Rosuvastatina cálcica + ezetimiba

Identificação do medicamento

ZINPASS® EZE (rosuvastatina cálcica, ezetimiba) Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido (10+10) mg, (20+10) mg, (40+10) mg

Zinpass

® EZE rosuvastatina cálcica + ezetimiba

Apresentações

Comprimidos revestidos de 10 mg + 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 20 mg + 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 40 mg + 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral. uso adulto.

Composição

ZINPASS ® EZE 10 mg + 10 mg: cada comprimido revestido contém 10,40 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 10 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

ZINPASS ® EZE 20 mg + 10 mg: cada comprimido revestido contém 20,80 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 20 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

ZINPASS ® EZE 40 mg + 10 mg: cada comprimido revestido contém 41,60 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 40 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo (1), óxido de ferro vermelho (2) (1) exclusivo do comprimido de 20 mg + 10 mg (2) exclusivo do comprimido de 40 mg + 10 mg

Para que este medicamento é indicado?

ZINPASS ® EZE é indicado como terapia adjuvante à dieta, em pacientes considerados como de alto ou muito alto risco cardiovascular, quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada em pacientes adultos com aumento de colesterol (hipercolesterolemia primária - familiar heterozigótica ou não-familiar) ou com alteração dos níveis lipídicos (dislipidemia mista).

Como este medicamento funciona?

ZINPASS ® EZE é uma associação de duas substâncias que atuam de maneira conjunta para auxiliar na redução do colesterol. Uma das substâncias atua inibindo uma importante enzima para a fabricação do colesterol pelo organismo, chamada HMG-CoA redutase. A outra substância atua reduzindo a absorção do colesterol no intestino delgado. Esta medicação deve ser utilizada juntamente com alterações no estilo de vida, que incluem dieta redutora de colesterol, aumento da atividade física e controle do peso.

Quando não devo usar este medicamento?

ZINPASS ® EZE não deve ser utilizado por pacientes:

• hipersensíveis (alérgicos) a ezetimiba, rosuvastatina ou a qualquer outro componente dos comprimidos de ZINPASS

® EZE;

• com doenças ativas do fígado e insuficiência hepática (alteração no funcionamento do fígado);
• que estão grávidas ou amamentando, ou que pretendem engravidar e que não estão usando métodos contraceptivos apropriados;
• com alterações severas do funcionamento dos rins (insuficiência renal);
• com histórico de dores musculares recorrentes ou sem explicação (miopatias);
• que estão em tratamento com ciclosporina;
• que estão em tratamento com belumosudil;

A formulação contendo 40 mg / 10 mg (a dose mais alta) é contraindicada em pacientes com fatores que aumentem o risco de doenças musculares graves. Esses fatores são:

• alterações moderadas do funcionamento dos rins;
• hipotireoidismo (alteração que diminui a função da tireoide);
• história pessoal e familiar de doenças musculares hereditárias;
• história prévia de dores musculares recorrentes ou sem explicação (miopatias) devido à outras medicações que inibam a enzima HMG-CoA redutase (estatinas, por exemplo) ou fibratos;
• consumo regular de grandes quantidades de álcool;
• situações em que possa haver aumento dos níveis deste medicamento no sangue;
• pacientes asiáticos;
• pacientes em uso de fibratos para reduzir o colesterol.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Não tome ZINPASS

® EZE:

• se você for alérgico à ezetimiba, rosuvastatina ou a qualquer outro componente deste medicamento (Veja “COMPOSIÇÃO”);
• se você tiver atualmente problemas no fígado;
• se estiver grávida ou amamentando. Se engravidar enquanto estiver tomando ZINPASS ® EZE pare de tomar imediatamente e informe o seu médico. As mulheres devem evitar engravidar enquanto tomam ZINPASS ® EZE usando medidas contraceptivas adequadas;
• se você tiver problemas renais graves;
• se você tiver dores musculares repetidas ou sem explicação (miopatia);
• se você toma um medicamento chamado ciclosporina (usado, por exemplo, após transplantes de órgãos);
• se você toma um medicamento chamado belumosil (usado, por exemplo, para tratar a doença crônica do enxerto contra o hospedeiro;
• se algum dos itens acima se aplica a você (ou está em dúvida), volte e consulte o seu médico;
• Se você estiver tomando uma combinação de medicamentos de sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (usado para infecção viral do fígado chamada hepatite C);
• Se você estiver tomando darolutamida (usado para tratar o cancro).

Além disso, não tome ZINPASS ® EZE 40 mg / 10 mg (a dose mais alta):

• se você tiver problemas renais moderados (em caso de dúvida, pergunte ao seu médico);
• se sua glândula tireoide não estiver funcionando corretamente (hipotireoidismo);
• se você tiver dores musculares repetidas ou sem explicação, um histórico pessoal ou familiar de problemas musculares, ou um histórico anterior de problemas musculares ao tomar outros medicamentos que reduzem o colesterol;
• se você bebe regularmente grandes quantidades de álcool;
• se você for de origem asiática (japonês, chinês, filipino, vietnamita, coreano e indiano).
• se você toma outros medicamentos chamados fibratos para diminuir o colesterol (veja a seção “Outros medicamentos e ZINPASS

® EZE”).

Se algum dos itens acima se aplica a você (ou está em dúvida), volte e consulte o seu médico.

4.1. Advertências e precauções Informe o seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo alergias.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar ZINPASS

® EZE:

• se você tiver problemas com seus rins;
• se você bebe grandes quantidades de álcool ou já teve doença hepática, ZINPASS ® EZE pode não ser ideal para você;
• se você teve dores musculares repetidas ou sem explicação, um histórico pessoal ou familiar de problemas musculares, ou um histórico prévio de problemas musculares ao tomar outros medicamentos que reduzem o colesterol. Informe imediatamente o seu médico se tiver dores musculares sem explicação, especialmente se sentir indisposição ou febre. Informe também o seu médico ou farmacêutico se apresentar fraqueza muscular constante;
• se sua glândula tireoide não estiver funcionando corretamente;
• se você apresenta uma insuficiência respiratória grave;
• se você toma medicamentos usados para combater a infecção pelo HIV, p. ex., ritonavir com lopinavir e/ou atazanavir, consulte "Outros medicamentos e ZINPASS

® EZE";

• se você toma outros medicamentos chamados fibratos para diminuir o colesterol (consulte “Outros medicamentos e ZINPASS

® EZE”);

• se você estiver prestes a realizar uma operação. Você pode precisar parar de tomar ZINPASS

® EZE por um curto período de tempo;

• se você for de origem asiática - ou seja, japonês, chinês, filipino, vietnamita, coreano e indiano.

Seu médico precisa escolher a dose de início correta de ZINPASS ® EZE que se adeque a você;

• se você estiver tomando ou tomou nos últimos 7 dias um medicamento chamado ácido fusídico (um remédio para infecção bacteriana) por via oral ou por injeção. A combinação de ácido fusídico e ZINPASS ® EZE pode levar a graves problemas musculares (rabdomiólise).

Enquanto estiver usando este medicamento, o seu médico irá monitorá-lo rigorosamente se tiver diabetes ou estiver em risco de desenvolver diabetes. É provável que esteja em risco de desenvolver diabetes se tiver níveis elevados de açúcares e gorduras no sangue, excesso de peso e pressão arterial elevada.

Em um pequeno número de pessoas, as estatinas podem afetar o fígado. Isto é identificado por um teste simples que busca níveis aumentados de enzimas hepáticas no sangue. Por este motivo, o seu médico irá regularizar este exame de sangue (teste de função hepática) durante o tratamento com ZINPASS

® EZE. É importante ir ao médico para os exames laboratoriais prescritos.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Problemas graves de pele, como reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e síndrome de Stevens-Johnson foram relatados durante o tratamento com ZINPASS ® EZE. Os sintomas de DRESS podem incluir sintomas semelhantes aos da gripe, bem como erupção cutânea com febre e linfonodos aumentados e aumento dos números de um tipo específico de glóbulos brancos no sangue chamado eosinófilo (eosinofilia). Outros resultados alterados de exames de sangue podem incluir (mas não estão limitados a) níveis aumentados de enzimas hepáticas. Os sintomas da Síndrome de Stevens-Johnson podem incluir bolhas, descamação ou sangramento na pele (incluindo lábios, olhos, boca, nariz, órgãos genitais, mãos ou pés), com ou sem erupção cutânea. Você também pode apresentar sintomas semelhantes aos da gripe, como febre, calafrios ou dores musculares. Se você desenvolver reações cutâneas graves ou qualquer uma das reações listadas acima, pare o tratamento imediatamente e procure o seu médico.

Se você tem ou teve miastenia (doença que causa fraqueza geral dos músculos incluindo alguns casos nos músculos usados para respirar), ou miastenia ocular (doença que causa fraqueza muscular no olho) uma vez que as estatinas podem ocasionalmente agravar as condições ou levar à ocorrência de miastenia.

4.2. Outros medicamentos e ZINPASS

® EZE Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tomou recentemente ou venha a tomar quaisquer outros medicamentos. Em particular, informe o seu médico se estiver tomando qualquer um dos seguintes:

• ciclosporina (um medicamento usado frequentemente em pacientes transplantados de órgãos).

Não tome ZINPASS ® EZE enquanto estiver tomando ciclosporina;

• medicamentos para prevenir coágulos sanguíneos, tais como varfarina, fenprocumon, acenocoumarol ou fluindiona (anticoagulantes);
• colestiramina (um medicamento para baixar o colesterol), porque afeta a maneira como o medicamento funciona;
• fibratos, tais como genfibrozila, fenofibrato (medicamentos para baixar o colesterol). Não tome os comprimidos de ZINPASS ® EZE 40 mg / 10 mg com o uso concomitante de um fibrato.
• remédios para indigestão contendo alumínio e magnésio (usado para neutralizar o ácido em seu estômago);
• eritromicina (um antibiótico);
• um contraceptivo oral (a pílula) ou terapia de reposição hormonal;
• ácido fusídico - se você precisar tomar ácido fusídico via oral para tratar uma infecção bacteriana, você precisará interromper temporariamente o uso deste medicamento, pois o uso concomitante com ácido fusídico pode raramente levar à fraqueza, sensibilidade ou dor muscular (rabdomiólise);
• Anticoagulantes, incluindo varfarina, acenocumarol ou fluindiona (o seu efeito anticoagulante e o risco de hemorragia podem aumentar enquanto tomados em conjunto com ZINPASS

® EZE), ticagrelor ou clopidogrel;

• Regorafenibe (usado no tratamento de câncer);
• Darolutamida (usado no tratamento de câncer);
• Medicamentos usados para combater infecções virais incluindo infecção por HIV ou hepatite C, isoladamente ou em combinação com: ritonavir, lopinavir, atazanavir, ledipasvir, sofosbuvir, voxilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir e pibrentasvir (consulte a seção "Advertências e precauções");

Você também deve informar qualquer médico que prescreva um novo medicamento para você que você está tomando ZINPASS

® EZE.

