Bio-manguinhos Somatropina

Identificação do medicamento

BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA (somatropina) Pó Liofilizado para Solução Injetável 4 UI e 12 UI Bio-Manguinhos/FIOCRUZ

Bula para o

Paciente

BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA somatropina

Apresentações

Pó Liofilizado para Solução Injetável 4 UI (1,33 mg):

Embalagem com 1 frasco-ampola de pó liofilizado para solução injetável + 1 frasco-ampola de solução diluente;

Embalagem com 5 frascos-ampola de pó liofilizado para solução injetável + 5 frascos-ampola de solução diluente;

Pó Liofilizado para Solução Injetável 12 UI (4,00 mg):

Embalagem com 1 frasco-ampola de pó liofilizado para solução injetável + 1 frasco-ampola de solução diluente;

Embalagem com 5 frascos-ampola de pó liofilizado para solução injetável +5 frascos-ampola de solução diluente.

Uso subcutâneo

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada frasco-ampola do produto contém:

4 UI 12 UI Substância-ativa: somatropina 1,33 mg 4,00 mg Cada frasco-ampola da solução diluente contém:

1,0 mL álcool benzílico 0,0086 mL água para injetáveis q.s.p.

Ii informações ao paciente

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é indicado:

• No tratamento de longo prazo de crianças com distúrbios de crescimento devido às seguintes condições: secreção insuficiente do hormônio de crescimento, síndrome de Turner (doença genética que só acomete mulheres), crianças nascidas pequenas para a idade gestacional que não recuperaram a altura nos primeiros quatro anos de vida e síndrome de Prader-Willi (doença genética que acomete ambos os sexos).
• No tratamento de baixa estatura idiopática (sem causa identificada).
• Na terapia de reposição em adultos com deficiência de hormônio de crescimento.

Como este medicamento funciona?

A somatropina é um hormônio que age no metabolismo de lípides (gorduras do sangue), carboidratos e proteínas.

Estimula o crescimento e aumenta a velocidade de crescimento em crianças que têm deficiência de hormônio de crescimento (GH) endógeno (produzido pelo organismo). Em adultos, assim como em crianças, a somatropina mantém a composição corpórea normal através do estímulo do crescimento dos músculos e ossos e distribuição da gordura corpórea. A gordura dos órgãos é bastante responsiva ao GH. Além do aumento da quebra das gorduras, a somatropina diminui os estoques de gordura corporal.

Quando não devo usar este medicamento?

A somatropina é contraindicada:

• A pacientes que apresentam hipersensibilidade (reação alérgica) à somatropina ou a qualquer componente da fórmula.
• A pacientes que possuam evidência de atividade neoplásica (câncer), pacientes com crescimento não controlado de tumores intracranianos (dentro do crânio) benignos.

A somatropina é contraindicada na presença de malignidade ativa. Qualquer doença maligna preexistente deve estar inativa e o tratamento ter sido finalizado antes de instituir a terapia com somatropina. Bio-Manguinhos Somatropina deve ser descontinuado se houver evidência de atividade recorrente. Como a deficiência do hormônio de crescimento pode ser um sinal precoce da presença de um tumor hipofisário (ou, raramente, de outros tumores cerebrais), a presença de tais tumores deve ser descartada antes do início do tratamento. A somatropina não deve ser utilizada em pacientes com qualquer evidência de progressão ou recorrência de um tumor intracraniano subjacente.

• Pacientes aguda e criticamente doentes por complicações após a cirurgia cardíaca (do coração), cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo ou insuficiência respiratória aguda (diminuição aguda da respiração).
• Para promover o crescimento em crianças com epífises (áreas de crescimento dos ossos) fechadas.
• A pacientes com retinopatia diabética (doença da retina causada por diabetes) proliferativa ativa ou não proliferativa grave.

Bio-Manguinhos Somatropina é contraindicado a pacientes com síndrome de Prader-Willi gravemente obesos, com história de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono, ou com comprometimento respiratório grave.

Houve relatos de morte súbita quando Genotropin® foi usado em tais pacientes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA é um medicamento biossimilar (produto biológico desenvolvido pela via da comparabilidade). E seu produto biológico comparador é o medicamento Genotropin®.

Diabetes Mellitus e Tolerância à Glicose Prejudicada A somatropina pode induzir resistência à insulina e hiperglicemia (aumento da glicose no sangue) em alguns pacientes. Raramente, pode ocorrer diabetes. Nos pacientes diabéticos em tratamento com somatropina pode ser necessário ajustar a dose dos hipoglicemiantes (medicamentos que reduzem a glicose no sangue).

Hipotireoidismo A somatropina também pode interferir nos níveis sanguíneos dos hormônios da tireoide. É recomendado dosar estes hormônios no sangue antes do início e toda vez que ajustar a dose do BIO-MANGUINHOS

Somatropina.

Hipoadrenalismo Os pacientes que recebem terapêutica com somatropina e que têm ou correm risco de deficiência de hormônios hipofisários podem correr o risco de níveis reduzidos de cortisol no soro e/ou de desmascarar o hipoadrenalismo central (secundário). Além disso, os pacientes tratados com substituição de glicocorticoides por hipoadrenalismo previamente diagnosticado podem necessitar de um aumento nas suas doses de manutenção ou de stress após o início do tratamento com Bio-Manguinhos Somatropina.

Uso de terapia oral com estrógeno Se uma mulher que toma somatropina iniciar a terapia oral com estrogênios, a dose de Criscy pode necessitar de ser aumentada para manter os níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina -I (IGF-I) dentro do intervalo adequado à idade normal. Por outro lado, se uma mulher sob Criscy interromper a terapia oral com estrogênios, a dose de somatropina poderá ter de ser reduzida para evitar o excesso de hormônio do crescimento e/ou efeitos secundários.

Neoplasias Em pacientes com deficiência do hormônio de crescimento devido a tratamento de doenças malignas, é recomendado monitorar a recorrência dos sintomas durante o uso de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA.

Deslizamento da epífise femoral proximal Se a criança apresentar dificuldade para andar durante o tratamento com somatropina, ela deve ser avaliada.

Hipertensão intracraniana Pacientes que apresentarem dor de cabeça grave ou frequente, alterações visuais, náuseas e/ou vômitos, devem fazer exame de fundo de olho. Em caso de alteração neste exame, o diagnóstico de hipertensão intracraniana (aumento da pressão do cérebro) benigna deve ser considerado. A experiência clínica mostra que pacientes que já apresentaram hipertensão craniana benigna podem ser tratados novamente com somatropina e não apresentam recorrência desta doença; os sintomas devem ser monitorados cuidadosamente.

Pacientes idosos A experiência com a somatropina em pacientes acima de 60 anos é limitada.

Síndrome de Padre Willi em crianças Em crianças com síndrome de Prader-Willi, o tratamento com BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA deve ser acompanhado de dieta com restrição calórica. Ocorrendo piora da escoliose (curvatura lateral da coluna vertebral) durante o uso de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA, o médico deverá ser consultado.

Caso ocorra obstrução das vias aéreas superiores (nariz e garganta) incluindo início ou aumento de ronco durante o tratamento com Bio-Manguinhos Somatropina, consulte o médico.

A experiência com tratamentos prolongados em pacientes adultos ou com síndrome de Prader-Willi é limitada.

Progressão da escoliose pré-existente em pacientes pediátricos A progressão da escoliose pode ocorrer em pacientes que experimentam um crescimento rápido. Uma vez que Criscy aumenta a taxa de crescimento, os pacientes com história de escoliose tratados com somatropina devem ser monitorados quanto à progressão da escoliose. No entanto, somatropina não demonstrou aumentar a ocorrência de escoliose. Anormalidades esqueléticas, incluindo escoliose, são comumente vistas em pacientes com síndrome de Turner não tratados. A escoliose também é comumente observada em pacientes não tratados com síndrome de Prader-Willi. Os médicos devem estar atentos a essas anormalidades, que podem se manifestar durante a terapia com Bio-Manguinhos Somatropina.

Pequenos para idade gestacional (PIG) Antes de iniciar o tratamento com somatropina para crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG), outras razões que possam explicar o distúrbio do crescimento devem ser descartadas. Não é recomendado o início do tratamento com somatropina em crianças nascidas PIG em idade próxima ao início da puberdade. Se o tratamento com somatropina for interrompido antes de a criança atingir a altura final, o ganho em altura pode ficar prejudicado.

Insuficiência Renal Crônica Em pacientes com insuficiência renal crônica, onde a função renal esteja 50% abaixo do normal, sugere-se, antes da instituição da terapia com somatropina, o acompanhamento prévio do crescimento por um ano antes do início do tratamento. Uma terapia conservadora para insuficiência renal deve ser estabelecida e mantida durante o tratamento com somatropina. Deve-se descontinuar o tratamento com Criscy em caso de transplante renal.

Doença crítica aguda Aumento da mortalidade em pacientes com doença crítica aguda devido a complicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal ou trauma acidental múltiplo, ou aqueles com insuficiência respiratória aguda foi relatado após o tratamento com quantidades de somatropina (vide questão 3 Quando não devo usar este medicamento?) e portanto, o potencial benefício da continuação do tratamento com somatropina em pacientes com doenças críticas agudas deve ser ponderado em relação ao risco potencial.

Pacientes pediátricos Quando não ocorre aumento da velocidade de crescimento, particularmente no 1° ano de tratamento, em pacientes pediátricos com baixa estatura idiopática, é necessário avaliar a adesão ao tratamento e outras causas de falha de crescimento, como hipotireoidismo, subnutrição, idade óssea avançada e anticorpos contra o rhGH.

Severa hipersensibilidade aos componentes Podem ocorrer reações graves de hipersensibilidade sistêmica, incluindo reações anafiláticas e angioedema com a utilização de somatropina e, portanto, caso ocorra uma reação alérgica, deve ser solicitado atendimento médico imediato.

Retenção de fluídos Retenção de líquidos durante a terapia de reposição de somatropina em adultos pode ocorrer. As manifestações clínicas de retenção de fluidos (por exemplo, edema, artralgia, mialgia, síndromes de compressão de nervos, incluindo síndrome do canal carpal/parestesias) são habitualmente transitórias e dependentes da dose.

Otite Média e Transtornos Cardiovasculares na Síndrome de Turner Pacientes com síndrome de Turner devem ser cuidadosamente avaliados quanto à otite média e outros distúrbios do ouvido, uma vez que esses pacientes têm um risco aumentado de distúrbios auditivos. O tratamento com somatropina pode aumentar a ocorrência de otite média em pacientes com síndrome de Turner. Além disso, os pacientes com síndrome de Turner devem ser monitorados de perto, quanto a distúrbios cardiovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, aneurisma / dissecção da aorta, hipertensão), já que esses pacientes também correm risco de desenvolver essas condições.

Lipoatrofia Quando a somatropina é administrada por via subcutânea no mesmo local durante um longo período de tempo, pode ocorrer atrofia tecidual. Isso pode ser evitado ao alternar o local da injeção.

Testes laboratoriais Os níveis séricos de fósforo inorgânico, fosfatase alcalina, paratormônio (PTH) e IGF-I podem aumentar durante a terapia com somatropina.

Pancreatite Casos de pancreatite foram raramente notificados em crianças e adultos que receberam tratamento com somatropina, com algumas evidências apoiando um maior risco em crianças em comparação com adultos. A literatura publicada indica que as meninas que têm a síndrome de Turner podem apresentar maior risco do que outras crianças tratadas com somatropina. A pancreatite deve ser considerada em qualquer paciente tratado com somatropina, especialmente uma criança, que desenvolva dor abdominal intensa persistente.

Fertilidade, gravidez e lactação Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas a absorção do hormônio pelo estômago e intestino do lactente (bebê em fase de amamentação) é extremamente improvável. Informe ao seu médico se estiver amamentando.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas Não foi observado efeito na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas com o uso de BIO-

Manguinhos somatropina.

Este medicamento pode causar doping.

Tratamento com glicocorticoides O tratamento concomitante com glicocorticoides inibe os efeitos promotores do crescimento dos medicamentos contendo somatropina. Pacientes com deficiência de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) devem ter sua terapia de reposição de glicocorticoides cuidadosamente ajustada para evitar qualquer efeito inibitório sobre o crescimento. E devem ter seu crescimento cuidadosamente monitorado para avaliar o impacto potencial do tratamento com glicocorticoides no crescimento.

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P450 A administração de somatropina pode aumentar a eliminação de substâncias que sofrem metabolização pelo citocromo P450 3A4 (ex., esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e ciclosporina). O aumento da eliminação destes compostos pode resultar na diminuição dos níveis plasmáticos (sanguíneos) dos mesmos.

Ainda não se conhece a importância deste fato.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de conservação.

As concentrações de 4 UI, 12 UI possuem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Antes da reconstituição:

O BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA apresenta-se como um pó liofilizado branco ou quase branco.

Possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

O BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA deve ser mantido em sua embalagem original, deve ser conservado fechado sob refrigeração entre 2 a 8 °C, protegido da luz. Não congelar.

A solução diluente deve ser conservada em sua embalagem original, fechado, junto ao produto, nas prateleiras da geladeira. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a reconstituição:

O BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA reconstituído apresenta-se como uma solução límpida, com todo o conteúdo dissolvido, isenta de partículas e incolor a levemente amarelada. Deve ser conservado sob refrigeração entre 2º e 8ºC, protegido da luz. Não congelar.

Este medicamento, depois de reconstituído, deverá ser utilizado em no máximo 28

Dias (4 semanas).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

A dose e o esquema de administração devem ser individualizados e estabelecidos somente pelo médico. A dose semanal de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA deve ser dividida em 6-7 injeções subcutâneas devendo-se variar o local de aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia (diminuição da gordura corporal localizada).

