Benectrin

Identificação do medicamento

Benectrin

®/BENECTRIN ® F sulfametoxazol + trimetoprima

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA Comprimido

BENECTRIN ® 400 mg + 80 mg

BENECTRIN ® F 800 mg + 160 mg

Benectrin

® / BENECTRIN ® F sulfametoxazol + trimetoprima Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas.

Antibacteriano para uso sistêmico.

Apresentações

BENECTRIN ® comprimido de 400 mg + 80 mg. Embalagem contendo 20, 48 ou 50 unidades.

BENECTRIN ® F comprimido de 800 mg + 160 mg. Embalagem contendo 10 unidades.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos de idade

Composição

Cada comprimido de BENECTRIN ® 400 mg + 80 mg contém: sulfametoxazol ................................................................................................................................................................400 mg trimetoprima ......................................................................................................................................................................80 mg excipiente* q.s.p.................................................................................................................................................................1 com

• estearato de magnésio, povidona, amidoglicolato de sódio, docusato de sódio.

Cada comprimido de BENECTRIN ® F 800 mg + 160 mg contém: sulfametoxazol.................................................................................................................................................................800 mg trimetoprima.....................................................................................................................................................................160 mg excipiente* q.s.p.................................................................................................................................................................1 com

• estearato de magnésio, povidona, amidoglicolato de sódio, docusato de sodio.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

BENECTRIN ® é indicado para o tratamento de infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação dos medicamentos trimetoprima e sulfametoxazol, como certas infecções respiratórias, gastrintestinais, renais e do trato urinário, genitais (homens e mulheres), infecções da pele, entre outros tipos de infecções.

Como este medicamento funciona?

BENECTRIN ® é um quimioterápico (medicamento sintetizado em laboratório para combater microrganismos ou a multiplicação desordenada de células) com propriedades bactericidas (capaz de matar bactérias) e duplo mecanismo de ação.

BENECTRIN ® contém dois compostos ativos (sulfametoxazol + trimetoprima), que agem sinergicamente (ação conjunta, em que uma substância potencializa a outra), inibindo dois passos consecutivos da formação de uma substância necessária aos microrganismos, que não conseguem mais se desenvolver. A ação medicamentosa de BENECTRIN ® começa logo após a primeira dose. No entanto, os microrganismos não são eliminados de imediato. Por isso, mesmo que alguns sintomas como febre, dor, etc. desapareçam, é necessário continuar o tratamento pelo período estabelecido pelo seu médico.

Quando não devo usar este medicamento?

BENECTRIN ® não deve ser utilizado por pacientes com doença grave no fígado e no rim. Também está contraindicado a pacientes com alergia à sulfonamida, à trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação. BENECTRIN ® não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (medicamento contra arritmias do coração) (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Deve-se ter cuidados especiais com pacientes idosos e com problemas no rim e no fígado, nos quais há maior probabilidade de ocorrer efeitos indesejáveis relacionados à dose ou à duração do tratamento. Em pacientes idosos ou com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem ocorrer alterações hematológicas (no sangue) indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se ácido folínico. Para diminuir esses efeitos, recomenda-se que a duração do tratamento seja a menor possível para o paciente idoso. Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada. Pacientes em uso prolongado devem fazer exames de sangue e urina regularmente. O tratamento deve ser descontinuado imediatamente caso você observe sinais de aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outra reação adversa grave. BENECTRIN ® deve ser administrado com cautela em pacientes com história de alergia grave e asma brônquica. Infiltrados pulmonares (alterações nos pulmões identificadas em radiografias), tais como ocorrem em alveolite (inflamação dos alvéolos, pequenos sacos aéreos que se enchem de ar durante a respiração) alérgica ou eosinofílica (por um tipo de glóbulo branco), têm sido relatados. Esses podem se manifestar por meio de sintomas como tosse ou respiração ofegante. Se tais sintomas aparecerem ou, inexplicavelmente, piorarem, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com BENECTRIN ® deve ser considerada. BENECTRIN ® não deve ser utilizado por pacientes com sérias alterações hematológicas (no sangue) nem por pacientes portadores de deficiência de G6PD (desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade, e em doses mínimas. Como com todos os medicamentos que contêm sulfonamidas (como o sulfametoxazol), deve-se ter cautela com pacientes com porfiria (doença que apresenta irregularidade no metabolismo da hemoglobina, pigmento responsável pela cor vermelha do sangue) ou disfunção da tireoide.

BENECTRIN ® pode aumentar a excreção urinária, particularmente em pacientes com edema (retenção de líquidos) de origem cardíaca. Pacientes com insuficiência renal grave (ou seja, com depuração da creatinina 15-30 mL/min) que estão recebendo sulfametoxazol-trimetoprima devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade, tais como náuseas, vômitos e hipercalemia (elevação do potássio no sangue). Altas doses de TMP, como as usadas em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, induzem a um progressivo, mas reversível, aumento da concentração de potássio sérico em um número substancial de pacientes. Mesmo doses recomendadas de TMP podem causar hipercalemia, quando administradas em pacientes com doenças subjacentes do metabolismo do potássio, insuficiência renal ou que estejam recebendo drogas que provocam hipercalemia. É indicado monitoramento rigoroso do potássio sérico nesses pacientes.

