Vynaxa

Identificação do medicamento

VYNAXA ® (rivaroxabana)

EMS S/A Comprimido revestido 2,5 mg

VYNAXA ® (rivaroxabana)

Apresentações

Comprimido revestido de 2,5 mg. Embalagem contendo 15, 30, 60, 90 e 120* unidades.

*Embalagem hospitalar

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 2,5 mg contém: rivaroxabana.........................................................................................................................................2,5 mg excipientes* q.s.p.............................................................................................................................1 com rev *celulose microcristalina, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Informações ao paciente

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante que você leia as informações contidas na bula, verifique o prazo de validade, o conteúdo e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Para que este medicamento é indicado?

VYNAXA ® (rivaroxabana) 2,5 mg, associado ao ácido acetilsalicílico 100 mg, é utilizado se você foi diagnosticado com doença arterial coronariana (DAC) ou doença arterial periférica (DAP) sintomática com alto risco de eventos isquêmicos, que são condições com mudanças nos seus vasos sanguíneos que aumentam o risco de coágulos nas suas artérias. VYNAXA ® (rivaroxabana) reduz o risco de acidente vascular cerebral, ataque cardíaco e de morte por doença do coração ou vasos sanguíneos.

Como este medicamento funciona?

A substância ativa de VYNAXA ® é a rivaroxabana, que pertence a um grupo de medicamentos chamados de agentes antitrombóticos, os quais impedem a formação do trombo, ou seja, impedem a coagulação do sangue no interior do vaso sanguíneo. A rivaroxabana age inibindo a ação do fator de coagulação Xa (elemento necessário para a formação do coágulo) e reduz assim a tendência do sangue formar coágulos.

Adicionalmente, seu médico lhe prescreverá ácido acetilsalicílico.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome VYNAXA ® (rivaroxabana):

 Se você for alérgico à rivaroxabana ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados no início da bula);

 Se você estiver sangrando excessivamente;

 Se você tiver uma doença ou condição em algum órgão do corpo que aumente o risco de sangramento grave (por exemplo, úlcera no estômago, dano ou sangramento no cérebro, cirurgia recente no cérebro ou olhos);

 Se você estiver tomando medicamentos para prevenir a coagulação sanguínea (por exemplo, varfarina, dabigatrana, apixabana ou heparina), exceto quando estiver mudando o tratamento anticoagulante ou enquanto estiver recebendo heparina através de um acesso venoso ou arterial para mantê-lo aberto;

 Se você tem doença aguda coronariana ou doença arterial periférica e teve um sangramento prévio no cérebro (derrame) ou onde havia um bloqueio de artérias pequenas que forneciam sangue para os tecidos profundos do cérebro (derrame lacunar) ou se você teve um coágulo sanguíneo no seu cérebro (derrame isquêmico, não lacunar) no mês anterior;

 Se você tem alguma doença no fígado que leva a um aumento no risco de sangramento;

 Se você está grávida ou amamentando.

Não use VYNAXA ® (rivaroxabana) e fale com seu médico se qualquer um dos eventos acima se aplicar a você.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar VYNAXA ® (rivaroxabana). VYNAXA ® não deve ser utilizada em associação com outros medicamentos, a não ser com o ácido acetilsalicílico, que reduzam a coagulação do sangue, como o prasugrel ou o ticagrelor.

Deve-se ter cuidado especial na administração de VYNAXA ® (rivaroxabana):

 se você tem doença renal grave ou moderada;

 se você tem risco aumentado de sangramento, tais como:

• distúrbios hemorrágicos;
• pressão arterial muito alta, não controlada por tratamento médico;
• úlcera ativa ou recente no estômago ou no intestino;
• doença em seu estômago ou intestino que possa resultar em sangramento, por exemplo, inflamação do intestino ou estômago, ou inflamação no esôfago, por exemplo devido à doença de refluxo gastroesofágico (doença onde o ácido do estômago sobe para o esôfago);
• problemas nos vasos sanguíneos da parte de trás de seus olhos (retinopatia);
• sangramento recente em seu cérebro (hemorragia intracraniana ou intracerebral);
• problemas nos vasos sanguíneos do cérebro ou da medula espinhal;
• operação recente em seu cérebro, medula espinhal ou olhos;
• bronquiectasia (doença pulmonar onde os brônquios estão dilatados e com pus) ou histórico de sangramento nos pulmões.

 se você possui válvula cardíaca prostética.

 se o médico falar que você tem uma forma grave de síndrome antifosfolípide, uma doença que pode causar coágulos sanguíneos.

Também deve-se ter cuidado se tiver um câncer ativo - isso também pode significar que você tem um risco aumentado de sangramento. Um câncer ativo significa que nos últimos 6 meses você:

 Foi diagnosticado com câncer  Teve uma recidiva do câncer  Estava sendo tratado para câncer Se alguma das condições acima se aplicar a você, converse com seu médico antes de usar rivaroxabana. Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

Se você precisar de alguma operação é muito importante usar rivaroxabana antes e após a operação, exatamente nos horários informados por seu médico.

Se sua operação envolver um cateter ou uma injeção na sua medula espinhal (por exemplo, para anestesia epidural ou espinhal ou para redução da dor):

 É muito importante usar rivaroxabana antes e após a inserção ou remoção do cateter, exatamente nos horários informados por seu médico;

 Fale imediatamente para seu médico se você sentir formigamento ou fraqueza nas suas pernas ou problemas com seu intestino ou bexiga após o final da anestesia, pois medidas urgentes podem ser necessárias.

Como VYNAXA ® (rivaroxabana) comprimido revestido contém lactose, informe ao seu médico se você tem problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose).

A rivaroxabana comprimido revestido contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente “livre de sódio”.

Você deve evitar rivaroxabana 2,5 mg se você sofreu um acidente vascular cerebral com sangramento no cérebro (acidente vascular cerebral hemorrágico) ou com bloqueio de pequenas artérias que fornecem sangue aos tecidos profundos do cérebro (acidente vascular cerebral lacunar).

Não use rivaroxabana 2,5 mg por pelo menos 1 mês após ter sofrido de acidente vascular cerebral devido a coágulo no cérebro (acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar).

Gravidez e lactação Se você está grávida ou amamentando, não use rivaroxabana. Caso exista uma possibilidade de você ficar grávida, use um método contraceptivo eficaz enquanto estiver usando rivaroxabana. Se você engravidar enquanto estiver usando rivaroxabana, fale imediatamente com seu médico. Ele irá decidir como você deverá ser tratada.

