Ruxience

Identificação do medicamento

Ruxience® Pfizer Brasil Ltda.

Solução Para Diluição Para Infusão 100 mg/10 mL 500 mg/50 mL LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 1 19/Dez/2023 Ruxience ® rituximabe Nome comercial: Ruxience ® Nome genérico: rituximabe

Apresentações

Ruxience ® solução para diluição para infusão em embalagens contendo 1 frasco-ampola com 10 mL (100 mg/10 mL) ou 1 frasco-ampola com 50 mL (500 mg/50 mL).

Via de administração: via intravenosa

Uso adulto

Cuidado: agente citotóxico

Composição

Ruxience ® 100 mg concentrado para solução para infusão Cada mL contém 10 mg de rituximabe.

Cada frasco-ampola de Ruxience ® com 10 mL contém 100 mg de rituximabe.

Ruxience ® 500 mg concentrado para solução para infusão Cada mL contém 10 mg de rituximabe.

Cada frasco-ampola de Ruxience ® com 50 mL contém 500 mg de rituximabe.

Excipientes: L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratada, EDTA, polissorbato 80, sacarose, água para injetáveis.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 2 19/Dez/2023

Informações ao paciente

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Ruxience ® (via intravenosa).

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Ruxience ® está indicado nas seguintes doenças: Linfoma não Hodgkin, Artrite reumatoide, Leucemia linfoide crônica (LLC), Granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener), Poliangiite microscópica (PAM).

Ruxience ® é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin

• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;
• Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.

Artrite reumatoide Ruxience ® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica Ruxience ® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída/refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM) Ruxience ® em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

Pênfigo vulgar Ruxience ® está indicado para o tratamento de pacientes com pênfigo vulgar (PV) moderado a grave.

Como este medicamento funciona?

Ruxience ® contém o ingrediente ativo rituximabe, um anticorpo produzido fora do corpo e que se liga a receptores nos linfócitos B, levando à destruição dessas células.

O crescimento anormal de linfócitos B é responsável por doenças neoplásicas como linfoma (tumor do tecido linfático) e leucemia, ou autoimunes, como artrite reumatoide (AR - doença crônica que agride principalmente as juntas, levando a deformidades e incapacidade física) e algumas vasculites como Granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener), Poliangiite microscópica (PAM) e pênfigo vulgar (PV). O tempo médio para saber se Ruxience ® está sendo eficaz depende do tratamento prescrito pelo médico, das características do seu organismo e da doença.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use Ruxience ® se você teve reação alérgica grave a esse medicamento, a algum excipiente do produto ou a qualquer proteína de origem de roedor. Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causa dificuldade de engolir ou respirar. Em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica, Ruxience ® não deve ser utilizado por pacientes com infecções ativas e graves ou que estejam com a imunidade gravemente comprometida. Em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite, poliangiite microscópica e pênfigo vulgar Ruxience ® não deve ser utilizado por pacientes com infecções ativas e graves, que estejam com a imunidade gravemente comprometida ou que apresentem insuficiência cardíaca grave ou doença cardíaca não controlada grave.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 3 19/Dez/2023 Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

O tratamento com Ruxience ® não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas, por isso é importante avisar seu médico caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como febre, calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada antes de iniciar ou durante o tratamento com Ruxience ®. Informe ao médico se você tem alguma infecção ativa ou infecção recorrente crônica.

Ruxience ® raramente pode causar uma infecção no cérebro séria chamada Leucoencefalopatia multifocal progressiva ou LEMP, que pode ser fatal. Os sinais de LEMP incluem confusão, perda de memória, problemas de pensamento, perda de equilíbrio, mudança na maneira de andar ou falar, diminuição de força ou fraqueza em um dos lados do corpo, visão turva ou perda de visão. Se você apresentar algum desses sintomas, avise seu médico imediatamente. Informe seus parceiros ou cuidadores sobre seu tratamento, uma vez que eles podem reparar nesses sintomas e auxiliar na identificação.

Foram relatados casos de meningoencefalites enterovirais (um tipo sério de infecção/inflamação do cérebro e meninge), incluindo casos fatais, após o uso de Ruxience ®. Os sinais de meningoencefalite incluem febre, dor de cabeça e rigidez na nuca, falta de coordenação, alteração de personalidade, alucinações, alteração da consciência, convulsões ou coma. Avise seu médico imediatamente se você apresentar algum desses sintomas.

Informe seu médico se você tem alguma doença do coração, como angina (dor no peito), batimentos anormais do coração, insuficiência cardíaca ou teve infarto do miocárdio.

Informe ao médico se está usando remédios para controlar a pressão arterial, pois Ruxience ® pode causar diminuição da pressão arterial durante a infusão do medicamento. É possível que o médico peça para suspender o uso desses medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de Ruxience ®.

Informe seu médico se você é alérgico a outras medicações ou substâncias, a alimentos, conservantes ou corantes.

Se você tem alguma doença pulmonar, a chance de ter problemas respiratórios durante a administração de Ruxience ® pode ser maior.

Durante o tratamento com Ruxience ®, algumas vacinas não podem ser tomadas e outras poderão ser menos eficazes. Avise seu médico, caso necessite de alguma vacina durante o tratamento e, também sobre o seu histórico de vacinações.

Seu médico poderá recomendar tratamento preventivo para a síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes da destruição tumoral).

Seu médico poderá solicitar monitoramento da contagem de células sanguíneas. Durante o tratamento, você poderá apresentar alterações no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas alterações costumam ser passageiras, e seu médico acompanhará os resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos regularmente para controle dessas alterações.

Informe ao médico se você tem ou teve hepatite B. O tratamento com Ruxience ® não deve ser iniciado se você estiver com hepatite B em atividade.

Informe seu médico se ocorrer graves reações de pele.

Pacientes pediátricos A segurança e a eficácia de Ruxience ® em crianças ainda não foram estabelecidas.

Embora Ruxience ® não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da diminuição acentuada de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 4 19/Dez/2023 Geralmente, pacientes que recebem Ruxience ® não apresentam efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, mas Ruxience ® pode causar tonturas em algumas pessoas. Porém, algumas medicações usadas antes da infusão para evitar as reações infusionais podem causar sonolência (antialérgicos). Caso você tenha dúvidas a respeito dos medicamentos usados antes da infusão, pergunte ao médico ou à enfermeira.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou no prazo de 12 meses depois do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber Ruxience ®, durante o tratamento e por 12 meses após seu término.

Não se sabe se Ruxience ® administrado à mãe passa para o leite materno. Porém, como a IgG (principal anticorpo que combate doenças) da mãe passa para o leite, Ruxience ® não deve ser administrado durante a amamentação e por 12 meses após o término do tratamento.

Informe ao médico se estiver amamentando.

Principais interações medicamentosas Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isso é importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Em pacientes com leucemia linfoide crônica, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética de rituximabe.

O metotrexato não tem efeito sobre a ação de Ruxience ® em pacientes com artrite reumatoide.

Ruxience ® não interage com alimentos.

Até o momento, não há informações de que Ruxience ® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Ruxience ® deve ser armazenado em geladeira (de 2°C a 8°C). Manter na embalagem até o final do uso. Manter na embalagem original para proteger da luz. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto: líquido claro a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo acastanhado claro.

Como devo usar este medicamento?

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Pré-medicação, consistindo de analgésico/antipirético (por exemplo, paracetamol), anti-histamínico (por exemplo, difenidramina) e glicocorticoide, deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de Ruxience ®.

A solução de Ruxience ® deverá ser diluída em soro e será administrada lentamente na circulação sanguínea, por agulha ou cateter estéril colocado em uma veia. Esse tipo de aplicação é conhecido como intravenosa e deverá ser realizada por um profissional da saúde treinado e habilitado.

O médico prescreverá a dose e o esquema de tratamento que julgar mais adequados para você. A dose será calculada de acordo com o seu peso e sua altura (superfície corpórea), se a indicação for linfoma, leucemia linfoide crônica, granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica. Se a indicação for artrite LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 5 19/Dez/2023 reumatoide ou pênfigo vulgar, Ruxience ® será administrado em duas doses fixas de 1.000 mg cada, com intervalo de 14 dias entre as doses (Dia 1 e Dia 15). Para a indicação de pênfigo vulgar, se o médico julgar adequado, doses fixas de 500 mg podem ser administradas a cada seis meses para o tratamento de manutenção, ou pode ser administrada dose de 1.000 mg em caso de recidiva da doença.

A duração do tratamento com Ruxience ® será estabelecida pelo médico, dependendo da doença, do seu organismo e da resposta ao tratamento.

Caso você perca alguma das aplicações prescritas, seu médico deverá ser informado.

Ruxience ® não pode ser administrado por via oral ou intramuscular.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Ruxience ®.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou do cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Informe ao médico imediatamente, caso você não se sinta bem enquanto estiver recebendo Ruxience ®.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) e incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) e desconhecida.