Gravidez e lactação: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Você deve informar ao seu médico caso ocorra gravidez durante o tratamento ou logo após o seu término. Dois estudos sugeriram um aumento de 2 a 3,5 vezes do risco de aborto espontâneo em mulheres tratadas apenas com trimetoprima e em combinação com sulfametoxazol durante o primeiro trimestre em comparação com nenhuma exposição a antibióticos ou exposição a penicilinas. Uma vez que os dois compostos de BENECTRIN ® atravessam a barreira placentária, eles podem vir a interferir no metabolismo do ácido fólico do feto, devendo ser usado na gestação somente se o risco para o feto for justificado pelo benefício para a gestante. Caso haja necessidade de uso, todas as gestantes, ou mulheres que pretendem engravidar, devem receber concomitantemente 5 mg de ácido fólico diariamente durante o tratamento com BENECTRIN ®.

Deve-se evitar o uso de BENECTRIN ® no último trimestre de gestação, a não ser que não exista nenhuma alternativa, devido ao risco do recém-nascido apresentar problemas neurológicos devido ao acúmulo de bilirrubina no cérebro (kernicterus). Os dois compostos de BENECTRIN ® são excretados pelo leite, devendo-se levar em consideração os riscos já citados acima. Informe ao seu médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a amamentação, exceto sob orientação médica.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Até o momento, não há informações de que BENECTRIN ® (sulfametoxazol e trimetoprima) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Interações medicamentosas Devido à possibilidade de interação medicamentosa, você deve ter cautela com o uso concomitante de BENECTRIN ® e os medicamentos ou substâncias descritas a seguir: – diuréticos (medicamentos que aumentam a quantidade de urina eliminada) e digoxina (medicamento para o coração); – medicamentos para doenças do sistema nervoso: depressores do sistema nervoso central, como, por exemplo, antidepressivos e fenitoína; – medicamentos que contenham em sua fórmula: amantadina (medicamento antiviral e antiparkinsoniano), lamivudina (antirretroviral utilizado em pacientes portadores de HIV), ou memantina (utilizado em doença de Alzheimer), antidiabéticos orais, ciclosporina (usada em transplantes, por exemplo), indometacina (usada em doenças reumatológicas, por exemplo) metotrexato (usado em doenças reumatológicas, por exemplo), pirimetamina (usada em infecções, como toxoplasmose, por exemplo) e varfarina (anticoagulante).

Há evidências de que a trimetoprima interage com a dofetilida, portanto, BENECTRIN ® não deve ser administrado em combinação com esse fármaco. A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelas enzimas do fígado (citocromo P450 2C8) pode aumentar quando administrado com trimetoprima (TMP) e sulfametoxazol (SMZ). Exemplos incluem paclitaxel (oncológico), amiodarona (usado em arritmias cardíacas), dapsona (usado em doenças de pele), repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona (usados em diabetes).

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido A taxa de incidência e gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas pode aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielossupressores ou associados à disfunção renal, como análogos de nucleosídeos, tacrolimo, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e/ou renal. A administração em conjunto com a clozapina (usado em esquizofrenia), uma substância conhecida por ter grande potencial para causar agranulocitose (diminuição dos glóbulos brancos), deve ser evitada. Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP - SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP - SMZ é administrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio e prednisolona.

Interferência em exames de laboratório

BENECTRIN ®, especialmente o componente TMP, pode interferir na dosagem do metotrexato sérico, dependendo da técnica utilizada para medição do fármaco. A presença de TMP e SMZ pode também interferir na dosagem de creatinina, ocasionando aumento de cerca de 10% nos valores da faixa de normalidade.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo profissional de saúde habilitado, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento:

BENECTRIN ® comprimido na cor branca, circular, plano e monossectado.

BENECTRIN ® F comprimido na cor branca, oblongo, biconvexo e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Os comprimidos de BENECTRIN ® devem ser administrados por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição e com quantidade suficiente de líquido. A posologia deve ser orientada pelo seu médico, de acordo com a sua doença. No entanto, as doses usualmente recomendadas para BENECTRIN ® comprimidos são:

Adultos e crianças a partir de 12 anos: Dose habitual: 2 comprimidos de BENECTRIN ® ou 1 comprimido de

BENECTRIN ® F a cada 12 horas. Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de

BENECTRIN ® ou 1/2 comprimido de BENECTRIN ® F a cada 12 horas. Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de BENECTRIN ® ou 1 e 1/2 comprimido de BENECTRIN ® F a cada 12 horas.