Pacientes com peso igual ou abaixo de 60 kg Para pacientes com peso igual ou abaixo de 60 kg, cuidado especial deve ser tomado na administração de rivaroxabana.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas A rivaroxabana pode causar desmaios (reação adversa incomum) ou tontura (reação adversa comum) (ver “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Você não deve dirigir ou operar máquinas se apresentar esses sintomas.

Interações medicamentosas Informe seu médico se você está usando ou usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos de venda sem prescrição médica.

Informe seu médico antes de usar rivaroxabana caso você esteja usando:

 Medicamentos para infecções fúngicas (por exemplo, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, cetoconazol), a menos que seja apenas para aplicação sobre a pele;

 Algum medicamento para infecções bacterianas (por exemplo, claritromicina, eritromicina);

 Medicamentos antivirais para síndrome da imunodeficiência adquirida HIV/AIDS (por exemplo, ritonavir);

 Anti-inflamatórios e medicamentos para alívio da dor (por exemplo, naproxeno ou ácido acetilsalicílico);

 Dronedarona, um medicamento para tratar batimento do coração anormal;

 Medicamentos para tratar a depressão (inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs).

Estes medicamentos podem aumentar o efeito de rivaroxabana e aumentar o risco de sangramentos. Seu médico poderá então decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

Fale com seu médico se você está usando outros medicamentos para reduzir a coagulação sanguínea (por exemplo, enoxaparina, clopidogrel, antagonistas de vitamina K como varfarina e acenocoumarol, varfarina, dabigatrana, apixabana ou heparina).

Fale com seu médico se você está usando algum dos medicamentos listados a seguir antes de iniciar o uso de rivaroxabana, pois seu efeito pode estar reduzido. Seu médico irá então decidir se você deve ser tratado com rivaroxabana e se deve ser mantido sob cuidadosa observação.

 Medicamentos para o tratamento de epilepsia/convulsão (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital);

 Erva de São João, um produto natural para depressão;

 Rifampicina, um antibiótico.

Caso seu médico determine que você apresente risco aumentado de desenvolver úlcera no seu estômago ou intestino, ele pode decidir iniciar um tratamento para prevenção da úlcera.

Caso realize algum exame, informe ao laboratório que está tomando rivaroxabana, pois testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest ®) são afetados por este medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento:

Comprimido revestido na cor amarelo claro, circular, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Uso oral.

Sempre use VYNAXA ® exatamente como informado por seu médico. A dose usual é um comprimido (2,5 mg) duas vezes ao dia.

Procure ingerir o comprimido mais ou menos no mesmo horário a cada dia (por exemplo, um comprimido pela manhã e outro à noite). Tome também ácido acetilsalicílico uma vez ao dia. Seu médico te informará o quanto tomar, a dose usual é de 100 mg de ácido acetilsalicílico.

Ingerir o comprimido preferencialmente com água.

O comprimido pode ser ingerido com ou sem alimento.

Se você apresentar dificuldades para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar VYNAXA ® (rivaroxabana).

O comprimido de VYNAXA ® pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

Se necessário, seu médico poderá administrar VYNAXA ® (rivaroxabana) por uma sonda gástrica.

Tome o primeiro comprimido de VYNAXA ® 2,5 mg conforme orientado pelo seu médico. Então tome um comprimido de 2,5 mg duas vezes ao dia, todos os dias, até que o médico lhe oriente parar o tratamento.

Procure tomar os comprimidos no mesmo horário todos os dias para ajudá-lo a se lembrar de tomá-los.

Seu médico irá lhe orientar por quanto tempo o tratamento com rivaroxabana deve ser utilizado.

Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto.

Populações especiais de pacientes  Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos): A rivaroxabana não é recomendada para pessoas com menos de 18 anos. Não existe informação suficiente sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes.

 Pacientes idosos: A dose de rivaroxabana não mudará com base na sua idade, mas como o risco de sangramento aumenta com o aumento da idade, o seu médico pode considerar sua idade com outros fatores quando decidir se você irá se beneficiar do tratamento.

 Pacientes com insuficiência hepática: A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação, que levam a um aumento de risco de sangramento. Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana em pacientes com outras doenças hepáticas.

 Pacientes com insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Esse medicamento deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

 Peso corporal, grupos étnicos e gênero: Não é necessário ajustar a dose de rivaroxabana com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar um comprimido de VYNAXA ® (rivaroxabana), tome a próxima dose no horário normal / habitual.

Não descontinue o uso de VYNAXA ® (rivaroxabana) sem conversar antes com seu médico, pois a rivaroxabana previne o aparecimento de condições graves em seu coração e em seus vasos sanguíneos e morte.

Não dobre a dose para compensar um comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, VYNAXA ® (rivaroxabana) pode ocasionar reações desagradáveis, embora nem todas as pessoas apresentem estas reações.

Assim como outros medicamentos com ação semelhante (agentes antitrombóticos), a rivaroxabana pode causar sangramentos, que podem ser potencialmente fatais. O sangramento excessivo pode levar a uma anemia e a uma queda brusca da pressão arterial (choque). Em alguns casos esses sangramentos podem não ser perceptíveis.

O risco de sangramento pode ser aumentado em certos grupos de pacientes como, por exemplo: pacientes com hipertensão não controlada e/ou administração concomitante de medicamentos (medicamentos tomados ao mesmo tempo) que afetem a hemostasia (processo que equilibra os estado de sangramento e coagulação), por exemplo, antitrombóticos e antiplaquetários.

Fale com seu médico imediatamente, se você sentir ou observar qualquer uma das reações adversas a seguir.

Possíveis reações adversas que podem ser um sinal de sangramento:

 Sangramento prolongado ou volumoso;

 Fraqueza anormal, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço sem explicação, dificuldade de respiração, choque inexplicável e dor no peito (angina pectoris);

Possíveis reações adversas que podem ser um sinal de reação cutânea grave:

 Erupção cutânea intensa espalhada, bolhas ou lesões nas mucosas, por exemplo, na boca ou olhos (síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica). A frequência desta reação adversa é muito rara (até 1 em 10.000 pessoas).

 Reação medicamentosa que cause erupção cutânea, febre, inflamação dos órgãos internos, anormalidades hematológicas e doença sistêmica (síndrome de DRESS [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms]). A frequência desta reação adversa é muito rara (até 1 em 10.000 pessoas).