3. zinpass

® EZE com álcool Não tome ZINPASS ® EZE 40 mg/10 mg comprimidos (a dose mais alta), se você beber regularmente grandes quantidades de álcool.

4.4. Gravidez e amamentação Se estiver grávida ou amamentando, pensar que está grávida ou estiver planejando ter um bebê, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Não tome ZINPASS ® EZE se estiver grávida, estiver tentando engravidar ou achar que está grávida. Se engravidar enquanto toma ZINPASS ® EZE, pare de tomar imediatamente e informe o seu médico.

Não tome ZINPASS ® EZE se estiver amamentando, porque não se sabe se o medicamento é transmitido para o leite materno.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

4.5. Crianças e adolescentes

ZINPASS ® EZE não é adequado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

4.6. Dirigir e usar máquinas Não se espera que ZINPASS ® EZE interfira com sua capacidade de dirigir ou usar máquinas. No entanto, deve ser levado em consideração que algumas pessoas podem ficar tontas depois de tomar ZINPASS

® EZE.

4.7. Pacientes idosos

ZINPASS ® EZE deve ser prescrito com cautela nos idosos. Não é necessário, entretanto, ajuste de dose para pacientes idosos.

4.8. Pacientes com insuficiência renal A dose de 40 mg/10 mg é contraindicada em pacientes com insuficiência renal moderada. O uso de

ZINPASS ® EZE em pacientes com insuficiência renal grave é contraindicado para todas as doses.

Atenção: ZINPASS® EZE 10 mg + 10 mg contém 222 mg de lactose por comprimido.

Atenção: ZINPASS® EZE 20 mg + 10 mg contém 283 mg de lactose por comprimido.

Atenção: ZINPASS® EZE 40 mg + 10 mg contém 405 mg de lactose por comprimido.

Se o seu médico lhe disser que você possui intolerância a alguns tipos de açúcares, entre em contato com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Atenção: ZINPASS® EZE contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo (ZINPASS® EZE 20 mg + 10 mg) e óxido de ferro vermelho (ZINPASS® EZE 40 mg + 10 mg) que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Pare de tomar ZINPASS ® EZE e fale com seu médico imediatamente:

• Se tiver ruptura muscular (que pode ser indicada por dor aguda localizada anormal nos músculos).
• Se tem síndrome “lúpus-like”, que pode incluir erupção cutânea, doenças articulares, efeitos nas células sanguíneas (febre, fadiga, infecção, mal-estar).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

ZINPASS ® EZE deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

ZINPASS ® EZE 10 mg / 10 mg: comprimido revestido branco a esbranquiçado, oblongo.

ZINPASS ® EZE 20 mg / 10 mg: comprimido revestido amarelo a levemente amarelado, oblongo.

ZINPASS ® EZE 40 mg / 10 mg: comprimido revestido rosa, oblongo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre tome este medicamento exatamente da forma como o seu médico ou farmacêutico lhe disse.

Verifique com o seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza.

• Antes de começar ZINPASS ® EZE, você deve estar em uma dieta para reduzir seu colesterol.
• Você deve manter essa dieta enquanto toma ZINPASS

® EZE.

Seu médico determinará a potência do comprimido apropriada para você, dependendo do seu tratamento atual e do seu estado de risco pessoal.

A dose é um comprimido de ZINPASS ® EZE por via oral uma vez ao dia.

A dose máxima diária de rosuvastatina é de 40 mg. É destinado apenas para pacientes com níveis elevados de colesterol e um alto risco de ataques cardíacos ou acidentes vasculares cerebrais cujos níveis de colesterol não são baixos o suficiente com 20 mg.

Tente tomar seu comprimido no mesmo horário todos os dias para ajudá-lo a lembrar disso. Você pode tomar o comprimido com ou sem alimentos.

Se o seu médico tiver prescrito ZINPASS ® EZE juntamente com colestiramina ou qualquer outro sequestrante de ácido biliar (medicamentos para baixar o colesterol), você deve tomar ZINPASS ® EZE pelo menos 2 horas antes ou 4 horas após tomar o sequestrante de ácido biliar.

6.1. Verificações regulares de colesterol É importante retornar ao seu médico para verificar regularmente o colesterol para se certificar de que seu colesterol atingiu e está permanecendo no nível correto. O seu médico pode decidir aumentar a sua dose de modo que esteja tomando a quantidade de medicamento que seja adequada para você.

Se você parar de tomar ZINPASS

® EZE Seu colesterol pode subir de novo.

Se você tiver alguma outra dúvida sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esqueceu de tomar uma dose, não tome uma dose duplicada para compensar uma dose esquecida.

Nunca se deve tomar uma dose duplicada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, no entanto, nem todas as pessoas os apresentam.

Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular sem explicação. Isso ocorre porque em ocasiões raras, os problemas musculares, incluindo a quebra muscular resultando em danos renais, podem ser graves e podem se tornar uma condição potencialmente fatal.

1. zinpass

® EZE – associação de rosuvastatina cálcica e ezetimiba Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor muscular, aumento de enzimas hepáticas , distenção abdominal, dor abdominal e constipação.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações urinárias, aumento de enzimas hepáticas, doença muscular, fadiga, espasmo muscular e tontura.

As reações adversas do medicamento anteriormente reportadas para um dos componentes individuais (rosuvastatina cálcia ou ezetimiba) podem ser potenciais efeitos indesejados de ZINPASS ® EZE. Miastenia gravis (doença que causa fraqueza muscular geral incluindo alguns casos nos músculos usados para respirar). Miastenia ocular (doença que causa fraqueza muscular no olho). Fale com seu profissional de saúde se você experienciar fraqueza nos braços ou pernas que apresenta piora após períodos de atividade, visão duplicada ou caimento das pálpebras dos olhos, dificuldade de engolir, ou respiração encurtada.

8.2. Rosuvastatina cálcica (isolada) Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia, cansaço, vertigem, náusea, faringite e outros eventos respiratórios tais como rinites e sinusites e diabetes mellitus.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): coceira, lesões de pele e urticária.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema), rabdomiólise, síndrome “lúpus-like”, ruptura muscular, pancreatite, doença muscular, queda no número das plaquetas.

Reações muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor articular, icterícia, hepatite, alterações nos nervos (polineuropatia), sangramento na urina, perda de memória, crescimento das mamas (ginecomastia).

Reações com frequência desconhecida: alterações nos nervos periféricos (neuropatia periférica), depressão, distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos), tosse, falta de ar, diarreia, síndrome de Stevens Johnson, sintomas semelhantes aos da gripe e erupção cutânea com febre e aumento dos gânglios linfáticos (estes podem ser sintomas de DRESS – Síndrome da farmacodermia com eosinofilia e sintomas sistêmicos), distúrbios dos tendões às vezes complicados por ruptura, inchaço.

8.3. Ezetimiba (isolada) Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, diarreia e flatulência.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento das enzimas do fígado (ALT e/ou AST), aumento de enzima muscular ( CPK) no sangue, aumento da enzima do fígado chamada gama-glutamiltransferase, teste de função hepática anormal, tosse, azia, refluxo gastroesofágico, náusea, dor articular, espasmos musculares, dor no pescoço, diminuição do apetite, onda de calor, hipertensão, dor do peito, dor, formigamentos, boca seca, gastrite, coceira, lesões de pele, dor nas costas , fraqueza muscular, dor em extremidades , inchaço, cansaço.

Reações com frequência desconhecida: redução das plaquetas, pancreatite, lesões de pele (eritema multiforme), hipersensibilidade e alergia, hepatite, pedra na vesícula, inflamação da vesícula, depressão, falta de ar, problema muscular grave.

Relato de efeitos colaterais Se você apresentar efeitos colaterais, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui quaisquer possíveis efeitos colaterais não mencionados nesta bula. Você também pode relatar efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao informar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de tomar uma dose superior à recomendada, entre imediatamente em contato com seu médico ou farmacêutico.

Não há um tratamento específico para a superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Registro: 1.8326.0461 Importado e Registrado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano – SP

CNPJ 10.588.595/0010-92 Produzido por:

Sanofi Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Büyükkaristiran/Lüleburgaz-Kirklareli - Turquia

IB091123A Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 03/07/2023.

Identificação do medicamento

ZINPASS® EZE (rosuvastatina cálcica, ezetimiba) Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido (10+10) mg, (20+10) mg, (40+10) mg

Zinpass

® EZE

Rosuvastatina cálcica + ezetimiba

Apresentações

Comprimidos revestidos de 10 mg + 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 20 mg + 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 40 mg + 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral. uso adulto.

Composição

ZINPASS ® EZE 10 mg + 10 mg: cada comprimido revestido contém 10,40 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 10 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

ZINPASS ® EZE 20 mg + 10 mg: cada comprimido revestido contém 20,80 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 20 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

ZINPASS ® EZE 40 mg + 10 mg: cada comprimido revestido contém 41,60 mg de rosuvastatina cálcica equivalente a 40 mg de rosuvastatina base e 10 mg de ezetimiba.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo (1), óxido de ferro vermelho (2) (1) exclusivo do comprimido de 20 mg + 10 mg (2) exclusivo do comprimido de 40 mg + 10 mg

Indicações zinpass

® EZE é indicado como terapia adjuvante à dieta, em pacientes considerados como de alto ou muito alto risco cardiovascular, quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada em pacientes adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica ou não-familiar) ou com dislipidemia mista. Em pacientes adultos com hipercolesterolemia ZINPASS ® EZE é indicado para redução do LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides elevados, diminuição de ApoB, não HDL-C, das razões LDL-C/HDL-C, não HDL-C/HDL-C, ApoB/Apo A-I, C-total/HDL-C e aumento de HDL-C.

