Atorvastatina cálcica

Identificação do medicamento

Citalor (atorvastatina cálcica) Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Comprimido revestido CITALOR_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VP 1

CITALOR atorvastatina cálcica Nome comercial: Citalor Nome genérico: atorvastatina cálcica

Apresentações

Citalor 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL CITALOR 10 mg e 20 mg - USO ADULTO E PEDIÁTRICO AC IMA DE 10 ANOS DE IDADE CITALOR 40 mg e 80 mg – USO ADULTO

Composição

Cada comprimido revestido de Citalor 10 mg, 20 mg ou 40 mg contém atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg ou 40 mg de atorvastatina base, respectiv amente.

Excipientes: carbonato de cálcio, celulose microcri stalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica , polissorbato 80, hiprolose, estearato de magnésio, corante branco Opadry (hipromelose, macrogol, dióx ido de titânio e talco), emulsão simeticona (simeticona, p olissorbato 65, metilcelulose, estearato de polioxi l 8, monoestearato de glicerol, goma xantana, ácido benz óico, ácido sórbico, ácido sulfúrico e água) e cera candelila.

Cada comprimido revestido de Citalor 80 mg contém atorvastatina cálcica equivalente a 80 mg de atorva statina base.

Excipientes: carbonato de cálcio, celulose microcri stalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica , polissorbato 80, hiprolose, estearato de magnésio, corante branco Opadry (hipromelose, macrogol, dióx ido de titânio e talco) e emulsão simeticona (simeticona, polissorbato 65, metilcelulose, estearato de poliox il 8, monoestearato de glicerol, goma xantana, ácido benz óico, ácido sórbico, ácido sulfúrico e água).

Para que este medicamento é indicado?

Citalor (atorvastatina cálcica) comprimidos revest idos é indicado para tratamento de:

· hipercolesterolemia (aumento da quantidade de coles terol no sangue) isolada;

· hipercolesterolemia associada à hipertrigliceridemi a (aumento dos níveis sanguíneos de outro tipo de gordura);

· hipercolesterolemia associada à redução dos níveis sanguíneos de HDL (tipo de colesterol);

· hipercolesterolemia associada à hipertrigliceridemi a e associado também a redução dos níveis sanguíneos de HDL.

Inclusive hipercolesterolemias de transmissão genét ica/familiar (familiar homozigótica, disbetalipopro teinemia, etc.), quando a resposta à dieta e outras medidas n ão-farmacológicas forem inadequadas.

Citalor é indicado para prevenção secundária (aque la que é instituída depois de um evento para evitar que ele ocorra novamente) de síndrome coronária aguda (doen ça em que o músculo cardíaco recebe menor fluxo de sangue). Citalor também pode ser usado para preven ção de complicações cardiovasculares (vasos sanguín eos e coração) em pacientes sem doença cardiovascular ou dislipidemia preexistente, mas com múltiplos fatore s de risco (tabagismo, hipertensão, diabetes, HDL baixo ou história familiar de doença cardíaca precoce). C italor é indicado para o tratamento de pacientes com doença cardíaca (do coração) e coronariana (dos vasos do c oração) para reduzir o risco de complicações como: infarto do miocárdio não fatal, de acidente vascular cerebr al CITALOR_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VP 2 (derrame) fatal e não fatal, de procedimentos de re vascularização (para desobstrução das artérias), de hospitalização por insuficiência cardíaca congestiv a (doença em que o músculo cardíaco não consegue bo mbear o sangue para o corpo) e de angina (dor no peito de vido a problemas no coração e seus vasos).

Como este medicamento funciona?

Citalor age reduzindo a quantidade de colesterol ( gordura) total no sangue diminuindo os níveis das f rações prejudiciais (LDL-C, apolipoproteína B, VLDL-C, tri glicérides) e aumentando os níveis sanguíneos do co lesterol benéfico (HDL-C). A ação de Citalor se dá pela ini bição de produção de colesterol pelo fígado, e aume nto da absorção e destruição de frações prejudiciais (LDL) do colesterol.

Quando não devo usar este medicamento?

Citalor é contraindicado a pacientes que apresenta m hipersensibilidade a qualquer componente da fórmu la; doença hepática (do fígado) ativa ou elevações pers istentes inesperadas das transaminases séricas (enz imas do fígado), excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação (amamen tação) ou a mulheres em idade fértil que não estejam utili zando medidas contraceptivas (para evitar gravidez) eficazes.

Citalor deve ser administrado a adolescentes e mul heres em idade fértil somente quando a gravidez for altamente improvável e desde que estas pacientes te nham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 0 anos de idade.

Citalor não deve ser utilizado por mulheres grávid as ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Sempre avise o seu médico todas as medicações que v ocê toma quando ele for prescrever uma medicação no va.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem en tre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se c hama interação medicamentosa. Siga estritamente as orien tações do seu médico. Medicamentos que reduzem a quantidade de lípides (gordura) no sangue agem no m etabolismo (transformação) dos lípides no fígado, raramente isso pode levar a alteração dos níveis de enzimas hepáticas (substâncias produzidas pelo fíg ado) na corrente sanguínea, que voltam ao normal com diminu ição ou retirada do tratamento. Recomenda-se que te stes de função do fígado sejam feitas antes do início do tratamento e periodicamente. Citalor deve ser usa do com cuidado em pacientes com maior risco de alterações da função do fígado (por exemplo, uso abusivo de be bidas alcoólicas, portadores de doenças hepáticas). Pacie ntes com AVC hemorrágico (tipo de derrame cerebral) prévio parecem apresentar um risco maior para apresentarem um novo AVC hemorrágico. Relate imediatamente ao s eu médico se surgirem inesperadamente dor muscular, al terações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. Miopatia (dor ou fraqueza muscular) devido à lesão dos músculos (diagnosticada através do aumento dos valores da substância CPK no sangue) e miopatia necrosante autoimune (doença muscular) podem ocorre r em pacientes que usam Citalor, sendo mais freque ntes naqueles que usam medicamentos que aumentam a conce ntração sistêmica de atorvastatina (como exemplo, eritromicina, claritromicina, diltiazem, itraconazo l, etc.). Avise imediatamente o seu médico caso voc ê faça uso de alguma dessas medicações. Há raros casos de rabd omiólise (destruição de células musculares) acompan hada de alteração da função dos rins (insuficiência rena l aguda) relatados em usuários de medicações da cla sse do Citalor. Por isso em situações em que os riscos de rabdomiólise aumentarem (infecção aguda grave, hip otensão

• pressão baixa, cirurgia de grande porte, politrau matismos, distúrbios metabólicos, endócrinos e elet rolíticos e convulsões não controladas) recomenda-se a interrupção temporária de Citalor. Citalor é contraindicado durante a gravidez (vide item 3. Quando não devo us ar este medicamento?). Não se sabe se Citalor é ex cretado no leite materno, devido aos riscos potenciais para os lactentes (bebês que mamam leite materno), mulh eres utilizando Citalor não devem amamentar. A administ ração concomitante de Citalor com medicamentos inibidores do CYP 3A4 ou indutores do CYP 3A4 (sist emas de quebra de vários medicamentos) (por ex., ciclosporina, eritromicina/claritromicina, inibidor es da protease, letermovir, cloridrato de diltiazem , cimetidina, itraconazol, suco de grapefruit, efavirenz, rifampi cina) pode alterar a quantidade de atorvastatina no sangue. Os inibidores de transportadores glecaprevir e pibrent asvir e o elbasvir e grazoprevir aumentam a exposiç ão à CITALOR_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VP 3 atorvastatina. São conhecidas outras interações med icamentosas, avise seu médico se você fizer uso de: antiácidos, colestipol, digoxina, azitromicina, con traceptivos orais (pílulas), varfarina, ácido fusíd ico.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas : Não há evidências de que Citalor possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquina s.

Uso em Crianças: Citalor 10 mg e 20 mg está indicado para o tratam ento de hipercolesterolemia em pacientes acima de 10 anos de idade. As adolescentes devem se r aconselhadas sobre os métodos contraceptivos (par a evitar gravidez) apropriados enquanto estiverem em tratamento com Citalor.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Citalor não deve ser utilizado por mulheres grávid as ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Atenção: Contém Lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Atenção: Contém o corante branco Opadry que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Citalor deve ser armazenado em temperatura ambient e (de 15 a 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido .

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Ca so ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Características do produto:

Citalor de 10 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “10” gravado em um lado e “VL E 155” do outro lado.

Citalor de 20 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “20” gravado em um lado e “VL E 156” do outro lado.

Citalor de 40 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “40” gravado em um lado e “PD 157” do outro lado.

Citalor de 80 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “80” gravado em um lado e “PD 158” do outro lado.

Como devo usar este medicamento?

Este medicamento deve ser usado após a prescrição m édica. A dose pode variar de 10 a 80 mg em dose úni ca diária, usada a qualquer hora do dia, com ou sem al imentos. As doses iniciais e de manutenção devem se r individualizadas de acordo com os níveis iniciais d o colesterol sanguíneo, a meta do tratamento e a re sposta do paciente. Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de Citalor, os efeitos aparecem a pós 2 a 4 semanas, portanto os exames para avaliação do resul tado do ajuste da dosagem devem ser feitos após ess e período.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática (prejuízo da função do fígado): (vide item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins): a insuficiência re nal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas (sanguínea s) do Citalor. Portanto, o ajuste de dose não é ne cessário.