Possíveis reações adversas que podem ser um sinal de reação alérgica grave:

 Inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta; dificuldade em engolir; urticária e dificuldades respiratórias; queda súbita da pressão arterial. As frequências dessas reações adversas são muito raras (reações anafiláticas, incluindo choque anafilático; podem afetar até 1 em 10.000 pessoas) e incomuns (angioedema e edema alérgico; podem afetar até 1 em 100 pessoas).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe seu médico.

Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação ou mudar o seu tratamento.

As seguintes reações adversas foram relatadas com rivaroxabana:

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

 Pele pálida, fraqueza e falta de ar devido a uma redução das células vermelhas do sangue (anemia);

 Sangramento nos olhos (incluindo sangramento no branco dos olhos);

 Sangramento gengival;

 Sangramento no trato gastrintestinal (incluindo sangramento retal);

 Dores abdominais e gastrintestinais;

 Indigestão;

 Náusea;

 Constipação (intestino preso), diarreia, vômito;

 Aumento da temperatura do corpo (febre);

 Inchaço nos membros (edema periférico);

 Fraqueza e cansaço (diminuição generalizada da força e energia);

 Sangramento pós-operatório (incluindo anemia pós-operatória e sangramento no local do corte da cirurgia);

 Contusões (lesão);

 Os exames de sangue podem mostrar um aumento em algumas enzimas hepáticas;

 Dores nas extremidades;

 Tontura e dor de cabeça;

 Sangue na urina (sangramento urogenital), período menstrual prolongado ou intensificado (sangramento menstrual);

 Mau funcionamento dos rins (incluindo aumento de creatinina e ureia no sangue);

 Sangramento do nariz (epistaxe);

 Coceira na pele (incluindo casos incomuns de coceira generalizada), vermelhidão/descamação (rash), aparecimento de manchas ou pápulas vermelhas na pele (equimose);

 Pressão baixa (os sintomas podem ser sensação de tontura ou desmaio ao se levantar (hipotensão));

 Sangramento no tecido ou profundamente (em uma cavidade) no corpo (hematomas);

 Sangramento cutâneo ou subcutâneo;

 Tosse com sangue (hemoptise).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

 Trombocitose (incluindo aumento das plaquetas no sangue), os exames de sangue podem apresentar um aumento no número de plaquetas que são as células responsáveis pela coagulação;

 Boca seca;

 Indisposição (incluindo mal-estar);

 Funcionamento anormal do fígado (pode ser visualizado em testes feitos por seu médico);

 Reações alérgicas (hipersensibilidade);

 Reação alérgica na pele;

 Secreção no local do corte da cirurgia;

 Exame de sangue com aumento de bilirrubina e de algumas enzimas do pâncreas ou do fígado;

 Sangramento dentro das articulações causando dor e inchaço (hemartrose);

 Sangramento cerebral e intracraniano;

 Coceira, erupção cutânea elevada (urticária);

 Batimentos cardíacos aumentados (taquicardia);

 Desmaio.

 Baixo número de plaquetas, que são as células que ajudam a coagular o sangue) (trombocitopenia);

 Reação alérgica causando inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta (angioedema e edema alérgico).

Reações adversas raras (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):

 Amarelamento da pele e olhos (icterícia);

 Edema em uma área particular;

 Exames de sangue com aumento de bilirrubina conjugada com ou sem aumento concomitante de ALT;

 Sangramento intramuscular;

 Formação de hematoma resultado de uma complicação de um procedimento cardíaco envolvendo a inserção de um cateter para tratar estreitamento de artérias coronárias (pseudoaneurisma);

 Diarreia, gases presos, cãibras estomacais, perda de peso causada por fluxo biliar bloqueado (colestase), lado direito do abdômen inchado ou sensível, inflamação do fígado, incluindo lesão do fígado (hepatite).

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis):

 Pressão aumentada nos músculos das pernas ou braços após sangramento, que causa dor, inchaço, sensação alterada, formigamento ou paralisia (síndrome compartimental após um sangramento);

 Mau funcionamento dos rins após sangramento grave (urinar com menos frequência ou em quantidades menores do que o habitual, inchaço das pernas, tornozelos ou pés, sonolência, falta de ar, fatiga, confusão, náusea, convulsão, dor ou pressão no peito). A função prejudicada dos rins pode ser comprovada por testes realizados pelo seu médico.

As seguintes reações adversas foram reportadas pós-comercialização:

 Acúmulo de eosinófilos, um tipo de glóbulos brancos granulocíticos que causam inflamação no pulmão (pneumonia eosinofílica)  Diminuição da função renal como resultado do uso de medicamentos que afinam o sangue, como VYNAXA ® (rivaroxabana) (nefropatia relacionada aos anticoagulantes).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar o aparecimento de qualquer reação não mencionada nesta bula, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração e nova indicação e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Informe seu médico imediatamente em caso de ingestão de grande quantidade de VYNAXA ® (rivaroxabana), pois isso aumenta o risco de sangramento. Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção em casos de superdose de rivaroxabana.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS-1.0235.1283 Farm. Resp.: Dra. Telma Elaine Spina CRF-SP nº 22.234 Registrado, fabricado e embalado por: EMS S/A Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP - CEP: 13186-901

Cnpj: 57.507.378/0003-65

Indústria brasileira

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 23/11/2023. bula-pac-176278-EMS-231123-v2

Identificação do medicamento

VYNAXA ® (rivaroxabana)

EMS S/A Comprimido revestido 2,5 mg

VYNAXA ® (rivaroxabana)

Apresentações

Comprimido revestido de 2,5 mg. Embalagem contendo 15, 30, 60, 90 e 120* unidades.

*Embalagem hospitalar

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 2,5 mg contém: rivaroxabana.........................................................................................................................................2,5 mg excipientes* q.s.p.............................................................................................................................1 com rev *celulose microcristalina, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Ii. informações técnicas aos profissionais da saúde

Indicações vynaxa

® (rivaroxabana) 2,5 mg, coadministrado com ácido acetilsalicílico 100 mg, é indicado para prevenção de eventos aterotrombóticos (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular) em pacientes adultos com doença arterial coronariana (DAC) ou doença arterial periférica (DAP) sintomática em alto risco de eventos isquêmicos.

Resultados de eficácia

Prevenção de doenças arteriais coronariana e periférica O programa clínico foi elaborado para demonstrar a eficácia e segurança de rivaroxabana para a prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e doença arterial periférica (DAP). No estudo fase III pivotal duplo-cego COMPASS, 27.395 pacientes foram randomicamente agrupados em um dos três grupos de tratamento: rivaroxabana 2,5 mg administrado duas vezes ao dia em associação com ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg uma vez ao dia, rivaroxabana 5 mg administrado duas vezes ao dia ou ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg uma vez ao dia em uma proporção de 1:1:1.