Tabela 1: Doses recomendadas para crianças Indicação Dose diária mg/kg de peso corpóreo UI/kg de peso corpóreo mg/m 2 área da d a UI/m 2 área da d a superfície corpórea superfície corpórea Deficiência do hormônio de crescimento em crianças 1 0,025 – 0,035 0,07 – 0,10 0,7 – 1,0 2,1 – 3,0 Síndrome de Turner 0,045 – 0,050 0,14 1,4 4,3 Síndrome de Prader-0,035 0,10 1,0 3,0 Willi 2 Crianças nascidas pequenas 0,035 0,10 1,0 3,0 para a idade gestacional3 Baixa estatura idiopática Até 0,067 Até 0,2 Até 2,0 Até 6,0 1 Doses maiores podem ser utilizadas.

2 A dose diária não deve ultrapassar 2,7 mg. O tratamento não deve ser utilizado em crianças com velocidade de crescimento menor que 1 cm por ano e próximo ao fechamento das epífises (área de crescimento dos ossos). Em pacientes com distúrbio de crescimento o tratamento pode ser realizado até que a altura final seja atingida. O tempo de tratamento para melhora da composição corpórea deve ser avaliado pelo médico responsável pelo tratamento.

3 Esta dose geralmente é recomendada até se atingir a altura final. O tratamento deve ser descontinuado se a velocidade de crescimento em altura for <2 cm/ ano e, se a idade óssea for >14 anos (meninas) ou >16 anos (meninos), correspondendo ao fechamento das placas de crescimento epifisário.

Baixa estatura idiopática (sem causa identificada): iniciar o tratamento com 0,15 UI/kg/dia, ajustando a dose de acordo com a resposta clínica e com as concentrações de IGF-1 no sangue. A dosagem periódica do IGF-1 no sangue, durante o tratamento com BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA, é útil na avaliação da eficácia, segurança e da aderência à medicação, auxiliando no ajuste da melhor dose para cada paciente.

Tabela 2: Doses recomendadas para pacientes adultos Indicação UI/ dia mg/ dia UI/dia mg/dia dose de dose de dose inicial dose inicial manutenção que manutenção que raramente excede raramente excede Deficiência do 0,45 – 0,90 0,15 – 0,30 4 1,33 hormônio de crescimento em adultos 1 1 A dose deve ser aumentada gradualmente de acordo com as necessidades individuais do paciente, conforme determinado pela concentração de IGF-I (substância produzida por estímulo do GH - hormônio do crescimento). O objetivo do tratamento deve ser atingir concentrações de IGF-I dentro de 2 DP (desvio padrão) a partir da média corrigida pela idade. Pacientes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento devem receber BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA até atingir, no máximo, nível normal de IGF-I, não excedendo 2 DP. A resposta clínica e os efeitos colaterais podem ser utilizados como parâmetros de determinação da dose. A dose diária de manutenção raramente excede 1,0 mg ao dia. Mulheres podem necessitar de doses maiores que os homens, sendo que os homens têm demonstrado aumento da sensibilidade ao IGF-I no decorrer do tempo. Isto significa que existe um risco de as mulheres, especialmente aquelas em tratamento de reposição oral de estrógeno (hormônio sexual feminino), sejam subtratadas, enquanto que há o risco dos homens serem supertratados. A exatidão da dose de Bio-Manguinhos Somatropina deve ser controlada, portanto, a cada 6 meses. As doses podem ser reduzidas visto que a produção fisiológica normal do hormônio de crescimento diminui com a idade. Deve ser utilizada a menor dose efetiva.

Reconstituição:

O produto deve ser reconstituído com a solução diluente.

Instruções para reconstituição:

Para reconstituir o produto deve-se retirar exatamente 1,0 mL (para BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4 UI ou 12 UI) da solução diluente com uma seringa estéril, injetando-o dentro do frasco de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA, direcionando o jato para a parede do frasco, fazendo movimentos leves e circulares no frasco.

Não agitar vigorosamente. Soluções turvas ou com partículas não devem ser utilizadas.

Após o pó liofilizado ter sido dissolvido em 1,0 mL (para BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4UI ou 12 UI) da solução diluente, as soluções finais terão 1,33 mg (4 UI) e 4,0 mg (12 UI) de somatropina por mL, respectivamente.

Utilize somente a quantidade recomendada da solução diluente (1,0 mL – para BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4 UI ou12 UI). O diluente restante no frasco-ampola da solução diluente deverá ser descartado.

Uso em pacientes idosos A segurança e eficácia de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA em pacientes com 60 anos ou mais não foram avaliadas em estudos clínicos. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e ser mais propensos a desenvolver reações adversas.

Instruções para preparo e aplicação com a seringa:

*Importante: recomenda-se utilizar seringas para insulina de 1 mL sem volume morto (espaço residual).

O produto deve ser administrado por indivíduos devidamente treinados e familiarizados com seu uso.

Reúna todo o material (frascos, seringas, algodão, álcool 70% e agulhas) necessário e lave as mãos antes de iniciar o process o.

1. Retirar a tampa plástica do frasco-ampola da solução diluente e limpar a tampa de borracha com algodão umedecido com álcool 70% antes de introduzir a agulha*.

2. Pegar o frasco-ampola da solução diluente:

Para Bio-Manguinhos Somatropina 4 UI, 12 UI: Introduzir a agulha da seringa através da tampa de borracha e retirar 1,0 mL do diluente.

Virar o frasco-ampola de ponta cabeça para retirar o diluente com a seringa reta.

3. Pode ser necessário fazer um movimento na diagonal para completar a quantidade recomendada na seringa.

4. Certifique-se de que a quantidade de diluente na seringa está conforme a recomendação do menisco (Para Bio-Manguinhos Somatropina 4 UI, 12 UI e 16 UI: 1,0 mL) 5. Assegurar-se que as bolhas de ar foram retiradas segurando a seringa com a agulha virada para cima e dando pequenos toques na seringa com o dedo indicador até que todas as bolhas se juntem no topo.

Empurrar lentamente o êmbolo da seringa para retirar todas as bolhas de ar até que haja uma pequena gota de líquido na extremidade da agulha.

6. Retirar a tampa plástica do frasco-ampola do Bio-Manguinhos Somatropina e limpar a tampa de borracha com algodão umedecido de álcool 70% antes de introduzir a agulha.

7. Introduzir a agulha com o diluente através da tampa de borracha do frasco-ampola de Bio-Manguinhos Somatropina e injetar o diluente lentamente contra a parede de vidro para evitar a formação de espuma.

8. Diluir a solução através de movimentos rotativos suaves, até o conteúdo estar completamente dissolvido.

Não agitar vigorosamente.

Se a solução estiver turva ou contiver partículas, não utilizar. O conteúdo deve ser límpido, isento de partículas e incolor a levemente amarelado após a preparação.

9. Com seringa e agulha novas*, retirar a dose calculada para o paciente.

Repetir os passos da etapa 5, agora para a solução já diluída de Bio-Manguinhos Somatropina.

10. Limpar a pele no local de aplicação com novo algodão umedecido com álcool 70%, fazendo movimento circular de dentro para fora. Esperar secar e pinçar a pele formando uma dobra, introduzir a agulha em um ângulo reto (90 graus), como indicado na figura, e injetar lentamente o medicamento.

Contar 5 segundos antes de retirar a agulha.

❖ Uma vez reconstituída, a solução de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA pode ser armazenada por 28 dias, seguindo instruções dos cuidados de armazenamento contido em bula.

❖ Não congelar ou expor ao sol. E não usar o medicamento após o prazo de validade.

❖ A cada nova administração deve-se utilizar uma nova seringa com agulha e repetir o processo a partir da etapa 7, até que o frasco-ampola já preparado não tenha mais conteúdo para novas administrações.

❖ Variar o local de aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia (diminuição localizada da gordura corporal).

❖ Utilizar sempre a dose prescrita em todas as aplicações, conforme orientação do seu médico.

❖ Caso haja dificuldade em retirar volume suficiente do frasco com medicação reconstituída, pode ser necessária a abertura de um novo frasco para completar a dose. Neste caso, contatar um profissional de saúde para instruções.

❖ Coloque todas as seringas e agulhas usadas, bem como os frascos-ampola vazios, em um recipiente de “perfuro-cortantes” apropriado. Descarte adequadamente suas seringas.

❖ Pacientes com deficiência visual devem utilizar BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA somente com a ajuda de alguém treinado para preparo e aplicação do medicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

• Se você esquecer de aplicar o BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, você deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima.
• Neste caso, você não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

-Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

A seguir são apresentadas as reações adversas listadas de acordo as categorias de frequência:

• a) Reações adversas descritas na bula de Genotropin ® (produto comparador) Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Crianças com Deficiência do hormônio de crescimento: reação no local da injeção.

Crianças com Síndrome de Turner: artralgia (dor nas articulações).

Crianças PIG (pequenos para idade gestacional): não conhecido.

Crianças com Síndrome de Prader-Willi: não conhecido.

Crianças com Baixa estatura idiopática: não conhecido.

Adultos com Deficiência do hormônio de crescimento: artralgia (dor nas articulações) e edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Crianças com Deficiência do hormônio de crescimento: não conhecido.

Crianças com Síndrome de Turner: não conhecido.

Crianças PIG (pequenos para idade gestacional): erupção cutânea, urticária, reação no local da injeção.

Crianças com Síndrome de Prader-Willi: parestesia (dormência e formigamento), hipertensão intracraniana benigna (aumento da pressão dentro do crânio), erupção cutânea, artralgia, mialgia (dor muscular), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo).

Crianças com Baixa estatura idiopática: prurido, artralgia (dor nas articulações) e edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo).

Adultos com Deficiência do hormônio de crescimento: parestesia (dormência e formigamento), mialgia (dor muscular), rigidez muscular.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Crianças com Deficiência do hormônio de crescimento: leucemia, erupção cutânea, prurido, urticária, artralgia (dor nas articulações).

Crianças com Síndrome de Turner: não conhecido.

Crianças PIG (pequenos para idade gestacional): prurido, artralgia (dor nas articulações).

Crianças com Síndrome de Prader-Willi: não conhecido.

Crianças com Baixa estatura idiopática: parestesia (dormência e formigamento), urticária, reação no local de injeção.

Adultos com Deficiência do hormônio de crescimento: não conhecido.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Crianças com Deficiência do hormônio de crescimento: não conhecido.

Crianças com Síndrome de Turner: não conhecido.

Crianças PIG (pequenos para idade gestacional): não conhecido.

Crianças com Síndrome de Prader-Willi: não conhecido.

Crianças com Baixa estatura idiopática: não conhecido.

Adultos com Deficiência do hormônio de crescimento: não conhecido.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Crianças com Deficiência do hormônio de crescimento: não conhecido.

Crianças com Síndrome de Turner: não conhecido.

Crianças PIG (pequenos para idade gestacional): não conhecido.

Crianças com Síndrome de Prader-Willi: não conhecido.

Crianças com Baixa estatura idiopática: não conhecido.

Adultos com Deficiência do hormônio de crescimento: não conhecido.

Frequência desconhecida (não foi possível estimar com os dados disponíveis):

Crianças com Deficiência do hormônio de crescimento: diabetes tipo 2, parestesia (dormência e formigamento), hipertensão intracraniana benigna (aumento da pressão dentro do crânio), mialgia (dor muscular), rigidez muscular, edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), edema facial, diminuição do cortisol no sangue.

Crianças com Síndrome de Turner: leucemia, diabetes tipo 2, parestesia (dormência e formigamento), hipertensão intracraniana benigna (aumento da pressão dentro do crânio), erupção cutânea, prurido, urticária, mialgia (dor muscular), rigidez muscular, edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), edema facial, reação no local de injeção, diminuição do cortisol no sangue.

Crianças PIG (pequenos para idade gestacional): leucemia, diabetes tipo 2, parestesia (dormência e formigamento), hipertensão intracraniana benigna (aumento da pressão dentro do crânio), mialgia (dor muscular), rigidez muscular, edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), edema facial, diminuição do cortisol no sangue.

Crianças com Síndrome de Prader-Willi: leucemia, diabetes tipo 2, prurido, urticária, rigidez muscular, edema facial, reação no local de injeção, diminuição do cortisol no sangue.

Crianças com Baixa estatura idiopática: leucemia, diabetes tipo 2, hipertensão intracraniana benigna (aumento da pressão dentro do crânio), erupção cutânea, mialgia (dor muscular), rigidez muscular, edema facial, diminuição do cortisol no sangue.

Adultos com Deficiência do hormônio de crescimento: diabetes tipo 2, hipertensão intracraniana benigna (aumento da pressão dentro do crânio), erupção cutânea, prurido, urticária, edema facial, reação no local de injeção, diminuição do cortisol no sangue.

Na experiência pós-comercialização, casos raros de morte súbita foram relatados em pacientes portadores de síndrome de Prader-Willi tratados com Genotropin®, embora nenhuma relação causal tenha sido demonstrada.

Foram relatadas ocorrências de deslizamento da epífise femoral proximal e de síndrome de Legg-Calvé-Perthes (osteonecrose/necrose avascular, ocasionalmente associada a deslizamento da epífise femoral proximal) em crianças tratadas com hormônio de crescimento. Casos foram relatados com Genotropin ®.

• b) Reações adversas registradas no estudo de fase III (Estudo Ceres) Ao longo do estudo, foram registrados efeitos adversos (EAs) em um total de 85 participantes, sendo a percentagem de participantes com pelo menos um EA semelhante entre os grupos de tratamento: 87,8 % no grupo Bio-Manguinhos Somatropina e 87,5 % no grupo Genotropin®.

