Rivaroxabana

Identificação do medicamento

Rivaroxabana

Cimed indústria s.a.

COMPRIMIDO REVESTIDO 10 MG rivaroxabana Medicamento genérico, Lei nº 9.787 de 1999.

Apresentação

Comprimidos revestidos de 10 mg em embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 10 mg contém: rivaroxabana..............................................................................................................................10 mg Excipientes*q.s.p.:......................................................................................................... 1 comprimido

• Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, macrogol, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Informações ao paciente

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante que você leia as informações contidas na bula, verifique o prazo de validade, o conteúdo e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Para que este medicamento é indicado?

Rivaroxabana comprimido revestido é usada para prevenir a formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril. Seu médico lhe prescreveu este medicamento porque após uma operação você tem risco aumentado de ter um coágulo de sangue.

Rivaroxabana comprimido revestido é indicada para o tratamento de trombose nas veias profundas e prevenção de trombose nas veias profundas e embolia pulmonar recorrentes, em adultos.

Rivaroxabana comprimido revestido é indicada para o tratamento de embolia pulmonar e para prevenção de embolia pulmonar e trombose nas veias profundas recorrentes, em adultos.

Como este medicamento funciona?

A substância ativa rivaroxabana, que pertence a um grupo de medicamentos chamados de agentes antitrombóticos, os quais impedem a formação do trombo, ou seja, impedem a coagulação do sangue no interior do vaso sanguíneo. A rivaroxabana age inibindo a ação do fator de coagulação Xa (elemento necessário para a formação do coágulo) e reduz assim a tendência do sangue formar coágulos.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar rivaroxabana comprimido revestido:

• se você for alérgico (hipersensível) à rivaroxabana ou a qualquer outro componente de rivaroxabana comprimido revestido. Os componentes do produto estão listados no início da bula;
• se você está com sangramento que requer cuidados especiais (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal);
• se você tem doença hepática grave que leva a um aumento de risco de sangramento;
• se você está grávida ou amamentando.

Não use rivaroxabana comprimido revestido e fale com seu médico se qualquer um dos eventos acima se aplicar a você.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Deve-se ter cuidado especial na administração de rivaroxabana comprimido revestido:

• se você tem doença renal grave ou moderada;
• se você tem risco aumentado de sangramento, tais como:
• distúrbios hemorrágicos;
• pressão arterial muito alta, não controlada por tratamento médico;
• úlcera ativa ou recente no estômago ou no intestino;
• problemas nos vasos sanguíneos da parte de trás de seus olhos (retinopatia);
• sangramento recente em seu cérebro (hemorragia intracraniana ou intracerebral);
• problemas nos vasos sanguíneos do cérebro ou da medula espinhal;
• operação recente em seu cérebro, medula espinhal ou olhos;
• bronquiectasia (doença pulmonar em que os brônquios estão dilatados e com pus) ou histórico de sangramento nos pulmões;
• se você tem prótese de válvula cardíaca;
• se o médico falar que você tem uma forma grave de síndrome antifosfolípide, uma doença que pode causar coágulos sanguíneos.

Também deve-se ter cuidado se tiver um câncer ativo – isso também pode significar que você tem um risco aumentado de sangramento. Um câncer ativo significa que nos últimos 6 meses você:

• foi diagnosticado com câncer;
• teve uma recidiva do câncer;
• estava sendo tratado para câncer.

Se alguma das condições acima se aplicar a você, converse com seu médico antes de usar rivaroxabana comprimido revestido.

Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

Rivaroxabana comprimido revestido não é recomendada caso seu médico determine que a sua pressão arterial esteja instável ou outro tratamento ou procedimento cirúrgico para remover coágulo sanguíneo do seu pulmão esteja planejado.

Se você precisar de alguma operação é muito importante usar rivaroxabana comprimido revestido antes e após a operação, exatamente nos horários informados por seu médico. Se sua operação envolver um cateter ou uma injeção na sua medula espinhal (por exemplo, para anestesia epidural ou espinhal ou para redução da dor):

• é muito importante usar rivaroxabana comprimido revestido antes e após a inserção ou remoção do cateter, exatamente nos horários informados por seu médico;
• fale imediatamente para seu médico se você sentir formigamento ou fraqueza nas suas pernas ou problemas com seu intestino ou bexiga após o final da anestesia, pois medidas urgentes podem ser necessárias. Como rivaroxabana comprimido revestido contém lactose, informe ao seu médico se você tem problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose).

A rivaroxabana comprimido revestido contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente “livre de sódio”.

Gravidez e lactação Se você está grávida ou amamentando, não use rivaroxabana. Caso exista uma possibilidade de você ficar grávida, use um método contraceptivo eficaz enquanto estiver usando rivaroxabana comprimido revestido. Se você engravidar enquanto estiver usando rivaroxabana, fale imediatamente com seu médico. Ele irá decidir como você deverá ser tratada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas A rivaroxabana comprimido revestido pode causar desmaios (reação adversa incomum) ou tontura (reação adversa comum) (ver “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Você não deve dirigir ou operar máquinas se apresentar esses sintomas.

Interações medicamentosas Informe seu médico se você está usando ou usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos de venda sem prescrição médica.