Foram considerados elegíveis ao estudo pacientes com DAC ou DAP estabelecidos. Pacientes com DAC com menos de 65 anos de idade também precisavam apresentar doença aterosclerótica documentada envolvendo pelo menos dois leitos vasculares ou ter pelo menos dois fatores de risco cardiovascular adicionais (tabagismo vigente, diabetes mellitus, uma taxa de filtração glomerular estimada de [TFGe] < 60 mL/min, insuficiência cardíaca, ou acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar com ≥ 1 mês de antecedência). Alguns pacientes foram excluídos, como aqueles com necessidade de terapia antiplaquetária dupla, outro antiplaquetário que não fosse AAS ou anticoagulante oral; assim como pacientes com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar ocorrido dentro do período de 1 mês; qualquer histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar, ou pacientes com TFGe < 15 mL/min.

A duração média do acompanhamento foi de 23 meses e o acompanhamento máximo foi de 3,9 anos. A idade média dos pacientes foi de 68 anos e 21% da população do estudo apresentava-se com idade ≥ 75 anos. Dos pacientes incluídos no estudo, 91% sofriam de DAC, 27% de DAP e 18% de DAC e DAP. Dentre os pacientes com DAC, 69% tiveram infarto do miocárdio prévio, 60% haviam feito angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) / aterectomia / intervenção coronária percutânea (ICP) prévios, e 26% tinham histórico de cirurgia de revascularização miocárdica precedentes ao estudo. Dentre os pacientes com DAP, 49% tiveram claudicação intermitente, 27% haviam feito cirurgia de derivação arterial periférica ou angioplastia periférica transluminal percutânea, 26% apresentaram estenose da artéria carótida > 50% assintomática e 5% tiveram amputação de membro ou pé por doença vascular arterial.

Comparado com AAS 100 mg, rivaroxabana 2,5 mg administrado duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg uma vez ao dia foi superior na redução do resultado composto primário de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou morte cardiovascular. O benefício foi observado precocemente com efeito constante durante todo o período de tratamento (veja Tabela 1 e Figura 1). Os desfechos compostos secundários (componentes de morte por doença cardíaca coronária, ou morte cardiovascular, com infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e isquemia aguda dos membros) assim como mortalidade por qualquer causa foram reduzidas (veja Tabela 2). Eventos isquêmicos agudos dos membros foram reduzidos (hazard ratio [HR] 0,55; 95% intervalo de confiança [IC] 0,32-0,92). Amputações por razões cardiovasculares foram também reduzidas (HR 0,48; 95% IC 0,26-0,89). O desfecho do acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e mortalidade por qualquer causa foi também reduzido (HR 0,79; 95% IC 0,70-0,88; p=0,00005, análise pós-finalização do estudo). Houve aumento significante de 1,7 vezes do desfecho primário de segurança (eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados) em paciente tratados com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg uma vez ao dia em comparação a paciente tratados com AAS 100 mg (Tabela 4). Porém, a taxa de incidência para eventos de sangramentos fatais, sangramentos não fatais sintomáticos em órgão crítico, assim como, eventos de sangramentos intracranianos, não se diferenciaram substancialmente. O desfecho composto pré-especificado de benefício clínico líquido (morte cardiovascular, infarto do miocardio, acidente vascular cerebral, eventos de sangramento em órgão crítico fatais ou sintomáticos) foi reduzido. Os resultados em pacientes com DAP, DAC e ambos DAP e DAC foram consistentes com os resultados gerais de eficácia e segurança (Tabela 3).

Em 3,8% dos pacientes com histórico de isquemia, acidente vascular cerebral não lacunar (tempo médio desde o acidente vascular cerebral: 5 anos), a redução de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular e o aumento de sangramento importante (benefício clínico líquido HR 0,64%; 95% IC 0,4-1,0) foram consistentes com a população em geral (vide “Advertências e Precauções”).

Considerando AAS 100 mg, rivaroxabana 5 mg duas vezes ao dia sozinho não reduziu significantemente o desfecho composto primário de eficácia de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular (HR 0,90; 95% IC 0,79-1,03; p=0,11490). As taxas de incidência para o desfecho primário de segurança (eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados) foram significantemente aumentadas em pacientes tratados com rivaroxabana 5 mg duas vezes ao dia sozinho, comparado com pacientes recebendo 100 mg de AAS uma vez ao dia (HR 1,51; 95% IC 1,25-1,84; p=0,00003).

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo de fase III COMPASS – desfechos compostos primários População do estudo Pacientes com DAC ou DAP a) Dosagem de tratamento rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg de dose oral, N=9152 AAS 100 mg dose oral N=9126 Hazard Ratio (95% IC) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) Pacientes com eventos Risco Cum em % b HR (95% IC) Valor p c) acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular 379 (4,1%) 5,2% 496 (5,4%) 7,2% 0,76 (0,66;0,86) p=0,00004* acidente vascular cerebral 83 (0,9%) 1,2% 142 (1,6%) 2,2% 0,58 (0,44;0,76) p=0,00006 infarto do miocárdio 178 (1,9%) 2,5% 205 (2,2%) 2,9% 0,86 (0,70;1,05) p=0,14458 morte cardiovascular 160 (1,7%) 2,2% 203 (2,9%) 2,9% 0,78 (0,64;0,96) p=0,02053

• a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária ;
• b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan -Meier) em 30 meses ;
• c) vs. AAS 100 mg; Log -Rank valor de p .
• A redução do desfecho primário de eficácia foi estatisticamente superior.

Valor nominal de p significante em p<0,05 # Morte por doença cardíaca coronariana: morte por infarto agudo do miocárdio, morte cardíaca súbita ou procedimento cardiovascular .

Tabela 2: Resultados de eficácia do estu do de fase III COMPASS – desfechos compostos secundários e mortalidade por qualquer causa População do estudo Pacientes com DAC ou DAP a) Dosagem de tratamento rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg de dose oral, N=9152 AAS 100 mg dose oral N=9126 Hazard Ratio (95% IC) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) HR (95% IC) Valor p c) Morte por doença cardíaca coronária, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia aguda em membro 329 (3,6%) 4,5% 450 (4,9%) 6,6% 0,72 (0,63;0,83) p=0,00001 morte por doença cardíaca coronária # 86 (0,9%) 1,2% 117 (1,3%) 1,6% 0,73 (0,55;0,96) p=0,02611 acidente vascular cerebral isquêmico 64 (0,7%) 0,9% 125 (1,4%) 2,0% 0,51 (0,38;0,69) p=0,00001 isquemia aguda em membro** 22 (0,2%) 0,3% 40 (0,4%) 0,6% 0,55 (0,32;0,92) p=0,02093 Mortalidade por qualquer causa 313 (3,4%) 4,5% 378 (4,1%) 5,6% 0,82 (0,71;0,96) p=0,01062

• a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária;
• b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan-Meier) em 30 meses;
• c) vs. AAS 100 mg; Log-Rank valor de p.

