Truxima

Identificação do medicamento

TRUXIMA ® (rituximabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Solução para diluição para infusão 100 mg / 10 mL 500 mg / 50 mL

Truxima ®

Celltrion healthcare distribuição de

PRODUTOS FARMACÊUTICOS DO BRASIL LTDA rituximabe Antineoplásico e antirreumático

APRESENTAÇ Õ ES Solução para diluição para infusão.

Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg/10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg/50 mL)

Via intravenosa

Uso adulto

COMPOSIÇ Ã O Cada frasco com 10 mL contém Princípio ativo : rituximabe .......................................................... ............................. 100 mg Cada frasco com 50 mL contém Princípio ativo : rituximabe ....................................................................................... 500 mg Excipientes : citrato de sódio di -hidratado , polissorbato 80, cloreto de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇ Õ ES AO PACIENTE As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a TRUXIMA ® (via intravenosa).

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

TRUXIMA ® é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin

• pacientes adultos com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia;
• pacientes adultos com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
• pacientes adultos com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;
• pacientes adultos com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.

Artrite reumatoide

TRUXIMA ® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica

TRUXIMA ® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM)

TRUXIMA ® em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

Pênfigo vulgar

TRUXIMA ® é indicado para o tratamento de pacientes com pênfigo vulgar (PV) moderado a grave.

Como este medicamento funciona?

TRUXIMA ® contém o ingrediente ativo rituximabe, um anticorpo produzido fora do corpo e que se liga a receptores nos linfócitos B, levando à destruição dessas células.

O crescimento anormal de linfócitos B é responsável por doenças neoplásicas como linfoma (tumor do tecido linfático) e leucemia, ou autoimunes, como artrite reumatoide (AR - doença crônica que agride principalmente as juntas, levando a deformidades e incapacidade física) e algumas vasculites como Granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener), Poliangiite microscópica (PAM) e pênfigo vulgar (PV). O tempo médio para saber se TRUXIMA ® está sendo eficaz depende do tratamento prescrito pelo médico, das características do seu organismo e da doença.

Quando nã o devo usar este medicamento?

Não use TRUXIMA ® se você teve reação alérgica grave a esse medicamento, a algum excipiente do produto ou a qualquer proteína de origem de roedor. Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causa dificuldade de engolir ou respirar.

Em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica, TRUXIMA ® não deve ser utilizado por pacientes com infecções ativas e graves ou que estejam com a imunidade gravemente comprometida. Em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite, poliangiite microscópica e pênfigo vulgar, TRUXIMA ® não deve ser utilizado por pacientes com infecções ativas e graves, que estejam com a imunidade gravemente comprometida ou que apresentem insuficiência cardíaca grave ou doença cardíaca não controlada grave.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

TRUXIMA ® 100 mg / 10 mL contém 52,6 mg de sódio em cada frasco de 10 mL. TRUXIMA ® 500 mg / 50 mL contém 263,2 mg de sódio em cada frasco de 50 mL. Isto deverá ser levado em consideração caso você tenha uma dieta de controle de sódio.

O tratamento com TRUXIMA ® não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas, por isso é importante avisar seu médico caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como febre, calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada antes de iniciar ou durante o tr atamento com TRUXIMA ®. Informe ao médico se você tem alguma infecção ativa ou infecção recorrente crônica.

TRUXIMA ® raramente pode causar uma infecção no cérebro séria chamada Leucoencefalopatia multifocal progressiva ou LEMP, que pode ser fatal. Os sinais de LEMP incluem confusão, perda de memória, problemas de pensamento, perda de equilíbrio, mudança na maneira de an dar ou falar, diminuição de força ou fraqueza em um dos lados do corpo, visão turva ou perda de visão. Se você apresentar algum desses sintomas, avise seu médico imediatamente. Informe seus parceiros ou cuidadores sobre seu tratamento, uma vez que eles podem reparar nesses sintomas e auxiliar na identificação.

Informe seu médico se você tem alguma doença do coração, como angina (dor no peito), batimentos anormais do coração, insuficiência cardíaca ou teve infarto do miocárdio.

Informe ao médico se está usando remédios para controlar a pressão arterial, pois TRUXIMA ® pode causar diminuição da pressão arterial durante a infusão do medicamento. É possível que o médico peça para suspender o uso desses medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de TRUXIMA ®.

Informe seu médico se você é alérgico a outras medicações ou substâncias, a alimentos, conservantes ou corantes.

Se você tem alguma doença pulmonar, a chance de ter problemas respiratórios durante a administração de

TRUXIMA ® pode ser maior.

Durante o tratamento com TRUXIMA ®, algumas vacinas não podem ser tomadas e outras poderão ser menos eficazes. Avise seu médico, caso necessite de alguma vacina durante ou antes do início do tratamento e também sobre o seu histórico de vacinações.

Seu médico poderá recomendar tratamento preventivo para a síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes da destruição tumoral).

Seu médico poderá solicitar monitoramento da contagem de células sanguíneas. Durante o tratamento, você poderá apresentar alterações no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas alterações costumam ser passageiras, e seu médico acompanhará os resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos regularmente para controle dessas alterações.

Informe ao médico se você tem ou teve hepatite B. O tratamento com TRUXIMA ® não deve ser iniciado se você estiver com hepatite B em atividade.

Informe seu médico se ocorrer graves reações de pele.

Administração de TRUXIMA ® em pacientes com Linfoma não Hodgkin (LNH) pode ocasionar toxicidade renal severa, condição onde os rins acabam tendo seu funcionamento prejudicado, podendo inclusive ser fatal. Esta condição foi observada em pacientes com síndrome da lise tumoral (alterações decorrentes da destruição das células tumorais) e em pacientes com LNH em uso da combinação de rituximabe e cisplatina, combinação esta que não é um regime de tratamento aprovado. Seu médico deve monitorar atentamente os sinais de falência renal e o tratamento com rituximabe deve ser descontinuado em caso de aumento da creatinina no sangue ou oligúria (baixa produção de urina).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Geralmente, pacientes que recebem TRUXIMA ® não apresentam efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, mas TRUXIMA ® pode causar tonturas em algumas pessoas. Porém, algumas medicações usadas antes da infusão para evitar as reações infusionais podem causar sonolência (antialérgicos). Caso você tenha dúvidas a respeito dos medicamentos usados antes da infusão, pergunte ao médico ou à enfermeira.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou no prazo de 12 meses depois do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber TRUXIMA ®, durante o tratamento e por 12 meses após seu término.

Não se sabe se TRUXIMA ® administrado à mãe passa para o leite materno. Porém, como a IgG (principal anticorpo que combate doenças) da mãe passa para o leite, TRUXIMA ® não deve ser administrado durante a amamentação e por 12 meses após o término do tratamento.

Informe ao médico se estiver amamentando.

Principais interações medicamentosas Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isso é importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Em pacientes com leucemia linfoide crônica, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética de rituximabe.

O metotrexato não tem efeito sobre a ação de TRUXIMA ® em pacientes com artrite reumatoide.

TRUXIMA ® não interage com alimentos.

Até o momento, não há informações de que TRUXIMA ® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

TRUXIMA ® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Os frascos devem ser mantidos dentro da caixa para proteger da luz. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRUXIMA ® é um líquido claro, incolor, fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênico, e deve ser diluído por um profissional da saúde antes de ser aplicado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Como devo usar este medicamento?

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol), anti-histamínico (por exemplo, difenidramina) e glicocorticoide, deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de TRUXIMA ®.

A solução de TRUXIMA ® deverá ser diluída em soro e será administrada lentamente na circulação sanguínea, por agulha ou cateter estéril colocado em uma veia. Esse tipo de aplicação é conhecido como intravenosa e deverá ser realizada por um profissional da saúde treinado e habilitado.

O médico prescreverá a dose e o esquema de tratamento que julgar mais adequados para você. A dose será calculada de acordo com o seu peso e sua altura (superfície corpórea), se a indicação for linfoma, leucemia linfoide crônica, granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica. Se a indicação for artrite reumatoide ou pênfigo vulgar,

TRUXIMA ® será administrado em duas doses fixas de 1.000 mg cada, com intervalo de 14 dias entre as doses (Dia 1 e Dia 15). Para a indicação de pênfigo vulgar, se o médico julgar adequado, doses fixas de 500 mg podem ser administradas a cada seis meses para o tratamento de manutenção, ou pode ser administrada dose de 1.000 mg em caso de recidiva da doença.

Se você estiver em tratamento para granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica, e responder bem ao tratamento, poderá receber doses fixas de TRUXIMA ® como terapia de manutenção, que devem ser administradas em duas infusões IV de 500mg com intervalo de 2 semanas, seguidas de uma infusão IV de 500mg a cada 6 meses.

Após a indução da remissão com TRUXIMA ®, a terapia de manutenção deverá ser iniciada no mínimo 16 semanas após a última infusão de TRUXIMA ®.

Após a indução da remissão com outros imunossupressores padrão de tratamento, a terapia de manutenção com

TRUXIMA ® deverá ser iniciada durante o período de 4 semanas que se segue após a remissão da doença.

Você deve receber TRUXIMA ® durante pelo menos 24 meses após alcançar a remissão (ausência de sinais e sintomas clínicos). Caso você apresente maior risco de recidiva, os médicos devem considerar uma duração mais longa da terapia de manutenção com TRUXIMA ®, por até 5 anos.

A duração do tratamento com TRUXIMA ® será estabelecida pelo médico, dependendo da doença, do seu organismo e da resposta ao tratamento.

Caso você perca alguma das aplicações prescritas, seu médico deverá ser informado.

TRUXIMA ® não pode ser administrado por via oral ou intramuscular.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de TRUXIMA ®.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou do cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Informe ao médico imediatamente, caso você não se sinta bem enquanto estiver recebendo TRUXIMA ®.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) e incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) e desconhecida.

Tabela 1. Reações adversas observadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica (MabThera ®, rituximabe) Classe de Sistemas de Ó rgãos (MedDRA) Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Infecções e infestações Infecções por bactéria, infecções por vírus, bronquite Sepse (infecção geral grave), pneumonia, infecção febril, herpes zoster (infecção por vírus), infecção do trato respiratório, infecções por fungos, infecções de causa desconhecida, bronquite aguda, sinusite, hepatite B Infecção por vírus séria Pneumocystis jirovecii (fungo que causa infecção) Leucoencefalo patia multifocal progressiva (infecção causada por vírus) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue), leucopenia (redução dos glóbulos brancos do sangue), neutropenia febril (febre associada a baixo número de neutrófilos), trombocitopen ia (redução de plaquetas no sangue) Anemia (falta de glóbulos vermelhos no sangue), pancitopenia (redução de todas as células do sangue), granulocitope nia (redução de granulócitos do sangue) Distúrbios de coagulação, anemia aplásica (produção insuficiente de células do sangue), anemia hemolítica (destruição de glóbulos vermelhos do sangue), linfadenopatia (alteração em tamanho e consistência de linfonodos) Aumento temporário dos níveis séricos de IgM (um tipo de anticorpo) Neutropenia tardia Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionadas à infusão, angioedema (inchaço da Hipersensibili dade (reação alérgica) Anafilaxia (reação alérgica grave) Síndrome de lise tumoral (toxicidade causada pela destruição Trombocitope nia (redução de plaquetas no sangue) reversível língua ou garganta) tumoral), síndrome de liberação de citocinas, doença do soro (doença com comprometime nto do sangue) aguda relacionada à infusão Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), redução do peso, edema periférico (inchaço), edema na face, LDH elevado, hipocalcemia (quantidade reduzida de cálcio no sangue) Distúrbios psiquiátricos Depressão, nervosismo Distúrbios do sistema nervoso Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência), hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo), agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade Disgeusia (alteração do paladar) Neuropatia periférica (lesão no nervo), paralisia dos nervos da face Neuropatia craniana, perda de outros sentidos Distúrbios oculares Distúrbio da lacrimação (lágrimas), conjuntivite Perda grave da visão Distúrbios do ouvido e do labirinto Zumbido, dor no ouvido Perda da audição Distúrbios cardíacos Infarto do miocárdio, arritmia (alteração da Insuficiência do ventrículo esquerdo, taquicardia Distúrbios cardíacos graves Insuficiência cardíaca frequência dos batimentos cardíacos), fibrilação atrial (distúrbios do ritmo cardíaco), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), distúrbio cardíaco supraventricul ar, taquicardia ventricular, angina (dor no peito), isquemia miocárdica (diminuição da irrigação do coração), bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Distúrbios vasculares Hipertensão (pressão alta), hipotensão ortostática (pressão baixa ao ficar em pé), hipotensão (pressão baixa) Vasculite (inflamação de vaso sanguíneo) predominante mente cutânea (na pele), vasculite leucocitoclásti ca (vasculite de pequenos vasos da pele) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespasm o (diminuição do calibre dos brônquios), doença respiratória, dor no peito, dispneia (falta de ar), aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante (diminuição de fluxo aéreo pulmonar), distúrbio pulmonar, hipóxia (baixo teor de oxigênio) Doença pulmonar intersticial Insuficiência respiratória Infiltração pulmonar Distúrbios gastrintestin ais Náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia (dificuldade de engolir), estomatite (inflamação na boca), constipação (prisão de ventre), dispepsia (dificuldade na digestão), anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal Perfuração gastrointestina l Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Prurido (coceira), erupção cutânea, alopecia (redução de Urticária (irritações de pele), sudorese (eliminação de suor), suores noturnos, Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de Stevens-pelos ou cabelos) distúrbio cutâneo Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) Distúrbios musculoesqu eléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Hipertonia (aumento da rigidez muscular), mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações), dor nas costas, dor no pescoço, dor Distúrbios renais e urinários Insuficiência dos rins Distúrbios gerais e condições no local de administração Febre, calafrios, astenia (fraqueza), cefaleia (dor de cabeça) Dor do tumor, rubor, malestar, síndrome do frio, fadiga, calafrios, falência múltipla de órgãos Dor no local da aplicação Investigações Níveis reduzidos de IgG (um tipo de anticorpo) Tabela 2. Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com artrite reumatoide (MabThera ®, rituximabe) Classe de Sistemas de Ó rgãos (MedDRA) Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário Bronquite, sinusite, gastroenterite, pé-de-atleta leucoencefalop ati a multifocal progressiva (infecção causada por vírus), reativação de hepatite B Infecção viral séria Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue) Neutropenia tardia Reação semelhante à doença do soro Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionadas à infusão (hipertensão – Reações relacionadas à infusão [edema Distúrbios gerais e condições no local de administração pressão alta, náusea, erupção cutânea, pirexia (febre), prurido -coceira, urticária (irritações de pele), irritação na garganta, rubor quente, hipotensão – pressão baixa, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema) generalizado, broncoespasm o, sibilo (chiado), edema na laringe, edema angioneurótico , prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide (reação alérgica)] Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercolestero lemia (colesterol alto) Distúrbios psiquiátricos Depressão, ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia (dor de cabeça) Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência), enxaqueca, tontura, ciática (dor que irradia ao longo do nervo ciático) Distúrbios cardíacos Angina pectoris (dor no peito), fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio Flutter atrial (distúrbio do ritmo cardíaco) Distúrbios gastrintestinais Dispepsia, diarreia, refluxo gastresofágico, úlcera oral, dor abdominal superior Distúrbios cutâneos e do Alopecia Necrólise epidérmica tecido subcutâneo tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson Distúrbios musculoesquelé ticos e do tecido conjuntivo Artralgia / dor musculoesquel ética, osteoartrite (doença degenerativa das articulações), bursite (inflamação das articulações) Investigações Níveis reduzidos de IgM Níveis reduzidos de IgG Tabela 3. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes adultos que receberam rituximabe (MabThera ®) para terapia de indução de remissão de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização Sistema de Ó rgãos Evento adverso Frequência Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia (redução de plaquetas no sangue) 7% Distúrbios gastrintestinais Diarreia 18% Dispepsia (dificuldade na digestão) 6% Constipação (prisão de ventre) 5% Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico 16% Distúrbios do sistema imunológico Síndrome de liberação de citocinas 5% Infecções e infestações Infecção do trato urinário 7% Bronquite 5% Herpes zoster 5% Nasofaringite (infecção no nariz e na garganta) 5% Infecção viral séria Desconhecida Investigações Hemoglobina reduzida 6% Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercalemia (alto nível de potássio no sangue) 5% Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares (contração involuntária) 18% Artralgia 15% Dor nas costas 10% Fraqueza muscular 5% Dor musculoesquelética 5% Dor nas extremidades 5% Distúrbios do sistema nervoso Tontura 10% Tremores 10% Distúrbios psiquiátricos Insônia 14% Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 12% Dispneia (falta de ar) 11% Epistaxe (sangramento pelo nariz) 11% Congestão nasal 6% Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Acne 7% Distúrbios vasculares Hipertensão (pressão alta) 12% Rubor 5% Tabela 4. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes que receberam rituximabe (MabThera ®) para terapia de manutenção de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização Sistema de Ó rgãos Reações adversas ao medicamento rituximabe (n=57) Infecções e infestações Bronquite 14% Rinite 5% Infecção viral séria Desconhecida Distúrbios gerais e condições no local de administração Febre 9% Sintoma semelhante à influenza 5% Edema periférico 5% Distúrbios gastrintestinais Diarreia 7% Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Falta de ar 9% Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos Reações relacionadas à infusão 12% Tabela 5. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes com pênfigo vulgar tratados com rituximabe (Mabthera ®) no estudo 1 de PV até 24 meses e no estudo 2 de PV até 52 semanas ou durante a vigilância pós-comercialização Classe de Sistemas de Ó rgãos (MedDRA) Muito comum Comum Desconhecida Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior Infecção pelo herpes-vírus Herpes-zóster Herpes oral Conjuntivite Nasofaringite Candidíase oral Infecção do trato urinário Infecção viral séria 1 Neoplasmas Benignas, Papiloma cutâneo Malignas e Não Especificadas (incluindo cistos e pólipos) Transtornos psiquiátricos Transtorno depressivo persistente Depressão maior Irritabilidade Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Tontura Distúrbios cardíacos Taquicardia Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal superior Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia Prurido Urticária Distúrbio de pele Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e ósseos Dor musculoesquelética Artralgia Dor nas costas Distúrbios gerais e condições no local da administração Fadiga Astenia Pirexia Lesão, Intoxicação e Complicações do Procedimento Reações relacionadas à infusão 2 1 Observada durante a vigilância pós-comercialização. Vide também a seção Infecções abaixo.

