pontuação de 28 do Índice de Atividade de Doença usando a resposta da proteína C -reativa (DAS28-PCR), foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo. No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28 -PCR foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg ou 90 mg, comparado ao placebo. No PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28 -PCR foi significativamente maior no grupo Stelara ® 90 mg comparado ao placebo (Tabela 1 4). As respostas DAS28-PCR e PsARC foram mantidas até Semana 52 em ambos estudos e até a Semana 100 no PSUMMIT I .

Tabela 14: Número de pacientes que alcançaram ACR 20, ACR 50, ACR 70, PsACR, resposta no DAS28 -PCR e remissão no DAS28-PCR, na Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105)

ACR 20 47 (23%) 87 (42%) a 101 (50%) a 21 (20%) 45 (44%) a 46 (44%) a

ACR 50 18 (9%) 51 (25%) a 57 (28%) a 7 (7%) 18 (17%) b 24 (23%) a

ACR 70 5 (2%) 25 (12%) a 29 (14%) a 3 (3%) 7 (7%) c 9 (9%) c PsARC 77 (37%) 115 (56%) a 132 (65%) a 32 (31%) 57 (55%) a 54 (51%) b

DAS28-PCR* 71 (34%) 135 (66%) a 138 (68%) a 31 (30%) 56 (54%) a 56 (53%) a Remissão no DAS28 ** 17 (8%) 42 (20%) a 40 (20%) a 4 (4%) 11 (11%) c 16 (15%) b a p<0,001. b p<0,05. c p=NS.

• Combinação de articulações dolorosas (28 articulações), edemaciadas (28 articulações), PCR (proteína C -reativa) e Avaliação Global do Paciente da atividade da doença usando o PCR.

Respondedores na DAS 28 inclui pacientes com resposta moderada ou boa.

** Remetentes na DAS 28 inclui pacientes com DAS28 < 2,6 em uma visita.

Uma resposta ACR 20 (Felson et al, 1995) foi definida como:

1.  20% de melhora na contagem de articulações edemaciadas (66 articulações) e na contagem de articulações dolorosas (68 articulações); e 2.  20% de melhora em 3 das cinco avaliações a seguir:

• Avaliação da dor pelo paciente [Escala Analógica Visual (VAS)];
• Avaliação global da atividade da doença pelo paciente (VAS);
• Avaliação global da atividade da doença pelo médico (VAS);
• Avaliação da função física pelo paciente através da HAQ -DI;
• PCR.

ACR 50 ou ACR 70 são definidas de maneira semelhante.

O curso de tempo para as taxas de resposta ACR 20 durante as primeiras 24 semanas em ambos os estudos para os pacientes tratados com Stelara ® ou placebo está resumido na Figura 3. As respostas ACR 20 demonstraram melhora na primeira avaliação ( Semana 4).

As respostas ACR20, ACR50 e ACR70 continuaram a melhorar ou foram mantidas até a Semana 52 (Tabela 15). No PSUMMIT I, as respostas ACR foram mantidas até a Semana 100.

Figura 3: Percentual de pacientes com resposta ACR 20 até a Semana 24 Tabela 15: Proporção de pacientes que atingiu respostas ACR 20, ACR 50, ACR 70 na Semana 52

PSUMMIT I PSUMMIT II Stelara ® Stelara ® 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg n 194 189 94 95 Resposta ACR

ACR 20 55,7% 60,3% 46,8% 48,4% Placebo (n=206) Stelara ® 45 mg (n=205) Stelara ® 90 mg (n=204) Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=103) Stelara ® 90 mg (n=105) Pa cien tes (%) Pa cien tes (%) Semanas Semanas

Psummit i psummit ii

ACR 50 31,4% 37,0% 27,7% 26,3%

ACR 70 18,0% 21,2% 12,8% 17,9% No PSUMMIT I, de 205 indivíduos randomizados para Stelara ® 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes indivíduos, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 99 (64,7%), 57 (37,3%) e 34 (22,2%) dos indivíduos, respectivamente. De 204 indivíduos randomizados para Stelara ® 90 mg, 185 estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes indivíduos, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 120 (64,9%), 74 (40%) e 41 (22,2%) dos indivíduos, respectivamente.

No PSUMMIT I, de 205 indivíduos randomizados para Stelara ® 45 mg, 138 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na Semana 100. Entre estes indivíduos, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 89 (64,5%), 63 (45,7%) e 41 (29,7%) dos indivíduos, respectivamente. De 204 indivíduos randomizados para Stelara ® 90 mg, 166 estavam disponíveis para avaliação na Semana 100. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 1 16 (69,9%), 84 (50,6%) e 41 (24,7%) dos indivíduos , respectivamente.

No PSUMMIT II, dos 103 indivíduos randomizados para Stelara ® 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes indivíduos , respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 41 (60,3%), 23 (33,8%) e 11 (16,2%) dos indivíduos , respectivamente. De 105 indivíduos randomizados para Stelara ® 90 mg, 83 estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 49 (59%), 26 (31,3%) e 17 (20,5%) dos indivíduos , respectivamente.

Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (  100 kg e > 100 kg), as respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram consistentemente maiores nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparados aos grupos placebo (Tabela 1 6).

Tabela 16: Número de pacientes que alcançaram resposta ACR 20, ACR 50, ACR 70, por peso, até a Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pacientes randomizados com peso basal  100 kg 154 153 154 74 74 73

ACR 20 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%)

ACR 50 14 (9%) 38 (25%) 48 (31%) 6 (8%) 15 (20%) 21 (29%)

ACR 70 5 (3%) 20 (13%) 26 (17%) 3 (4%) 6 (8%) 8 (11%) Pacientes randomizados com peso basal > 100 kg 52 52 50 30 29 31

ACR 20 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)

ACR 50 4 (8%) 13 (25%) 9 (18%) 1 (3%) 3 (10%) 3 (10%)

ACR 70 0 5 (10%) 3 (6%) 0 1 (3%) 1 (3%) O tratamento com Stelara ® resultou em melhora significativamente maior comparado com placebo para cada componente da ACR (Tabela 17).

Tabela 17: Resumo do percentual de melhora em componentes do ACR em relação à fase basal, na Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Número de articulações edemaciadas d Mediana 21,54 58,82 a 60,00 a 0,00 52,94 b 50,00 c Número de articulações dolorosas e Mediana 13,61 45,45 a 51,51 a 0,00 33,33 a 35,00 c Avaliação da dor pelo paciente f Mediana 0,00 31,33 a 42,58 a 0,00 24,19 a 24,29 a Avaliação global do paciente f Mediana 4,11 32,84 a 42,44 a 0,00 21,25 a 22,54 a Avaliação médica global f Mediana 17,64 48,39 a 55,91 a 0,83 36,67 a 36,11 a Índice de incapacidade (HAQ-DI) g Mediana 0,00 22,22 a 32,46 a 0,00 12,50 a 14,29 a PCR (mg/dL) h Mediana 0,00 38,56 a 48,30 a 0,00 25,61 c 33,69 a ap<0,001. b p<0,05. c p<0,01. d Número de articulações edemaciadas contadas (0-66). e Número de articulações dolorosas contadas (0-68). f Escala Visual Analógica; 0=melhor; 10=pior. g Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde; 0=melhor, 3=pior; mede a capacidade do paciente para se vestir/limpar-se, levantar, comer, andar, alcançar, agarrar, manter a higiene e manter as atividades diárias. h PCR – proteína C-reativa (Intervalo Normal 0,0 -1,0 mg/dL).

Uso de metotrexato A proporção de pacientes que alcançou respostas ACR foi consistentemente maior em pacientes tratados com Stelara ® do que naqueles tratados com placebo, independente do uso concomitante de metotrexato (Tabela 1 8). As respostas observadas nos grupos Stelara ® foram semelhantes em pacientes que receberam ou não metotrexato concomitantemente. As respostas ACR foram mantidas até a Semana 52 no PSUMMIT I e II e até Semana 100 no PSUMMIT I .

Tabela 18: Resumo de pacientes que alcançaram respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 até a Semana 24, por uso de metotrexato

PSUMMIT I Recebendo metotrexato na fase basal Não recebendo metotrexato na fase basal Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=206) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) Pacientes randomizados 96 99 101 110 106 103

ACR 20 25 (26%) 43 (43%) 46 (46%) 22 (20%) 44 (42%) 55 (53%)

ACR 50 8 (8%) 23 (23%) 27 (27%) 10 (9%) 28 (26%) 30 (29%)

ACR 70 2 (2%) 11 (11%) 13 (13%) 3 (3%) 14 (13%) 16 (16%)

PSUMMIT II Recebendo metotrexato na fase basal Não recebendo metotrexato na fase basal Placebo (n=104) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pacientes randomizados 49 54 52 55 49 53

ACR 20 14 (29%) 27 (50%) 21 (40%) 7 (13%) 18 (37%) 25 (47%)

ACR 50 4 (8%) 10 (19%) 12 (23%) 3 (5%) 8 (16%) 12 (23%)

ACR 70 2 (4%) 4 (7%) 3 (6%) 1 (2%) 3 (6%) 6 (11%) Uso prévio de terapia anti-TNF-alfa O estudo PSUMMIT II avaliou 180 pacientes tratados previamente com um ou mais agentes anti-TNF-alfa durante pelo menos oito semanas (14 semanas com infliximabe) ou que apresentaram intolerância documentada ao tratamento com anti-TNF-alfa em algum momento no passado.

Entre os pacientes tratados previamente com agentes anti-TNF-alfa, uma proporção significativamente maior daqueles tratados com Stelara ® alcançou uma resposta ACR 20 na Semana 24, comparado ao placebo (Tabela 1 9). As respostas ACR 20, 50 e 70 foram geralmente mantidas até a Semana 52.

Tabela 19: Número de pacientes previamente tratados com agente(s) anti -TNF-alfa que alcançaram respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 até a Semana 24 PSUMMIT II Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pacientes randomizados 62 60 58

ACR 20 9 (15%) 22 (37%) a 20 (34%) b

ACR 50 4 (6%) 9 (15%) c 9 (16%) c

ACR 70 1 (2%) 3 (5%) c 3 (5%) c a p<0,01. b p<0,05. c p=NS.

Entesite e dactilite No estudo PSUMMIT I, para os pacientes com entesite e/ou dactilite na fase basal foi observada melhora significativa na pontuação de entesite e dactilite nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. No PSUMMIT II foi observada melhora significativa na pontuação de entesite e melhora numérica na pontuação de dactilite no grupo 90 mg (p=NS), compa rado ao grupo placebo (Tabela 20). Em ambos os estudos, a melhora na pontuação de entesite e de dactilite foi mantida até a Semana 52. No PSUMMIT I, a melhora na pontuação de entesite e de dactilite foi mantida até a Semana 100.

Tabela 20: Resumo da variação percentual nas pontuações de entesite e dactilite, na Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pontuação de entesite d Pacientes randomizados com entesite na fase basal 145 142 154 73 72 76 N 137 140 148 68 70 70 Mediana 0,00 -42,86 a -50,00 b 0,00 -33,33 c -48,33 a Pontuação de dactilite Pacientes randomizados com dactilite na fase basal 96 101 99 38 48 41 N 92 99 95 33 46 38 Mediana 0,00 -75,00 b -70,83 b 0,00 0,00 c -64,58 c a p<0,01. b p<0,001. c p=NS. d A entesite foi avaliada com base no índice da Pontuação de Êntese da Espondilite Anquilosante de Maastricht (MASES) modificado para PSA (um instrumento que conta 15 locais no corpo). e A dactilite foi avaliada em ambas as mãos e pés usando um sistema de pontuação de 0 a 60.

Uma proporção maior de pacientes tratados com Stelara ®, que tinham espondilite com artrite periférica na primeira apresentação, demonstrou melhora percentual na pontuação do Índice Bath de Atividade da Doença para Espondilite Anquilosante (BASDAI) 50 e 70, na Semana 24 comparada ao placebo (Tabela 21).

Tabela 21: Número de pacientes com melhora na pontuação BASDAI na Semana 24, em relação à fase basal

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pacientes randomizados com espondilite e envolvimento periférico da articulação na fase basal 70 52 64 22 26 22 N 61 51 60 18 25 21

BASDAI 20 16 (26%) 25 (49%) a 35 (58%) b 10 (56%) 15 (60%) c 11 (52%) c

BASDAI 50 8 (13%) 12 (24%) c 19 (32%) a 1 (6%) 7 (28%) c 8 (38%) a

BASDAI 70 0 7 (14%) d 9 (15%) d 0 3 (12%)* 5 (24%)* a p0,05. b p<0,001. c p=NS. d p0,01.

*valor de p não calculado.

Resposta PASI Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a proporção de pacientes com envolvimento de psoríase  3% da área de superfície corpórea (BSA) na fase basal que alcançaram melhora  75% na avaliação da PASI na Semana 24, foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, comparado com o grupo placebo (Tabela 22). Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que atingiu a reposta PASI 75 foi mantida até a Semana 52 (PSUMMIT I, Stelara ® 45 mg – 70,1% e 90 mg – 68,1%; PSUMMIT II, Stelara ® 45 mg – 56,5% e 90 mg – 64,4%). No PSUMMIT I, a resposta PASI 75 foi mantida até a Semana 100.