Duração do tratamento: Em infecções agudas, BENECTRIN ® deve ser administrado por, pelo menos, cinco dias ou até que o paciente esteja sem a presença de sintomas por, pelo menos, dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado. Esquemas de tratamento especiais podem ser recomendados em determinadas doenças e condições clínicas dos pacientes. O seu médico saberá identificar essas situações e adotar o esquema de doses adequado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar alguma das doses prescritas, espere até o horário da dose seguinte e retorne ao seu esquema de tratamento habitual. Não tome uma dose dobrada para compensar a que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Nas doses recomendadas, BENECTRIN ® é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são erupções cutâneas e distúrbios gastrintestinais. Entretanto, efeitos colaterais adicionais já foram descritos em frequência variável em pacientes expostos à medicação. As categorias utilizadas como padrões de frequência (número de eventos relatados/número de pacientes expostos à medicação) são as seguintes: Muito comum ≥ 1/10; comum ≥ 1/100 e < 1/10; incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100; raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000; e muito raro < 1/10.000. Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Efeitos adversos relatados em pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol Classe de sistema orgânico Comum Incomum Raro Muito raro Desconhecido Distúrbios do sangue e sistema linfático Leucopenia (redução dos glóbulos brancos do sangue), granulocitopenia, trombocitopenia, anemia (megaloblástica, hemolítica/autoim une, aplástica) (falta de glóbulos vermelhos no sangue por falta de produção na medula óssea, por destruição ou funcionamento inadequado das hemácias existentes) Meta-hemoglobinemia (hemoglobina defeituosa), agranulocitose, pancitopenia (redução de todas as células do sangue) Distúrbios Cardíacos Miocardite (inflamação do músculo do coração) alérgica Distúrbios congênitos (característica adquirida pelo bebê durante o período em que permaneceu em gestação) e gravidez, puerpério (fase pós-parto), e condições perinatais (período entre as 22 semanas de gravidez e os 7 dias completos após o nascimento) Aborto espontâneo Distúrbios do ouvido e labirinto Zumbido, vertigem Distúrbios oculares Uveíte (inflamação de uma das camadas do olho) Vasculite retiniana Distúrbios gastrintestinais Náuseas, vômitos Diarreia, enterocolite pseudomembrano Glossite (inflamação na língua), estomatite Pancreatite aguda sa (um tipo de inflamação intestinal, geralmente provocada pela multiplicação exagerada de alguns tipos de bactéria) (inflamação na mucosa da boca) Distúrbios hepatobiliares Transaminases elevadas Bilirrubina elevada, hepatite Colestase (redução de eliminação da bile Necrose hepática Síndrome do desaparecimen to do ducto biliar Distúrbios do sistema imunológico Reações alérgicas/ hipersensibilidade (reações tipo alérgicas), como febre, angioedema, reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente; podem cursar inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar e dores abdominais), doença do soro (reação mais tardia, com febre, coceira, dores nas articulações e. eventualmente lesões renais) Infecções e infestações Infecções fúngicas como candidíase (às vezes chamada de “sapinho”) Investigações Hipercalemia (elevação do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue) Distúrbios de nutrição e metabolismo Hipoglicemia (redução da glicose no sangue) Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético Rabdomiólise (necrose das células dos músculos) Artralgia (dores nas articulações), mialgia (dores musculares) Distúrbios do Convulsões Neuropatia Ataxia (falta de Vasculite sistema nervoso (ataques em que a pessoa se debate) (afecção dos nervos) (incluindo neurite periférica

• inflamação dos pequenos ramos nervosos das extremidades), parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) coordenação de movimento), meningite asséptica (inflamação das meninges, revestimento do cérebro, não provocada por germes)/sintomas como de meningite cerebral Transtornos psiquiátricos Alucinações Distúrbios renais e urinários Ureia elevada, creatinina sérica elevada Insuficiência renal Cristalúria (concentração aumentada de cristais na urina) Nefrite intersticial (inflamação dos rins), aumento da diurese (quantidade de urina) Urolitíase (pedra nos rins e na via urinária) Distúrbios respiratórios torácicos e do mediastino Infiltrações pulmonares (alterações nos pulmões identificadas em radiografias) Vasculite pulmonar Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Erupção medicamentosa fixa, dermatite esfoliativa, erupção cutânea, exantema maculo-papular, exantema mobiliforme, eritema, prurido Urticária Eritema multiforme, fotossensibilidade, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos, pustulose exantemática generalizada aguda (edema e vermelhidão na pele com erupções purulentas e febre) Distúrbios vasculares Púrpura (lesões hemorrágicas, que aparecem na pele e, eventualmente, em outros órgãos, decorrentes de falta de plaquetas), púrpura de Henoch-Schönlein Vasculite, vasculite necrotizante, granulomatose com poliangeíte poliarterite nodosa Descrição de eventos adversos selecionados A maioria das alterações hematológicas observadas tem sido leve, assintomática e reversível na retirada da terapia. Como com qualquer medicamento, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. As reações de pele mais comuns observadas com sulfametoxazol + trimetoprima foram geralmente leves e rapidamente reversíveis após a retirada da medicação. Infiltrações pulmonares relatadas no contexto da alveolite alérgica ou eosinofílica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”). Altas doses de TMP, como usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, induzem a um progressivo, mas reversível aumento de concentração sérica de potássio em um número substancial de pacientes.

Mesmo em doses recomendadas, TMP podem causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal, ou que estão recebendo medicamentos que induzem hipercalemia (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”). Foram notificados casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP, geralmente após alguns dias de terapia (vide “Interações medicamentosas”). Pacientes com deficiência de função renal, doença hepática ou desnutrição ou recebendo altas doses de TMP-SMZ estão particularmente em risco.

Vários dos pacientes com pancreatite aguda tinham doenças graves, que incluem a AIDS (síndrome de imunodeficiência adquirida).

Foram notificados casos de urolitíase em doentes tratados com Cotrimoxazol (associação de sulfametoxazol e trimetoprima). Pedras renais formadas pela agregação de cristais de N-acetilsulfametoxazol – metabólito do sulfametoxazol

• (100% ou parcial) foram descritas. Uma associação causal é definida especificamente para urolitíase composta de metabólitos do sulfametoxazol + trimetoprima (100% ou parcial), quando fatores de risco para nefrolitíase estão presentes no paciente.