Uso em Idosos: não foram observadas diferenças entre pacientes ido sos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do trata mento de lípides (gorduras do sangue).

Uso combinado com outros medicamentos: quando a coadministração de Citalor e ciclosporina , telaprevir, tipranavir/ritonavir ou glecaprevir/pibrentasvir é necessária, a dose de Citalor não deve exceder 10 mg.

O uso de Citalor não é recomendado em pacientes qu e tomam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. N ão interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

CITALOR_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VP 4 Este medicamento não deve ser partido, aberto ou ma stigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar e ste medicamento?

Caso você esqueça-se de tomar uma dose de Citalor no horário estabelecido pelo seu médico, tome-a ass im que lembrar. Não tome Citalor se fizer mais de 12 horas que você esqueceu-se de tomar a sua última do se.

Espere e tome a dose seguinte no horário habitual. Não tome 2 doses de Citalor ao mesmo tempo. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêut ico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me caus ar?

Citalor é geralmente bem tolerado. As reações adve rsas foram geralmente de natureza leve e transitóri a. Os efeitos adversos mais frequentes (reação comum - oc orre em 1% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento) que podem ser associados ao tratamento com Citalor são: Nasofaringite (resfriado comum), hiperglicemia (aumento de glicose do sangue), dor f aringolaríngea (de garganta), epistaxe (sangramento nasal), diarreia, dispepsia (má digestão), náusea (enjoo), flatulência (excesso de gases no estômago ou intest inos), artralgia (dor nas articulações), dor nas extremida des, dor musculoesquelética (músculos e ossos), esp asmos musculares (contrações involuntárias), mialgia (dor muscular), edema articular (inchaço da articulação ), alterações nas funções hepáticas (do fígado), aumen to da creatina fosfoquinase sanguínea (CPK – enzima que aumenta quando há lesão muscular).

Efeitos adicionais relatados nos estudos placebo-co ntrolados: Pesadelo, visão turva, tinido (zumbido no ouvido), desconforto abdominal, eructação (liberação de gase s pela boca), hepatite (inflamação do fígado) e colestase (parada ou dificuldade da eliminação da bile), urti cária (alergia da pele), fadiga muscular (cansaço d o músculo), cervicalgia (dor na região cervical), mal-estar, fe bre, presença de células brancas positivas na urina . Em pacientes pediátrico (idade entre 10 e 17 anos): In fecções.

Efeitos adicionais na experiência pós-comercializaç ão: Trombocitopenia (diminuição das células de coag ulação do sangue: plaquetas), reações alérgicas (incluindo anafilaxia - reação al érgica grave), ruptura do tendão, aumento de peso, hipoestesia (perda ou diminuição d a sensibilidade), amnésia, tontura, disgeusia (pala dar alterado), pancreatite (inflamação no pâncreas), sí ndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóx ica (doença cutânea em que a camada superficial da pele se solta em laminas), angioedema (inchaço), eritem a multiforme (reação imunológica das mucosas e da pel e), rash bolhosa (erupções em forma de bolha na pel e), rabdomiólise (danos na musculatura esquelética com liberação de componentes celulares na circulação), miopatia necrosante autoimune (doença muscular), mi osite (inflamação dos músculos), dor nas costas, do r no peito, edema periférico (inchaço nas extremidades), fadiga (cansaço).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmac êutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há tratamento específico para superdosagem com Citalor. No caso de superdosagem, o paciente deve receber tratamento sintomático e devem ser instituí das medidas de suporte, conforme a necessidade.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligu e para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.8830.0088 Farm. Resp.: Márcia Yoshie Hacimoto - CRF-RJ nº 13. 349 CITALOR_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VP 5 Citalor 10 mg e 20 mg Registrado por:

Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Estrada Dr. Lourival Martins Beda, nº1118 CEP: 28110-000 - Campos dos Goytacazes - RJ

CNPJ: 11.643.096/0001-22 Produzido e Embalado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco nº 32501, Km 32,5 CEP 06696-000 - Itapevi – SP Indústria Brasileira Citalor 40 mg e 80 mg Produzido por:

Viatris Pharmaceuticals LLC Vega Baja – Porto Rico Embalado por:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH - Betriebsst tte Freiburg Freiburg – Alemanha Registrado e Importado por:

Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Estrada Dr. Lourival Martins Beda, nº1118 CEP: 28110-000 - Campos dos Goytacazes - RJ

Cnpj: 11.643.096/0001-22

Venda sob prescrição.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 23/07/2024.

CITCOR_33 sac@viatris.com

Identificação do medicamento

Citalor (atorvastatina cálcica) Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Comprimido revestido CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 1

CITALOR atorvastatina cálcica Nome comercial: Citalor Nome genérico: atorvastatina cálcica

Apresentações

Citalor 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL CITALOR 10 mg e 20 mg - USO ADULTO E PEDIÁTRICO AC IMA DE 10 ANOS DE IDADE CITALOR 40 mg e 80 mg – USO ADULTO

Composição

Cada comprimido revestido de Citalor 10 mg, 20 mg ou 40 mg contém atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg ou 40 mg de atorvastatina base, respectiv amente.

Excipientes: carbonato de cálcio, celulose microcri stalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica , polissorbato 80, hiprolose, estearato de magnésio, corante branco Opadry (hipromelose, macrogol, dióx ido de titânio e talco), emulsão simeticona (simeticona, p olissorbato 65, metilcelulose, estearato de polioxi l 8, monoestearato de glicerol, goma xantana, ácido benz óico, ácido sórbico, ácido sulfúrico e água) e cera candelila.

Cada comprimido revestido de Citalor 80 mg contém atorvastatina cálcica equivalente a 80 mg de atorva statina base.

Excipientes: carbonato de cálcio, celulose microcri stalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica , polissorbato 80, hiprolose, estearato de magnésio, corante branco Opadry (hipromelose, macrogol, dióx ido de titânio e talco) e emulsão simeticona (simeticona, polissorbato 65, metilcelulose, estearato de poliox il 8, monoestearato de glicerol, goma xantana, ácido benz óico, ácido sórbico, ácido sulfúrico e água).

Ii - informações técnicas aos profissionais de saúd e

Indicações

Citalor (atorvastatina cálcica) comprimidos revest idos é indicado como um adjunto à dieta para o trat amento de pacientes com níveis elevados de colesterol tota l (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (apo B) e triglicérides (TG), par a aumentar os níveis de lipoproteína de alta densid ade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária (h ipercolesterolemia heterozigótica familiar e não fa miliar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos IIa e IIb), níveis eleva dos de triglicérides séricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemi a (Fredrickson tipo III) que não respondem de forma adequada à dieta. Citalor também é indicado para a redução do colesterol total e da lipoproteín a de baixa densidade em pacientes com hipercolesterolemia fami liar homozigótica, quando a resposta à dieta e outr as medidas não-farmacológicas forem inadequadas.

Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipi demia, Citalor está indicado na síndrome coronária aguda (angina instável e infarto do miocárdio não transmu ral – sem onda Q) para a prevenção secundária do ri sco combinado de morte, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes c om angina do peito.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: Em pacientes sem evidência clínica de doença cardio vascular (DCV) e com ou sem dislipidemia, porém com múltiplo s fatores de risco para doença coronariana (DAC) co mo CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 2 tabagismo, hipertensão, diabetes, baixo nível de HD L-C ou história familiar de doença coronariana prec oce, Citalor está indicado para redução do risco de doe nça coronariana fatal e infarto do miocárdio não fa tal, acidente vascular cerebral, procedimentos de revasc ularização e angina do peito. Em pacientes com doen ça cardíaca coronariana clinicamente evidente, Citalor é indicado para redução do risco de: infarto do m iocárdio não fatal; acidente vascular cerebral fatal e não f atal; procedimentos de revascularização; hospitaliz ação por insuficiência cardíaca congestiva (ICC); angina.

Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos): Citalor também é indicado como um adjuvante à diet a de redução dos níveis de CT, LDL-C e Apo B em meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com hipercolesterole mia familiar heterozigótica se, após a realização de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C continuarem ≥ 190 mg/dL ou ≥ 160 mg/dL e houver um histórico familiar positivo para doença cardiovascular (DCV) prematura, ou presença de 2 ou mais fatores d e risco cardiovascular no paciente pediátrico.

Resultados de eficácia

Aterosclerose: no estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapi a Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ult rassom intravascular (USIV), durante a angiografia, em pac ientes com doença arterial coronariana. Neste estud o randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período b asal e após 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n=253), a mudança média percentual observada no v olume total do ateroma (critério principal do estudo), qu ando comparado ao período basal, foi -0,4% (p=0,98) no grupo da atorvastatina e, +2,7% (p=0,001) no grupo da pra vastatina (n = 249). Quando comparados aos da prava statina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significantes (p=0,02).

No grupo da atorvastatina, o LDL-C foi reduzido par a uma média de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) quando comparado ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) quando comparado ao período basal de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). A atorvastatina também reduziu significativamente a m édia do CT em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), os níveis médios de TG em 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) e a média de apolipoproteína B em 39,1% ( pravastatina: -22,0%, p<0,0001). A atorvastatina aumentou o HDL-C em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS). Houve uma redução média de 36,4% na proteína reativa C (CRP) no grupo da atorvastatina, comparad o com uma redução de 5,2% no grupo da pravastatina (p<0,0001). O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi comparável.