A proporção de pacientes que alcançou resposta PASI 75 e resposta ACR 20 foi avaliada para aqueles pacientes com envolvimento da pele com psoríase  3% da BSA, na fase basal. Uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou a resposta combinada nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparada ao grupo placebo, na Semana 24 (Tabela 22). Em ambos os estudos a proporção de pacientes que atingiu tanto a reposta PASI 75 e a reposta ACR 20 foi mantida até a Semana 52 (PSUMMIT I, Stelara ® 45 mg – 44,8% e 90 mg – 44,3%; PSUMMIT II, Stelara ® 45 mg – 36,8% e 90 mg – 43,1%). No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 e resposta ACR 20 foi mantida até a Semana 100.

Tabela 22: Número de pacientes que atingiram respostas PASI 75, PASI 90 e PASI 100, assim como uma combinação de respostas de pele e articulação, na Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® a Placebo (n=104) Stelara ® a 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pacientes com envolvimento da pele com psoríase  3% da BSA na fase basal 146 145 149 80 80 81

Pasi 75 16 (11%) 83 (57%) 93 (62%) 4 (5%) 41 (51%) 45 (56%)

Pasi 90 4 (3%) 60 (41%) 65 (44%) 3 (4%) 24 (30%) 36 (44%)

PASI 100 2 (1%) 29 (20%) 41 (28%) 1 (1%) 13 (16%) 17 (21%) Combinação de respostas de pele e articulação PASI 75 e ACR 20 8 (5%) 40 (28%) 62 (42%) 2 (3%) 24 (30%) 31 (38%) a p<0,001 para a comparação de 45 mg ou 90 mg com placebo.

Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso ( 100 kg e > 100 kg), respostas PASI 75, 90 e 100 foram consistentemente maiores nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, comparado ao grupo placebo (Tabela 2 3).

Tabela 23: Resumo de pacientes que atingiram respostas PASI 75, PASI 90 e PASI 100, por peso até a Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pacientes randomizados com peso  100 kg na fase basal* 105 105 111 54 58 57

Pasi 75 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%)

Pasi 90 4 (4%) 46 (44%) 48 (43%) 3 (6%) 20 (34%) 27 (47%)

PASI 100 2 (2%) 21 (20%) 30 (27%) 1 (2%) 11 (19%) 13 (23%) Pacientes randomizados com peso > 100 kg na fase basal* 41 40 38 26 22 24

Pasi 75 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%)

Pasi 90 0 14 (35%) 17 (45%) 0 4 (18%) 9 (38%)

PASI 100 0 8 (20%) 11 (29%) 0 2 (9%) 4 (17%) a Pacientes randomizados com envolvimento da pele com psoríase  3% da BSA.

Uso de metotrexato:

Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançaram resposta PASI 75 na Semana 24 foi consistentemente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparados ao placebo, independente do uso concomitante de metotrexato. As respostas PASI 75 foram mantidas até a Semana 52 em ambos os estudos PSUMMIT I e II. No PSUMMIT I, a resposta PASI foi mantida na Semana 100.

Terapia prévia com anti-TNF-alfa:

No estudo PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou uma resposta PASI 75 na Semana 24 foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparado ao placebo, em pacientes previamente tratados com um agente anti -TNF-alfa.

Resposta radiográfica O dano estrutural em ambas as mãos e pés fo i avaliado por leitores que não sabiam do grupo de tratamento e da ordem de visitas , e expresso como uma mudança na pontuação total d a pontuação van der Heijde- Sharp (pontuação vdH-S), modificado para artrite psoriásica pela adição das articulações interfalangeanas distais das mãos (DIP), comparadas com a fase basal. Foi realizada uma análise integrada pré-especificada combinando dados de 927 indivíduos nos estudos PSUMMIT I & PSUMMIT II. Na Semana 24, com base nesta análise integrada, o tratamento com Stelara ® 45 mg e 90 mg inibiu significativamente a progressão do dano estrutural, quando comparado com placebo (Tabela 24). Além da Semana 24, o tratamento com Stelara ® continuou a inibir a progressão do dano estrutural até a Semana 52. A mudança média da Semana 24 para a Semana 52 na pontuação total modificada de vdH-S (0,18 e 0,26 nos grupos de Stelara ® 45 mg e 90 mg, respectivamente) foi menor que a mudança média da Semana 0 a 24 (Tabela 2 4). No PSUMMIT I, o efeito de Stelara ® na inibição da progressão do dano estrutural foi mantido até a Semana 100. Entre os indivíduos tratados com Stelara ® 45 mg e 90 mg sem progressão radiográfica em relação ao basal na Semana 52 (n=103 e 113, respectivamente ), 81,5% e 88,8% continuou a demonstrar a ausência de progressão radiográfica na Semana 100.

Tabela 24: Resumo da mudança em relação a fase basal no escore total modificado de vdH-S na Semana 24 (Análise integrada do PSUMMIT I e PSUMMIT II) Placebo Stelara ® 45mg 90mg Pontuação total modificada de vdH -S no basal N 306 303 300 Média ± DP 28,01 ± 55,771 30,40 ± 50,688 27,97 ± 42,137 Mudança em relação ao basal N 310 308 309 Média ± DP 0,97 ± 3,852 0,40 ± 2,110 b 0,39 ± 2,403 a a valor de p < 0,001 para a diferença entre Stelara ® e placebo, Semana 24 (análise integrada); b valor de p < 0,05.

Na Semana 24, pacientes tratados com Stelara ® demonstraram menos progressão do dano estrutural comparado com o placebo, independente do uso concomitante de metotrexato.

O efeito de Stelara ® na progressão do dano estrutural em pacientes com tratamento anterior com agente anti -TNF-alfa não foi estabelecido, embora não tenha sido estudado adequadamente.

Função física e qualidade de vida relacionada à saúde Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde foram avaliadas usando o Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ -DI), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) e a pesquisa de saúde SF-36.

Os pacientes tratados com Stelara ® demonstraram melhora significativa na função física pela avaliação do HAQ-DI na Semana 24. A proporção de pacientes que alcançou melhora clinicamente significativa  0,3 na pontuação do HAQ-DI na Semana 24, em relação à fase basal também foi significativamente maior nos grupos Stelara ® comparados ao placebo (Tabela 25). Uma melhora foi observada na primeira avaliação (Semana 4), atingiu o máximo na Semana 12 e foi mantida até a Semana 24. A melhora na pontuação HAQ-DI em relação à fase basal foi mantida na Semana 52 em ambos os estudos e até a Semana 100 no PSUMMIT I .

Em ambos os estudos, a melhora do HAQ -DI na Semana 24 foi consistentemente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparados ao placebo, independente do uso concomitante de metotrexato.

No estudo PSUMMIT II, a melhora do HAQ -DI na Semana 24 foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparados com placebo, em pacientes previamente tratados com agentes anti -TNF-alfa.

Tabela 25: Melhora na função física avaliada pelo HAQ -DI, na Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105) Pontuação basal do HAQ-DI N 204 205 204 104 103 104 Média (DP) 1,24 (0,647) 1,22 (0,610) 1,22 (0,634) 1,25 (0,723) 1,34 (0,704) 1,29 (0,666) Mediana 1,25 1,25 1,25 1,25 1,38 1,25 Melhora do HAQ-DI N 206 205 204 104 103 105 Média (DP) 0,10 (0,390) 0,31 (0,521) 0,40 (0,514) 0,03 (0,380) 0,21 (0,461) 0,22 (0,436) Mediana 0,00 0,25 a 0,25 a 0,00 0,13 b 0,25 a Respondedores do HAQ-DI* 58 (28%) 98 (48%) a 97 (48%) a 17 (16%) 35 (34%) b 40 (38%) a a p<0,001. b p<0,01.

• Atingindo melhora 0,3 em relação à fase basal.

No PSUMMIT I, de 205 indivíduos randomizados para Stelara ® 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ -DI foi atingida por 83 (54,2%) dos indivíduos . Dos 204 indivíduos randomizados para Stelara ® 90 mg, 185 estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ -DI foi atingida por 102 (55,1%) dos pacientes.

No PSUMMIT II, de 103 indivíduos randomizados para Stelara ® 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ -DI foi atingida por 29 (42,6%) dos indivíduos. Dos 105 pacientes randomizados para Stelara ® 90 mg, 83 estavam disponíveis para avaliação na Semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ -DI foi atingida por 44 (53%) dos pacientes.

O DLQI foi avaliado pela comparação da variação na pontuação do DLQI em relação à fase basal, para aqueles pacientes com  3% de BSA na fase basal. Em ambos os estudos houve melhora significativa na pontuação do DLQI na Semana 24, em relação ao valor basal, nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparados ao placebo (Tabela 2 6) e a melhora foi mantida até a Semana 52. No PSUMMIT I, a melhora na pontuação DLQI em relação ao basal foi mantida até a Semana 100.

Na Semana 24 dos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a variação nas pontuações do componente físico (PCS) do SF -36 em relação à fase basal foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. Na Semana 24 de ambos os estudos, a mudança nas pontuações do sumário do componente mental (MCS) do SF-36 em relação à fase basal, também foi maior em ambos os grupos Stelara ® comparados ao grupo placebo (p<0,001 para PSUMMIT I – grupo 90 mg, p=NS para os demais grupos) (Tabela 26). Em ambos os estudos, a mudança em relação à fase basal nas pontuações PCS do SF-36 e MCS do SF-36 foi mantida na Semana 52 e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

No estudo PSUMMIT II, uma variação significativa foi observada em relação à fase basal na pontuação da “Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue” (FACIT-F) na Semana 24, nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg comparados ao grupo placebo (melhora mediana, todos 3,0 versus 0,0; p<0,007). Da mesma forma, a porcentagem de pacientes com melhora clinicamente significativa na fadiga em relação à fase basal (4 pontos na FACIT -F) foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg [49% (p<0,001)] e 90 mg [49% (p<0,001)] comparados ao grupo placebo (25,8%). A alteração em relação ao basal nas pontuações FACIT -F foi mantida na Semana 52.

Tabela 26: Resumo da variação nas pontuações basais do DLQI e SF -36, na Semana 24

PSUMMIT I PSUMMIT II Placebo (n=206) Stelara ® Placebo (n=104) Stelara ® 45 mg (n=205) 90 mg (n=204) 45 mg (n=103) 90 mg (n=105)

DLQI Pacientes randomizados com envolvimento da pele com psoríase BSA  3% na fase basal 146 145 149 80 80 81 Fase basal N 145 145 149 80 80 81 Média (DP) 11,68 (7,705) 11,02 (7,308) 10,54 (7,179) 11,93 (7,622) 12,09 (7,667) 11,98 (7,754) Mediana 11,00 10,00 9,00 11,00 11,00 10,00 Variação em relação à fase basal N 140 142 146 73 77 75 Média (DP) -1,40 (6,177) -6,63 (6,776) -7,54 (6,524) -0,75 (5,666) -6,95 (7,719) -7,16 (6,748) Mediana -1,00 -6,00 a -6,00 a 0,00 -6,00 a -6,00 a SF-36 Resumo do componente físico Fase basal N 203 203 204 104 102 104 Média (DP) 31,39 (8,785) 31,16 (8,511) 31,45 (8,152) 30,28 (9,361) 28,69 (8,501) 28,93 (8,480) Mediana 30,40 29,80 29,70 29,35 27,95 28,15 Variação em relação à fase basal N 196 200 197 97 99 97 Média (DP) 1,4 (7,094) 4,89 (9,333) 6,22 (8,747) 1,09 (5,892) 4,29 (8,594) 4,67 (8,758) Mediana 1,15 3,90 a 5,80 a 0,00 2,70 c 3,50 a Resumo do componente mental Fase basal N 203 203 204 104 102 104 Media (DP) 43,51 (10,848) 42,77 (10,908) 43,48 (11,608) 42,11 (12,507) 43,27 (12,911) 42,81 (11,953) Mediana 43,90 42,00 41,65 41,80 43,70 41,40 Variação em relação à fase basal N 196 200 197 97 99 97 Média (DP) 1,53 (9,582) 3,35 (10,016) 4,79 (10,054) 0,63 (8,238) 3,01 (11,144) 3,52 (11,274) Mediana 0,25 2,65 b 4,40 a 0,00 0,70 b 2,20 b a p≤0,001. b p=NS. c p<0,05.

Economia da saúde Os dados da economia da saúde sobre tempo perdido de trabalho, empregabilidade e produtividade diária no trabalho, na escola ou em casa foram coletados através de questionários na fase basal e na Semana 24. Para avaliar a produtividade, os pacientes foram solicitados a indicar o quanto sua doença afetou sua produtividade no trabalho, e scola ou em casa nas últimas 4 semanas, usando uma Escala Visual Analógica de 10 cm (VAS) (nada afetada [0] a muito afetada [10]).

A melhoria na produtividade autor referida foi significativamente maior nos grupos Stelara ® 45 mg e 90 mg em comparação com o placebo na Semana 24. A melhoria na produtividade autor referida foi mantida em ambos os estudos na Semana 52 e até a Semana 100 no PSUMMIT I.