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados nessa população.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Classe de sistema orgânico Muito comum Incomum Distúrbios do sangue e sistema linfático Leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia Distúrbios gastrointestinais Anorexia, náuseas, vômitos, diarreia Distúrbios gerais e condições no local de administração Febre (geralmente em conjunto com exantema maculopapular) Distúrbios hepatobiliares Transaminases elevadas Investigações Hipercalemia Hiponatremia Distúrbios de nutrição e metabolismo Hipoglicemia Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Exantema maculopapular, prurido Em ordem de frequência, foram encontrados efeitos gastrintestinais (náuseas, lesões na boca, diarreia), reações de pele e zumbidos nos ouvidos, que desapareceram com a suspensão do tratamento. Alterações no exame de sangue também podem surgir de forma leve e sem sintomas, desaparecendo com a suspensão do tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de ingestão aguda (rápida e intensa) de doses excessivas, intencional ou acidentalmente, podem ocorrer os seguintes sintomas: náuseas, vômito, diarreia, cefaleia, vertigens, tontura e distúrbios mentais e visuais. Nesses casos, deve-se provocar o vômito o mais rapidamente, para eliminar a maior quantidade possível do medicamento ingerido. Em caso de superdose crônica (ingestão de quantidade maior que a indicada, por longo período), podem ocorrer alterações no sangue.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.6773.0253 Registrado por: LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP – CEP: 13186-901

Cnpj: 05.044.984/0001-26

INDÚSTRIA BRASILEIRA Produzido por: EMS S/A Hortolândia/SP

Venda sob prescrição - com retenção da receita

SAC: 0800-050 06 00 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 21/05/2024. bula-pac-663380-LEG-v2

BENECTRIN ® sulfametoxazol + trimetoprima

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA Suspensão 200 mg/5 mL + 40 mg/5 mL

Identificação do medicamento

Benectrin

® / BENECTRIN ® F sulfametoxazol + trimetoprima

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA Comprimido

BENECTRIN ® 400 mg + 80 mg

BENECTRIN ® F 800 mg + 160 mg Suspensão 200 mg/5 mL + 40 mg/5 mL

Benectrin

® / BENECTRIN ® F sulfametoxazol + trimetoprima Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas.

Antibacteriano para uso sistêmico.

Apresentações

BENECTRIN ® comprimido de 400 mg + 80 mg. Embalagem contendo 20, 48 ou 50 unidades.

BENECTRIN ® F comprimido de 800 mg + 160 mg. Embalagem contendo 10 unidades.

BENECTRIN ® suspensão de 200 mg/5 mL + 40 mg/5 mL. Embalagem contendo 1 frasco de 100 mL ou 1 frasco de 100 mL + copo dosador.

Uso oral

BENECTRIN ® e BENECTRIN ® F comprimidos: USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

BENECTRIN ® suspensão: USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 SEMANAS DE VIDA

Composição

Cada comprimido de BENECTRIN ® 400 mg + 80 mg contém: sulfametoxazol ................................................................................................................................................................400 mg trimetoprima ......................................................................................................................................................................80 mg excipiente* q.s.p.................................................................................................................................................................1 com

• estearato de magnésio,povidona, amidoglicolato de sódio, docusato de sódio.

Cada comprimido de BENECTRIN ® F 800 mg + 160 mg contém: sulfametoxazol.................................................................................................................................................................800 mg trimetoprima.....................................................................................................................................................................160 mg excipiente* q.s.p.................................................................................................................................................................1 com

• estearato de magnésio, povidona, amidoglicolato de sódio, docusato de sodio.

Cada dose de 5 mL de BENECTRIN ® suspensão contém: sulfametoxazol.................................................................................................................................................................200 mg trimetoprima.......................................................................................................................................................................40 mg veículo* q.s.p.......................................................................................................................................................................5 mL *carmelose sódica, celulose microcristalina, polissorbato 80, simeticona, sacarina sódica, propilparabeno, metilparabeno, glicerol, essência de cereja, essência de caramelo, vermelho amaranto, ciclamato de sódio, álcool etílico, ácido cítrico e água purificada.

Indicações benectrin

® somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo. Deve-se considerar a orientação oficial sobre o uso adequado de agentes antibacterianos e a prevalência local de resistência.

Como a suscetibilidade da bactéria in vitro varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia.

BENECTRIN ® só deve ser utilizado para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias ou outros microrganismos susceptíveis. Na ausência de tais dados, a epidemiologia local e os padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica de antibioticoterapia apropriada.

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

• infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite, tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pneumocystis jirovecii em adultos e crianças, particularmente em pacientes gravemente imunocomprometidos. Otite média em crianças.
• infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides;
• infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;
• infecções gastrointestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera (como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxigênica, shigelose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado);
• infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;
• outras infecções causadas por uma grande variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em combinação com outros antibióticos): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicose sul-americana, actinomicetoma.

Resultados de eficácia

O sulfametoxazol + trimetoprima mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficácia comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al., 1982;

Davies et al.,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al., 1988; Blumer et al., 1984;

Shurin et al., 1980; Barnett et al., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al., 1982; Krause et al., 1982).

Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxila, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al.,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al., 1993) sulfametoxazol + trimetoprima também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al., 1969).

O sulfametoxazol + trimetoprima é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. jirovecii em adultos e em crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al., 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, sulfametoxazol + trimetoprima tem eficácia similar a ofloxacino e a ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar a norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al., 1994) e, similar a ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, sulfametoxazol + trimetoprima tem eficácia similar a cefaclor e ofloxacino (Trager et al., 1980; Cox et al., 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al., 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al., 1999).

O sulfametoxazol + trimetoprima demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com sulfametoxazol + trimetoprima (Tavares W, 1996).