2 As reações relacionadas à infusão no Estudo 1 de PV incluíam sintomas coletados na visita programada seguinte após cada infusão e eventos adversos que ocorreram no dia da infusão ou um dia após a infusão. Os sintomas de reação relacionada à infusão/Termos Preferenciais mais comuns no Estudo 1 de PV incluíam cefaleias, calafrios, hipertensão arterial, náusea, astenia e dor.

Os sintomas de reação relacionada à infusão/Termos Preferenciais mais comuns no Estudo 2 de PV foram dispneia, eritema, hiperidrose, rubor/fogacho, hipotensão/pressão arterial baixa e erupção cutânea/erupção cutânea prurítica.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe ao seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Há experiência limitada com superdosagem advinda dos estudos clínicos em pessoas. Como TRUXIMA ® é administrado sob supervisão médica, é pouco provável que você receba mais medicação que o prescrito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro 1.9216.0003 Registrado e Importado por:

Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Rua Santo Antônio, 175, CEP: 07700 -050, Caieiras / SP

CNPJ 05.452.889/0001 -61 Produzido por:

Celltrion, Inc., Incheon, Coreia do Sul Uso restrito a estabelecimento de saúde Venda sob prescrição Uso sob prescrição (destinação governamental/institucional) Venda proibida ao comércio (destinação governamental/institucional) Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 23/10/2023.

VP03

Identificação do medicamento

TRUXIMA ® (rituximabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Solução para diluição para infusão 100 mg / 10 mL 500 mg / 50 mL

Truxima

® celltrion healthcare distribuiç ã o de produtos

FARMACÊ UTICOS DO BRASIL LTDA rituximabe Antineoplásico e antirreumático

APRESENTAÇ Õ ES Solução para diluição para infusão.

Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg / 10 mL) Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg / 50 mL)

Via intravenosa

Uso adulto

COMPOSIÇ Ã O Cada frasco com 10 mL contém Princípio ativo: rituximabe ..................................................................................................................................................................

100 mg Cada frasco com 50 mL contém Princípio ativo: rituximabe ............................................................................................................................. .....................................

500 mg Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a TRUXIMA ® (via intravenosa).

Indicações truxima

® é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin

• Pacientes adultos com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia;
• Pacientes adultos com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
• Pacientes adultos com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;
• Pacientes adultos com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.

Artrite reumatoide

TRUXIMA ® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica

TRUXIMA ® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM)

TRUXIMA ® em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento de pacientes adultos com as seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

Pênfigo vulgar

TRUXIMA ® é indicado para o tratamento de pacientes com pênfigo vulgar (PV) moderado a grave.

Resultados de eficácia truxima

® (rituximabe) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar).

O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre TRUXIMA ® e o medicamento comparador (MabThera ®).

A. Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicular Monoterapia Tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m 2 de rituximabe (MabThera ®) em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% -56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13 meses.

Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da “International Working Formulation” B, C e D, em comparação com o subtipo A (58% versus 12%), foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm versus > 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < três meses) (50% versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autóloga foi de 78% contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Idade, gênero, grau do linfoma, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou normal ou presença de doença extranodal não apresentaram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a resposta a rituximabe (MabThera ®).

Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea.

Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.

Tratamento inicial, semanal, em oito doses:

Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam oito doses de 375 mg/m 2 de rituximabe (MabThera ®) em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo até a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses).

Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão única ≥ 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m 2 de rituximabe (MabThera ®), em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%), com a mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses).

Retratamento, semanal, em quatro doses:

Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com rituximabe (MabThera ®) foram novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m 2 de rituximabe (MabThera ®) em infusão IV, uma vez por semana. Três desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de rituximabe (MabThera ®) antes do estudo; portanto, receberam o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. Para os 60 retratamentos, a TRG foi 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com rituximabe (MabThera ®).

Em associação à quimioterapia Tratamento inicial:

Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prévio foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/m 2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m 2/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por oito ciclos, ou rituximabe (MabThera ®) 375 mg/m 2 associado com CVP (R-CVP). Rituximabe (MabThera ®) foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia.

O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema R-CVP levou a benefícios significativos, em comparação com CVP apenas em relação ao desfecho primário, tempo até a falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p < 0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RCu - não confirmada, RP) foi significantemente maior (p < 0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP, prolongou significativamente o tempo até a progressão da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank). A diferença entre os grupos de tratamento, em relação à sobrevida global, mostrou forte benefício clínico (p = 0,029, teste log-rank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R-CVP, em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP.

Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados, usando rituximabe (MabThera ®) em combinação com outros regimes de quimioterapia, além do CVP, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP (mitoxantrona, clorambucil e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorrubicina, teniposido e prednisona) / alfainterferona também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro estudos clínicos randomizados Fase III que avaliaram o benefício de rituximabe (MabThera ®) em diferentes regimes quimioterápicos em linfoma folicular Estudo Tratamento, N TA mediano, M

Trg, % rc, %

TPF / SLP / SLE mediano, M Taxa SG, % M39021

CVP, 159

R-CVP, 162 53 57 81 10 41 TPP mediano:

14,7 33,6 p < 0,0001 53 meses 71,1 80,9 p = 0,029

Glsg’00

Chop, 205

R-CHOP, 223 18 90 96 17 20 TPF mediano:

2,6 anos NA p < 0,001 18 meses 90 95 p = 0,016

Osho-39

MCP, 96

R-MCP, 105 47 75 92 25 50 SLP mediano:

28,8 NA p < 0,0001 48 meses 74 87 p = 0,0096 FL2000

Chvp-ifn, 183

R-CHVP-IFN, 175 42 85 94 49 76 SLE mediano:

36 NA p < 0,0001 42 meses 84 91 p = 0,029 Abreviações: TA - tempo de acompanhamento do paciente; M - meses; TRG - taxa de resposta global; RC - resposta completa;

TPF - tempo até falha do tratamento; TPP - tempo até progressão ou óbito; NA - não atingido; taxa SG - taxa de sobrevida global no período da análise; SLP - sobrevida livre de progressão; SLE - sobrevida livre de evento.

Terapia de manutenção

• Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (ciclofosfamida, fludarabina e mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1.078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para terapia de manutenção com rituximabe (MabThera ®) (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados com relação às características basais e condição da doença. O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) consistiu em infusão simples de rituximabe (MabThera ®) na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea a cada dois meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

A análise primária pré-especificada foi conduzida no tempo mediano de observação de 25 meses da randomização, a terapia de manutenção com rituximabe (MabThera ®) resultou em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho primário de sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador (SLP), quando comparada ao grupo de observação em pacientes com Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente (Tabela 2). Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de revisão independente (IRC) (Tabela 2).

O benefício significativo do tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) foi também observado para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) ( Tabela 2).

A atualização da análise correspondente ao tempo mediano de observação de 73 meses a partir da randomização confirma os resultados da análise primária (Tabela 2).

Os dados do acompanhamento estendido dos paciente do estudo (acompanhamento médio de 9 anos) confirmaram o benefício a longo prazo da terapia de manutenção com rituximabe (MabThera ®) para os desfechos de sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) (Tabela 2).

Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para manutenção com rituximabe (MabThera ®) versus observação (tempos medianos de observação de 25 meses e 9 anos) Parâmetro de eficácia Análise primária (tempo mediano de acompanhamento:

25 meses) Análise Final (tempo mediano de acompanhamento: 9 anos) Observação N = 513 Rituximabe manutenção N = 505 Observação N = 513 Rituximabe Manutenção N = 505 Desfecho primário Sobrevida livre de progressão (Tempo mediano) NA NA 4,06 anos 10,49 anos Valor de p (teste log-rank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,50 [0,39; 0,64] 0,61 [0,52; 0,73] Redução de risco 50% 39% Desfecho secundário Sobrevida global (tempo mediano)

NA NA NA NA Valor de p (teste log-rank estratificado) p = 0,7246 p = 0,7953 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,89 [0,45; 1,74] 1,04 [0,77; 1,40] Redução de risco 11% -6% Sobrevida livre de evento (tempo mediano) 38 meses NA 4,04 anos 9,25 anos Valor de p (teste log-rank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,54 [0,43; 0,69] 0,64 [0,54; 0,76] Redução de risco 46% 36% TNLT (tempo mediano) NA NA 6,11 anos NA Valor de p (teste log-rank estratificado) p = 0,0003 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,61 [0,46; 0,80] 0,66 [0,55; 0,78] Redução de risco 39% 34% TNCT (tempo mediano) NA NA 9,32 anos NA Valor de p (teste log-rank estratificado) p = 0,0011 p = 0,0004 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,60 [0,44; 0,82] 0,71 [0,59; 0,86] Parâmetro de eficácia Análise primária (tempo mediano de acompanhamento:

25 meses) Análise Final (tempo mediano de acompanhamento: 9 anos) Observação N = 513 Rituximabe manutenção N = 505 Observação N = 513 Rituximabe Manutenção N = 505 Redução de risco 40% 39% Taxa de resposta global* 55% 74% 61% 79% Valor de p (teste qui-quadrado) <0,0001 <0,0001 odds ratio [95% IC] 2,33 [1,73; 3,15] 2,43 (1,84; 3,22) Taxa de resposta completa (RC/RCu)* 48% 67% 53% 67% Valor de p (teste qui-quadrado) <0,0001 <0,0001 odds ratio [95% IC] 2,21 [1,65; 2,94] 2,34 (1,80; 3,03) *No final da manutenção/observação; resultados da análise final com base no tempo de acompanhamento mediano de 73 meses.

NA: não alcançado no momento do corte clínico; TNCT=Tempo até o próximo tratamento de quimioterapia;

TNLT=Tempo até o próximo tratamento antilinfoma;

A terapia de manutenção com rituximabe (MabThera ®) proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados: gênero (homens, mulheres), idade (< 60 anos, ≥ 60 anos), índice de prognóstico internacional para linfoma folicular (FLIPI) (1, 2 ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente da qualidade de resposta ao tratamento de indução (RC ou RP).

• Linfoma não Hodgkin folicular recidivado / refratário Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado / refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona, n = 231) ou com rituximabe (MabThera ®) mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e condição da doença. Um total de 334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de indução e foi randomizado em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) consistiu em infusão simples de rituximabe (MabThera ®) na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea a cada três meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo.

Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R -CHOP melhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado / refratário, quando comparado com o CHOP (Tabela 3).

Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano de observação de 31 meses) CHOP R-CHOP Valor p Redução do risco 1 Eficácia primária

TRG 2 74% 87% 0,0003 ND RC 2 16% 29% 0,0005 ND RP 2 58% 58% 0,9449 ND Eficácia secundária SG (mediana) NA NA 0,0508 32% SLP (mediana) 19,4 meses 33,2 meses 0,0001 38% 1As estimativas foram calculadas pelas taxas de risco. 2 Última resposta do tumor avaliada pelo investigador.

O teste estatístico “primário” para a “resposta” foi o teste da tendência da RC versus RP versus sem resposta (p < 0,0001).

Abreviações: ND ̶ não disponível; NA ̶ não atingido; TRG ̶ taxa de resposta global; RC ̶ resposta completa; RP ̶ resposta parcial; SG ̶ sobrevida global; SLP ̶ sobrevida livre de progressão.

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) conduziu a melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a SLP (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço de manutenção com rituximabe (MabThera ®), em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®), quando comparado com a observação (IC95%; 45% - 72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no grupo de manutenção com rituximabe (MabThera ®) versus 57% no grupo de observação. A análise da sobrevida global confirmou benefício significativo da manutenção com rituximabe (MabThera ®) sobre a observação (p = 0,0039 teste log-rank). A manutenção com rituximabe (MabThera ®) reduziu o risco de morte em 56% (IC95%; 22% - 75%).

O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no grupo que recebeu tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®), em comparação com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p < 0,0001 teste log-rank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi reduzida em 50% (IC95%;

30% - 64%). Em pacientes que atingiram RC/RCu (resposta completa / resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003 teste log-rank) (Tabela 4). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (IC95%; 39% - 82%).

Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia rituximabe (MabThera ®) versus observação (tempo mediano de observação de 28 meses) Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Redução do risco Observação (N = 167) MabThera ® (N = 167) Valor p log-rank Sobrevida livre de progressão (SLP) 14,3 42,2 < 0,0001 61% Sobrevida global NA NA 0,0039 56% Tempo até um novo tratamento de linfoma 20,1 38,8 < 0,0001 50% Sobrevida livre da doença a 16,5 53,7 0,0003 67% Análises de subgrupo

SLP

Chop

R-chop rc rp sg

Chop

R-CHOP 11,6 22,1 14,3 14,3 NA NA 37,5 51,9 52,8 37,8 NA NA < 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 0,0348 0,0482 71% 46% 64% 54% 55% 56% NA: não atingido; a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC.

O benefício do tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (Tabela 4). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p < 0,0001), bem como em pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p = 0,0071). O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R -CHOP na fase de indução do estudo.

O tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados: gênero (masculino, feminino), idade (≤ 60 anos, > 60 anos), estágio (III, IV), condição de desempenho da Organização Mundial de Saúde (OMS) (0 versus > 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0 - 2 versus 3 - 5), escore FLIPI (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sítios extranodais (0 - 1 versus > 1), número de sítios nodais (< 5 versus ≥ 5), número de regimes prévios (1 versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP versus NC/DP), hemoglobina (< 12 g/dL versus ≥ 12 g/dL), β2 microglobulina (< 3 mg/L versus ≥ 3 mg/L), LDH (elevado, não elevado), exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa.

B. Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células B Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de grandes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m 2, doxorrubicina 50 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/m 2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m 2/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por oito ciclos, ou rituximabe (MabThera ®) 375 mg/m

2 + CHOP (R-CHOP). O rituximabe (MabThera ®) foi administrado no primeiro dia de cada ciclo.

A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e condição da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001). Pelo método de Kaplan Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP, comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da sobrevida global realizada com tempo de seguimento mediano de 60 meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de 32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP, em comparação ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída, em 51%.

Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, β2microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se à melhora no resultado, para pacientes com alto ou baixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade.

C. Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio e com recaída / refratária Em dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes com LLC sem tratamento prévio e 552 pacientes com LLC recaída / refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25 mg/m 2 fludarabina, ciclofosfamida 250 mg/m 2, nos dias 1 - 3), a cada quatro semanas, durante seis ciclos, ou rituximabe (MabThera ®) em combinação com FC (R-FC).