Pacientes pediátricos (crianças de 6 a 17 anos de idade) O uso de Stelara ® nessas faixas etárias é suportado por evidências de estudos adequados e bem controlados de Stelara ® em adultos com psoríase e artrite psoriásica (PsA), dados farmacocinéticos de pacientes adultos com psoríase, pacientes adultos com artr ite psoriásica (PsA) e pacientes pediátricos com psoríase e, dados de segurança de dois estudos clínicos em 44 pacientes pediátricos de 6 a 11 anos de idade com psoríase e 110 pacientes pediátricos de 12 a 17 anos de idade com psoríase. As concentrações pré -dose (vale) observadas são geralmente comparáveis entre pacientes adultos com psoríase, pacientes adultos com artrite psoriásica (PsA) e pacientes pediátricos com psoríase, e espera-se que a exposição PK seja comparável entre pacientes adultos e pediátricos com artrite psoriásica (PsA).

A segurança e a eficácia de Stelara ® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade com artrite psoriásica.

• Eficácia Clínica em Doença de Crohn A segurança e a eficácia de ustequinumabe foi avaliada em três estudos multicêntricos randomizados, duplo -cego, controlados por placebo, em pacientes adultos com doença de Crohn ativa de moderada a grave [ Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) pontuação de ≥ 220 e ≤ 450]. O programa de desenvolvimento clínico consistiu em dois estudos de indução intravenosa de 8 semanas (UNITI-1 e UNITI-2), seguido por um estudo de manutenção subcutâneo com retirada randomizada de 44 semanas (IM -UNITI), representando 52 semanas de tratamento.

Os estudos de indução incluíram 1.409 pacientes (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). O desfecho primário para ambos estudos de indução foi a proporção de pacientes em que atingiu resposta clínica (definida como a redução na pontuação CDAI ≥ 100 pontos ) na Semana 6. Os dados de eficácia foram coletados e analisados até a Semana 8 para ambos os estudos. . Doses concomitantes de medicamentos orais de corticosteroides, imunomoduladores, aminosalicilatos e antibióticos foram permitidos e 75% dos pacient es continuaram a receber pelo menos um desses medicamentos. Em ambos os estudos, pacientes foram randomizados para receber uma única administração intravenosa da dose definida recomendada de aproximadamente de 6 mg/kg (vide Tabela 1), uma dose estabelecida de 130 mg de ustequinumabe ou de placebo na Semana 0 (zero).

Pacientes no UNITI-1 falharam ou foram intolerantes ao tratamento prévio com anti-TNF-alfa. Aproximadamente 48% dos pacientes haviam falhado 1 vez antes do tratamento com anti-TNF-alfa e 52% haviam falhado 2 ou 3 vezes antes do tratamento com anti-TNF-alfa. Neste estudo, 29,1% dos pacientes tiveram uma resposta inicial inadequada (não-respondedores primários), 69,4% responderam, mas deixaram de responder (não-respondedores secundários) e 36,4% foram intolerantes aos tratamentos com anti-TNF-alfa.

Os pacientes do UNITI-2 falharam em pelo menos um tratamento convencional, incluindo corticosteroides ou imunomoduladores, e eram virgens de tratamento ao anti-TNF-alfa (68,6%) ou tinham recebido anteriormente, mas não falharam com o tratamento com anti-TNF-alfa (31,4%).

Em ambos os estudos UNITI-1 e UNITI-2, uma proporção significativamente maior de pacientes estava em resposta clínica e remissão no grupo tratado com ustequinumabe, em comparação ao placebo (Tabela 27). A resposta clínica e remissão foram significativas no início da Semana 3 em pacientes tratados com ustequinumabe e continuou a melhorar até a Semana 8.

Nestes estudos de indução, a eficácia foi maior e melhor sustentada no grupo da dose definida em comparação com o grupo de dose de 130 mg e a dose definida com base no peso corpóreo é, portanto, a recomendada para indução intravenosa.

Tabela 27: Indução da resposta e remissão clínica nos estudos UNITI-1* e UNITI-2**

UNITI-1 UNITI-2 Placebo N=247 Dose recomendada de ustequinumabe N=249 Placebo N=209 Dose recomendada de ustequinumabe N=209 Remissão clínica, Semana 8 18 (7,3%) 52 (20,9%) a 41 (19,6%) 84 (40,2%) a Resposta clínica (100 pontos), Semana 6 53 (21,5%) 84 (33,7%) b 60 (28,7%) 116 (55,5%) a Resposta clínica (100 pontos), Semana 8 50 (20,2%) 94 (37,8%) a 67 (32,1%) 121 (57,9%) a Resposta 70 pontos, Semana 3 67 (27,1%) 101 (40,6%) b 66 (31,6%) 106 (50,7%) a Resposta 70 pontos, Semana 6 75 (30,4%) 109 (43,8%) b 81 (38,8%) 135 (64,6%) a Remissão clínica é definida como pontuação CDAI <150; Resposta clinica é definida como redução na pontuação CDAI de pelo menos 100 pontos ou estar em remissão clínica Resposta 70 pontos é definida como a redução na pontuação CDAI de pelo menos 70 pontos

• Falhas no tratamento anti-TNF-alfa ** Falhas no tratamento convencional a p < 0,001 b p < 0,01 O estudo de manutenção (IM-UNITI) avaliou 388 pacientes que alcançaram 100 pontos na resposta clínica na Semana 8 de indução com ustequinumabe nos estudos UNITI-1 e UNITI-2. Os pacientes foram randomizados para receber um regime de manutenção por via subcutânea com 90 mg de ustequinumabe a cada 8 semanas, 90 mg de ustequinumabe a cada 12 semanas ou placebo por 44 semanas [para posologia recomendada de manutenção, vide a bula de Stelara ® solução injetável em frasco-ampola e seringa pré-preenchida].

Proporções significativamente maiores de pacientes mantiveram resposta e remissão clínica nos grupos tratados com ustequinumabe comparados ao placebo na Semana 44 (Tabela 28).

Tabela 28: Manutenção da resposta e remissão clínica no estudo IM -UNITI (Semana 44; 52 semanas do início da dose de indução) Placebo* N=131 1 90 mg ustequinumabe a cada 8 semanas N=128 1 90 mg ustequinumabe a cada 12 semanas N=129 1 Remissão clínica 36% 53% a 49% b Resposta clínica 44% 59% b 58% b Remissão clínica livre de corticosteroide 30% 47% a 43% c Remissão clínica nos pacientes: em remissão no início do tratamento de manutenção 46% (36/79) 67% (52/78) a 56% (44/78) que falharam ao tratamento convencional, mas não ao tratamento anti -TNF-alfa 44% (31/70) 63% (45/72) c 57% (41/72) que são virgens de tratamento com anti -TNF-alfa 49% (25/51) 65% (34/52) c 57% (30/53) que entraram no estudo CRDS 3001 2 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Remissão clínica é definida como pontuação CDAI < 150; Resposta clínica é definida como uma redução de pelo menos 100 pontos na pontuação CDAI ou estar em remissão clínica

• O grupo placebo consistiu de pacientes que tiveram resposta com Stelara ® e foram randomizados para receber placebo no início do tratamento de manutenção 1 Pacientes que atingiram resposta clínica de 100 pontos ao ustequinumabe no início da terapia de manutenção 2 Pacientes que são refratários/intolerantes ao anti-TNF-alfa a p < 0,01 b p < 0,05 c nominalmente significativa (p < 0,05) No IM-UNITI, 29 de 129 dos pacientes que não mantiveram resposta ao ustequinumabe quando tratados a cada 12 semanas, foram autorizados a ajustar a dose para receber ustequinumabe a cada 8 semanas. A perda de resposta foi definida como um escore CDAI ≥ 220 pontos e um aumento de ≥ 100 pontos do escore CDAI no momento basal. Nestes pacientes, a remissão clínica foi atingida em 41,4% dos pacientes, 16 semanas após o ajuste de dose.

Pacientes que não atingiram resposta clínica com indução de ustequinumabe na Semana 8 dos estudos de indução UNITI-1 e UNITI-2 (476 pacientes) entraram na porção não-aleatória do estudo de manutenção (IM-UNITI) e receberam uma injeção subcutânea de 90 mg de ustequinumabe injetável na mesma semana 8. Oito semanas depois, 50,5% dos pacientes obtiveram resposta clínica e continuaram a receber a dose de manutenção a cada 8 semanas; entre estes pacientes com administração contínua de dose de manutenção, a maioria manteve a resposta (68,1%) e obteve remissão (50,2%) na Semana 44, com proporções semelhantes aos pacientes que inicialmente responderam à indução de ustequinumabe.

De 131 pacientes que responderam à indução com ustequinumabe e que foram randomizados para o grupo placebo no início do estudo de manutenção, 51 perderam a resposta posteriormente e receberam 90 mg de ustequinumabe por via subcutânea a cada 8 semanas.

A maioria dos pacientes perderam resposta e retomaram o uso de ustequinumabe em 24 semanas após a infusão de indução. Desses 51 pacientes, 70,6% atingiram resposta clínica e 39,2% atingiram a remissão clínica 16 semanas depois de receber a primeira dose subcutânea de ustequinumabe.

No IM-UNITI, os pacientes que completaram o estudo até a Semana 44 foram elegíveis para continuar o tratamento em uma extensão do estudo. Entre os 567 pacientes que entraram e foram tratados com ustequinumabe na extensão do estudo, a remissão clínica e a resposta foram geralmente mantidas até a Semana 252 para ambos os pacientes que falharam nas terapias com anti-TNF e aqueles que falharam nas terapias convencionais.

Nenhum novo achado de segurança foi identificado neste estudo de extensão até 5 anos de tratamento em pacientes com doença de Crohn.

Endoscopia A cicatrização endoscópica da mucosa foi avaliada em um subestudo com 252 pacientes com doença endoscópica ativa no momento basal. O desfecho primário foi redução da inflamação da mucosa medida pela Pontuação de Gravidade da Doença Endoscópica Simplificada para a Doença de Crohn (SES -CD), um escore composto em 5 segmentos ileocolônicos de presença/tamanho das úlceras, proporção de superfície mucosa coberta por úlceras, proporção de superfície mucosa afetada por quaisquer outras lesões e presença/tipo de estreitamento/restrições. Na Semana 8, após uma única dose de indução intravenosa, a redução na inflamação da mucosa medida pelo no escore SES -CD foi superior no grupo tratado com ustequinumabe (n = 155; mudança média = -2,8) em comparação ao grupo tratado com placebo (n = 97; mudança média = -0,7; p = 0,012).

Resposta à fístula Em um subgrupo de pacientes com fístulas de drenagem no basal (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) de pacientes tratados com ustequinumabe obtiveram uma resposta à fístula nas 44 semanas (definido como redução ≥ 50% do momento basal do estudo de indução no número de fístulas com drenagem) comparado com 5/11 (45,5%) de expostos ao placebo.

Medidas de qualidade de vida relacionadas à saúde Qualidade de vida relacionada à saúde específica da doença foi avaliada pelo IBDQ e questionário SF-36. Na Semana 8, pacientes que receberam ustequinumabe apresentaram melhoras maiores estatisticamente significativas e clinicamente significativas na pontuação total de IBDQ e na pontuação resumida do Componente Mental (MSC) do SF-36 na UNITI-1 e na UNITI-2 e pontuação resumida do Componente Físico (PSC) na UNITI-2, quando comparado ao placebo. Estas melhoras foram, geralmente, mantidas em pacientes tratados com ustequinumabe no estudo IM-UNITI até a Semana 44 , quando comparado ao placebo .

Melhoria na qualidade de vida relacionada à saúde foi geralmente mantida durante a extensão até a Semana 252.

• Eficácia Clínica em colite ulcerativa A segurança e a eficácia de ustequinumabe foi avaliada em dois estudos multicêntricos randomizados, duplo -cego, controlados por placebo, em pacientes adultos com colite ulcerativa ativa de moderada a grave (Pontuação de Mayo 6 a 12; subescore de endoscopia ≥ 2). O programa de desenvolvimento clínico consistiu em um estudo de indução intravenosa (referido como UNIFI -I) com tratamento em até 16 semanas seguido de um estudo de 44 semanas de manutenção subcutânea com descontinuação randomizada (referido como UNIFI-M) representando pelo menos 52 semanas de tratamento.

Os resultados de eficácia apresentados para UNIFI-I e UNIFI-M foram baseados na revisão central das endoscopias.

O estudo UNIFI-I incluiu 961 pacientes. O desfecho primário para o estudo de indução foi a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 8. Os pacientes foram randomizados para receber uma única administração intravenosa, uma dose definida recomendada de aproximadamente 6 mg/kg (vide “Posologia e modo de usar”), uma dose fixa de 130 mg de ustequinumabe ou placebo na Semana 0.

Doses concomitantes de corticosteroides orais, imunomoduladores e aminossalicilatos foram permitidas e 90% dos pacientes continuaram a receber pelo menos um desses medicamentos. Os pacientes incluídos tinham que ter apresentado falha a terapia convencional (corticosteróides ou imunomoduladores) ou a pelo menos um medicamento biológico (um antagonista de TNF -alfa e/ou vedolizumabe). 49% dos pacientes falharam na terapia convencional, mas não à terapia biológica (dos quais 94% eram pacientes nunca anteriormente tratados com medicamentos biológicos). 51% dos pacientes falharam ou eram intolerantes a alguma terapia biológica. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham falhado a pelo menos 1 terapia prévia com anti -TNF-alfa (da qual 48% eram não respondedores primários) e 17% tinham falhado pelo menos 1 terapia anti-TNF-alfa e vedolizumabe.