O sulfametoxazol + trimetoprima é efetivo no tratamento das infecções gastrintestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al., 1999; Du Pont et al., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al., 1987).

Em adultos, sulfametoxazol + trimetoprima, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al., 1983).

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Características farmacológicas

Farmacodinâmica O sulfametoxazol + trimetoprima contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, sulfametoxazol + trimetoprima é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes. Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.

O efeito antibacteriano de sulfametoxazol + trimetoprima in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos gram-positivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.

Microrganismos geralmente sensíveis (CIM = concentração inibitória mínima < 80 mg/L)*:

• Equivalente ao SMZ.

Cocos: Branhamella catarrhalis.

Bacilos gram-negativos: Haemophilus influenzae (betalactamase positivo, betalactamase negativo), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, outras Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, outras Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, outras Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Outros diversos bacilos gram-negativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Com base em experiência clínica, os seguintes microrganismos devem também ser considerados como sensíveis:

Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismos parcialmente sensíveis (CIM = 80 – 160 mg/L)*:

• Equivalente ao SMZ.

Cocos: Staphylococcus aureus (meticilina sensíveis e meticilina resistentes), Staphylococcus spp. (coagulase negativo), Streptococcus pneumoniae (penicilina sensíveis, penicilina resistentes), Bacilos gram-negativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, outras Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella-enteritidis Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente denominado Xanthomonas maltophilia).

Outros diversos bastonetes gram-negativos: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismos resistentes (CIM > 160 mg/L)*:

• Equivalente ao SMZ.

Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

A prevalência local de resistência a sulfametoxazol + trimetoprima entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser conhecida quando sulfametoxazol + trimetoprima é prescrito em bases empíricas.

Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.

A sensibilidade a sulfametoxazol + trimetoprima pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de diluição recomendados pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Os seguintes critérios para suscetibilidade recomendados pelo CLSI são disponibilizados na tabela abaixo:

Tabela 1. Critérios para suscetibilidade recomendados pelo CLSI --Teste de disco*, Diâmetro da zona de inibição (mm) Teste de diluição**, CIM (µg/mL)

• - - TMP SMZ Enterobacteriaceae Suscetível ≥ 16 ≤ 2 ≤ 38 Intermediário 42309 - -Resistente ≤ 10 ≥ 4 ≥ 76 Acinetobacter spp.

Suscetível ≥ 16 ≤ 2 ≤ 38 ≤ 10 ≥ 4 ≥ 76 Burkholderia cepacia Suscetível ≥ 16 ≤ 2 ≤ 38 ≤ 10 ≥ 4 ≥ 76 Stenotrophomonas maltophilia Suscetível ≥ 16 ≤ 2 ≤ 38 Intermediário 11 - 15 - -Resistente ≤ 10 ≥ 4 ≥ 76 Outros não-Enterobacteriaceae*** Suscetível - ≤ 2 ≤ 38 ≥ 4 ≥ 76 Staphylococcus spp. Suscetível ≥ 16 ≤ 2 ≤ ≤ 10 ≥ 4 ≥ 76 Enterococcus spp.

Suscetível ≥ 16 ≤ 0.5 ≤ 9.5 ≤ 10 ≥ 4 ≥ 76 Streptococcus pneumoniae Suscetível ≥ 19 ≤ 0.5 ≤ 9.5 Intermediário 16 - 18 1- 2 19 - 38 Resistente ≤ 15 ≥ 4 ≥ 76 Haemophilus influenzae & Haemophilus parainfluenzae Suscetível ≥ 16 ≤ 0.5 ≤ 9.5 Intermediário 11 - 15 1 - 2 19 - 38 Resistente ≤ 10 ≥ 4 ≥ 76 Neisseriameningitidis Suscetível ≥ 30 ≤ 0.12 ≤ 2.4 Intermediário 26 - 29 0.25 4.75 Resistente ≤ 25 ≥ 0.5 ≥ 9.5 *Disco: 1,25 µg TMP (trimetoprima) e 23,75 µg SMZ (sulfametoxazol).

**TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.

***Outros não-Enterobacteriaceae incluem Pseudomonas spp. e outros bacilos gram-negativos, não fermentadores de glicose, não fastidiosos, mas excluindo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia.

Farmacocinética As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.

Absorção Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrintestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 µg/mL para TMP e 40 – 80 µg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas.

Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8µg/mL para o TMP e entre 32 e 63 µg/mL para o SMZ.

Biodisponibilidade A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas as drogas.

Distribuição O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 62% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no líquor e humor aquoso é similar para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ (vide “Advertências e precauções – subitem Gravidez e lactação”).

Metabolismo Cerca de 30% da dose de TMP é metabolizada. Com base nos resultados de um estudo in vitro com microssomas de fígado humanos, o envolvimento de CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 no metabolismo oxidativo de TMP não pode ser excluído.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

Eliminação As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quinto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Farmacocinética em condições clínicas especiais Idosos Com base na importância da depuração renal no processo de eliminação de TMP e levando em conta que a depuração de creatinina diminui fisiologicamente com o aumento da idade, uma diminuição de depuração renal e depuração total do corpo de TMP com a idade podem ser antecipados. A farmacocinética de SMZ deve ser menos afetada pelo aumento da idade uma vez que a depuração renal de SMZ corresponde apenas a 20% da depuração total de SMZ.