AVC recorrente: no estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agress iva nos Níveis de Colesterol (SPARCL

• Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Chol esterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacient es que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e se m histórico de doença arterial coronária (DAC). Os pacientes eram 60% homens, de 21 a 92 anos de idade (idade mé dia de 63 anos) e tinham um baseline médio de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL ( 1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com pla cebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.

A atorvastatina 80 mg reduziu o risco de endpoint p rimário de AVC fatal e não fatal em 15% [hazard rat io (HR)] 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%; 0, 71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) co mparado com o placebo. A atorvastatina 80 mg reduziu signif icativamente o risco de eventos coronarianos princi pais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p<0,001).

Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg redu ziu a incidência de AVC isquêmico (218/2.365, 9,2% vs.

274/2.366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a incidência d e AVC hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC h emorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A redução do risco de eventos card iovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 3 hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorren te (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício.

Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs. 311 de placebo) e poucos eventos de DAC (123 de at orvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratame nto (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de tratamento.

Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Paci entes Pediátricos: em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado , seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 1 7 anos (média de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipe rcolesterolemia grave, foram randomizados para ator vastatina (n=140) ou placebo (n=47) por 26 semanas e em segui da todos receberam atorvastatina durante 26 semanas . Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor b asal de LDL-C ³ 190 mg/dL ou; um valor basal de LDL-C ³ 160 mg/dL e histórico familiar positivo de hipercol esterolemia familiar ou doença cardiovascular prema tura documentada em parentes de primeiro ou segundo grau . O valor basal médio de LDL-C foi de 218,6 mg/dL (variando entre 138,5 e 385,0 mg/dL) no grupo da at orvastatina comparado a 230,0 mg/dL (variando entre 160,0 e 324,5 mg/dL) no grupo do placebo. A dosagem de at orvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20 mg se o nív el de LDL-C fosse > 130 mg/dL. O número de paciente s tratados com atorvastatina que necessitaram de aume nto de dose para 20 mg após 4 semanas durante a fas e duplo-cega foi de 78 (55,7%). A atorvastatina dimin uiu significantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega (vide Tabela 1).

TABELA 1 Efeitos da redução de lipídeos da atorvastatina em meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipe rcolesterolemia grave (Mudança percentual média desde o valor basal ao en dpoint na população com intenção de tratamento) Dosagem N CT LDL -C HDL -C Triglicérides Apo B Placebo 47 -1,5 -0,4 -1,9 1,0 0,7 A torvastatina 140 -31,4 -39,6 2,8 -12,0 -34,0 CT = colesterol total, LDL-C = lipoproteína de baix a densidade, HDL-C = lipoproteína de alta densidade , TG = triglicérides.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em comparação a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL) no grupo placebo durant e as 26 semanas da fase duplo-cega.

Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração na duração do ciclo menstrual em meninas. A atorvastatina não foi avaliada em est udos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-púber es ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segu rança e eficácia das doses superiores a 20 mg não foram ava liadas em estudos controlados realizados com crianç as. A eficácia de longo prazo da terapia com atorvastatin a durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos I Ia e IIb): A dose inicial recomendada dos comprimidos de ato rvastatina cálcica é de 10 mg ou 20 mg uma vez ao d ia.

Pacientes que precisam de uma grande redução no LDL -C (mais do que 45%) podem ser iniciados com 40 mg uma vez ao dia. A taxa de dosagem dos comprimidos d e atorvastatina de cálcio é de 10 mg a 80 mg uma ve z ao dia. Os comprimidos de atorvastatina cálcica podem ser administrados como dose única a qualquer moment o do dia, com ou sem alimento. A dose inicial de atorvas tatina cálcica deve ser individualizada de acordo c om as CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 4 características do paciente assim como o objetivo d a terapia e resposta (vide guias NCEP vigentes). Ap ós iniciação e/ou na titulação dos comprimidos de ator vastatina de cálcio, os níveis de lipídeo devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas e a dosagem ajustada de aco rdo com a necessidade do paciente.

A atorvastatina reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, t riglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A respost a terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em quatro semana s, mantendo-se durante a terapia.

Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homoz igótica.

Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados , dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolem ia, a atorvastatina foi administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2 estudos dose-respost a em pacientes com hipercolesterolemia primária for am obtidos os seguintes resultados para placebo (n=21), atorva statina 10 mg (n=22), 20 mg (n=20), 40 mg (n=21) e 80 mg (n=23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -1 9%, -26%, -29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%.

Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickso n tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos c línicos controlados, as mudanças percentuais médias (25º e 75º percentil) do valor basal de HDL-C para atorvas tatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDL-C , triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.

Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV): a resposta à utilização de atorvastatina em 64 pac ientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vários est udos clínicos está na tabela 1. Para os pacientes t ratados com atorvastatina, o valor basal médio (mín; máx) de tr iglicérides foi de 565 (variando entre 267 e 1502).

Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de triglic érides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir do valor basal Placebo (N=12) atorvastatina 10 mg (N=37) atorvastatina 20 mg (N=13) atorvastatina 80 mg (N=14) Triglicérides -12,4 (-36,6; 82,7) -41,0 (-76,2; 49,4) -38,7 (-62,7; 29,5) -51,8 (-82,8; 41,3) CT -2,3 (-15,5; 24,4) -28,2 (-44,9; -6,8) -34,9 (-49,6; -15,2) -44,4 (-63,5; -3,8) LDL-C 3,6 (-31,3; 31,6) -26,5 (-57,7; 9,8) -30,4 (-53,9; 0,3) -40,5 (-60,6; -13,8) HDL-C 3,8 (-18,6; 13,4) 13,8 (-9,7; 61,5) 11,0 (-3,2; 25,2) 7,5 (-10,8; 37,2) VLDL-C -1,0 (-31,9; 53,2) -48,8 (-85,8; 57,3) -44,6 (-62,2; -10,8) -62,0 (-88,2; 37,6) Não HDL-C -2,8 (-17,6; 30,0) -33,0 (-52,1; -13,3) -42,7 (-53,7; -17,4) -51,5 (-72,9; -4,3) Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) : resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pac ientes (genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetal ipoproteinemia (Fredrickson tipo III).

Tabela 2 - Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) Alteração Média em % (mín., máx.) Média (mín., máx.) Basal (mg/dL) atorvastatina 10 mg atorvastatina 80 mg CT 442 (225; 1320) -37 (-85; 17) -58 (-90; -31) Triglicérides 678 (273; 5990) -39 (-92; -8) -53 (-95; -30)

IDL-C + VLDL-C 215 (111; 613) -32 (-76; 9) -63 (-90; -8) Não HDL-C 411 (218; 1272) -43 (-87; -19) -64 (-92; -36) Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: A dose inicial recomendada dos comprimidos de ato rvastatina em pacientes com hipercolesterolemia familiar homoz igótica é de 10 mg a 80 mg diariamente. Os comprimi dos CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 5 de atorvastatina de cálcio devem ser usados como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes ( por exemplo, aferese LDL) nestes pacientes ou se tais t ratamentos não estão disponíveis.

Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com i dades variando entre 6 e 37 anos com hipercolestero lemia familiar homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A média de redução do LD L-C no estudo foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresent aram uma redução média de LDL-C de 20% (variando en tre 7 e 53%, média de 24%); os 4 pacientes restantes ti veram aumentos de 7% a 24% no LDL-C.

Uso em Síndrome Isquêmica Aguda: no estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estuda dos os efeitos da terapia com atorvastatina em even tos isquêmicos e sobre a mortalidade total. Nesse estud o multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086 pacientes com sínd romes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q). Os p acientes foram tratados com procedimentos convencio nais, incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo, administrado diariamente, por um períod o médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LD L-C, CT, HDL-C e triglicérides foram 72 mg/dL; 147 mg/dL; 48 mg/dL e 139 mg/dL, respectivamente, no gr upo tratado com atorvastatina, e 135 mg/dL; 217 mg/ dL;

46 mg/dL e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo uti lizando placebo. A atorvastatina reduziu significan temente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalização para angina do p eito com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos de fo rma igual e consistente em todos os valores de LDL- C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e even tos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do mi ocárdio não transmural (infarto sem onda Q) como em pacient es com angina instável, em homens e em mulheres e e m pacientes com idade ≤ 65 anos e > 65 anos.

Figura 1. Tempo até o primeiro evento isquêmico ou morte.