No UNIFI-I, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo tratado com ustequinumabe apresentou remissão clínica na Semana 8 em comparação com placebo (Tabela 29). Já na Semana 2, na primeira visita programada no estudo, e em cada visita posterior, uma proporção maior de pacientes com ustequinumabe não apresentou sangramento retal ou atingiu frequência de evacu ação normal em comparação com pacientes que receberam placebo. Diferenças significativas no escore parcial de Mayo e remissão sintomática foram observadas entre o ustequinumabe e placebo logo na Semana 2.

A eficácia foi superior no grupo de dose definida (6 mg/kg) em comparação ao grupo de dose de 130 mg nos desfechos, e dosagem definida é, portanto, a dose de indução intravenosa recomendada.

Tabela 29: Resumo dos principais desfechos de eficácia do UNIFI-I (Semana 8) Placebo N=319 Dose recomendadada de ustequinumabe £ N=322 Remissão clínica* 5% 16% a Em pacientes que falharam à terapia convencional mas não a um biológico 9% (15/158) 19% (29/156) c Em pacientes que falharam à terapia com biológico ¥ 1% (2/161) 13% (21/166) b Em pacientes que falharam à terapia anti-TNF e ao vedolizumabe 0% (0/47) 10% (6/58) c Resposta clínica § 31% 62% a Em pacientes que falharam à terapia convencional mas não a um biológico 35% (56/158) 67% (104/156) b Em pacientes que falharam à terapia com biológico ¥ 27% (44/161) 57% (95/166) b Em pacientes que falharam à terapia anti-TNF e ao vedolizumabe 28% (13/47) 52% (30/58) c Cicatrização da Mucosa † 14% 27% a Em pacientes que falharam à terapia convencional mas não a um biológico 21% (33/158) 33% (52/156) c Em pacientes que falharam à terapia com biológico 7% (11/161) 21% (35/166) b Remissão de sintomas ‡ 23% 45% b Remissão de Sintomas e Cicatrização da mucosa combinados ⸸ 8% 21% b £ Dose de infusão de ustequinumabe usando um regime de dose baseado no peso, como especificado em “Posologia e modo de usar”.

• Remissão clínica definida como Escore de Mayo ≤ 2 pontos, com nenhum subescore individual > 1.

§ Resposta clínica definida como uma diminuição da linha de base no Escore de Mayo em ≥ 30% e ≥ 3 pontos, com uma diminuição da linha de base no subescore de sangramento retal ≥ 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1.

¥ Um antagonista TNFα e/ou vedolizumabe.

† Cicatrização da mucosa é definida como um subescore endoscópico de Mayo de 0 ou 1.

‡ Remissão sintomática é definida como um subescore de Mayo de 0 a 1 relativo à da frequência de fezes e um subescore de sangramento retal de 0.

⸸ A remissão de sintomas e a cicatrização da mucosa combinadas são definidas como um subescore de frequência de fezes de 0 ou 1, um subescore de sangramento retal de 0, e um subescore de endoscopia de 0 ou 1. a p < 0,001. b Nominalmente significativo (p < 0,001). c Nominalmente significativo (p < 0,05).

O UNIFI-M avaliou 523 pacientes que obtiveram resposta clínica com administração única de ustequinumabe IV no UNIFI-I. Os pacientes foram randomizados para receber um regime de dose manutenção subcutânea de 90 mg de ustequinumabe a cada 8 semanas, 90 mg de ustequinumabe a cada 12 semanas ou placebo durante 44 semanas (vide “Posologia e modo de usar”).

Proporções significativamente maiores de pacientes estavam em remissão clínica em ambos grupos tratados com ustequinumabe em comparação com o grupo placebo na Semana 44 (ver Tabela 30).

Tabela 30: Resumo das Principais Medidas de Eficácia na UNIFI-M (semana 44; 52 semanas a partir do início da dose de indução) Placebo* N = 175 90 mg a cada 8 semanas N = 176 90 mg a cada 12 semanas N = 172 Remissão clínica** 24% 44% a 38% b Em pacientes que falharam à terapia convencional mas não a um biológico 31% (27/87) 48% (41/85) d 49% (50/102) d Em pacientes que falharam à terapia com biológico ¥ 17% (15/88) 40% (36/91) c 23% (16/70) d Em pacientes que falharam à terapia anti -TNF e ao vedolizumabe 15% (4/27) 33% (7/21) e 23% (5/22) e Manutenção da Resposta Clínica até a semana 44 § 45% 71% a 68% a Em pacientes que falharam à terapia convencional mas não a um biológico 51% (44/87) 78% (66/85) c 77% (78/102) c Em pacientes que falharam à terapia com biológico ¥ 39% (34/88) 65% (59/91) a 56% (39/70) b Em pacientes que falharam à terapia anti -TNF e ao vedolizumabe 41% (11/27) 67% (14/21) e 50% (11/22) e Cicatrização da Mucosa † 29% 51% a 44% b Manutenção da Remissão Clínica até a semana 44 £ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) c Remissão Clínica livre de corticoesteroides € 23% 42% a 38% b Remissão Sustentada ‖ 35% 57% c 48% d Remissão Sintomática ‡ 45% 68% c 62% d Remissão de Sintomas e Cicatrização da mucosa combinados ⸸ 28% 48% c 41% d

• Após resposta ao ustequinumabe IV.

** Remissão clínica definida como Escore de Mayo ≤ 2 pontos, com nenhum subescore individual > 1 .

§ Resposta clínica é definida como a diminuição da linha de base no Escore de Mayo em ≥ 30% e ≥ 3 pontos, com uma diminuição da linha de base no subescore de sangramento retal ≥ 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1 .

¥ Um antagonista TNFα e/ou vedolizumabe.

† Cicatrização da mucosa é definida como um subescore endoscópico de Mayo de 0 ou 1.

£ A manutenção da remissão clínica até a Semana 44 foi definida como pacientes em remissão clínica na linha de base de manutenção até a Semana 44 entre os pacientes em remissão clínica na linha de base da manutenção.

€ A remissão clínica livre de corticosteroides é definida como pacientes em remissão clínica e não recebendo corticosteróides na semana 44.

‖ Remissão sustentada é definida como remissão parcial de Mayo a ≥ 80% de todas as visitas anteriores à Semana 44 e em remissão parcial de Mayo na última visita (Semana 44).

‡ Remissão sintomática é definida como um subescore de Mayo de 0 a 1 relativo à da frequência de fezes e um subescore de sangramento retal de 0.

⸸ A remissão de sintomas e a cicatrização da mucosa combinadas são definidas como um subescore de frequência de fezes de 0 ou 1, um subescore de sangramento retal de 0, e um subescore de endoscopia de 0 ou 1. a p < 0.001. b p < 0.05. c Nominalmente significativo (p < 0.001). d Nominalmente significativo (p < 0.05).

O efeito benéfico do ustequinumabe na resposta clínica, cicatrização da mucosa e remissão clínica foi observado na indução e na manutenção, tanto em pacientes que falharam à terapia convencional mas não à terapia biológica, bem como naqueles que falharam pelo menos uma terapia prévia com antagonista de TNF-alfa, incluindo em pacientes que não apresentaram resposta primária à terapia anti-TNF-alfa.

Também foi observado um efeito benéfico na indução em pacientes que falharam em pelo menos uma terapia prévia com antagonista de TNF-alfa e vedolizumabe, entretanto, o número de pacientes nesse subgrupo era muito pequen o para obter conclusões definitivas sobre o efeito benéfico neste grupo durante a manutenção.

Respondedores à indução de ustequinumabe na Semana 16 Os pacientes tratados com ustequinumabe que não apresentaram resposta na Semana 8 do UNIFI-I receberam uma administração subcutânea de 90 mg de ustequinumabe na Semana 8 (36% dos pacientes). Destes, 9% dos pacientes que foram inicialmente randomizados para a dose de indução recomendada (aproximadamente 6 mg/kg) atingiram remissão clínica e 58% apresentaram resposta clínica na Semana 16. Ao combinar os respondedores da Semana 16 com os respondedores iniciais, 80% dos pacientes randomizados na dose de indução recomendada (aproximadamente 6 mg/kg) no UNIFI-I, atingiu uma resposta clínica e 18% atingiram a remissão clínica nas 16 semanas após o início do tratamento com ustequinumabe.

Os pacientes que não estavam em resposta clínica à indução de ustequinumabe na Semana 8 do UNIFI-I, mas que apresentaram resposta na Semana 16 (157 pacientes), foram incluídos na porção não randomizada do UNIFI-M e continuaram a receber a dose de manutenção a cada 8 semanas; entre esses pacientes, a maioria (62%) manteve a resposta e 30% atingiu a remissão na Semana 44.

Entre os indivíduos que foram randomizados para o uso de ustequinumabe, 77,6% dos pacientes obtiveram resposta clínica em 16 semanas. A proporção de indivíduos que obtiveram resposta clínica durante a indução foi menor para indivíduos que tinham histórico de insucesso biológico em comparação com aqueles que não tinham histórico de insucesso biológico (70,6% e 84,9%, respectivamente). As taxas gerais de remissão clínica de 18,8% foram observadas entre os indivíduos randomizados para ustequinumabe e foram menores para os indivíduos com histórico de insucesso biológico comparados àqueles que não tinham histórico de insucesso biológico.

Estudo de extensão No UNIFI, pacientes que completaram o estudo até a Semana 44 foram elegíveis para continuar o tratamento em um estudo de extensão. Entre os 400 pacientes que iniciaram e foram tratados com ustequinumabe a cada 12 ou 8 semanas no estudo de extensão, a remissão sintomática foi geralmente mantida até a Semana 200 para pacientes que falharam na terapia convencional (mas não na terapia biológica) e aqueles que falharam na terapia biológica, incluindo aqueles que falharam tanto n a terapia com anti-TNF quanto com vedolizumabe.

Entre os pacientes que receberam 4 anos de tratamento com ustequinumabe e foram avaliados utilizando o Escore de Mayo completo na semana de manutenção 200, 74,2% (69/93) e 68.3% (41/60) mantiveram a cicatrização da mucosa e a remissão clínica, respectivamente.

Não foram identificadas novas preocupações de segurança no estudo de extensão com até 4 anos de tratamento em pacientes com colite ulcerativa.

Normalização endoscópica A normalização endoscópica foi definida como um subescore endoscópico de Mayo de 0 e foi observada partir da Semana 8 do UNIFI-I. Na Semana 44 do UNIFI-M, foi alcançado em 24% e 29% dos pacientes tratados com ustequinumabe a cada 12 ou 8 semanas, respectivamente, em comparação com 18% dos pacientes grupo placebo.

Cicatrização Histológica e Histo -Endoscópica da Mucosa Cicatrização histológica (definida como infiltração de neutrófilos em < 5% das criptas, sem destruição da cripta e sem erosõe s, ulcerações ou granulação do tecido) foi avaliada na Semana 8 do UNIFI-I e na Semana 44 do UNIFI-M. Na Semana 8, após uma dose única de indução intravenosa, proporções significativamente maiores de pacientes no grupo da dose recomendada alcançaram cicatrização histológica (36%) comparados aos pacientes no grupo placebo (22%). Na Semana 44, a manutenção deste efeito foi observada com significativamente mais pacientes em cicatrização histológica a cada 12 semanas (54%) e a cada 8 semanas (59%) de grupos ustequinumabe em comparação com placebo (33%).

Um desfecho combinado de cicatrização histo-endoscópica da mucosa definida como pacientes com ambas cicatrização da mucosa e cicatrização histológica foi avaliado na Semana 8 do UNIFI-I e na Semana 44 do UNIFI-M. Pacientes que receberam ustequinumabe na dose recomendada mostraram melhoras significativas no desfecho histo-endoscópico de cicatrização da mucosa na Semana 8 no grupo do ustequinumabe (18%) em comparação com o grupo do placebo (9%). Na Semana 44, a manutenção deste efeito foi observada em significativamente mais pacientes em cicatrização histo-endoscópica da mucosa a cada 12 semanas (39%) e a cada 8 semanas (46%) de grupos ustequinumabe em comparação com placebo (24%).

Qualidade de vida relacionada à saúde A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada pelo Questionário de Doença Inflamatória do Intestino (IBDQ), Questionários SF-36 e EuroQoL-5D (EQ-5D).

Na Semana 8 do UNIFI-I, os pacientes que receberam ustequinumabe apresentaram melhoras significativamente maiores e clinicamente importantes na pontuação total do IBDQ, EQ -5D e EQ-5D VAS, e no SF-36, Resumo do Escore do Componente Mental e SF-36 Resumo do Escore do Componente Físico, quando comparados ao placebo. Essas melhorias foram mantidas em pacientes tratados com ustequinumabe no UNIFI-M até a Semana 44. A melhoria na qualidade de vida relacionada com a saúde, medida pelo IBDQ e pelo SF-36, foi geralmente mantida durante a extensão até à Semana 200.

Os pacientes que receberam ustequinumabe experimentaram significativamente mais melhorias na produtividade do trabalho, avaliadas pelas maiores reduções no comprometimento total do trabalho e no comprometimento da execução de atividades, conform e avaliado pelo questionário WPAI -GH, do que os pacientes que receberam placebo.

Hospitalizações e cirurgias relacionadas à doença Até a Semana 8 do UNIFI -I, as proporções de pacientes com hospitalizações relacionadas à colite ulcerativa foi significativamente menor para os pacientes do grupo da dose recomendada de ustequinumabe (1,6%, 5/322) em comparação com os pacientes do grupo placebo (4,4%, 14/319) e nenhum indivíduo foi submetido à cirurgias relacionadas a colite ulcerativa dos pacientes que receberam ustequinumabe na dose de indução recomendada comparado com 0,6% (2/319) dos pacientes no grupo placebo.