Informe seu médico antes de usar rivaroxabana comprimido revestido caso você esteja usando:

• medicamentos para infecções fúngicas (por exemplo, cetoconazol), a menos que seja apenas para aplicação sobre a pele;
• medicamentos antivirais para síndrome da imunodeficiência adquirida HIV/AIDS (por exemplo, ritonavir);
• anti-inflamatórios e medicamentos para alívio da dor (por exemplo, naproxeno ou ácido acetilsalicílico);
• medicamentos para tratar a depressão (inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs).

Estes medicamentos podem aumentar o efeito de rivaroxabana e aumentar o risco de sangramentos. Seu médico poderá então decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

Fale com seu médico se você está usando outros medicamentos para reduzir a coagulação sanguínea (por exemplo, enoxaparina, clopidogrel ou antagonistas de vitamina K como varfarina e acenocoumarol).

Fale com seu médico se você está usando algum dos medicamentos listados abaixo antes de iniciar o uso de rivaroxabana, pois seu efeito pode estar reduzido. Seu médico irá então decidir se você deve ser tratado com rivaroxabana e se deve ser mantido sob cuidadosa observação.

• Medicamentos para o tratamento de epilepsia/convulsão (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital);
• erva de São João, um produto natural para depressão;
• rifampicina, um antibiótico.

Caso seu médico determine que você apresenta risco aumentado de desenvolver úlcera no seu estômago ou intestino, ele pode decidir iniciar um tratamento para prevenção da úlcera.

Caso realize algum exame, informe ao laboratório que está tomando rivaroxabana comprimido revestido pois alguns exames são afetados por este medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Rivaroxabana comprimido revestido deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC), em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Características organolépticas Rivaroxabana 10 mg é um comprimido revestido rosa claro, circular, biconvexo, liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Uso oral.

Sempre use rivaroxabana exatamente como informado por seu médico.

Ingerir o comprimido preferencialmente com água. O comprimido pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Se você apresentar dificuldades para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar rivaroxabana. O comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

Se necessário, seu médico poderá administrar rivaroxabana por uma sonda gástrica.

Prevenção de formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril.

A dose usual é um comprimido (10 mg) uma vez ao dia.

Tome o primeiro comprimido 6 a 10 horas após a cirurgia. Então tome um comprimido por dia até que seu médico lhe oriente a parar.

Procure ingerir o comprimido mais ou menos no mesmo horário a cada dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar de tomar o medicamento corretamente.

Se você passou por uma cirurgia de grande porte do quadril, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 5 semanas.

Se você passou por uma cirurgia de grande porte do joelho, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 2 semanas.

Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto.

Tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coágulos.

A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP) agudas é de 15 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguida por 20 mg uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e da EP recorrentes.

Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento, o seu médico pode decidir continuar o tratamento com um comprimido de 10 mg uma vez ao dia ou um comprimido de 20 mg uma vez ao dia com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

Esquema de dose Dose diária total Dia 1 - 21 15 mg duas vezes ao dia 30 mg Dia 22 em diante 20 mg uma vez ao dia 20 mg Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP 10 mg uma vez ao dia ou 20 mg uma vez ao dia, com base na avaliação risco- benefício do médico 10 mg ou 20 mg

• Duração do tratamento Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), seu médico irá realizar uma cuidadosa avaliação risco-benefício. A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco temporários (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).

A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

• Populações especiais de pacientes
• Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos) A rivaroxabana não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos. Não existe informação suficiente sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes.
• Pacientes idosos Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana com base na idade.
• Pacientes com insuficiência hepática.

A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação, que levam a um aumento de risco de sangramento.

Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana em pacientes com outras doenças hepáticas.

• Pacientes com insuficiência renal
• Para a prevenção de formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
• Para o tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coágulos não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve.

O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Após esse período, é recomendada uma dose de 15 mg uma vez ao dia.

Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.

A rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

O uso de rivaroxabana não é recomendada para pacientes com ClCr < 15 mL/min.

• Peso corporal, grupos étnicos e gênero.

Não é necessário ajustar a dose de rivaroxabana com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar um comprimido de rivaroxabana, deverá tomá-lo assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, no seu horário normal / habitual.

Não dobre a dose para compensar um comprimido esquecido.

Não descontinue o uso de rivaroxabana sem conversar antes com seu médico, pois rivaroxabana previne o aparecimento de complicações ao seu estado de saúde que podem ser muito graves.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, rivaroxabana pode ocasionar reações desagradáveis, embora nem todas as pessoas apresentem estas reações.

Assim como outros medicamentos com ação semelhante (agentes antitrombóticos), rivaroxabana pode causar sangramentos, que podem ser potencialmente fatais. O sangramento excessivo pode levar a uma anemia e a uma queda brusca da pressão arterial (choque). Em alguns casos esses sangramentos podem não ser perceptíveis. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia.

O risco de sangramento pode ser aumentado em certos grupos de pacientes como por exemplo: pacientes com hipertensão não controlada e/ou administração concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia.

Fale com seu médico imediatamente, se você sentir ou observar qualquer uma das reações adversas a seguir.

Possíveis reações adversas que podem ser um sinal de sangramento:

• sangramento prolongado ou volumoso;
• fraqueza anormal, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço sem explicação, dificuldade de respiração, choque inexplicável e dor no peito (angina pectoris);
• pressão aumentada nos músculos das pernas ou braços após sangramento, que causa, dor, inchaço, sensação alterada, formigamento ou paralisia (síndrome compartimental após um sangramento);
• diminuição da urina, inchaço dos membros, falta de ar e fadiga após sangramento grave (mau funcionamento dos rins).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe seu médico.

Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação ou mudar o seu tratamento.

As seguintes reações adversas foram relatadas com rivaroxabana:

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

• pele pálida, fraqueza e falta de ar devido a uma redução das células vermelhas do sangue (anemia);
• sangramento nos olhos (incluindo sangramento do branco dos olhos);
• sangramento gengival;
• sangramento no trato gastrintestinal (incluindo sangramento retal);
• dores abdominais e gastrintestinais;
• indigestão;
• náusea;
• constipação (intestino preso), diarreia, vômito;
• aumento da temperatura do corpo (febre);
• inchaço nos membros (edema periférico);
• fraqueza e cansaço (diminuição generalizada da força e energia);
• sangramento pós-operatório (incluindo anemia pós-operatória e sangramento no local do corte da cirurgia);
• contusões (lesão);
• os exames de sangue podem mostrar um aumento em algumas enzimas hepáticas;
• dores nas extremidades;
• tontura e dor de cabeça;
• sangue na urina (sangramento urogenital), período menstrual prolongado ou intensificado (sangramento menstrual);
• mau funcionamento dos rins (incluindo aumento de creatinina e ureia no sangue);
• sangramento do nariz (epistaxe);
• coceira na pele (incluindo casos incomuns de coceira generalizada), vermelhidão/descamação (rash), aparecimento de manchas ou pápulas vermelhas na pele (equimose);
• pressão baixa (os sintomas podem ser sensação de tontura ou desmaio ao se levantar (hipotensão));
• sangramento no tecido ou profundamente (em uma cavidade) no corpo (hematomas);
• sangramento cutâneo ou subcutâneo;
• tosse com sangue (hemoptise).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

• trombocitose (aumento das plaquetas no sangue, células responsáveis pela coagulação);
• boca seca;
• indisposição (incluindo mal-estar);
• funcionamento anormal do fígado (pode ser visualizado em testes feitos por seu médico);
• reações alérgicas (hipersensibilidade);
• reação alérgica na pele;
• secreção no local do corte da cirurgia;
• exame de sangue com aumento de bilirrubina e de algumas enzimas do pâncreas ou do fígado;
• sangramento dentro das articulações causando dor e inchaço (hemartrose);
• sangramento cerebral e intracraniano;
• coceira, erupção cutânea elevada (urticária);
• batimentos cardíacos aumentados (taquicardia);
• desmaio.

Reações adversas raras (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):

• amarelamento da pele e olhos (icterícia);
• edema em uma área particular;
• exames de sangue com aumento de bilirrubina conjugada com ou sem aumento concomitante de ALT;
• sangramento intramuscular;
• formação de hematoma resultado de uma complicação de um procedimento cardíaco envolvendo a inserção de um cateter para tratar estreitamento de artérias coronárias (pseudoaneurisma).

As seguintes reações adversas foram reportadas pós-comercialização:

• reação alérgica causando inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta (angioedema e edema alégico);
• diarreia, gases presos, cãibras estomacais, perda de peso causada por fluxo biliar bloqueado (colestase), lado direito do abdômen inchado ou sensível, inflamação do fígado, incluindo lesão do fígado (hepatite);
• baixo número de plaquetas, que são as células que ajudam a coagular o sangue (trombocitopenia).
• acúmulo de eosinófilos, um tipo de glóbulos brancos granulócitos que causam inflamação no pulmão (pneumonia eosinofílica).
• diminuição da função renal como resultado do uso de medicamentos que afinam o sangue, como rivaroxabana (nefropatia relacionada aos anticoagulantes).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar o aparecimento de qualquer reação não mencionada nesta bula, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Informe seu médico imediatamente em caso de ingestão de grande quantidade de rivaroxabana comprimido revestido, pois isso aumenta o risco de sangramento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Reg. MS: 1.4381.0275 Farm. Resp.: Charles Ricardo Mafra – CRF-MG: 10.883 Fabricado por: CIMED INDÚSTRIA S.A.

Pouso Alegre - MG Registrado por: CIMED INDÚSTRIA S.A.

Avenida Angélica, 2248, 6° andar, conjunto 61, Consolação - São Paulo - SP

CEP: 01228-200 - CNPJ: 02.814.497/0001-07 Indústria Brasileira Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) 0800 704 46 47 www.cimedremedios.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 23/11/2023.

Identificação do medicamento

Rivaroxabana

Cimed indústria s.a.

COMPRIMIDO REVESTIDO 10 MG rivaroxabana Medicamento genérico, Lei nº 9.787 de 1999.

Apresentações

Comprimidos revestidos de 10 mg em embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 10 mg contém: rivaroxabana..............................................................................................................................10 mg Excipientes*q.s.p.:......................................................................................................... 1 comprimido *Excipiente: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, macrogol, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Indicações

Adultos Rivaroxabana é indicada para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.

Rivaroxabana é indicada para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes, em adultos.

Rivaroxabana é indicada para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.

Resultados de eficácia

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.

O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana comprimido revestido para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, o programa RECORD.

Rivaroxabana comprimido revestido, em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.

Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a rivaroxabana reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP veno graficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais (“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Rivaroxabana comprimido revestido, em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.

O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Rivaroxabana comprimido revestido, em comparação a 40 mg de enoxaparina.

Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III ROCKET AF

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 População em estudo 4.541 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril 2.509 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril 2.531 pacientes submetidos a cirurgia de art roplastia total do joelho Dosagem e Duração Do Tratamen to rivaroxabana 10 mg 1x/d 35 ± 4 dias enoxaparina 40 mg 1x/d 35 ± 4 dias P rivaroxabana 10 mg 1x/d 35 ± 4 dias enoxaparina 40 mg 1x/d 12 ± 2 dias P rivaroxabana 10 mg 1x/d 12 ± 2 dias enoxaparina 40 mg 1x/d 12 ± 2 dias P TEVs totais 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001 Taxa de TEVs importantes 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 TEVs sintomáticos 6 (0,4%) 11 (0,7%)

• 3 (0,4%) 15 (1,7%)
• 8 (1,0%) 24 (2,7%) -Sangramentos importantes 6 (0,3%) 2 (0,1%)
• 1 (0,1%) 1 (0,1%)
• 7 (0,6%) 6 (0,5%) -A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de rivaroxabana comprimido revestido uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.

Além do programa RECORD de fase III, foi conduzido um estudo pós-comercialização, coorte, aberto não-intervencional, (XAMOS) em 17.413 pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte de joelho ou quadril, para comparar rivaroxabana com outra tromboprofilaxia farmacológica padrão de tratamento no contexto da vida real. TEV sintomático ocorreu em 57 (0,6 %) pacientes no grupo rivaroxabana (n=8.778) e 88 (1,0 %) pacientes no grupo padrão de tratamento ((n=8.635; HR 0,63; IC 95 % = 0,43 - 0,91); população de segurança). Ocorreram sangramentos importantes em 35 (0,4 %) e 29 (0,3 %) dos pacientes do grupo rivaroxabana e do grupo padrão de tratamento, respectivamente (HR 1,10; IC 95 % = 0,67 – 1,80). Este estudo não-intervencional confirmou os resultados de eficácia e segurança observados no programa RECORD.

 Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP e EP recorrentes O programa clínico de rivaroxabana comprimido revestido foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes.

Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP, EINSTEIN Extension e EINSTEIN CHOICE) e adicionalmente foi realizada uma análise combinada predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP (veja Tabela 4). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses.

No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana comprimido revestido foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana comprimido revestido uma vez ao dia.

No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia por três semanas.

Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.

Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (≥ 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.

No estudo EINSTEIN Extension, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Rivaroxabana comprimido revestido 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.

Os estudos EINSTEIN TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade por todas as causas.

No estudo EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6-12 meses de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal. Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). Rivaroxabana comprimido revestido 20 mg uma vez ao dia e rivaroxabana comprimido revestido 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia.

O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central.

No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 2), rivaroxabana comprimido revestido demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário.

O benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da rivaroxabana.

As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.

No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 3) rivaroxabana comprimido revestido demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p= 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68)).

O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p= 0,275)).

Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 4).

No estudo EINSTEIN Extension (veja Tabela 5), rivaroxabana comprimido revestido foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com rivaroxabana comprimido revestido 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo. O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com rivaroxabana comprimido revestido 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

No estudo EINSTEIN CHOICE, rivaroxabana comprimido revestido 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado com rivaroxabana comprimido revestido 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg ácido acetilsalicílico. O desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com rivaroxabana comprimido revestido 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico. O desfecho secundário de segurança (sangramento não importante associado à interupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado rivaroxabana comprimido revestido 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico. Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (ver Tabela 6). Em uma análise pré-especificada do benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) (desfecho primário de eficácia mais eventos de sangramento importantes) do EINSTEIN CHOICE, foram relatados uma HR de 0,44 (IC 95% 0,27 - 0,71; p = 0,0009) para rivaroxabana comprimido revestido 20 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia e uma HR de 0,32 (IC 95% 0,18 - 0,55; p <0,0001) para rivaroxabana comprimido revestido 10 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia.

Tabela 2: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP População do Estudo 3.449 pacientes com trombose venosa profunda agudam sintomática Dose e Duração do Tratamento rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia3, 6 ou 12 meses N=1.731 enoxaparina por 5 dias seguido de AVK3, 6 ou 12 meses N=1.718 TEV recorrente sintomático* 36 (2,1%) 51 (3,0%) EP recorrente sintomática 20 (1,2%) 18 (1,0%) TVP recorrente sintomática 14 (0,8%) 28 (1,6%) TVP e EP sintomáticas 1 (0,1%) 0 EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 4 (0,2%) 6 (0,3%) Eventos de sangramento importante 14 (0,8%) 20 (1,2%) *p: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04) Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN EP População do Estudo 4.832 pacientes com embolia pulmonar agudam sintomática Dose e Duração do Tratamento rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia 3, 6 ou 12 meses N=2.419 enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses N=2.413 TEV recorrente sintomático* 50 (2,1%) 44 (1,8%) EP recorrente sintomática 23 (1,0%) 20 (0,8%) TVP recorrente sintomática 18 (0,7%) 17 (0,7%) TVP e EP sintomáticas 0 2 (< 0,1%) EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 11 (0,5%) 7 (0,3%) Eventos de sangramento importante 26 (1,1%) 52 (2,2%) *p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68) Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP População do Estudo 8.281 pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar agudas sintomáticas Dose e Duração do Tratamento rivaroxabana comprimido revestido 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia 3, 6 ou 12 meses N=4.150 enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses N=4.131 TEV recorrente sintomático* 86 (2,1%) 95 (2,3%) EP recorrente sintomática 43 (1,0%) 38 (0,9%) TVP recorrente sintomática 32 (0,8%) 45 (1,1%) TVP e EP sintomáticas 1 (<0,1%) 2 (<0,1%) EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 15 (0,4%) 13 (0,3%) Eventos de sangramento importante 40 (1,0%) 72 (1,7%) *p: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19) Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN Extension População do Estudo 1.197 pacientes em tratamento continuado e em prevenção de tromboembolismo venoso recorrente Dose e Duração do Tratamento rivaroxabana comprimido revestido 20 mg 1 x/dia 6 ou 12 meses N=602 Placebo 6 ou 12 meses N=594 TEV recorrente sintomático* 8 (1,3%) 42 (7,1%) EP recorrente sintomática 2 (0,3%) 13 (2,2%) TVP recorrente sintomática 5 (0,8%) 31 (5,2%) EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 1 (0,2%) 1 (0,2%) Eventos de sangramento importante 4 (0,7%) 0 (0,0%)