Resultados de eficacia

Estudos utilizando a administração concomitante de rosuvastatina com ezetimiba foram realizados mostrando sua eficácia e segurança na redução dos níveis de LDL C e outros parâmetros relativos ao perfil lipídico.

O estudo EXPLORER (EXamination of Potential Lipidmodifying effects Of Rosuvastatin in combination with Ezetimiba versus Rosuvastatin alone), que avaliou 469 pacientes com hipercolesterolemia e doença cardíaca coronariana, teve como objetivo comparar a eficácia e a segurança da dose mais eficaz de rosuvastatina(40 mg) administrada isoladamente ou em combinação com ezetimiba 10 mg durante 6 semanas em pacientes de alto risco de doença cardíaca coronariana com hipercolesterolemia. Um número significativamente maior de pacientes atingiu sua meta de LDL-C de acordo com o ATP III (<100 mg/dl, 94.0% vs 79.1%, p <0.001) e meta opcional de LDL (<70 mg/dl) recebendo rosuvastatina/ezetimiba do que utilizando monoterapia com rosuvastatina para pacientes de alto-risco. A combinação de rosuvastatina/ezetimiba reduziu o LDL-C mais significativamente que a rosuvastatina (69.8% vs 57.1%, p <0.001). Houve uma melhora significativa (p<0.001) de outros componentes do perfil lipídico/lipoproteína com a combinação rosuvastatina/ezetimiba.

O estudo ACTE foi um ensaio clínico multicêntrico, de 6 semanas, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos que avaliou a segurança e eficácia de ezetimiba (10 mg) adicionado ao tratamento estável de rosuvastatina “versus” o aumento de dose de rosuvastatina de 5 para 10 mg ou de 10 para 20 mg. O estudo incluiu 440 indivíduos com risco moderadamente alto e alto para doença cardíaca coronária e níveis de colesterol LDL (LDL-C) maiores que o recomendado pelo ATP III (<100 mg/dl para risco moderadamente alto e risco alto sem doença vascular aterosclerótica ou <70 mg/dl para indivíduos com alto risco com doença vascular aterosclerótica).. Para avaliação do desfecho primário do estudo foram avaliados os dados agrupados que demonstraram que o ezetimiba adicionado à rosuvastatina estável de 5 mg ou 10 mg reduziu o colesterol LDL em 21%. Em contraste, dobrando a dose da rosuvastatina para 10 mg ou 20 mg reduziu o colesterol LDL em 5,7% (diferença entre os grupos de 15,2%, p <0,001). Individualmente, ezetimiba com rosuvastatina 5 mg reduziu mais o colesterol LDL do que se aumentar a rosuvastatina para 10 mg (diferença de 12,3%, p <0,001), e ezetimiba em combinação com rosuvastatina de 10 mg reduziu mais o colesterol LDL do que se aumentar a rosuvastatina para 20 mg (diferença de 17,5%, p <0,001). Em comparação com o aumento da dose da rosuvastatina, a combinação com ezetimiba obteve índices significativamente maiores de redução do colesterol LDL <100 mg / dl (59,4% vs 30,9%, p <0,001) e <70 mg / dl em todos os indivíduos (43,8% vs 17,5%, p <0,001); e também produziu uma redução significativamente maior no colesterol total, colesterol não-HDL e apolipoproteína B (p <0,001) resultando em efeitos semelhantes em outros parâmetros lipídicos.

O estudo GRAVITY (Gauging the lipid effects of Rosuvastatin plus ezetimiba versus simvastatin plus ezetimiba therapy), avaliou a eficácia, segurança e efeito em biomarcadores do uso de rosuvastatina nas doses de 10 e 20 mg adicionadas ao ezetimiba 10 mg com a associação em dose fixa comercialmente disponível de sinvastatina 40 e 80 mg com ezetimiba 10 mg em pacientes com doença arterial coronária ou risco de doença arterial coronária equivalente. Neste estudo multicêntrico de 12 semanas, 833 pacientes foram randomizados a receber as combinações rosuvastatina 10 mg e ezetimiba 10 mg (RSV 10/EZT 10), rosuvastatina 20 mg e ezetimiba 10 mg (RSV 20/EZT 10), sinvastatina 40 mg e ezetimiba 10 mg (SIN 40/EZT 10) ou sinvastatina 80 mg e ezetimiba 10 mg (SIN 80/EZT 10). O desfecho primário foi a mudança no colesterol LDL comparando o valor na entrada no estudo com o valor após 12 semanas. Os pacientes do grupo RSV 20/EZT 10 tiveram seu colesterol LDL reduzido em 63,5% comparado a redução de 55,2% e 57,4% nos pacientes do grupo SIN40/EZE10 e SIN80/EZE10 (p<0,001). Os pacientes do grupo RSV 10/EZT 10 tiveram redução do colesterol LDL de 59,7% o que foi significativamente maior do que a redução do grupo SIN40/EZE10 que foi de 55,2% (p<0,002). Uma proporção significativamente (p ≤0,007) maior de pacientes atingiu as metas de LDL-C < 100 mg/dl e < 70 mg/dl com RSV20/EZE10 (95,5% e 77% respectivamente) vs. SIN40/EZE10 (87,4% e 55,3% respectivamente) e SIN80/EZE10 (88,6% e 67,7% respectivamente) e uma proporção significativamente (p =0,03) maior dos pacientes do grupo com RSV10/EZE10 (93,3% ) atingiu a meta de colesterol LDL < 100 mg/dl vs. SIN40/EZE10 (87,4%).

2.1. Referências Bibliográficas 1. Ballantyne, C. M., et al & EXPLORER Study Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). . Am J Cardiol. . 2007 Mar 1;99(5):673-80.

2. Bays HE. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol. 2011 Aug 15;108(4):523-30.

3. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Raya JL, Cain VA, Palmer MK, Karlson BW; GRAVITY Study Investigators. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):86-93.

Características farmacológicas

3.1. Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: inibidores de HMG-CoA redutase em combinação com outros agentes modificadores de lipídios Código ATC: C10BA06 rosuvastatina e ezetimiba

ZINPASS ® EZE (rosuvastatina cálcica + ezetimiba) é um produto hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados e inibe a síntese endógena de colesterol.

3.2. Mecanismo de ação:

O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e síntese endógena. ZINPASS ® EZE contém ezetimiba e rosuvastatina, dois compostos hipolipemiantes com mecanismos de ação complementares. Este medicamento reduz o colesterol total elevado (total-C), LDL-C, apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e colesterol de lipoproteína de densidade não alta (C-não-HDL) e aumenta o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) através da dupla inibição da absorção e síntese de colesterol.

3.2.1. ezetimiba A ezetimiba inibe a absorção intestinal do colesterol. A ezetimiba é oralmente ativa e tem um mecanismo de ação que difere de outras classes de compostos hipocolesterolêmicos (p. ex., estatinas, sequestrantes de ácido biliar [resinas], derivados de ácido fíbrico e estanóis vegetais). O alvo molecular de ezetimiba é o transportador de esteróis, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que é responsável pela absorção intestinal de colesterol e fitoesteróis.

A ezetimiba localiza-se na borda em escova do intestino delgado e inibe a absorção de colesterol, levando a uma diminuição no fornecimento de colesterol intestinal ao fígado; as estatinas reduzem a síntese de colesterol no fígado e, em conjunto, esses mecanismos distintos proporcionam redução complementar do colesterol. Em um estudo clínico de 2 semanas em 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54%, em comparação com o placebo.

Uma série de estudos pré-clínicos foi realizada para determinar a seletividade da ezetimiba para inibir a absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção de [14C] -colesterol sem efeito sobre a absorção de triglicerídeos, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.

3.2.2. rosuvastatina A rosuvastatina é um inibidor seletivo e competitivo de HMG-CoA redutase, a enzima limitante de taxa que converte a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A em mevalonato, um precursor do colesterol. O principal local de ação da rosuvastatina é o fígado, o órgão alvo para a redução do colesterol.

A rosuvastatina aumenta o número de receptores hepáticos ao LDL na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo de LDL e inibe a síntese hepática de VLDL, reduzindo assim o número total de partículas de VLDL e LDL.

3.3. Efeitos farmacodinâmicos A rosuvastatina reduz o colesterol LDL, o colesterol total e os triglicerídeos elevados, e aumenta o colesterol-HDL. Também reduz ApoB, C-não-HDL, C-VLDL, TG-VLDL e aumenta ApoA-I (veja a Tabela 1). A rosuvastatina também reduz as taxas de LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C e C-não-HDL/HDL-C e as proporções de ApoB/ApoA-I.

Tabela 1 : Resposta da dose em pacientes com hipercolesterolemia primária (tipo IIa e IIb) (alteração percentual média ajustada em relação aos valores basais) Dose N LDL-C C-Total HDL-C TG C não HDL ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 3.4. Propriedades farmacocinéticas Não existe uma interação farmacocinética substancial entre os dois componentes desta preparação de dose fixa.

Os valores médios de ASC e Cmax para ezetimiba e rosuvastatina total não foram diferentes entre os grupos de monoterapia e coadministração de rosuvastatina 10 mg e ezetimiba 10 mg.

3.4.1. Absorção Ezetimiba Após a administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e amplamente conjugada com um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (ezetimiba-glicuronídeo). As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) médias ocorrem dentro de 1 a 2 horas para o grupo de ezetimiba-glicuronídeo e de 4 a 12 horas para o grupo de ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada porque o composto é praticamente insolúvel em meio aquoso adequado para injeção.

A administração concomitante de alimentos (refeições ricas ou pobres em gordura) não apresentou efeito sobre a biodisponibilidade oral de ezetimiba quando administrada como comprimidos de ezetimiba 10 mg.