Não se verificaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos face à incidência global de EAs, número mediano de EAs ou incidência de EAs com relação possível, provável ou definida com a medicação. A intensidade dos EAs foi também semelhante entre os grupos de tratamento, sendo a maioria dos EAs reportados de intensidade moderada (79,8 % no grupo Bio-Manguinhos Somatropina e 73,3 % no grupo Genotropin®). Apesar de uma alta incidência de EAs no presente estudo, pode observar-se que a relação causal da maioria dos EAs reportados em ambos os grupos foi classificada como "improvável" (49,4 % no grupo Bio-Manguinhos Somatropina vs. 62,0 % no grupo Genotropin®). Adicionalmente, é de salientar que a grande maioria de EAs foram resolvidos sem sequelas (94,0 % no grupo Bio-Manguinhos Somatropina vs. 92,0 % no grupo Genotropin®), apenas 1,7 % conduziram à hospitalização (grupo Bio-Manguinhos Somatropina) e nenhuma morte ou descontinuação devido a EAs foram observadas durante o estudo. Cinco EAGs (2,1 %) foram observados no grupo Bio-Manguinhos Somatropina, sendo 3 em uma paciente com craniofaringioma em que foi relatada a progressão da porção cística do tumor em 3 ocasiões.

Apesar destes relatos terem sido considerados de relação possível com a medicação, a progressão desse tumor benigno pode acontecer mesmo sem o uso concomitante do hormônio do crescimento e os dados da literatura são inconclusivos quanto à relação causal entre progressão de um craniofaringioma e uso do hormônio de crescimento.

Quanto à imunogenicidade, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de tratamento em termos da incidência de anticorpos durante o período de tratamento. Em nenhum grupo se observou a presença de anticorpos neutralizantes. A tabela 13 mostra as reações adversas registradas no Estudo Ceres classificadas de acordo com a classe de sistema de órgãos e frequência para crianças e adultos separadamente, usando a seguinte convenção: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 13: Reações adversas com causalidade relacionada (possível, provável ou definida) com o produto BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA Classe de sistema de orgãos Muito comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raro (<1/10.000) Doenças do sistema nervoso cefaléia Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivo Dores nas extremidades, artralgia, dor cervical, dorsalgia Doenças endócrinas Hiperglicemia Doenças gastrointestinais Náusea, dor abdominal, vômito Afecções oculares Edema palpebral Perturbações gerais e alterações no local da administração Dor no local da aplicação Doenças renais e urinárias Infecção do trato urinário Doenças do sangue e do sistema linfático Trombocitose Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reaçõe indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A superdose aguda poderia resultar inicialmente em hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue) e, subsequentemente, em hiperglicemia (aumento da glicose no sangue). A superdose em longo prazo poderia resultar em sinais e sintomas compatíveis com efeitos conhecidos de excesso de hormônio de crescimento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS nº 1.1063.0159 Farm. Resp.: Maria da Luz F. Leal – CRF/RJ nº 3726 Registrado por:

Fundação Oswaldo Cruz/Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos - Bio-Manguinhos Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - Rio de Janeiro – RJ - Brasil

CNPJ: 33.781.055/0001-35 Indústria Brasileira

SAC.: 0800 0210310 Fabricado por:

CRISTÁLIA Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira / SP

CNPJ 44.734.671/0001-51 Embalado por:

Fundação Oswaldo Cruz /Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos - Bio-Manguinhos Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - Rio de Janeiro – RJ – Brasil e/ou CRISTÁLIA Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira / SP

Uso sob prescrição médica

E com retenção da receita

PROIBIDA VENDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/01/2025

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Identificação do medicamento

BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA (somatropina) Pó Liofilizado para Solução Injetável 4 UI e 12 UI Bio-Manguinhos/FIOCRUZ

Bula para o profissional de saúde

BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA somatropina

Apresentações

Pó Liofilizado para Solução Injetável 4 UI (1,33 mg):

Embalagem com 1 frasco-ampola de pó liofilizado para solução injetável e 1 frasco-ampola de solução diluente;

Embalagem com 5 frascos-ampola de pó liofilizado para solução injetável e 5 frascos-ampola de solução diluente;

Pó Liofilizado para Solução Injetável 12 UI (4,00 mg):

Embalagem com 1 frasco-ampola de pó liofilizado para solução injetável e 1 frasco-ampola de solução diluente;

Embalagem com 5 frascos-ampola de pó liofilizado para solução injetável e 5 frascos-ampola de solução diluente;

Uso subcutâneo

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada frasco-ampola do produto contém:

4 UI 12 UI Substância-ativa: somatropina 1,33 mg 4,00 mg Cada frasco-ampola da solução diluente contém:

1,0 mL álcool benzílico 0,0086 mL água para injetáveis q.s.p.

Indicações

Este medicamento é indicado para:

Crianças No tratamento do distúrbio de crescimento em crianças devido à secreção insuficiente do hormônio de crescimento ou associado à síndrome de Turner.

No distúrbio de crescimento (altura atual < -2,5 DP e altura ajustada pelos dados dos pais < -1 DP) em crianças de baixa estatura nascidas PIG (pequenos para a idade gestacional), com peso e/ou estatura ao nascimento abaixo de -2 DP, que não apresentaram catch-up (recuperação do crescimento em altura < 0 DP durante o último ano) até os 4 anos de idade ou mais.

Pacientes que apresentam síndrome de Prader-Willi, com o objetivo de melhorar o crescimento e a composição corpórea. O diagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado através de teste genético apropriado.

No tratamento de baixa estatura idiopática, que é definida como altura abaixo de 2 SDS da altura média para determinada idade e gênero, associada a taxas de crescimento que provavelmente não permitam alcançar a altura adulta normal em pacientes pediátricos, cujas epífises não estejam fechadas e cujo diagnóstico exclui outras causas de baixa estatura que possam ser observadas ou tratadas por outros meios.

Adultos Na terapia de reposição em adultos com deficiência de hormônio de crescimento acentuada. Insuficiência grave de hormônio de crescimento na idade adulta pode ser devido à doença hipofisária hipotalâmica conhecida e com deficiência de no mínimo um hormônio hipofisário que não seja a prolactina. Estes pacientes devem ser submetidos a um teste de estímulo com a finalidade de diagnóstico de deficiência de hormônio de crescimento. Em pacientes com deficiência de hormônio de crescimento isolada desde a infância (sem evidência de doença hipofisária hipotalâmica ou irradiação craniana), são recomendados dois testes de estímulo, exceto para aqueles que apresentam baixa concentração de IGF-I (< 2 DP) que pode ser considerado o primeiro teste. O ponto de corte para o teste de estímulo deve ser rigoroso.

Resultados de eficácia

BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e G ENOTROPIN®. A comparabilidade do BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e do medicamento comparador GENOTROPIN®, em termos de eficácia clínica, foi demonstrada no Estudo CERES, um Estudo Clínico de Fase III em pacientes com deficiência no crescimento.

ESTUDOS COMPARATIVOS Estudo clínico de fase I A farmacocinética e a farmacodinâmica r-hGH biossimilar foi avaliada de forma comparativa ao r-hGH Genotropin®, em um estudo fase 1 cruzado, randomizado, aberto, de dois tratamentos, dois períodos, duas sequências e dose única subcutânea, em voluntários adultos, sadios, de ambos os gêneros. O estudo clínico fase 1 teve como parâmetro primário a comparação da farmacocinética dos produtos após administração de dose única subcutânea de 12,8 UI de r-hGH e como secundários, a comparação dos perfis farmacodinâmicos dos biomarcadores IGF-1 e IGFBP-3, avaliação de segurança pelos relatos de ocorrência e intensidade de eventos adversos e pela avaliação da tolerância local pela inspeção visual do local e relato de dor local (Ver item 3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas para mais informações).

Ref: Toffoletto O, Afiune J, Thiemann JE, Khandave SS, Patel S, Rodrigues DG. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation between a new biosimilar and reference recombinant human growth hormone. Growth Horm IGF Res. outubro de 2016;30–31:31–6.

Estudo clínico de fase III (Estudo Ceres).

O estudo clínico de fase III (Estudo Ceres), de não inferioridade, nacional, multicêntrico, randomizado, investigador-cego, com grupo controle ativo, teve como objetivo primário avaliar a eficácia do r-hGH biossimilar comparado ao Genotropin®, após 12 meses de tratamento em crianças pré-púberes, com distúrbio no crescimento devido à deficiência do hormônio do crescimento e sem histórico de tratamento anterior. O desfecho de eficácia primário foi à diferença da velocidade de crescimento (VC) entre os grupos de tratamento e o desfecho de eficácia secundário foi à variação do escore z de altura (escore z de altura após 12 meses de tratamento - escore z de altura no início do tratamento). Os participantes no estudo foram randomizados em uma proporção 1:1 para rhGH biossimilar (33 μg/kg/dia) ou Genotropin® (33 μg/kg/dia). A randomização foi estratificada por idade (corte: <10 anos; >10 anos de idade) e teste de estímulo de GH (corte: ≤ 5 ng/mL; >5 e ≤7 ng/mL). Os grupos de tratamento foram comparáveis em termos das características demográficas e antropométricas basais e dos resultados do teste de estímulo de GH basal, diferindo significativamente em termos dos valores médios da altura do pai (superior no grupo do biossimilar). Apesar desta diferença, os grupos não diferiram significativamente em termos do escore z para o alvo familiar, cujo cálculo tem como base a altura do pai, bem como a altura da mãe. A velocidade média de crescimento após 12 meses de tratamento foi de 9,7 cm/ano no grupo do biossimilar e de 9,5 cm/ano no grupo Genotropin®. De acordo com o modelo ANCOVA que considerou o tratamento, o teste GH (≤5 ng/mL vs. >5 e ≤7 ng/mL) e a idade (≤10 vs > 10 anos) como covariáveis, a diferença média estimada entre os grupos foi 0,16 cm/ano, favorável ao grupo do biossimilar, com um intervalo de confiança de 95 % a variar entre -0,72 cm/ano e 1,03 cm/ano. Uma vez que o limite inferior do intervalo de confiança a 95 % não excede a margem de δ = -2 cm/ano estabelecida, a não inferioridade foi verificada para o grupo do biossimilar. A mesma conclusão é obtida considerando as populações ITT e PP e com base nas análises de sensibilidade. Similarmente, o escore Z, 12 meses após o início do tratamento foi considerado semelhante entre os grupos de tratamento, independentemente do método de análise e população (ITT e PP), provando-se a não inferioridade do r-hGH biossimilar.

Tabela 1 – Velocidade de crescimento após 12 meses – População ITT (desfecho primário) ANCOVAa) ANCOVAb) ANCOVAc) RhGH biossimilar (n=49) Genotropin® (n=48) RhGH biossimilar (n=49) Genotropin® (n=48) RhGH biossimilar (n=49) Genotropin® (n=48) LOCF VC na V6 (cm/ano) N 49 48 49 48 49 48 Média 9.69 9.47 9.69 9.47 9.69 9.47 Mediana 9.41 9.69 9.41 9.69 9.41 9.69 Desvio padrão 2.59 1.53 2.59 1.53 2.59 1.53 Mínimo 6.37 6.45 6.37 6.45 6.37 6.45 Máximo 23.48 13.79 23.48 13.79 23.48 13.79 Diferença entre médias 0.16 ---0.22 -IC 95% CI para a diferença de medias da VC entre grupos -0.72 ; 1.03 - - - -0.64 ; 1.08 -Sem substituição de VC na V6 (cm/ano) valores ausentesd) N 45 43 45 43 45 43 Média 9.41 9.41 9.41 9.41 9.41 9.41 Mediana 9.31 9.65 9.31 9.65 9.31 9.65 Desvio padrão 1.71 1.49 1.71 1.49 1.71 1.49 Mínimo 6.37 6.45 6.37 6.45 6.37 6.45 Máximo 15.28 13.79 15.28 13.79 15.28 13.79 Diferença entre médias -0.04 ----0.00 -IC 95% CI para a diferença de medias da VC entre grupos -0.73 ; 0.65 - - - -0.68 ; 0.68 -As células a cinza correspondem à análise principal do ensaio.

ITT (Intenção de tratar): constituída por todos os participantes que foram selecionados para o estudo, independente de terem concluído todas as avaliações previstas no protocolo.

LOCF: Last observation carried forward (foram considerados os dados da visita final do estudo/descontinuação, exceto para um participante que se considerou os dados da V5.)

• a) ANCOVA com teste GH (<=5 vs >5 <=7) e idade (<=10 anos versus >10 anos) como covariáveis.
• b) Como não foram identificadas associações estatisticamente significativas nas características de baseline não foi efetuado um modelo que considere a inclusão de outras covariáveis.
• c) ANCOVA sem covariáveis.
• d) Considerou-se valores ausentes para os pacientes que descontinuaram prematuramente.

Nota: Para o Estudo clínico realizado foi utilizado o comparador hormônio do crescimento humano recombinante Cristália (r-hGH ) versus Genotropin ® em crianças pré-púberes com déficit de crescimento devido à deficiência do hormônio do crescimento (Estudo Ceres). Código do estudo: CRT-076. Fase de desenvolvimento clínico: III.