O rituximabe (MabThera ®) foi administrado na dosagem de 375 mg/m 2 durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e na dosagem de 500 mg/m 2 no primeiro dia de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela 6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo de recaída / refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia.

No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão (desfecho primário) mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-rank) (Tabela 5). As análises da sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço de R-FC (p = 0,0427 teste log-rank). Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido: após o tempo mediano de observação de 48,1 meses, a mediana de SLP foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-rank) e a análise da sobrevida global continuou a mostrar um benefício significante do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC (p = 0,0319, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado consistentemente na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal (isto é, classificação de Binet A-C) e foi confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6).

Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia linfoide crônica - Resumo dos resultados de eficácia para rituximabe (MabThera ®) com FC versus FC - tempo mediano de observação de 20,7 meses Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Taxa de risco FC (n = 407)

R-FC (n = 403) Valor p log-rank Sobrevida livre de progressão (SLP) 32,2 (32,8)*** 39,8 (55,3)*** < 0,0001 (< 0,0001)*** 0,56 (0,55)*** Sobrevida global NA (NA)*** NA (NA)*** 0,0427 (0,0319)*** 0,64 (0,73)*** Sobrevida livre de evento 31,1 (31,3)*** 39,8 (51,8)*** < 0,0001 (< 0,0001)*** 0,55 (0,56)*** Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 72,7% 86,1% < 0,0001 n.a.

Taxa de RC 17,2% 36,0% < 0,0001 n.a.

Duração da resposta* 34,7 (36,2)*** 40,2 (57,3)*** 0,0040 (< 0,0001)*** 0,61 (0,56)*** Sobrevida livre da doença** NA (48,9)*** NA (60,3)*** 0,7882 (0,0520)*** 0,93 (0,69)*** Tempo até um novo tratamento para

LLC NA (47,2)*** NA (69,7)*** 0,0052 (< 0,0001)*** 0,65 (0,58)*** Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado NA ̶ não atingido; n.a. ̶ não aplicável

• Somente aplicável a pacientes com RC, nRP (resposta parcial nodular) ou RP como resposta final do tratamento.

** Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do tratamento.

*** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R -FC).

Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com a classificação de Binet (ITT) – tempo mediano de observação de 20,7 meses Sobrevida livre de progressão (SLP) Número de pacientes Taxa de risco (IC 95%) Valor p log-rank

FC R-FC Estágio de Binet A 22 (22)* 18 (18)* 0,13 (0,03; 0,61) (0,39 (0,15; 0,98))* 0,0025 (0,0370)* Estágio de Binet B 257 (259)* 259 (263)* 0,45 (0,32; 0,63) (0,52 (0,41; 0,66))* < 0,0001 (< 0,0001)* Estágio de Binet C 126 (126)* 125 (126)* 0,88 (0,58; 1,33) (0,68 (0,49; 0,95))* 0,5341 (0,0215)* IC: intervalo de confiança.

• Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

No estudo de pacientes com LLC recaída / refratária, a mediana da sobrevida livre de progressão (desfecho primário) foi de 30,6 meses no grupo de R-FC e 20,6 meses no grupo do FC (p = 0,0002, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal. Melhora discreta, mas não significativa, na sobrevida global foi relatada no R -FC, em comparação com o braço de FC.

Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com recaída / refratária - Resumo dos resultados de eficácia para rituximabe (MabThera ®) com FC versus FC (tempo mediano de observação de 25,3 meses) Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Redução do risco FC (n = 276)

R-FC (n = 276) Valor p log-rank Sobrevida livre de progressão (SLP) 20,6 30,6 0,0002 35% Sobrevida global 51,9 NA 0,2874 17% Sobrevida livre de evento 19,3 28,7 0,0002 36% Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 58% 69,9% 0,0034 n.a.

Taxa de RC 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

Duração da resposta* 27,6 39,6 0,0252 31% Sobrevida livre da doença** 42,2 39,6 0,8842 -6% Tempo até um novo tratamento para LLC 34,2 NA 0,0024 35% Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado.

NA: não atingido; n.a.: não aplicável.

• Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento.

** Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta global.

Resultados de outros estudos suporte que utilizaram rituximabe (MabThera ®) em combinação com outras quimioterapias (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes com LLC têm também demonstrado elevada taxa de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar toxicidade para o tratamento.

D. Artrite reumatoide A eficácia e a segurança de rituximabe (MabThera ®) em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplos-cegos e multicêntricos.

O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu 517 pacientes com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa grave diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de rituximabe (MabThera ®), cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV, separadas por um intervalo de 15 dias. Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX) oral (10 - 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2 - 7 e 30 mg nos dias 8 - 14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além da semana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse período, os pacientes poderiam ter recebido outros ciclos de rituximabe durante um prolongamento aberto do protocolo de estudo.

O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, multifatorial, que comparou duas doses diferentes de rituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteroide pré-infusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam ao tratamento com um a cinco de outros DMARDs.

O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado e avaliou a monoterapia com rituximabe e rituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores.

O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu metotrexato semanal (10 - 25 mg/semana).

Resultados de atividade da doença Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora de, pelo menos, 20% no escore ACR foi significativamente maior após rituximabe (2 x 1.000 mg), em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 8). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos os pacientes, independentemente de idade, gênero, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou status do fator reumatoide.

Melhora clínica e estatisticamente significativa também foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e do médico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL) ].

Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24 entre os estudos (população ITT) Resposta ACR Placebo + MTX Rituximabe + MTX Estudo 1 n = 201 n = 298

ACR 20 36 (18%) 153 (51%) 1

ACR 50 11 (5%) 80 (27%) 1

ACR 70 3 (1%) 37 (12%) 1 Estudo 2 n = 143 n = 185

ACR 20 45 (31%) 96 (52%) 2

ACR 50 19 (13%) 61 (33%) 2

ACR 70 6 (4%) 28 (15%) 2 Estudo 3 (n = 40) (n = 40)

ACR 20 15 (38%) 28 (70%) 3

ACR 50 5 (13%) 17 (43%) 3

ACR 70 2 (5%) 9 (23%) 3 1 p ≤ 0,0001.

2 p ≤ 0,001.

3 p < 0,05.

No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com rituximabe, foi de 65%, em comparação com 38% em pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).

Os pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) tiveram redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato. Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um número significativamente maior de pacientes tratados com rituximabe, em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas ( Tabela 9).

Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e EULAR na semana 24 (população ITT) Placebo + MTX Rituximabe + MTX 2 x 1g Estudo 1 (n = 201) (n = 298) Mudança no DAS 28 [média (DP)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* Resposta EULAR (%) Nenhuma Moderada Boa 78% 20% 2% 35% 50%* 15% Estudo 2 (n = 143) (n = 185) Mudança média no DAS 28 (DP) -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa 61% 35% 4% 37% 40% 23% Estudo 3 n = 40 n = 40 Mudança no DAS [média (DP)] -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa 50% 45% 5% 18% 63% 20%

• Valor de p < 0,0001. Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3.

Inibição do dano articular No Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total de Sharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular.

Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam rituximabe (MabThera ®) em combinação com metotrexato demonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56 semanas, em comparação com pacientes que receberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam rituximabe (MabThera ®) também não apresentou progressão da erosão após 56 semanas.

Também foi observada inibição da taxa de progressão do dano articular em longo prazo. A análise radiográfica em dois anos, no estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano estrutural articular em pacientes que receberam rituximabe (MabThera ®) (2 x 1.000 mg) + MTX, em comparação com pacientes que receberam MTX apenas, bem como uma proporção significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de dano articular em um período de dois anos.

Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1 (População ITT modificada) Placebo + MTX Rituximabe + MTX (2 x 1.000 mg) Estudo 1 (TNF-IR) (n = 184) (n = 273) Alteração média em relação ao valor basal:

Escore Total de Sharp Modificado 2,30 1,01* Escore de Erosão 1,32 0,60* Escore de estreitamento articular 0,98 0,41** Proporção de pacientes sem nenhuma alteração radiográfica 46% 53% NS Proporção de pacientes sem mudança na erosão 52% 60%* NS Os resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no Estudo 1.

Cento e cinquenta pacientes originalmente randomizados para placebo + MTX no estudo 1 receberam pelo menos um ciclo de rituximabe + MTX em um ano.

• p < 0,05. ** p < 0,001. NS = não significante.

Resultados de qualidade de vida Os pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI, FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhoras nos domínios físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®), em comparação aos pacientes tratados apenas com metotrexato.

Tabela 11. Questionário Breve de Inquérito de Saúde (SF -36): mudança média e categoria de mudança na semana 24 em relação ao período basal Estudo 1 Estudo 2 Placebo +

MTX n = 197 Rituximabe +

MTX n = 294 Placebo + MTX n = 141 Rituximabe +

MTX n = 178 Saúde mental Mudança média (DP) 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2) Valor de p* 0,0002 Melhora 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%) Inalterado 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%) Piora 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%) Valor de p* 0,0015 Saúde física Mudança média (DP) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2) Valor de p* < 0,0001 Melhora 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%) Inalterado 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%) Piora 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%) Valor de p* < 0,0001

• Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2.

Categoria de mudança da saúde mental: mudança > 6,33 = melhora, -6,33 ≤ mudança < 6,33 = inalterado, mudança < -6,33 = piora.

Categoria de mudança da saúde física: mudança > 5,42 = melhora, -5,42 ≤ mudança < 5,42 = inalterado, mudança < -5,42 = piora.

Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no Estudo 1 Resposta na semana 24:

Mudança versus período basal Placebo + MTX 1 n = 201 média (DP) Rituximabe + MTX 1 n = 298 média (DP) Valor de p

HAQ 2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) < 0,0001

Facit-f 3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) < 0,0001

1MTX.

2Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ).

3Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F).

Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido como uma diminuição no escore total > 0,25) foi maior nos pacientes tratados com rituximabe que entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.

Avaliações laboratoriais Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram anticorpo antidroga (ADA) positivo nos estudos clínicos. A emergência de ADA não se associou à piora clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes.

A presença de ADA pode estar associada à piora das reações à infusão ou alérgicas após a segunda infusão de ciclos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de células B após ciclos adicionais do tratamento.

Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com rituximabe, nos três estudos (intervalo de 45% - 64%, Figura 1).

Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao longo do tempo no estudo 1 (população ITT, pacientes FR+) No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig) e as contagens totais de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos limites de normalidade após tratamento com rituximabe (MabThera ®), com exceção de queda transitória de leucócitos nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba, rubéola, varicela, toxoide tetânico, influenza e streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanas após exposição a rituximabe (MabThera ®) em pacientes com AR.

Os efeitos do rituximabe nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de um único ciclo de rituximabe nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina 6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores de remodelação óssea [osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1NP)]. O tratamento com rituximabe, em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas.

Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos rituximabe, em comparação aos grupos de MTX.

Retratamento Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries subsequentes de rituximabe (MabThera ®), de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independentemente da contagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os ciclos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 - 12 meses após o ciclo inicial. Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor frequência. A resposta ao ciclo adicional foi de magnitude similar à do ciclo de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2).

Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o tempo após o primeiro e segundo ciclos de tratamento (população anti-TNF prévia) Estudo de taxa de infusão de 120 minutos (ML25641) Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, de um único braço, 351 pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF e estavam recebendo metotrexato, iriam receber dois ciclos de tratamento de rituximabe (MabThera ®). Pacientes virgens de tratamento com rituximabe (MabThera ®) (n = 306) e aqueles que tinham recebido 1 ou 2 ciclos anteriores de rituximabe (MabThera ®) (n = 45), 6 – 9 meses antes do basal, eram elegíveis a participarem do estudo.

Os pacientes receberam dois ciclos de tratamento com rituximabe (MabThera ®) (2 x 1000 mg) + metotrexato, sendo o primeiro ciclo administrado no Dia 1 e Dia 15 e o segundo ciclo, 6 meses depois, nos dias 168 e 182. A primeira infusão do primeiro ciclo (Dia 1) foi administrada ao longo de um período de 4,25h (255 minutos). A segunda infusão do primeiro ciclo (Dia 15) e ambas as infusões do segundo ciclo (Dia 168 e Dia 182) foram administrados ao longo de um período de 2 horas (120 minutos). Qualquer paciente que apresentasse uma reação grave relacionada à infusão em qualquer infusão era retirado do estudo.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança de se administrar a segunda infusão do primeiro ciclo de rituximabe (MabThera ®), ao longo de um período de 2 horas (120 minutos).

A incidência de reações relacionadas à infusão no Dia 15 foi 6,5 % (IC 95% [4,1% - 9,7%]), consistente com a taxa observada historicamente. Não foram observadas reações graves relacionadas à infusão. Os dados observados para as infusões no Dia 168 e Dia 182 (infusão de 120 minutos) demonstraram uma baixa incidência de reações relacionadas à infusão, similares a taxa observada historicamente, sem ocorrência de reações graves relacionadas à infusão (vide item “Reações adversas - Experiência originada dos estudos clínicos em artrite reumatoide”).

E. Granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Indução da remissão No Estudo 1 de GPA/PAM, um total de 197 pacientes com GPA e PAM ativas graves foi incluído e tratado em um estudo de não inferioridade, multicêntrico, ativo controlado, randomizado e duplo -cego. Os pacientes tinham 15 anos ou mais e diagnóstico de Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) ativa grave (75% dos pacientes) ou Poliangiite Microscópica (PAM) ativa grave (24% dos pacientes), de acordo com o critério da Conferência do Consenso de Chapel Hill (1% dos pacientes tinha tipo de GPA e PAM desconhecido).

Os pacientes foram randomizados em uma taxa de 1:1 para receber ciclofosfamida oral diária (2 mg/kg/dia) por 3 - 6 meses, seguida de azatioprina ou rituximabe (MabThera ®) (375 mg/m 2), uma vez por semana, por quatro semanas. Os pacientes de ambos os braços receberam 1.000 mg de metilprednisolona em pulsoterapia intravenosa (IV) (ou outro glicocorticoide dose equivalente) por dia, por um a três dias, seguida de prednisona oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A retirada da prednisona deveria estar completa em seis meses a partir do início do tratamento do estudo.

A medida do resultado primário foi a remissão completa em seis meses, definida como escore de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG) igual a zero, sem estar em uso de terapia com glicocorticoide. A margem de não inferioridade pré-especificada para a diferença de tratamento foi de 20%.

O estudo demonstrou não inferioridade de rituximabe (MabThera ®) em relação à ciclofosfamida para a remissão completa em seis meses (Tabela 13). Adicionalmente, a taxa de remissão completa no braço de rituximabe (MabThera ®) foi significantemente maior que a taxa de remissão completa estimada em pacientes com GPA e PAM graves não tratados ou tratados apenas com glicocorticoides, baseado em dados de controle histórico.

A eficácia foi observada tanto nos pacientes com GPA e PAM recentemente diagnosticados como nos pacientes com doença recidivada.

Tabela 13. Porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa em seis meses (população com intenção de tratamento) MabThera ® (n = 99) Ciclofosfamida (n = 98) Diferença de tratamento (MabThera ® − Ciclofosfamida) Taxa 63,6% 53,1% 10,6% IC 95,1% b (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (−3,2%, 24,3%) a IC = intervalo de confiança a Não inferioridade foi demonstrada, uma vez que o menor limite (−3,2%) foi maior que a margem de não inferioridade predeterminada (−20%). b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa adicional de 0,001 a ser considerado em uma análise de eficácia interina.

Terapia de manutenção Um total de 117 pacientes (88 com GPA, 24 com PAM e 5 com vasculite associada a ANCA com limitação renal) em remissão da doença foram randomizados para receber azatioprina (59 pacientes) ou rituximabe (MabThera ®) (58 pacientes) em um estudo multicêntrico prospectivo, aberto, controlado. Os pacientes incluídos tinham entre 21 e 75 anos de idade e apresentavam doença recém-diagnosticada ou recidivante em remissão completa após o tratamento combinado com glicocorticóides e pulsos de ciclofosfamida. A maioria dos pacientes era ANCA positivo ao diagnóstico ou durante o ciclo da doença; apresentava vasculite necrosante de pequenos vasos histologicamente confirmada com um fenótipo clínico de GPA / PAM, ou vasculite associada a ANCA com limitação renal, ou ambos.