• p: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39) Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN CHOICE População do Estudo 3.396 pacientes em prevenção continuada de tromboembolismo venoso recorrente Dose do Tratamento rivaroxabana comprimido revestido 20 mg 1 x/dia N=1.107 rivaroxabana comprimido revestido 10 mg 1 x/dia N=1.127 AAS 100 mg 1 x/dia N=1.131 Mediana da Duração do Tratamento [intervalo interquartil] 349 [189-362] dias 353 [190-362] dias 350 [186-362] dias TEV recorrente 17 (1,5%) * 13 (1,2%) ** 50 (4,4%) sintomático EP recorrente sintomática 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) TVP recorrente sintomática 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída 2 (0,2%) 0 2 (0,2%) Eventos de sangramento importante 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%)
• p: < 0,001 (superioridade) rivaroxabana comprimido revestido 20 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,34 (0,20 - 0,59).

** p: < 0,001 (superioridade); rivaroxabana comprimido revestido 10 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,26 (0,14 - 0,47).

Além do programa EINSTEIN de fase III, foi realizado um estudo de coorte aberto, prospectivo, não intervencionista (XALIA) com adjudicação central de desfecho, incluindo TEV recorrente, sangramento importante e morte. Foram incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de rivaroxabana em comparação com a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas de rivaroxabana foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustad os os “hazard ratios” comparando rivaroxabana e padrão de cuidados para levar em conta as diferenças nas características basais do paciente. Os “hazard ratios” ajustados para sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas foram 0, 77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07), respectivamente.

A rivaroxabana mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados em pacientes que foram observados na prática clínica de rotina são consistentes com aqueles observados no estudo EINSTEIN TVP.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

• Mecanismo de ação A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.

• Efeitos farmacodinâmicos Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.

Em um estudo de farmacologia clínica na reversão farmacodinâmica de rivaroxabana em voluntários adultos sadios (n=22), os efeitos de doses únicas (50 UI/Kg) de dois tipos diferentes de CCPs (concentrados de complexo protrombínico), um CCP 3-fatores (fatores II, IX e X) e um CPCP 4-fatores (fatores II, VII, IX e X) foram avaliados. O CCPP 3-fatores reduziu o valor do TP (Neoplastin®) em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, comparado a reduções de aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP 4-fatores. Em contrapartida, o CPP 3-fatores teve um efeito global maior e mais rápido em reverter alterações na geração de trombina endógena que o CCP 4-fatores (ver “Superdose”).

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com rivaroxabana comprimido revestido.

• População pediátrica
• Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR No estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.

O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitanteou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).

• Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco Em um estudo patrocinado pelo investigador multicêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias.

Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0-3,0). Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.

Propriedades farmacocinéticas

• Absorção e biodisponibilidade A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80–100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.

A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de rivaroxabana comprimido revestido pode ser tomado com ou sem alimento (ver “Posologia e Modo de Usar”).

A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberada no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.

• Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.
• Metabolismo e eliminação Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).

A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

• Pacientes geriátricos Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver “Posologia e Modo de Usar”).
• Gênero Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver “Posologia e Modo de Usar”).
• Peso corporal Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.

• Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver “Posologia e Modo de Usar”).
• Diferenças étnicas Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver “Posologia e Modo de Usar”).
• Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.

Rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Contraindicações”).

• Insuficiência renal Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50-30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”). Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min) (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

• Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4 Em um estudo de fase I, a coadministração de rivaroxabana comprimido revestido com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver “Interações Medicamentosas”).

Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína).

O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.

• Segurança farmacológica As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

• Toxicidade aguda e de doses repetidas A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

• Carcinogenicidade A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.

A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

• Toxicologia para a reprodução A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (ver “Gravidez e lactação”).

A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver “Gravidez e lactação”).

• Lactação Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (ver “Gravidez e lactação”).

• Genotoxicidade Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

Contraindicações

Rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (ver “Composição”); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não foram estabelecidos segurança e eficácia de rivaroxabana comprimido revestido em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a rivaroxabana atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado durante toda a gravidez (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Não foram estabelecidos segurança e eficácia de rivaroxabana comprimido revestido) em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana comprimido revestido só pode ser administrado depois que for descontinuada a amamentação (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Advertências e precauções

Risco de sangramento Rivaroxabana comprimido revestido como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:

• distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
• hipertensão arterial grave não controlada;
• doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
• ulcerações gastrintestinais recentes;
• retinopatia vascular;
• hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
• anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
• cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
• bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes antiplaquetários), outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (ver “Interações Medicamentosas”).

Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver “Interações Medicamentosas”).

Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal) Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.

O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.

Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.

O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é mais bem realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Um cateter epidural não deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de rivaroxabana comprimido revestido.

Rivaroxabana comprimido revestido deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.

Se ocorrer punção traumática, a administração de rivaroxabana comprimido revestido deverá ser adiada por 24 horas.

Cirurgia e intervenções Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, rivaroxabana comprimido revestido 10 mg deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.

Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.

A administração de rivaroxabana comprimido revestido deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Pacientes com próteses valvulares cardíacas Rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de rivaroxabana comprimido revestido a um regime de antiagregante plaquetário (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

A segurança e a eficácia de rivaroxabana comprimido revestido não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que rivaroxabana comprimido revestido forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes.

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco Rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com rivaroxabana está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Insuficiência renal Rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50-30 mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (ver “Interações Medicamentosas”).

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, rivaroxabana comprimido revestido deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30-15 mL/min (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado nestes pacientes (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (ver “Interações Medicamentosas”). Isto pode ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.

Medicação concomitante Rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores de protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver “Interações Medicamentosas”).

O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem, entretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (ver “Interações Medicamentosas”).

Prolongamento do QTc Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de rivaroxabana comprimido revestido (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Informação sobre os excipientes Como rivaroxabana comprimido revestido contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar rivaroxabana comprimido revestido (ver “Composição”).

Rivaroxabana comprimido revestido contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente “livre de sódio”.

Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia de rivaroxabana comprimido revestido não foram estabelecidas nestas situações clínicas.

Gravidez e lactação

• Gravidez A segurança e eficácia de rivaroxabana comprimido revestido não foram estabelecidas em mulheres grávidas.

Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver “Dados de segurança pré-clínicos”). Não se identificou potencial teratogênico primário. Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta, o uso de rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado na gravidez (ver “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

• Lactação Não foram estabelecidos segurança e eficácia de rivaroxabana comprimido revestido em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, rivaroxabana comprimido revestido só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (ver “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Mulheres em idade fértil/Contracepção Rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (ver “Reações Adversas”). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).

Inibição do CYP A rivaroxabana não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Indução do CYP A rivaroxabana não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos na rivaroxabana O uso concomitante de rivaroxabana comprimido revestido com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.

A coadministração de rivaroxabana comprimido revestido com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.

A coadministração de rivaroxabana comprimido revestido com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver “Advertências e Precauções”).

Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.

A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (ver “Advertências e Precauções”).

O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver “Advertências e Precauções”).

A coadministração de rivaroxabana comprimido revestido com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso concomitante de rivaroxabana comprimido revestido com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. A diminuição das concentrações plasmáticas de rivaroxabana é considerada clinicamente irrelevante para pacientes tratados com 10 mg de rivaroxabana comprimido revestido uma vez ao dia para prevenção do TEV após artroplastia de quadril ou joelho.

Interações farmacodinâmicas Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com rivaroxabana comprimido revestido (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver “Advertências e Precauções”).

O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana comprimido revestido 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (ver “Advertências e Precauções”).

Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de rivaroxabana comprimido revestido (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver “Advertências e Precauções”).

Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para rivaroxabana comprimido revestido) (20 mg) ou de rivaroxabana comprimido revestido (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de rivaroxabana comprimido revestido) durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.

A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de rivaroxabana comprimido revestido (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.

Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana comprimido revestido Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.

Alimentos e laticínios Rivaroxabana comprimido revestido 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Interações cuja existência não foi demonstrada Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P).

A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabana comprimido revestido foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.

Interações com parâmetros laboratoriais Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest ®) são afetados como esperado pelo modo de ação de rivaroxabana comprimido revestido (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Interações com tabaco e álcool Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes.

Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era permitido fumar durante o ensaio.

Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios.

Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas Rivaroxabana 10 mg é um comprimido revestido rosa claro, circular, biconvexo, liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Dosagem e método de administração: Prevenção de TEV

• Método de administração Uso oral.
• Dose usual recomendada A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento.
• Duração do tratamento A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica.

Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas.

Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas.

• Método e frequência da administração A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia.

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabana comprimido revestido pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

O comprimido de rivaroxabana comprimido revestido triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana comprimido revestido. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

• Doses esquecidas Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá tomar a dose de 10 mg de rivaroxabana comprimido revestido assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes.

Dosagem e método de administração no tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes

• Método de administração Uso oral
• Dose usual recomendada A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de rivaroxabana comprimido revestido duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguido por 20 mg de rivaroxabana comprimido revestido uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e de EP recorrentes.

Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP, rivaroxabana comprimido revestido 10 mg uma vez ao dia ou rivaroxabana comprimido revestido 20 mg uma vez ao dia é recomendado com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

Período de tempo Esquema de dose Dose diária total Tratamento e prevenção de TVP ou EP recorrentes Dia 1 - 21 15 mg duas vezes ao dia 30 mg Dia 22 em diante 20 mg uma vez ao dia 20 mg Prevenção de TVP ou EP recorrentes Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP 10 mg uma vez ao dia ou 20 mg uma vez ao dia, com base na avaliação risco-benefício do médico 10 mg ou 20 mg

• Duração do tratamento Para TVP e EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de sangramento (ver “Advertências e Precauções”). A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).

A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

• Método e frequência da administração Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, rivaroxabana comprimido revestido 15 mg deve ser tomado 2 vezes ao dia.

Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com rivaroxabana comprimido revestido deve ser continuado com 20 mg uma vez ao dia.

Após pelo menos 6 meses de tratamento, rivaroxabana comprimido revestido 10 mg ou 20 mg deve ser tomado uma vez ao dia (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”). rivaroxabana comprimido revestido 10 mg pode ser tomado com ou sem alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de rivaroxabana comprimido revestido pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. O comprimido de rivaroxabana comprimido revestido triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar rivaroxabana comprimido revestido. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração.

• Doses esquecidas É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.

Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma ingestão ao dia, o paciente deve tomar rivaroxabana comprimido revestido imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A dose não deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

• Dose diária máxima A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.
• Informações adicionais para populações especiais
• Pacientes com insuficiência hepática Rivaroxabana comprimido revestido é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver “Contraindicações”).

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (ver “Contraindicações” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

• Pacientes com insuficiência renal
• Para prevenção de TEV não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80-50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50-30 mL/min) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
• Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80-50 mL/min) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50–30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): < 30-15 mL/min) deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas.

Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, a redução de dose de 20 mg uma vez por dia para 15 mg uma vez por dia deve ser considerada, se o risco de sangramento do paciente avaliado supera o risco de TVP e EP recorrente.

A recomendação para o uso de 15 mg é baseada em modelo de Farmacocinética e não foi estudada em cenário clínico (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”). Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.

Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30-15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, rivaroxabana comprimido revestido deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso de rivaroxabana comprimido revestido não é recomendado para pacientes com ClCr <15 mL/min (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

• Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para rivaroxabana comprimido revestido
• Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes o tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com rivaroxabana comprimido revestido assim que os valores de RNI forem ≤ 2,5.

Em pacientes convertidos de AVKs para rivaroxabana comprimido revestido, os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de rivaroxabana comprimido revestido. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de rivaroxabana comprimido revestido e desta forma, não deve ser usada para este fim (ver “Interações Medicamentosas”).

• Convertendo de rivaroxaana comprimido revestido para antagonistas de vitamina K (AVK) Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de rivaroxaana comprimido revestido para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que rivaroxabana comprimido revestido pode contribuir para um valor elevado de RNI.

Em pacientes convertidos de rivaroxabana comprimido revestido para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, rivaroxabana comprimido revestido e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de rivaroxabana comprimido revestido). Com a descontinuação de rivaroxabana comprimido revestido, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver “Interações Medicamentosas”).

• Convertendo de anticoagulantes parenterais para rivaroxabana comprimido revestido Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, rivaroxabana comprimido revestido deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
• Convertendo de rivaroxabana comprimido revestido para anticoagulantes parenterais Descontinue o uso de rivaroxabana comprimido revestido e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de rivaroxabana comprimido revestido seria administrada.
• Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos) A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
• Pacientes idosos Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
• Gênero Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
• Peso corporal Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
• Diferenças étnicas Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 20 (vinte) estudos de fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:

Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de rivaroxabana comprimido revestido, conforme descrito abaixo:

Indicação investigada em estudos fase III Número de pacientes* Dose diária total Duração máxima do tratamento Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril (RECORD 1-4) 6.097 10 mg 39 dias Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados (MAGELLAN) 3.997 10 mg 39 dias Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN TVP, -EP, - EXT, -CHOICE) 6.790 Dia 1 – 21: 30 mg Dia 22 em diante: 20 mg Após pelo menos 6 meses: 10 mg ou 20 mg 21 meses Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular (ROCKET-AF, J- ROCKET) 7.750 20 mg 41 meses Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após síndrome coronariana aguda (SCA) (ATLAS

ACS TIMI 51) 10.225 5 mg ou 10 mg respectivamente, em associação com AAS ou AAS mais clopidogrel ou ticlopidina.

31 meses Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) ou doença arterial periférica (DAP) (COMPASS) 18.244 5 mg em associação com 100 mg AAS ou somente 10 mg 47 meses Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte indeterminada 3.562 15 mg uma vez ao dia 24 meses

(NAVIGATE ESUS) Prevenção de eventos de TEV sintomático e mortes relacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença aguda de alto risco

(MARINER) 5.982 10 (ou 7,5) mg uma vez ao dia 45 dias Reduzindo o risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada

(COMMANDER HF) 2.499 2,5 mg duas vezes ao dia combinado com AAS 100 mg 42 meses (ou > 1.260 dias) Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com vários tipos de câncer com alto risco de desenvolver TEV (CASSINI) 405 10 mg uma vez ao dia 6,9 meses ou (207 dias) Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínicos (GALILEO) 801 10 mg uma vez ao dia + baixa dose de AAS / após 90 dias 10 mg sozinho 24 meses (ou 720 dias) Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém- nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos após o início do tratamento anticoagulante padrão (EINSTEIN Junior Fase

III) 329 Dose ajustada ao peso corporal para atingir uma exposição semelhante à observada em adultos tratados para TVP e EP com 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia 12 meses Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática (VOYAGER PAD) 3.256 2,5 mg duas vezes ao dia combinado com AAS 100 mg 42 meses *Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana.

Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a rivaroxabana nos estudos de fase III concluídos:

Indicação investigada em estudos fase III Qualquer sangramento Anemia Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril (RECORD 1-4) 6,8 % dos pacientes 5,9 % dos pacientes Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados

(MAGELLAN) 12,6 % dos pacientes 2,1 % dos pacientes Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN TVP, -EP, -EXT, - CHOICE) 23 % dos pacientes 1,6 % dos pacientes Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular (ROCKET AF, J- ROCKET) 28 por 100 pacientes/ano 2,5 por 100 pacientes/ano Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após síndrome coronariana aguda (SCA) (ATLAS ACS TIMI 51) 22 por 100 pacientes/ano 1,4 por 100 pacientes/ano Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) ou doença arterial periférica

(DAP) (COMPASS) 6,7 por 100 pacientes/ano 0,15 por 100 pacientes/ano* Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte Indeterminada

(NAVIGATE ESUS) 12,4 % dos pacientes 0.3 % dos pacientes* Prevenção de eventos de TEV sintomático e mortes relacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença aguda de alto risco (MARINER) 3,0 % dos pacientes < 0,1 % dos pacientes* Reduzindo o risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada (COMMANDER HF) 11,5 % dos pacientes 1,4 % dos pacientes* Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com vários tipos de câncer com alto risco de desenvolver TEV 23,2 % dos pacientes 14,1 % dos pacientes*

(CASSINI) Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínicos (GALILEO) 25,6 % dos pacientes 2,4 % dos pacientes* Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém-nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos pós o início do tratamento anticoagulante padrão (EINSTEIN Junior Fase III) 39,5 % dos pacientes 4,6 % dos pacientes Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática (VOYAGER PAD) (16,9 % dos pacientes) 8,38 por 100 pacientes / ano (1,5 % dos pacientes*) 0,74 por 100 pacientes / ano* *Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos.

Em razão do modo de ação farmacológica, rivaroxabana comprimido revestido pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (ver “Advertências e Precauções”). Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (ver “Superdose”). Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.

Foram relatadas para rivaroxabana comprimido revestido complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.

Lista tabulada das reações adversas As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com rivaroxabana comprimido revestido em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:

Muito comum ( ≥ 1/10) Comum ( ≥ 1/100 a < 1/10) Incomum ( ≥ 1/1.000 a < 1/100) Rara ( ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Tabela 1: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes do tratamento relatadas em pacientes adultos nos estudos de fase III (RECORD 1-4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (TVP/EP/Extension/CHOICE) e COMPASS*, NAVIGATE ESUS* MARINER*, COMMANDER HF*, CASSINI, GALILEO*, em dois estudos fase II e um estudo fase III EINSTEIN Junior em pacientes pediátricos, e VOYAGER

PAD*).

Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA) Comum Incomum Rara Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia (incluindo os respectivos parâmetros laboratoriais) Trombocitose (incluindo aumento na contagem de plaquetas) A Distúrbios cardíacos Taquicardia Distúrbios oculares Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) Distúrbios gastrintestinais Sangramento gengival Hemorragia do trato gastrintestinal (incluindo hemorragia retal) Dores abdominais e gastrintestinais Dispepsia Náusea Constipação A Diarreia Vômito A Boca seca Distúrbios gerais e condições no local da administração Febre A Edema periférico Diminuição geral da força e energia (incluindo fadiga e astenia) Indisposição (incluindo mal-estar) Edema localizado A Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática Icterícia Distúrbios do sistema imunológico Reação alérgica Dermatite alérgica Traumas, intoxicação e complicações pós-procedimento Hemorragia pós-procedimento (incluindo anemia pós-operatória e hemorragia da incisão) Contusão Secreção da incisãoA Pseudoaneurisma vascular C Investigações Aumento das transaminases Aumento da bilirrubina Aumento da fosfatase alcalina no sangue A Aumento de DHL A Aumento da lipase A Aumento da amilase A Aumento de GGT A Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante de

ALT) Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Dor nas extremidades A Hemartrose Hemorragia muscular Distúrb ios do sistema nervoso Tontura Cefaleia Hemorragia cerebral e intracraniana Síncope Distúrbios renais e urinários Hemorragia do trato urogenital (incluindo hematúria e menorragia B) Disfunção renal (incluindo aumento da creatinina sanguínea, aumento da ureia sanguínea) A Distúrbios do trato respiratório Epistaxe Hemoptise Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos Prurido (incluindo casos incomuns de prurido generalizado) Rash Equimose Hemorragia cutânea e subcutânea Urticária Distúrbios vasculares Hipotensão Hematoma A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores B observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos C observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea) *Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos. A incidência das reações adversas não aumentou e nenhuma reação adversa nova foi identificada, a partir da análise dos dados dos estudos fase III em adultos.

Observações pós-comercialização As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de rivaroxabana comprimido revestido. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia eosinofílica (nos ensaios de fase III agrupados, esses eventos foram muito raros (< 1/10.000).) Distúrbios renais e urinários: Nefropatia relacionada aos anticoagulantes (nos ensaios de fase III agrupados, a frequência não pode ser estimada).

“Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

Superdose

Casos raros de superdose de até 1960 mg foram relatados. Em caso de sobredose, observe o seu paciente cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver “Conduta no sangramento”). Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais.

Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana. Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de rivaroxabana comprimido revestido. Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.

Conduta no sangramento Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo rivaroxabana, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.

Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como:

• concentrado de complexo protrombínico (CCP);
• concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
• fator VIIa recombinante (r-FVIIa).

No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo rivaroxabana comprimido revestido é muito limitada (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana.

Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos que estejam recebendo rivaroxabana comprimido revestido. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo rivaroxabana comprimido revestido.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 23/11/2023