ESTUDOS CLÍNICOS – realizados pelo produto biológico comparador Genotropin® Deficiência do hormônio de crescimento em adultos (GHDa) Genotropin® pó liófilo injetável foi comparado com placebo em seis ensaios clínicos randomizados envolvendo um total de 172 pacientes adultos com GHD. Estes ensaios incluíram um período de tratamento duplo cego de 6 meses, durante o qual 85 pacientes receberam Genotropin® e 87 pacientes receberam placebo, seguido por um período de tratamento aberto no qual os pacientes participantes receberam Genotropin® por um período de até 24 meses. Genotropin® foi administrado por injeção subcutânea diária numa dose de 0,04 mg/kg/semana no primeiro mês de tratamento e 0,08 mg/kg/semana nos meses seguintes.

Alterações benéficas na composição corporal foram observadas no final do período de tratamento de 6 meses para os pacientes que receberam Genotropin® comparado aos pacientes que receberam placebo. A massa corporal magra, água corporal total e relação massa magra/gorda aumentaram enquanto que a massa corporal gorda total e a circunferência da cintura diminuíram. Estes efeitos na composição corporal foram mantidos quando o tratamento foi continuado além de 6 meses. A densidade mineral óssea diminuiu após 6 meses de tratamento, mas retornou aos valores basais após 12 meses de tratamento.

Deficiência do hormônio de crescimento em crianças (GHDc) Dois estudos avaliaram a eficácia e segurança de Genotropin® em crianças com deficiência de hormônio de crescimento (GHD). Bierich, em 1987, avaliou 77 crianças, 49 sem tratamento prévio e 28 previamente tratadas com GH hipofisário. A dose de Genotropin® utilizada foi 12 UI/m2 (superfície corpórea)/semana (4 mg/m2/semana), por via subcutânea (SC), 6 vezes por semana. Nos pacientes virgens deste tratamento, a velocidade de crescimento aumentou de 3,7 cm/ano para 14,9 cm/ano nos primeiros 3 meses, estabilizando-se em 12 cm/ano. Nos pacientes previamente tratados, a taxa de crescimento de 5,6 cm/ano, aumentou para 10,7 cm/ano nos primeiros 3 meses e 8,5 cm/ano em 9 a 12 meses. Efeitos colaterais indesejáveis não foram observados em nenhum paciente.

Albertsson-Wikland et. al., 1988, avaliaram 51 crianças, 23 sem tratamento prévio (grupo A) e 28 previamente tratadas com GH hipofisário (grupo B).

A dose de Genotropin® utilizada foi de 0,1 UI/Kg/dia (0,033 UI/Kg/dia ou 0,23 mg/Kg/semana). Os resultados observados foram: no grupo A a velocidade de crescimento aumentou de 4,0 ± 1,1 cm/ano para 10,7 ± 2,3 cm/ano e no grupo B, aumentou de 3,0 ± 1,6 cm/ano para 10,9 ± 1,8 cm/ano. Estes resultados corresponderam a um ganho significativo de 1 DP na altura para a idade cronológica. Relação inversa foi demonstrada entre o ganho na velocidade de crescimento e idade cronológica, demonstrando, desse modo, que o início precoce da terapia, aumenta o ganho em altura.

PIG – Pequenos para a idade gestacional Pacientes pediátricos nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG) que não apresentaram catch-up até 2 anos de idade A segurança e a eficácia de Genotropin® no tratamento de crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) foram avaliadas em 4 ensaios clínicos randomizados, abertos, controlados. Os pacientes (faixa de idade de 2 a 8 anos) foram observados por 12 meses antes de serem randomizados para Genotropin® (duas doses diferentes em cada estudo, mais frequentemente 0,24 e 0,48 mg/kg/semana) como injeção subcutânea diária ou nenhum tratamento pelos primeiros 24 meses dos estudos. Após 24 meses nos estudos, todos os pacientes receberam Genotropin®.

Pacientes que receberam qualquer dose de Genotropin® apresentaram aumentos significativos no crescimento durante os primeiros 24 meses do estudo comparado com pacientes que não receberam tratamento (veja Tabela 2). Crianças que receberam 0,48 mg/kg/semana demonstraram melhora significativa no escore de desvio padrão da altura (SDS) comparado com crianças tratadas com 0,24 mg/kg/semana. Ambas as doses resultaram em aumento mais lento, porém constante, no crescimento entre os meses 24 e 72 (dados não mostrados).

Tabela 2. Eficácia de Genotropin® (produto biológico comparador) em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (média ± DP) Genotropin® (0,24 mg/kg/semana) n=76 Genotropin® (0,48 mg/kg/semana) n=93 Controle não tratado n=40 Escore de desvio da altura padrão (SDS) SDS basal -3,2 ± 0,8 -3,4 ± 1,0 -3,1 ± 0,9 SDS aos 24 meses -2,0 ± 0,8 -1,7 ± 1,0 -2,9 ± 0,9 Variação do SDS basal no mês 24 1,2a ± 0,5 1,7a,b ± 0,6 0,1 ± 0,3 a p = 0,0001 vs. grupo controle não tratado b p = 0,0001 vs. grupo tratado com Genotropin® 0,24 mg/kg/semana Em estudos clínicos com crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG), doses de 0,033 e 0,067 mg/kg de peso corporal por dia têm sido usadas para tratamento até que alcancem a altura final. Em 56 pacientes que foram tratados continuamente e chegaram (próximo) à altura final, a alteração de altura média do início do tratamento foi de +1,90 SDS (0,033 mg/kg de peso corporal por dia) e +2,19 SDS (0,067 mg/kg de peso corporal por dia). Dados da literatura sobre crianças PIG não tratadas e sem catch-up inicial espontâneo sugerem um crescimento tardio de 0,5 SDS.

Os dados sobre segurança em longo prazo ainda são limitados.

Síndrome de Turner Dois ensaios clínicos abertos e randomizados avaliaram a eficácia e segurança de Genotropin® em pacientes com síndrome de Turner com baixa estatura. Os pacientes com síndrome de Turner foram tratados apenas com Genotropin® ou com Genotropin® associado à terapia hormonal (etinilestradiol ou oxandrolona). Um total de 38 pacientes foi tratado somente com Genotropin® nos dois estudos. No Estudo 055, 22 pacientes foram tratados por 12 meses e, no Estudo 092, 16 pacientes foram tratados por 12 meses. Os pacientes receberam Genotropin® numa dose entre 0,13 a 0,33 mg/kg/semana.

Desvio padrão (SDS) de velocidade de crescimento e altura são expressos usando os padrões de Tanner (Estudo 055) ou Sempé (Estudo 092) para crianças normais da mesma idade, bem como o padrão Ranke (ambos os estudos) para pacientes com síndrome de Turner da mesma idade não tratados. Como observado na Tabela 2, os valores de SDS da velocidade de crescimento e da altura foram menores no período basal e após o tratamento com Genotropin®, quando os padrões normativos foram utilizados ao invés do padrão da síndrome de Turner.

Ambos os estudos demonstraram aumentos estatisticamente significativos a partir do basal, em todas as variáveis de crescimento linear (ou seja, velocidade de altura média, SDS de velocidade de crescimento e SDS de altura) após tratamento com Genotropin® (veja Tabela 3). A resposta de crescimento linear foi maior no Estudo 055, no qual os pacientes foram tratados com uma dose maior de Genotropin®.

Tabela 3. Parâmetros de crescimento (média ± DP) após 12 meses de tratamento com Genotropin® em pacientes pediátricos com síndrome de Turner em dois estudos abertos Genotropin® Genotropin® 0,33 mg/kg/semana 0,13–0,23 mg/kg/semana Estudo 055^ n=22 Estudo 092# n=16 Velocidade de altura (cm/ano) Basal 4,1 ± 1,5 3,9 ± 1,0 Mês 12 7,8 ± 1,6 6,1 ± 0,9 Alteração basal (IC 95%) 3,7 (3,0; 4,3) 2,2 (1,5; 2,9) SDS de velocidade de crescimento (n=20) (Padrões de Tanner^/Sempé#) Basal -2,3 ± 1,4 -1,6 ± 0,6 Mês 12 2,2 ± 2,3 0,7 ± 1,3 Alteração basal (IC 95%) 4,6 (3,5; 5,6) 2,2 (1,4; 3,0) SDS de velocidade de crescimento (Padrão de Ranke) Basal -0,1 ± 1,2 -0,4 ± 0,6 Mês 12 4,2 ± 1,2 2,3 ± 1,2 Alteração basal (IC 95%) 4,3 (3,5; 5,0) 2,7 (1,8; 3,5) SDS de altura (Padrões de Tanner^/Sempé#) Basal -3,1 ± 1,0 -3,2 ± 1,0 Mês 12 -2,7 ± 1,1 -2,9 ± 1,0 Alteração basal (IC 95%) 0,4 (0,3; 0,6) 0,3 (0,1; 0,4) SDS de altura (Padrão de Ranke) Basal -0,2 ± 0,8 -0,3 ± 0,8 Mês 12 0,6 ± 0,9 0,1 ± 0,8 Alteração basal (IC 95%) 0,8 (0,7; 0,9) 0,5 (0,4; 0,5) SDS = Escore de desvio padrão Padrão de Ranke baseado em pacientes com síndrome de Turner não tratados, da mesma idade Padrões de Tanner^/Sempé# baseados em crianças normais da mesma idade p<0,05, para todas as alterações basais Síndrome de Prader-Willi (PWS) A segurança e a eficácia de Genotropin® no tratamento de pacientes pediátricos com síndrome de Prader-Willi (PWS) foram avaliadas em dois ensaios clínicos randomizados, abertos, controlados. Os pacientes receberam Genotropin® ou nenhum tratamento durante o primeiro ano dos estudos e todos os pacientes receberam Genotropin® durante o segundo ano. Genotropin® foi administrado como injeção subcutânea diária e a dose foi calculada para cada paciente a cada 3 meses. No Estudo 1, o grupo de tratamento recebeu Genotropin® numa dose de 0,24 mg/kg/semana durante todo o estudo. Durante o segundo ano, o grupo controle recebeu Genotropin® numa dose de 0,48 mg/kg/semana. No Estudo 2 o grupo de tratamento recebeu Genotropin® numa dose de 0,36 mg/kg/semana durante todo o estudo. Durante o segundo ano o grupo controle recebeu Genotropin® numa dose de 0,36 mg/kg/semana.

Pacientes que receberam Genotropin® apresentaram aumentos significativos no crescimento linear durante o primeiro ano do estudo comparado com pacientes que não receberam tratamento (veja Tabela 4). O crescimento linear continuou no segundo ano, quando ambos os grupos receberam tratamento com Genotropin®.

Tabela 4. Eficácia de Genotropin® (produto biológico comparador) em pacientes pediátricos com síndrome de Prader- Willi (média ± DP) Estudo 1 Estudo 2 Genotropin® Controle sem Genotropin® Controle sem (0,24 mg/kg/semana) tratamento (0,36 mg/kg/semana) tratamento n=15 n=12 n=7 n=9 Crescimento linear (cm) Altura basal 112,7 ± 14,9 109,5 ± 12,0 120,3 ± 17,5 120,5 ± 11,2 Crescimento nos meses 0 11,6a ± 2,3 5,0 ± 1,2 10,7a ± 2,3 4,3 ± 1,5 a 12 Escore de desvio do padrão de altura (SDS) para a idade SDS basal -1,6 ± 1,3 -1,8 ± 1,5 -2,6 ± 1,7 -2,1 ± 1,4 SDS após12 meses -0,5b ± 1,3 -1,9 ± 1,4 -1,4b ± 1,5 -2,2 ± 1,4 a p ≤ 0,001 b p ≤ 0,002 (ao comparar a alteração de SDS após 12 meses) Também foram observadas alterações na composição corporal nos pacientes que receberam Genotropin® (produto biológico comparador, veja Tabela 5). Estas alterações incluíram diminuição na quantidade de massa gorda e aumento de massa corporal magra e da relação tecido magro/gordo, enquanto que as alterações no peso corporal foram semelhantes às observadas em pacientes que não receberam nenhum tratamento. O tratamento com Genotropin ® não acelerou a idade óssea comparado a pacientes que não receberam nenhum tratamento.

Tabela 5. Efeito de Genotropin® na composição corporal de pacientes pediátricos com síndrome de Prader-Willi (média ± DP) Genotropin® Controle sem tratamento n=10 n=14 Massa gorda (kg) Basal 12,3 ± 6,8 9,4 ± 4,9 Alteração dos meses 0 a 12 -0,9a ± 2,2 2,3 ± 2,4 Massa corporal magra (kg) Basal 15,6 ± 5,7 14,3 ± 4,0 Alteração dos meses 0 a 12 4,7ª ± 1,9 0,7 ± 2,4 Massa corporal magra/Massa gorda Basal 1,4 ± 0,4 1,8 ± 0,8 Alteração dos meses 0 a 12 1,0a ± 1,4 -0,1 ± 0,6 Peso corporal (kg) b Basal 27,2 ± 12,0 23,2 ± 7,0 Alteração dos meses 0 a 12 3,7c ± 2,0 3,5 ± 1,9 a p < 0,005 b n=15 para o grupo que recebeu Genotropin®; n=12 para o grupo controle ‡ n.s.

Baixa estatura idiopática A eficácia e segurança de longo prazo de Genotropin® em pacientes com baixa estatura idiopática foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, aberto e que incluiu 177 crianças. Os pacientes incluídos no período basal apresentavam baixa estatura, GH > 10 ng/mL após teste de estímulo e eram pré-puberes (critérios para baixa estatura idiopática foram aplicados retroativamente e mais 126 pacientes foram incluídos). Todos os pacientes foram observados durante 12 meses (evolução da estatura) e posteriormente randomizados para Genotropin® ou conduta expectante.