Até a Semana 44 do UNIFI -M, um número significativamente menor de hospitalizações relacionadas à colite ulcerativa foi observado em pacientes do grupo combinado de ustequinumabe (2,0%, 7/348) em comparação com os pacientes do grupo placebo (5,7%, 10/175). Uma quantidade numericamente menor de indivíduos no grupo do ustequinumabe (0,6%, 2/348) foi submetida à cirurgias relacionadas à colite ulcerativa comparado a pacientes do grupo placebo (1,7%, 3/175) até a Semana 44.

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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação Stelara ® é um anticorpo monoclonal IgG1 kappa completamente humano que se liga com especificidade à subunidade compartilhada proteica p40 das citocinas humanas interleucina (IL) -12 e IL-23. Stelara ® inibe a bioatividade da IL -12 e da IL-23 humanas impedindo que a p40 se ligue ao receptor proteico IL-12Rbeta1 expresso na superfície das células do sistema imunológico. Stelara ® não se liga à IL-12 nem à IL-23 já ligadas aos receptores de superfície celular IL-12Rbeta1. Assim, não é provável que Stelara ® contribua para a citotoxicidade mediada por complemento ou por anticorpo das células expressando receptores de IL-12 e/ou IL-23.

A IL-12 e IL-23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas células apresentadoras de antígeno ativadas, como macrófagos e células dendríticas. A IL-12 estimula as células “natural killer” (NK) e conduz a diferenciação das células T CD4+ para o fenótipo de células auxiliares T1 (Th1) e estimula a produção de gamainterferona (IFN ). A IL-23 induz a via da s células T17 auxiliares (Th 17) e promove a secreção de IL -17A, IL-21 e IL-22. Os níveis de IL -12 e IL-23 são elevados na pele e no sangue de pacientes com psoríase, e a IL12/23p40 sérica faz a distinção entre pacientes com artrite psoriásica e indivíduos sadios, implicando a IL -12 e IL-23 na fisiopatologia de doenças inflamatórias psoriásicas. Polimorfismos genéticos nos genes da IL -23A, IL-23R e IL-12B conferem susceptibilidade a estas doenças. Adicionalmente, a IL-12 e a IL -23 são altamente expressas na pele psoriásica lesionad a e a indução de INFγ mediada pela IL -12 está correlacionada com a atividade da doença psoriásica. Células T responsivas para IL -23 foram encontradas na êntese em um modelo de artrite inflamatória de camundongo, onde a IL-23 dirige a inflamação da ê ntese. Além disso, há evidência pré-clínica implicando a IL-23 e vias descendentes na erosão óssea e destruição óssea através do aumento do ligante do receptor ativador do fator nuclear-kappa B (RANKL), a qual ativa os osteoclastos.

Em pacientes com doença de Crohn, IL-12 e IL-23 estão elevadas nos intestinos e gânglios linfáticos. Isto é acompanhado por aumentos séricos dos níveis de IFN e IL-17A, sugerindo que a IL-12 e IL-23 promovem a ativação do Th1 e Th17 na doença de Crohn. Tanto a IL-12 quanto a IL-23 também podem estimular a produção de TNF-alfa por células T, resultando na inflamação intestinal crônica e lesão das células epiteliais. Associações significativas foram encontradas entre a doença de Crohn e pol imorfismos genéticos nos genes IL23R e IL12B, sugerindo um potencial papel causal para a IL-12/23 de sinalização na doença. Isto é suportado pelos dados pré-clínicos que demonstram que a sinalização IL-12/23 é necessária para a lesão intestinal nos modelos de rato para doença inflamatória intestinal.

Através da ligação às subunidades p40 compartilhadas da IL-12 e IL-23, Stelara ® exerce seus efeitos clínicos tanto na psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa pela interrupção das cascatas das citocinas associadas às células Th1 e Th17, que são fundamentais para a patologia destas doenças.

Efeitos farmacodinâmicos O tratamento com Stelara ® resultou na melhora significativa dos padrões histológicos de psoríase, incluindo hiperplasia epidérmica e proliferação celular. Esses resultados são compatíveis com a eficácia clínica observada.

Em pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica, Stelara ® não teve efeito evidente sobre a porcentagem de populações de células imunológicas circulantes, incluindo os subgrupos de células T de memória e “virgens” ou os níveis de citocina s circulantes.

Marcadores sistêmicos de inflamação foram mensuráveis no soro na fase basal e 4 marcadores (MDC, VEGF, MCSF -1 e YKL-40) demonstraram diferenças modestas na concentração pós -tratamento em pacientes tratados com Stelara ®, comparado ao placebo.

O tratamento com Stelara ® resultou em diminuição da expressão gênica dos seus alvos moleculares, IL -12 e IL-23, conforme demonstrado pelas análises de mRNA obtidas com as biópsias de lesão cutânea dos pacien tes portadores de psoríase na f ase basal e até 2 semanas pós -tratamento. Além disso, Stelara ® exerceu regulação descendente da expressão gênica das citocinas e quimiocinas inflamatórias, como MCP -1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8, nas biópsias de lesão cutânea. Esses resultados são compatíveis com o benefício clínico significativo obser vado com o tratamento com Stelara ® em psoríase.

Em estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, a resposta clínica (melhora do PASI ou medidas de ACR, respectivamente ) pareceu estar relacionada aos níveis séricos de ustequinumabe. Os pacientes com psoríase com melhor resposta PASI, apresentaram concentrações séricas medianas mais altas de ustequinumabe do que os com respostas clínicas menores. Em estudos de psoríase , a proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 aumentou com o aumento dos níveis séricos do ustequinumabe. A proporção d e pacientes que atingiu resposta PASI 75 na Semana 28 aumentou com o aumento dos níveis séric os de ustequinumabe na Semana 28.

Em estudos clínicos de artrite psoriásica, pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 apresentavam concentrações séricas medianas mais altas de ustequinumabe do que aqueles sem resposta ACR 20. A proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 e ACR 50 aumentou com níveis séricos crescentes de ustequinumabe.

Em pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa , o tratamento com Stelara ® resultou em um decréscimo significativo nos marcadores inflamatórios incluindo proteína C reativa (CRP) e a calprotectina fecal. Reduções séricas de IFN  e IL-17A, os quais são regulados pelas citocinas pró -inflamatórias IL-12 e IL-23, foram observadas e mantidas em pacientes tratados com Stelara ® até a Semana 44 em comparação ao placebo. A expressão de genes, tais como IL -12Rbeta1 e IL-23 foi reduzida nos tecidos inflamados do cólon de pacientes com doença de Crohn, que responderam ao tratamento com Stelara ®, enquanto não se observaram alterações significativas em pacientes tratados com placebo na Semana 6.

Imunização Durante a extensão de longo prazo de um estudo Fase 3 de psoríase (PHOENIX 2), tanto os pacientes do grupo controle não trata dos sistemicamente para psoríase quanto os pacientes tratados com Stelara ® por pelo menos 3,5 anos, apresentaram respostas de anticorpos semelhantes para as vacinas contra tétano e pneumocócica polissacarídica. Proporções similares de pacientes desenvolveram níveis protetores de anticorpos antipneumocócico e antitétano; e os títulos de anticorpos foram similares entre os pacientes tratados com Stelara ® e os pacientes do grupo controle.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção O tempo mediano para atingir a concentração sérica máxima (t máx) foi de 8,5 dias após administração subcutânea única de 90 mg em indivíduos saudáveis. Os valores medianos de tmáx do ustequinumabe após administração subcutânea única de 45 mg ou 90 mg em pacientes com psoríase foram comparáveis aos observados em indivíduos saudáveis.

A biodisponibilidade absoluta do ustequinumabe após administração subcutânea única foi estimada em 57,2% nos pacientes com psoríase.

Distribuição O volume de distribuição mediano durante a fase terminal (Vz) após administração intravenosa única em pacientes com psoríase variou de 57 a 83 mL/kg. Numa análise farmacocinética populacional do ustequinumabe, o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi de 4,62 L em pacientes com doença de Crohn e 4,44 L em pacientes com colite ulcerativa.

Metabolismo A via metabólica exata do ustequinumabe não é conhecida.

Eliminação A mediana de depuração sistêmica (CL) após administração intravenosa única a pacientes com psoríase variou de 1,99 a 2,34 mL/dia/kg.

A meia-vida média (t1/2) do ustequinumabe foi de aproximadamente 3 semanas nos pacientes com doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase e/ou artrite psoriásica , variando de 15 a 32 dias em todos os estudos com psoríase e artrite psoriásica . Numa análise farmacocinética populacional do ustequinumabe, a depuração foi de 0,19 L/dia, enquanto a meia-vida foi de aproximadamente 19 dias em pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa.

Linearidade da dose A exposição sistêmica do ustequinumabe (Cmáx e ASC) aumentou de modo aproximadamente proporcional à dose após administração intravenosa única nas doses de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg ou após administração subcutânea única nas doses de aproximadamente 24 a 240 mg em pacientes com psoríase.

• Dose Única versus Doses Múltiplas Os perfis de concentração sérica versus tempo do ustequinumabe foram em geral previsíveis após administrações subcutâneas de dose única ou doses múltiplas. Em pacientes com psoríase, a s concentrações séricas do estado de equilíbrio do us tequinumabe foram atingidas na Semana 28 após doses subcutâneas iniciais nas Semanas 0 e 4, seguidas de doses a cada 12 semanas. A concentração mínima mediana do estado de equilíbrio variou de 0,21 mcg/mL a 0,26 mcg/mL (45 mg) e de 0,47 mcg/mL a 0,49 mcg/mL (90 mg).

Seguindo a dose de indução IV recomendada, o pico mediano da concentração sérica de ustequinumabe foi de 126,1 mcg/mL em pacientes com doença de Crohn e 127,0 mcg/mL em pacientes com colite ulcerativa . Iniciando na Semana 8, a dose de manutenção subcutânea de 90 mg de ustequinumabe foi administrada a cada 8 ou 12 semanas. A concentração de ustequinumabe no estado de equilíbrio foi alcançada no início da segunda dose da manutenção. Não houve acúmulo aparente na concentração sérica do ustequinumabe ao longo do tempo quando administrado por via subcutânea a cada 8 ou 12 semanas.

Seguindo a dose de manutenção de 90 mg de ustequinumabe a cada 8 semanas, a s concentrações médias de vale no estado de equilíbrio variaram de 1,97 mcg/mL a 2,24 mcg/mL em pacientes com doença de Crohn e 2,69 mcg/mL em pacientes com colite ulcerativa.

Seguindo a dose de manutenção de 90 mg de ustequinumabe a cada 12 semanas, as concentrações médias de vale no estado de equilíbrio variaram de 0,61 mcg/mL a 0,76 mcg/mL em pacientes com doença de Crohn e 0,92 mcg/mL a 1,19 mcg/mL para pacientes com colite ulcerativa. Os níveis de ustequinumabe mínimos no estado de equilíbrio resultantes de ustequinumabe 90 mg a cada 8 semanas, foram associados a taxas de remissão clínica mais elevadas em comparação aos níveis mínimos no estado de equilíbrio resultantes de ustequinumabe 90 mg a cada 12 semanas.

Ajuste de Dose Em pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa, com base em dados observados e análises de farmacocinética populacional , indivíduos randomizados que perderam a resposta ao tratamento apresentaram concentrações séricas mais baixas de ustequinumab ao longo do tempo em comparação com indivíduos que não perderam resposta. Na doença de Crohn, o ajuste de dose de 90 mg a cada 12 semanas para 90 mg a cada 8 semanas foi associado a um aumento nas concentrações séricas de ustequinumabe e um aumento na eficácia. Na colite ulcerativa, as simulações baseadas em modelo farmacocinético populacional demonstraram que o ajuste da dosagem de 90 mg a cada 12 semanas a cada 8 semanas resultaria em um aumento de 3 vezes nas concentrações de ustequinumabe no estado de equilíbrio. Além disso, com base em dados de ensaios clínicos em pacientes com colite ulcerativa, estabeleceu-se uma relação positiva entre exposição e resposta entre as concentrações séricas e resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa.

• Impacto do peso sobre a farmacocinética As concentrações séricas do ustequinumabe foram afetadas pelo peso em pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica. Dentro de cada dose (45 mg ou 90 mg), os pacientes de peso maior (> 100 kg) apresentaram concentrações séricas medianas de ustequinumabe menores em comparação às dos pacientes de peso mais baixo (≤ 100 kg). Entretanto, entre as doses, as concentrações séricas mínimas medianas do ustequinumabe nos pacientes de peso maior (> 100 kg) no grupo 90 mg foram comparáveis às observadas nos pacientes de peso mais baixo (≤ 100 kg) no grupo 45 mg.
• Análise de farmacocinética populacional Em uma análise farmacocinética populacional usando dados de pacientes com psoríase, a depuração aparente (CL/F) e o volume de distribuição aparente (V/F) foram 0,465 L/d e 15,7 L, respectivamente, e a t1/2 foi de, aproximadamente, 3 semanas em pacientes com psoríase. A CL/F do ustequinumabe não foi impactada pelo sexo, idade ou raça. A CL/F foi impactada pelo peso corpóreo, com tendência a maior CL/F nos pacientes com maior peso corpóreo. A CL/F mediana nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 55% maior em comparação aos pacientes com peso ≤ 100 kg. O V/F mediano nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 37% maior em comparação ao dos pacientes com peso ≤ 100 kg. Resultados semelhantes foram obtidos de uma análise de confirmação da farmacocinética da população usando dados de pacientes com artrite psoriásica.