A terapia de indução da remissão incluiu prednisona IV, administrada conforme critério do investigador, precedida em alguns pacientes por pulsos de metilprednisolona e pulso de ciclofosfamida até a remissão ter sido atingida após 4 a 6 meses. Nesse momento e, no máximo 1 mês após o último pulso de ciclofosfamida, os pacientes foram randomizados aleatoriamente para receber rituximabe (MabThera ®) (duas infusões IV de 500 mg com intervalo de duas semanas [no Dia 1 e no Dia 15], seguidas de 500 mg IV a cada 6 meses por 18 meses) ou azatioprina (administrada por via oral na dose de 2 mg/kg/dia por 12 meses, posteriormente na dose de 1,5 mg/kg/dia por 6 meses e, finalmente, na dose de 1 mg/kg/dia por 4 meses [descontinuação do tratamento após esses 22 meses]).

O tratamento com prednisona foi reduzido e, em seguida, mantido em dose baixa (aproximadamente 5 mg por dia) por pelo menos 18 meses após a randomização. A diminuição da dose de prednisona e a decisão de interromper o tratamento com prednisona após o 18º mês foram realizadas a critério do investigador.

Todos os pacientes foram acompanhados até o 28º mês [10 ou 6 meses, respectivamente, após a última infusão de rituximabe (MabThera ®) ou dose de azatioprina]. A profilaxia para pneumonia por Pneumocystis jirovecii foi necessária para todos os pacientes com contagens de linfócitos T CD4+ inferiores a 250 por milímetro cúbico.

O desfecho primário foi a taxa de recidiva importante no 28º mês.

Resultados No 28º mês, recidiva importante (definida pelo reaparecimento de sinais clínicos e / ou laboratoriais da atividade de vasculite ([BVAS]> 0) que poderia levar à falência ou dano do órgão ou poderia ser fatal) ocorreu em 3 pacientes (5%) no grupo de rituximabe (MabThera ®) e 17 pacientes (29%) no grupo de azatioprina (p = 0,0007).

Recidivas menores (sem risco à vida e sem envolvimento de grandes órgãos) ocorreram em sete pacientes no grupo de rituximabe (MabThera ®) (12%) e oito pacientes no grupo de azatioprina (14%).

As curvas de taxa de incidência cumulativa mostraram que o tempo para a primeira recidiva importante foi maior em pacientes com rituximabe (MabThera ®) a partir do segundo mês e foi mantida até o 28º mês (Figura 3).

Figura 3. Incidência cumulativa ao longo do tempo da primeira recidiva importante Po rcenta gem d e p aci entes com p rimei ra recidiva imp ort ante Tempo de Sobrevida (Meses) Número de pacientes com recidiva importante azatioprina 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 rituximabe 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Número de pacientes em risco azatioprina 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 rituximabe 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0 Nota: Os pacientes foram censurados no 28º mês, se não tivessem nenhum evento.

Avaliações laboratoriais Um total de 6/34 (18%) dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) no estudo clínico de terapia de manutenção desenvolveu anticorpo antidroga (ADA). Não houve impacto negativo aparente da presença de ADA na segurança ou eficácia no estudo clínico de terapia de manutenção.

F. Pênfigo vulgar Estudo 1 de PV (ML22196) A eficácia e segurança de rituximabe (MabThera ®) em combinação com terapia de glicocorticoides de baixa dose (prednisona) e curto prazo foram avaliadas em pacientes recentemente diagnosticados com pênfigo moderado a grave (74 com pênfigo vulgar [PV] e 16 com pênfigo foliáceo [PF]) em um estudo randomizado, aberto, controlado e multicêntrico. Os pacientes incluídos tinham entre 19 e 79 anos de idade e não haviam recebido terapias prévias para o pênfigo. Na população com PV, 5 (13%) pacientes do grupo com rituximabe (MabThera ®) e 3 (8%) pacientes do grupo com prednisona padrão apresentavam doença moderada, e 33 (87%) pacientes do grupo com rituximabe (MabThera ®) e 33 (92%) pacientes do grupo de dose padrão de prednisona apresentavam doença grave, de acordo com a gravidade da doença definida pelos critérios de Harman.

Os pacientes foram estratificados pela gravidade da doença de base (moderada ou grave) e randomizados em uma proporção de 1:1 para receber rituximabe (MabThera ®) e prednisona de baixa dose ou prednisona de dose padrão.

Os pacientes randomizados para o grupo de rituximabe (MabThera ®) receberam uma infusão intravenosa inicial de 1.000 mg de rituximabe (MabThera ®) no dia 1 do estudo em combinação com 0,5 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 3 meses se tivessem doença moderada, ou 1 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 6 meses se tivessem doença grave, e uma segunda infusão intravenosa de 1.000 mg no dia 15 do estudo. Infusões de manutenção de 500 mg de rituximabe (MabThera ®) foram administradas nos meses 12 e 18. Os pacientes randomizados para o grupo de dose padrão de prednisona receberam uma dose inicial de 1 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 12 meses se tivessem doença moderada, ou 1,5 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 18 meses se tivessem doença grave. Os pacientes do grupo de rituximabe (MabThera ®) que apresentaram recidiva puderam receber uma infusão adicional de rituximabe (MabThera ®) 1.000 mg em combinação com a retomada ou aumento de dose de prednisona. As infusões de manutenção e de recidiva não foram administradas antes de 16 semanas após a infusão anterior.

O objetivo primário do estudo foi a remissão completa (epitelização completa e ausência de lesões novas e/ou estabelecidas) no mês 24 sem o uso de terapia com prednisona por dois meses ou mais (remissão completa sem terapia com corticosteroide/prednisona [CRoff] por ≥ 2 meses).

Resultados do estudo 1 de PV O estudo mostrou resultado estatisticamente significante para rituximabe (MabThera ®) e prednisona de baixa dose em relação à dose padrão de prednisona ao atingir CRoff ≥V2 meses no mês 24 em pacientes com PV (Tabela 14).

Tabela 14. Porcentagem de pacientes com PV que atingiram remissão completa sem o uso de terapia com corticosteroides por dois meses ou mais no mês 24 (população com intenção de tratamento - PV) MabThera ® + prednisona (n = 38) Prednisona (n = 36) Valor de p a IC 95% b Número de respondedores (taxa de resposta [%]) 34 (89,5%) 10 (27,8%) < 0,0001 61,7% (38,4; 76,5) a O valor-p do teste exato de Fisher com correção intermediária b Intervalo de confiança de 95% Newcombe ajustado O número de pacientes de rituximabe (MabThera ®) associado a doses baixas de prednisona que ficaram livres de terapia com prednisona ou em terapia mínima (dose de prednisona de 10 mg ou menos por dia) em comparação aos pacientes com dose padrão de prednisona demonstra um efeito poupador de esteroides do tratamento com rituximabe (MabThera ®) durante o período de 24 meses (Figura 4).

Figura 4. Evolução ao longo do tempo do número de pacientes sem terapia com corticosteroide ou em terapia mínima (≤ 10mg/dia) Avaliação laboratorial retrospectiva post-hoc Um total de 19/34 (56%) pacientes com PV, tratados com rituximabe (MabThera ®), testaram positivo para anticorpos antidroga (ADA) aos 18 meses. A relevância clínica da formação de ADA em pacientes com PV tratados com rituximabe (MabThera ®) não é clara.

Estudo 2 de PV (WA29330) Em um estudo randomizado, duplo-cego, duplo mascarado, com comparador ativo e multicêntrico, a eficácia e a segurança de rituximabe (MabThera ®) em comparação com micofenolato de mofetila (MMF) foram avaliadas em pacientes com PV moderada a grave recebendo 60-120 mg/dia de prednisona oral ou equivalente (1,0-1,5 mg/kg/dia) no momento da entrada no estudo e com redução da dose para 60 ou 80 mg/dia no Dia 1. Os pacientes tinham diagnóstico confirmado de PV dentro dos últimos 24 meses e evidências de doença moderada a grave (definida como uma pontuação de atividade total no Índice de Pemphigus Disease Area Index (PDAI) ≥ 15).

Cento e trinta e cinco pacientes foram randomizados para tratamento com 1000 mg de rituximabe (MabThera ®) administrado no Dia 1, no Dia 15, na Semana 24 e na Semana 26 ou 2 g/dia de MMF oral, por 52 semanas em combinação com 60 ou 80 mg de prednisona oral com o objetivo de redução para 0 mg/dia de prednisona até a Semana 24.

O objetivo primário de eficácia neste estudo era avaliar na semana 52 a eficácia de rituximabe (MabThera ®) em comparação com MMF em alcançar remissão completa sustentada, definida como cicatrização de lesões sem novas lesões ativas (ou seja, pontuação de atividade no PDAI de 0) com 0 mg/dia de prednisona ou equivalente e manutenção dessa resposta por pelo menos 16 semanas consecutivas, durante o período de tratamento de 52 semanas.

Resultados do Estudo 2 de PV O estudo demonstrou a superioridade de rituximabe (MabThera ®) em relação ao MMF, em combinação com um ciclo de redução de corticosteroides orais, em alcançar remissão completa sem terapia com corticosteroides por ≥ 16 semanas, na Semana 52 em pacientes com PV (Tabela 15). A maioria dos pacientes na população de intenção de tratar modificada (mITT) foi diagnosticada recentemente (74%) e 26% dos pacientes tinham doença estabelecida (duração da doença ≥ 6 meses e recebimento de tratamento prévio para PV).

Tabela 15. Porcentagem de Pacientes com PV que Alcançaram Remissão Completa Sustentada Sem Terapia com Corticosteroides por 16 Semanas ou Mais na Semana 52 (População de Intenção de Tratamento Modificada) rituximabe (MabThera ®) (N = 62)

MMF (N = 63) Diferença (IC de 95%) Valor-p Número de respondedores (taxa de resposta [%]) 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%, ４5,15%) < 0,0001 Pacientes diagnosticados recentemente 19 (39,6%) 4 (9,1%) Pacientes com doença estabelecida 6 (42,9%) 2 (10,5%) MMF = Micofenolato de mofetila. IC = Intervalo de Confiança.

Pacientes diagnosticados recentemente = duração da doença < 6 meses ou sem tratamento prévio para PV.

Pacientes com doença estabelecida = duração da doença ≥ 6 meses e recebimento de tratamento prévio para PV.

O teste de Cochran-Mantel-Haenszel é usado para valor-p.

A análise de todos os parâmetros secundários (incluindo dose cumulativa de corticosteroide oral, número total de exacerbações da doença e alteração na saúde e qualidade de vida, medidos pelo Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia) verificou os resultados estatisticamente significativos de rituximabe (MabThera ®) em comparação com MMF. Os testes de desfechos secundários foram controlados para multiplicidade.

Exposição a glicocorticoides A dose cumulativa de corticosteroides orais foi significativamente mais baixa em pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®). A dose cumulativa mediana (mín., máx.) de prednisona na Semana 52 foi de 2.775 mg (450, 22.180) no grupo tratado com rituximabe (MabThera ®) em comparação com 4.005 mg (900, 19.920) no grupo tratado com MMF (p = 0,0005).

Exacerbação da doença O número total de exacerbações da doença foi significativamente mais baixo em pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) do que em pacientes tratados com MMF (6 vs. 44, p<0,0001) e havia menos pacientes que tiveram pelo menos uma exacerbação da doença (8,1% vs. 41,3%).

Avaliações laboratoriais Até a semana 52, ao todo 20/63 (31,7%) (19 induzidos por tratamento e 1 melhorado pelo tratamento) pacientes com PV tratados com rituximabe (MabThera ®) testaram positivo para ADA. Não houve nenhum impacto negativo aparente da presença de ADA na segurança ou na eficácia no Estudo 2 de PV.

G. Estudos de comparabilidade entre TRUXIMA ® e o medicamento comparador Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization, com os princípios da Declaração de Helsinque, com as regras americanas e europeias e com os regulamentos e diretrizes locais / regionais sobre a realização de estudos clínicos Estudos Pivotais Estudo CT-P10 1.1:

Estudo CT-P10 1.1 foi um estudo duplo-cego de fase 1, randomizado, controlado, multicêntrico, de 2 braços, de grupos paralelos para demonstrar a equivalência de TRUXIMA ® a MabThera ® em relação ao perfil farmacocinético em pacientes com artrite reumatóide.

Tabela 16. Análise de Desfechos Terciários de PK (AUC 0-último e Cmáx) de TRUXIMA ® e MabThera ® (ANCOVA) no Estudo CT-P10 1.1: Toda População PK 1 Parâmetro Tratamento n Média Geométrica Índice (%) das Médias Geométricas IC de 90% do Índice (%) AUC0-último (dia•µg/mL)

TRUXIMA ® 1000 mg 100 7812 96,3 88,0 – 105,3 MabThera ® 1000 mg 50 8113 Cmáx (µg/mL)

TRUXIMA ® 1000 mg 100 467 95,2 89,3 – 101,6 MabThera ® 1000 mg 50 492 1 Toda população PK é definida como todos os pacientes que foram administrados com uma dose total de 2.000 mg de rituximabe.

Estudo CT-P10 3.2:

Estudo CT-P10 3.2 foi um estudo de fase 3, randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos para demonstrar a similaridade de PK (Parte 1) e eficácia (Parte 2) entre TRUXIMA ® e produtos de Referência (Rituxan ® e MabThera ®) em pacientes com AR.

Tabela 17. Análise de AUC0-último, AUC0-inf e Cmáx de TRUXIMA ®, MabThera ® e Rituxan ® (ANCOVA) no Estudo CT-P10 3.2: População PK – Todos os dados (Parte 1, Até a Semana 24) Parâmetro Comparação Tratamento n Média Geométrica QM Índice (%) das Médias Geométricas QM IC de 90% do Índice (%) AUC0-último (h•µg/mL)

TRUXIMA ® (Test) vs.

MabThera ® (Referência) Teste 62 163216 94,1 84,6 - 104,6 Referência 59 173485

TRUXIMA ® (Teste) vs. Rituxan ® (Referência) Teste 62 163216 101,8 91,8 - 113,0 Referência 63 160266 MabThera ® (Teste) vs.

Rituxan ® (Referência) Teste 59 173485 108,3 97,3 - 120,4 Referência 63 160266 AUC0-inf (h•µg/mL)

TRUXIMA ® (Teste) vs. MabThera ® (Referência) Teste 59 163055 89,9 81,4 - 99,3 Referência 56 181353

TRUXIMA ® (Teste) vs. Rituxan ® (Referência) Teste 59 163055 98,9 89,8 - 109,0 Referência 62 164855 MabThera ® (Teste) vs.

Rituxan ® (Referência) Teste 56 181353 110,0 99,6 - 121,5 Referência 62 164855 Cmáx (µg/mL)

TRUXIMA ® (Teste) vs. MabThera ® (Referência) Teste 62 378 89,0 82,4 - 96,1 Referência 59 425

TRUXIMA ® (Teste) vs. Rituxan ® (Referência) Teste 62 378 101, 4 94,0 - 109,4 Referência 63 373 Teste 59 425 113,9 105,5 - 123,1 Parâmetro Comparação Tratamento n Média Geométrica QM Índice (%) das Médias Geométricas QM IC de 90% do Índice (%) MabThera ® (Teste) vs.

Rituxan ® (Referência) Referência 63 373 Tabela 18. Análise Primária de DAS 28 (ANCOVA) na Semana 24 no Estudo CT-P10 3.2: Toda a População Randomizada e População de Eficácia (Parte 2) Visita / Grupo de Tratamento n Média Ajustada (Erro Padrão) Estimativa de Diferença de Tratamento 95% IC para Diferença de Tratamento População de Eficácia

Das 28 (crp)

TRUXIMA ® 139 -2,14 (0,177) -0,05 (-0,29, 0,20) MabThera ® + Rituxan ® 196 -2,09 (0,176)

Das 28 (esr)

TRUXIMA ® 139 -2,41 (0,182) -0,06 (-0,31, 0,19) MabThera ® + Rituxan ® 193 -2,35 (0,182) Estudo CT-P10 3.3:

Estudo CT-P10 3.3 foi um estudo randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos, de fase 1/3 para demonstrar a similaridade de PK (Parte 1) e não inferioridade da eficácia (Parte 2) entre TRUXIMA ® e Rituxan ® (nome comercial de MabThera ® nos EUA), cada um administrado em combinação com CVP (a cada três semanas, por oito ciclos) seguido de monoterapia com rituximabe (a cada dois meses, por doze ciclos ) em pacientes com linfoma folicular avançado (LFA).