Os pacientes foram acompanhados até atingirem a altura final. Duas doses de Genotropin® foram avaliadas neste estudo: 0,23 mg/kg/semana (0,033 mg/kg/dia) e 0,47 mg/kg/semana (0,067 mg/kg/dia). As características dos pacientes com baixa estatura idiopática pré- puberes na randomização (n = 105) foram: média (± SD): idade cronológica de 11,4 (1,3) anos, altura SDS -2,4 (0,4), velocidade de crescimento SDS -1,1 (0,8), velocidade de crescimento de 4,4 cm (0,9)/ano, IGF-1 SDS -0,8 (1,4). Os pacientes foram tratados durante um período médio de 5,7 anos. Os resultados para a altura final SDS são apresentados por grupo de tratamento, na Tabela 6. A terapia com Genotropin ® melhorou a altura final em crianças com baixa estatura idiopática em relação ao grupo controle sem tratamento. O ganho observado na altura média final foi de 9,8 cm para meninas e 5,0 cm para meninos, para ambas as doses combinadas, em relação ao grupo controle sem tratamento. Um ganho de altura de 1 SDS foi observado em 10% dos indivíduos não tratados, 50% dos sujeitos recebendo 0,23 mg/kg/semana e 69% dos indivíduos que receberam 0,47 mg/kg/semana.

Tabela 6. Resultados da altura final SDS para pacientes pré-púberes com baixa estatura idiopática* Sem Genotropin® Genotropin® Genotropin® Genotropin® tratamento 0,033 0,067 0,033 versus 0,067 versus (n=30) (n=30) (n=42) Sem Tratamento Sem Tratamento

(IC 95%) (IC 95%) Altura basal SDS 0,41 (0,58) 0,95 (0,75) 1,36 (0,64) +0,53 +0,94 Altura final SDS (0,20, 0,87) (0,63,1,26)

• altura basal p=0,0022 p<0,0001 Altura basal 0,23 (0,66) 0,73 (0,63) 1,05 (0,83) +0,60 +0,90 prevista (0,09, 1,11) (0,42, 1,39) Altura final SDS p=0,0217 p=0,0004
• altura basal prevista SDS *Média (SDS) são valores observados.

**Média de mínimos quadrados, baseado num modelo de análise de covariância (ANCOVA) (altura final SDS e altura final SDS menos altura basal prevista SDS foram ajustados para altura basal SDS)

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas O princípio ativo de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA é a somatropina. A somatropina é um hormônio metabólico potente, importante no metabolismo de lípides, carboidratos e proteínas. Em crianças que possuem deficiência de hormônio de crescimento endógeno, a somatropina estimula o crescimento linear e aumenta a velocidade de crescimento. Em adultos, assim como em crianças, a somatropina mantém a composição corpórea normal através do aumento da retenção de nitrogênio e estímulo do crescimento musculoesquelético e da mobilização da gordura corpórea. O tecido visceral adiposo é particularmente responsivo à somatropina. Além do aumento da lipólise, a somatropina diminui a captação de triglicérides para os estoques de gordura corporal. As concentrações séricas de IGF-I (fator de crescimento semelhante à insulina tipo

• 1) e IGFBP3 (proteína 3 de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina) são aumentadas pela somatropina. Além disso, foram demonstradas as seguintes ações da somatropina:

Metabolismo lipídico: a somatropina induz os receptores de colesterol hepáticos LDL e altera o perfil de lípides séricos e lipoproteínas. Em geral, a administração de somatropina para pacientes com deficiência de hormônio de crescimento resulta em reduções nos níveis séricos de LDL e apolipoproteína B. A redução no colesterol total sérico também pode ser observada.

Metabolismo de carboidratos: a somatropina aumenta a produção de insulina, porém a glicemia em jejum geralmente não sofre alterações. Crianças com hipopituitarismo apresentam hipoglicemia de jejum. Esta condição é revertida com o tratamento com somatropina.

Metabolismo mineral e água: a deficiência de hormônio de crescimento está associada à diminuição do volume plasmático e extracelular os quais aumentam rapidamente com o tratamento com somatropina. A somatropina induz retenção de sódio, potássio e fósforo.

Metabolismo ósseo: a somatropina estimula o remodelamento ósseo. A administração de longa duração de somatropina a pacientes com deficiência de hormônio de crescimento com osteopenia resulta em aumento da densidade e do conteúdo mineral ósseo nos sítios de crescimento.

Capacidade física: o tratamento de longa duração com somatropina melhora a força muscular e a capacidade para exercícios físicos. A somatropina também aumenta o débito cardíaco, porém este mecanismo ainda não está claro. Uma diminuição da resistência vascular periférica pode contribuir para este efeito.

Propriedades farmacocinéticas

• a) Estudo de biodisponibilidade absoluta do produto biológico comparador Genotropin® Absorção A biodisponibilidade da somatropina após administração subcutânea na coxa de 1,3 mg/mL de somatropina (0,03 mg/kg) é de aproximadamente 80% da dose em pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento, em comparação à dose disponível por via intravenosa. Os resultados foram semelhantes tanto em pacientes masculinos quanto femininos. Biodisponibilidade semelhante foi observada em homens adultos saudáveis.

Em homens adultos saudáveis, uma injeção subcutânea na coxa de 0,03 mg/kg fez com que a extensão de absorção (AUC) de uma concentração de 5,3 mg/mL de somatropina fosse 35% maior do que a concentração de 1,3 mg/mL de somatropina. A média (± desvio padrão) e o pico de níveis séricos (Cmáx) foram 23,0 (± 9,4) ng/mL e 17,4 (± 9,2) ng/mL, respectivamente.

Em estudo similar envolvendo pacientes pediátricos com deficiência de hormônio de crescimento, uma dose de somatropina 5,3 mg/mL produziu uma AUC média 17% maior do que uma dose de somatropina 1,3 mg/mL. Os níveis médios de Cmáx foram 21,0 ng/mL e 16,3 ng/mL, respectivamente.

Pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento receberam duas únicas doses subcutâneas de 0,03 mg/kg de somatropina numa concentração de 1,3 mg/mL, com intervalo de uma a quatro semanas entre as injeções. Os níveis médios de Cmáx foram 12,4 ng/mL (primeira injeção) e 12,2 ng/mL (segunda injeção), alcançados em aproximadamente seis horas após a administração.

Não há dados de bioequivalência entre as formulações de 1,3 mg/ mL ou 5,3 mg/ mL nem para 12 mg/ mL.

Distribuição O volume médio de distribuição de somatropina após administração em adultos com deficiência de hormônio de crescimento foi calculado em 1,3 (± 0,8) L/kg.

Metabolismo O metabolismo de somatropina envolve catabolismo proteico tanto no fígado como nos rins. Em células renais, uma porção dos produtos de degradação retorna à circulação sistêmica. A meia-vida terminal média de somatropina após administração intravenosa em adultos com deficiência de hormônio de crescimento é de aproximadamente 0,4 horas. Entretanto, após a administração subcutânea, a meia-vida obtida é de 2-3 horas. As diferenças observadas ocorrem devido à lenta absorção no local da injeção após a administração subcutânea.

Eliminação A liberação média de somatropina quando administrada subcutaneamente foi de 0,3 (± 0,11) L/h/kg em 16 pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento.

• b) Estudo de bioequivalência entre o BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e Genotropin® Estudo clínico de fase I - A farmacocinética e a farmacodinâmica do r-hGH biossimilar foi avaliada de forma comparativa ao r-hGH Genotropin®, em um estudo fase 1 cruzado, randomizado, aberto, de dois tratamentos, dois períodos, duas sequências e dose única subcutânea, em voluntários adultos, sadios, de ambos os gêneros. O estudo clínico fase 1 teve como parâmetro primário a comparação da farmacocinética dos produtos após administração de dose única subcutânea de 12,8 UI de r-hGH e como secundários, a comparação dos perfis farmacodinâmicos dos biomarcadores IGF-1 e IGFBP-3, avaliação de segurança pelos relatos de ocorrência e intensidade de eventos adversos e pela avaliação da tolerância local pela inspeção visual do local e relato de dor local.

Os resultados do perfil farmacocinético das formulações do hormônio de crescimento biossimilar e produto comparador seguem no gráfico abaixo.

Os pontos do gráfico representam a média ± SD de 34 voluntários.

Figura 1. Perfil farmacocinético médio da somatropina.

O desfecho primário, incluindo os parâmetros farmacocinéticos após administração de dose única s.c. de 12,8 UI de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e Genotropin®e comparações entre os produtos estão na tabela 7 e 8.

Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos da somatropina após administração de dose única S.C. de 12,8 UI de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e Genotropin®. Os valores representam à média (SD) de 34 voluntários sadios.

Parâmetro BIO-MANGUINHOS

SOMATROPINA Genotropin® AUC0-t (h.µg.L-1) 500,2 ± 87,2 588 ± 133 AUC0-inf (h.µg.L-1) 542,5 ± 100,6 592 ± 1310 Cmáx (µg.L-1) 49,6 ± 11,8 45,1 ± 11,9 Tmáx (h) 4,68 ± 1,07 5,41 ± 1,91 T1/2 (h) 3,80 ± 0,98 3,96 ± 1,15 kel (h-1) 0,19 ± 0,04 0,19 ± 0,05 Tabela 8. Resultados das comparações dos parâmetros farmacocinéticos obtidos no estudo fase 1. Os valores representam a média geométrica de 34 voluntários sadios.

Média Geométrica Relação Poder do Cálculo CV intra sujeito IC 90% Parâmetro Bio-Manguinhos/Genotropin ® Bio-Manguinhos/Genotropin ® Inferior Superior AUC 0 - inf 532,88 530,54 100,44 100 6,48 97,76 103,19 AUC 0 - t 492,14 493,32 99,76 100 8,14 96,49 103,15 C máx 48,28 43,6 110,73 100 12,31 105,28 116,44 As figuras 2 e 3 e a tabela 9 ilustram o perfil farmacodinâmico das formulações BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e Genotropin® e resume os resultados da comparação entre os parâmetros farmacodinâmicos do IGF-1 e IGFBP-3. Os limites de aceitação para o IC90% são 80,00% (inferior) e 125,00% (superior).

Figuras 2 e 3. Perfil farmacodinâmico médio de IGF-1 e IGFBP3. Os pontos representam a média ± SD de 34 voluntários.

Tabela 9. Parâmetros farmacodinâmicos da somatropina após administração de dose única s.c. de 12,8 UI de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e Genotropin®. Os valores representam a média (SD) ou a *mediana (mín; máx) de 34 voluntários sadios.

Parâmetro BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA Genotropin®

IGF -1 AUCC0-t (h.µg.L-1) 11.596 ± 2.483 12.170 ± 3.002 Emáx (µg.L-1) 179 ± 38 186 ± 43 Tmáx,E (h) 24 (16; 48) 25 (24; 48) IG F B P3 AUCC0-t (h.µg.L-1) 664.780 ± 163.699 683.921 ± 164.867 Emáx (µg.L-1) 8.057 ± 1.953 8.240 ± 2.025 Tmáx,E (h) 32 (16; 48) 33 (16; 72) Os resultados mostraram similaridade entre os produtos no aspecto farmacocinético, farmacodinâmico e com relação à segurança.

Ref: Toffoletto O, Afiune J, Thiemann JE, Khandave SS, Patel S, Rodrigues DG. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation between a new biosimilar and reference recombinant human growth hormone. Growth Horm IGF Res. outubro de 2016;30–31:31–6.

Populações especiais (Informações do produto biológico comparador Genotropin®) Crianças: a farmacocinética de somatropina é similar em pacientes pediátricos e adultos com deficiência de hormônio de crescimento.

Gênero: não foram realizados estudos de gênero em pacientes pediátricos com deficiência de hormônio de crescimento; entretanto, em pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento a biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser similar em homens e mulheres.

Raça: a farmacocinética da somatropina em pacientes de diferentes raças não foi estudada.

Insuficiência renal ou hepática: informações sobre a farmacocinética da somatropina em pacientes com insuficiência renal ou hepática é deficiente ou incompleta.

Dados pré-clínicos de segurança (Informações do produto biológico comparador Genotropin®) Não foi observado efeito clinicamente relevante em estudos de toxicidade geral, tolerância local e genotoxicidade. Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo sobre mutações pontuais e sobre induções de aberrações cromossômicas foram negativos.

Foi observado aumento na fragilidade dos cromossomos em um estudo in vitro com linfócitos de pacientes, após tratamento de longa duração com somatropina e após a adição do fármaco radiomimético bleomicina. O significado clínico deste achado não está claro.

Em outro estudo, não foi verificado aumento de anormalidades cromossômicas nos linfócitos de pacientes que receberam tratamento de longa duração com somatropina.

Contraindicações

Neoplasias A somatropina é contraindicada a pacientes que possuam qualquer evidência de atividade neoplásica e a pacientes com crescimento não controlado de tumores intracranianos benignos. O tratamento antitumoral deve estar finalizado antes do início da terapia com somatropina.

Síndrome de Prader-Willi em Crianças A somatropina é contraindicada em pacientes com síndrome de Prader-Willi gravemente obesos, com história de obstrução das vias aéreas superiores ou apneia do sono, ou com comprometimento respiratório grave. Houve relatos de morte súbita quando a somatropina foi usada em tais pacientes.

Malignidade Ativa Em geral, a somatropina é contraindicada na presença de malignidade ativa. Qualquer doença maligna preexistente deve estar inativa e o tratamento finalizado antes de se instituir a terapia com somatropina. A somatropina deve ser descontinuada se houver evidência de atividade recorrente. Como a deficiência de hormônio do crescimento pode ser um sinal precoce da presença de um tumor hipofisário (ou, raramente, de outros tumores cerebrais), a presença de tais tumores deve ser descartada antes do início do tratamento. A somatropina não deve ser utilizada em doentes com qualquer evidência de progressão ou recorrência de um tumor intracraniano subjacente.