Valor nominal de p significante em p<0,05 # Morte por doença cardíaca coronariana: morte por infarto agudo do miocárdio, morte cardíaca súbita ou procedimento cardiovascular.

** Isquemia aguda de membro é definida como isquemia que ameaça membro levando a intervenção vascular aguda (p.ex., intervenção farmacológica, cirurgia/reconstrução arterial periférica, angioplastia/stent periférico, ou amputação).

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III COMPASS em subpopulações com DAC, DAP ou DAC e DAP População do estudo Pacientes com DAC ou DAP por subgrupos a) Dosagem de tratamento rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg de dose oral, N=9152 AAS 100 mg dose oral N=9126 Hazard Ratio (95% IC) Pacientes com DAP N=2492 (100%)

• d) N=2504 (100%) d) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) HR (95% IC) Valor p c) acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular 126 (5,1%) 6,6% 174 (6,9%) 10,3% 0,72 (0,57;0,90) p=0,00466 eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados 77 (3,1%) 4,0% 48 (1,9%) 2,5% 1,61 (1,12;2,31) p=0,00890 acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte por doença cardiovascular, eventos de sangramento em órgão crítico sintomáticos ou sangramentos fatais 140 (5,6%%) 7,1% 185 (7,4%) 10,7% 0,75 (0,60;0,94) p=0,01072 Pacientes com DAC N=8313 (100%)
• d) N= 8261 (100%) d) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) HR (95% IC) Valor p c) acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular 347 (4,2%) 5,2% 460 (5,6%%) 7,3% 0,74 (0,65;0,86) p=0,00003 eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados 263 (3,2%) 4,0% 158 (1,9%) 2,5% 1,66 (1,37;2,03) p<0,00001 acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte por doença cardiovascular, eventos de sangramento em órgão crítico sintomáticos ou sangramentos fatais 392 (4,7%) 5,8% 494 (6,0%%) 7,8% 0,78 (0,69;0,90) p=0,00032 Pacientes com DAP e

DAC N=1656 (100%) N=1641 (100%) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) Pacientes com eventos Risco Cum em %

• b) HR (95% IC) Valor p c) acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular 94 (5,7%) 7,2% 138 (8,4%) 12,0% 0,67 (0,52;0,87) p=0,00262 eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados 52 (3,1%) 4,3% 36 (2,2%) 2,6% 1,43 (0,93;2,19) p=0,09819 acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte por doença cardiovascular, eventos de sangramentos em órgão crítico sintomáticos ou sangramentos fatais 101 (6,1%) 7,5% 145 (8,8%) 12,3% 0,68 (0,53;0,88) p=0,00327
• a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária;
• b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan-Meier) em 30 meses;
• c) vs. AAS 100 mg; Log-Rank valor de p;
• d) Pacientes poderiam ter mais de um diagnóstico clínico indicando DAC e/ou DAP.

Tabela 4: Resultados de segurança do estudo de fase III COMPASS População do estudo Pacientes com DAC ou DAP a) Dosagem de tratamento rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS 100 mg de dose oral, N=9152 n (Cum, risco %) b) AAS 100 mg dose oral N=9126 n (Cum, risco %) b) Hazard Ratio (95% IC) valor p c) Pacientes com eventos Risco Cum em % b) Pacientes com eventos Risco Cum em %

• b) HR (95% IC) Valor p c) eventos de sangramento importantes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase modificados 288 (3,1%) 3,9% 170 (1,9%) 2,5% 1,70 (1,40;2,05) p<0,00001 evento de sangramento fatal 15 (0,2%) 0,2% 10 (0,1%) 0,2% 1,49 (0,67;3,33) p=0,32164 sangramento sintomático em órgão crítico (não fatal) 63 (0,7%) 0,9% 49 (0,5%) 0,7% 1,28 (0,88;1,86) p=0,19679 sangramento em local de cirurgia levando a reoperação (não fatal, não em órgão crítico) 10 (0,1%) 0,1% 8 (<0,1%) 0,1% 1,24 (0,49;3,14) p=0,65119 sangramento levando a hospitalização (não fatal, não em órgão crítico, não requerendo reoperação) 208 (2,3%) 2,9% 109 (1,2%) 1,6% 1,91 (1,51;2,41) p<0,00001 com pernoite 172 (1,9%) 2,3% 90 (1,0%) 1,3% 1,91 (1,48;2,46) p<0,00001 sem pernoite 36 (0,4%) 0,5% 21 (0,2%) 0,3% 1,70 (0,99;2,92) p=0,04983 sangramento gastrointestinal importante 140 (1,5%) 2,0% 65 (0,7%) 1,1% 2,15 (1,60;2,89) p<0,00001 sangramento intracranial importante 28 (0,3%) 0,4% 24 (0,3%) 0,3% 1,16 (0,67;2,00) p=0,59858
• a) Conjunto de análise de intenção de tratamento, análise primária;
• b) Cum. Risco; risco de incidência cumulativo (estimativa Kaplan-Meier) em 30 meses;
• c) vs. AAS 100 mg; Log-Rank valor de p.

Figura 1: Tempo da primeira ocorrência do resultado de eficácia primário (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular) no COMPASS Número de pacientes em pesquisa rivaroxabana 2,5 mg 2x ao dia + 100 mg de AAS 1 x ao dia 9152 9026 7898 6352 3911 2302 658 AAS 100 mg 1 x ao dia 9126 8982 7798 6233 3860 2253 658 IC: intervalo de confiança Referências Bibliográficas:

• Relatório do Estudo Clínico: A randomized controlled trial of rivaroxaban for the prevention of major cardiovascular events in patients with coronary or peripheral artery disease (COMPASS – Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS).
• Visão Geral Clínica - Módulo 2.5 - Rivaroxaban-Addendum – CAD/PAD (COMPASS).
• Eikelboom, John W., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 2017; 377(14): 1319-1330.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

• Mecanismo de ação A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina.

Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.

• Efeitos farmacodinâmicos Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose- dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana.