Tabela 1 Reações adversas observadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconheci da Infecções e infestações Infecções por bactéria, infecções por vírus, bronquite Sepse (infecção geral grave), pneumonia, infecção febril, herpes zoster (infecção por vírus) infecção do trato respiratório, infecções por fungos, infecções de causa desconhecid a, bronquite aguda, sinusite, hepatite B Infecção por vírus séria, Pneumocysti s jirovecii (fungo que causa infecção) Leucoencefa lopatia multifocal progressiva (infecção causada por vírus) Meningoenc efalite enteroviral (infecção/inf lamação do cérebro e meninge) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropeni a (redução de um dos tipos de Anemia (falta de glóbulos vermelhos Distúrbios de coagulação, anemia aplásica Aumento temporário dos níveis séricos de Neutropenia tardia LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 6 19/Dez/2023 glóbulos brancos no sangue), leucopenia (redução dos glóbulos brancos do sangue), neutropeni a febril (febre associada abaixo número de neutrófilos ), trombocito penia (redução de plaquetas no sangue) no sangue), pancitopenia (redução de todas as células do sangue), granulocitop e nia (redução de granulócitos do sangue) (produção insuficiente de células do sangue), anemia hemolítica (destruição de glóbulos vermelhos do sangue), linfadenopatia (alteração em tamanho e consistência de linfonodos) IgM (um tipo de anticorpo) Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionad as à infusão, angioedem a (inchaço da língua ou garganta) Hipersensibi lidade (reação alérgica) Anafilaxia (reação alérgica grave) Síndrome de lise tumoral (toxicidade causada pela destruição tumoral), síndrome de liberação de citocinas, doença do soro (doença com comprometi mento do sangue) Trombocitop enia (redução de plaquetas no sangue) reversível aguda relacionada à infusão Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hiperglicemi a (aumento do açúcar no sangue), redução do peso, edema periférico (inchaço), edema na face, LDH elevado, hipocalcemi a (quantidade reduzida de cálcio no sangue) Distúrbios psiquiátricos Depressão, nervosismo LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 7 19/Dez/2023 Distúrbios do sistema nervoso Parestesia (sensibilidad e alterada de uma região do corpo, geralmente com formigament o ou dormência), hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo), agitação, insônia, vasodilataçã o, tontura, ansiedade Disgeusia (alteração do paladar) Neuropatia periférica (lesão no nervo), paralisia dos nervos da face Neuropatia craniana, perda de outros sentidos Distúrbios oculares Distúrbio da lacrimação (lágrimas), conjuntivite Perda grave da visão Distúrbios do ouvido e do labirinto Zumbido, dor no ouvido Perda da audição Distúrbios cardíacos Infarto do miocárdio, arritmia (alteração da frequência dos batimentos cardíacos), fibrilação atrial (distúrbios do ritmo cardíaco), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), distúrbio cardíaco Insuficiência do ventrículo esquerdo, taquicardia supraventricul ar, taquicardia ventricular, angina (dor no peito), isquemia miocárdica (diminuição da irrigação do coração), bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Distúrbios cardíacos graves Insuficiência cardíaca Distúrbios vasculares Hipertensão (pressão alta), hipotensão ortostática (pressão baixa ao Vasculite (inflamação de vaso sanguíneo) predominant e mente cutânea (na LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 8 19/Dez/2023 ficar em pé), hipotensão (pressão baixa) pele), vasculite leucocitoclás tica (vasculite de pequenos vasos da pele) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespas mo (diminuição do calibre dos brônquios), doença respiratória, dor no peito, dispneia (falta de ar), aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante (diminuição de fluxo aéreo pulmonar), distúrbio pulmonar, hipóxia (baixo teor de oxigênio) Doença pulmonar intersticial Insuficiência respiratória Infiltração pulmonar Distúrbios gastrintestina is Náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia (dificuldade de engolir), estomatite (inflamação na boca), constipação (prisão de ventre), dispepsia (dificuldade na digestão), anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal Perfuração gastrintestin al Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Prurido (coceira), erupção cutânea, alopecia (redução de pelos ou cabelos) Urticária (irritações de pele), sudorese (eliminação de suor), suores noturnos, distúrbio cutâneo Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) Distúrbios musculoesque léticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Hipertonia (aumento da rigidez muscular), mialgia (dor muscular), LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 9 19/Dez/2023 artralgia (dor nas articulações) , dor nas costas, dor no pescoço, dor Distúrbios renais e urinários Insuficiência dos rins Distúrbios gerais e condições no local de administraçã o Febre, calafrios, astenia (fraqueza), cefaleia (dor de cabeça) Dor do tumor, rubor, mal-estar, síndrome do frio, fadiga, calafrios, falência múltipla de órgãos Dor no local da aplicação Investigações Níveis reduzidos de IgG (um tipo de anticorpo) Tabela 2 Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com artrite reumatoide Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário Bronquite, sinusite, gastroenter ite, pé-de-atleta Leucoencefa lopatia multifocal progressiva (infecção causada por vírus), reativação de hepatite B Infecção viral séria, meningoencef alite enteroviral (infecção/infla mação do cérebro e meninge) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropeni a (redução de um dos tipos de glóbulos brancos no sangue) Neutrope nia tardia Reação semelhante à doença do soro Distúrbios cardíacos Angina pectoris (dor no peito), fibrilação atrial, insuficiê ncia cardíaca, infarto Flutter atrial (distúrbio do ritmo cardíaco) LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 10 19/Dez/2023 do miocárdi o Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionadas à infusão (hipertensão – pressão alta, náusea, erupção cutânea, pirexia (febre), prurido -coceira, urticária (irritações de pele), irritação na garganta, rubor quente, hipotensão – pressão baixa, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema) Reações relacionad as à infusão [edema generaliza do, broncoespa smo, sibilo (chiado), edema na laringe, edema angioneuró tico, prurido generaliza do, anafilaxia, reação anafilactoi de (reação alérgica)] Distúrbios gerais e condições no local de administração Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercoles terolemia (colesterol alto) Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia (dor de cabeça) Parestesia (sensibilid ade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigame nto ou dormência) , enxaqueca, tontura, ciática (dor que irradia ao longo do nervo ciático) Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Alopecia Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 11 19/Dez/2023 síndrome de Stevens-Johnson Distúrbios psiquiátricos Depressão, ansiedade Distúrbios gastrintestinais Dispepsia, diarreia, Refluxo gastresofág ico, úlcera oral, dor abdominal superior Distúrbios musculoesquelétic os Artralgia/d or musculoes quelética, osteoartrite (doença degenerati va das articulaçõe s), bursite (inflamaçã o das articulaçõe s) Investigações Níveis reduzidos de IgM Níveis reduzidos de IgG Tabela 3 Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes adultos que receberam rituximabe para terapia de indução de remissão de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização Sistema de Órgãos Evento adverso Frequência Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia (redução de plaquetas no sangue) 7% Distúrbios gastrintestinais Diarreia 18% Dispepsia (dificuldade na digestão) 6% Constipação (prisão de ventre) 5% Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico 16% Distúrbios do sistema imunológico Síndrome de liberação de citocinas 5% Infecções e infestações Infecção do trato urinário 7% Bronquite 5% Herpes zoster 5% Nasofaringite (infecção no nariz e na garganta) 5% Infecção viral séria Desconhecida Meningoencefalite enteroviral (infecção/inflamação do cérebro e meninge) Desconhecida Investigações Hemoglobina reduzida 6% Distúrbios do metabolismo e da nutrição LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 12 19/Dez/2023 Hipercalemia (alto nível de potássio no sangue) 5% Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares (contração involuntária) 18% Artralgia 15% Dor nas costas 10% Fraqueza muscular 5% Dor musculoesquelética 5% Dor nas extremidades 5% Distúrbios do sistema nervoso Tontura 10% Tremores 10% Distúrbios psiquiátricos Insônia 14% Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 12% Dispneia (falta de ar) 11% Epistaxe (sangramento pelo nariz) 11% Congestão nasal 6% Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Acne 7% Distúrbios vasculares Hipertensão (pressão alta) 12% Rubor 5% Tabela 4 Reações adversas ao medicamento que ocorreram em mais de 5% em pacientes com pênfigo vulgar em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização Sistema de Órgãos Reação adversa ao medicamento rituximabe Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos Reações relacionadas à infusão 58% Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Alopecia (redução de pelos ou cabelos) 13% Prurido (coceira) 5% Urticária (irritações de pele) 5% Distúrbio cutâneo 5% Distúrbios psiquiátricos Transtorno depressivo recorrente 13% Depressão maior 5% Irritabilidade 5% Infecções e infestações Infecção pelo vírus do herpes 8% Herpes zoster 5% Herpes oral 5% Conjuntivite 5% Infecção viral séria Desconhecida Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga 8% Pirexia (febre) 5% Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 5% Tontura 5% Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal superior 5% Distúrbios cardíacos Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) 5% LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 13 19/Dez/2023 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética 5% Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Papiloma de pele (tumor de pele benigno) 5% Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe ao seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior que a indicada deste medicamento?