Insuficiência renal Em pacientes com comprometimento da função renal (depuração de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meias-vidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 mL/min), a depuração da TMP é reduzida, e sua meia-vida de eliminação prolongada. A dose de TMP-SMZ em pacientes pediátricos com insuficiência renal deve ser baseada na função renal.

Insuficiência hepática A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística.

Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.

Crianças Os resultados dos diferentes estudos clínicos de farmacocinética na população pediátrica com função renal normal confirmaram que a farmacocinética dos dois componentes do sulfametoxazol + trimetoprima, TMP e SMZ são idade-dependente nessa população. Enquanto a eliminação de SMZ-TMP é reduzida em recém-nascidos, durante os primeiros dois meses de vida, daí em diante, tanto TMP como SMZ mostram uma maior eliminação com uma maior depuração corporal e uma meia-vida de eliminação mais curta. As diferenças são mais proeminentes em lactentes jovens (> 1,7 meses até 24 meses) e diminui com o aumento da idade, em comparação com crianças pequenas (1 ano até 3,6 anos), crianças (7,5 anos e < 10 anos) e adultos (vide “Posologia e modo de usar - Posologias especiais”).

Contraindicações benectrin

® está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e a pacientes com insuficiência renal grave, caracterizada pela depuração de creatinina < 15 mL/min (vide “Posologia e modo de usar”).

Da mesma forma, BENECTRIN ® está contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

BENECTRIN ® não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide “Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.

Advertências e precauções

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com BENECTRIN ® deve ser a menor possível, especialmente em pacientes idosos.

Reações adversas graves Embora raro, já foi descrito caso fatal relacionado com reações graves, tais como: discrasias sanguíneas, eritema exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrose hepática fulminante.

Hipersensibilidade e reações alérgicas O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outra reação adversa grave.

BENECTRIN ® deve ser administrado com cautela a pacientes com história de alergia grave e asma brônquica.

Infiltrações pulmonares relatadas no contexto de alveolite eosinofílica ou alérgica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar. Caso esses sintomas apareçam ou se agravem inesperadamente, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com BENECTRIN ® deve ser considerada.

Efeitos renais Sulfonamidas, incluindo BENECTRIN ®, podem induzir aumento da diurese, particularmente em pacientes com edema de origem cardíaca.

Uma monitorização do potássio sérico e da função renal é necessária em pacientes que recebem altas doses de

BENECTRIN ®, como é usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, ou em pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal e que receberam a dose padrão de sulfametoxazol + trimetoprima ou que estão recebendo medicações que induzem hipercalemia (vide “Interações medicamentosas”).

Populações especiais Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento).

Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada (vide “Posologia e modo de usar - Posologias especiais”).

Pacientes com insuficiência renal grave (ou seja, com depuração da creatinina 15-30 mL/min) que estão recebendo SMZ-TMP devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade, tais como náuseas, vômitos e hipercalemia.

A não ser em casos excepcionais, BENECTRIN ® não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com metotrexato (vide “Interações medicamentosas”).

Em pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se ácido folínico.

Devido à possibilidade de hemólise, BENECTRIN ® não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência de G6PD (desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses mínimas.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou disfunção da tireoide.

Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.

Tratamento de uso prolongado Pacientes em uso prolongado de BENECTRIN ® devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com BENECTRIN ® deve ser descontinuado.

Pacientes em uso prolongado de BENECTRIN ® devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em particular, pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão adequada de líquidos e diurese durante o tratamento, para evitar cristalúria. Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.

Gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O risco de malformações no nascimento não foi consistentemente demonstrado com terapia com cotrimoxazol (componente de BENECTRIN ®) em mulheres durante o começo da gravidez. Dois grandes estudos observacionais sugeriram um aumento de 2 a 3,5 vezes do risco de aborto espontâneo em mulheres tratadas apenas com TMP e em combinação com SMZ durante o primeiro trimestre em comparação com nenhuma exposição a antibióticos ou exposição a penicilinas.

Estudos em animais mostraram que doses muito elevadas de cotrimoxazol produziram malformações fetais típicas de antagonismo de ácido fólico.

Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo do ácido fólico, BENECTRIN ® somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos para o feto justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que todas as gestantes, ou mulheres que pretendem engravidar recebam concomitantemente 5 mg de ácido fólico diariamente durante o tratamento com BENECTRIN ®. Deve-se evitar o uso de BENECTRIN ® durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no neonato.

Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja pequena, possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este medicamento.

BENECTRIN ® suspensão de 200 mg/5 mL + 40 mg/5 mL:

Atenção: Contém o corante vermelho amaranto que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

Este medicamento contém álcool (etanol) e pode causar intoxicação, especialmente em crianças.

Até o momento, não há informações de que BENECTRIN ® possa causar doping.

Interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8.

O sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ.

Exemplos incluem a dofetilida, amantadina, memantina e lamivudina. dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida (vide “Contraindicações”).

Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. A trimetoprima 160 mg em combinação com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 μg, duas vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (Cmáx). A dofetilida pode causar arritmias ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo Torsades de pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida. amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina.

Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina podem ter risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como delírios e mioclonia.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e

SMZ.

Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.

O paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico, portanto, a administração concomitante com TMP-SMZ não é recomendada. Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar meta-hemoglobinemia, e, portanto, há potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona quanto TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia.

Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocumarol, femprocumona, fenitoína. Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes que recebem cumarinas. fenitoína: aumento de 39% na meia-vida e diminuição de 27% na taxa de depuração da fenitoína foram observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade da fenitoína.

Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia.