A ezetimiba pode ser administrada com ou sem alimentos.

Rosuvastatina As concentrações plasmáticas máximas de rosuvastatina são alcançadas aproximadamente 5 horas após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 20%.

3.4.2. Distribuição Ezetimiba A ezetimiba e ezetimiba-glicuronídeo estão ligadas 99,7% e 88 a 92% a proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Rosuvastatina A rosuvastatina é amplamente absorvida pelo fígado, que é o local primário da síntese de colesterol e depuração de LDL-C. O volume de distribuição da rosuvastatina é de aproximadamente 134 L.

Aproximadamente 90% da rosuvastatina está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

3.4.3. Biotransformação Ezetimiba A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado através da conjugação com glicuronídeo (uma reação de fase II) com excreção biliar subsequente. O metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) foi observado em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e ezetimiba-glicuronídeo são os principais compostos derivados de fármacos detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20% e 80 a 90% do fármaco total no plasma, respectivamente. Tanto a ezetimiba como a ezetimiba-glicuronídeo são lentamente eliminadas do plasma com evidência de reciclagem entero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e ezetimiba-glicuronídeo é de aproximadamente 22 horas.

Rosuvastatina A rosuvastatina sofre um metabolismo limitado (aproximadamente 10%). Estudos de metabolismo “in vitro” usando hepatócitos humanos indicam que a rosuvastatina é um substrato fraco para o metabolismo com base no citocromo P450. O CYP2C9 foi a principal isoenzima envolvida, com 2C19, 3A4 e 2D6 envolvidos em menor grau. Os principais metabolitos identificados são os metabólitos N-desmetil e lactona.

O metabólito N-desmetil é aproximadamente 50% menos ativo do que a rosuvastatina, enquanto a forma de lactona é considerada clinicamente inativa. A rosuvastatina representa mais de 90% da atividade circulante do inibidor de HMG-CoA redutase.

3.4.4. Eliminação Ezetimiba Após a administração oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a sujeitos humanos, a ezetimiba total respondeu por aproximadamente 93% da radioatividade total no plasma. Aproximadamente 78% e 11% da radioatividade administrada foram recuperados nas fezes e urina, respectivamente, durante um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, não houve níveis detectáveis de radioatividade no plasma.

Rosuvastatina Aproximadamente 90% da dose de rosuvastatina é excretada inalterada nas fezes (consistindo do princípio ativo absorvido e não absorvido) e a parte restante é excretada na urina. Aproximadamente 5% é excretada inalterada na urina. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 19 horas. A meia-vida de eliminação não aumenta em doses mais elevadas. A média geométrica de depuração plasmática é de aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variação de 21,7%). Tal como acontece com outros inibidores de HMG-CoA redutase, a captação hepática de rosuvastatina envolve o transportador de membrana OATP-C. Este transportador é importante na eliminação hepática da rosuvastatina.

Linearidade: a exposição sistêmica da rosuvastatina aumenta de forma proporcional à dose. Não há alterações nos parâmetros farmacocinéticos após múltiplas doses diárias.

3.5. Populações especiais:

3.5.1. Insuficiência hepática Ezetimiba Após uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a ASC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação de Child Pugh 5 ou 6) em comparação com sujeitos saudáveis. Em um estudo de doses múltiplas de 14 dias (10 mg por dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child Pugh 7 a 9), a ASC média para ezetimiba total foi aumentada aproximadamente 4 vezes no Dia 1 e Dia 14 em comparação com os sujeitos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (pontuação de Child Pugh > 9), a ezetimiba não é recomendada nestes pacientes (veja a seção “Advertências e precauções”).

Rosuvastatina Em um estudo com sujeitos com diferentes graus de insuficiência hepática, não houve evidência de exposição aumentada à rosuvastatina em sujeitos com pontuações de Child-Pugh 7 ou inferior. No entanto, dois sujeitos com pontuação Child-Pugh 8 e 9 mostraram um aumento na exposição sistêmica de pelo menos 2 vezes em comparação com sujeitos com pontuações menores de Child-Pugh. Não há experiência em sujeitos com pontuação de Child-Pugh acima de 9.

3.5.2. Insuficiência renal Ezetimiba Após uma única dose de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n=8, CrCl média de ≤30 mL/min/1,73m 2), a ASC média para a ezetimiba total foi aumentada em aproximadamente 1,5 vezes, em comparação com sujeitos saudáveis (n=9). Este resultado não é considerado clinicamente significativo.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com problemas renais.

Um paciente adicional neste estudo (pós-transplante renal e recebendo vários medicamentos, incluindo ciclosporina) apresentou uma exposição 12 vezes maior em relação à ezetimiba total.

Rosuvastatina Em um estudo em sujeitos com diferentes graus de insuficiência renal, a doença renal leve a moderada não teve influência sobre a concentração plasmática de rosuvastatina ou o metabólito N-desmetil. Os sujeitos com insuficiência grave (CrCl <30 mL/min) tiveram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática e um aumento de 9 vezes na concentração do metabólito N-desmetil em comparação com voluntários saudáveis. As concentrações plasmáticas no estado estacionário de rosuvastatina em sujeitos submetidos à hemodiálise foram aproximadamente 50% maiores em comparação com voluntários saudáveis.

3.6. Idade e sexo Ezetimiba As concentrações plasmáticas para ezetimiba total são aproximadamente 2 vezes maiores nos idosos (≥ 65 anos) do que nos jovens (18 a 45 anos). A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre indivíduos idosos e jovens tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário ajuste de dose nos idosos.

As concentrações plasmáticas para ezetimiba total são ligeiramente maiores (aproximadamente 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário ajuste de dose com base no sexo.

Rosuvastatina Não houve efeito clinicamente relevante de idade ou sexo na farmacocinética da rosuvastatina em adultos.

3.7. Raça Rosuvastatina Estudos farmacocinéticos mostram uma elevação aproximada de 2 vezes na ASC média e Cmax em sujeitos asiáticos (japonês, chinês, filipino, vietnamita e coreano) em comparação com os caucasianos. Os indo-asiáticos mostram uma elevação aproximada de 1,3 vezes na ASC mediana e Cmax. Uma análise farmacocinética populacional não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre os grupos caucasianos e negros.

3.8. Polimorfismos genéticos Rosuvastatina A disposição dos inibidores de HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve proteínas transportadoras OATP1B1 e BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe o risco de aumento da exposição à rosuvastatina. Os polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados a uma maior exposição à rosuvastatina (ASC) em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Esta genotipagem específica não está estabelecida na prática clínica, mas para pacientes que são conhecidos por esses tipos de polimorfismos, recomenda-se uma dose diária menor de rosuvastatina.

3.9. Dados de segurança pré-clínica Em estudos de coadministração com ezetimiba e estatinas, os efeitos tóxicos observados foram essencialmente aqueles tipicamente associados com as estatinas. Alguns dos efeitos tóxicos foram mais pronunciados do que os observados durante o tratamento com estatinas isoladas. Isto é atribuído às interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas na terapia de coadministração. Nenhuma dessas interações ocorreu nos estudos clínicos. As miopatias ocorreram em ratos somente após a exposição às doses que foram várias vezes superiores à dose terapêutica humana (aproximadamente 20 vezes o nível de ASC para estatinas e 500 a 2.000 vezes o nível de ASC para os metabólitos ativos).

A coadministração de ezetimiba e de estatinas não foi teratogênica em ratos. Em coelhas prenhas, observou-se um pequeno número de deformidades esqueléticas (vértebra torácica e caudal fundida, número reduzido de vértebras caudais).

Em uma série de ensaios “in vivo” e “in vitro”, a ezetimiba, administrada isoladamente ou coadministrada com estatinas, não apresentou potencial genotóxico.

Ezetimiba Estudos em animais sobre a toxicidade crônica de ezetimiba identificaram órgãos alvo para efeitos tóxicos.

Em cães tratados durante quatro semanas com ezetimiba (0,03 mg/kg/dia), a concentração de colesterol na bile cística foi aumentada em um fator de 2,5 a 3,5. No entanto, em um estudo de um ano em cães com doses de até 300 mg/kg/dia, não foi observada incidência aumentada de colelitíase ou outros efeitos hepatobiliares. O significado desses dados para humanos não é conhecido. Um risco litogênico associado ao uso terapêutico de ezetimiba não pode ser descartado.

Os testes de carcinogenicidade em longo prazo sobre a ezetimiba foram negativos.

A ezetimiba não apresentou efeito sobre a fertilidade de ratos machos ou fêmeas, nem foi considerado teratogênico em ratos ou coelhos, nem afetou o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal. A ezetimiba atravessou a barreira placentária em ratas e coelhas prenhas que receberam doses múltiplas de 1.000 mg/kg/dia.

Rosuvastatina Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para os seres humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial de carcinogenicidade. Testes específicos para os efeitos sobre o hERG não foram avaliados. As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica foram as seguintes: nos estudos de toxicidade de doses repetidas, foram observadas alterações hepáticas histopatológicas provavelmente devido à ação farmacológica da rosuvastatina em camundongos, ratos e em menor grau com efeitos sobre a vesícula biliar em cães, mas não em macacos. Além disso, a toxicidade testicular foi observada em macacos e cães com doses mais elevadas. A toxicidade reprodutiva foi evidente em ratos, com reduções dos tamanhos da ninhada, peso da ninhada e sobrevida dos filhotes observados em doses tóxicas para a mãe, onde as exposições sistêmicas estavam várias vezes acima do nível de exposição terapêutica.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado em casos de:

• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes listados na seção “Composição”.
• Gravidez e amamentação e em mulheres em idade fértil que não utilizam medidas de contracepção adequadas (veja a seção “Advertências e precauções”).
• Doença hepática ativa ou elevações persistentes sem explicação nas transaminases séricas e qualquer elevação de transaminases sérica superior a 3x o limite superior de normalidade (LSN) (veja a seção “Advertências e precauções”).
• Em pacientes com insuficiência renal grave (“clearance” de creatinina <30 mL/min).
• Em pacientes com miopatia (veja a seção “Advertências e precauções”).
• Em pacientes que recebem ciclosporina concomitante (veja a seção “Interações medicamentosas”).
• Em pacientes que recebem a combinação concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (veja a seção “Interações Medicamentosas”).