Há experiência limitada com superdosagem advinda dos estudos clínicos em pessoas. Como Ruxience ® é administrado sob supervisão médica, é pouco provável que você receba mais medicação que o prescrito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

LL-PLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Set2023_v2_RUXSOI_22_VP 14 19/Dez/2023

Dizeres legais

Registro: 1.2110.0478 Produzido por:

Pfizer Manufacturing Belgium NV Puurs-Sint-Amands – Bélgica Importado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Venda sob prescrição

Uso restrito a estabelecimentos de saúde

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Histó r ic

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Alte ra

ÇÕES DE B U LA Dados da su bm issão e letrônic a Dados da pe tiç ão/notifi ca ção que alt era bula Dados das alte rações de bulas Data do expe die n te N°. do expe die n te Assu nto Data do expe die n te N°. do expe die n te Assu nto Data de aprovação Ite n s de bula Vers ões

VP/VPS Ap res en tações rela cion ad as 22/04/2024 -

10456 – PRODUTO BI OL ÓG IC O – Notifi cação de A ltera ção de Texto de Bula – publicação no Bulá rio

RDC 60/12 22/04/2024 -

10456 – PRODUTO BI OL ÓG IC O – Notifi ca ção de Alter ação de Texto de Bula – publicação no Bulár io

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TRA N S X 50 ML 26/ 10/ 2023 1170991238 10456 – P R O D U T O BI OL ÓG IC O – Notifi cação de A ltera ção de Texto de Bula – publicação no Bulá rio

RDC 60/12 26/ 10/ 2023 1170991238 10456 – P R O D U T O BI OL ÓG IC O – Notifi ca ção de Alter ação de Texto de Bula – publicação no Bulár io

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RDC 60/12 31/05/2021 2117036/21-3 11972 Pr odutos Biológicos - 79. Alte raç ão de E ficácia e Segur ança de Biossimila r co m B ase em Ext rapola ção d os Dados do Pr oduto Com par ador ou de Refe rên cia 13/03/ 202 3 •

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RDC 60/12 09/02/2023 01365492 33

10456 – PRODUTO BI OL ÓG IC O – Notifi ca ção de Alter ação de Texto de Bula – publicação no Bulár io

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RDC 60/12 04/ 11/ 2022 4906116221 10456 – P R O D U T O BI OL ÓG IC O – Notifi ca ção de Alter ação de Texto de Bula – publicação no Bulár io

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RDC 60/12 17/ 12/ 2020 44838332 06

11343 – PRODUT O BI O L ÓG IC O – Alteração de texto de bula r elacionada a dados clínicos 27/04/ 202 2 •

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RDC 60/12 25/03/2021 11516012 11

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TRA N S X 50 ML 13/ 11/ 2020 3992350209 10456 – P R O D U T O BI OL ÓG IC O – Notifi cação de A ltera ção de Texto de Bula – publicação no Bulá rio

RDC 60/12 13/11/2020 39923502 09

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TRA N S X 50 ML 09/10/ 2020 3488910208 10456 – P R O D U T O BI OL ÓG IC O – Notifi cação de A ltera ção de Texto de Bula – publicação no Bulá rio

RDC 60/12 09/10/2020 34889102 08

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Tra n s x 50 ml 09/10/ 2020 3488484200 10463 – p r o d u t o bi ol óg ic o

• I n clus ão Inicial de Texto de Bula
• publicação no Bu lár io

RDC 60/12 03/06/2019 04936541 90

PRODUT O BI O L ÓG IC O – Registr o de Pr oduto pela Via de Desenvolvim ento por Comparabilidade (Parce ria de Desenvolvim ento Pr odutivo) 04/05/ 202 0 •

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Identificação do medicamento

Ruxience® Pfizer Brasil Ltda.

Solução Para Diluição Para Infusão 100 mg/10 mL 500 mg/50 mL LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 1 19/Dez/2023 Ruxience ® rituximabe Nome comercial: Ruxience ® Nome genérico: rituximabe

Apresentações

Ruxience ® solução para diluição para infusão em embalagens contendo 1 frasco-ampola com 10 mL (100 mg/10 mL) ou 1 frasco-ampola com 50 mL (500 mg/50 mL).

Via de administração: via intravenosa

Uso adulto

Cuidado: agente citotóxico

Composição

Ruxience ® 100 mg concentrado para solução para infusão Cada mL contém 10 mg de rituximabe.

Cada frasco-ampola de Ruxience ® com 10 mL contém 100 mg de rituximabe.

Ruxience ® 500 mg concentrado para solução para infusão Cada mL contém 10 mg de rituximabe.

Cada frasco-ampola de Ruxience ® com 50 mL contém 500 mg de rituximabe.

Excipientes: L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratada, EDTA, polissorbato 80, sacarose, água para injetáveis.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 2 19/Dez/2023

Informações técnicas aos profissionais de saúde

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Ruxience ® (via intravenosa).

Indicações

Ruxience ® é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin

• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;
• Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.

Artrite reumatoide Ruxience ® em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica Ruxience ® em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída/refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM) Ruxience ® em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

Pênfigo vulgar Ruxience ® está indicado para o tratamento de pacientes com pênfigo vulgar (PV) moderado a grave.

Resultados de eficácia

Ruxience ® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Ruxience ® e o medicamento comparador MabThera ®.

Resultados de Eficácia de Ruxience ® Estudos clínicos comparativos de Ruxience ® O programa de desenvolvimento clínico biossimilar para Ruxience ® incluiu um estudo randomizado, duplo-cego em pacientes com CD20 positivo, baixa carga tumoral de linfoma folicular no tratamento de primeira linha (Estudo B3281006), um estudo de grupo paralelo duplo-cego randomizado em pacientes com artrite reumatoide (Estudo B3281001), e estudo de extensão duplo-cego randomizado de extensão conduzido para fornecer acesso contínuo ao tratamento para pacientes do estudo B3281001 (Estudo B3281004).

B3281006 O estudo B3281006 foi um estudo randomizado, duplo-cego, comparando a eficácia e segurança de Ruxience ® (n = 196) vs. MabThera ® (n = 198) em pacientes com CD20 positivo, com baixa carga tumoral e linfoma folicular no tratamento de primeira linha. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber Ruxience ® ou MabThera ® administrado como infusão IV à dose de 375 mg/m 2 nas Visitas 2, 3, 4 e 5 (Dias 1, 8, 15 e 22). A dose máxima de rituximabe administrada em um dia foi de 1.125 mg via infusão IV.

O objetivo primário deste estudo foi comparar a eficácia de Ruxience ® a MabThera ® quando administrados como tratamento de primeira linha em pacientes com CD20 positivo, com baixa carga tumoral e linfoma folicular. O parâmetro de avaliação primário de eficácia foi a taxa de resposta global (TRO) de Ruxience ® e MabThera ® na Semana 26, e é definido como a proporção de pacientes que obtiveram resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), de acordo com os critérios de resposta revistos para o linfoma maligno. Os parâmetros de LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 3 19/Dez/2023 avaliação secundários incluíram eficácia, segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e imunogenicidade adicionais.

A semelhança entre o Ruxience ® e o MabThera ® foi demonstrada estatisticamente para o parâmetro de avaliação primário de eficácia, TRO, com base em critérios pré-especificados de -16,0% a 16,0%. As TROs foram n = 148 (75,5%) para Ruxience ® e n = 140 (70,7%) para MabThera ®. A análise da TRO derivada de avaliações de revisão central mostrou uma diferença estimada de 4,66%, com um IC 95% de (-4,16%, 13,47%), que caiu inteiramente dentro da margem de equivalência. Os resultados de outros parâmetros de avaliação secundários foram comparáveis entre os 2 grupos de tratamento.

Não houve diferenças clinicamente significativas na eficácia, na segurança ou na imunogenicidade entre o Ruxience ® e o MabThera ® em pacientes com CD20 positivo, com baixa carga tumoral e linfoma folicular.

B3281001 e B3281004 O estudo B3281001 foi um estudo de grupo paralelo, duplo-cego, randomizado, de 1:1:1 em pacientes com artrite reumatoide, que comparou a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança (inclusive a imunogenicidade) de Ruxience ®, MabThera ® ou Rituxan. Os desfechos secundários incluíram avaliações da atividade clínica da doença.

O estudo B3281004 foi um estudo de extensão, duplo-cego, randomizado, conduzido em pacientes com artrite reumatoide que participaram por, pelo menos, 16 semanas no estudo B3281001. Os pacientes em tratamento com Ruxience ® no estudo B3281001 continuaram a receber Ruxience ® e os pacientes que receberam MabThera ® ou Rituxan trocaram para Ruxience ®. Os desfechos secundários incluíram avaliações da atividade clínica da doença.

O estudo B3281001 e o estudo B3281004 não foram concebidos para comparação estatística formal de desfecho de eficácia. Os resultados de eficácia desses estudos foram comparáveis entre Ruxience ®, MabThera ® e Rituxan.

Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou na imunogenicidade entre o Ruxience ®, o MabThera ® e o Rituxan em pacientes com artrite reumatoide.

Resultados de Eficácia do comparador – MabThera ® 1. Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicular Monoterapia Tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m 2 de MabThera ® em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% - 56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13 meses.

Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da “International Working Formulation” B, C e D, em comparação com o subtipo A (58% versus 12%), foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm versus > 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < três meses) (50% versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autólogo foi de 78% contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Idade, gênero, grau do linfoma, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou normal ou presença de doença extranodal não apresentaram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a resposta a MabThera ®.

Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea. Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.

1. Tratamento inicial, semanal, em oito doses:

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 4 19/Dez/2023 Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam oito doses de 375 mg/m 2 de MabThera ® em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo até a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses).

2. Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão única ≥ 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m 2 de MabThera ®, em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%), com a mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses).

Retratamento, semanal, em quatro doses:

Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com MabThera ® foram novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m 2 de MabThera ® em infusão IV, uma vez por semana. Três desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de MabThera ® antes do estudo; portanto, receberam o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo.

Para os 60 retratamentos, a TRG foi 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com MabThera ®.

Em associação à quimioterapia Tratamento inicial:

Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prévio foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/m 2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m 2/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por oito ciclos, ou MabThera ® 375 mg/m 2 associado com CVP (R-CVP). MabThera ® foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia.

O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema R-CVP levou a benefícios significativos, em comparação com CVP apenas em relação ao desfecho primário, tempo até a falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p < 0,0001, teste logrank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RCu - não confirmada, RP) foi significantemente maior (p < 0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP, prolongou significativamente o tempo até a progressão da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001, teste logrank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste logrank). A diferença entre os grupos de tratamento, em relação à sobrevida global, mostrou forte benefício clínico (p = 0,029, teste logrank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R-CVP, em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP.

Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados, usando MabThera ® em combinação com outros regimes de quimioterapia, além do CVP, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP (mitoxantrona, clorambucila e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorrubicina, teniposídeo e prednisona) /alfainterferona também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro estudos clínicos randomizados Fase III que avaliaram o benefício de MabThera ® em diferentes regimes quimioterápicos em linfoma folicular Estudo Tratamento, N TA mediano, M

Trg, % rc, %

TPF/SLP/SLE mediano, M Taxa SG, %

M39021 cvp, 159

R-CVP, 162 53 57 81 10 41 TPP mediano:

14,7 33,6 53 meses 71,1 80,9 LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 5 19/Dez/2023 p < 0,0001 p = 0,029

Glsg’00 chop, 205

R-CHOP, 223 18 90 96 17 20 TPF mediano:

2,6 anos NA p < 0,001 18 meses 90 95 p = 0,016

Osho-39

MCP, 96

R-MCP, 105 47 75 92 25 50 SLP mediana:

28,8 NA p < 0,0001 48 meses 74 87 p = 0,0096

Fl2000 chvp-ifn, 183

R-CHVP-IFN, 175 42 85 94 49 76 SLE mediana:

36 NA p < 0,0001 42 meses 84 91 p = 0,029 Abreviações: TA - tempo de acompanhamento do paciente; M - meses; TRG - taxa de resposta global; RC – resposta completa; TPF - tempo até falha do tratamento; TPP - tempo até progressão ou óbito; NA - não atingido; taxa SG - taxa de sobrevida global no período da análise; SLP - sobrevida livre de progressão; SLE -sobrevida livre de evento.

Terapia de manutenção

• Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (ciclofosfamida, fludarabina e mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1.078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para terapia de manutenção com MabThera ® (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados com relação às características basais e condição da doença. O tratamento de manutenção com MabThera ® consistiu em infusão simples de MabThera ® na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea a cada dois meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

A análise primária pré-especificada foi conduzida no tempo mediano de observação de 25 meses da randomização, a terapia de manutenção com MabThera ® resultou em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho primário de sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador (SLP), quando comparada à observação em pacientes com Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente (Tabela 2).

Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de revisão independente (IRC) (Tabela 2).

O benefício significativo do tratamento de manutenção com MabThera ® foi também observado para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) (Tabela 2).

A atualização da análise correspondente ao tempo mediano de observação de 73 meses a partir da randomização confirma os resultados da análise primária (Tabela 2).

Os dados do acompanhamento estendido dos pacientes do estudo (acompanhamento médio de 9 anos) confirmaram o benefício a longo prazo da terapia de manutenção com MabThera ® para os desfechos de sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) (Tabela 2).

Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para manutenção com MabThera ® versus observação (tempos medianos de acompanhamento de 25 meses e 9 anos) Parâmetro de eficácia Análise primária (tempo mediano de acompanhamento: 25 meses) Análise Final (tempo mediano de acompanhamento: 9 anos) Observação N = 513 rituximabe manutenção N = 505 Observação N = 513 rituximabe Manutenção N = 505 Desfecho primário Sobrevida livre de progressão (tempo mediano) NA NA 4,06 anos 10,49 anos LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 6 19/Dez/2023 Valor de p (teste logrank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,50 [0,39; 0,64] 0,61 [0,52; 0,73] Redução de risco 50% 39% Desfecho secundário Sobrevida global (tempo mediano)

NA NA NA NA Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,7246 p = 0,7953 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,89 [0,45; 1,74] 1,04 [0,77; 1,40] Redução de risco 11% -6% Sobrevida livre de evento (tempo mediano) 38 meses NA 4,04 anos 9,25 anos Valor de p (teste logrank estratificado) p < 0,0001 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,54 [0,43; 0,69] 0,64 [0,54; 0,76] Redução de risco 46% 36% TNLT (tempo mediano) NA NA 6,11 anos NA Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,0003 p < 0,0001 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,61 [0,46; 0,80] 0,66 [0,55; 0,78] Redução de risco 39% 34% TNCT (tempo mediano) NA NA 9,32 anos NA Valor de p (teste logrank estratificado) p = 0,0011 p = 0,0004 Taxa de risco [95% IC] (estratificado) 0,60 [0,44; 0,82] 0,71 [0,59; 0,86] Redução de risco 40% 39% Taxa de resposta global* 55% 74% 61% 79% Valor de p (teste qui-quadrado) p < 0,0001 p < 0,0001 odds ratio [95% IC] 2,33 [1,73; 3,15] 2,43 (1,84; 3,22) Taxa de resposta completa (RC/RCu)* 48% 67% 53% 67% Valor de p (teste qui-quadrado) p < 0,0001 p < 0,0001 odds ratio [95% IC] 2,21 [1,65; 2,94] 2,34 (1,80; 3,03) *No final da manutenção/observação; resultados da análise final com base no tempo de acompanhamento mediano de 73 meses.

NA: não alcançado no momento do corte clínico; TNCT=Tempo até o próximo tratamento de quimioterapia;

TNLT=Tempo até o próximo tratamento antilinfoma;

A terapia de manutenção com MabThera ® proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados: gênero (homens, mulheres), idade (< 60 anos, ≥ 60 anos), índice de prognóstico internacional para linfoma folicular (FLIPI) (1, 2 ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente da qualidade de resposta ao tratamento de indução (RC ou RP).

• Linfoma não Hodgkin folicular recidivado/refratário Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado/refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona, n = 231) ou com MabThera ® mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e condição da doença. Um total de 334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de indução e foi randomizado em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com MabThera ® (n = 167) ou observação (n = 167). O LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 7 19/Dez/2023 tratamento de manutenção com MabThera ® consistiu em infusão simples de MabThera ® na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea a cada três meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo.

Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado/refratário, quando comparado com o CHOP (Tabela 3).

Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano de observação de 31 meses) CHOP R-CHOP Valor p Redução do risco 1 Eficácia primária

TRG 2 74% 87% 0,0003 ND RC 2 16% 29% 0,0005 ND RP 2 58% 58% 0,9449 ND Eficácia secundária SG (mediana) NA NA 0,0508 32% SLP (mediana) 19,4 meses 33,2 meses 0,0001 38% 1 As estimativas foram calculadas pelas taxas de risco.

2 Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O teste estatístico “primário” para a “resposta” foi o teste da tendência da RC versus RP versus sem resposta (p < 0,0001).

Abreviações: ND - não disponível; NA - não atingido; TRG - taxa de resposta global; RC - resposta completa;

RP - resposta parcial; SG - sobrevida global; SLP - sobrevida livre de progressão.

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera ® conduziu a melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a SLP (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p < 0,0001 teste logrank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço de manutenção com MabThera ®, em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de manutenção com MabThera ®, quando comparado com a observação (IC95%; 45% - 72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no grupo de manutenção com MabThera ® versus 57% no grupo de observação. A análise da sobrevida global confirmou benefício significativo da manutenção com MabThera ® sobre a observação (p = 0,0039 teste logrank). A manutenção com MabThera ® reduziu o risco de morte em 56% (IC95%; 22% - 75%).

O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no grupo que recebeu tratamento de manutenção com MabThera ®, em comparação com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p < 0,0001 teste logrank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi reduzida em 50% (IC95%; 30% - 64%).

Em pacientes que atingiram RC/RCu (resposta completa/resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com MabThera ® prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003 teste logrank) (Tabela 4). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (IC95%; 39% - 82%).

Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia MabThera ® versus observação (tempo mediano de observação de 28 meses) Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Redução do risco Observação (N = 167) MabThera ® (N = 167) Valor p logrank Sobrevida livre de progressão (SLP) 14,3 42,2 < 0,0001 61% Sobrevida global NA NA 0,0039 56% Tempo até um novo tratamento de linfoma Sobrevida livre da doença a Análises de subgrupo 20,1 16,5 38,8 53,7 < 0,0001 0,0003 50% 67% LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 8 19/Dez/2023

SLP

Chop

R-CHOP RC RP 11,6 37,5 < 0,0001 71% 22,1 51,9 0,0071 46% 14,3 52,8 0,0008 64% 14,3 37,8 < 0,0001 54% SG

Chop

R-chop na na 0,0348 55%

NA NA 0,0482 56% NA: não atingido; a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC.

O benefício do tratamento de manutenção com MabThera ® foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (Tabela 4). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p < 0,0001), bem como em pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p = 0,0071). O tratamento de manutenção com MabThera ® promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R-CHOP na fase de indução do estudo.

O tratamento de manutenção com MabThera ® promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados: gênero (masculino, feminino), idade (≤ 60 anos, > 60 anos), estágio (III, IV), condição de desempenho da Organização Mundial de Saúde (OMS) (0 versus > 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0 - 2 versus 3 - 5), escore FLIPI (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sítios extranodais (0 - 1 versus > 1), número de sítios nodais (< 5 versus ≥ 5), número de regimes prévios (1 versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP versus NC/DP), hemoglobina (< 12 g/dL versus ≥ 12 g/dL), β2-microglobulina (< 3 mg/L versus ≥ 3 mg/L), LDH (elevado, não elevado), exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa.

2. Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células B Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de grandes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m 2, doxorrubicina 50 mg/m 2, vincristina 1,4 mg/m 2 até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m 2/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por oito ciclos, ou MabThera ® 375 mg/m 2 + CHOP (R-CHOP). MabThera ® foi administrado no primeiro dia de cada ciclo.

A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e condição da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001). Pelo método de Kaplan-Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP, comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da sobrevida global realizada com tempo de seguimento mediano de 60 meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de 32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP, em comparação ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída, em 51%.

Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, β2microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se à melhora no resultado, para pacientes com alto ou baixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 9 19/Dez/2023 3. Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio e com recaída/refratária Em dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes com LLC sem tratamento prévio e 552 pacientes com LLC recaída/refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25 mg/m 2 fludarabina, ciclofosfamida 250 mg/m 2, nos dias 1 - 3), a cada quatro semanas, durante seis ciclos, ou MabThera ® em combinação com FC (R-FC).

MabThera ® foi administrado na dosagem de 375 mg/m 2 durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e na dosagem de 500 mg/m 2 no primeiro dia de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela 6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo de recaída/refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia.

No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão (desfecho primário) mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste logrank) (Tabela 5). As análises da sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço de R-FC (p = 0,0427 teste logrank). Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido: após o tempo mediano de observação de 48,1 meses, a mediana de SLP foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste logrank) e a análise da sobrevida global continuou a mostrar um benefício significante do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC (p = 0,0319, teste logrank). O benefício em termos de SLP foi observado consistentemente na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal (isto é, classificação de Binet A-C) e foi confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6).

Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia linfoide crônica - Resumo dos resultados de eficácia para MabThera ® com FC versus FC - tempo mediano de observação de 20,7 meses Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Taxa de risco FC (n = 407)

R-FC (n = 403) Valor p logrank Sobrevida livre de progressão (SLP) 32,2 (32,8)*** 39,8 (55,3)*** < 0,0001 (< 0,0001)*** 0,56 (0,55)*** Sobrevida global NA (NA)*** NA (NA)*** 0,0427 (0,0319)*** 0,64 (0,73)*** Sobrevida livre de evento 31,1 (31,3)*** 39,8 (51,8)*** < 0,0001 (< 0,0001)*** 0,55 (0,56)*** Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 72,7% 86,1% < 0,0001 n.a.

Taxa de RC 17,2% 36,0% < 0,0001 n.a.

Duração da resposta* 34,7 (36,2)*** 40,2 (57,3)*** 0,0040 (< 0,0001)*** 0,61 (0,56)*** Sobrevida livre da doença** NA (48,9)*** NA (60,3)*** 0,7882 (0,0520)*** 0,93 (0,69)*** Tempo até um novo tratamento para

LLC NA (47,2)*** NA (69,7)*** 0,0052 (< 0,0001)*** 0,65 (0,58)*** Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado NA: não atingido; n.a.: não aplicável

• Somente aplicável a pacientes com RC, nRP (resposta parcial nodular) ou RP como resposta final do tratamento.

** Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do tratamento.

*** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409

Fc, 408 r-fc).

Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com a classificação de Binet (ITT) – tempo mediano de observação de 20,7 meses Sobrevida livre de progressão (SLP) Número de pacientes Taxa de risco (IC 95%) Valor p logrank

FC R-FC Estágio de Binet A 22 (22)* 18 (18)* 0,13 (0,03; 0,61) (0,39 (0,15; 0,98))* 0,0025 (0,0370)* LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 10 19/Dez/2023 Estágio de Binet B 257 (259)* 259 (263)* 0,45 (0,32; 0,63) (0,52 (0,41; 0,66))* < 0,0001 (< 0,0001)* Estágio de Binet C 126 (126)* 125 (126)* 0,88 (0,58; 1,33) (0,68 (0,49; 0,95))* 0,5341 (0,0215)* IC: intervalo de confiança.

• Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

No estudo de pacientes com LLC recaída/refratária, a mediana da sobrevida livre de progressão (desfecho primário) foi de 30,6 meses no grupo de R-FC e 20,6 meses no grupo do FC (p = 0,0002, teste logrank). O benefício em termos de SLP foi observado na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal. Melhora discreta, mas não significativa, na sobrevida global foi relatada no R-FC, em comparação com o braço de FC.

Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com recaída/refratária - Resumo dos resultados de eficácia para MabThera ® com FC versus FC (tempo mediano de observação de 25,3 meses) Parâmetros de eficácia Estimativa Kaplan-Meier da mediana de tempo até o evento (meses) Redução do risco FC (n = 276)

R-FC (n = 276) Valor p logrank Sobrevida livre de progressão (SLP) 20,6 30,6 0,0002 35% Sobrevida global 51,9 NA 0,2874 17% Sobrevida livre de evento 19,3 28,7 0,0002 36% Taxa de resposta (RC, nRP ou RP) 58% 69,9% 0,0034 n.a.

Taxa de RC 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

Duração da resposta* Sobrevida livre da doença** Tempo até um novo tratamento para LLC 27,6 42,2 34,2 39,6 39,6 NA 0,0252 0,8842 0,0024 31% -6% 35% Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado.

NA: não atingido; n.a.: não aplicável.

• Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento.

** Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta global.

Resultados de outros estudos suporte que utilizaram MabThera ® em combinação com outras quimioterapias (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes com LLC têm também demonstrado elevada taxa de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar toxicidade para o tratamento.

4. Artrite reumatoide A eficácia e a segurança de MabThera ® em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplos-cegos e multicêntricos.

O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu 517 pacientes com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa grave diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de MabThera ®, cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV, separadas por um intervalo de 15 dias.

Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX) oral (10 - 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2 - 7 e 30 mg nos dias 8 - 14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além da semana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse período, os pacientes poderiam ter recebido outros cursos de rituximabe durante um prolongamento aberto do protocolo de estudo.

O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, multifatorial, que comparou duas doses diferentes de rituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteroide pré-infusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam ao tratamento com um a cinco outros DMARDs.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 11 19/Dez/2023 O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado e avaliou a monoterapia com rituximabe e rituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores.

O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu metotrexato semanal (10 - 25 mg/semana).

Resultados de atividade da doença Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora de, pelo menos, 20% no escore ACR foi significativamente maior após rituximabe (2 x 1.000 mg), em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 8). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos os pacientes, independentemente de idade, gênero, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou status do fator reumatoide.

Melhora clínica e estatisticamente significativa também foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e do médico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL)].

Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24 entre os estudos (população ITT) Resposta ACR Placebo + MTX rituximabe + MTX Estudo 1 n = 201 n = 298

ACR 20

ACR 50

ACR 70 36 (18%) 11 (5%) 3 (1%) 153 (51%) 1 80 (27%) 1 37 (12%) 1 Estudo 2 n = 143 n = 185

ACR 20

ACR 50

ACR 70 45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) 96 (52%) 2 61 (33%) 2 28 (15%) 2 Estudo 3 (n = 40) (n = 40)

ACR 20

ACR 50

ACR 70 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%) 28 (70%) 3 17 (43%) 3 9 (23%) 3 1 p δ 0,0001.

2 p δ 0,001.

3 p < 0,05.

No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com rituximabe, foi de 65%, em comparação com 38% em pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).

Os pacientes tratados com MabThera ® tiveram redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato. Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um número significativamente maior de pacientes tratados com rituximabe, em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 9).

Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e EULAR na semana 24 (população ITT) Placebo + MTX rituximabe + MTX 2 x 1g Estudo 1 (n = 201) (n = 298) Mudança no DAS 28 [média (DP)] Resposta EULAR (%) Nenhuma Moderada Boa -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* 78% 35% 20% 50%* 2% 15% Estudo 2 (n = 143) (n = 185) Mudança média no DAS 28 (DP) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) 61% 37% 35% 40% 4% 23% Estudo 3 n = 40 n = 40 LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 12 19/Dez/2023 Mudança no DAS 28 [média (DP)] Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) 50% 18% 45% 63% 5% 20%

• Valor de p < 0,0001. Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3.

Inibição do dano articular No Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total de Sharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular.

Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam MabThera ® em combinação com metotrexato demonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56 semanas, em comparação com pacientes que receberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam MabThera ® também não apresentou progressão da erosão após 56 semanas.

Também foi observada inibição da taxa de progressão do dano articular em longo prazo. A análise radiográfica em dois anos, no estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano estrutural articular em pacientes que receberam MabThera ® (2 x 1.000 mg) + MTX, em comparação com pacientes que receberam MTX apenas, bem como uma proporção significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de dano articular em um período de dois anos.

Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1 (População ITT modificada) Placebo + MTX rituximabe + MTX (2 x 1.000 mg) Estudo 1 (TNF-IR) (n = 184) (n = 273) Alteração média em relação ao valor basal:

Escore Total de Sharp Modificado 2,30 1,01* Escore de Erosão 1,32 0,60* Escore de estreitamento articular 0,98 0,41** Proporção de pacientes sem nenhuma alteração radiográfica 46% 53% NS Proporção de pacientes sem mudança na erosão 52% 60%* NS Os resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no Estudo 1.

Cento e cinquenta pacientes originalmente randomizados para placebo + MTX no estudo 1 receberam pelo menos um curso de rituximabe + MTX em um ano.

*p < 0,05. ** p < 0,001. NS = não significante.

Resultados de qualidade de vida Os pacientes tratados com MabThera ® apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI, FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhoras nos domínios físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com MabThera ®, em comparação aos pacientes tratados apenas com metotrexato.

Tabela 11. Questionário Breve de Inquérito de Saúde (SF-36): mudança média e categoria de mudança na semana 24 em relação ao período basal Estudo 1 Estudo 2 Placebo + MTX n = 197 rituximabe + MTX n = 294 Placebo +

MTX n = 141 rituximabe +

MTX n = 178 Saúde mental Mudança média (DP) 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2) Valor de p* 0,0002 Melhora 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%) Inalterado 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%) Piora 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%) LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 13 19/Dez/2023 Valor de p* 0,0015 Saúde física Mudança média (DP) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2) Valor de p* < 0,0001 Melhora 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%) Inalterado 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%) Piora 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%) Valor de p* < 0,0001 *Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2.

Categoria de mudança da saúde mental: mudança > 6,33 = melhora, -6,33 ≤ mudança < 6,33 = inalterado, mudança < -6,33 = piora.

Categoria de mudança da saúde física: mudança > 5,42 = melhora, -5,42 ≤ mudança < 5,42 = inalterado, mudança < -5,42 = piora.

Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no Estudo 1 Resposta na semana 24:

Mudança versus período basal Placebo + MTX 1 n = 201 média (DP) rituximabe + MTX 1 n = 298 média (DP) Valor de p

HAQ 2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) < 0,0001

Facit-f 3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) < 0,0001

1 MTX.

2 Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ).

3 Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F).

Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido como uma diminuição no escore total > 0,25) foi maior nos pacientes tratados com rituximabe que entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.

Avaliações laboratoriais Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram anticorpo antidroga (ADA) positivo nos estudos clínicos. A emergência de ADA não se associou à piora clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes.

A presença de ADA pode estar associada à piora das reações à infusão ou alérgicas após a segunda infusão de cursos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de células B após cursos adicionais do tratamento.

Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com rituximabe, nos três estudos (intervalo de 45% - 64%, figura 1).

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 14 19/Dez/2023 Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao longo do tempo no estudo 1 (população ITT, pacientes FR+) No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig) e as contagens totais de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos limites de normalidade após tratamento com MabThera ®, com exceção de queda transitória de leucócitos nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba, rubéola, varicela, toxoide tetânico, influenza e Streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanas após exposição a MabThera ® em pacientes com AR.

Os efeitos do rituximabe nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de um único curso de rituximabe nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina 6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores de remodelação óssea [osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1NP)]. O tratamento com rituximabe, em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos rituximabe, em comparação aos grupos de MTX.

Retratamento Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries subsequentes de MabThera ®, de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independentemente da contagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 - 12 meses após o curso inicial.

Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor frequência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar à do curso de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2).

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 15 19/Dez/2023 Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o tempo após o primeiro e segundo cursos de tratamento (população anti-TNF prévia) Estudo de taxa de infusão de 120 minutos (ML25641) Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, de um único braço, 351 pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF e estavam recebendo metotrexato, iriam receber dois cursos de tratamento de MabThera ®. Pacientes virgens de tratamento com MabThera ® (n = 306) e aqueles que tinham recebido 1 ou 2 cursos anteriores de MabThera ® (n = 45), 6 – 9 meses antes do basal, eram elegíveis a participarem do estudo.

Os pacientes receberam dois cursos de tratamento com MabThera ® (2 x 1000 mg) + metotrexato, sendo o primeiro curso administrado no Dia 1 e Dia 15 e o segundo curso, 6 meses depois, nos dias 168 e 182. A primeira infusão do primeiro curso (Dia 1) foi administrada ao longo de um período de 4,25h (255 minutos). A segunda infusão do primeiro curso (Dia 15) e ambas as infusões do segundo curso (Dia 168 e Dia 182) foram administrados ao longo de um período de 2 horas (120 minutos). Qualquer paciente que apresentasse uma reação grave relacionada à infusão em qualquer infusão era retirado do estudo.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança de se administrar a segunda infusão do primeiro curso de MabThera ®, ao longo de um período de 2 horas (120 minutos).

A incidência de reações relacionadas à infusão no Dia 15 foi 6,5 % (IC 95% [4,1% - 9,7%]), consistente com a taxa observada historicamente. Não foram observadas reações graves relacionadas à infusão. Os dados observados para as infusões no Dia 168 e Dia 182 (infusão de 120 minutos) demonstraram uma baixa incidência de reações relacionadas à infusão, similares a taxa observada historicamente, sem ocorrência de reações graves relacionadas à infusão (vide item 9. Reações Adversas - Experiência originada dos estudos clínicos em artrite reumatoide).

5. Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Indução da remissão Um total de 197 pacientes com granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) ativas graves foi incluído e tratado em um estudo de não inferioridade, multicêntrico, ativo controlado, randomizado e duplo-cego. Os pacientes tinham 15 anos ou mais e diagnóstico de Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) ativa grave (75% dos pacientes) ou Poliangiite Microscópica (PAM) ativa grave (24% dos pacientes), de acordo com o critério da Conferência do Consenso de Chapel Hill (1% dos pacientes tinham tipo de GPA e PAM desconhecido).

Os pacientes foram randomizados em uma taxa de 1:1 para receber ciclofosfamida oral diária (2 mg/kg/dia) por 3 – 6 meses, seguida de azatioprina ou MabThera ® (375 mg/m 2), uma vez por semana, por quatro semanas. Os pacientes de ambos os braços receberam 1.000 mg de metilprednisolona em pulsoterapia intravenosa (IV) (ou outro glicocorticoide dose equivalente) por dia, por um a três dias, seguida de prednisona oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A retirada da prednisona deveria estar completa em seis meses a partir do início do tratamento do estudo.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 16 19/Dez/2023 A medida do resultado primário foi a remissão completa em seis meses, definida como escore de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG) igual a zero, sem estar em uso de terapia com glicocorticoide. A margem de não inferioridade pré-especificada para a diferença de tratamento foi de 20%. O estudo demonstrou não inferioridade de MabThera ® em relação à ciclofosfamida para a remissão completa em seis meses (Tabela 13). Adicionalmente, a taxa de remissão completa no braço de MabThera ® foi significantemente maior que a taxa de remissão completa estimada em pacientes com GPA e PAM graves não tratados ou tratados apenas com glicocorticoides, baseado em dados de controle histórico.

A eficácia foi observada tanto nos pacientes com GPA e PAM recentemente diagnosticados como nos pacientes com doença recidivada.

Tabela 13. Porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa em seis meses (população com intenção de tratamento) MabThera ® (n = 99) ciclofosfamida (n = 98) Diferença de tratamento (MabThera ® - ciclofosfamida) Taxa 63,6% 53,1% 10,6% IC 95,1% b (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (-3,2%, 24,3%) a IC = intervalo de confiança. a Não inferioridade foi demonstrada uma vez que o menor limite (-3,2%) foi maior que a margem de não inferioridade predeterminada (-20%). b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa adicional de 0,001 a ser considerado em uma análise de eficácia interina.