Prevenção de Complicações Cardiovasculares: no estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Tri al Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA ), o efeito da atorvastatina na doença coronária fat al e não fatal foi avaliada em 10.305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de ida de (média de idade de 63 anos), sem histórico de in farto do miocárdio e com níveis de triglicérides < 6,5 mmol/ L (251 mg/dL). Além disso, todos os pacientes apres entavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovascular es (CV): sexo masculino, idade > 55 anos, tabagismo , diabetes, história de cardiopatia congênita em um p arente de primeiro grau, CT:HDL > 6, doença vascula r periférica, hipertrofia ventricular esquerda, acide nte vascular cerebral prévio, anormalidade específi ca em ECG, proteinúria/albuminúria. Neste estudo duplo-cego, p lacebo-controlado, os pacientes foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mm Hg para não diabéticos e < 130/80 mmHg para diabéticos) e alocados para receber atorvastatina 1 0 mg/dia (n = 5168) ou placebo (n = 5137). Consider ando que o resultado do tratamento com a atorvastatina em co mparação ao placebo excedeu o limiar de significânc ia, em CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 6 uma análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5 anos, como origina lmente planejado. Além disso, a pressão arterial fo i bem controlada e semelhante em pacientes designados par a atorvastatina e placebo. Essas alterações persist iram durante todo o período de tratamento.

A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos:

Eventos Redução do risco (%) N° de eventos (atorvastatina vs placebo) valor-p Eventos coronarianos (insuficiência cardíaca conges tiva fatal mais IM não fatal) 36% 100 vs 154 0,0005 Total de eventos cardiovasculares e procedimentos d e revascularização 20% 389 vs. 483 0,0008 Total de eventos coronários 29% 178 vs. 247 0,0006 AVC fatal e não-fatal* 26% 89 vs. 119 0,0332 a Doença coronária b Infarto do miocárdio *Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenh a alcançado o nível de significância predefinido (p=0,01), foi observada uma tendência favorável à r edução de 26% do risco relativo.

A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma tendência favorável.

No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARD S), o efeito da atorvastatina na doença cardiovascu lar fatal ou não fatal foi avaliada em 2.838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 a 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e triglicérides ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os pacientes tinham pelo menos mais um fator dos seguintes fatores de risco cardiovascular: hipertensão, tabagismo, retinoplast ia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.

Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico , placebo-controlado, os pacientes foram tratados c om atorvastatina 10 mg uma vez ao dia (n = 1428) ou co m placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.

Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatin a sobre o endpoint primário preencheu as regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado.

O efeito da atorvastatina na redução dos riscos abs oluto e relativo foi o seguinte:

Eventos Redução do Risco Relativo (%) N° de Eventos (atorvastatina vs placebo) valor-p Principais eventos cardiovasculares [infarto agudo do miocárdio (IAM) fatal e não-fatal, infarto do miocárdio (IM) silencioso, morte por doença arterial coronariana transluminal percutânea (PTCA), 37% 83 vs. 127 0,0010 CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 7 Eventos Redução do Risco Relativo (%) N° de Eventos (atorvastatina vs placebo) valor-p revascularização AVC] IM (IAM fatal e não fatal, IM silencioso) 42% 38 vs. 64 0,0070 AVC (fatal e não fatal) 48% 21 vs. 39 0,0163 IAM = infarto agudo do miocárdio; RVM = revasculari zação do miocárdio; DAC = doença arterial coronariana; IM = infarto do miocárdio; PTCA = angi oplastia coronária transluminal percutânea.

Não houve evidência de uma diferença no efeito do t ratamento do paciente por sexo, idade ou nível de L DL-C da linha de base. Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mort es no braço tratado) foi observada com uma significânc ia estatística limítrofe (p = 0,0592). A incidência geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi sim ilar entre os grupos sob tratamento.

Prevenção Secundária de Eventos Cardiovasculares: no estudo Tratamento até Novas Metas mais conheci do como Treating to New Targets (TNT), o efeito de ato rvastatina cálcica 80 mg/dia vs. atorvastatina cálcica 10 mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi a valiado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 8 1% de sexo masculino, 38% ≥ 65 anos de idade) com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C < 130 mg/dL após completar em o período de introdução de 8 semanas com atorvastatina cálcica 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para receber 10 mg /dia ou 80 mg/dia de atorvastatina cálcica e acompanhados p or uma duração mediana de 4,9 anos. O endpoint prim ário foi o tempo até a primeira ocorrência de qualquer u m dos seguintes eventos cardiovasculares importante s: óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva , infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca r essuscitada, e acidente vascular cerebral fatal e não fatal. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicér ides e colesterol não- HDL e HDL na semana 12 foram de 73 mg/dL, 145 mg/dL, 128 mg/dL, 98 mg/dL e 47 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 99 mg/dL, 177 mg/dL, 152 mg /dL, 129 mg/dL e 48 mg/dL, respectivamente, durante o tr atamento com 10 mg de atorvastatina cálcica. O trat amento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu signifi cativamente a taxa de eventos cardiovasculares maio res (MCVE) (434 eventos no grupo recebendo 80 mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10 mg/dia) com uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relati vo de 22%, razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69- 0,89), p=0,0002 (vide Figura 2 e Tabela 3).A redução globa l do risco foi consistente independentemente da ida de (< 65, ≥ 65) ou sexo.

Figura 2. Efeito da atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 10 mg/dia no Tempo até a Ocorrência de Eventos Cardíacos Importantes (TNT) CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 8 A atorvastatina 80mg reduz significantemente o risc o dos seguintes:

Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia n o Estudo TNT Endpoint atorvastatina 10 mg (n = 5006) atorvastatina 80 mg (n = 4995) Razão de risco a (IC 95%) n (%) n (%) ENDPOINT primário Primeiro endpoint cardiovascular importante 548 10,9 434 8,7 0,78 (0,69- 0,89) Componentes do Endpoint Primário Óbito por DCC 127 2,5 101 2,0 0,80 (0,61-1,03) IM Não Fatal, não relacionado ao procedimento 308 6,2 243 4,9 0,78 (0,66-0,93) Parada cardíaca ressuscitada 26 0,5 25 0,5 0,96 (0,56-1,67) Acidente vascular cerebral (fatal e não fatal) 155 3,1 117 2,3 0,75 (0,59-0,96) ENDPOINTS secundários* Primeira ICC com hospitalização 164 3,3 122 2,4 0,74 (0,59- 0,94) Primeiro endpoint DVP 282 5,6 275 5,5 0,97 (0,83- 1,15) Primeiro bypass da artéria coronária (CABG) ou outro procedimento de revascularização coronariana b 904 18,1 667 13,4 0,72 (0,65-0,80) Primeiro endpoint documentado de angina b 615 12,3 545 10,9 0,88 (0,79-0,99) Mortalidade por todas as causas 282 5,6 284 5,7 1,01 (0,85-1,19) Componentes da mortalidade por todas as causas Óbito cardiovascular 155 3,1 126 2,5 0,81 (0,64-1,03) Óbito não cardiovascular 127 2,5 158 3,2 1,25 (0,99-1,57) Óbito decorrente de câncer 75 1,5 85 1,7 1,13 (0,83-1,55) CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 9 Outro óbito não cardiovascular 43 0,9 58 1,2 1,35 (0,91-2,00) Suicídio, homicídio e outros óbitos traumáticos não cardiovasculares 9 0,2 15 0,3 1,67 (0,73-3,82) a atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg b componente de outros endpoints secundários

• principal endpoint cardiovascular (MCVE) = morte devido doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio não-fatal, parada cardíaca ressuscitada e AVC fatal e não-fatal.

** endpoints secundários não incluídos no endpoint primário HR = hazard ratio; IC=intervalo de confiança; IM=in farto do miocárdio; ICC=insuficiência cardíaca congestiva; CABG - bypass da artéria coronária.

Os intervalos de confiança dos endpoints secundário s não foram ajustados para comparações múltiplas.

Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de eficácia, o tratamento com atorvastatina cálcica 8 0 mg/dia reduziu significativamente a taxa de infarto do mio cárdio não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de acidente vascular cerebral fatal e não fatal, po rém não reduziu a taxa de óbito decorrente de doenç a cardíaca coronariana ou a taxa de parada cardíaca ressuscita da (Tabela 3). Dentre os endpoints secundários pré- definidos, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia re duziu significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e hospitalização por insuficiên cia cardíaca, porém não reduziu a taxa de doença va scular periférica. A redução da taxa de ICC com hospitaliz ação foi observada em apenas 8% dos pacientes com h istória anterior de ICC.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação a todas as causas de mortalidade: 282 (5,6%) no grupo atorvastatina 10 m g/dia vs. 284 (5,7%) no grupo atorvastatina 80 mg/d ia por todas as causas (Tabela 3). A proporção de paciente s com óbito cardiovascular, incluindo os componente s de óbito decorrente de ICC e acidente vascular cerebra l fatal foi numericamente menor no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no g rupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg. A propo rção de indivíduos com óbito não cardiovascular foi numeric amente maior no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg.

No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva dos Lipídeos, mais conhecido como Incremental Decrease in Endpoints Through Aggr essive Lipid Lowering Study (IDEAL), o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia foi comparado a o tratamento com sinvastatina 20 mg/dia a 40 mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80 anos de idade e com his tórico de DCC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade média de 61,7 anos, apresentando níveis m édios de LDL-C de 121,5 mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo terapia com est atina. Neste estudo prospectivo, randomizado, abert o, com endpoint cego (PROBE) sem período de introdução , os indivíduos foram acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, col esterol total, triglicérides e colesterol HDL e não -HDL na Semana 12 eram de 78 mg/dL, 145 mg/dL, 115 mg/dL, 4 5 mg/dL e 100 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 105 mg/dL, 179 mg/dL, 142 mg/dL, 47 mg/dL e 132 mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 20 mg a 4 0 mg de sinvastatina.

Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação ao endpoint primár io, a taxa de primeiro evento coronariano importante (doença c ardíaca coronariana fatal, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 463 (10,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20 mg a 40 mg/dia, razão de risco 0,89, IC de 95% (0,78-1,01), p=0,07.

Não foram observadas diferenças significativas entr e os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 366 (8,2%) no grupo recebendo ator vastatina cálcica 80 mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20 mg/dia a 40 mg/dia. A pro porção de pacientes com óbito cardiovascular ou não cardiovascular foi similar aos grupos recebendo ato rvastatina cálcica 80 mg e sinvastatina 20 mg a 40 mg.

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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas A atorvastatina cálcica é um agente de redução de l ípides sintéticos, que é um inibidor da HMG-CoA red utase.

Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em meva lonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol.

A fórmula empírica de atorvastatina cálcica é (C 33H 34FN 2O 5)2Ca • 3H2O e o seu peso molecular é 1209,42. A sua fórmula estrutural é:

A atorvastatina cálcica é um pó cristalino branco a esbranquiçado, praticamente insolúvel em soluções aquosas de pH 4 e abaixo. Ele é muito pouco solúvel em água destilada, pH 7,4 tampão de fosfato e acetonitrilo ; ligeiramente solúvel em etanol; e livremente solúve l em metanol.

Mecanismo de Ação: a atorvastatina é um inibidor seletivo e competit ivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da velocidade que converte HMG-Co-A a mev alonato, um precursor de esteróis, incluindo o cole sterol.

Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homoz igótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvas tatina reduz o CT (colesterol total), LDL-C (lipopr oteína de baixa densidade) e apo B (apolipoproteína B). A ato rvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 11 densidade muito baixa) e os TG (triglicérides) e pr oduz aumentos variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade).

A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de co lesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG -CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e au menta o número de receptores de LDL hepáticos na superfíc ie da célula, aumentando a absorção e o catabolismo do LDL.

A atorvastatina reduz a produção e o número de part ículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolong ado na atividade do receptor de LDL, além de promover u ma alteração benéfica na qualidade das partículas d e LDL circulantes. O fármaco é eficaz na redução de LDL e m pacientes com hipercolesterolemia familiar homozi gótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica.

A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são fa rmacologicamente ativos em humanos. O principal sít io de ação da atorvastatina é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada à dose do medicament o do que à concentração sistêmica do fármaco. A individualização da dose do medicamento deve ser ba seada na resposta terapêutica (vide item 8. Posolog ia e Modo de Usar).

Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 mg – 80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30%

• 46%), LDL-C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e trig licérides (14% – 33%). Estes resultados são compatí veis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heter ozigótica, formas não familiares de hipercolesterol emia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabe tes melito não insulino-dependentes.

Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a at orvastatina reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B, triglicérides e não-HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pa cientes com disbetalipoproteinemia, reduz a lipopro teína de densidade intermediária-colesterol (IDL-C).

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickso n tipos IIa e IIb, reunidos em 24 estudos controlad os, o aumento percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para atorvastatina (10 mg – 80 mg) foi de 5, 1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29% para -44% e -37% para -55%, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas Farmacocinética e Metabolismo Absorção: a atorvastatina é rapidamente absorvida após admin istração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A exte nsão da absorção e as concentrações plasmáticas aum entam em proporção à sua dose. A atorvastatina em comprim idos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% e m comparação à solução. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistê mica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída ao clearance pré-sistêmico na mucosa gastrintestinal e/ou ao met abolismo hepático de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção do fármaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como obs ervado através da Cmáx e da AUC, a redução no LDL-C é semelhante se a atorvastatina for administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmáx e AUC) após a administração do medicament o à noite, quando comparada à administração pela manh ã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma independente da hora em que o fármaco é administrad o (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Distribuição: o volume médio de distribuição da atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáti cas igual ou superior a 98%. Uma proporção glóbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 i ndica baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos).

CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 12 Metabolismo: a atorvastatina é amplamente metabolizada a deriva dos orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA re dutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circul ante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólito s ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepátic o P450 3A4 conforme o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após coadmi nistração de eritromicina, um inibidor conhecido de sta isoenzima. Estudos in vitro também indicaram que a atorvastatina é um inibidor fraco do citocromo P450 3A4.

A coadministração de atorvastatina e terfenadina nã o produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações plasmáticas da terfenadina, um compos to predominantemente metabolizado pelo citocromo P4 50 3A4. Portanto, é improvável que a atorvastatina alt ere significantemente a farmacocinética de outros s ubstratos do citocromo P450 3A4 (vide item 6. Interações Medi camentosas). Em animais, o metabólito orto-hidroxil ado sofre posteriormente glicuronidação.

Excreção: a atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático e/ou extra-hepático; entretanto, o fármaco parece n ão sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média em humanos é de aproxim adamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 hor as, devido à contribuição dos metabólitos ativos. M enos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada na uri na após administração oral.

A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos, transportador OATP1B1 e OATP1B3. Metaból itos de atorvastatina são substratos do OATP1B1. A atorv astatina também é identificada como substrato dos transportadores de efluxo MDR1 e BCRP, o que pode l imitar a absorção intestinal e a depuração biliar d a atorvastatina.

Populações Especiais Idosos: as concentrações plasmáticas da atorvastatina se ap resentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30% para AUC) em indivíduos idosos sadios (6 5 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou especificamente pacientes ido sos com relação ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA ( NCEP – National Cholesterol Education Program). O estudo incluiu 1.087 pacientes com menos de 65 anos , 815 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. Não foram observadas dife renças entre pacientes idosos e a população em gera l com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetiv o do tratamento de lípides.

Crianças: não foram conduzidos estudos de farmacocinética na população pediátrica.

Sexo: as concentrações plasmáticas de atorvastatina em m ulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmáx e 10% mai s baixas para AUC). Entretanto, não houve diferença s clinicamente significativas do efeito nos lípides e ntre homens e mulheres.

Insuficiência renal: disfunção renal não apresenta influência nas conce ntrações plasmáticas ou no efeito da atorvastatina como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfun ção renal (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Hemodiálise: apesar de não terem sido realizados estudos em pac ientes com insuficiência renal em estágio terminal, não se espera que a hemodiálise aumente s ignificativamente o clearance da atorvastatina, uma vez que este fármaco se liga amplamente às proteínas plasmá ticas.

Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de atorvastatina aume ntam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes na Cmáx e 11 vezes na AUC ) em pacientes com hepatopatia alcoólica crônica (classe B de Child-Pugh) (vide item 4. Contraindica ções).

CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 13 Interações medicamentosas: o efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética de atorvastatina, bem como o efeito da atorvastatina s obre a farmacocinética de medicamentos coadministra dos é resumido nas Tabelas 5 e 6 (vide item 5. Advertênci as e Precauções e item 6. Interações Medicamentosas ).

Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da atorvastat ina devido coadministração de medicamentos Medicamento coadministrado e regime de dose atorvastatina Dose (mg) Proporção da

AUC & Proporção da Cmáx & # ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, dose estável 10 mg, uma vez ao dia por 28 dias 8,7 10,7 # tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia /ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias 10 mg, dose única 9,4 8,6 # glecaprevir 400 mg, uma vez ao dia / pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia, 7 dias 10 mg, uma vez ao dia por 7 dias 8,3 22,0 # telaprevir 750 mg a cada 8 horas, 10 dias 20 mg, dose única 7,9 10,6 # elbasvir 50 mg, uma vez ao dia / grazoprevir 200 mg, uma vez ao dia, 13 dias 10 mg, dose única 1,95 4,3 # boceprevir 800 mg, três vezes ao dia, 7 dias 40 mg, dose única 2,3 2,7 # simeprevir 150 mg, uma vez ao dia, 10 dias 40 mg, dose única 2,12 1,7 # lopinavir 400 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias 20 mg, uma vez ao dia por 4 dias 5,9 4,7 #, saquinavir 400 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 400 mg, duas vezes ao dia, 15 dias 40 mg, uma vez ao dia por 4 dias 3,9 4,3 # claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, 9 dias 80 mg, uma vez ao dia por 8 dias 4,5 5,4 # darunavir 300 mg, duas vezes ao dia /ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 9 dias 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias 3,4 2,2 # itraconazol 200 mg, uma vez ao dia, 4 dias 40 mg, dose única 3,3 1,20 #letermovir 480 mg, uma vez ao dia, 10 dias 20 mg, dose única 3,29 2,17 # fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao dia /ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias 2,5 2,8 # fosamprenavir 1.400 mg, duas vezes ao dia, 14 dias 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias 2,3 4,0 # nelfinavir 1.250 mg, duas vezes ao dia, 14 dias 10 mg, uma vez ao dia por 28 dias 1,74 2,2 # suco de Grapefruit, 240 mL, uma vez ao dia a * 40 mg, dose única 1,37 1,16 diltiazem 240 mg, uma vez ao dia, 28 dias 40 mg, dose única 1,51 1,00 eritromicina 500 mg, quatro vezes ao dia, 10 mg, dose única 1,33 1,38 CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 14 Medicamento coadministrado e regime de dose atorvastatina 7 dias anlodipino 10 mg, dose única 80 mg, dose única 1,18 0,91 cimetidina 300 mg, quatro vezes ao dia e 2 semanas 10 mg, uma vez ao dia por 2 semanas 1,00 0,89 colestipol 10 g, duas vezes ao dia, 24 semanas 40 mg, uma vez ao dia por 8 semanas NA 0,74** Maalox TC 30 mL, quatro vezes ao dia, 17 dias 10 mg, uma vez ao dia por 15 dias 0,66 0,67 efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, 14 dias 10 mg por 3 dias 0,59 1,01 # rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 7 dias (coadministrado) 40 mg, dose única 1,12 2,9 # rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 5 dias (doses separadas) 40 mg, dose única 0,20 0,60 # genfibrozila 600 mg, duas vezes ao dia, 7 dias 40 mg, dose única 1,35 1,00 # fenofibrato 160 mg, uma vez ao dia, 7 dias 40 mg, dose única 1,03 1,02 & Representa proporção de tratamentos (medicamento c oadministrado com atorvastatina vs. atorvastatina isolada).