Em pacientes que recebem darolutamida concomitante (veja a seção “Interações Medicamentosas”).

• Em participantes recebendo belumosudil concomitante (veja a seção “Interações Medicamentosas”).

A dose de 40 mg/10 mg é contraindicada em pacientes com fatores de predisposição para miopatia/rabdomiólise. Tais fatores incluem:

• Insuficiência renal moderada (“clearance” de creatinina <60 mL/min).
• Hipotiroidismo.
• Histórico pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários.
• Histórico anterior de toxicidade muscular com outro inibidor de HMG-CoA redutase ou fibrato.
• Abuso de álcool.
• Situações em que possa ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos de rosuvastatina (uso concomitante com medicamentos que são inibidores das proteínas hepáticas OATP1B1 e BCRP como por exemplo inibidores de protease incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir e/ou tipranavir e pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) e genótipos c.521CC ou c.421AA.)
• Pacientes asiáticos.
• Uso concomitante de fibratos.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Advertências e precauções

5.1. Efeitos no músculo esquelético Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estava tomando estatina concomitantemente com ezetimiba. No entanto, a rabdomiólise tem sido relatada muito raramente com a monoterapia com ezetimiba e muito raramente com a adição de ezetimiba a outros agentes conhecidos por estarem associados ao aumento do risco de rabdomiólise.

Efeitos sobre o músculo esquelético, p. ex., mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise foram relatados em pacientes tratados com rosuvastatina com todas as doses e, em particular, com doses >20 mg. Foram notificados casos muito raros de rabdomiólise com o uso de ezetimiba em combinação com inibidores de HMG-CoA redutase. Uma interação farmacodinâmica não pode ser excluída (veja a seção “Interações Medicamentosas”) e deve-se ter cuidado com o seu uso combinado.

Tal como acontece com outros inibidores de HMG-CoA redutase, a taxa de notificação de rabdomiólise associada à rosuvastatina no uso pós-comercialização é maior na dose de 40 mg.

Se houver suspeita de miopatia com base nos sintomas musculares, ou for confirmada por um nível de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o LSN, ZINPASS ® EZE e qualquer um desses outros agentes que o paciente estiver tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuados. Todos os pacientes que iniciam a terapia com ZINPASS ® EZE devem ser informados sobre o risco de miopatia e devem informar imediatamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza (veja a seção “Reações adversas”).

5.2. Exames Laboratoriais 5.2.1. Medição da creatina quinase A creatina quinase (CK) não deve ser medida após exercício extenuante ou na presença de uma causa alternativa plausível de aumento de CK que possa confundir a interpretação do resultado. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados no período basal (>5xLSN), um teste de confirmação deve ser realizado dentro de 5-7 dias. Se o teste de repetição confirmar uma CK basal >5xLSN, o tratamento não deve ser iniciado.

5.2.2. Enzimas hepáticas Nos estudos clínicos controlados de coadministração em pacientes que receberam ezetimiba com estatina, observaram-se elevações consecutivas de transaminases (≥3 × o limite superior de normalidade [LSN]).

Quando a ezetimiba é administrada concomitantemente com rosuvastatina, os testes de função hepática devem ser realizados no início da terapia e, posteriormente, quando indicado clinicamente (veja a seção “Reações adversas”).

Tal como acontece com outros inibidores de HMG-CoA redutase, a rosuvastatina deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou tenham histórico de doença hepática. Recomenda-se que os testes de função hepática sejam realizados antes e 3 meses após o início do tratamento. A rosuvastatina deve ser interrompida ou a dose reduzida se o nível de transaminases séricas for superior a 3 vezes o limite superior de normalidade. A taxa de notificação para eventos hepáticos graves (consistindo principalmente de transaminases hepáticas aumentadas) no uso pós-comercialização é maior na dose de 40 mg.

Em pacientes com hipercolesterolemia secundária causada por hipotireoidismo ou síndrome nefrótica, a doença subjacente deve ser tratada antes de iniciar a terapia com rosuvastatina.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes do início do tratamento e 3 meses após o início de tratamento.

5.3. Antes do tratamento Deve-se ter cuidado em pacientes com fatores de predisposição para miopatia/rabdomiólise. Tais fatores incluem:

• insuficiência renal,
• hipotireoidismo,
• histórico pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários,
• histórico prévio de toxicidade muscular com outro inibidor de HMG-CoA redutase ou fibrato,
• abuso de álcool,
• idade >70 anos,
• situações em que possa ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos,
• uso concomitante de fibratos.

Em tais pacientes, o risco do tratamento deve ser considerado em relação ao possível benefício e recomenda-se o monitoramento clínico. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados no período basal (>5xLSN), o tratamento não deve ser iniciado.

5.4. Durante o tratamento Os pacientes devem ser solicitados a relatar dor muscular inexplicável, fraqueza ou cãibras imediatamente, particularmente se estiver associada a mal-estar ou febre. Os níveis de CK devem ser medidos nesses pacientes. A terapia deve ser descontinuada se os níveis de CK estiverem acentuadamente elevados (>5xLSN) ou se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário (mesmo que os níveis de CK sejam </=5xLSN). Se os sintomas se resolvem e os níveis de CK retornarem ao normal, deve-se considerar a reintrodução da rosuvastatina ou um inibidor alternativo de HMG-CoA redutase na menor dose com monitoramento próximo do paciente. O monitoramento rotineiro dos níveis de CK em pacientes assintomáticos não é garantido. Houve relatos muito raros de uma miopatia necrosante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com estatinas, incluindo a rosuvastatina. A IMNM é clinicamente caracterizada por fraqueza muscular proximal e creatina quinase elevada no sangue, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatina.

Nos estudos clínicos, não houve evidência de aumento dos efeitos do músculo esquelético no pequeno número de pacientes que receberam rosuvastatina e terapia concomitante. No entanto, foi observado um aumento na incidência de miosite e de miopatia em pacientes que receberam outros inibidores de HMG-CoA redutase, juntamente com derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inibidores de protease e antibióticos macrolídeos.

A genfibrozila aumenta o risco de miopatia quando administrada concomitantemente com alguns inibidores de HMG-CoA redutase. Portanto, a combinação de rosuvastatina e genfibrozila não é recomendada. O benefício de novas alterações nos níveis lipídicos pelo uso combinado de rosuvastatina com fibratos ou niacina deve ser cuidadosamente ponderado com os riscos potenciais de tais combinações. A dose de 40 mg de rosuvastatina é contraindicada com o uso concomitante de fibrato.

ZINPASS ® EZE não deve ser utilizado em nenhum paciente com uma condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou predisposição ao desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (p. ex., sepse, hipotensão, cirurgia de grande porte, traumatismo, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves; ou convulsões descontroladas).

5.5. Insuficiência hepática Devido aos efeitos desconhecidos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, ZINPASS ® EZE não é recomendado (veja a seção “Características Farmacológicas”).

5.6. Efeitos renais A proteinúria, detectada pelo teste com tira reagente e principalmente de origem tubular, foi observada em pacientes tratados com doses maiores de rosuvastatina, em particular 40 mg, onde era transitório ou intermitente na maioria dos casos. A proteinúria não mostrou ser preditiva de doença renal aguda ou progressiva (veja a seção “Reações adversas”). A taxa de notificação para os eventos renais graves em uso pós-comercialização é maior na dose de 40 mg. Uma avaliação da função renal deve ser considerada durante o acompanhamento de rotina dos pacientes tratados com uma dose de 40 mg (veja o item “Posologia e modo de usar”).

5.7. Diabetes mellitus Algumas evidências sugerem que as estatinas como uma classe aumentam a glicemia e em alguns pacientes, com alto risco de diabetes no futuro, podem produzir um nível de hiperglicemia onde o tratamento formal do diabetes é apropriado. Este risco, no entanto, é superado pela redução do risco vascular com estatinas e, portanto, não deve ser um motivo para parar o tratamento com estatina. Os pacientes em risco (glicemia de jejum de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m 2, triglicerídeos aumentados, hipertensão) devem ser monitorados de forma clínica e bioquímica de acordo com as diretrizes nacionais.

No estudo JUPITER, a frequência global relatada de diabetes mellitus foi de 2,8% no grupo da rosuvastatina e 2,3% no grupo do placebo, principalmente em pacientes com glicemia em jejum de 5,6 a 6,9 mmol/L.

5.8. Doença pulmonar intersticial Foram relatados casos excepcionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente com terapia em longo prazo (veja a seção “Reações adversas”). As características de apresentação podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração da saúde geral (fadiga, perda de peso e febre). Caso haja a suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapia com estatinas deve ser descontinuada.

5.9. Reações adversas cutâneas graves Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e síndrome de Stevens-Johnson (SJS) foram relatados em associação ao tratamento com ZINPASS ® EZE. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. O tratamento deve ser interrompido ao primeiro aparecimento de erupção cutânea, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade cutânea.

5.10. Miastenia Em alguns casos, estatinas foram reportadas a induzir novamente ou agravar miastenia gravis pré-existente ou miastenia ocular. ZINPASS ® EZE deve ser descontinuado no caso de ocorrências de sintomas ou de agravamento dos sintomas. Sintomas recorrentes foram reportados quando o mesmo ou diferente estatina foi (re-)administrado.

5.11. Inibidores de protease O aumento da exposição sistêmica à rosuvastatina foi observado em sujeitos que receberam rosuvastatina concomitantemente com vários inibidores de protease em combinação com ritonavir. Deve-se considerar o benefício do efeito hipolipemiante pelo uso de rosuvastatina em pacientes com HIV que recebem inibidores de protease e o potencial de aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina ao iniciar e até a titulação de doses de rosuvastatina em pacientes tratados com inibidores de protease. O uso concomitante com certos inibidores de protease não é recomendado a menos que a dose de rosuvastatina seja ajustada.

5.12. Fibratos A coadministração de ZINPASS ® EZE com fibratos não foi estudada, portanto, a coadministração de

ZINPASS ® EZE e fibratos não é recomendada.