6. Pênfigo vulgar A eficácia e segurança de MabThera ® em combinação com terapia de glicocorticoides de baixa dose (prednisona) e curto prazo foram avaliadas em pacientes recentemente diagnosticados com pênfigo moderado a grave (74 com pênfigo vulgar [PV] e 16 com pênfigo foliáceo [PF]) em um estudo randomizado, aberto, controlado e multicêntrico. Os pacientes incluídos tinham entre 19 e 79 anos de idade e não haviam recebido terapias prévias para o pênfigo. Na população com PV, 5 (13%) pacientes do grupo com MabThera ® e 3 (8%) pacientes do grupo com prednisona padrão apresentavam doença moderada, e 33 (87%) pacientes do grupo com MabThera ® e 33 (92%) pacientes do grupo de dose padrão de prednisona apresentavam doença grave, de acordo com a gravidade da doença definida pelos critérios de Harman.

Os pacientes foram estratificados pela gravidade da doença de base (moderada ou grave) e randomizados em uma proporção de 1:1 para receber MabThera ® e prednisona de baixa dose ou prednisona de dose padrão. Os pacientes randomizados para o grupo de MabThera ® receberam uma infusão intravenosa inicial de 1.000 mg de MabThera ® no dia 1 do estudo em combinação com 0,5 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 3 meses se tivessem doença moderada, ou 1 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 6 meses se tivessem doença grave, e uma segunda infusão intravenosa de 1.000 mg no dia 15 do estudo.

Infusões de manutenção de 500 mg de MabThera ® foram administradas nos meses 12 e 18. Os pacientes randomizados para o grupo de dose padrão de prednisona receberam uma dose inicial de 1 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 12 meses se tivessem doença moderada, ou 1,5 mg/kg/dia de prednisona oral com redução gradual ao longo de 18 meses se tivessem doença grave. Os pacientes do grupo de MabThera ® que apresentaram recidiva puderam receber uma infusão adicional de MabThera ® 1.000 mg em combinação com a retomada ou aumento de dose de prednisona. As infusões de manutenção e de recidiva não foram administradas antes de 16 semanas após a infusão anterior.

O objetivo primário do estudo foi a remissão completa (epitelização completa e ausência de lesões novas e / ou estabelecidas) no mês 24 sem o uso de terapia com prednisona por dois meses ou mais (remissão completa sem terapia com corticosteroide/prednisona [Croff] por ℇ 2 meses).

Resultados O estudo mostrou resultado estatisticamente significante para MabThera ® e prednisona de baixa dose em relação à dose padrão de prednisona ao atingir CRoff ≥ 2 meses no mês 24 em pacientes com PV (Tabela 14).

Tabela 14. Porcentagem de pacientes com PV que atingiram remissão completa sem o uso de terapia com corticosteroides por dois meses ou mais no mês 24 (população com intenção de tratamento - PV) LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 17 19/Dez/2023 MabThera ® + prednisona (n = 38) Prednisona (n = 36) Valor-p a IC 95% b Número de respondedores (taxa de resposta [%]) 34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (38,4; 76,5) a O valor-p do teste exato de Fisher com correção intermediária b Intervalo de confiança de 95% Newcombe ajustado O número de pacientes de MabThera ® associado a doses baixas de prednisona que ficaram livres de terapia com prednisona ou em terapia mínima (dose de prednisona de 10 mg ou menos por dia) em comparação aos pacientes com dose padrão de prednisona demonstra um efeito poupador de esteroides do tratamento com MabThera ® durante o período de 24 meses (Figura 3).

Figura 3: Evolução ao longo do tempo do número de pacientes sem terapia com corticosteroide ou em terapia mínima (≤10mg/dia) Avaliação laboratorial retrospectiva post-hoc Um total de 19/34 (56%) pacientes com PV, tratados com MabThera ®, testaram positivo para anticorpos antidroga (ADA) aos 18 meses. A relevância clínica da formação de ADA em pacientes com PV tratados com MabThera ® não é clara.

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39. Clinical Study Report – Protocol ML25641 – A Multicenter, Open-Label, Single Arm Study to Evaluate the Safety of Administering rituximab At a More Rapid Infusion Rate in Patients With Rheumatoid Arthritis – September 2013 (CDS Vs 25.0).

40. CTD 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy (Research Report 1033086, dated April 2009.) (CDS Vs 12.0).

41. Primary Clinical Study Report – Protocol ML22196: Comparison of Treatment with Anti-CD20 Monoclonal Antibody Rituximab in Combination with Short-Term Systemic Corticosteroid Therapy Compared to Long-Term Systemic Corticosteroid Therapy in Patients with Pemphigus - Report No. 1078675 – November 2017 (CDS vs. 29.0) LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 20 19/Dez/2023 42. Final CSR. Study WA25615 (PePRS). A phase IIa, international, multicenter, open-label, uncontrolled study to evaluate the safety and pharmacokinetics of 4x375 mg/m2 intravenous rituximab in pediatric patients with severe granulomatosis with polyangitis (Wegner’s) or microscopic polyanitis. Report No. 1087669. October 2018 (CDS vs. 31.0) 43. Summary of Clinical Efficacy – Pediatric GPA/MPA. December 2018 (CDS vs.31.0) 44. Clinical Overview – Pediatric GPA/MPA. December 2018 (CDS vs. 31.0) 45. Pediatric Maintenance Treatment Dose Supporting Document. (CDS vs. 32.0)

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas O rituximabe liga-se especificamente ao antígeno transmembrana CD20, uma fosfoproteína não glicosilada, localizada em linfócitos pré-B e B maduros. O antígeno é expresso em > 95% de todos os linfomas não Hodgkin de células B.

O CD20 é encontrado em células B normais e malignas, mas não em células-tronco hematopoiéticas, células pró-B, células normais do plasma ou em outros tecidos normais. Esse antígeno não se internaliza após a ligação do anticorpo e não é eliminado da superfície celular. O CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, assim, não compete pela ligação de anticorpos.

O domínio Fab de rituximabe liga-se ao antígeno CD20 nos linfócitos B e o domínio Fc pode recrutar funções efetoras imunológicas para mediar a lise das células B. Os possíveis mecanismos de lise celular mediada por efetor incluem citotoxicidade dependente de complemento (CDC) resultante da ligação a C1q e citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) mediada por um ou mais receptores Fcγ na superfície de granulócitos, macrófagos e células natural killer (NK). A ligação de rituximabe ao antígeno CD20 nos linfócitos B também demonstrou induzir à morte celular através da apoptose.

Acredita-se que as células B cumprem uma função na patogênese da artrite reumatoide (AR) e da sinovite crônica associada. Neste cenário, as células B podem agir em várias etapas do processo autoimune/inflamatório, incluindo por meio da produção do fator reumatoide (FR) e outros autoanticorpos, apresentação de antígenos, ativação de células T e/ou produção de citocina pró-inflamatória.

A contagem de células B periféricas caiu abaixo do normal após a conclusão da primeira dose de rituximabe. Em pacientes tratados para neoplasias hematológicas, a recuperação de células B iniciou-se nos seis meses de tratamento e voltou geralmente aos níveis normais no prazo de 12 meses após a conclusão da terapia, embora em alguns pacientes possa demorar mais tempo (até uma recuperação mediana de 23 meses após a terapia de indução). Nos pacientes com artrite reumatoide, foi observada depleção imediata de células B no sangue periférico após duas infusões de 1.000 mg de rituximabe, separadas por um intervalo de 14 dias. A contagem de células B no sangue periférico começa a aumentar a partir da semana 24 e a evidência de repopulação é observada na maioria dos pacientes até a semana 40, caso o rituximabe tenha sido administrado em monoterapia ou em combinação com o metotrexato. Uma pequena proporção de pacientes apresentou depleção periférica prolongada de células B com duração de dois anos ou mais após a última dose de rituximabe. Em pacientes com GPA ou PAM, o número de células B de sangue periférico diminuiu para < 10 células/μL após 2 infusões semanais de 375 mg/m 2 de rituximabe, permanecendo nesse nível na maioria dos pacientes até o sexto mês. A maioria dos pacientes (81%) apresentou sinais de retorno de células B, com contagem >10 células/μL até o mês 12, aumentando para 87% dos pacientes até o mês 18.

Biossimilaridade No estudo de similaridade farmacocinética B3281001 em participantes com artrite reumatoide (AR), a contagem média de células B CD19 positivas diminuiu na semana 2 e permaneceu diminuída até a semana 25 (fim do estudo). A maioria das observações estava abaixo do limite de quantificação. Não foram observadas diferenças notáveis entre os grupos de tratamento quanto a contagens de células B CD19 positivas (vide subitem Propriedades Farmacocinéticas).

No estudo de extensão B3281004, a contagem mediana de células B CD19 positivas permaneceu suprimida a partir dos tratamentos anteriores no Estudo B3281001 e mostrou pouca variação entre os grupos de tratamento após o tratamento no Curso 1. As contagens de células B CD19 positivas permaneceram reduzidas durante todo LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 21 19/Dez/2023 o período de tratamento, incluindo o Curso 2 e o Curso 3, independentemente da mudança de tratamento do Estudo B3281001, indicando que não houve diferenças notáveis entre os tratamentos (vide subitem Propriedades Farmacocinéticas).