• Populações especiais de pacientes
• Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR No um estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.

O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01;

1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitante ou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).

• Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco Em um estudo patrocinado pelo investigador, multicêntrico, randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias. Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 mL / min) e 61 para varfarina (RNI 2,0-3,0). Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.

Propriedades farmacocinéticas

• Absorção e biodisponibilidade A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.

A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. Os comprimidos de 2,5 e 10 mg de rivaroxabana podem ser tomados com ou sem alimento (vide “Posologia e Modo de Usar”).

A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.

• Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.
• Metabolismo e eliminação Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

• Pacientes geriátricos Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (vide “Posologia e Modo de Usar”).
• Gênero Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (vide “Posologia e Modo de Usar”).
• Peso corporal Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (vide “Posologia e Modo de Usar”).
• Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (vide “Posologia e Modo de Usar”).
• Diferenças étnicas Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (vide “Posologia e Modo de Usar”).
• Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose.

Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. rivaroxabana é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável.

Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 em pacientes com insuficiência hepática moderada quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Contraindicações”).

• Insuficiência renal Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. A rivaroxabana deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

• Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4 Em um estudo de fase I, a coadministração de rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (vide “Interações Medicamentosas”).

Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp- P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.

• Segurança farmacológica As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

• Toxicidade aguda e de doses repetidas A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães.

Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

• Carcinogenicidade A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.

A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

• Toxicologia para a reprodução A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (vide “Gravidez e lactação”).

A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (vide “Gravidez e lactação”).

A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (vide “Gravidez e lactação”).

• Lactação Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós- parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (vide “Gravidez e lactação”).

• Genotoxicidade Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

Contraindicações vynaxa

® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (vide “Composição”). Sangramento ativo clinicamente significativo.

Lesão ou condição, se considerada um risco significativo de sangramento importante. Isso pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasia maligna com alto risco de sangramento, lesão cerebral ou espinhal recente, cirurgia cerebral, espinhal ou oftálmica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anormalidades vasculares intraespinhal ou intracerebrais importantes. Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, ex. heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, etexilato de dabigatrana, apixabana, etc.) exceto sob circunstâncias específicas de terapia anticoagulante ou quando a HNF é administrada em doses necessárias para manter um cateter venoso central ou arterial aberto.

Tratamento concomitante de DAC/DAP com AAS em pacientes com AVC hemorrágico ou lacunar prévio ou qualquer AVC dentro de um mês.

Doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes com Child Pugh B e C (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Gravidez e lactação.

Advertências e precauções

Pacientes com próteses valvulares cardíacas

VYNAXA ® (rivaroxabana) não é recomendada para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos à substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de rivaroxabana a um regime de antiagregante plaquetário (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

A segurança e a eficácia de rivaroxabana não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que VYNAXA ® (rivaroxabana) forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes.

Risco de sangramento

VYNAXA ® (rivaroxabana), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:

• distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
• hipertensão arterial grave não controlada;
• doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
• ulcerações gastrintestinais recentes;
• outras doenças gastrointestinais sem ulceração ativa que podem potencialmente levar a complicações hemorrágicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, esofagite, gastrite e doença do refluxo gastroesofágico);
• retinopatia vascular;
• hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
• anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
• cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
• bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes antiplaquetários), outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (vide “Interações Medicamentosas”).

Pacientes em tratamento com VYNAXA ® (rivaroxabana) e AAS devem receber tratamento concomitante com AINEs somente quando o benefício do tratamento superar o risco de sangramento.

Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (vide “Interações Medicamentosas”).

Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.

A eficácia e a segurança de rivaroxabana 2,5 mg, duas vezes ao dia, foram investigadas em combinação com o agente antiagregante plaquetário AAS. O tratamento de DAC e DAP em combinação com outros agentes antiplaquetários, por exemplo, prasugrel ou ticagrelor, não foi estudado e, portanto, não é recomendado. A rivaroxabana deve ser utilizado com cautela em pacientes com peso corporal baixo (≤ 60 kg) quando coadministrado com AAS.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal) Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.

O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.

Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.

O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.

Não há experiência clínica com o uso de rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia com AAS nestas situações. O uso concomitante de inibidor de agregação de plaquetária deve ser considerado e essa medicação deve ser descontinuada conforme apropriado.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Porém, o tempo exato suficiente para alcançar um efeito anticoagulante leve em cada paciente não é conhecido.

Cirurgia e intervenções Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, VYNAXA ® (rivaroxabana) 2,5 mg deve ser interrompido pelo menos 12 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.

Se o paciente faz uso concomitante de inibidor de agregação plaquetária, será submetido a cirurgia eletiva e o efeito antiplaquetário não é desejado, os inibidores de agregação plaquetária devem ser descontinuados conforme descrito na bula do medicamento em questão.

Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.

A administração de VYNAXA ® (rivaroxabana) deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco

VYNAXA ® (rivaroxabana) não é recomendada em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti- beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com rivaroxabana está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

DAC ou DAP: Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório

• Pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar Pacientes com DAC ou DAP com histórico de acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar não foram estudados. O tratamento com VYNAXA ® (rivaroxabana) 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS deve ser evitado nestes pacientes.
• Pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, não lacunar Pacientes com DAC ou DAP com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico, não lacunar no mês anterior ao estudo não foram avaliados. O tratamento com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com AAS deve ser evitado no primeiro mês após o acidente vascular cerebral nestes pacientes (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Insuficiência renal

VYNAXA ® (rivaroxabana) deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que estejam recebendo co-medicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (vide “Interações Medicamentosas”).

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, rivaroxabana deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de VYNAXA ® (rivaroxabana) não é recomendado nestes pacientes (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (vide “Interações Medicamentosas”). Isto pode ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.

Medicação concomitante

VYNAXA ® (rivaroxabana) não é recomendada em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P.

Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (vide “Interações Medicamentosas”).

O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (vide “Interações Medicamentosas”).

Prolongamento do QTc Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Informação sobre os excipientes Como VYNAXA ® (rivaroxabana) comprimidos contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar rivaroxabana comprimidos (vide “Composição”).

A rivaroxabana comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente “livre de sódio”.

Gravidez e lactação

• Gravidez A segurança e eficácia de rivaroxabana não foram estabelecidas em mulheres grávidas.

Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). Não se identificou potencial teratogênico primário. Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta, o uso de rivaroxabana é contraindicado na gravidez (vide “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

• Lactação Não foram estabelecidas segurança e eficácia de rivaroxabana em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (vide “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Mulheres em idade fértil/Contracepção

VYNAXA ® (rivaroxabana) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (vide “Reações Adversas”). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).