5.13. Anticoagulantes Se ZINPASS ® EZE for adicionado à varfarina, outro anticoagulante cumarínico, ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (INR) deve ser monitorada adequadamente (veja a seção “Interações Medicamentosas”).

5.14. Ácido fusídico

ZINPASS ® EZE não deve ser coadministrado com formulações sistêmicas de ácido fusídico ou no prazo de 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Em pacientes onde o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, o tratamento com estatina deve ser descontinuado durante todo o período de tratamento com ácido fusídico. Houve relatos de rabdomiólise (incluindo algumas fatalidades) em pacientes que receberam ácido fusídico e estatinas em combinação (veja a seção “Interações Medicamentosas”). O paciente deve ser aconselhado a procurar aconselhamento médico imediatamente se apresentarem sintomas de fraqueza, dor ou sensibilidade muscular.

A terapia com estatinas pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico.

Em circunstâncias excepcionais, onde o ácido fusídico sistêmico prolongado é necessário, p. ex., para o tratamento de infecções graves, a necessidade de coadministração de ZINPASS ® EZE e ácido fusídico só deve ser considerada caso a caso e sob supervisão médica rigorosa.

5.15. Raça Estudos farmacocinéticos mostram um aumento na exposição da rosuvastatina em sujeitos asiáticos em comparação com os caucasianos.

5.16. População pediátrica

ZINPASS ® EZE não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, devido a dados insuficientes sobre segurança e eficácia (veja a seção “Características Farmacológicas”).

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Atenção: ZINPASS® EZE 10 mg + 10 mg contém 222 mg de lactose por comprimido.

Atenção: ZINPASS® EZE 20 mg + 10 mg contém 283 mg de lactose por comprimido.

Atenção: ZINPASS® EZE 40 mg + 10 mg contém 405 mg de lactose por comprimido.

Atenção: ZINPASS® EZE contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo (ZINPASS® EZE 20 mg + 10 mg) e óxido de ferro vermelho (ZINPASS® EZE 40 mg + 10 mg) que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

5.17. Fertilidade, gravidez e aleitamento

ZINPASS ® EZE é contraindicado durante a gravidez e a lactação. As mulheres em idade fértil devem usar medidas de contracepção apropriadas.

5.18. Gravidez Não há dados clínicos disponíveis sobre o uso de ezetimiba durante a gravidez. Estudos em animais sobre o uso de ezetimiba em monoterapia não mostraram evidências de efeitos nocivos diretos ou indiretos sobre a gravidez, desenvolvimento embriofetal, nascimento ou desenvolvimento pós-natal.

Uma vez que o colesterol e outros produtos da biossíntese de colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto, o risco potencial da inibição de HMG-CoA redutase supera a vantagem do tratamento durante a gravidez. Estudos em animais fornecem evidências limitadas de toxicidade reprodutiva. Se uma paciente ficar grávida durante o uso de rosuvastatina, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

5.19. Amamentação Estudos em ratos mostraram que a ezetimiba é secretada no leite materno. Não se sabe se a ezetimiba é secretada no leite materno humano.

A rosuvastatina é excretada no leite de ratos. Não há dados relativos à excreção no leite em seres humanos.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano.

5.20. Fertilidade Não há dados de ensaios clínicos disponíveis sobre os efeitos da ezetimiba na fertilidade humana. A ezetimiba não teve efeitos sobre a fertilidade de ratos machos ou fêmeas.

5.21. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas. No entanto, ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que tonturas foram relatadas.

5.22. Pacientes idosos Rosuvastatina: como a idade avançada (≥65 anos) é um fator predisponente para miopatia por estatina,

ZINPASS ® EZE deve ser prescrito com cautela a idosos. Não é necessário, entretanto, ajuste posológico para pacientes idosos.

Ezetimiba: a concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos (> 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem ezetimiba.

Interações medicamentosas

6.1. Combinações contraindicadas com ZINPASS

® EZE 6.1.1. Ciclosporina Rosuvastatina A administração concomitante de ZINPASS ® EZE com ciclosporina é contraindicada devido à rosuvastatina (veja a seção “Contraindicações”). Durante o tratamento concomitante com rosuvastatina e ciclosporina, os valores de ASC para a rosuvastatina foram, em média, 7 vezes superiores aos observados em voluntários saudáveis (veja a Tabela “ Efeito dos medicamentos coadministrados sobre a exposição à rosuvastatina (ASC; em ordem de magnitude decrescente) a partir dos estudos clínicos publicados”). A administração concomitante não afetou as concentrações plasmáticas de ciclosporina.

Ezetimiba Em um estudo de oito pacientes pós-transplante renal com “clearance” de creatinina >50 mL/min em uso de uma dose estável de ciclosporina, uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou em um aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3 a 7,9 vezes) na ASC média para a ezetimiba total em comparação com uma população controle saudável, recebendo ezetimiba isoladamente, proveniente de outro estudo (n=17). Em um estudo diferente, um paciente com transplante renal com insuficiência renal grave que estava recebendo ciclosporina e vários outros medicamentos, demonstrou uma exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com controles concomitantes que receberam ezetimiba isoladamente.

Em um estudo cruzado de dois períodos em doze sujeitos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba por 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina no dia 7 resultou em um aumento médio de 15% na ASC da ciclosporina (intervalo de diminuição de 10% para aumento de 51%) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente. Não foi realizado um estudo controlado sobre o efeito da ezetimiba coadministrada na exposição à ciclosporina em pacientes com transplante renal.

6.2. Combinações não recomendadas com ZINPASS

® EZE 6.2.1. Fibratos, gemfibrozila e outros substâncias para baixar os lipídeos Ezetimiba Em pacientes que receberam fenofibrato e ezetimiba, os médicos devem estar cientes do possível risco de colelitíase e doença da vesícula biliar (veja as seções “Advertências e precauções” e “Reações adversas”).

Se houver suspeita de colelitíase em um paciente que recebe ezetimiba e fenofibrato, as investigações da vesícula biliar são indicadas e esta terapia deve ser descontinuada (veja a seção “Reações adversas”).

A administração concomitante de fenofibrato ou genfibrozila aumentou modestamente as concentrações totais de ezetimiba (aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respectivamente).

A coadministração de ezetimiba com outros fibratos não foi estudada.

Os fibratos podem aumentar a excreção de colesterol na bile, levando à colelitíase. Em estudos com animais, a ezetimiba às vezes aumentou o colesterol na bile da vesícula biliar, mas não em todas as espécies (veja a seção “Características Farmacológicas”). Um risco litogênico associado ao uso terapêutico de ezetimiba não pode ser descartado.

Rosuvastatina O uso concomitante de rosuvastatina e genfibrozila resultou em um aumento de 2 vezes na Cmax e ASC da rosuvastatina (veja a seção “Advertências e precauções”). Com base nos dados de estudos de interação específica, não é esperada nenhuma interação farmacocinética relevante com fenofibrato, porém pode ocorrer interação farmacodinâmica. A genfibrozila, fenofibrato, outros fibratos e as doses hipolipemiantes (> ou iguais a 1g/dia) de niacina (ácido nicotínico) aumentam o risco de miopatia quando administrados concomitantemente com inibidores de HMG-CoA redutase, provavelmente porque podem produzir miopatia quando administradas isoladamente.

A dose de 40 mg/10 mg é contraindicada com o uso concomitante de um fibrato.

Ledipasvir/sofosbuvir: A coadministração de rosuvastatina com ledipasvir/sofosbuvir pode aumentar significativamente a concentração de rosuvastatina (aumento de várias vezes na AUC), o que está associado ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise.

6.2.2. Inibidores de protease Rosuvastatina Embora o mecanismo exato da interação seja desconhecido, o uso concomitante de inibidores da protease pode aumentar fortemente a exposição à rosuvastatina (veja a Tabela 2 abaixo). Em um estudo farmacocinético, a coadministração de 10 mg de rosuvastatina e um produto combinado de dois inibidores de protease (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) em voluntários saudáveis foi associada com um aumento de aproximadamente três vezes e sete vezes na ASC e Cmax de rosuvastatina, respectivamente. O uso concomitante das combinações de rosuvastatina e alguns inibidores de protease pode ser considerado após uma análise cuidadosa dos ajustes de dose de rosuvastatina com base no aumento esperado da exposição à rosuvastatina (veja as seções “Posologia e modo de usar”, “Advertências e precauções”, “Interações Medicamentosas” e Tabela 2).

6.2.3. Inibidores da proteína transportadora Rosuvastatina A rosuvastatina é um substrato para certas proteínas transportadoras, incluindo o transportador de captação hepática OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante de rosuvastatina com medicamentos que são inibidores dessas proteínas transportadoras pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina e aumento do risco de miopatia (veja as seções “Posologia e modo de usar”, “Advertências e precauções”, “Interações Medicamentosas” e Tabela 2).

6.2.4. Ácido fusídico Rosuvastatina O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode estar aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistêmico com estatinas. O mecanismo dessa interação (seja farmacodinâmico ou farmacocinético, ou ambos) ainda é desconhecido. Houve relatos de rabdomiólise (incluindo algumas fatalidades) em pacientes que receberam essa combinação.

Se o tratamento com ácido fusídico sistêmico for necessário, o tratamento com rosuvastatina deve ser interrompido durante todo o tratamento com ácido fusídico (veja a seção ““Advertências e precauções”).

6.3. Outras interações com ZINPASS

® EZE 6.3.1. Enzimas do citocromo P450 Rosuvastatina Os resultados de estudos “in vitro” e “in vivo” mostram que a rosuvastatina não é um inibidor nem um indutor das isoenzimas do citocromo P450. Além disso, a rosuvastatina é um substrato fraco para estas isoenzimas. Portanto, não são esperadas interações medicamentosas resultantes do metabolismo mediado pelo citocromo P450. Não foram observadas interações clinicamente relevantes entre rosuvastatina e fluconazol (um inibidor de CYP2C9 e CYP3A4) ou cetoconazol (um inibidor de CYP2A6 e CYP3A4).