BENECTRIN ® assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos hipoglicemiantes orais. digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com BENECTRIN ®, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo indefinido A taxa de incidência e a gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielossupressores ou associados à disfunção renal, como análogos de nucleosídeos, tacrolimo, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e/ou renal.

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose, deve ser evitada.

Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos que recebiam concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nesses pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente. metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato (vide “Advertências e precauções”). A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência renal e reserva da medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-SMZ. pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em doses que excedam 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio e prednisolona. ciclosporina: deterioração reversível da função renal foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal.

Influência em métodos diagnósticos TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação.

Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alcalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, que resultam em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30 °C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade

BENECTRIN ® e BENECTRIN ® F comprimidos: O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses

BENECTRIN ® suspensão : O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

BENECTRIN ® comprimido: na cor branca, circular, plano e monossectado.

BENECTRIN ® F: comprimido na cor branca, oblongo, biconvexo e monossectado.

BENECTRIN ® suspensão: homogênea de cor rosa, odor e sabor de cereja isento de partículas e material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar benectrin

® comprimidos e suspensão:

As doses de BENECTRIN ® comprimidos e suspensões devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Os frascos das suspensões de BENECTRIN ® devem ser agitados antes da administração.

Posologia padrão Crianças até 12 anos:

Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e 30 mg sulfametoxazol por kg de peso.

Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.

Tabela 2. Dose normal para crianças até 12 anos de idade Idade Dose da suspensão a cada 12 horas (volume) 6 semanas a 5 meses 2,5 mL 6 meses a 5 anos 5 mL 6 anos a 12 anos 10 mL Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii.

Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m 2/dia TMP com 750 mg/m 2/dia SMZ administrada por via oral em doses iguais divididas em duas vezes ao dia, durante três dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg SMZ.

A tabela seguinte fornece orientação relativa à dose recomendada de acordo com a superfície corpórea, em crianças, para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii:

Tabela 3. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii Superfície Corpórea Dose – a cada 12 horas m 2 Medidas da suspensão (volume) Comprimidos 0,26 1/2 (2,5 mL) -0,53 1 (5 mL) 1/2 1,06 2 (10 mL) 1 Adultos e crianças a partir de 12 anos:

Dose habitual: 2 comprimidos de BENECTRIN ® ou 1 comprimido de BENECTRIN ® F ou 20 mL de BENECTRIN ® suspensão a cada 12 horas.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de BENECTRIN ® ou 1/2 comprimido de BENECTRIN ® F ou 10 mL de BENECTRIN ® suspensão a cada 12 horas.

Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de BENECTRIN ® ou 1 e 1/2 comprimido de

BENECTRIN ® F ou 30 mL de BENECTRIN ® suspensão a cada 12 horas.

Duração do tratamento Em infecções agudas, BENECTRIN ® deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

Posologias especiais a. Cancroide: 2 comprimidos de BENECTRIN ® ou 1 comprimido de BENECTRIN ® F, duas vezes ao dia. Se não ocorrer cicatrização aparente após sete dias, um curso adicional de sete dias de tratamento deve ser considerado. Entretanto, o médico deve estar ciente de que a falha na resposta pode indicar que a doença é causada por um microrganismo resistente. b. Gonorreia – Adultos: 5 comprimidos de BENECTRIN ® ou 2 e 1/2 comprimidos de BENECTRIN ® F duas vezes ao dia, pela manhã e à noite, em um único dia de tratamento. c. Infecções urinárias agudas não complicadas: para mulheres com infecções urinárias não complicadas, recomenda-se dose única de 3 comprimidos de BENECTRIN ® F. Os comprimidos devem ser tomados, se possível à noite, após a refeição ou antes de deitar. d. Pneumonia por Pneumocystis jirovecii: Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.

A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii.

Tabela 4. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii Peso corporal Dose – a cada 6 horas kg Suspensão medidas (volume) Comprimidos Comprimidos F 8 1 (5 mL) -- --16 2 (10 mL) 1 --24 3 (15 mL) 1 1/2 --32 4 (20 mL) 2 1 40 5 (25 mL) 2 1/2 --48 6 (30 mL) 3 1 1/2 64 8 (40 mL) 4 2 80 10 (50 mL) 5 2 1/2 Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1 comprimido de BENECTRIN ® F ao dia.

• e) Pacientes com nocardiose: a dose diária recomendada para pacientes adultos com nocardiose é de 3 – 4 comprimidos de BENECTRIN ® F, durante pelo menos três meses. Essa dose requer ajustes de acordo com a idade do paciente, o peso e função renal, bem como a gravidade da doença. Foi relatada a duração de tratamento de 18 meses.

Populações especiais Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.

Pacientes com insuficiência renal A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência renal.

Tabela 5. Dose recomendada para pacientes com insuficiência renal Depuração de creatinina Esquema posológico recomendado acima de 30 mL/min dose padrão 15 – 30 mL/min metade da dose padrão menos de 15 mL/min BENECTRIN ® não deve ser usado (vide “Contraindicações”) Pacientes em diálise Inicialmente, os pacientes em hemodiálise devem receber uma dose normal de TMP-SMZ, seguido de meia dose adicional após cada sessão de hemodiálise.

Diálise peritoneal resulta em depuração mínima do TMP e SMZ administrados. O uso de SMZ-TMP em pacientes recebendo diálise peritoneal não é recomendado.