Inibição do CYP

VYNAXA ® (rivaroxabana) não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Indução do CYP

VYNAXA ® (rivaroxabana) não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos na rivaroxabana O uso concomitante de VYNAXA ® (rivaroxabana) com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.

A coadministração de rivaroxabana com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.

A coadministração de rivaroxabana com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, rivaroxabana não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (vide “Advertências e Precauções”).

Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.

A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (vide “Advertências e Precauções”).

O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (vide “Advertências e Precauções”).

Devido aos dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração com rivaroxabana deve ser evitada.

A coadministração de rivaroxabana com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso concomitante de rivaroxabana com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. Inibidores potentes da CYP3A4 devem ser utilizados com cautela em pacientes com DAC e DAP tratados com rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia.

Interações farmacodinâmicas Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com rivaroxabana (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (vide “Advertências e Precauções”).

O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (vide “Advertências e Precauções”).

Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de rivaroxabana (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (vide “Advertências e Precauções”).

Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.

A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de rivaroxabana (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.

Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana.

Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.

Alimentos e laticínios

VYNAXA ® (rivaroxabana) 2,5 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Interações cuja existência não foi demonstrada Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P).

A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.

Interações com parâmetros laboratoriais Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de rivaroxabana (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Interações com tabaco e álcool Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista.

No estudo de fase III (COMPASS) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco ou álcool.

Os dados de uso de tabaco foram coletados apenas no baseline e aproximadamente 21,2% dos 9.152 pacientes no grupo rivaroxabana 2,5 mg + AAS 100 mg relataram o uso atual de tabaco e 46,8 % relataram uso anterior. As análises subsequentes indicaram que não houve interação entre o tratamento antitrombótico randomizado e o uso do tabaco, ou seja, o efeito do tratamento de rivaroxabana foi independente da condição do uso de tabaco. Os dados sobre o consumo de álcool não foram coletados.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Comprimido revestido na cor amarelo claro, circular, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Dosagem e método de administração: DAC ou DAP

• Método de administração Uso oral.
• Dose usual recomendada A dose recomendada para pacientes no regime vascular com DAC ou DAP é de 1 comprimido de 2,5 mg de

VYNAXA ® (rivaroxabana) duas vezes ao dia em associação com dose diária de 100 mg AAS.

• Duração do tratamento A duração do tratamento deve ser determinada para cada paciente com base em avaliações regulares e deve considerar o risco de eventos trombóticos versus os riscos de sangramento.

Em pacientes com DAC ou DAP, rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia não é indicado em associação com terapia antiplaquetária dupla (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

• Método e frequência da administração Em pacientes diagnosticados com DAC ou DAP, o tratamento com VYNAXA ® (rivaroxabana) 2,5 mg duas vezes ao dia em associação com dose diária de 100 mg AAS pode ser iniciado a qualquer momento.

Um comprimido de VYNAXA ® (rivaroxabana) 2,5 mg deve ser tomado duas vezes ao dia. VYNAXA ® (rivaroxabana) 2,5 mg pode ser tomado com ou sem alimentos.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

O comprimido de VYNAXA ® (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar VYNAXA ® (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

• Doses esquecidas Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá continuar com a dose recomendada regular de VYNAXA ® (rivaroxabana) na próxima administração. A dose não deve ser duplicada para compensar uma dose esquecida
• Informações adicionais para populações especiais
• Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos) A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
• Pacientes geriátricos Não é necessário ajuste de dose com base na idade. O risco de hemorragia aumenta com o aumento da idade.

Portanto, o risco-benefício do tratamento deve ser avaliado individualmente regularmente (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

• Gênero Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).
• Peso corporal Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).
• Pacientes com insuficiência hepática

VYNAXA ® (rivaroxabana) é contraindicada em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (vide “Contraindicações”).

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (vide “Contraindicações” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

• Pacientes com insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose se VYNAXA ® (rivaroxabana) for administrada em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50-30 mL/min) (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, rivaroxabana deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (vide “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso de rivaroxabana não é recomendado para pacientes com ClCr <15 mL/min (vide “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

• Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para rivaroxabana Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana, os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de rivaroxabana. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana e desta forma, não deve ser usada para este fim (vide “Interações Medicamentosas”).
• Convertendo de rivaroxabana para antagonistas de vitamina K (AVK) Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de rivaroxabana para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que rivaroxabana pode contribuir para um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de rivaroxabana para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de rivaroxabana).

Com a descontinuação de rivaroxabana, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (vide “Interações Medicamentosas”).

• Convertendo de anticoagulantes parenterais para rivaroxabana Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, rivaroxabana deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
• Convertendo de rivaroxabana para anticoagulantes parenterais Descontinue o uso de VYNAXA ® (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de rivaroxabana seria administrada.
• Diferenças étnicas Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 20 (vinte) estudos de fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:

Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de rivaroxabana, conforme descrito abaixo:

Indicação investigada em estudos fase

III Número de pacientes* Dose diária total Duração máxima do tratamento Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril (RECORD-14) 6.097 10 mg 39 dias Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados

(MAGELLAN) 3.997 10 mg 39 dias Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN TVP, -

EP, - EXT, -CHOICE) 6.790 Dia 1 – 21: 30 mg Dia 22 em diante: 20 mg Após pelo menos 6 meses: 10 mg ou 20 mg 21 meses Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvular (ROCKET-

AF, J ROCKET) 7.750 20 mg 41 meses Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após síndrome coronariana aguda (SCA) (ATLAS ACS TIMI 51) 10.225 5 mg ou 10 mg respectivamente, em associação com AAS ou AAS mais clopidogrel ou ticlopidina.

31 meses Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocardio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientes com DAC ou DAP (COMPASS) 18.244 5 mg em associação com 100 mg AAS ou somente 10 mg 47 meses Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte indeterminada

(NAVIGATE ESUS) 3.562 15 mg uma vez ao dia 24 meses Prevenção de eventos de TEV simtomático e mortes relacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença aguda de alto risco (MARINER) 5.982 10 (ou 7,5) mg uma vez ao dia 45 dias Reduzindo o risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada

(COMMANDER HF) 2.499 2,5 mg duas vezes ao dia combinado com AAS 100mg 42 meses (ou > 1.260 dias) Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com vários tipos de câncer com alto risco de desenvolver

TEV (CASSINI) 405 10 mg dose oral uma vez ao dia 6,9 meses ou (207 dias) Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínicos

(GALILEO) 801 10 mg uma vez ao dia + baixa dose de AAS / após 90 dias 10 mg sozinho 24 meses (ou 720 dias) Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém- nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos após o início do tratamento anticoagulante padrão (EINSTEIN Junior Fase III) 329 Dose ajustada ao peso corporal para atingir uma exposição semelhante à observada em adultos tratados para TVP e EP com 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia 12 meses Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática (VOYAGER PAD) 3.256 2,5 mg duas vezes ao dia combinado com AAS 100mg 42 meses *Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana.

Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a rivaroxabana nos estudos de fase III concluídos:

Indicação investigada em estudos de fase III Qualquer sangramento Anemia Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril

(RECORD 1-4) 6,8 % dos pacientes 5,9 % dos pacientes Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados (MAGELLAN) 12,6 % dos pacientes 2,1 % dos pacientes Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN

TVP, EP, EXT, CHOICE) 23 % dos pacientes 1,6 % dos pacientes Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não -valvular (ROCKET AF, J ROCKET) 28 por 100 pacientes/ano 2,5 por 100 pacientes/ano Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após síndrome coronariana aguda (SCA)

(ATLAS ACS TIMI 51) 22 por 100 pacientes/ano 1,4 por 100 pacientes/ano Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocardio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientes com DAC ou

DAP (COMPASS) 6,7 por 100 pacientes/ano 0,15 por 100 pacientes/ano* Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte indeterminada (NAVIGATE

ESUS) 12,4 % dos pacientes 0.3 % dos pacientes* Prevenção de eventos de TEV sintomático e mortes relacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença agudade alto risco

(MARINER) 3,0 % dos pacientes <0,1 % dos pacientes* Reduzindo o do risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada

(COMMANDER HF) 11,5% dos pacientes 1,4% dos pacientes* Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com vários tipos de câncer com alto risco de desenvolver TEV (CASSINI) 23,2 % dos pacientes 14,1 % dos pacientes* Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínicos

(GALILEO) 25,6 % dos pacientes 2,4 % dos pacientes* Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém-nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos após o início do tratamento anticoagulante padrão (EINSTEIN Junior Fase III) 39,5% dos pacientes 4,6% dos pacientes Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática

(VOYAGER PAD) (16,9% dos pacientes) 8,38 por 100 pacientes / ano (1,5% dos pacientes*) 0,74 por 100 pacientes / ano* *Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos.

Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica.

O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (vide “Advertências e Precauções”). Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (vide “Superdose”). Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.

Foram relatadas para rivaroxabana complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.

Lista tabulada das reações adversas As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:

Muito comum ( ≥ 1/10) Comum ( ≥ 1/100 a < 1/10) Incomum ( ≥ 1/1.000 a < 1/100) Rara ( ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Muito rara ( < 1/10.000) Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Tabela 4: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes do tratamento relatadas em pacientes adultos nos estudos de fase III (RECORD 1-4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS e EINSTEIN (TVP/EP/Extension/CHOICE) e COMPASS*, NAVIGATE ESUS* MARINER*, COMMANDER HF*, CASSINI*, GALILEO*, em dois estudos fase II e um estudo de fase III EINSTEIN Junior em pacientes pediátricos , e VOYAGER PAD*) Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA) Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia (incluindo os respectivos Parâmetros laboratoriais) Trombocitose (incluindo aumento na contagem de plaquetas) A Distúrbios cardíacos Taquicardia Distúrbios oculares Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) Distúrbios gastrintestinais Sangramento gengival Hemorragia do trato gastrintestinal (incluindo hemorragia retal) Dores abdominais e gastrintestinais Dispepsia Náusea Constipação A Diarreia Vômito A Boca seca Distúrbios gerais e condições no local da administração Febre A Edema periférico Diminuição geral da força e energia (incluindo fadiga e astenia) Indisposição (incluindo mal-estar) Edema localizado A Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática Icterícia Distúrbios do sistema imunológico Reação alérgica Dermatite alérgica Reações anafiláticas incluindo choque anafilático Traumas, intoxicação e complicações pós -procedimento Hemorragia pós-procedimento (incluindo anemia pós- operatória e Secreção da incisão A Pseudoaneuris ma vascular C hemorragia da incisão) Contusão Investigações Aumento das transaminases Aumento da bilirrubina Aumento da fosfatase alcalina no sangue A Aumento de

DHL A Aumento da lipase A Aumento da amilase A Aumento de

GGT A Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante de ALT) Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Dor nas extremidades A Hemartrose Hemorra gia muscular Síndrome compartimental secundária a um sangramento Distúrbios do sistema nervoso Tontura Cefaleia Hemorragia cerebral e intracraniana Síncope Distúrbios renais e urinários Hemorragia do trato urogenital (incluindo hematúria e menorragia B) Disfunção renal (incluindo aumento da creatinina e da ureia no sangue) A Insuficiência renal / insuficiência renal aguda secundária a sangramento suficiente para causar hipoperfusão Distúrbios do trato respiratório Epistaxe Hemoptise Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos Prurido (incluindo casos incomuns de prurido generalizado) Rash Equimose Hemorragia cutânea e subcutânea Urticária Síndrome de Stevens-Johnson/Ne crólise epidérmica tóxica e Síndrome

DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Distúrbios vasculares Hipotensão Hematoma A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores B observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos C observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea) *Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos. A incidência das reações adversas não aumentou e nenhuma reação adversa nova foi identificada, a partir da análise dos dados dos estudos fase III em adultos.

Observações pós-comercialização As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de rivaroxabana. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses eventos foram muito raros (< 1/10.000).) Distúrbios renais e urinários: Nefropatia relacionada aos anticoagulantes (nos ensaios de fase III agrupados, a frequência não pode ser estimada).

“Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração e nova indicação e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

Superdose

Casos raros de superdose de até 1960 mg foram relatados. Em caso de superdose, observe seu paciente cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver “Conduta no sangramento”). Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais.

Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos de VYNAXA ® (rivaroxabana). Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de

VYNAXA ® (rivaroxabana). Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.

Conduta no sangramento Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo VYNAXA ® (rivaroxabana), a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.

Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como:

• concentrado de complexo protrombínico (CCP);
• concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
• fator VIIa recombinante (r-FVIIa).

No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo rivaroxabana é muito limitada (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante de VYNAXA ® (rivaroxabana).

Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos tomando rivaroxabana. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS-1.0235.1283 Farm. Resp.: Dra. Telma Elaine Spina CRF-SP nº 22.234 Registrado, fabricado e embalado por: EMS S/A Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP - CEP: 13186-901

Cnpj: 57.507.378/0003-65

Indústria brasileira

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 23/11/2023. bula-prof-176278-EMS-231123-v2