Ezetimiba Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas do citocromo P450 metabolizadoras de fármaco. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre ezetimiba e os fármacos conhecidos por serem metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou N-acetiltransferase.

6.3.2. Antiácidos Rosuvastatina A administração simultânea de rosuvastatina com uma suspensão antiácida contendo hidróxido de alumínio e magnésio resultou em uma diminuição da concentração plasmática de rosuvastatina de aproximadamente 50%. Este efeito foi atenuado quando o antiácido foi administrado 2 horas após a rosuvastatina. A relevância clínica desta interação não foi estudada.

Ezetimiba a administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção de ezetimiba, mas não teve efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba. Esta diminuição da taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.

6.3.3. Colestiramina Ezetimiba a administração concomitante de colestiramina reduziu a área sob a curva (ASC) média da ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glicuronídeo) em aproximadamente 55%. A redução progressiva do colesterol -lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) devido à adição de ezetimiba à colestiramina pode ser diminuída por esta interação (veja a seção “Posologia e modo de usar”).

6.3.4. Anticoagulantes, antagonistas da vitamina K Rosuvastatina Tal como acontece com outros inibidores de HMG-CoA redutase, o início do tratamento ou a titulação de aumento da dose de rosuvastatina em pacientes tratados concomitantemente com antagonistas de vitamina K (p. ex., varfarina ou outro anticoagulante cumarínico) podem resultar em um aumento na Razão Normalização Internacional (INR). A descontinuação ou titulação de diminuição da rosuvastatina pode resultar em uma diminuição da INR. Em tais situações, é desejável o monitoramento apropriado da INR.

Ezetimiba a administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) não teve efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e o tempo de protrombina em um estudo de doze adultos saudáveis do sexo masculino. No entanto, houve relatos pós-comercialização de aumento da Razão Normalizada Internacional (INR) em pacientes que tiveram a ezetimiba adicionada à varfarina ou à fluindiona. Se a ezetimiba for adicionada à varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a INR deve ser monitorada adequadamente (veja a seção “Advertências e precauções”).

6.3.5. Ticagrelor Rosuvastatina Ticagrelor pode causar insuficiência renal e pode afetar a excreção renal da rosuvastatina, aumentando o risco de acumulação de rosuvastatina. Em alguns casos, a administração concomitante de ticagrelor e rosuvastatina levou à diminuição da função renal, aumento do nível de CPK e rabdomiólise.

6.3.6. Clopidogrel Rosuvastatina O clopidogrel demonstrou aumentar a exposição à rosuvastatina em pacientes em 2 vezes (ASC) e 1,3 vezes (Cmax) após a administração da dose de 300 mg de clopidogrel, e em 1,4 vezes (ASC) sem efeito na Cmax após administração repetida da dose de clopidogrel de 75 mg.

6.3.7. Eritromicina:

Rosuvastatina O uso concomitante de rosuvastatina e eritromicina resultou em uma diminuição de 20% na ASC(0-t) e uma diminuição de 30% na Cmax da rosuvastatina. Essa interação pode ser causada pelo aumento da motilidade intestinal causada pela eritromicina.

6.3.8. Contraceptivos orais/terapia de reposição hormonal (TRH):

Rosuvastatina O uso concomitante de rosuvastatina e um contraceptivo oral resultou em um aumento da ASC do etinilestradiol e norgestrel de 26% e 34%, respectivamente. Estes níveis plasmáticos aumentados devem ser considerados ao selecionar doses contraceptivas orais. Não há dados farmacocinéticos disponíveis em mulheres que tomam rosuvastatina concomitante e TRH e, portanto, um efeito semelhante não pode ser excluído. No entanto, a combinação tem sido amplamente utilizada em mulheres nos estudos clínicos e foi bem tolerada.

Ezetimiba com outros medicamentos com base nos dados de estudos de interação específica, não é esperada uma interação clinicamente relevante com digoxina. Nos estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve efeito sobre a farmacocinética da dapsona, dextrometorfano, digoxina, contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ou midazolam, durante a coadministração. A cimetidina, coadministrada com ezetimiba, não teve efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.

Rosuvatatina/ezetimiba Uso concomitante com rosuvastatina 10 mg e ezetimiba 10 mg resultou em um aumento de 1.2 na ASC de rosuvastatina em pacientes com hipercolesterolemia (conforme a Tabela 1). Uma interação farmacodinâmica, em termos de efeitos adversos, entre rosuvastatina e ezetimiba não pode ser determinada.

6.4. Interações que requerem ajustes de dose de rosuvastatina (veja também a Tabela abaixo) Rosuvastatina Quando for necessário coadministrar rosuvastatina com outros medicamentos conhecidos por aumentar a exposição à rosuvastatina, as doses devem ser ajustadas. A dose diária máxima deve ser ajustada de modo que a exposição esperada à rosuvastatina provavelmente não exceda uma dose diária de 40 mg de rosuvastatina, tomada sem medicamentos interativos, por exemplo, uma dose de 20 mg de rosuvastatina com genfibrozila (aumento de 1,9 vezes) e uma dose de 10 mg de rosuvastatina com combinação de ritonavir/atazanavir (aumento de 3,1 vezes).

Tabela 2 Efeito dos medicamentos coadministrados sobre a exposição à rosuvastatina (ASC; em ordem de magnitude decrescente) a partir dos estudos clínicos publicados Regime de dose do medicamento interativo Regime de dose da rosuvastatina Alteração na ASC da rosuvastatina * Sofosbuvir 400 mg /velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg + Voxilaprevir 100 mg, uma vez ao dia por 15 dias 10 mg, dose única ↑ 7,4 vezes ciclosporina 75 mg 2x/dia a 200 mg 2x/dia, 6 meses 10 mg 1x/dia, 10 dias ↑ 7,1 vezes ↑ 5,2 vezes Belumosudil 200 mg uma vez ao dia, 4 dias 10 mg, dose única ↑ 4,6 vezes regorafenibe 160 mg 1x/dia, 14 dias 5 mg, dose única ↑ 3,8 vezes atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x/dia, 8 dias 10 mg, dose única ↑ 3,1 vezes ↑ 2,7 vezes ↑ 2,6 vezes grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 1x/dia, 11 dias 10 mg, dose única ↑ 2,3 vezes ↑ 2,2 vezes ↑ 2,1 vezes ↑ 2 vezes ↑ 2 vezes ↑ 1,4 vezes genfibrozila 600 mg 2x/dia, 7 dias 80 mg, dose única ↑ 1,9 vezes ↑ 1,6 vezes ↑ 1,5 vezes ↑ 1,4 vezes ↑ 1,4 vezes ↑ 1,4 vezes ↑ 1,2 vezes ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↓ 20% ↓ 47% O aumento é indicado como "↑", nenhuma alteração como "↔", diminuição como "↓".

**Vários estudos de interação foram realizados em diferentes doses de rosuvastatina, a tabela mostra a proporção mais significativa 1x/dia = uma vez ao dia; 2x/dia = duas vezes ao dia; 3x.dia = três vezes ao dia; 4x/dia = quatro vezes ao dia

Cuidados de armazenamento do medicamento

ZINPASS® EZE deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas ZINPASS® EZE 10 mg / 10 mg: comprimido revestido branco a esbranquiçado, oblongo.

ZINPASS® EZE 20 mg / 10 mg: comprimido revestido amarelo a levemente amarelado, oblongo.

ZINPASS® EZE 40 mg / 10 mg: comprimido revestido rosa, oblongo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

8.1. Posologia O paciente deve estar em uma dieta hipolipemiante adequada e deve continuar nesta dieta durante o tratamento com ZINPASS

® EZE.

A dose apropriada do comprimido depende do tratamento atual e do risco cardiovascular do paciente.

A dose recomendada é de um comprimido de ZINPASS ® EZE uma vez ao dia.

8.1.1. Coadministração com sequestrantes de ácidos biliares A administração de ZINPASS ® EZE deve ocorrer ≥2 horas antes ou ≥4 horas após a administração de um sequestrante de ácido biliar.

8.1.2. População pediátrica

ZINPASS ® EZE não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, devido a dados insuficientes sobre sua segurança e eficácia (veja a seção “Características Farmacológicas”).

8.1.3. Uso na insuficiência hepática Não é necessário um ajuste de dosagem em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação de Child Pugh 5 a 6). O tratamento com ZINPASS ® EZE não é recomendado em pacientes com disfunção hepática moderada (pontuação de Child Pugh 7 a 9) ou grave (pontuação de Child Pugh > 9) (veja as seções “Advertências e precauções” e “Propriedades farmacocinéticas”). ZINPASS ® EZE é contraindicado em pacientes com doença hepática ativa (veja a seção “Contraindicações”).

8.1.4. Uso na insuficiência renal A dose de 40 mg/10 mg é contraindicada em pacientes com insuficiência renal moderada. O uso de

ZINPASS ® EZE em pacientes com insuficiência renal grave é contraindicado para todas as doses (veja as seções “Contraindicações” e “Características Farmacológicas”).

Não é necessário ajuste da dose de rosuvastatina em pacientes com insuficiência renal leve. Em pacientes com insuficiência renal moderada (“clearance” de creatinina <60 mL/min), recomenda-se começar com a menor dose possível de rosuvastatina.

8.1.5. Raça O aumento da exposição sistêmica da rosuvastatina foi observado em sujeitos asiáticos (veja as seções “Contraindicações” e “Características Farmacológicas”). A dose inicial recomendada é de 5 mg de rosuvastatina para pacientes de ascendência asiática. Os comprimidos revestidos de ZINPASS

® EZE 40 mg/10 mg são contraindicados nestes pacientes (veja as seções “Contraindicações” e “Características Farmacológicas”).

8.1.6. Polimorfismos genéticos São conhecidos tipos específicos de polimorfismos genéticos que podem levar a uma maior exposição à rosuvastatina (veja a seção “Características Farmacológicas”). Para pacientes conhecidos por serem portadores desses tipos específicos de polimorfismos, recomenda-se uma dose diária mais baixa de

ZINPASS ® EZE (por exemplo para os pacientes com genótipo c.521CC ou c.421AA recomenda-se a dose máxima de 20/10 mg de ZINPASS ® EZE uma vez ao dia.) 8.1.7. Dosagem em pacientes com fatores de predisposição para a miopatia A dose inicial recomendada é de 5 mg de rosuvastatina em pacientes com fatores de predisposição para a miopatia (veja a seção “Advertências e precauções”).