O efeito das comorbidades (história pregressa e atual de diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) na farmacocinética do ustequinumabe foi avaliado na análise farmacocinética populacional, usando dados de pacientes com psoríase . A farmacocinética do ustequinumabe foi impactada pela comorbidade de diabetes, com tendência a CL/F maior em pacientes com diabetes. A CL/F média nos pacientes com diabetes foi aproximadamente 29% maior em comparação aos pacientes sem diabetes.

A análise farmacocinética populacional revelou que houve uma tendência para uma maior depuração de ustequinumabe em pacientes com resposta imunológica positiva.

Nas análises da farmacocinética populacional, o efeito dos medicamentos concomitantes usados mais freq uentemente nos pacientes com psoríase (incluindo paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida e vacina contra influenza) sobre a farmacocinética do ustequinumabe foi avaliado e nenhum medicamento concomitante exerceu impacto significativo. A farmacocinética do ustequinumabe não foi impactada pelo uso prévio do metotrexa to, ciclosporina ou outras terapias biológicas para o tratamento da psoríase. A farmacocinética do ustequinumabe não foi impactada pelo uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ou exposição prévia a agentes anti -TNF-alfa em pacientes com artrite psoriásica; ou pelo uso de metotrexato, corticosteroides orais , 6-MP ou AZA em pacientes com artrite psoriásica ou Doença de Crohn ou exposição prévia a biológicos (ex.: anti-TNF-alfa e/ou vedolizumabe) em pacientes com colite ulcerativa.

Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450 foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4) (vide “Interações Medicamentosas”).

Não foram observadas alterações clínicas significativas na exposição à cafeína (substrato CYP1A2), varfarina (substrato CYP2C9), omeprazol (substrato CYP2C19), dextrometorfano (substrato CYP2D6) ou midazolam (substrato CYP3A) quando usados concomitantemente com ustequinumabe na dosagem recomendada aprovada em indivíduos com doença de Crohn (a mesma dose da colite ulcerativa e maior do que a dose recomendada aprovada para psoríase em placas e artrite psoriásica) (vide “Interações Medicamentosas”).

Populações especiais Pediátrica (6 a 17 anos) A farmacocinética de ustequinumabe em população pediátrica com psoríase, 6 a 17 anos, tratados com a dose recomendada foi no geral comparada àqueles pacientes adultos com psoríase. Nenhum dado farmacocinético está disponível em população pediátrica com doença de Crohn ou colite ulcerativa.

Insuficiência Renal Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com comprometimento da função hepática.

Pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes idosos. A análise farmacocinética populacional indicou que não houve alterações aparentes nas estimativas de CL/F e V/F em pacientes ≥ 65 anos.

Outras populações A farmacocinética do ustequinumabe foi geralmente comparável entre os pacientes asiáticos e não asiáticos com psoríase, doença de Crohn ou colite ulcerativa.

A farmacocinética do ustequinumabe não foi impactada pelo uso de tabaco ou álcool.

Dados de segurança pré-clínica Nos estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus juvenis, o ustequinumabe foi bem tolerado após doses intravenosas de até 45 mg/kg/semana por até 1 mês e após doses subcutâneas duas vezes por semana de até 45 mg/kg por 6 meses.

Não houve achados relacionados ao ustequinumabe nas avaliações de imunotoxicidade e segurança farmacológica cardiovascular.

Nas avaliações histopatológicas não foram observadas alterações pré-neoplásicas.

Não houve efeitos adversos em macacos com exposições 179 vezes superiores às concentrações séricas máximas em seres humanos após 90 mg de injeção subcutânea semanal e 29 vezes superior à concentração sérica máxima em seres humanos após administração intravenosa de 6 mg/kg.

Carcinogenicidade e mutagenicidade Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com ustequinumabe devido à falta de modelos apropriados para um anticorpo sem reatividade cruzada para a subunidade p40 das IL-12/23 de roedor.

Toxicologia Reprodutiva Três estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram conduzidos em macacos cynomolgus. Não foram observados toxicidade materna, abortos, natimortos, embriotoxicidade, atrasos de desenvolvimento, malformações ou defeitos de nascença relacionados ao ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg após administração do ustequinumabe uma vez ou duas vezes por semana por via intravenosa ou subcutânea, respectivamente. Em neonatos nascidos de macacos tratados com ustequinumabe, nenhum efeito adverso sobre o crescimento ou desenvolvimento funcional foi observado e nenhum déficit foi observado nas avaliações de imunotoxicidade.

Em um estudo de fertilidade em machos de macacos cynomolgus não foram observados efeitos relacionados ao ustequinumabe sobre o comportamento de acasalamento, parâmetros espermáticos ou concentrações séricas dos hormônios masculinos após administração subcutânea duas vezes por semana do ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg.

Um estudo de toxicidade sobre a fertilidade em fêmeas foi conduzido em camundongos usando um anticorpo análogo que se liga a IL-12 e a IL-23 inibindo sua atividade. A administração subcutânea duas vezes por semana de anticorpo anti -IL-12/23 de camundongo foi bem tolerada em doses de até 50 mg/kg e nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de fertilidade feminina foi observado.

Contraindicações

Hipersensibilidade grave ao ustequinumabe ou a qualquer um dos excipientes (vide “Advertências e Precauções”) .

Advertências e precauções

Rastreabilidade De forma a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do medicamento administrado devem ser claramente registrados.

Infecções Stelara ® é um imunossupressor seletivo e pode ter o potencial de aumentar o risco de infecções e reativar infecções latentes.

Em estudos clínicos, infecções bacterianas, fúngicas e virais graves têm sido observadas em pacientes que receberam Stelara ®.

Stelara ® não deveria ser administrado a pacientes com infecção ativa clinicamente importante. Deve -se ter cautela ao considerar o uso de Stelara ® em pacientes com infecção crônica ou história de infecção recorrente.

Antes de iniciar o tratamento com Stelara ®, os pacientes devem ser avaliados para infecção por tuberculose. Stelara ® não deve ser administrado a pacientes com tuberculose ativa. O tratamento de infecção de tuberculose latente deve ser iniciado antes da administração do Stelara ®. A terapia antituberculose também deve ser considerada antes do início de Stelara ® em pacientes com história pregressa de tuberculose latente ou ativa nos quais um curso adequado de tratamento não puder ser confirmado. Os pac ientes que recebem Stelara ® devem ser monitorados rigorosamente para sinais e sintomas de tuberculose ativa durante e após o tratamento.

Os pacientes devem ser orientados a procurar ajuda médica se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de infecção. Se um pacie nte desenvolver uma infecção grave, deve ser monitorado rigorosamente e Stelara ® não deve ser administrado até a resolução da infecção (vide “Reações Adversas”).

Malignidades Stelara ® é um imunossupressor seletivo. Agentes imunossupressores têm o potencial de aumentar o risco de malignidade s. Alguns pacientes que receberam Stelara ® em estudos clínicos desenvolveram malignidades cutâneas e não cutâneas (vide “Reações Adversas”).

Stelara ® não foi estudado em pacientes com história de malignidade. Deve-se ter cautela quando se considerar o uso de Stelara ® em pacientes com história de malignidade ou continuar o tratamento em pacientes que desenvolverem uma malignidade.

Todos os pacientes, em particular aqueles com idade superior a 60 anos, com histórico de tratamento prolongado com imunossupressores ou aqueles com um histórico de tratamento PUVA, devem ser monitorados para o aparecimento de câncer de pele que não-melanoma (vide “Reações Adversas”).

Reações de hipersensibilidade sistêmica e respiratória Sistêmica Na experiência de pós-comercialização, foram reportadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia e angioedema. Se ocorrer reação anafilática ou outra reação de hipersensibilidade grave, deve ser instituída terapia adequada e a administração de Stelara ® deve ser descontinuada (vide “Reações Adversas”) .

Respiratória Casos de alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica e pneumonia organizativa não infecciosa foram reportadas durante a pós aprovação do uso de ustequinumabe . As apresentações clínicas incluíram tosse, dispneia e infiltrados intersticiais após uma a três doses.

Resultados graves incluíram insuficiência respiratória e hospitalização prolongada. Foi relatada melhora após a descontinuaçã o do ustequinumabe e também, em alguns casos, administração de corticosteroides. Se a infecção tiver sido excluída e o diagnóstico for confirmado, descontinue o uste quinumabe e institua o tratamento apropriado (vide “Reações Adversas”).

Imunizações Recomenda-se que as vacinas bacterianas ou virais vivas não sejam administradas concomitantemente com Stelara ®.

Não existem dados disponíveis sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em pacientes recebendo Stelara ®.

Aconselha-se precaução ao administrar algumas vacinas vivas para contatos domiciliares dos pacientes que recebem Stelara ® devido ao risco potencial a partir do contato familiar e transmissão para o paciente.

Os pacientes que recebem Stelara ® podem receber vacinas inativadas ou vacinas não vivas.

O tratamento em longo prazo com Stelara ® não suprime a resposta imune humoral para as vacinas contra tétano ou pneumocócica polissacarídica (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Imunossupressão Nos estudos em psoríase, a segurança e a eficácia de Stelara ® em combinação aos agentes imunossupressores ou fototerapia não foram avaliadas. Em estudos em artrite psoriásica, o uso concomitante de metotrexato não pareceu influenciar a segurança ou a eficácia de Stelara ®. Nos estudos em doença de Crohn e colite ulcerativa, a segurança ou eficácia de Stelara ® não pareceram ser influenciadas com o uso concomitante de imunomoduladores [6 -mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA), metotrexato (MTX)] ou corticosteroides. Deve-se ter cautela ao se considerar o uso concomitante de agentes imunossupressores e Stelara ® ou quando há transição a partir de outros agentes biológicos.

Exposição infantil in utero A administração de vacinas vivas (como a vacina BCG) a lactentes expostos in utero ao ustequinumabe não é recomendada durante seis meses após o nascimento ou até que os níveis séricos de ustequinumabe sejam indetectáveis no lactente (vide “Gravidez” e “Interações medicamentosas”) . Se houver um benefício clínico claro para o lactente, a administração de uma vacina viva pode ser considerada mais cedo, se os níveis séricos de ustequinumabe no lactente forem indetectáveis.

Imunoterapia Stelara ® não foi avaliado em pacientes que foram submetidos à imunoterapia para alergia. Stelara ® pode afetar a imunoterapia para alergia. Recomenda-se precaução em pacientes recebendo ou que tenham recebido imunoterapia para doenças alérgicas especialmente para anafilaxia.

Geral A tampa da agulha da seringa preenchida contém borracha natural seca (um derivado do látex), a qual pode causar reações alérgicas em indivíduos sensíveis ao látex.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Pacientes pediátricos Não foram conduzidos estudos específicos de Stelara ® em pacientes pediátricos abaixo de 6 anos.

Pacientes idosos Entre os 6709 pacientes expostos ao Stelara ® havia 340 com idade igual ou superior a 65 anos (183 pacientes com psoríase , 65 pacientes com artrite psoriásica , 58 com doença de Crohn e 34 pacientes com colite ulcerativa ). Não foram observadas diferenças importantes relacionadas à idade na depuração ou no volume de distribuição em estudos clínicos. Embora não tenham sido observadas diferenças na segurança ou eficácia entre pacientes mais jovens e idosos nos estudos clínicos das aprovações indicadas, o número de pacientes com 65 anos ou mais n ão é suficiente para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens .

Insuficiência Hepática Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com insuficiência renal.

Gravidez, Lactação e Fertilidade Gravidez Não há evidências de teratogenicidade, malformações congênitas ou atrasos de desenvolvimento em estudos com animais em exposições de até aproximadamente 150 vezes maiores em comparação à Cmáx após 4 injeções subcutâneas semanais de 90 mg ou até 21 vezes maiores em comparação às concentrações séricas após 1 h da administração IV de 6mg/kg (vide “Dados de segurança pré-clínica”). Entretanto, os estudos de reprodução e desenvolvimento animal não são sempre preditivos da resposta em humanos.

Os dados de um número moderado de gestações coletadas prospectivamente após exposição ao Stelara ® com resultados conhecidos, incluindo mais de 450 gestações expostas durante o primeiro trimestre, não indicam um risco aumentado de malformações congênitas importantes no recém-nascido.

No geral, os dados de estudos observacionais, farmacovigilância e relatos de casos publicados e estudos de coorte não indicam um aumento no risco de malformações congênitos graves, padrão de anomalias maiores ou menores, aborto espontâneo ou resultados adversos nos bebês.

No entanto, a experiência clínica disponível é limitada. Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de Stelara ® durante a gravidez. As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo durante o tratamento e até 15 semanas após o tratamento.

Stelara ® deve ser administrado a mulheres grávidas somente se o benefício for claramente superior ao risco.

O ustequinumabe atravessa a placenta e foi dete ctado no soro de bebês nascidos de pacientes do sexo feminino tratados com ustequinumabe durante a gravidez. O impacto clínico disto é desconhecido, no entanto, o risco de infecção em beb ês expostos in utero ao ustequinumabe pode aumentar após o nascimento.