Epífises Consolidadas A somatropina não deve ser utilizada para promover crescimento em crianças com epífises consolidadas.

Doença Crítica Aguda O tratamento com somatropina é contraindicado em pacientes com doença crítica aguda por complicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo ou insuficiência respiratória aguda.

Hipersensibilidade A somatropina é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à somatropina ou a qualquer componente da fórmula.

Retinopatia Diabética A somatropina é contraindicada em pacientes com retinopatia diabética proliferativa ativa ou não proliferativa grave.

Categoria de Risco: C.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Advertências e precauções

5.1 Intolerância à Glicose e Diabetes Mellitus A somatropina reduz a sensibilidade à insulina e, portanto, os pacientes devem ser observados quanto à intolerância à glicose. Em raros casos, a terapia com somatropina pode produzir uma intolerância à glicose suficiente para preencher os critérios diagnósticos de diabetes mellitus tipo 2. O risco de desenvolvimento da diabetes durante o tratamento com somatropina é maior em pacientes com outros fatores de risco para a diabetes mellitus tipo 2, como obesidade, histórico familiar de diabetes, tratamento com esteroides ou distúrbio prévio de intolerância à glicose. Nos pacientes com diabetes mellitus pré-existente, pode ser necessário ajuste da dose da terapia hipoglicemiante ao se iniciar a terapia com somatropina.

5.2 Hipotireoidismo Geralmente, os níveis de hormônios tireoidianos periféricos se mantém dentro dos valores normais de referência para indivíduos saudáveis durante o tratamento com somatropina. Entretanto, foi observada conversão aumentada de T4 para T3, o que pode resultar na redução da concentração sérica de T4 e no aumento da concentração sérica de T3. Os efeitos da somatropina nesses níveis hormonais podem ser de relevância clínica em pacientes com hipotireoidismo central subclínico, nos quais o hipotireoidismo pode, teoricamente, se desenvolver. Inversamente, pode ocorrer hipertireoidismo leve em pacientes que recebem terapia de reposição com tiroxina. Portanto, recomenda-se avaliar a função tireoidiana após o início do tratamento com somatropina e após os ajustes de dose.

O hipotireoidismo não diagnosticado/não tratado pode impedir uma resposta ótima à somatropina, em particular, a resposta de c rescimento em crianças. Pacientes com síndrome de Turner têm um risco inerentemente maior de desenvolver doença tireoidiana autoimu ne e hipotireoidismo primário. Em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento,o hipotiroidismo central (secundário) pode tornar -se evidente ou agravar -se durante o tratamento com somatropina .

5.3 Hipoadrenalismo A introdução ao tratamento com somatropina pode resultar na inibição da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11β- HSD-1) e na redução das concentrações séricas de cortisol. Em pacientes tratados com somatropina, o hipoadrenalismo central (secundário), anteriormente não diagnosticado, pode ser desmascarado e pode ser necessária a substituição de glicocorticoides. Além disso, os pacientes tratados com terapia de substituição com glicocorticoides para o hipoadrenalismo previamente diagnosticado podem necessitar de um aumento das suas doses de manutenção ou dose de estress, após o início do tratamento com somatropina (vide item 6. Interações medicamentosas).

5.4 Estrogênio Oral Se uma mulher que toma a somatropina iniciar a terapia oral com estrogênios, a dose de somatropina pode necessitar de ser aumentada para manter os níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-I) dentro do intervalo adequado à idade normal. Por outro lado, se uma mulher sob somatropina interromper a terapia oral com estrogênios, a dose de somatropina poderá ter de ser reduzida para evitar o excesso de hormônio do crescimento e / ou efeitos secundários (vide item 6. Interações medicamentosas).

5.5 Recidiva de Malignidade Nos casos de deficiência do hormônio de crescimento secundária ao tratamento de doenças neoplásicas, recomenda-se especial atenção aos sinais de possível recidiva de malignidade.

5.6 Deslizamento da Epífise Femoral Proximal em Pacientes Pediátricos Pode ocorrer, com maior frequência, deslizamento da epífise femoral proximal em pacientes com distúrbios endócrinos (incluindo síndrome de deficiência de hormônio de crescimento e Turner). Toda criança que desenvolver claudicação durante o tratamento com somatropina deve ser avaliada (vide item 9. Reações Adversas).

5.7 Hipertensão Intracraniana Foi notificada hipertensão intracraniana (HI) com papiledema , alterações visuais, cefaleia, náusea e/ou vômito em um pequeno número de pacientes tratados com produtos de somatropina. Os sintomas usualmente ocorreram dentro das primeiras oito (8) semanas após o início da terapia com somatropina. Em todos os casos no tificados, os sinais e sintomas associados à HI desapareceram rapidamente após a cessação da terapêutica, ou uma redução da dose de somatropina. O exame fundoscópico deve ser realizado rotineiramente antes do início do tratamento com soma tropina para exclu ir papiledema preexistente e periodicamente durante o curso da terapia com somatropina. Se papiledema for observado por fundosco pia durante o tratamento com somatropina, o tratamento deve ser interrompido. Se for diagnosticada HI induzida por somatropina, o tratamento com somatropina pode ser reiniciado com uma dose mais baixa após a resolução dos sinais e sintomas associados à HI. Pacientes com síndrome de Turner e síndrome de Prader-Willi podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de HI.

5.8 Síndrome de Prader-Willi em Crianças Em pacientes com síndrome de Prader-Willi, o tratamento deve ser sempre acompanhado por uma dieta de restrição calórica.

Foi relatada morte associada ao uso de hormônio de crescimento em pacientes com síndrome de Prader-Willi que apresentaram um ou mais dos seguintes fatores de risco: obesidade grave, histórico de insuficiência respiratória, apneia do sono ou infecção respiratória não identificada.

Pacientes masculinos com um ou mais destes fatores podem ter o risco aumentado. Antes do início do tratamento com somatropina em pacientes com síndrome de Prader-Willi, sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono ou infecções respiratórias devem ser avaliadas. Caso sejam observadas alterações durante avaliação da obstrução das vias aéreas superiores, a criança deve ser encaminhada a um otorrinolaringologista para o tratamento e resolução do distúrbio respiratório antes do início do tratamento com somatropina.

Antes do início do tratamento com somatropina, a apneia do sono deve ser avaliada, através de métodos reconhecidos como polissonografia ou oximetria noturna; o paciente deve ser monitorado em caso de suspeita de apneia do sono.

Caso os pacientes apresentem obstrução das vias aéreas superiores (incluindo início ou aumento de ronco) durante o tratamento com somatropina, este deve ser interrompido. E deve ser realizada uma nova avaliação com o otorrinolaringologista. Todos os pacientes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorados caso haja suspeita de apneia do sono.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de infecção respiratória, que devem ser diagnosticados assim que possível e tratados agressivamente.

A experiência com tratamentos prolongados em pacientes adultos ou com síndrome de Prader-Willi é limitada.

5.9 Progressão da escoliose pré-existente em pacientes pediátricos A progressão da escoliose pode ocorrer em pacientes que experimentam um crescimento rápido. Uma vez que a somatropina aumenta a taxa de crescimento, os pacientes com história de escoliose tratados com somatropina devem ser monitorados quanto à progressão da escoliose. No entanto, a somatropina não demonstrou aumentar a ocorrência de escoliose. Anormalidades esqueléticas, incluindo escoliose, são comumente vistas em pacientes com síndrome de Turner não tratados. A escoliose também é comumente observada em pacientes não tratados com síndrome de Prader-Willi. Os médicos devem estar atentos a essas anormalidades, que podem se manifestar durante a terapia com somatropina.

5.10 Crianças de Baixa Estatura Nascidas PIG (Pequenas para a Idade Gestacional) Devem ser consideradas outras razões médicas ou tratamentos que possam explicar o distúrbio de crescimento em crianças com baixa estatura nascidas PIG antes do início do tratamento com somatropina.

Em crianças nascidas PIG é recomendável avaliar a insulina e glicemia em jejum antes do início do tratamento e anualmente após o início do mesmo. Em pacientes com risco aumentado de diabetes mellitus (por exemplo, histórico familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina, acantosis nigricans) deve ser realizado o teste oral de tolerância à glicose. Caso o diabetes seja comprovado, a somatropina não deve ser administrada.

Em crianças PIG, é recomendada a avaliação dos níveis de IGF-I antes do início do tratamento e após isso, 2 vezes por ano. Caso os níveis de IGF-I em avaliações repetidas excedam + 2 DP comparadas às referências de acordo com a idade e o status puberal, a razão IGF-I/ IGFBP-3 pode ser utilizada para considerar ajuste de dose.

A experiência no tratamento em pacientes nascidos PIG perto do início da puberdade é limitada. Portanto, o início do tratamento nesta idade não é recomendado. A experiência em pacientes com síndrome de Silver-Russel também é limitada.

O ganho em altura em pacientes de baixa estatura nascidos PIG tratados com hormônio de crescimento pode ser perdido caso o tratamento seja interrompido antes que a altura final seja atingida.

5.11 Insuficiência Renal Em pacientes com insuficiência renal crônica, a função renal deve estar 50% abaixo do normal antes da instituição da terapia com somatropina.

Para se verificar o distúrbio de crescimento, o crescimento deve ser acompanhado por um ano antes da instituição do tratamento. Uma terapia conservadora para insuficiência renal deve ser estabelecida e mantida durante o tratamento com somatropina. O tratamento conservador para insuficiência renal deve ser estabelecido e mantido durante o tratamento com hormônio de crescimento. Deve-se descontinuar o tratamento com somatropina em caso de transplante renal.

5.12 Doença Crítica Aguda Aumento da mortalidade em pacientes com doença crítica aguda devido a complicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal ou trauma acidental múltiplo, ou aqueles com insuficiência respiratória aguda foi relatado após o tratamento com quantidades farmacológicas de somatropina (vide item 4. Contraindicações).

A somatropina é contraindicada a pacientes com doença crítica aguda por complicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo ou insuficiência respiratória aguda Dois ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes adultos com deficiência de hormônio não relacionado ao crescimento (n = 522) com estas condições em unidades de cuidados intensivos revelaram um aumento significativo da mortalidade (42% vs. 19%) entre pacientes tratados com somatropina (doses de 5,3 a 8 mg/dia) em comparação com aqueles que receberam placebo. A segurança da continuação do tratamento com somatropina em pacientes que recebem dos es de reposição para as indicações aprovadas e que desenvolvem concomitantemente estas doenças não foi estabelecida. Portanto, o potencial benefício da continuação do tratamento com somatropina em pacientes com doenças críticas agudas deve ser ponderado em relação ao risco potencial.

5.13 Baixa Estatura Idiopática Pacientes com baixa estatura idiopática, com a progressão da idade cronológica, a velocidade de crescimento diminui naturalmente, com ou sem o uso de somatropina. Em pacientes pediátricos, a falha em aumentar a velocidade de crescimento, particularmente durante o 1° ano da terapia, indica a necessidade de uma avaliação da adesão ao tratamento e avaliação de outras causas de falha de crescimento, tais como hipotireoidismo, subnutrição, idade óssea avançada e anticorpos contra o rhGH.

5.14 Reações Graves de Hipersensibilidade Foram notificadas reações graves de hipersensibilidade sistêmica, incluindo reações anafiláticas e angioedema, com utilização pós-comercialização de produtos com somatropina. Pacientes e cuidadores devem ser informados de que tais reações são possíveis e que deve ser solicitado atendimento médico imediato caso ocorra uma reação alérgica (vide item 3. Contraindicações).

5.15 Fertilidade, gravidez e lactação 5.15.1 Gravidez Estudos em animais não mostraram evidências de efeitos nocivos nos fetos de fêmeas prenhas. No entanto, não há estudos em mulheres grávidas.

Como estudos em animais nem sempre refletem a resposta em humanos, o medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se realmente necessário.

Durante a gravidez normal, após a 20ª semana, os níveis do hormônio de crescimento hipofisário diminuem consideravelmente, sendo repostos quase que na totalidade pelo hormônio de crescimento placentário a partir da 30ª semana. Por este motivo, é improvável que a terapia de reposição continuada com somatropina seja necessária em mulheres com deficiência do hormônio de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.

BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5.15.2 Lactação Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas a absorção da proteína intacta pelo trato gastrintestinal do lactente é extremamente improvável.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico.

5.16 Uso em idosos A experiência em pacientes com idade acima de 60 anos é limitada. A segurança e eficácia de somatropina em pacientes com 60 anos ou mais não foram avaliadas em estudos clínicos. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação de somatropina e mais propensos a desenvolver reações adversas.Uma baixa dose de início e um pequeno aumento de dose deve ser considerado para pacientes idosos.

5.17 Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas Não foi observado efeito na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas com o uso de somatropina.

5.18 Neoplasias Em sobreviventes de câncer infantil que foram tratados com radioterapia no cérebro/cabeça para a sua primeira neoplasia e subsequentemente desenvolveram deficiência do hormônio do crescimento e foram tratados com somatropina, foi relatado um aumento do risco de recidiva. Os tumores intracranianos, em especial os meningiomas, foram os mais comuns destas segundas neoplasias. Em adultos, se desconhece se há alguma relação entre a terapêutica de substituição com somatropina e a recorrência do tumor no SNC (ver item 4.Contraindicações). Monitore rotineiramente para progressão ou recorrência do tumor, todos os pacientes com história de deficiência de hormônio do crescimento secundária a uma neoplasia intracraniana, durante todo o tratamento com somatropina. Como as crianças com certas causas genéticas raras de baixa estatura têm um risco aumentado de desenvolver neoplasias malignas, os médicos devem considerar cuidadosamente os riscos e benefícios de iniciar o tratamento com somatropina nesses pacientes. Se o tratamento com somatropina for iniciado, estes doentes devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de neoplasias. Monitore cuidadosamente os pacientes em tratamento com somatropina com neoplasias cranianas preexistentes para recidivas ou potenciais alterações malignas.