Tabela 19. Análise de Desfechos Primários de PK (AUC tau e Cmax,ss) de TRUXIMA ® e Rituxan ® no Ciclo 4 Central (9-12 semanas) (ANCOVA) no Estudo CT-P10 3.3 (Parte 1): População PK Parâmetro Tratamento N Média Geométrica QM Índice (%) de Médias Geométricas QM IC 90% do Índice (%) AUCtau (h•µg/mL)

TRUXIMA ® 375 mg/m 2 55 30651 95,3 81,0 - 112,1 Rituxan ® 375 mg/m 2 58 32160 Cmáx,ss (µg/mL)

TRUXIMA ® 375 mg/m 2 55 226 101,4 93,5 - 109,9 Rituxan ® 375 mg/m 2 58 223 Tabela 20. Proporção de Pacientes Alcançando a Taxa de Resposta Global no Estudo CT-P10 3.3 (Parte 2):

População PP (per protocol) Parâmetro TRUXIMA ® Rituxan ® Differença TRG (RC + RCu + RP) 64/66 (97,0) 63/68 (92,6) 4,3% RC 20/66 (30,3) 15/68 (22,1) -RCu 6/66 (9,1) 8/68 (11,8) -RP 38/66 (57,6) 40/68 (58,8) -Estudo CT-P10 3.4:

Estudo CT-P10 3.4 foi um estudo randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos, de fase 3 para demonstrar a equivalência da eficácia entre TRUXIMA ® e Rituxan ® (nome comercial de MabThera ® nos EUA), cada um administrado em dose de 375 mg/m 2 (uma vez por semana, por quatro semanas no perío seguindo de cada dois meses por doze ciclos no período de manutenção do de indução para pacientes com linfoma folicular de baixa carga tumoral (LFBCT).

Tabela 21. Proporção de Pacientes Alcançando a Taxa de Resposta Global até 7 meses (Antes do Ciclo 3 de Manutenção) no Estudo CT-P10 3.4 Parâmetro TRUXIMA ® Rituxan ® Differença TRG (RC + RCu + RP) 83,1% 81,3% 1,8% RC 27,7% 33,6% -RCu 4,6% 1,6% -Parâmetro TRUXIMA ® Rituxan ® Differença RP 50,8% 46,1% -Referências bibliográficas

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• 50) Summary of Clinical Pharmacology BO25380. (CDS vs. 33.0).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos.

O rituximabe liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose. Os estudos in vitro demonstraram que rituximabe (MabThera ®) sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos.

O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de rituximabe (MabThera ®). Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de células B começou dentro de seis meses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo em alguns pacientes (vide item “9. Reações Adversas).

Em pacientes com AR, a duração da depleção de células B periféricas foi variável. A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da completa repopulação de células B. Uma proporção pequena de pacientes teve depleção de células B periféricas prolongada, com duração de dois anos ou mais, após a sua última dose de rituximabe (MabThera ®).

Em pacientes com GPA e PAM, as células sanguíneas periféricas B CD19 foram depletadas para menos que 10 células/µL após as duas primeiras infusões de rituximabe e se mantiveram nesse nível na maioria dos pacientes até o sexto mês.

De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antidrogas (ADA), 1,1% (4 pacientes) era positivo.

Farmacocinética Linfoma não Hodgkin (LNH) em adultos Baseadas em uma análise farmacocinética populacional, que incluiu 298 pacientes com LNH que receberam infusões únicas ou múltiplas de rituximabe (MabThera ®) como único agente ou em combinação com quimioterapia CHOP, as estimativas populacionais típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) provavelmente com a participação das células B ou carga tumoral e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14 L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia -vida estimada de eliminação terminal mediana de rituximabe foi de 22 dias (de 6,1 a 52 dias). O número basal de células CD19 positivas e o tamanho das lesões tumorais mensuráveis contribuíram para a variabilidade em CL2 de rituximabe em 161 pacientes que receberam 375 mg/m 2 em infusão IV, em quatro doses semanais. Os pacientes com número mais elevado de células CD19 positivas ou lesões tumorais maiores apresentaram CL2 mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente de variabilidade interindividual para CL 2, após correção para o número de células CD19 positivas e o tamanho da lesão tumoral. O V1 variou de acord o com a superfície de área corpórea (SAC) e terapia CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%), influenciada pela variabilidade da SAC (1,53 a 2,32 m

• 2) e pela terapia concomitante com CHOP, respectivamente, foi relativamente pequena. Idade, gênero, raça, e a condição de desempenho da OMS não tiveram efeito na farmacocinética de rituximabe. Essa análise sugere que o ajuste da dose de rituximabe de acordo com qualquer uma das covariáveis testadas não deve resultar em redução significativa da variabilidade da farmacocinética.

O rituximabe (MabThera ®), na dose de 375 mg/m 2, foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, até o total de quatro doses, a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a rituximabe. A C máx média após a quarta infusão foi 486 µg/mL (de 77,5 a 996,6 µg/mL). As concentrações de pico e vale de rituximabe foram inversamente proporcionais ao número basal de células B CD19 positivas circulantes e carga de doença. A média dos níveis séricos no estado de equilíbrio (steady-state) foi mais alta nos respondedores que nos não respondedores. Os níveis séricos foram mais altos em pacientes com International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando comparados com aqueles subtipos A.

O rituximabe (MabThera ®) foi detectável no soro de pacientes, de três a seis meses após a conclusão do último tratamento. O rituximabe (MabThera ®), na dose de 375 mg/m 2, foi administrado como infusão IV, uma vez por semana, até o total de oito doses, a 37 pacientes com LNH. A média de Cmáx aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243 µg/mL (de 16 - 582 µg/mL) em média depois da primeira infusão até 550 µg/mL (de 171 - 1.177 µg/mL) após a oitava.

O perfil farmacocinético de rituximabe (MabThera ®), quando administrado em seis infusões de 375 mg/m 2 associado a seis ciclos de quimioterapia de CHOP, foi similar àquele observado com rituximabe (MabThera ®) em monoterapia.

Leucemia linfoide crônica (LLC) O rituximabe foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m 2, do segundo ao sexto ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m 2, em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC.

O Cmáx (n = 15) foi de 408 µg/mL (variação, 97 - 764 µg/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m 2.

Artrite reumatoide (AR) Após duas infusões IV de rituximabe, de 1.000 mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal média foi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A análise farmacocinética populacional revelou valores médios similares para a depuração sistêmica e a meia -vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente. Superfície corpórea e gênero foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para a superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveram volume de distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo feminino.

As diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero não foram clinicamente relevantes, e o ajuste de dose não é necessário.

A farmacocinética de rituximabe foi avaliada após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatro estudos. Em todos os estudos, a farmacocinética foi proporcional à dose, dentro do intervalo de doses limitado em que foi estudado. Cmáx média de rituximabe sérico depois da primeira infusão variou de 157 a 171 µg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 298 a 341 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda infusão, a média de Cmáx variou de 183 a 198 µg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 355 a 404 µg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia-vida de eliminação terminal média variou de 15 a 16,5 dias para a dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. A média de Cmáx foi 16% a 19% maior depois da segunda infusão, em comparação com a primeira infusão para as duas doses.

A farmacocinética de rituximabe foi avaliada depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no segundo ciclo de retratamento. Cmáx média após primeira infusão: 170 a 175 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 317 a 370 µg/mL, para 2 x 1.000 mg. Cmáx após segunda infusão: 207 µg/mL, para 2 x 500 mg, e 377 a 386 µg/mL, para 2 x 1.000 mg. Meia-vida de eliminação terminal média após a segunda infusão do segundo ciclo de tratamento: 19 dias, para 2 x 500 mg, e de 21 a 22 dias, para 2 x 1.000 mg. Os parâmetros PK para rituximabe foram comparáveis nas duas séries de tratamento.

Os parâmetros farmacocinéticos da população TNF-IR, depois do mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mg IV, com duas semanas de intervalo), foram similares, com média de concentração plasmática máxima de 369 µg/mL e meia-vida terminal média de 19,2 dias.

Granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica (PAM) População adulta Com base na análise dos dados de farmacocinética populacional de 97 pacientes com GPA e PAM, que receberam 375 mg/m 2 de rituximabe (MabThera ®), uma vez por semana, em quatro doses, a mediana da meia-vida de eliminação terminal estimada foi de 23 dias (variação de 9 a 49 dias). A média de depuração e do volume de distribuição de rituximabe foi 0,313 L/dia (variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (variação de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. A concentração máxima durante os primeiros 180 dias (Cmáx), a concentração mínima no dia 180 (C180) e a área acumulada sob a curva durante 180 dias (AUC180) foram (mediana [intervalo]) 372,6 (252,3-533,5) μg/mL, 2,1 (0-29,3) μg/mL e 10.302 (3.653-21.874) μg/mL* dias, respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de rituximabe em pacientes com GPA e PAM parecem similares aos observados nos pacientes com AR (vide seção anterior).

Pênfigo vulgar Os parâmetros PK em pacientes adultos com PV que receberam 1.000 mg de rituximabe (MabThera ®) nos Dias 1, 15, 168 e 182 são resumidos na Tabela 22.

Tabela 22. PK da população em pacientes adultos com PV do Estudo 2 de PV Parâmetro Ciclo de Infusão 1º ciclo de 1.000 mg Dia 1 e Dia 15 N=67 2º ciclo de 1.000 mg Dia 168 e Dia 182 N=67 Meia Vida Terminal (dias) Mediana (Faixa) 21,0 (9,3-36,2) 26,5 (16,4-42,8) Depuração (L/dia) Mediana (Faixa) 391 (159-1510) 247 (128-454) Volume de Distribuição Central (L) Mediana (Faixa) 3,52 (2,48-5,22) 3,52 (2,48-5,22) Após as duas primeiras administrações de rituximabe (nos dias 1 e 15, correspondendo ao ciclo 1), os parâmetros PK de rituximabe em pacientes com PV foram similares aos de pacientes com GPA/MPA e de pacientes com AR.

Após as últimas duas administrações (nos dias 168 e 182, correspondendo ao ciclo 2), a depuração de rituximabe diminuiu enquanto o volume de distribuição central permaneceu inalterado.

Farmacocinética em populações especiais Não há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Contraindicações truxima

® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe ou a proteínas murinas ou a qualquer um dos seus excipientes.

Contraindicações da utilização em linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Infecções ativas e graves (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Contraindicações da utilização em artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica e pênfigo vulgar.

Infecções ativas e graves (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Insuficiência cardíaca grave (Classe IV da New York Heart Association) ou cardiopatia não controlada grave (vide item “5. Advertências e Precauções” com relação a outras cardiopatias).

Advertências e precauções

Rastreabilidade Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva Todos os pacientes tratados com TRUXIMA ® para artrite reumatoide, GPA e PAM ou pênfigo vulgar deverão ser informados pelo médico prescritor sobre o potencial risco elevado de infecções, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Foram relatados casos muito raros de LEMP fatal após a utilização de rituximabe. Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP.

Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de rituximabe deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com rituximabe pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Reações relacionadas à infusão O rituximabe foi associado a reações relacionadas à infusão, que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível de reações agudas de hipersensibilidade.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de rituximabe e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de rituximabe, com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de rituximabe. Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (vide item “9. Reações Adversas”).

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 10 9/L) de células malignas circulantes, como pacientes com LLC, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 10 9/L.

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com rituximabe (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes), vide item “9. Reações Adversas”. Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de rituximabe e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti -histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica dur ante a administração de rituximabe. As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de rituximabe, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de rituximabe.

Distúrbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com rituximabe. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas Embora rituximabe em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 10 9/L e/ou de plaquetas < 75 x 10 9/L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. O rituximabe foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com rituximabe.

Infecções Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com rituximabe (vide item “9. Reações Adversas”). O rituximabe não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item “4. Contraindicações”).

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de rituximabe em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias (vide item “9. Reações Adversas”).

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam rituximabe, inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica.

Informações limitadas provenientes de um estudo em pacientes com LLC recidivante / refratária indicam que o tratamento com rituximabe pode também agravar o resultado de infecções primárias por hepatite B. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com rituximabe. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com rituximabe. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais pa ra prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização pós -comercialização de rituximabe em LNH e LLC (vide item “9. Reações Adversas”). A maior parte dos pacientes havia recebido rituximabe em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células -tronco hematopoiéticas.

Imunizações A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com rituximabe não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com rituximabe podem receber vacinas não vivas, no entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes adultos com recidiva de LNH de baixo grau que receberam rituximabe em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo).

Presumem-se resultados semelhantes para pacientes com LLC, considerando -se as semelhanças entre ambas as doenças, mas isso ainda não foi estudado em estudos clínicos.

Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos ( Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com rituximabe.

Reações cutâneas Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais (vide item “ 9. Reações Adversas”). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com rituximabe, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Toxicidade renal Toxicidade renal severa, incluindo fatal, pode ocorrer após administração de rituximabe em pacientes com LNH.

Toxicidade renal ocorreu em pacientes com síndrome da lise tumoral e em pacientes com LNH sob administração de terapia concomitante com cisplatina durante estudos clínicos. A combinação de cisplatina e rituximabe não é um regime de tratamento aprovado. Sinais de falência renal devem ser monitorados atentamente e o tratamento com rituximabe deve ser descontinuado em pacientes que apresentem aumento n a creatinina sérica ou oligúria.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliang iite (GPA) e poliangiite microscópica (PAM), e pênfigo vulgar Populações com artrite reumatoide virgens de tratamento com metotrexato Não se recomenda a utilização de rituximabe em pacientes virgens de tratamento com metotrexato, uma vez que não foi estabelecida uma relação de risco/benefício favorável.

Reações relacionadas à infusão O rituximabe foi associado a reações relacionadas à infusão (RRIs), que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos.

Foram relatadas RRIs graves com resultado fatal em pacientes com artrite reumatoide no contexto pós-comercialização. A maior parte dos eventos relacionados à infusão em artrite reumatoide relatados em estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como cefaleia, prurido, irritação na garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. De modo geral, a proporção de pacientes que apresentou qualquer reação de infusão foi maior após a primeira infusão em comparação com a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRIs diminuiu com ciclos subsequentes (vide item “9. Reações Adversas”). As reações relatadas foram normalmente reversíveis após a redução da velocidade, ou interrupção da infusão de rituximabe e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores, e glicocorticoides, se necessário.

Monitore atentamente os pacientes com condições cardíacas preexistentes e aqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente. Dependendo da gravidade da RRI e das intervenções necessárias, descontinue temporariamente ou permanentemente rituximabe. Na maior parte dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade (p. ex., de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas tiverem se resolvido completamente.

Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata no caso de uma reação alérgica durante a administração de rituximabe.

Não há dados sobre a segurança de rituximabe em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardiovascular grave e não controlada. Em pacientes tratados com rituximabe, foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas, como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e naqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente, deverá ser levado em consideração o risco de complicações cardiovasculares decorrentes de reações à infusão antes do tratamento com rituximabe e os pacientes deverão ser monitorados atentamente durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a infusão com rituximabe, deverá se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de rituximabe.

As RRIs em pacientes com GPA e PAM e pênfigo vulgar foram consistentes com aquelas observadas em pacientes com artrite reumatoide em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização (vide item “9. Reações Adversas”).

Distúrbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com rituximabe. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados atentamente (vide “Reações relacionadas à infusão” acima).

Infecções Com base no mecanismo de ação de rituximabe e no fato das células B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunológica normal, os pacientes apresentam uma elevação no risco de infecções após a terapia com rituximabe. Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com rituximabe (vide item “9. Reações Adversas”). O rituximabe não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item “4. Contraindicações”) ou a pacientes gravemente imunocomprometidos (p. ex., nos quais os níveis de CD4 e CD8 estão muito baixos). Os médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de rituximabe em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que possam predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias, p. ex., hipogamaglobulinemia (vide item “9. Reações Adversas”). Recomenda-se que os níveis de imunoglobulina sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com rituximabe.

Os pacientes que relatarem sinais e sintomas de infecção após a terapia com rituximabe deverão ser avaliados imediatamente e tratados de acordo. Antes de administrar ciclos subsequentes do tratamento com rituximabe, os pacientes deverão ser reavaliados quanto ao potencial risco de infecções.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) fatal após a utilização de rituximabe para o tratamento de artrite reumatoide e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Infecções por hepatite B Foram relatados casos de reativação de hepatite B, inclusive com resultados fatais, em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com GPA e PAM recebendo rituximabe.