Reações adversas

Nas doses recomendadas, BENECTRIN ® é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são as erupções cutâneas e os distúrbios gastrintestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum ≥ 1/10; comum ≥ 1/100 e < 1/10; incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100; raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 e muito raro < 1/10.000. Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Efeitos adversos relatados nos pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol Classe de sistema orgânico Comum Incomum Raro Muito raro Desconhecido Distúrbios do sangue e sistema linfático Leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia (megaloblástica, hemolítica/autoimun e, aplástica) Meta-hemoglobinemia, agranulocitose, pancitopenia Distúrbios cardíacos Miocardite alérgica Distúrbios congênitos e gravidez, puerpério e condições perinatais Aborto espontâneo Distúrbios do ouvido e labirinto Zumbido, vertigem Distúrbios oculares Uveíte Vasculite retiniana Desordens gastrintestinais Náuseas, vômitos Diarreia, colite pseudomembranosa Glossite, estomatite Pancreatite aguda Distúrbios hepatobiliares Transaminases elevadas Bilirrubina elevada, hepatite Colestase Necrose hepática Síndrome do desaparecimento do ducto biliar Distúrbios do sistema imunológico Reações alérgicas/ hipersensibilidade (febre, angioedema, reações anafilactoides, doença do soro) Infecções e infestações Infecções fúngicas, como candidíase Investigações Hipercalemia, hiponatremia Distúrbios de nutrição e metabolismo Hipoglicemia Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético Rabdomiólise Artralgia, mialgia Distúrbios do sistema nervoso Convulsões Neuropatia (incluindo parestesia e neurite periférica) Ataxia, meningite asséptica/sintomas como de meningite Vasculite cerebral Transtornos psiquiátricos Alucinações Distúrbios renais e urinários Ureia elevada, creatinina sérica elevada Insuficiência renal Cristalúria Nefrite intersticial, aumento da diurese Urolitíase Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Infiltrações pulmonares Vasculite pulmonar Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Erupção medicamentosa fixa, dermatite esfoliativa, erupção cutânea, exantema maculopapular, exantema morbiliforme, eritema, prurido Urticária Eritema multiforme, fotossensibilidade, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos, pustulose exantemática generalizada aguda Distúrbios vasculares Púrpura, púrpura de Henoch- Schönlein Vasculite, vasculite necrotizante, granulomatose com poliangeíte, poliarterite nodosa Descrição de eventos adversos selecionados A maioria das alterações hematológicas observadas tem sido leve, assintomática e reversível na retirada da terapia.

Como com qualquer outro medicamento, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. As reações de pele mais comuns observadas com BENECTRIN ® foram geralmente leves e rapidamente reversíveis após a retirada da medicação.

Infiltrações pulmonares relatadas no contexto da alveolite alérgica ou eosinofílica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar (vide “Advertências e precauções”).

Altas doses de TMP, como usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, induzem a um progressivo, mas reversível, aumento de concentração sérica de potássio em um número substancial de pacientes. Mesmo em doses recomendadas, TMP pode causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal, ou que estão recebendo medicamentos que induzem hipercalemia (vide “Advertências e precauções”).

Foram notificados casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP, geralmente após alguns dias de terapia (vide “Interações medicamentosas”). Pacientes com deficiência de função renal, doença hepática ou desnutrição ou recebendo altas doses de TMP-SMZ estão particularmente em risco.

Vários dos pacientes com pancreatite aguda tinham doenças graves, incluindo a AIDS (síndrome de imunodeficiência adquirida).

Foram notificados casos de urolitíase em doentes tratados com Cotrimoxazol (associação de sulfametoxazol e trimetoprima). Pedras renais formadas pela agregação de cristais de N-acetilsulfametoxazol – metabólito do Sulfametoxazol - (100% ou parcial) foram descritas. Uma associação causal é definida especificamente para urolitíase composta de metabólitos de sulfametoxazol + trimetoprima (100% ou parcial), quando fatores de risco para nefrolitíase estão presentes no paciente.

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Classe de sistema orgânico Muito comum Incomum Distúrbios do sangue e sistema linfático Leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia Distúrbios gastrintestinais Anorexia, náuseas, vômitos, diarreia Distúrbios gerais e condições no local de Febre (geralmente em conjunto com exantema maculopapular) administração Distúrbios hepatobiliares Transaminases elevadas Investigações Hipercalemia Hiponatremia Distúrbios de nutrição e metabolismo Hipoglicemia Distúrbios de pele e do tecido Exantema maculopapular, prurido subcutâneo Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sintomas Sintomas da superdose aguda podem incluir náusea, vômito, diarreia, cefaleia, vertigens, tontura e distúrbios mentais e visuais; cristalúria, hematúria e anemia podem ocorrer em casos severos. Em superdose crônica, depressão da medula óssea, manifestada como trombocitopenia ou leucopenia e outras discrasias sanguíneas, devida à deficiência de ácido folínico, pode ocorrer.

Tratamento Dependendo dos sintomas, recomendam-se as seguintes medidas terapêuticas: impedir absorção adicional, promoção da excreção renal por meio de diurese forçada (alcalinização da urina aumenta a eliminação de SMZ), hemodiálise (nota: diálise peritoneal não é eficaz), monitoramento hematológico e dos eletrólitos. Se ocorrer significativa discrasia sanguínea ou icterícia, deve-se instituir tratamento específico para essas condições. A administração de folinato de cálcio, por via intramuscular, de 3 a 6 mg, durante cinco a sete dias, pode contrabalançar os efeitos da TMP na hematopoiese.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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