5.19 Pacientes pediátricos A resposta à terapia com somatropina em pacientes pediátricos tende a diminuir com o tempo. No entanto, em pacientes pediátricos, a falha em aumentar a velocidade de crescimento, particularmente durante o 1° ano da terapia, indica a necessidade de uma avaliação da a desão ao tratamento e avaliação de outras causas de falha de crescimento, tais com o hipotireoidismo, subnutrição, idade óssea avançada e anticorpos contra o hormônio de crescimento (rhGH).

5.20 Severa hipersensibilidade aos components Foram notificadas reações graves de hipersensibilidade sistêmica, incluindo reações anafiláticas e angioedema, com o uso pós-comercialização de produtos com somatropina. Pacientes e cuidadores devem ser informados de que tais reações são possíveis e que o atendimento médico imediato deve ser procurado se ocorrer uma reação alérgica (vide item 4. Contraindicações).

5.21 Retenção de fluídos Retenção de líquidos durante a terapia de reposição de somatropina em adultos pode ocorrer. As manifestações clínicas de retenção de fluidos (por exemplo, edema, artralgia, mialgia, síndromes de compressão de nervos, incluindo síndrome do canal carpal/parestesias) são habitualmente transitórias e dependentes da dose.

5.22Otite Média e Transtornos Cardiovasculares na Síndrome de Turner Pacientes com síndrome de Turner devem ser cuidadosamente avaliados quanto à otite média e outros distúrbios do ouvido, uma vez que esses pacientes têm um risco aumentado de distúrbios auditivos. O tratamento com somatropina pode aumentar a ocorrência de otite média em pacientes com síndrome de Turner. Além disso, os pacientes com síndrome de Turner devem ser monitorados de perto, quanto a distúrbios cardiovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, aneurisma/dissecção da aorta, hipertensão), já que esses pacientes também correm risco de desenvolver essas condições.

5.23 Lipoatrofia Quando a somatropina é administrada por via subcutânea no mesmo local durante um longo período de tempo, pode ocorrer atrofia tecidual. Isso pode ser evitado ao alternar o local da injeção.

5.24 Testes laboratoriais Os níveis séricos de fósforo inorgânico, fosfatase alcalina, paratormônio (PTH) e IGF-I podem aumentar durante a terapia com somatropina.

5.25 Pancreatite Casos de pancreatite foram raramente notificados em crianças e adultos que receberam tratamento com somatropina, com algumas evidências apoiando um maior risco em crianças em comparação com adultos. A literatura publicada indica que as meninas que têm a síndrome de Turner podem apresentar maior risco do que outras crianças tratadas com somatropina. A pancreatite deve ser considerada em qualquer paciente tratado com somatropina, e specialmente uma criança, que desenvolva dor abdominal intensa persistente.

Este medicamento pode causar doping.

Interações medicamentosas

11 β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 A enzima microssomal 11β -hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11βHSD -1) é necessária para a conversão da cortisona em seu metabólito ativo, o cortisol, no tecido hepático e adiposo. GH e somatropina inibem 11βHSD -1. Consequentemente, os indivíduos com deficiência de GH não tratada têm aumentos relativos em 11 βHSD-1 e cortisol sérico. A introdução do tratamento com somatropina pode resultar na inibição da 11 βHSD-1 e na redução das concentrações séricas de cortisol. Como consequência, o hipoadrenalismo cent ral (secundário) previamente não diagnosticado pode ser desmascarado e a substituição de glicocorticoides pode ser necessária em pacientes tratados com somatropina. Além disso, os p acientes tratados com reposição de glicocorticoides para o hipoadrenalismo previamente diagnosticado podem necessitar de um aumento em suas doses de manutenção ou estresse após o início do tratamento com somatropina; isso pode ser especialmente verdadeiro para pacientes tratados com acetato de cortisona e prednisona, uma vez que a conversão desses medica mentos para seus metabólitos biologicamente ativos depende da atividade do 11βHSD -1.

Terapia Farmacológica com Glicocorticoides e Tratamento Supra Fisiológico com Glicocorticoides A terapêutica farmacológica com glicocorticoides e o tratamento suprafisiológico com glicocorticoides podem atenuar os efeitos promotores do crescimento da somatropina em crianças. Por conseguinte, a dose de substituição de glicocorticoides deve ser cuidadosamente ajustada em crianças que recebem tratamentos concomitantes com somatropina e glicocorticoides, para evitar tanto o hipoadrenalismo como um efeito inibitório do crescimento.

Medicamentos Metabolizados pelo Citocromo P450 Dados publicados limitados indicam que o tratamento com somatropina aumenta a depuração de antipirina mediada pelo citocromo P450 (CYP450) no homem. Estes dados sugerem que a administração de somatropina pode alterar a depuração de compostos que se sabe serem metabolizados pelas enzimas hepáticas CYP450 (por exemplo, corticosteroides, esteroides sexuais, anticonvulsivos, ciclosporina). Recomenda-se monitorização cuidadosa, quando a somatropina é administrada em associação com outros medicamentos que se sabe serem metabolizados pelas enzimas hepáticas CYP450. No entanto, estudos formais de interação medicamentosa não foram conduzidos.

Estrogênio oral Nos pacientes em tratamento com substituição oral de estrogénios, pode ser necessária uma dose maior de somatropina para atingir o tratamento definido.

Insulina e/ou agentes hipoglicemiantes orais/injetáveis Em pacientes com diabetes mellitus que requerem terapia medicamentosa, a dose de insulina e/ou agente oral/injetável pode haver a necessidade de ajuste de dose, quando a terapia com somatropina for iniciada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Antes da reconstituição:

O BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA apresenta-se como um pó liofilizado branco ou quase branco. As concentrações de 4 UI e 12 UI) possuem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Mantido em sua embalagem original, deve ser conservado fechado sob refrigeração entre 2 a 8 °C, protegido da luz. Não congelar.

A solução diluente deve ser conservada em sua embalagem original, fechado, junto ao produto, nas prateleiras da geladeira. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a reconstituição:

O produto reconstituído apresenta-se como uma solução límpida, com todo o conteúdo dissolvido, isenta de partículas e incolor ou levemente amarelada. Deve ser conservado sob refrigeração entre 2º e 8ºC, protegido da luz. Não congelar.

ESTE MEDICAMENTO, DEPOIS DE RECONSTITUÍDO, DEVERÁ SER UTILIZADO EM NO MÁXIMO 28 DIAS (4 SEMANAS).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

A dose e o esquema de administração devem ser individualizados e somente estabelecidos pelo médico. A dose semanal de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA deve ser dividida em 6-7 injeções subcutâneas devendo-se variar o local de aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia.

Tabela 10: Doses recomendadas para pacientes pediátricos Indicação Dose diária mg/kg de peso corpóreo UI/kg de peso corpóreo mg/m2 área da superfície corpórea UI/m2 área da superfície corpórea Deficiência do hormônio de crescimento em crianças1 0,025 – 0,035 0,07 – 0,10 0,7 – 1,0 2,1 – 3,0 Síndrome de Turner 0,045 – 0,050 0,14 1,4 4,3 Síndrome de Prader- Willi2 0,035 0,10 1,0 3,0 Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional3 0,035 0,10 1,0 3,0 Baixa estatura idiopática Até 0,067 Até 0,2 Até 2,0 Até 6,0 1 Doses maiores podem ser utilizadas.

2 A dose diária não deve ultrapassar 2,7 mg. O tratamento não deve ser utilizado em crianças com velocidade de crescimento menor que 1 cm por ano e próximo ao fechamento das epífises. Em pacientes com distúrbio de crescimento o tratamento pode ser realizado até que a altura final seja atingida. O tempo de tratamento para melhora da composição corpórea deve ser avaliado pelo médico responsável pelo tratamento.

3 Esta dose geralmente é recomendada até se atingir a altura final. O tratamento deve ser descontinuado se a velocidade de crescimentoem altura for <2 cm/ ano e, se a idade óssea for >14 anos (meninas) ou >16 anos (meninos), correspondendo ao fechamento das placas de crescimento epifisário.

Baixa estatura idiopática: iniciar o tratamento com 0,15 UI/kg/dia, ajustando a dose de acordo com a resposta terapêutica e com as concentrações séricas de IGF-1. A dosagem periódica do IGF-1 durante o tratamento com rhGH é útil na avaliação da eficácia, segurança e da adesão, auxiliando no ajuste da melhor dose para cada paciente.

Tabela 11: Doses recomendadas para pacientes adultos Indicação mg/dia UI/ dia dose de manutenção que raramente excede mg/ dia dose de manutenção que raramente excede UI/dia dose inicial dose inicial Deficiência do hormônio de crescimento em adultos1 0,45 – 0,90 0,15 – 0,30 4 1,33 1 A dose deve ser aumentada gradualmente de acordo com as necessidades individuais do paciente, conforme determinado pela concentração de IGF-I. O objetivo do tratamento deve ser atingir concentrações de IGF-I dentro de 2 DP a partir da média corrigida pela idade. Pacientes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento devem receber BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA até atingir, no máximo, nível normal de IGF-I, não excedendo 2 DP. A resposta clínica e os efeitos colaterais podem ser utilizados como parâmetros de determinação da dose. A dose diária de manutenção raramente excede 1,0 mg ao dia. Mulheres podem necessitar de doses maiores que os homens, sendo que os homens têm demonstrado aumento da sensibilidade ao IGF-I no decorrer do tempo. Isto significa que existe um risco de as mulheres, especialmente aquelas em tratamento de reposição oral de estrógeno, sejam subtratadas, enquanto que há o risco dos homens serem supertratados. A exatidão da dose de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA deve ser controlada, portanto, a cada 6 meses. As doses podem ser reduzidas visto que a produção fisiológica normal do hormônio de crescimento diminui com a idade. Deve ser utilizada a menor dose efetiva.

Uso em pacientes idosos A segurança e eficácia de CRISCY em pacientes com 60 anos ou mais não foram avaliadas em estudos clínicos. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação de CRISCY e ser mais propensos a desenvolver reações adversas.

Reconstituição:

O produto deve ser reconstituído com a solução diluente Instruções para reconstituição:

Para reconstituir o produto deve-se retirar exatamente 1,0 mL (para BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4 UI e 12 UI) da solução diluente com uma seringa estéril, injetando-o dentro do frasco de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA, direcionando o jato para a parede do frasco, fazendo movimentos leves e circulares no frasco. Não agitar vigorosamente. Soluções turvas ou com partículas não devem ser utilizadas.

Após o pó liófilo ter sido dissolvido em 1,0 mL (para BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4 UI e 12 UI ) da solução diluente, as soluções finais terão 1,33 mg (4 UI), 4,0 mg (12 UI) de somatropina por mL, respectivamente.

Utilize somente a quantidade recomendada da solução diluente (1,0 mL – para o BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4 UI e 12 UI). O diluente restante no frasco-ampola da solução diluente deverá ser descartado.

Uso em pacientes idosos A segurança e eficácia de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA em pacientes com 60 anos ou mais não foram avaliadas em estudos clínicos.

Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e ser mais propensos a desenvolver reações adversas.

Instruções para preparo e aplicação com a seringa:

Importante: recomenda-se utilizar seringas para insulina de 1 mL sem volume morto (espaço residual). O produto deve ser administrado por indivíduos devidamente treinados e familiarizados com seu uso.

Reúna todo o material (frascos, seringas, algodão, álcool 70% e agulhas) necessário e lave as mãos antes de iniciar o processo.

1. Retirar a tampa plástica do frasco-ampola da solução diluente e limpar a tampa de borracha com algodão umedecido de álcool antes de introduzir a agulha.

2. Pegar o frasco-ampola da solução diluente:

Para BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4 UI ou 12 UI: Intoduzir a agulha da seringa através da tampa de borracha e retirar 1,0 mL do diluente.

3. Pode ser necessário fazer um movimento na diagonal para completar a quantidade recomendada na seringa.

4. Certifique-se de que a quantidade de diluente na seringa está conforme a recomendação do menisco (Para BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA 4 UI e 12UI:

1,0 mL) 5. Assegurar-se que as bolhas de ar foram retiradas segurando a seringa com a agulha virada para cima e dando pequenos toques na seringa com o dedo indicador até que todas as bolhas se juntem no topo.

Empurrar lentamente o êmbolo da seringa para retirar todas as bolhas de ar até que haja uma pequena gota de líquido na extremidade da agulha.

6. Retirar a tampa plástica do frasco-ampola do BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e limpar a tampa de borracha com algodão umedecido de álcool 70% antes de introduzir a agulha 7. Introduzir a agulha com o diluente através da tampa de borracha do frasco-ampola de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA e injetar o diluente lentamente contra a parede de vidro para evitar a formação de espuma.

8. Diluir a solução através de movimentos rotativos suaves, até o conteúdo estar completamente dissolvido.

Não agitar vigorosamente.

Se a solução estiver turva ou contiver partículas, não utilizar. O conteúdo deve ser límpido, isento de partículas e incolor a levemente amarelado após a preparação.