Deverão ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com rituximabe. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não deverão ser tratados com rituximabe. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) deverão consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e deverão ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia Meça os neutrófilos no sangue antes de cada ciclo de rituximabe e, depois, regularmente até 6 meses após o fim do tratamento, e se surgirem sinais e sintomas de infecção (vide item “9. Reações Adversas”).

Reações cutâneas Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais (vide item “9. Reações Adversas”). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com rituximabe, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Imunizações Os médicos deverão analisar o status de vacinação do paciente e os pacientes devem, se possível, estar com todas as imunizações necessárias atualizadas de acordo com as diretrizes atuais de imunização antes do início da terapia com rituximabe. A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de rituximabe.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com rituximabe não foi estudada. Portanto, não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos durante o tratamento com rituximabe ou se houver depleção de células B periféricas.

Os pacientes tratados com rituximabe podem receber vacinas não vivas, no entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatoide tratados com rituximabe e metotrexato apresentaram taxas de resposta semelhantes à memória do antígeno de tétano (39% versus 42%), taxas reduzidas à vacina polissacarídica pneumocócica (43% versus 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpo pneumocócico) e ao neoantígeno de KLH (47% versus 93%) quando administradas 6 meses após rituximabe, em comparação com pacientes que receberam apenas o metotrexato. Caso sejam necessárias vacinações não vivas durante a terapia com rituximabe, elas deverão ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do novo ciclo de rituximabe.

Na experiência total do tratamento com repetições de rituximabe ao longo de um ano em artrite reumatoide, as proporções de pacientes com resultado positivo para títulos de anticorpo contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e tétano foram em geral semelhantes às proporções basais.

Utilização concomitante/sequencial de outras Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença (DMARDs) em artrite reumatoide Não se recomenda a utilização concomitante de rituximabe e terapias antirreumáticas que não aquelas especificadas na indicação e posologia para artrite reumatoide.

Há dados limitados provenientes de estudos clínicos para se avaliar na totalidade a segurança da utilização sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros agentes biológicos) após a administração de rituximabe (vide “Interações Medicamentosas”). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são utilizadas em pacientes tratados anteriormente com rituximabe. No entanto, os pacientes deverão ser observados atentamente quanto a sinais de infecção caso agentes biológicos e/ou DMARDs tenham sido utilizados após a terapia com rituximabe.

Malignidades Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidades. Com base na experiência limitada com rituximabe em pacientes com artrite reumatoide (vide item “9. Reações Adversas”), os dados atuais não parecem indicar um aumento no risco de malignidades. No entanto, o possível risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser descartado no momento.

Excipientes: TRUXIMA ® 100 mg/10 mL contém 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sódio em cada frasco de 10 mL.

TRUXIMA ® 500 mg/50 mL contém 11,5 mmol (ou 263,2 mg) de sódio em cada frasco de 50 mL. Isto deverá ser levado em consideração para pacientes em dieta de controle de sódio. A OMS recomendou a ingestão máxima diária de 2 g de sódio para um adulto.

Fertilidade, gravidez e lactação Contracepção em homens e mulheres Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com rituximabe e por 12 meses após seu fim.

Gravidez Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a rituximabe não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas.

No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a rituximabe durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais.

Por esses motivos, rituximabe não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação Não se sabe se rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com rituximabe e por 12 meses após o término do tratamento.

Fertilidade Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos Os dados sugerem que a disponibilidade de rituximabe não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de rituximabe.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de TRUXIMA ® em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Embora TRUXIMA ® não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de rituximabe na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém, a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que rituximabe possa causar doping.

Interações medicamentosas

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com rituximabe são limitados até o momento.

Em pacientes com LLC, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética do rituximabe.

Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinética de rituximabe em pacientes com AR.

O rituximabe não interage com alimentos.

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpo antidroga (ADA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.

No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados com rituximabe receberam terapia subsequente com outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença), sendo que 240 receberam um biológico após rituximabe. Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o tratamento com rituximabe (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

Cuidados de armazenamento do medicamento truxima

® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). Manter os frascos dentro do cartucho para proteger da luz.

A solução para infusão preparada de TRUXIMA ® em solução de glicose 5% é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2 e 8 °C, e, subsequentemente, por até 12 horas em temperatura ambiente (não superior a 30 °C).

A solução para infusão preparada de TRUXIMA ® em solução de cloreto de sódio 0,9% é física e quimicamente estável por 30 dias, entre 2 e 8 °C, e, subsequentemente por até 24 horas em temperatura ambiente (não superior a 30 °C).

Prazo de validade

TRUXIMA ® 100 mg e 500 mg possuem prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRUXIMA ® é um líquido límpido e incolor fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar truxima

® deve ser administrado por infusão intravenosa (IV) por meio de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou a outras soluções), em local com recursos disponíveis para ressuscitação e sob estrita supervisão de um médico experiente. Não administrar por via subcutânea ou como injeção intravenosa ou em bolus (vide item “Instruções para manuseio” abaixo).

Instruções gerais É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

Pré-medicação e medicamentos profiláticos Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de TRUXIMA ®.

Em pacientes adultos com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica, pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, especialmente se TRUXIMA ® não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos, iniciando 48 horas antes do início da terapia, é recomendada a pacientes com LLC para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para pacientes com LLC cuja contagem de linfócitos é > 25 x10 9/L, é recomendado administrar prednisona / prednisolona 100 mg IV dentro de 30 minutos antes de cada infusão de TRUXIMA ®, para diminuir a velocidade e a gravidade das reações agudas de infusão e/ou síndrome de liberação de citocinas.

Em pacientes com artrite reumatoide, pênfigo vulgar ou granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) em remissão da doença, a pré-medicação com 100 mg de metilprednisolona IV deve ser administrada 30 minutos antes das infusões de TRUXIMA ® para diminuir a incidência e a gravidade das reações relacionadas à infusão (RRIs).

Em pacientes adultos com GPA ou PAM, a administração de metilprednisolona 1.000 mg IV por dia, por um a três dias, em combinação com TRUXIMA ®, é recomendada para tratar os sintomas da vasculite grave, seguida pela administração oral de prednisona 1 mg/kg/dia (não exceder 80 mg/dia e retirada o mais rapidamente possível por necessidade clínica) durante e após o tratamento com TRUXIMA ®.

A profilaxia de pneumonia por Pneumocistis jiroveci (PCP) é recomendada em pacientes adultos com GPA ou PAM, durante e após o tratamento com TRUXIMA ®, conforme apropriado, de acordo com as diretrizes da prática clínica local.

Ajuste de dosagem durante o tratamento Não são recomendadas reduções de dose de TRUXIMA ®. Quando TRUXIMA ® é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.

Velocidade de infusão Primeira infusão:

A velocidade inicial recomendada para a primeira infusão é de 50 mg/h. Posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.

Infusões subsequentes:

Todas as indicações As infusões subsequentes de TRUXIMA ® poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h, com incrementos de 100 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.

Instruções para manuseio Utilize agulha e seringa estéreis para o preparo de TRUXIMA ®. Dispositivos de transferência de sistema fechado (closed system transfer devices - CSTD) não são recomendados para a preparação de TRUXIMA ®,uma vez que existem evidências insuficientes sobre a compatibilidade desses dispositivos com o produto.

Retirar a quantidade necessária de TRUXIMA ® sob condições de assepsia e diluir para uma concentração calculada de TRUXIMA ® de 1 - 4 mg/mL em bolsa de infusão com solução estéril, não pirogênica de soro fisiológico a 0,9% ou de soro glicosado a 5%. Para misturar a solução, inverta a bolsa delicadamente, para evitar a formação de espuma. Medicações parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à existência de partículas em suspensão ou alteração da cor antes da administração.

A solução de TRUXIMA ® pronta para infusão com solução de glicose 5% é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2 e 8 °C, e, subsequentemente, por até 12 horas em temperatura ambiente (não superior a 30 °C).

A solução de TRUXIMA ® pronta para infusão com solução de cloreto de sódio 0,9% é física e quimicamente estável por 30 dias, entre 2 e 8 °C, e, subsequentemente por até 24 horas em temperatura ambiente (não superior a 30 °C).

Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre TRUXIMA ® e as bolsas ou equipos de cloreto de polivinila ou polietileno utilizados para infusão.

Linfoma não Hodgkin folicular ou de grau baixo Tratamento inicial

• Monoterapia A dosagem recomendada de TRUXIMA ® usado como monoterapia para pacientes adultos é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa (vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Velocidade de infusão”), uma vez por semana, por quatro semanas.
• Terapia combinada A dosagem recomendada de TRUXIMA ®, quando associado à quimioterapia é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea por ciclo para um total de:
• oito ciclos de R-IV com CVP (21 dias/ciclo);
• oito ciclos de R-IV com MCP (28 dias/ciclo);
• oito ciclos de R-IV com CHOP (21 dias/ciclo); seis ciclos se a remissão completa for alcançada após quatro ciclos;
• seis ciclos de R-IV com CHVP - interferona (21 dias/ciclo).

TRUXIMA ® deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após administração IV do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.

Retratamento após recidiva Pacientes que tenham respondido inicialmente a TRUXIMA ® poderão ser tratados novamente com TRUXIMA ® na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrado por infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item “2. Resultados de eficácia, Retratamento, semanal, por quatro doses”).

Tratamento de manutenção Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber terapia de manutenção com TRUXIMA ®, na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 infusões no total).

Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com TRUXIMA ®, na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 infusões no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B em adultos Em pacientes com Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, TRUXIMA ® deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). A dose recomendada de TRUXIMA ® é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, por oito ciclos. O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado no dia 1 antes da administração de TRUXIMA ®, e os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de TRUXIMA ® (Vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Velocidade de infusão”).

Leucemia linfoide crônica A dosagem recomendada de TRUXIMA ® em combinação com quimioterapia a pacientes com LLC recaída / refratária e previamente não tratados é 375 mg/m 2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia do primeiro ciclo do tratamento, seguida por 500 mg/m 2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia de cada ciclo subsequente por seis ciclos ao total (vide item “2. Resultados de eficácia”). A quimioterapia deve ser dada após infusão de TRUXIMA ® (vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Velocidade de infusão”).

Artrite reumatoide Um ciclo de tratamento com TRUXIMA ® consiste de duas infusões IV de 1.000 mg cada, com 14 dias de intervalo (Dia 1 e Dia 15) (vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Velocidade de infusão”).

Os pacientes podem receber ciclos adicionais de tratamento, com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo ciclo de tratamento de rituximabe nas 16 semanas após a primeira infusão do primeiro ciclo. O intervalo de tempo entre os ciclos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o ciclo de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de novo tratamento com menor frequência. A eficácia e a segurança dos ciclos adicionais são comparáveis às observadas após o primeiro tratamento com TRUXIMA ® (vide item “Reações adversas – Experiência originada dos estudos clínicos de artrite reumatoide”).

• Alternativa de infusões subsequentes de 120 minutos com a concentração de 4 mg/mL em um volume de 250 mL Se o paciente não apresentou uma reação adversa grave relacionada à infusão, na infusão prévia administrada no esquema original, a infusão de 120 minutos pode ser realizada nas infusões subsequentes. A infusão se inicia a uma taxa de 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e então é aumentada para 600 mg/h pelos próximos 90 minutos. Se a infusão de 120 minutos for bem tolerada, a alternativa de infusão de 120 minutos pode ser usada nas infusões e ciclos subsequentes.

Pacientes que apresentam doença cardiovascular clinicamente significante, incluindo arritmias ou reações graves relacionadas à infusão prévias a qualquer terapia biológica anterior ou a rituximabe, não deve receber a infusão de 120 minutos.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Indução da remissão A dose recomendada de TRUXIMA ® para indução da remissão de GPA e PAM é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item “8.

Posologia e Modo de Usar - Velocidade de infusão”).

Terapia de manutenção Após a indução da remissão com TRUXIMA ®, a terapia de manutenção deve ser iniciada no mínimo 16 semanas após a última infusão de TRUXIMA ®.

Após a indução da remissão com outros imunossupressores padrão de tratamento, a terapia de manutenção com

TRUXIMA ® deve ser iniciada durante o período de 4 semanas que se segue após a remissão da doença.

TRUXIMA ® deve ser administrado como duas infusões IV de 500 mg com intervalo de duas semanas, seguidas de uma infusão IV de 500 mg a cada 6 meses. Os pacientes devem receber TRUXIMA ® durante pelo menos 24 meses após alcançar a remissão (ausência de sinais e sintomas clínicos). Para pacientes que apresentam maior risco de recidiva, os médicos devem considerar uma duração mais longa da terapia de manutenção com

TRUXIMA ®, por até 5 anos.

Pênfigo vulgar A dose recomendada de TRUXIMA ® para o tratamento do pênfigo vulgar é de 1.000 mg, administrada como infusão intravenosa, seguida duas semanas depois por uma segunda infusão intravenosa de 1.000 mg em combinação com um ciclo de redução gradual de glicocorticoides.

Tratamento de manutenção Uma infusão de manutenção de 500 mg IV deve ser administrada nos meses 12 e 18, e depois a cada 6 meses, se necessário, com base na avaliação clínica.

Tratamento de recidiva Em caso de recidiva, os pacientes podem receber 1.000 mg IV. O profissional de saúde também deve considerar retomar ou aumentar a dose de glicocorticoide do paciente com base na avaliação clínica.

As infusões subsequentes não podem ser administradas antes de 16 semanas após a infusão anterior.

Instruções de doses especiais Uso geriátrico Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade).

Pacientes obesos (apenas para as indicações de LNH, LLC e GPA/PAM) Pacientes obesos devem ter sua dose de rituximabe calculada com base na sua área de superfície corpórea, e nenhum ajuste de dose de rituximabe adicional é necessário nessa população.

Reações adversas

Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica em adultos Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de rituximabe em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com rituximabe (MabThera ®) em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo rituximabe (MabThera ®) foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e é de menos de 1% após oito doses de rituximabe (MabThera ®).

Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC.

As reações adversas sérias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram:

• RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral), vide item “5. Advertências e Precauções”.
• Infecções, vide item “5. Advertências e Precauções”.
• Eventos cardiovasculares, vide item “5. Advertências e Precauções”.

Outras RAMs sérias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Relação em tabela das reações adversas As frequências de RAMs relatadas com rituximabe (MabThera ®) isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 23.. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada frequência por agrupamento, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade.

As RAMs identificadas somente durante a vigilância pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como “desconhecida”.

Tabela 23. RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com rituximabe (MabThera ®) em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia Classe de Sistemas de Órgãos (MedDRA) Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Infecções e infestações Infecções bacterianas, infecções virais, +bronquite Sepse, +pneumonia, +infecção febril, +herpes zoster, +infecção do trato respiratório, infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, +bronquite aguda, +sinusite, hepatite B 1 Infecção viral séria 2 Pneumocystis jirovecii

LEMP Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, +trombocitope nia Anemia, +pancitopenia, +granulocitop enia Distúrbios de coagulação, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatia Aumento temporário dos níveis séricos de IgM 3 Neutropenia tardia³ Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionadas à Infusão 4, angioedema Hipersensibili dade Anafilaxia Síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas 4, doença do soro Trombocitope nia reversível aguda relacionada à infusão 4 Classe de Sistemas de Órgãos (MedDRA) Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hiperglicemia, redução do peso, edema periférico, edema na face, LDH elevado, hipocalcemia Distúrbios psiquiátricos Depressão, nervosismo Distúrbios do sistema nervoso Parestesia, hipoestesia, agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade Disgeusia Neuropatia periférica, paralisia dos nervos da face 5 Neuropatia craniana, perda de outros sentidos 5 Distúrbios oculares Distúrbio da lacrimação, conjuntivite Perda grave da visão 5 Distúrbios do ouvido e do labirinto Zumbido, dor no ouvido Perda da audição 5 Distúrbios cardíacos +infarto do miocárdio 4 e 6, arritmia, +fibrilação atrial, taquicardia, +distúrbio cardíaco +insuficiência do ventrículo esquerdo, +taquicardia supraventricula r, +taquicardia ventricular, +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia Distúrbios cardíacos graves 4 e 6 Insuficiência cardíaca 4 e 6 Distúrbios vasculares Hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão Vasculite (predominant emente cutânea), vasculite leucocitoclásti ca Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespasmo 4, doença respiratória, dor no peito, dispneia, aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante, distúrbio pulmonar, hipóxia Doença pulmonar intersticial 7 Insuficiência respiratória 4 Infiltração pulmonar Classe de Sistemas de Órgãos (MedDRA) Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Distúrbios gastrintestin ais náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal Perfuração gastrintestinal 7 Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Prurido, erupção cutânea, +alopecia Urticária, sudorese, suores noturnos, +distúrbio cutâneo Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) 7 Distúrbios musculoesqu Eléticos e do tecido conjuntivo Hipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal 4 Distúrbios gerais e condições no local de administraçã o Febre, calafrios, astenia, cefaleia Dor do tumor, rubor, malestar, síndrome do frio, +fadiga, +calafrios, +falência múltipla de órgãos 4 Dor no local da aplicação Investigações Níveis reduzidos de IgG Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critérios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos é relatada.