A administração de vacinas vivas (como a vacina BCG) a lactentes expostos in utero ao ustequinumabe não é recomendada durante seis meses após o nascimento ou até que os níveis séricos de ustequinumabe sejam indetectáveis no lactente. Se houver um benefício clínico claro para o lactente, a administração de uma vacina viva pode ser considerada mais cedo, se os níveis séricos de ustequinumabe no lactente forem indetectáveis.

Lactação Dados limitados da literatura publicada sugerem que ustequinumabe é excretado no leite materno de humanos em uma quantidade muito pequena. Enquanto a exposição sistêmica ao lactante é esperada ser baixa, pois ustequinumabe é uma molécula grande e é degradada no trato gastrointestinal, n ão se sabe se Stelara ® é absorvido sistemicamente após a ingestão. Devido ao potencial de reações adversas de Stelara ® em bebês em fase de amamentação, deve -se decidir entre descontinuar a amamentação ou o medicamento.

Fertilidade O efeito de Stelara ® na fertilidade humana não foi avaliado. Em um estudo de toxicidade sobre a fertilidade feminina conduzido em camundongos, nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de fertilidade feminina foram identificados.

Não é conhecido se Stelara ® pode afetar o potencial reprodutivo .

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum estudo dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Interações medicamentosas

Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450 foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4). Resultados de um estudo de fase 1 em indivíduos com doença de Crohn ativa sugerem que não são prováveis interações medicamentosas clinicamente relevantes. Estes resultados não sugerem haver necessidade de ajustes de dose em pacientes que estejam recebendo substratos de CYP450 concomitantemente (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente a Stelara ®. São fornecidas recomendações para bebês expostos ao ustequinumabe in utero (vide “Advertências e Precauções”, “Gravidez, Lactação e Ferltilidade”).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Stelara ® deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), protegido da luz e não deve ser congelado. Não agitar.

O produto deve ser mantido na embalagem secundária para proteger da luz.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Para a solução injetável de Stelara ® na embalagem de frasco-ampola a validade é de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Para a solução injetável de Stelara ® na embalagem de seringa preenchida a validade é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Stelara ® é fornecido como solução estéril em frasco-ampola de vidro e em seringa de vidro preenchida, ambos para uso único.

Stelara ® não contém conservantes. O frasco-ampola é fechado com um batoque revestido. A solução é límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo claro com pH de aproximadamente 6,0.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Stelara ® é administrado por injeção subcutânea.

Psoríase em placa - Adultos A dose recomendada de Stelara ® é 45 mg administrada nas Semanas 0 e 4 e, depois, a cada 12 semanas. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que não apresentem qualquer resposta ao tratamento até as 28 semanas. Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes com peso corpóreo maior que 100 kg.

• Ajuste de dose Para pacientes que respondem inadequadamente a 45 mg a cada 12 semanas, pode-se considerar a possibilidade de tratamento com 90 mg a cada 12 semanas. Além disso, para pacientes que responderam inadequadamente à posologia de 90 mg a cada 12 semanas, uma dose de 90 mg a cada 8 semanas pode ser considerada.
• Retratamento O retratamento com um esquema posológico nas Semanas 0 e 4 após interrupção da terapia mostrou ser seguro e eficaz.

Artrite psoriásica - Adultos A dose recomendada de Stelara ® é 45 mg, administrada nas Semanas 0 e 4 e, depois, a cada 12 semanas. Alternativamente, a dose de 90 mg pode ser usada em pacientes com peso corpóreo maior que 100 kg.

Doença de Crohn e Colite Ulcerativa No regime de tratamento, a primeira dose de Stelara ® é administrada por via intravenosa. Para a posologia do regime de dosagem intravenosa, vide bula de Stelara ® 130 mg solução injetável.

A primeira administração subcutânea de 90 mg de Stelara ® deve ocorrer na Semana 8 após a dose intravenosa. Depois disso, recomenda-se a administração a cada 12 semanas.

Os pacientes que não apresentarem resposta adequada nas 8 semanas após a primeira dose subcutânea, podem receber uma segunda dose subcutânea.

Os pacientes que perderem a resposta na dosagem a cada 12 semanas podem se beneficiar de um aumento na frequência de dosagem a cada 8 semanas.

Os pacientes podem receber posteriormente a cada 8 semanas ou a cada 12 semanas de acordo com o julgamento clínico.

Deve-se considerar a interrupção do tratamento em pacientes que não apresentarem evidência de benefício terapêutico 16 semanas após a dose de indução IV ou 16 semanas após a mudança para a dose de manutenção a cada 8 semanas.

Imunomoduladores e/ou corticosteroides podem ser continuados durante o tratamento com Stelara ®. Em pacientes que respondem ao tratamento com Stelara ®, os corticosteroides podem ser reduzidos ou descontinuados de acordo com o padrão de tratamento.

Para a doença de Crohn ou Colite ulcerativa, se o tratamento for interrompido, a retomada do tratamento com a dose subcutânea a cada 8 semanas é segura e eficaz.

Para a posologia e modo de usar via intravenosa, vide bula de Stelara ® 130 mg solução injetável.

• População pediátrica, 6 anos ou mais Psoríase em placa Para o tratamento de psoríase em placa, Stelara ® deve ser administrado por via subcutânea. A dose recomendada de Stelara ® é baseada no peso corporal como demonstrado abaixo (Tabela 31). Stelara ® deve ser admistrado nas Semanas 0 e 4 e depois a cada 12 semanas.

Tabela 31: Dose Recomendada de Stelara ® para psoríase pediátrica Peso Dose Recomendada Forma Farmacêutica < 60 kg 0,75 mg/kg* Frasco ≥ 60 a ≤ 100 kg 45 mg Seringa preenchida, frasco > 100 kg 90 mg Seringa preenchida, frasco

• Para calcular o volume de injeção (mL) para pacientes <60 kg, use a seguinte fórmula: peso corporal (kg) × 0,0083 (mL/kg). O volume calculado deve ser arredondado para o valor mais próximo de 0,01 mL e administrado com uma seringa graduada de 1 mL. Um frasco de 45 mg está disponível para pacientes pediátricos que precisam receber menos do que a dose total de 45 mg Tabela 31b: Volumes de injeção de frascos de dose única de Stelara ® 45 mg/0,5 mL para pacientes pediátricos (6 a 17 anos) com psoríase e artrite psoriásica* com peso inferior a 60 kg Peso corporal no momento da administração (kg) Dose (mg) Volume da injeção (mL) 15 11,3 0,12 16 12,0 0,13 17 12,8 0,14 18 13,5 0,15 19 14,3 0,16 20 15,0 0,17 21 15,8 0,17 22 16,5 0,18 23 17,3 0,19 24 18,0 0,20 25 18,8 0,21 26 19,5 0,22 27 20,3 0,22 28 21,0 0,23 29 21,8 0,24 30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42 51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49
• Vide item abaixo “Artrite psoriásica”.

Artrite psoriásica Regime de tratamento subcutâneo:

Administre Stelara ® por via subcutânea na Semana 0 e 4, e posteriormente a cada 12 semanas.

A dose recomendada de Stelara ® para pacientes pediátricos (6 a 17 anos) com artrite psoriásica, baseada no peso corporal, está demonstrada abaixo (Tabela 31c).

Tabela 31c: Dose Recomendada de Stelara ® para Injeção Subcutânea em Pacientes Pediátricos (6 a 17 anos) com Artrite Psoriásica Peso do Paciente no Momento da Dose Dose Recomendada < 60 kg* 0,75 mg/kg ≥ 60 ou mais 45 mg > 100 kg com placa psoriásica moderada à severa coexistente 90 mg

• Para pacientes pediátricos pesando menos que 60 kg, o volume para administração para a dose recomendada (0,75 mg/kg) é demonstrado na Tabela 31b; retire o volume apropriado do frasco de dose única.

Instruções para uso, manipulação e descarte Stelara ® deve ser utilizado sob supervisão e orientação médica. Em pacientes pediátricos, é recomendado que Stelara ® seja administrado por um profissional da saúde. Stelara ® pode ser aplicado pelo paciente ou seu cuidador, se o médico considerar apropriado, após treinamento adequado na técnica de administração subcutânea e descarte. Durante o tratamento recomenda-se o acompanhamento médico, conforme necessário.

A) Instruções para o uso da seringa preenchida Para reduzir o risco de perfurações acidentais com a agulha, cada seringa preenchida é equipada com um dispositivo de proteção da agulha que é ativado automaticamente para cobrir a agulha após a liberação completa do conteúdo da seringa.

Não agite a seringa preenchida de Stelara ® em nenhum momento. A agitação vigorosa e prolongada pode danificar o produto. Não use o produto, caso tenha sido agitado vigorosamente.

Os pacientes devem ser instruídos a injetar a quantidade prescrita de Stelara ® de acordo com as instruções fornecidas no folheto informativo do paciente. A tampa da agulha na seringa preenchida contem borracha natural seca (um derivado de látex), que pode causar reações alérgicas em indivíduos sensíveis ao látex.

1. Preparação para o uso da seringa preenchida Retirar a seringa de Stelara ® da geladeira Verifique na embalagem se a dose está correta de acordo com a prescrição médica.

Verificação da data de validade de Stelara ® Abra a embalagem e retire a seringa preenchida. Verifique o prazo de validade na seringa preenchida e no cartucho. Não use o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.

Preparação de materiais necessários para a aplicação Prepare o material que será necessário para a aplicação, incluindo compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e recipiente para o descarte de seringas.

Verificação da solução do interior da seringa Mantenha a seringa preenchida com a agulha coberta apontando para cima. Certifique-se de que a seringa não está danificada. Também se certifique de que a solução ou o líquido em seu interior é límpido a ligeiramente opalescente e incolor a levemente amarelado.

NÃO USE se o produto estiver congelado, com co loração diferente da original, turvo ou se contiver partículas grandes.

NÃO REMOVA a tampa da agulha da seringa preenchida.

Êmbolo Corpo Janela de visualização Tampa da agulha Agulha Rótulo NÃO PUXE o êmbolo da seringa para trás em nenhum momento.

2. Escolha e preparação do local de aplicação Escolha do local de aplicação* Os locais recomendados para a aplicação da injeção são a parte superior da coxa e na barriga, mas cerca de 5 cm abaixo do umbigo. Se possível, evite as áreas envolvidas com psoríase. Se for aplicado por outra pessoa, a parte superior do braço também pode ser utilizada.

Preparação do local da injeção Lave bem as mãos com sabão e água morna. Passe uma compressa com álcool no local da injeção. NÃO TOQUE nesta área novamente antes de aplicar a injeção.

3. Aplicação do medicamento Remoção da tampa da agulha Quando você estiver pronto (a) para injetar, s egure o corpo da seringa preenchida com uma mão e com a outra retire a tampa da agulha. Jogue a tampa no lixo. Pode haver uma pequena bolha de ar na seringa, mas não é necessário removê -la. Pode haver, também, uma gota de líquido na ponta da agulha, mas isto é normal. Não toque na agulha. Não deixe que a agulha toque em nada.

Nota: a tampa da agulha NÃO deve ser removida até você estar pronto para aplicar a dose. Não use a seringa se ela cair sem a tampa da agulha.

Aplicação da injeção As áreas em cinza são os locais recomendados para a aplicação Gentilmente, segure uma prega de pele entre o dedão e o indicador. Não aperte.

Introduza a agulha da seringa na prega de pele.

Mantendo a prega de pele entre os dedos, empurre o êmbolo com o polegar até o final, lentamente e de forma uniforme, para injetar o produto.

Quando o êmbolo atingir o final do corpo da seringa e todo o medicamento tiver sido injetado, solte a prega de pele e remova gentilmente a agulha. Após o término da injeção, o dispositivo de proteção da agulha irá automaticamente se estender sobre a agulha e travar à medida que você soltar o êmbolo.

4. Após a aplicação da injeção Descarte da seringa vazia Descarte imediatamente a seringa vazia em um recipiente apropriado. Para a sua segurança e a segurança de outras pessoas, agulhas e seringas NUNCA devem ser reutilizadas. Descarte de recipiente de materiais cortantes de acordo com as regulações locais.

Use uma bola de algodão ou gaze Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou de líquido no local da injeção, o que é normal. Você pode pressionar uma bola de algodão ou uma gaze sobre o local da injeção e manter pressionado por 10 segundos. Não esfregue o local da injeção. Se necess ário, pode-se colocar um curativo adesivo pequeno sobre o local da injeção.

B) Instruções para o uso do frasco -ampola Os pacientes deverão ser instruídos a injetar a quantidade total de Stelara ® do frasco-ampola, de acordo com as orientações a seguir:

Não agite o frasco-ampola de Stelara ® em nenhum momento. A agitação vigorosa e prolongada pode danificar o produto. Não use o produto, caso tenha sido agitado vigorosamente. Stelara ® não deve ser misturado com outros líquidos para injeção.

1. Verificação do frasco-ampola e preparação dos materiais necessários para aplicação Retirar o frasco-ampola da geladeira Verifique na embalagem se a dose está correta de acordo com a prescrição médica. Se a dose é de 90 mg, você poderá administrar 1 frasco-ampola de 90 mg ou 2 frascos de 45 mg. Se você for aplicar 2 frascos-ampola de 45 mg para a dose de 90 mg, será necessário aplicar 2 injeções, sendo 1 injeção após a outra.