9. Com seringa e agulha novas*, retirar a dose calculada para o paciente.

Repetir os passos da etapa 5, agora para a solução já diluída de BIO-MANGUINHOS

SOMATROPINA 10. Limpar a pele no local de aplicação com novo algodão umedecido com álcool 70%, fazendo movimento circular de dentro para fora. Esperar secar e pinçar a pele formando uma dobra, introduzir a agulha em um ângulo reto (90 graus), como indicado na figura, e injetar lentamente o medicamento. Contar 5 segundos antes de retirar a agulha ❖ Uma vez reconstituída, a solução de BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA pode ser armazenada por 28 dias, seguindo instruções dos cuidados de armazenamento contido em bula.

❖ Não congelar ou expor ao sol. E não usar o medicamento após o prazo de validade.

❖ A cada nova administração deve-se utilizar uma nova seringa com agulha e repetir o processo a partir da etapa 7, até que o frasco-ampola já preparado não tenha mais conteúdo para novas administrações.

❖ Variar o local de aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia (diminuição localizada da gordura corporal).

❖ Utilizar sempre a dose prescrita em todas as aplicações, conforme orientação do seu médico. Caso haja dificuldade em retirar volume suficiente do frasco com medicação reconstituída, pode ser necessária a abertura de um novo frasco para completar a dose. Neste caso, contatar um profissional de saúde para instruções.

❖ Coloque todas as seringas e agulhas usadas, bem como os frascos-ampola vazios, em um recipiente de “perfuro-cortantes” apropriado. Descarte adequadamente suas seringas.

❖ Pacientes com deficiência visual devem utilizar o BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA somente com a ajuda de alguém treinado para preparo e aplicação do medicamento.

Reações adversas

Pacientes com deficiência do hormônio de crescimento são caracterizados por déficit de volume extracelular. Quando o tratamento com somatropina é iniciado, este déficit é rapidamente corrigido. Em geral, em pacientes adultos, os efeitos adversos relacionados à retenção de líquidos, tais como edema periférico, rigidez musculoesquelética, artralgia, mialgia e parestesia são leves a moderados, aparecendo durante os primeiros meses de tratamento e diminuindo espontaneamente ou com a redução da dose. A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, idade dos pacientes e, possivelmente, inversamente relacionada à idade dos pacientes no início da deficiência do hormônio de crescimento.

• a) Reações adversas descritas na bula do Genotropin®.

Lista tabulada de reações adversas A tabela 12 mostra as reações adversas classificadas de acordo com a classe de sistema de órgãos e frequência para crianças e adultos separadamente, usando a seguinte convenção: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥ 1/1.000 a <1/100); raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 12: Lista de Reações Adversas em crianças com Deficiência do hormônio de crescimento (DGHc) Classe de sistema de Muito Comum Incomum Raro Muito raro Frequência não órgãos comum (≥1/100 a <1/10) (≥1/1.000 (≥1/10.000 a (<1/10.000) conhecida (não (≥1/10) a <1/100) <1/1.000) pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Neoplasias benignas, Leucemia† malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Distúrbios de Crianças e Adultos:

Diabetes mellitus tipo 2 metabolismo e nutrição Distúrbios do sistema Parestesia*Hipertensão intracraniana benigna Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos erupção cutânea*, prurido*, urticária* Distúrbios Artralgia Mialgia* Rigidezmusculoesquelé tica musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo Distúrbios gerais e Edema periférico edema facial condições no local de administração Investigações diminuição de cortisol no sangue *Em geral, esses efeitos adversos são leves a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e desaparecem espontaneamen te ou com redução da dose. A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, à idade dos pacientes e possivelmente inversamente relacionada à idade dos pacientes no início da deficiência de hormônio de crescimento.

**Reação adversa identificada pós -comercialização.

$ Foram relatadas reações transitórias no local da injeção em crianças.

‡ A relevância clínica é desconhecida.

† Relatado em crianças deficientes em hormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhant e à de crianças sem deficiência de hormônio de crescimento.

Tabela 13: Lista de Reações Adversas em Crianças com Síndrome de Turner Classe de sistema de órgãos Muito comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raro (<1/10.000) Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Leucemia† Distúrbios de metabolismo e nutrição Diabetes mellitus tipo 2 Distúrbios do sistema nervoso Parestesia* Hipertensão intracraniana benigna Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea** Prurido** Urticária** Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo Artralgia* Mialgia* Rigidez musculoesquelética* Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico* Edema facial* Reação no local de injeção $ Investigações Diminuição de cortisol no sangue‡ *Em geral, esses efeitos adversos são leves a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e desaparecem espontaneamente ou com redução da dose. A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, à idade dos pacientes e possivelmente inversamente relacionada à idade dos pacientes no início da deficiência de hormônio de crescimento.

**Reação adversa identificada pós-comercialização.

$ Foram relatadas reações transitórias no local da injeção em crianças.

‡ A relevância clínica é desconhecida.

†Relatado em crianças deficientes em hormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à de crianças sem deficiência de hormônio de crescimento.

Tabela 14: Lista de Reações Adversas em Crianças PIG (Pequenos para idade gestacional) Classe de sistema de órgãos Muito comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raro (<1/10.000) Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Leucemia† Distúrbios de metabolismo e nutrição Diabetes mellitus tipo 2 Distúrbios do sistema nervoso Parestesia* Hipertensão intracraniana benigna Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea** Urticária Prurido** Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo Artralgia* Mialgia* Rigidez musculoesquelética* Distúrbios gerais e condições no local de administração Reação no local de injeção $ Edema periférico* Edema facial* Investigações Diminuição de cortisol no sangue‡ *Em geral, esses efeitos adversos são leves a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e desaparecem espontaneamente ou com redução da dose. A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, à idade dos pacientes e possivelmente inversamente relacionada à idade dos pacientes no início da deficiência de hormônio de crescimento.

**Reação adversa identificada pós-comercialização.

$ Foram relatadas reações transitórias no local da injeção em crianças.

‡ A relevância clínica é desconhecida.

†Relatado em crianças deficientes em hormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à de crianças sem deficiência de hormônio de crescimento.

Tabela 15: Lista de Reações Adversas em Crianças com Síndrome de Prader-Willi (SPW) Classe de sistema de órgãos Muito comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raro (<1/10.000) Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Leucemia† Distúrbios de metabolismo e nutrição Diabetes mellitus tipo 2 Distúrbios do sistema nervoso Parestesia* Hipertensão intracraniana benigna Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea** Prurido** Urticária ** Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo Artralgia* Mialgia* Rigidez musculoesquelética* Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico* Edema facial * Reação no local de injeção $ Investigações Diminuição de cortisol no sangue‡ *Em geral, esses efeitos adversos são leves a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e desaparecem espontaneamente ou com redução da dose. A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, à idade dos pacientes e possivelmente inversamente relacionada à idade dos pacientes no início da deficiência de hormônio de crescimento.

**Reação adversa identificada pós-comercialização.

$ Foram relatadas reações transitórias no local da injeção em crianças.

‡ A relevância clínica é desconhecida.

†Relatado em crianças deficientes em hormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à de crianças sem deficiência de hormônio de crescimento Tabela 16: Lista de Reações Adversas em Crianças com Baixa estatura idiopática (BEI) Classe de sistema de órgãos Muito comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raro (<1/10.000) Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Leucemia† Distúrbios de metabolismo e nutrição Diabetes mellitus tipo 2 Distúrbios do sistema nervoso Parestesia* Hipertensão intracraniana benigna Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Prurido** Urticária** Erupção cutânea** Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo Artralgia* Mialgia* Rigidez musculoesquelética* Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico* Reação no local de injeção $ Edema facial* Investigações Diminuição de cortisol no sangue‡ *Em geral, esses efeitos adversos são leves a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e desaparecem espontaneamente ou com redução da dose. A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, à idade dos pacientes e possivelmente inversamente relacionada à idade dos pacientes no início da deficiência de hormônio de crescimento.

**Reação adversa identificada pós comercialização.

$ Foram relatadas reações transitórias no local da injeção em crianças.

‡ A relevância clínica é desconhecida.

†Relatado em crianças deficientes em hormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à de crianças sem deficiência de hormônio de crescimento.

Tabela 17: Lista de Reações Adversas em Adultos com Deficiência do hormônio de crescimento (DGHa) Classe de sistema de órgãos Muito comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raro (<1/10.000) Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Distúrbios de metabolismo e nutrição Diabetes mellitus tipo 2 Distúrbios do sistema nervoso Parestesia* Hipertensão intracraniana benigna Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea** Prurido** Urticária** Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo Artralgia* Mialgia* Rigidez musculoesquelética * Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico* Edema facial* Reação no local de injeção $ Investigações Diminuição de cortisol no sangue‡ *Em geral, esses efeitos adversos são leves a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e desaparecem espontaneamente ou com redução da dose. A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, à idade dos pacientes e possivelmente inversamente relacionada à idade dos pacientes no início da deficiência de hormônio de crescimento.

**Reação adversa identificada pós comercialização.

$ Foram relatadas reações transitórias no local da injeção em crianças.

‡ A relevância clínica é desconhecida.

Foram relatadas reações transitórias no local da injeção em crianças.

Observou-se redução dos níveis de cortisol sérico relacionada à somatropina. A relevância clínica desses resultados é desconhecida.

Foram relatados casos raros de leucemia em crianças com deficiência de hormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser similar àquela em crianças sem a deficiência de hormônio de crescimento.

Na experiência pós-comercialização, casos raros de morte súbita foram relatados em pacientes afetados pela síndrome de Prader-Willi tratados com somatropina, embora nenhuma relação causal tenha sido demonstrada.

Foram relatadas ocorrências de deslizamento da epífise femoral proximal e de síndrome de Legg-Calvé-Perthes (osteonecrose/necrose avascular, ocasionalmente associada a deslizamento da epífise femoral proximal) em crianças tratadas com hormônio de crescimento (vide item 5. Advertências e Precauções). Casos foram relatados com Genotropin ® .

• b) Reações adversas registradas no estudo de fase III (Estudo Ceres) com o produto BIO-MANGUINHOS SOMATROPINA versus Genotropin® Ao longo do estudo, foram registrados efeitos adversos (EAs) em um total de 85 participantes, sendo a percentagem de participantes com pelo menos um EA semelhante entre os grupos de tratamento: 87,8 % no grupo biossimilar e 87,5 % no grupo Genotropin®. Não se verificaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos face à incidência global de EAs, número mediano de EAs ou incidência de EAs com relação possível, provável ou definida com a medicação. A intensidade dos EAs foi também semelhante entre os grupos de tratamento, sendo a maioria dos EAs reportados de intensidade moderada (79,8 % no grupo biossimilar e 73,3 % no grupo Genotropin®). Apesar de uma alta incidência de EAs no presente estudo, pode observar-se que a relação causal da maioria dos EAs reportados em ambos os grupos foi classificada como "improvável" (49,4 % no grupo biossimilar vs. 62,0 % no grupo Genotropin®).

Adicionalmente, é de salientar que a grande maioria de EAs foramresolvidos sem sequelas (94,0 % no grupo biossimilar vs. 92,0 % no grupo Genotropin®), apenas 1,7 % conduziram à hospitalização (biossimilar) e nenhuma morte ou descontinuação devido a EAs foram observadas durante o estudo. Cinco EAGs (2,1 %) foram observados no grupo biossimilar, sendo 3 em uma paciente com craniofaringioma em que foi relatada a progressão da porção cística do tumor em 3 ocasiões. Apesar destes relatos terem sido considerados de relação possível com a medicação, a progressão desse tumor benigno pode acontecer mesmo sem o uso concomitante do hormônio do crescimento e os dados da literatura são inconclusivos quanto à relação causal entre progressão de um craniofaringioma e uso do hormônio de crescimento. Quanto à imunogenicidade, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de tratamento em termos da incidência de anticorpos durante o período de tratamento. Em nenhum grupo se observou a presença de anticorpos neutralizantes. A tabela 13 mostra as reações adversas registradas no Estudo Ceres classificadas de acordo com a classe de sistema de órgãos e frequência para crianças e adultos separadamente, usando a seguinte convenção: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 18: Reações adversas com causalidade relacionada (possível, provável ou definida) com o produto BIO-MANGUINHOS

SOMATROPINA Classe de sistema de órgãos Muito comum (≥1/10) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1.000 a <1/100) Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) Muito raro (<1/10.000) Doenças do sistema nervoso Cefaleia Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dores nas extremidades, artralgia, dor cervical, dorsalgia Doenças endócrinas Hiperglicemia Doenças gastrointestinais Náusea, dor abdominal, vômito Afecções oculares Edema palpebral Perturbações gerais e alterações no local da administração Dor no local da aplicação Doenças renais e urinárias Infecção do trato urinário Doenças do sangue e do sistema linfático Trombocitose Este medicamento é um produto biossimilar. Seu produto biológico comparador é o medicamento Genotropin®.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações de Eventos Adversos a Medicamento – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

A superdose aguda poderia resultar inicialmente em hipoglicemia e, subsequentemente, em hiperglicemia. Superdose em longo prazo poderia resultar em sinais e sintomas compatíveis com efeitos conhecidos de excesso de hormônio de crescimento.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS nº 1.1063.0159 Farm. Resp.: Maria da Luz F. Leal – CRF/RJ nº 3726 Registrado por:

Fundação Oswaldo Cruz /Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos - Bio-Manguinhos Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - Rio de Janeiro – RJ - Brasil

CNPJ: 33.781.055/0001-35 Indústria Brasileira

SAC.: 08000210310 Fabricado por:

CRISTÁLIA Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira / SP Embalado por:

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Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira / SP

Uso sob prescrição médica

E com retenção da receita

VENDA PROIBIDA AO COMERCIO Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/01/2025

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