1 inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária 2 vide também seção infecções abaixo 3 vide também seção reações adversas hematológicas abaixo 4 vide também seção reações relacionadas à infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais 5 sinas e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreram em diversos momentos até vários meses após a conclusão da terapia com rituximabe (MabThera®) 6 observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas à infusão 7 inclui casos fatais Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com rituximabe (MabThera ®) em comparação com os braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio dos sentidos, pirexia.

Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada à infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira à segunda hora. Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Ocorreram reações graves relacionadas à infusão (como broncoespasmo e hipotensão) em até 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência múltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados à infusão reduziu substancialmente nas infusões subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com rituximabe (MabThera ®).

Descrição de reações adversas selecionadas Infecções O rituximabe (MabThera ®) induz depleção de células B em cerca de 70 – 80% dos pacientes, mas foi associado a uma redução nas imunoglobulinas no soro só em uma minoria dos pacientes.

Infecções localizadas por cândida, bem como herpes zoster, foram relatadas com uma incidência maior no braço com rituximabe (MabThera ®) nos estudos randomizados. Foram relatadas infecções graves em cerca de 4% dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) em monoterapia. Foram observadas frequências mais altas de infecções no geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) até 2 anos, em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas ao longo de um período de tratamento de 2 anos. Além disso, foram relatadas outras infecções virais sérias, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, com o tratamento com rituximabe (MabThera ®). A maioria dos pacientes recebeu rituximabe (MabThera ®) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. São exemplos dessas infecções virais sérias infecções causadas pelos vírus do herpes (Cytomegalovirus, Varicella zoster e Herpes simplex), vírus de JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)) e vírus da hepatite C. Também foram relatados em estudos clínicos casos de LEMP fatal que ocorreram após a progressão da doença e o retratamento. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreu em pacientes que receberam rituximabe (MabThera ®) em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com LLC recidivante/refratária, a incidência de infecções de hepatite B de grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% em R-FC versus 0% FC. Foi observada progressão de sarcoma de Kaposi em pacientes expostos a rituximabe (MabThera ®) com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo.

Reações adversas hematológicas Em estudos clínicos com rituximabe (MabThera ®) em monoterapia administrado por 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas em uma minoria dos pacientes, que foram normalmente leves e reversíveis. Foi relatada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com rituximabe (MabThera ®) por até 2 anos, foram relatadas leucopenia (5% versus 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% versus 4%, grau 3/4) com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante os ciclos de tratamento em estudos com rituximabe (MabThera ®) em combinação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% versus CHOP 79%, R-FC 23% versus FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% versus CVP 14%; R-CHOP 97% versus CHOP 88%, R-FC 30% versus FC 19% em LLC não tratada anteriormente) e pancitopenia (R-FC 3% versus FC 1% em LLC não tratada anteriormente) foram normalmente relatadas com frequências maiores em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) e quimioterapia não esteve associada a uma incidência maior de infecções e infestações em comparação com os pacientes tratados com quimioterapia isolada.

Estudos em LLC recidivante/refratária e não tratada anteriormente estabeleceram que em até 25% dos pacientes tratados com R-FC a neutropenia foi prolongada (definida como contagem de neutrófilos permanecendo abaixo de 1 x 10 9/L entre os dias 24 e 42 após a última dose) ou ocorreu com uma manifestação tardia (definida como contagem de neutrófilos abaixo de 1 x 10 9/L após 42 dias desde a última dose em pacientes sem neutropenia prévia prolongada ou que se recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com rituximabe (MabThera ®) mais FC. Não foram relatadas diferenças na incidência de anemia. Foram relatados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreu mais de 4 semanas após a última infusão de rituximabe (MabThera ®). No estudo de primeira linha em LLC, pacientes com estágio C de Binet apresentaram mais eventos adversos no braço de R-FC do que no braço de FC (R-FC 83% versus FC 71%). No estudo em LLC recidivante/refratária, foi relatada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos pacientes no grupo de R-FC, em comparação com 9% dos pacientes no grupo de FC.

Em estudos com rituximabe (MabThera ®) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento temporário do IgM normalmente retornou pelo menos ao nível basal dentro de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares Durante estudos clínicos com rituximabe (MabThera ®) em monoterapia foram relatadas reações cardiovasculares em 18,8% dos pacientes com os eventos relatados com maior frequência sendo de hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris de grau 3 ou 4 durante a infusão. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distúrbios cardíacos de grau 3/4 foi semelhante entre pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) e a observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) em comparação com < 1% na observação. Em estudos que avaliaram rituximabe (MabThera ®) em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%), em comparação com o grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de rituximabe (MabThera ®) ou estiveram associadas a condições de predisposição, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferenças entre os grupos de R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doenças arteriais coronarianas. Em LLC, a incidência global de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 3% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratório Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal.

Distúrbios neurológicos Durante o período de tratamento (incluindo a fase de tratamento que inclui R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovasculares, apresentaram acidentes vasculares cerebrais tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contrapartida, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. Em LLC, a incidência global de distúrbios do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 4% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (3% R-FC, 3% FC).

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Distúrbios gastrintestinais Foi observada perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, em pacientes que receberam rituximabe (MabThera ®) para tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maior parte dos casos, rituximabe (MabThera ®) foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG No estudo clínico que avaliou a terapia de manutenção com rituximabe (MabThera ®) em linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG ficaram abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) (< 7 g/L) após o tratamento de indução tanto no grupo de observação quanto no grupo com rituximabe (MabThera ®). No grupo de observação, o nível mediano de IgG subsequentemente aumentou para acima do LIN, mas permaneceu constante no grupo de rituximabe (MabThera ®). A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de rituximabe (MabThera ®) ao longo do período de tratamento de 2 anos, ao passo que diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos).

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Subpopulações de pacientes – rituximabe (MabThera ®) em monoterapia Pacientes idosos (≥ 65 anos):

A incidência de RAMs de todos os graus e de RAMs de grau 3/4 foi semelhante nos pacientes idosos e nos pacientes mais novos (< 65 anos).

Doença volumosa Houve uma incidência maior de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa em comparação com pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante entre esses dois grupos.

Retratamento O percentual de pacientes que relataram RAMs no retratamento com ciclos adicionais de rituximabe (MabThera ®) foi semelhante ao percentual de pacientes que relataram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e de grau 3/4).

Subpopulações de pacientes – rituximabe (MabThera ®) em terapia de combinação Pacientes idosos (≥ 65 anos) A incidência de eventos adversos do sangue e linfáticos de grau 3/4 foi maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais novos (< 65 anos), com LLC não tratada anteriormente ou recidivante/refratária.

Experiência de artrite reumatoide Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de rituximabe em artrite reumatoide tem como base os dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização.

O perfil de segurança de rituximabe em pacientes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave é resumido nas seções abaixo. Em estudos clínicos, mais de 3.100 pacientes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram acompanhados por períodos que variaram de 6 meses a mais de 5 anos. Aproximadamente 2.400 pacientes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, com mais de 1.000 recebendo 5 ou mais ciclos. As informações de segurança coletadas durante a experiência pós-comercialização refletem o perfil esperado de reações adversas, conforme observado em estudos clínicos com rituximabe (MabThera ®) (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de rituximabe (MabThera ®) separados por um intervalo de duas semanas, além de metotrexato (10 – 25 mg/semana). As infusões de rituximabe (MabThera ®) foram administradas após uma infusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona. Os pacientes também receberam tratamento com prednisona oral por 15 dias.

Relação em tabela das reações adversas As reações adversas são listadas na Tabela 24. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). . Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade.

As reações adversas mais frequentes consideradas relacionadas à administração de rituximabe (MabThera ®) foram RRIs. A incidência global de RRIs em estudos clínicos foi de 23% com a primeira infusão e diminuiu com infusões subsequentes. RRIs sérias foram incomuns (0,5% dos pacientes) e foram predominantemente observadas durante o ciclo inicial. Além das reações adversas observadas em estudos clínicos em AR com rituximabe (MabThera ®), foram relatadas leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) (vide item “5. Advertências e Precauções”) e reação semelhante à doença do soro durante a experiência pós-comercialização.

Tabela 24. Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização que ocorreram em pacientes com artrite reumatoide que receberam rituximabe (MabThera ®) Classe de Sistemas de Órgãos MedDRA Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário Bronquite, sinusite, gastroenterite, pé-de-atleta

LEMP, reativação de hepatite B Infecção viral séria 1 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia 2 Neutropenia tardia 3 Reação semelhante à doença do soro Distúrbios cardíacos Angina pectoris, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio Flutter atrial Distúrbios do sistema imunológico 4Reações relacionadas à infusão (hipertensão, náusea, erupção cutânea, pirexia, prurido, urticária, irritação na garganta, rubor quente, hipotensão, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema) 4Reações relacionadas à infusão (edema generalizado, broncoespasmo, sibilo, edema na laringe, edema angioneurótico, prurido generalizado, anafilaxia, reação anafilactoide) Distúrbios gerais e condições no local de administraçã o Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercolesterol emia Distúrbios psiquiátricos Depressão, ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Parestesia, enxaqueca, tontura, ciática Distúrbios cardíacos Angina pectoris, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio Flutter atrial Classe de Sistemas de Órgãos MedDRA Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Distúrbios gastrintestin ais Dispepsia, diarreia, refluxo gastresofágico, úlcera oral, dor abdominal superior Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Alopecia Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson 5 Distúrbiosm usculoesquel éticos e do tecido conjuntivo Artralgia / dor musculoesquelé tica, osteoartrite, bursite Investigações Níveis reduzidos de IgM 4 Níveis reduzidos de IgG 4 1 Vide também seção “infecções” abaixo 2 Categoria de frequência derivada a partir de valores laboratoriais coletados como parte do monitoramento laboratorial de rotina em estudos clínicos 3 Categoria de frequência derivada a partir de dados pós-comercialização 4 Reações que ocorreram durante a infusão ou em até 24 horas depois. Vide também reações relacionadas à infusão abaixo. Podem ocorrer RRIs em decorrência de hipersensibilidade e/ou do mecanismo de ação.

5 Inclui observações coletadas como parte do monitoramento laboratorial de rotina 6 Inclui casos fatais Múltiplos ciclos Múltiplos ciclos de tratamento foram associados a um perfil de RAM semelhante ao observado após a primeira exposição. A taxa de todas as RAMs após a primeira exposição a rituximabe (MabThera ®) foi mais alta durante os 6 primeiros meses e declinou daí em diante. Isso se deu em grande parte devido às RRIs (mais frequentes durante o primeiro ciclo de tratamento), a exacerbação de AR e a infecções, todas as quais foram mais frequentes nos 6 primeiros meses de tratamento.

Descrição de reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão As RAMs mais frequentes após a administração de rituximabe (MabThera ®) em estudos clínicos foram RRIs (consulte a Tabela 24). Dentre os 3.189 pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®), 1.135 (36%) apresentaram pelo menos uma RRI, com 733/3.189 (23%) dos pacientes apresentando uma RRI após a primeira infusão da primeira exposição a rituximabe (MabThera ®). A incidência de RRIs declinou com as infusões subsequentes. Em estudos clínicos, menos de 1% (17/3.189) dos pacientes apresentou uma RRI séria. Não houve RRIs de grau 4 CTC nem mortes decorrentes de RRIs nos estudos clínicos. A proporção de eventos de g rau 3 CTC e de RRIs que levaram à descontinuação se reduziu a cada ciclo e foram raros a partir do ciclo 3. A pré -medicação com glicocorticoide intravenoso reduziu significativamente a incidência e gravidade das RRIs (vide itens “ 8.

Posologia e Modo de Usar ” e “5. Advertências e Precauções”). Foram relatadas RRIs graves com resultados fatais no contexto pós-comercialização.

Em um estudo desenvolvido para avaliar a segurança de uma infusão mais rápida de rituximabe (MabThera ®) em pacientes com artrite reumatoide, foi permitido a pacientes com AR ativa moderada a grave, que não apresentaram uma RRI séria durante ou 24 horas após sua primeira infusão estudada, receber uma infusão intravenosa de 2 horas de rituximabe (MabThera ®). Pacientes com histórico de uma reação séria à infusão de uma terapia com agente biológico para AR foram excluídos da inclusão. A incidência, os tipos e a gravidade das RRIs foram consistentes com os observados historicamente. Não foram observadas RRIs sérias.

Infecções A taxa global de infecção relatada nos estudos clínicos foi de aproximadamente 94 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®). As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior e infecções do trato urinário. A incidência de infecções sérias ou que precisaram de antibióticos IV foi de aproximadamente 4 por 100 pacientes-ano. A taxa de infecções sérias não apresentou um aumento significante após múltiplos ciclos de rituximabe (MabThera ®). Foram relatadas infecções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) durante estudos clínicos, com uma incidência semelhante nos braços de rituximabe (MabThera ®) em comparação com os braços de controle.

No cenário pós-comercialização foram relatadas infecções virais sérias em pacientes com AR tratados com rituximabe.

Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com resultados fatais após a utilização de rituximabe (MabThera ®) para o tratamento de doenças autoimunes. Estas incluem artrite reumatoide e doenças autoimunes sem indicação na bula, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Em pacientes com linfoma não Hodgkin que receberam rituximabe (MabThera ®) em combinação com quimioterapia citotóxica, foram relatados casos de reativação de hepatite B (vide “linfoma não Hodgkin”).

Também foi relatada muito raramente reativação de infecção por hepatite B em pacientes com AR que receberam rituximabe (MabThera ®) (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Reações adversas cardiovasculares Foram relatadas reações cardíacas sérias a uma taxa de 1,3 por 100 pacientes-ano nos pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®), em comparação com 1,3 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com placebo. As proporções de pacientes que apresentaram reações cardíacas (todas ou sérias) não aumentaram ao longo de múltiplos ciclos.

Eventos neurológicos Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Neutropenia Foram observados eventos de neutropenia com o tratamento com rituximabe (MabThera ®), a maioria dos quais foram temporários e de gravidade leve ou moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de rituximabe (MabThera ®) (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Em períodos com controle por placebo de estudos clínicos, 0,94% (13/1.382) dos pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) e 0,27% (2/731) dos pacientes com placebo desenvolveram neutropenia grave.

Raramente foram relatados eventos neutropênicos, incluindo neutropenia grave persistente e de manifestação tardia no contexto pós-comercialização, alguns dos quais foram associados a infecções fatais.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Alterações laboratoriais Foi observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com AR tratados com rituximabe (MabThera ®). Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sérias após o desenvolvimento de IgG ou IgM baixa (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com rituximabe (MabThera ®), em alguns casos grave e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Experiência de granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Indução da remissão em adultos (Estudo 1 de GPA/PAM) No Estudo 1 de GPA/PAM, noventa e nove pacientes adultos foram tratados para indução da remissão de GPA e PAM em um estudo clínico com rituximabe (MabThera ®) (375 mg/m², uma vez por semana por 4 semanas) e glicocorticoides (vide item “3. Características Farmacológicas”, subitem “Farmacocinética”).

Relação em tabela das reações adversas As RAMs relacionadas na Tabela 25 foram todas eventos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo de rituximabe (MabThera ®) e com uma frequência mais elevada do que o grupo comparador.

Tabela 25. Reações adversas que ocorreram em 6 meses em ≥ 5% dos pacientes adultos que receberam rituximabe (MabThera ®) no Estudo 1 de GPA/PAM (rituximabe n=99, em frequência maior que o grupo comparador) ou durante a vigilância pós-comercialização.