Verificação da data de validade de Stelara ® Abra a embalagem e remova o frasco-ampola. Verifique o prazo de validade no frasco-ampola e no cartucho. Não use o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.

Verificação da solução do interior do frasco Verifique se o frasco-ampola não está danificado e se a solução ou o líquido em seu interior é límpido a ligeiramente opalescente e incolor a levemente amarelado. NÃO USE se o produto estiver congelado, com coloração diferente da original, turvo ou se contiver partículas grandes.

Preparação de materiais necessários para a aplicação Prepare o material que será necessário para a aplicação, incluindo compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e recipiente para o descarte de seringas.

2. Escolha e Preparação do Local de Aplicação Escolha do local de aplicação* Os locais recomendados para a aplicação da injeção são a parte superior da coxa e na barriga, mas cerca de 5 cm abaixo do umbigo. Se possível, evite as áreas envolvidas com psoríase. Se for aplicado por outra pessoa, a parte superior do braço também pode ser utilizada.

Preparação do local de aplicação Lave bem as mãos com sabão e água morna. Passe uma compressa com álcool no local da injeção. NÃO TOQUE nesta área novamente antes de aplicar a injeção.

3. Preparação da dose Remova a tampa da parte superior do frasco-ampola, mas não remova a tampa de borracha. Limpe a tampa de borracha com uma compressa com álcool.

Remova a tampa da agulha da seringa. Não toque na agulha. Não deixe a agulha tocar em nada.

Coloque o frasco-ampola sobre uma superfície plana e introduza a agulha da seringa na tampa de borracha.

Vire o frasco-ampola e a seringa de cabeça para baixo. Para pacientes adultos e pediátricos (crianças e adolescentes) com 6 anos ou mais, que pesem 60 kg ou mais, puxe o êmbolo da seringa para enchê-la com a quantidade de líquido prescrita (0,5 mL ou 1,0 mL).

Para crianças e adolescentes com 6 anos de idade ou mais que pesam menos de 60 kg, a quantidade de líquido prescrita pelo profissional da saúde pode ser inferior a 0,5 ml.

É importante que a agulha esteja sempre dentro do líquido para evitar a formação de bolhas no interior da seringa.

As áreas em cinza são os locais recomendados para a aplicação Remova a agulha do frasco-ampola. Mantenha a seringa e a agulha apontadas para cima para checar se há bolhas de ar no seu interior. Se houver bolhas de ar, bata gentilmente na lateral da seringa até que as bolhas de ar se desloquem para a parte superior da seringa e pressione o êmbolo até que todo o ar (mas não o líquido) seja removido. Não deite a seringa e não deixe a agulha tocar em nada.

4. Aplicação do medicamento Gentilmente, segure uma prega de pele entre o polegar e o indicador. Não aperte.

Introduza a agulha da seringa na prega de pele.

Empurre o êmbolo com o polegar até o final para injetar todo o líquido. Empurre lentamente e de forma uniforme, mantendo a pele do local de aplicação pinçada entre os dedos.

Após o êmbolo for empurrado até o final, retire a agulha e solte a pele.

Descarte da seringa vazia e do frasco-ampola Descarte qualquer porção não utilizada de Stelara ® de acordo com os requerimentos locais. Descarte imediatamente a seringa vazia em um recipiente apropriado. Os frascos-ampola podem ser descartados em lixeiras normais. Para a sua segurança e a de outras pessoas, frascos- ampola, agulhas e seringas NUNCA devem ser reutilizados. Descarte de recipiente de materiais cortantes de acordo com as regulações locais.

Use uma bola de algodão ou gaze Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da injeção, o que é normal. Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze sobre o local da injeção e manter pressionado por 10 segundos. Não esfregue o local da injeção. Se necessário , pode-se colocar um curativo adesivo pequeno sobre o local da injeção.

Para a dose de 90 mg utilizando dois frascos de 45 mg será necessário aplicar uma segunda injeção logo após a primeira injeção. Use uma nova agulha e seringa. Escolha um local diferente para a aplicação da segunda injeção.

Incompatibilidades: como não há estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos.

Reações adversas

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de ustequinumabe, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em caso s individuais, uma relação causal com ustequinumabe não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Experiência dos estudos clínicos em pacientes adultos com Psoríase , Artrite Psoriásica, Doença de Crohn e Colite Ulcerativa Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao Stelara ®, em 14 estudos de fase 2 e 3 controlados, em 6709 pacientes (4135 pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica , 1749 pacientes com doença de Crohn e 825 com colite ulcerativa nos estudos clínicos UC-1 e UC-2), com duração de exposição ao Stelara ® apresentada na tabela a seguir.

Tabela 32: Exposição de longo prazo ao Stelara ® em estudos clínicos fase 2 e fase 3 Exposição Número de pacientes 6 meses 4577 a 1 ano 3253 a ≥ 4 anos 1482 b ≥ 5 anos 838 b a Número total de pacientes em estudos de psoríase, artrite psoriásica , doença de Crohn e colite ulcerativa. b Número de pacientes com psoríase.

As reações adversas mais comuns (> 5%) em períodos controlados e dos estudos clínico s com Stelara ® em todas as indicações foram nasofaringite e cefaleia. A maioria foi considerada leve e não necessitou descontinuação do medicamento. O perfil de segurança global de Stelara ® foi semelhante em pacientes em todas as indicações .

A seguir é apresentado um resumo das reações adversas dos estudos clínicos . A frequência destas reações adversas foi baseada naquelas que ocorreram durante os períodos controlados iniciais dos estudos clínicos. As reações adversas são classificadas por frequência, conforme apresentado a seguir:

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10):

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior , nasofaringite, sinusite.

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaleia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dor na orofaringe.

Distúrbios gastrintestinais: diarre ia, náusea, vômito.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: prurido.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: lombalgia, mialgia, artralgia.

Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, eritema no local da aplicação, dor no local da aplicação .

Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100):

Infecções e infestações: celulite, infecções dentárias, herpes zoster, infecção viral do trato respiratório superior , infecção micótica vulvovaginal.

Distúrbios psiquiátricos: depressão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: congestão nasal.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: acne.

Distúrbios gerais e condições no local da administração: reações no local da aplicação (incluindo hemorragia, hematoma, espessamento, inchaço e prurido), astenia.

Infecções Em estudos controlados por placebo em pacientes com psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, as taxas de infecção ou infecção grave foram semelhantes entre os pacientes tratados com o Stelara ® e os tratados com o placebo. No período controlado por placebo dos estudos clínicos de pacientes com psoríase , pacientes com artrite psoriásica , pacientes com doença de Crohn e colite ulcerativa , a taxa de infecção foi de 1,36 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com o Stelara ® e 1,34 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com o placebo. Infecções graves ocorreram em 0,03 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com o Stelara ® (30 infecções graves em 930 pacientes por ano de acompanhamento) e 0,03 por paciente/ano de acompanhamento em pacientes tratados com o placebo (15 infecções graves em 434 pacientes/ano de acompanhamento) (vide “Advertências e Precauções”).

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, representando uma exposição de 11581 pacientes-ano em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi 1,0 ano; 1,1 anos para os estudos de doença psoriásica, 0,6 ano para os estudos de doença de Crohn e 1,0 ano para os estudos de colite ulcerativa . A taxa de infecção foi de 0,91 por pacientes-anos de acompanhamento nos pacientes tratados com Stelara ®. A taxa de infecções graves foi de 0,02 por paciente-ano de acompanhamento em pacientes tratados com Stelara ® (199 infecções graves em 11581 pacientes/ano de acompanhamento) e incluiu pneumonia, abcesso anal, diverticulite, celulite, gastroenterite e infecção viral.

Em estudos clínicos, os pacientes com tuberculose latente que foram tratados concomitantemente com a isoniazida não desenvolveram tuberculose.

Malignidade No período controlado dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, a incidência de malignidades, exceto câncer de pele não-melanoma, foi de 0,11 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara ® (1 paciente em 929 pacientes-anos de acompanhamento) em comparação a 0,23 por 100 pacientes -anos de acompanhamento para os pacientes tratados com placebo (1 paciente em 434 pacientes -anos de acompanhamento). A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,43 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara ® (4 pacientes em 929 pacientes -anos de acompanhamento) em comparação a 0,46 por 100 pacientes -anos de acompanhamento para os pacientes tratados com placebo (2 pacientes em 433 pacientes -anos de acompanhamento).

Nos períodos controlados e não -controlados dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, representando 11561 pacientes -anos de exposição em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de 1,0 ano; sendo 1,1 anos para os estudos de doença psoriática, 0,6 anos para os estudos de doença de Crohn e 1,0 ano para estudos de colite ulcerativa .

Malignidades, excluindo cânceres de pele não -melanoma, foram relatadas em 62 pacientes de 11561 pacientes-anos de acompanhamento (incidência de 0,54 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara ®). A incidência de malignidades reportada em pacientes tratados com Stelara ® foi comparável à incidência esperada na população geral [taxa de incidência padronizada = 0,93 (intervalo de confiança de 95%: 0,71-1,20), ajustado para idade, sexo e raça]. As malignidades mais frequentemente observadas, além de câncer de pele não -melanoma, foram de próstata, colo -retal, melanoma e de mama. A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,49 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara ® (56 pacientes de 11545 pacientes-anos de acompanhamento). A razão de pacientes com cânceres de pele de célula basal versus escamosa (3:1) é comparável com a razão esperada na população geral (vide “Advertências e Precauções”).

Reações de hipersensibilidade e de infusão

• Administração subcutânea Durante os períodos controlados dos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica de Stelara ®, erupção cutânea e urticária foram observadas cada uma em < 1% dos pacientes.
• Administração intravenosa Nos estudos de indução da doença de Crohn e colite ulcerativa, não foram relatados eventos de anafilaxia ou outras reações graves à infusão. Nos estudos para doença de Crohn, 2,4% de 466 pacientes tratados com placebo e 2,6% de 470 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara ® relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão. Nos estudos para colite ulcerativa, 1,9% de 319 pacientes tratados com placebo e 0,9% de 320 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara ® relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão.

Imunogenicidade Nos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica , até 12,4% dos pacientes tratados com Stelara ® desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe. Os pacientes positivos para anticorpos contra o ustequinumabe tenderam a ter eficácia menor, entretanto, a positividade para anticorpos não imped iu a resposta clínica. Nos estudos clínicos da doença de Crohn e colite ulcerativa, 2,9% e 4,6% dos pacientes, respectivamente, desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe quando tratados com ustequinumabe por aproximadamente 1 ano. Nenhuma correlação aparente entre o desenv olvimento de anticorpos contra o ustequinumabe e as reações no local da aplicação foi ob servada.

Experiência clínica em pacientes pediátricos com psoríase A segurança de Stelara ® foi estudada em dois estudos fase 3 de pacientes pediátricos com psoríase em placas moderada a grave. O primeiro estudo foi em 110 pacientes de 12 a 17 anos de idade tratados por até 60 semanas (CADMUS) e o segundo estudo em 44 pacientes de 6 a 11 anos de idade tratados por até 56 semanas (CADMUS Jr.). Em geral, os eventos adversos relatados nesses dois estudos foram semelhantes aos observados em estudos anteriores em adultos com psoríase em placas (vide “Experiência dos estud os clínicos em pacientes adult os com Psoríase, Artrite Psoriásica, Doença de Crohn e Colite Ulcerativa” acima).

Experiência pós-comercialização As reações adversas descritas a seguir estão agrupadas por frequência* .

Reação incomum (≥ 1/1 .000 e < 1/100):

Distúrbios do sistema imune: reações de hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, urticária).

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório inferior.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase pustular.

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000):

Distúrbios do sistema imune: reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia e angioedema).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase eritrodérmica, vasculite de hipersensibilidade.

Reação muito rara (< 1/10.000):

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: pneumonia organizativa (vide “Advertências e Precauções”).

• A frequência de reação adversa pós-comercialização é derivada da porção controlada por placebo de 11 estudos clínicos se as mesmas fossem observadas nesses estudos. Em contrapartida, estimou -se que seriam mais baixas do que certa frequência considerando a exposição nos 11 estudos clínicos nos quais a reação adversa não foi observada.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses únicas de até 6 mg/kg por via intravenosa foram administradas em estudos clínicos sem toxicidade dose -limitante. No caso de superdosagem, recomenda -se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de efeitos ou reações adversas e que o tratamento sintomático adequado seja instituído imediatamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.1236.3394 Farm. Resp.: Erika Diago Rufino - CRF-SP n o 57.310 Registrado por:

Janssen-cilag farmacêutica ltda.

Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041 , São Paulo - SP - CNPJ 51.780.468/0001-87 Fabricado por:

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Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 São José dos Campos - SP - CNPJ 51.780.468/0002-68 ® Marca Registrada

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 11/12/2024.

Ccds 2403

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Vp02/vps02

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DISP SEGURANÇA X 1 ML Stelara (ustequinumabe) 04/05/2016 1459830/16-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 28/12/2012 0005497/13-6 e 0410413/13-7 1935 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Acondicionamento Primário 10373 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão do Local de Fabricação do Princípio Ativo 25/08/2014 e 22/06/2015 VP: 6

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Vp04/vps04

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