# vide itens 5. Advertências e Precauções e 6. Inter ações Medicamentosas, para significância clínica.

• Aumentos elevados na AUC (proporção da AUC até 2, 5) e/ou Cmáx (proporção da Cmáx até 1,71) foram relatados com o consumo excessivo de suco de Grapef ruit (≥ 750 mL – 1,2 litro/dia).

** Proporção baseada em amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.

Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampici na, é recomendada a coadministração simultânea de atorvastatina com rifampicina, visto que o atraso n a administração de atorvastatina após administração de rifampicina foi associada a uma redução significati va das concentrações plasmáticas de atorvastatina.

A dose de saquinavir/ ritonavir neste estudo não é a dose usada clinicamente. O aumento da exposição à atorvastatina quando usada clinicamente provavelmen te seja superior ao observado no presente estudo. P or isso cautela deve ser tomada e a menor dose necessá ria deve ser usada.

Tabela 5 – Efeito da atorvastatina na farmacocinéti ca de medicamentos coadministrados atorvastatina Medicamento coadministrado e regime d e dose Medicamento/Dose (mg) Proporção da AUC & Proporção da Cmáx & 80 mg, uma vez ao dia por 15 dias antipirina, 600 mg, dose única 1,03 0,89 80 mg, uma vez ao dia por 10 dias #digoxina 0,25 mg, uma vez ao dia, 20 dias 1,15 1,20 40 mg, uma vez ao dia por 22 dias contraceptivo oral, uma vez ao dia, 2 meses

• noretindrona 1 mg -etinilestradiol 35 µg 1,28 1,19 1,23 1,30 10 mg, dose única tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia /ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias 1,08 0,96 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias fosamprenavir 1400 mg, duas vezes ao dia, 14 dias 0,73 0,82 10 mg , uma vez ao dia fosamprenavir 700 mg , duas vezes 0,99 0,94 CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 15 por 4 dias ao dia /ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias & Representa proporção de tratamentos (medicamento c oadministrado com atorvastatina vs. atorvastatina isolada).

# vide item 6. Interações Medicamentosas, para signi ficância clínica.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilida de: a atorvastatina não se mostrou carcinogênica em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos (80 mg/dia) e de 8 a 16 ve zes maior baseada nos valores de AUC (0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as inci dências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram a umentadas na dose máxima utilizada, que foi 250 vez es superior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos. A exposição sistêm ica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na AUC (0-24) . Todos os outros fármacos quimicamente semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à dose clínica máxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpór eo.

A atorvastatina não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro, com ou sem ativação metabólica, nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no ensaio in vitro de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGP RT) forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. Não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e se apre sentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus.

Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de até 175 mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225 mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em mg/kg de peso corpór eo, à dose máxima recomendada para humanos. A atorvastatina não causou efeito adverso nos parâmet ros de esperma ou sêmen, ou na histopatologia do ór gão reprodutivo em cães que receberam doses de 10 mg/kg , 40 mg/kg ou 120 mg/kg por 2 anos.

Contraindicações

Citalor é contraindicado a pacientes que apresenta m:

· Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula ;

· Doença hepática ativa ou elevações persistentes ine speradas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade (ULN); ou que estão:

· Grávidas, amamentando ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Citalor deve ser administ rado a adolescentes e mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente im provável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 0 anos de idade.

Citalor é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Advertências e precauções

Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes , a terapêutica de escolha inicial para a hipercole sterolemia familiar heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipo l. A associação desses agentes com Citalor pode ser uti lizada para que doses mais elevadas de atorvastatin a não CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 16 sejam necessárias para atingir as metas de tratamen to. Foram conduzidos estudos de eficácia e seguranç a em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia famil iar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o período de administração de Citalor for superior a 1 ano.

Efeitos Hepáticos: assim como ocorre com outros agentes redutores de l ípides da mesma classe, elevações moderadas (> 3 vezes o limite superior da normalida de [ULN]) das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com atorvastatina. A função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorv astatina pré-comercialização quanto em estudos pós-comercial ização, administrando-se as doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases sé ricas (> 3 vezes o limite superior da normalidade e m duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes q ue receberam atorvastatina nestes estudos clínicos. A incidência dessa anormalidade foi de 0,2%, 0,2%, 0, 6% e 2,3% para doses de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg , respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintoma s clínicos.

Quando a dose de atorvastatina foi reduzida ou o tr atamento foi interrompido ou descontinuado, os níve is de transaminases retornaram aos níveis anteriores ao t ratamento. A maioria dos pacientes continuou o trat amento com uma dose reduzida de atorvastatina sem sequelas .

Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New Targets - TNT): no estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com doença cardíaca coronariana clinicam ente evidente tratados com atorvastatina cálcica 10 mg/dia (n=5006) ou atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n=4995 ), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos adversos no grupo recebendo a dose alta de atorvastatina (92 , 1,8%;

497, 9,9%, respectivamente) comparado ao grupo rece bendo a dose baixa (69, 1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante uma mediana de acompanhame nto de 4,9 anos. Elevações persistentes nas transaminases (³ 3 vezes o limite superior da normalidade [LSN] dua s vezes dentro de 4-10 dias) ocorreram em 62 (1,3%) indivíduos recebendo atorvastatina 80 mg e em nove (0,2%) indivíduos recebendo atorvastatina 10 mg. Elevações na creatina quinase ( ³10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém m ais altas no grupo de tratamento recebendo a dose alta de atorvastatina ( 13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de atorvastatina (6; 0,1%).

Estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva de Lipídeos (Incremen tal Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering - IDEAL): o estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com atorvastatina cálcica 80 mg /dia (n=4439) ou sinvastatina 20-40 mg/dia (n=4449) , não foi observada diferença na frequência global de eve ntos adversos ou eventos adversos sérios entre os g rupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de 4, 8 anos. Testes de função hepática devem ser realiza dos antes do início e periodicamente durante o tratamen to. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou s intoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até qu e a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um aumento de AST e ALT maior que 3 vezes o limite superior da no rmalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com atorvastatina cálc ica. A atorvastatina pode causar elevação dos nívei s de transaminases (vide item 9. Reações Adversas).

A atorvastatina deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doenç a hepática ativa ou elevações persistentes e inespe radas das transaminases são contraindicações ao uso de atorva statina (vide item 4. Contraindicações).

Efeitos na Musculatura Esquelética: mialgia foi relatada em pacientes tratados com ator vastatina (vide item 9.

Reações Adversas). Miopatia, definida como dor ou f raqueza muscular em conjunto com aumentos nos valor es de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser conside rado em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevaçõe s consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser instru ídos a relatar imediatamente a ocorrência inesperad a de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza m uscular, particularmente se for acompanhada de mal- estar ou febre. O tratamento com Citalor deve ser descontin uado no caso de ocorrência de níveis consideravelme nte elevados de CPK ou se diagnose ou suspeita de miopa tia. O risco de miopatia é aumentado com a administ ração concomitante de medicamentos que aumentam a concent ração sistêmica de atorvastatina (vide itens 6. Int erações Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Muitos destes fár macos CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 17 inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4 ) e/ou o transporte do fármaco. A CYP3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar en volvida na biotransformação da atorvastatina. Os mé dicos que considerarem o tratamento concomitante de atorv astatina e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos, inibidore s da protease do HIV / HCV, inibidores HCV NS5A / N S5B, letermovir ou niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potencia is benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosament e os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza m uscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses menor es iniciais e de manutenção de atorvastatina também de vem ser consideradas quando a atorvastatina é admin istrada concomitantemente com os medicamentos citados (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Não se recomend a o uso concomitante de atorvastatina e ácido fusídico, portanto, a suspensão temporária de atorvastatina é aconselhável durante o tratamento com ácido fusídic o (vide item 6. Interações Medicamentosas). Determi nações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualque r garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocor rência de miopatia grave. A atorvastatina pode caus ar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase (vide item 9. Reações Adversas).

Há relatos muito raros de miopatia necrotizante imu nomediada (MNI) durante ou após o tratamento com algumas estatinas (vide item 9. Reações Adversas). MNI é clinicamente caracterizado por fraqueza muscu lar proximal persistente e creatina quinase sérica elev ada, que persiste apesar da descontinuação do trata mento com estatina, anticorpo anti-HMG CoA redutase positivo e melhora com agentes imunossupressores.

Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompa nhada de insuficiência renal aguda decorrente de mioglobi núria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver rabdomiólise. Os efeitos mus culoesqueléticos de tais pacientes devem ser monito rados frequentemente. O tratamento com Citalor deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condição grave e aguda su gestiva de miopatia ou com um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência ren al decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecçã o aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politr aumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos e el etrolíticos e convulsões não controladas).

AVC Hemorrágico: uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4.731 pacientes sem DAC q ue tiveram AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) no períod o de 6 meses e foram iniciados com atorvastatina 80 mg, apresentaram uma incidência maior de AVC hemorrágic o no grupo com atorvastatina 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs. 33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prév io parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico reco rrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg ocorrera m poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204) (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas – AVC recorrente).

Função endócrina: aumentos nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) e gl icose sérica em jejum foram relatados com inibidores de 3-hidroxi-3methylglutar yl-coenzima A (HMG-CoA) redutase, incluindo a atorvastatina. O risco de hiperglicemia, entretanto , é compensado positivamente pela redução no risco vascular com estatinas.

Fertilidade, gravidez e lactação: A atorvastatina é contraindicada durante a gravidez . Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas. A atorvastatina deve ser administrada a mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente im provável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. A atorvas tatina é contraindicada durante a lactação. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em l actentes, mulheres utilizando Citalor não devem amamentar.

Citalor é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 18 Uso em Crianças: a segurança e eficácia em pacientes com hipercolest erolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 6 mese s de duração em meninas pós-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17 anos. Os pacientes tra tados com Citalor apresentaram um perfil de evento s adversos similar àqueles observados em indivíduos d o grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções. Não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacient es. Neste estudo controlado limitado não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em ra pazes ou no prolongamento do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhada s sobre os métodos contraceptivos apropriados enqua nto estiverem submetidas à terapia com Citalor (vide i tens 4. Contraindicações e 5. Advertências e Precau ções).

Citalor não foi avaliado em estudos clínicos contr olados envolvendo pacientes pré-adolescentes ou pacientes com idade inferior a 10 anos de idade. A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 8 0 mg/dia durante 1 ano em um estudo não controlado em pacien tes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluindo 8 pacientes pediátricos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas : Não há evidências de que Citalor possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquina s.

Atenção: Contém Lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Atenção: Contém o corante branco Opadry que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

Interações medicamentosas

O risco de miopatia durante o tratamento com inibid ores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibrato s, niacina em doses que alteram o perfil lipídico o u inibidores de citocromo P450 3A4/transportadores, ( por exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos) (vide a seguir e nos itens 8. Posologia e Modo de Usar: Uso combinado com outros medicamentos e 5. Advertências e Precauções: Efeitos na Musculatura Esquelética).

Inibidores do CYP 3A4 A atorvastatina é metabolizada pelo CYP 3A4. A admi nistração concomitante de atorvastatina com inibido res do citocromo P450 3A4 pode levar a aumentos na concent ração plasmática de atorvastatina. A extensão da interação e potencialização dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre o CYP 3A4.

• eritromicina / claritromicina: a coadministração de atorvastatina com eritromicin a (500 mg, quatro vezes ao dia ou a cada 6 horas) ou claritromicina (500 mg, d uas vezes ao dia ou a cada 12 horas), inibidores co nhecidos do CYP 3A4, foi associada a concentrações plasmátic as mais elevadas da atorvastatina (vide item 5.

Advertências e Precauções: Efeitos na Musculatura E squelética e item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).

• Inibidores da protease: a coadministração de atorvastatina e inibidores da protease, inibidores conhecidos do CYP 3A4, foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (vide item 3. Caracte rísticas Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
• cloridrato de diltiazem: a coadministração de atorvastatina (40 mg) com dil tiazem (240 mg) foi associado com concentrações plasmáticas maiores de atorvastat ina (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).
• cimetidina: um estudo de interação de atorvastatina com cimeti dina foi realizado e não foi observada interação clinicamente significativa (vide item 3. Caracterís ticas Farmacológicas – Propriedades Farmacocinética s).

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• itraconazol: a administração concomitante de atorvastatina (20 mg a 40 mg) com itraconazol (200 mg) foi associada ao aumento na AUC de atorvastatina (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedad es Farmacocinéticas).
• Suco de grapefruit: contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina, especialmente com con sumo excessivo de suco de grapefruit (> 1,2 litros por dia) (vide item 3. Características Farmacológicas – Prop riedades Farmacocinéticas).

Inibidor de transportadores A atorvastatina é um substrato dos transportadores hepáticos (vide item 3. Características Farmacológi cas – Propriedades Farmacocinéticas).

A administração concomitante de 10 mg de atorvastat ina e 5,2 mg/kg/dia de ciclosporina resultou num au mento da exposição à atorvastatina (relação de AUC: 8,7; vide item 3. Características Farmacológicas - Prop riedades Farmacocinéticas). A ciclosporina é um inibidor do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína multirresistente 1 (MD R1) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), assim como CYP3A4, aumentando assim a exposição à atorvastatina. Não exceda 10 mg de atorvastatina por dia (vide item 8. Posologia e Mod o de Usar – Uso combinado com outros medicamentos).

O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores de OATP 1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP. Estudos de interação farmacocinética mostraram aumento na exposição de a torvastatina quando administrada concomitantemente a glecaprevir/pibrentasvir.

Portadores de hepatite C em tratamento com glecapre vir/pibrentasvir devem considerar estatinas alterna tivas (ou terapias hipolipemiantes alternativas). A coadminis tração com atorvastatina não é recomendada durante as semanas de tratamento com glecaprevir/pibrentasvir. Caso seja utilizada em associação a glecaprevir/pibrentasvir, a dose de atorvastatina n ão deve exceder 10 mg dia (vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Uso combinado com outros medicamentos).

O elbasvir e grazoprevir são inibidores de OATP1B1, OATP1B3, MDR1 e BCRP, aumentando assim a exposição à atorvastatina. Utilizar com precaução e com a menor dose necessária (vide item 8. Posologi a e Modo de Usar - Uso combinado com outros medicamentos).

A administração concomitante de atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg por dia resultou num aumento d a exposição à atorvastatina (relação de AUC: 3,29; vi de item 3. Carateríticas Farmacológicas – Proprieda des Farmacocinéticas). O letermovir inibe os transporta dores de efluxo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e o transpor tador hepático OATP1B1 / 1B3, aumentando assim a exposiçã o à atorvastatina. Não exceder 20 mg de atorvastati na por dia (vide item 8. Posologia e Modo de Usar – Us o combinado com outros medicamentos).

A magnitude das interações medicamentosas mediadas por CYP3A e OATP1B1/1B3 em medicamentos coadministrados pode ser diferente quando o letermo vir é coadministrado com ciclosporina. O uso de atorvastatina não é recomendado em pacientes que to mam letermovir coadministrado com ciclosporina.

Indutores do CYP 3A4 A administração concomitante de atorvastatina com i ndutores do CYP 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicin a) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmá ticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo de inte ração dupla de rifampicina, (indução e inibição do CYP 3A 4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é recomendada a coadministração simultânea de atorvas tatina com rifampicina, visto que o atraso na administração de atorvastatina após administração d e rifampicina tem sido associada com uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de ator vastatina (vide item 3. Características Farmacológi cas – Propriedades Farmacocinéticas).

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• Antiácidos: a coadministração de atorvastatina com um antiácid o na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provocou uma di minuição nas concentrações plasmáticas de atorvasta tina (proporção da AUC: 0,66); entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações.
• antipirina: uma vez que a atorvastatina não afeta a farmacociné tica da antipirina, não são esperadas interações com outros fármacos metabolizados através das mesma s isoenzimas.
• colestipol: as concentrações plasmáticas de atorvastatina fora m menores (proporção da concentração: 0,74) quando o colestipol foi administrado com atorvastat ina. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maior es quando a atorvastatina e colestipol foram coadministrados em comparação à administração isolada de qualquer u m dos fármacos.
• digoxina: quando foram coadministradas doses múltiplas de dig oxina e atorvastatina 10 mg, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio não foram afeta das. Entretanto, as concentrações de digoxina aumen taram (proporção da AUC: 1,15) após a administração diári a de digoxina com atorvastatina 80 mg. Pacientes ut ilizando digoxina devem ser monitorados adequadamente.
• azitromicina: a coadministração de atorvastatina (10 mg, 1 vez a o dia) com azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia) não alterou as concentrações plasmáticas da at orvastatina.
• Contraceptivos orais: a coadministração de atorvastatina com um contracep tivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol aumentou a área de concentração vs. os valores da curva do tempo (AUC) da noretindrona (proporção da AUC: 1,28) e do etinilestradiol (prop orção da AUC: 1,19). Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mu lheres utilizando atorvastatina.
• varfarina: foi realizado um estudo de interação de atorvastat ina com varfarina e não foi observada qualquer interação clinicamente significante.
• colchicina: embora os estudos de interação com atorvastatina e colchicina não tenham sido realizados, casos de miopatia têm sido relatados onde atorvastatina foi coadministrada com colchicina e cautela deve ser ex ercida ao prescrever atorvastatina com colchicina.
• anlodipino: num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a coadministração de atorvastatina 80 mg com anlodipino 10 mg resultou e m um aumento na exposição de atorvastatina (proporç ão da AUC: 1,18) que não foi clinicamente significativa.
• ácido fusídico: embora estudos de interação com atorvastatina e ác ido fusídico não tenham sido realizados, existe um risco aumentado de rabdomiólise em pacien tes recebendo uma combinação de estatinas, incluind o a atorvastatina, e ácido fusídico. O mecanismo desta interação não é conhecido. Em pacientes em que a ut ilização de ácido fusídico sistêmico é considerada essencial , o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com o ácido fusídico. A terapia com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias ex cepcionais, onde o uso prolongado de ácido fusídico sistêmico é necessário, por exemplo, para o tratame nto de infecções graves, a necessidade de coadminis tração de atorvastatina e ácido fusídico somente deve ser con siderada em uma análise caso a caso e sob rigorosa supervisão médica. O paciente deve ser aconselhado a procurar imediatamente o médico se sentir quaisqu er sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade .
• Outros tratamentos concomitantes: em estudos clínicos, a atorvastatina foi utilizada concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e terapia de reposição d e estrógenos sem evidências de interações adversas clinicamente significantes. Estudos de interação co m agentes específicos não foram realizados.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Citalor de 10 mg, 20 mg e 80 mg deve ser armazenad o em temperatura ambiente (de 15 a 30°C). Proteger da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a p artir da data de fabricação.

CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 21 Citalor de 40 mg deve ser armazenado em temperatur a ambiente (de 15 a 30°C). Proteger da luz e umidad e e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido .

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Características físicas e organolépticas:

Citalor de 10 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “10” gravado em um lado e “VL E 155” do outro lado.

Citalor de 20 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “20” gravado em um lado e “VL E 156” do outro lado.

Citalor de 40 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “40” gravado em um lado e “PD 157” do outro lado.

Citalor de 80 mg: comprimido revestido elíptico de coloração branca com “80” gravado em um lado e “PD 158” do outro lado.

Posologia e modo de usar

Geral: Antes de ser instituída a terapia com Citalor dev e ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com dieta apropriada, exercício s e redução de peso em pacientes obesos, e tratar o utros problemas médicos subjacentes. O paciente deve cont inuar com a dieta padrão para redução do colesterol durante o tratamento com Citalor. A dose pode vari ar de 10 mg a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses, inicial e de manutençã o, devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de LDL-C, a meta do tratamento e a resposta do paciente. Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de atorvastatina, os níveis lipídi cos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose de ve ser ajustada adequadamente.

Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Combi nada (Mista): A maioria dos pacientes é controlada com 10 mg de atorvastatina em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas , e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: em um estudo de uso compassivo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maiori a dos pacientes respondeu a 80 mg de atorvastatina com uma redução maior que 15% no LDL-C (18% – 45%).

Uso em Crianças (idade entre 10 e 17 anos) com Hipe rcolesterolemia Familiar Heterozigótica: Para pacientes com 10 anos ou mais, a dose inicial recom endada de Citalor é de 10 mg/dia; a dose máxima recomendada é de 20 mg/dia (não foram estudadas dos es superiores a 20 mg nesta população de pacientes) . As doses devem ser individualizadas de acordo com a me ta recomendada para a terapia (vide itens 1. Indica ções e 3.

Características Farmacológicas - Propriedades Farma codinâmicas). Os ajustes devem ser feitos em interv alos de 4 semanas ou mais.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: Vide item 4. Contraindicações e item 5. Advertência s e Precauções.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: A insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou na redução de LDL-C com Citalor. Po rtanto, o ajuste de dose não é necessário (vide ite m 5.

Advertências e Precauções).

CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 22 Uso em Idosos: Não foram observadas diferenças entre pacientes ido sos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do trata mento de lípides (vide item 3. Características Farm acológicas

• Propriedades Farmacocinéticas: Populações Especia is).

Uso combinado com outros medicamentos: quando a coadministração de atorvastatina e ciclosp orina, telaprevir, a combinação de tipranavir/ritonavir, o u glecaprevir/pibrentasvir é necessária, a dose de atorvastatina não deve exceder 10 mg.

O uso de atorvastatina não é recomendado em pacient es que tomam letermovir coadministrado com ciclospo rina.

Foram observadas também interações medicamentosas f armacocinéticas que resultaram no aumento sistêmico de Citalor com outros inibidores de protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (lopinavir/ riton avir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosampre navir, fosamprenavir/ritonavir e nelfinavir), inibi dores de protease da hepatite C (HCV) (bocepravir, elbasvir/ grazoprevir, simeprevir), claritromicina, itraconaz ol e letermovir. Deve-se ter precaução na coadministraçã o de atorvastatina e estes medicamentos, e é recome ndada avaliação clínica apropriada para garantir que a me nor dose necessária de atorvastatina seja empregada (vide item 5. Advertências e Precauções – Efeitos na musc ulatura esquelética e item 6. Interações Medicament osas).

Dose Omitida Caso o paciente esqueça-se de tomar Citalor no hor ário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecid a e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a do se duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou ma stigado.

Reações adversas

A atorvastatina é geralmente bem tolerada. As reaçõ es adversas foram geralmente de natureza leve e tra nsitória.

Um banco de dados de 16.066 pacientes dos estudos d e atorvastatina placebo-controlados (8.755 atorvast atina vs. 7.311 placebo) tratados por um período médio de 53 semanas, descontinuaram devido a eventos adversos 5,2% de pacientes recebendo atorvastatina e 4,0% do s pacientes recebendo placebo.

Os efeitos adversos mais frequentes ( ≥ 1%) que podem ser associados ao tratamento com ato rvastatina, em pacientes participando de estudos clínicos placebo- controlados incluem:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10):

Infecções e infestações: nasofaringite.

Distúrbios do metabolismo e nutricional: hiperglicemia.

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal: dor faringolaríngea, epistaxe.

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, dispepsia, náusea, flatulência.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntiv o: artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, espasmos musculares, mialgia, e dema articular.

Laboratorial: alterações nas funções hepáticas, aumento da creati na fosfoquinase sanguínea.

Os seguintes efeitos adversos adicionais foram rela tados nos estudos placebo-controlados com atorvasta tina:

Distúrbios psiquiátricos: pesadelo.

Distúrbios dos olhos: visão turva.

Distúrbios do ouvido e labirinto: tinido.

Distúrbios gastrintestinais: desconforto abdominal, eructação.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite e colestase.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: urticária.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntiv o: fadiga muscular, cervicalgia.

Distúrbios gerais e condição do local de administra ção: mal-estar, febre.

CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 23 Laboratorial: células brancas positivas na urina.

Nem todos os efeitos listados acima tiveram, necess ariamente, uma relação de causalidade associada ao tratamento com atorvastatina.

Pacientes Pediátricos (idade entre 10 e 17 anos) Os pacientes tratados com atorvastatina tem um perf il de efeitos adversos geralmente semelhantes ao do s pacientes tratados com placebo, as experiências adv ersas mais comuns observadas em ambos os grupos, independentemente da avaliação de causalidade, fora m as infecções.

Experiência Pós-Comercialização Na experiência pós-comercialização de Citalor os s eguintes efeitos indesejáveis adicionais foram rela tados:

Distúrbios hematológico e linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas (incluindo anafilaxia).

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento: ruptura do tendão.

Distúrbios do metabolismo e nutricional: aumento de peso.

Distúrbios do sistema nervoso: hipoestesia, amnésia, tontura, disgeusia.

Distúrbios gastrintestinais: pancreatite.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, angioedema, eritema multiforme, rash bolhoso.

Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntiv o: rabdomiólise, miopatia necrosante autoimune, miosi te, dor nas costas.

Distúrbios gerais e condição do local de administra ção: dor no peito, edema periférico, fadiga.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistem a VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há tratamento específico para superdose com ato rvastatina. No caso de superdose, o paciente deve r eceber tratamento sintomático e devem ser instituídas medi das de suporte, conforme a necessidade. Devido à al ta ligação às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não deve aumentar o clearance do medicamento significativamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.8830.0088 Farm. Resp: Márcia Yoshie Hacimoto - CRF-RJ nº 13.3 49 Citalor 10 mg e 20 mg Registrado por:

Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Estrada Dr. Lourival Martins Beda, nº1118 CEP: 28110-000 - Campos dos Goytacazes - RJ

CNPJ: 11.643.096/0001-22 Produzido e Embalado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco nº 32501, Km 32,5 CEP 06696-000 - Itapevi – SP Indústria Brasileira CITALOR_Bra_CDSv21.0_15Dec2020_CITCOR_33_VPS 24 Citalor 40 mg e 80 mg Produzido por:

Viatris Pharmaceuticals LLC Vega Baja – Porto Rico Embalado por:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH - Betriebsst tte Freiburg Freiburg – Alemanha Registrado e Importado por:

Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Estrada Dr. Lourival Martins Beda, nº1118 CEP: 28110-000 - Campos dos Goytacazes - RJ

Cnpj: 11.643.096/0001-22

Venda sob prescrição.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 23/07/2024.

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