MedDRA Sistema de Órgãos Evento adverso Frequência Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia 7% Distúrbios gastrintestinais Diarreia 18% Dispepsia 6% Constipação 5% Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico 16% Distúrbios do sistema imunológico Síndrome de liberação de citocinas 5% Infecções e infestações Infecção do trato urinário 7% Bronquite 5% Herpes zoster 5% Nasofaringite 5% Infecção viral séria 1 Desconhecida Investigações Hemoglobina reduzida 6% Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercalemia 5% Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares 18% Artralgia 15% Dor nas costas 10% Fraqueza muscular 5% Dor musculoesquelética 5% Dor nas extremidades 5% Distúrbios do sistema nervoso Tontura 10% Tremores 10% Distúrbios psiquiátricos Insônia 14% Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 12% Dispneia 11% Epistaxe 11% Congestão nasal 6% Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Acne 7% Distúrbios vasculares Hipertensão 12% Rubor 5% 1 Observada durante a vigilância pós-comercialização. Vide também a seção Infecções abaixo Terapia de manutenção em adulto (Estudo 2 de GPA/PAM) No Estudo 2 de GPA/PAM, um total de 57 pacientes com GPA e PAM ativas graves, em remissão da doença, foram tratados com rituximabe (MabThera ®) para a manutenção da remissão (vide item “3. Características Farmacológicas – Farmacocinética”).

Tabela 26. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes que receberam rituximabe (MabThera ®) no Estudo 2 de GPA/PAM (rituximabe n=57), com uma frequência maior que o grupo comparador ou durante a vigilância pós-comercialização MedDRA Sistema de Órgãos Reação adversa ao medicamento 1 Frequência Infecções e infestações Bronquite 14% Rinite 5% Infecção viral séria 1 Desconhecida Distúrbios gerais e condições no local de administração Pirexia 9% Sintoma semelhante à influenza 5% Edema periférico 5% Distúrbios gastrintestinais Diarreia 7% Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Dispneia 9% Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos Reações relacionadas à infusão 2 12% 1 Observada durante a vigilância pós-comercialização. Vide também a seção “Infecções” abaixo.

2 Detalhes sobre as reações relacionadas à infusão são fornecidos na seção reações adversas ao medicamento selecionadas O perfil de segurança global foi consistente com o perfil de segurança bem estabelecido para rituximabe (MabThera ®) em indicações autoimunes aprovadas, incluindo GPA / PAM. No geral, 4% dos pacientes no braço de rituximabe (MabThera ®) apresentaram eventos adversos que levaram à interrupção do tratamento. A maioria dos eventos adversos no braço de rituximabe (MabThera ®) foi de intensidade leve ou moderada. Nenhum paciente no braço de rituximabe (MabThera ®) teve eventos adversos fatais.

Os eventos mais comumente relatados como RAMs foram reações relacionadas à infusão e infecções.

Acompanhamento de longo prazo (Estudo 3 de GPA/PAM) Em um estudo de segurança observacional de longo prazo, 97 pacientes com GPA / PAM receberam tratamento com rituximabe (MabThera ®) (média de 8 infusões [intervalo de 1 – 28 infusões]) por até 4 anos, conforme prática padrão e à critério médico. O perfil de segurança global foi consistente com o perfil de segurança bem estabelecido de rituximabe (MabThera ®) em AR e GPA / PAM e não foram notificadas novas reações adversas ao medicamento.

Descrição das reações ao medicamento selecionadas Reações relacionadas à infusão No estudo 1 de GPA/PAM (estudo de indução de remissão em adultos), as RRIs foram definidas como eventos adversos que ocorreram dentro de 24 horas de uma infusão e que foram considerados relacionados à infusão pelos investigadores na população de segurança. Dos noventa e nove pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®), 12 (12%) apresentaram pelo menos uma RRI. Todas as RRIs foram de grau 1 ou 2 CTC. As RRIs mais comuns incluíram síndrome de liberação de citocinas, rubor, irritação na garganta e tremores. O rituximabe (MabThera ®) foi administrado em combinação com glicocorticoides intravenosos que podem reduzir a incidência e a gravidade desses eventos.

No estudo 2 de GPA/PAM (estudo de terapia de manutenção), 7/57 (12%) pacientes no braço de rituximabe (MabThera ®) apresentaram pelo menos uma reação relacionada à infusão. A incidência de sintomas de RRI foi maior durante ou após a primeira infusão (9%) e diminuiu com infusões subsequentes (< 4%). Todos os sintomas de RRI foram leves ou moderados e a maioria deles foi relatada através das classes de sistemas de órgãos como distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino e distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo.

Infecções No estudo 1 de GPA/PAM, (estudo clínico de indução da remissão, que incluiu 99 pacientes adultos com GPA e PAM grave tratados com rituximabe (MabThera ®), a taxa global de infecções foi de aproximadamente 237 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 197 - 285) no desfecho primário de 6 meses. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário. A taxa de infecções sérias foi de aproximadamente 25 por 100 pacientes-ano. A infecção séria relatada com maior frequência no grupo de rituximabe (MabThera ®) foi pneumonia, com uma frequência de 4%.

No estudo 2 de GPA/PAM, 30/57 (53%) dos pacientes no braço de rituximabe (MabThera ®) tiveram infecções. A incidência de infecções de todos os graus foi semelhante entre os braços. As infecções foram predominantemente leves a moderadas. As infecções mais comuns no braço de rituximabe (MabThera ®) incluíram infecções do trato respiratório superior, gastroenterite, infecções do trato urinário e herpes zóster. A incidência de infecções sérias foi semelhante em ambos os braços (aproximadamente 12%). A infecção séria mais frequentemente notificada no grupo de rituximabe (MabThera ®) foi bronquite leve ou moderada.

Malignidades No estudo 1 de GPA/PAM, a incidência de malignidades em pacientes adultos tratados com rituximabe (MabThera ®) no estudo clínico de GPA e PAM foi de 2,00 por 100 pacientes-ano na data de fechamento comum do estudo (quando o paciente final concluiu o período de acompanhamento). Com base nas proporções padronizadas de incidência, a incidência de malignidades parece ser semelhante à relatada anteriormente em pacientes com vasculite associada a ANCA.

Reações adversas cardiovasculares No estudo 1 de GPA/PAM, ocorreram eventos cardíacos a uma taxa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 149 - 470) no desfecho primário de 6 meses. A taxa de eventos cardíacos sérios foi de 2,1 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 3 - 15). Os eventos relatados com maior frequência foram taquicardia (4%) e fibrilação atrial (3%) (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Eventos neurológicos Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) em condições autoimunes. Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Reativação de hepatite B Foi relatado um pequeno número de casos de reativação de hepatite B, alguns com resultados fatais, em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo rituximabe (MabThera ®) no contexto pós-comercialização.

Hipogamaglobulinemia Foi observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes adultos com GPA e PAM tratados com rituximabe (MabThera ®).

No estudo 1 de GPA/PAM, em 6 meses, no grupo com rituximabe (MabThera ®), 27%, 58% e 51% dos pacientes com níveis normais de imunoglobulina no período basal apresentavam níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% no grupo com ciclofosfamida.

No estudo clínico 2 de GPA/PAM, não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os dois braços de tratamento ou reduções nos níveis totais de imunoglobulina IgG, IgM ou IgA ao longo do estudo.

Em 6 meses, no estudo controlado ativo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e de não inferioridade conduzido em pacientes adultos, no grupo com rituximabe (MabThera ®), 27%, 58% e 51% dos pacientes com níveis normais de imunoglobulina no período basal apresentavam níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% no grupo com ciclofosfamida. Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sérias em pacientes com valores baixos de IgA, IgG ou IgM.

Neutropenia No estudo 1 de GPA/PAM, 24% dos pacientes no grupo de rituximabe (MabThera ®) (ciclo único) e 23% dos pacientes no grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia de grau 3 ou maior CTC. A neutropenia não esteve associada a um aumento observado de infecções sérias nos pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®).

No estudo 2 de GPA/PAM, a incidência de neutropenia de todos os graus foi de 0% em pacientes tratados com rituximabe (MabThera ®) versus 5% para pacientes tratados com azatioprina.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Experiência de pênfigo vulgar Resumo do perfil de segurança no estudo 1 de PV (ML22196) e estudo 2 de PV (WA29330) O perfil de segurança de rituximabe (MabThera ®) em combinação com glicocorticoides em baixa dose e a curto prazo no tratamento de pacientes com pênfigo vulgar foi avaliado em um estudo de fase 3, randomizado, controlado, multicêntrico, aberto, em pacientes com pênfigo, que incluiu 38 pacientes com pênfigo vulgar (PV) randomizados para o grupo rituximabe (MabThera ®) (Estudo 1 de PV). Os pacientes randomizados para o grupo rituximabe (MabThera ®) receberam uma dose inicial de 1.000 mg IV no dia 1 do estudo e uma segunda dose de 1.000 mg IV no dia 15 do estudo. Foram administradas doses de manutenção de 500 mg IV aos 12 e 18 meses.

Os pacientes puderam receber 1.000 mg IV no momento de recidiva (vide item “2. Resultados de eficácia”).

No Estudo 2 de PV, um estudo randomizado, duplo-cego, duplo mascarado, com comparador ativo e multicêntrico que avaliou a eficácia e a segurança de rituximabe (MabThera ®) em comparação com micofenolato de mofetila (MMF) em pacientes com PV moderada a grave com necessidade de corticosteroides orais, 67 pacientes com PV receberam tratamento com rituximabe (MabThera ®) (dose inicial de 1.000 mg IV no Dia 1 do Estudo e uma segunda dose de 1.000 mg IV no Dia 15 do Estudo repetida nas Semanas 24 e 26) por até 52 semanas (vide item “2. Resultados de eficácia”).

O perfil de segurança de rituximabe em pacientes com PV foi consistente com o perfil de segurança estabelecido em outras indicações autoimunes aprovadas.

Relação em tabela das reações adversas para os estudos 1 e 2 de PV As reações adversas ao medicamento dos estudos 1 e 2 de PV são apresentadas na Tabela 26. Nos estudos 1 e 2 de PV foram definidos como eventos adversos que ocorreram a uma taxa ≥ 5% entre os pacientes com PV tratados com rituximabe (MabThera ®), com uma diferença absoluta de ≥ 2% na incidência entre o grupo tratado com rituximabe (MabThera ®) e o grupo prednisona até o mês 24. Nenhum paciente foi retirado do tratamento devido à RAM no estudo 1. No estudo 2 de PV, as reações adversas ao medicamento foram definidas como eventos adversos que ocorreram a uma taxa ≥ 5% dos pacientes no braço tratado com rituximabe (MabThera ®) e consideradas relacionadas.

Tabela 27. Reações adversas ao medicamento em pacientes com pênfigo vulgar tratados com rituximabe (MabThera ®) no estudo 1 de PV até 24 meses e no estudo 2 de PV até 52 semanas ou durante a vigilância pós-comercialização Classe de Sistemas de Órgãos (MedDRA) Muito comum Comum Desconhecida Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior Infecção pelo herpes-vírus Herpes-zóster Herpes oral Conjuntivite Nasofaringite Candidíase oral Infecção do trato urinário Infecção viral séria 1 Neoplasmas Benignas, Malignas e Não Especificadas (incluindo cistos e pólipos) Papiloma cutâneo Transtornos psiquiátricos Transtorno depressivo persistente Depressão maior Irritabilidade Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Tontura Distúrbios cardíacos Taquicardia Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal superior Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia Prurido Urticária Distúrbio de pele Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e ósseos Dor musculoesquelética Artralgia Dor nas costas Distúrbios gerais e condições no local da administração Fadiga Astenia Pirexia Lesão, Intoxicação e Complicações do Procedimento Reações relacionadas à infusão 2 1 Observada durante a vigilância pós-comercialização. Vide também a seção “Infecções” abaixo.

2 As reações relacionadas à infusão no Estudo 1 de PV incluíam sintomas coletados na visita programada seguinte após cada infusão e eventos adversos que ocorreram no dia da infusão ou um dia após a infusão. Os sintomas de reação relacionada à infusão/Termos Preferenciais mais comuns no Estudo 1 de PV incluíam cefaleias, calafrios, hipertensão arterial, náusea, astenia e dor.

Os sintomas de reação relacionada à infusão/Termos Preferenciais mais comuns no Estudo 2 de PV foram dispneia, eritema, hiperidrose, rubor/fogacho, hipotensão/pressão arterial baixa e erupção cutânea/erupção cutânea prurítica.

Descrição de reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão No estudo 1 de PV, reações relacionadas à infusão foram comuns (58%). Quase todas as reações relacionadas à infusão foram leves a moderadas. A proporção de pacientes que apresentaram uma reação relacionada à infusão foi de 29% (11 pacientes), 40% (15 pacientes), 13% (5 pacientes) e 10% (4 pacientes) após a primeira, segunda, terceira e quarta infusões, respectivamente. Nenhum paciente foi retirado do tratamento devido às reações relacionadas à infusão. Os sintomas das reações relacionadas à infusão foram semelhantes em tipo e gravidade àqueles observados em pacientes com AR e GPA/PAM.

No Estudo 2 de PV, RRIs ocorreram principalmente na primeira infusão e a frequência das RRIs diminuiu com as infusões seguintes: 17,9%, 4,5%, 3% e 3% dos pacientes apresentaram RRIs na primeira, na segunda, na terceira e na quarta infusão, respectivamente. Em 11/15 pacientes que apresentaram pelo menos uma RRI, as RRIs eram de Grau 1 ou 2. Em 4/15 pacientes, RRIs de Grau ≥ 3 foram relatadas e levaram à descontinuação do tratamento com rituximabe (MabThera ®); três dos quatro pacientes apresentaram RRIs graves (de risco à vida).

RRIs graves ocorreram na primeira (2 pacientes) ou segunda (1 paciente) infusão e se resolveram com tratamento sintomático.

Infecções No Estudo 1 de PV 14 pacientes (37%) no grupo de rituximabe (MabThera ®) apresentaram infecções relacionadas ao tratamento, em comparação com 15 pacientes (42%) no grupo de prednisona de dose padrão. As infecções mais comuns no grupo de rituximabe (MabThera ®) foram infecções por herpes simplex e zoster, bronquite, infecção do trato urinário, infecção fúngica e conjuntivite. Três pacientes (8%) no grupo de rituximabe (MabThera ®) apresentaram um total de 5 infecções graves (pneumonia por Pneumocystis jirovecii, trombose infecciosa, discite intervertebral, infecção pulmonar, sepse por Staphylococcus) e um paciente (3%) no grupo de prednisona em dose padrão apresentou uma infecção grave (pneumonia por Pneumocystis jirovecii).

No Estudo 2 de PV, 42 pacientes (62,7%) no braço tratado com rituximabe (MabThera ®) apresentaram infecções.

As infecções mais comuns no grupo tratado com rituximabe (MabThera ®) foram infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, candidíase oral e infecção do trato urinário. Seis pacientes (9%) no braço tratado com rituximabe (MabThera ®) apresentaram infecções graves.

Alterações laboratoriais No Estudo 2 de PV, no braço tratado com rituximabe (MabThera ®), diminuições transitórias na contagem de linfócitos, causadas por diminuições nas populações de células T periféricas, e uma diminuição transitória no nível de fósforo foram observadas muito frequentemente após a infusão. Essas diminuições foram consideradas induzidas pela infusão pré-medicação de metilprednisolona IV.

No Estudo 2 de PV, baixos níveis de IgG foram observados frequentemente e baixos níveis de IgM foram observados muito frequentemente; no entanto, não havia evidências de aumento no risco de infecções graves após o desenvolvimento de baixos níveis de IgG ou IgM.

No cenário pós-comercialização, foram relatadas infecções virais sérias em pacientes com PV tratados com rituximabe.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Experiência limitada com doses maiores que as doses intravenosas aprovadas de rituximabe (MabThera ®), originada de estudos clínicos em humanos, está disponível. A maior dose testada até o momento é de 5.000 mg (2.250 mg/m 2), testado em um estudo de escalonamento de dose em pacientes com leucemia linfocítica crônica.

Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado. Pacientes que tiverem experiência de superdose devem ter a sua infusão interrompida imediatamente e serem cuidadosamente monitorados.

Observar a necessidade de monitoramento regular da contagem de células do sangue e para risco aumentado de infecções, enquanto os pacientes estiverem com células B depletadas.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro 1.9216.0003 Registrado e Importado por:

Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

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Incheon, Coreia do Sul Uso restrito a estabelecimento de saúde Venda sob prescrição Uso sob prescrição (destinação governamental/institucional) Venda proibida ao comércio (destinação governamental/institucional) Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 23/10/2023.

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