Os comprimidos revestidos de ZINPASS ® EZE 40 mg/10 mg são contraindicados em alguns desses pacientes (veja a seção “Contraindicações”).

8.1.8. Terapia concomitante A rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (p. ex., OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (incluindo rabdomiólise) é aumentado quando ZINPASS ® EZE é administrado concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de rosuvastatina devido a interações com essas proteínas transportadoras (p. ex., ciclosporina e certos inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir, veja as seções “Advertências e precauções” e “Interações Medicamentosas”).

Sempre que possível, os medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, considerar a descontinuação temporária da terapia com ZINPASS ® EZE. Em situações em que a coadministração desses medicamentos com ZINPASS ® EZE seja inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes de dosagem de rosuvastatina devem ser cuidadosamente considerados (veja a seção “Interações Medicamentosas”).

8.2. Modo de administração A via de administração é oral. ZINPASS ® EZE pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

Conduta em caso de esquecimento de dose: não é necessário tomar uma dose esquecida, tomar apenas a próxima dose, no horário habitual. Nunca se deve tomar uma dose dobrada para compensar a dose perdida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

1. zinpass

® EZE (associação de rosuvastatina cálcica e ezetimiba) 9.1.1. Reações comuns (≥ 1/100, < 1/10) Mialgia, aumento de ALT, eventos adversos gastrointestinais (distenção abdominal, dor abdominal e constipação), 9.1.2. Reações incomuns (≥ 1/1000, <1/100) Proteinúria, aumento de ALT> 3x que o limite normal, miopatia, fadiga, espasmo muscular e tontura.

As reações adversas do medicamento reportadas para um dos componentes individuais (rosuvastatina cálcica ou ezetimiba) podem ser potenciais efeitos indesejados de ZINPASS

® EZE.

9.2. Rosuvastatina cálcica (monodroga) 9.2.1. Reações comuns (≥ 1/100, < 1/10) Cefaleia, astenia, vertigem e náusea, faringite e outros eventos respiratórios tais como infecções do trato superior (rinites e sinusites) e diabetes mellitus.

9.2.2. Reações incomuns (≥ 1/1000, <1/100) Prurido, erupção cutânea e urticária.

9.2.3. Reações raras (≥ 1/10.000, <1/1000) Reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema), rabdomiólise, síndrome “lúpus-like”, ruptura muscular, pancreatite, trombocitopenia.

9.2.4. Reações muito raras (≤ 1/10.000) Artralgia, icterícia, hepatite, polineuropatia, hematúria, perda de memória, ginecomastia.

9.2.5. Reações adversas de frequência desconhecida Miopatia necrosante imunomediada, neuropatia periférica, depressão, distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos), tosse, dispneia, diarreia, síndrome de Stevens Johnson, eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), distúrbios tendinosos às vezes complicados por ruptura, edema.

9.3. Ezetimiba (monodroga) 9.3.1. Reações comuns (≥ 1/100, < 1/10) Cefaleia, diarreia 5 e flatulência.

9.3.2. Reações incomuns (≥ 1/1000, <1/100) Aumento de ALT e/ou AST, aumento de CPK no sangue, aumento de gama-glutamiltransferase, teste de função hepática anormal, tosse, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, náusea, artralgia, espasmos musculares, dor no pescoço, diminuição do apetite, onda de calor (fogacho), hipertensão, dor do peito, dor, parestesia, boca seca, gastrite, prurido, erupção cutânea, dor nas costas, fraqueza muscular, dor em extremidades, edema periférico, astenia.

9.3.3. Experiência pós-comercialização (frequência desconhecida) trombocitopenia, pancreatite, eritema multiforme, hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia e angioedema), hepatite, colelitíase, colecistite, depressão, dispneia, rabdomiólise, miastenia gravis e miastenia ocular 9.4. Resumo do perfil de segurança As reações adversas ao medicamento previamente relatadas com um dos componentes individuais (ezetimiba ou rosuvastatina) podem ser potenciais efeitos indesejáveis com ZINPASS

® EZE.

Em estudos clínicos de até 112 semanas de duração, a ezetimiba 10 mg por dia foi administrada isoladamente em 2.396 pacientes, ou com estatina em 11.308 pacientes ou com fenofibrato em 185 pacientes.

As reações adversas geralmente eram leves e transitórias. A incidência geral de efeitos colaterais foi semelhante entre ezetimiba e placebo. Da mesma forma, a taxa de descontinuação devido às experiências adversas foi comparável entre ezetimiba e placebo.

Os eventos adversos observados com rosuvastatina são geralmente leves e transitórios. Nos estudos clínicos controlados, menos de 4% dos pacientes tratados com rosuvastatina foram retirados devido a eventos adversos.

9.4.1. Efeitos renais A proteinúria, detectada pelo teste com tira reagente e principalmente de origem tubular, foi observada em pacientes tratados com rosuvastatina. Mudanças na proteína urinária de nenhum ou traço para ++ ou mais foram observadas em <1% dos pacientes em algum momento durante o tratamento com 10 e 20 mg, e em aproximadamente 3% dos pacientes tratados com 40 mg. Um menor aumento na mudança (de nenhum ou traço para +) foi observado com a dose de 20 mg. Na maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente na terapia contínua. A análise dos dados de estudos clínicos e experiências pós-comercialização até o momento não identificou associação causal entre proteinúria e doença renal aguda ou progressiva.

A hematúria foi observada em pacientes tratados com rosuvastatina e os dados dos estudos clínicos mostram que a ocorrência é baixa.

9.4.2. Efeitos do músculo esquelético Efeitos sobre o músculo esquelético, p. ex., mialgia, miopatia (incluindo miosite) e, raramente, a rabdomiólise foram relatados em pacientes tratados com rosuvastatina com todas as doses e, em particular, com doses >20 mg.

Observou-se um aumento relacionado com a dose nos níveis de CK em pacientes que tomaram rosuvastatina; a maioria dos casos era leve, assintomática e transitória. Se os níveis de CK forem elevados (>5xLSN), o tratamento deve ser descontinuado (veja a seção “Advertências e precauções”).

9.4.3. Efeitos hepáticos tal como acontece com outros inibidores de HMG-CoA redutase, um aumento relacionado com a dose nas transaminases tem sido observado em um pequeno número de pacientes que tomaram rosuvastatina; a maioria dos casos era leve, assintomática e transitória.

As taxas de notificação de rabdomiólise, eventos renais graves e eventos hepáticos graves (consistindo principalmente das transaminases hepáticas aumentadas) são maiores na dose de 40 mg.

Os seguintes eventos adversos foram relatados com algumas estatinas:

• Distúrbios do sono, incluindo insônia e pesadelos
• Perda de memória
• Disfunção sexual
• Depressão
• Casos excepcionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com terapia em longo prazo (veja a seção “Advertências e precauções”) 9.5. Valores laboratoriais Nos estudos clínicos controlados de monoterapia, a incidência de elevações clinicamente importantes nas transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥3 X LSN, consecutivas) foi semelhante entre ezetimiba (0,5%) e placebo (0,3%). Nos estudos de coadministração, a incidência foi de 1,3% para pacientes tratados com ezetimiba coadministrados com estatina e 0,4% para pacientes tratados com estatina isoladamente. Essas elevações foram geralmente assintomáticas, não associadas à colestase e retornaram aos valores basais após a interrupção da terapia ou com o tratamento contínuo (veja a seção “Advertências e precauções”).

Nos estudos clínicos, CPK >10 X LSN foi relatada para 4 dos 1.674 (0,2%) pacientes que receberam ezetimiba isoladamente vs. 1 dos 786 (0,1%) pacientes que receberam placebo, e para 1 dos 917 (0,1%) pacientes coadministrados com ezetimiba e uma estatina vs. 4 dos 929 (0,4%) pacientes que receberam uma estatina isoladamente. Não houve excesso de miopatia ou rabdomiólise associada à ezetimiba em comparação com o grupo controle relevante (placebo ou estatina isoladamente) (veja a seção “Advertências e precauções”).

9.6. População pediátrica A segurança e a eficácia de ZINPASS ® EZE em crianças menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas (veja a seção “Características Farmacológicas”).

9.6.1. Rosuvastatina Elevação da creatina quinase >10xLSN e sintomas musculares após exercício ou atividade física aumentada foram observados com mais frequência em um estudo clínico de 52 semanas de crianças e adolescentes em comparação com adultos (veja a seção “Advertências e precauções”). Em outros aspectos, o perfil de segurança da rosuvastatina foi semelhante em crianças e adolescentes em comparação com adultos.

9.6.2. Ezetimiba Em um estudo envolvendo pacientes pediátricos (6 a 10 anos de idade) com hipercolesterolemia heterozigótica familiar ou não familiar (n = 138), as elevações de ALT e/ou AST (≥3 X LSN, consecutivas) foram observadas em 1,1% (1 paciente) dos pacientes tratados com ezetimiba em comparação com 0% no grupo do placebo. Não houve elevações de CPK (≥10 X LSN). Não foram relatados casos de miopatia.

Em um estudo separado envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), as elevações de ALT e/ou AST (≥3 X LSN, consecutivas) foram observadas em 3% (4 pacientes) dos pacientes tratados com ezetimiba/sinvastatina em comparação com 2% (2 pacientes) no grupo da sinvastatina em monoterapia; esses números foram respectivamente 2% (2 pacientes) e 0% para elevação de CPK (≥10 X LSN). Não foram relatados casos de miopatia.

Esses estudos clínicos não foram adequados para comparação de reações adversas ao medicamento raras.

9.7. Notificação da suspeita de reações adversas A notificação da suspeita de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o acompanhamento contínuo do equilíbrio benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a relatar qualquer suspeita de reações adversas através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por ZINPASS

® EZE.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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IB091123A Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 03/07/2023.