No estudo comparativo de eficácia e segurança B3281006, em pacientes com CD20 positivo, com baixa carga tumoral e linfoma folicular, verificou-se uma depleção rápida em mediana, nas contagens de células B CD19 positivas após a administração inicial; após o intervalo de seis meses, as contagens de células foram recuperadas e continuaram a mostrar um aumento até a Semana 52 (fim do estudo). Os resultados foram comparáveis entre os dois grupos de tratamento (vide subitem Propriedades Farmacocinéticas).

Propriedades Farmacocinéticas Linfoma não Hodgkin (LNH) Com base em uma análise farmacocinética populacional em 298 pacientes com LNH que receberam infusões únicas ou múltiplas de rituximabe como agente único ou em combinação com terapia CHOP (as doses de rituximabe aplicadas variaram entre 100 e 500 mg/m 2), as estimativas populacionais típicas de depuração não específica (CL1), depuração específica (CL2), provável contribuição de células B ou carga tumoral, e volume de distribuição do compartimento central (V1) foram de 0,14 L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal mediana estimada de rituximabe foi de 22 dias (faixa de variação de 6,1 a 52 dias).

As contagens de células CD19 positivas na avaliação inicial e o tamanho de lesões tumorais mensuráveis contribuíram para alguma variabilidade em CL2 de rituximabe em dados de 161 pacientes que receberam 375 mg/m 2 com uma infusão intravenosa por semana, por 4 semanas. Pacientes com maior contagem de células CD19 positivas ou lesões tumorais tiveram CL2 mais elevada. No entanto, um grande componente de variabilidade interindividual permaneceu para CL2 após a correção da contagem de células CD19 positivas e do tamanho da lesão tumoral. V1 variou pela área de superfície corporal (ASC) e terapia com CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%) contribuiu para a faixa de variação na ASC (1,53 a 2,32 m

• 2) e a terapia concomitante com CHOP, respectivamente, foram relativamente pequenas. Idade, sexo e estado de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) não tiveram efeito sobre a farmacocinética de rituximabe. Esta análise sugere que não se espera que o ajuste da dose de rituximabe com qualquer uma das covariáveis testadas resulte em uma redução significativa em sua variabilidade farmacocinética.

O rituximabe, administrado em infusão intravenosa na dose de 375 mg/m 2 em intervalos semanais para quatro doses a 203 pacientes com LNH virgens de tratamento com rituximabe, produziu uma média de Cmax após a quarta infusão de 486 μg/mL (faixa de variação de 77,5 a 996,6 μg/mL). O rituximabe foi detectado no soro dos pacientes 3-6 meses após a conclusão do último tratamento.

Após a administração de rituximabe a uma dose de 375 mg/m 2 em infusão intravenosa em intervalos semanais de oito doses a 37 pacientes com LNH, a Cmax média aumentou com cada infusão sucessiva, variando de uma média de 243 μg/mL (faixa de variação, 16-582 μg/mL) após a primeira infusão para 550 μg/mL (faixa de variação de 171 a 1.177 μg/mL) após a oitava infusão.

O perfil farmacocinético de rituximabe, quando administrado em seis infusões de 375 mg/m 2 em combinação com seis ciclos de quimioterapia CHOP, foi semelhante ao observado apenas com o rituximabe.

Leucemia linfocítica crônica (LLC) O rituximabe foi administrado como uma infusão intravenosa em uma primeira dose de 375 mg/m 2 aumentada para 500 mg/m 2 a cada ciclo por cinco doses em combinação com fludarabina e ciclofosfamida em pacientes com LLC. A Cmax média (n = 15) foi de 408 μg/mL (faixa de variação de 97-764 μg/mL) após a quinta infusão de 500 mg/m 2 e a meia-vida terminal média foi de 32 dias (faixa de variação de 14-62 dias).

Artrite reumatoide (AR) Após duas infusões intravenosas de rituximabe a uma dose de 1.000 mg, com duas semanas de intervalo, a meia-vida terminal média foi de 20,8 dias (faixa de variação de 8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 L/dia (faixa de variação, 0,091 a 0,67 L/dia), e o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (faixa de variação de 1,7 a 7,51 L).

Com base na análise farmacocinética populacional dos dados dos pacientes com AR em 2005 que receberam rituximabe, a depuração estimada de rituximabe foi de 0,335 L/dia; o volume de distribuição foi de 3,1 L e a LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 22 19/Dez/2023 média da meia-vida de eliminação terminal foi de 18,0 dias (faixa de variação de 5,17 a 77,5 dias). Idade, peso e sexo não tiveram efeito sobre a farmacocinética de rituximabe em pacientes com AR.

Não estão disponíveis dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática ou renal. A farmacocinética de rituximabe foi avaliada após duas doses intravenosas (IV) de 500 mg e 1.000 mg nos dias 1 e 15 em quatro estudos. Em todos estes estudos, a farmacocinética de rituximabe foi proporcional à dose ao longo da faixa de variação limitada de dose estudada. A Cmax média de rituximabe sérico após a primeira infusão variou de 157 a 171 μg/mL para a dose de 2 x 500 mg e variou de 298 a 341 μg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Após a segunda infusão, a média da Cmax variou de 183 a 198 μg/mL para a dose de 2 x 500 mg e variou de 355 a 404 μg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A média da meia-vida de eliminação terminal variou de 15 a 16 dias para o grupo de dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para o grupo de dose de 2 x 1.000 mg. A Cmax média foi 16 a 19% maior após a segunda infusão em comparação com a primeira infusão para ambas as doses.

A farmacocinética de rituximabe foi avaliada após duas doses IV de 500 mg e 1.000 mg após retratamento no segundo ciclo. A Cmax média de rituximabe sérico após a primeira infusão foi de 170 a 175 μg/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 317 a 370 μg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A Cmax após a segunda infusão, foi de 207 μg/mL para a dose de 2 x 500 mg e variou de 377 a 386 μg/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A média da meia-vida de eliminação terminal após a segunda infusão, após o segundo ciclo, foi de 19 dias para a dose de 2 x 500 mg e variou de 21 a 22 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. Parâmetros farmacocinéticos (PK) para o rituximabe foram comparáveis ao longo dos dois cursos de tratamento.

Os parâmetros de PK na população de resposta inadequada anti-TNF, seguindo a mesma posologia (2 x 1.000 mg, IV, duas semanas de intervalo), foram semelhantes com uma concentração sérica máxima média de 369 μg/mL e uma meia-vida terminal média de 19,2 dias.

Granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Com base na análise farmacocinética populacional dos dados em 97 pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica que receberam rituximabe 375 mg/m 2 uma vez por semana para quatro doses, a meia-vida de eliminação terminal mediana foi de 23 dias (faixa de variação de 9 a 49 dias). A depuração média e o volume de distribuição de rituximabe foram de 0,313 L/dia (faixa de variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (faixa de variação de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. A concentração máxima durante os primeiros 180 dias (Cmax), a concentração mínima no dia 180 (C180) e a área sob a curva ao longo de 180 dias (AUC180) foram (mediana [intervalo]) 372,6 (252,3 – 533,5) µg/mL, 2,1 (0-29,3) µg/mL e 10302 (3653-21874) µg/mL *dias respectivamente. Os parâmetros de PK de rituximabe nesses pacientes parecem semelhantes aos observados em pacientes com artrite reumatoide.

Pediatria A farmacocinética do rituximabe não foi estudada em crianças e adolescentes.

Hepático/Renal Não foram realizados estudos formais para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética de rituximabe.

Estudos farmacocinéticos comparativos do Ruxience ® A semelhança farmacocinética de Ruxience ® e rituximabe foi avaliada em 198 participantes com artrite reumatoide (AR) num grupo paralelo de três braços, duplo-cego, randomizado (1:1:1), estudo de dose única (B3281001), comparando Ruxience ®, MabThera ® e Rituxan, após infusão intravenosa de uma dose única de 1.000 mg no Dia 1 e no Dia 15.

Os três medicamentos em estudo (Ruxience ®, MabThera ® e Rituxan) exibiram um perfil farmacocinético (PK) semelhante. Os IC de 90% para as razões de teste para referência de Cmax, AUCt e AUCinf foram contidos nos limites de aceitação pré-especificados de 80,00% a 125,00% para as comparações de Ruxience ® com MabThera ® e Rituxan, e MabThera ® com Rituxan. As razões teste para referência (IC de 90% das razões) de médias geométricas ajustadas de Cmax, AUCt e AUCinf foram 105,67% (96,91%, 115,21%), 103,36% (92,81%, 115,12%), e 104,19% (92,75%, 117,06%), respectivamente, para a comparação de Ruxience ® com MabThera ®; e 106,62% (97,65%, 116,41%), 101,33% (90,82%, 113,04%) e 100,45% (89,20%, 113,11%), respectivamente, para a comparação de Ruxience ® com Rituxan. A proporção teste para referência (ICs de 90% das proporções) das médias geométricas ajustadas de Cmax, AUCt e AUCinf foram 100,90% (92,38%; 110,20%); 98,03% (87,83%;

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 23 19/Dez/2023 109,40%); e 96,40% (85,57%; 108,60%) respectivamente na comparação de MabThera ® com Rituxan.

Globalmente, observou-se no estudo que a PK do Ruxience ® é semelhante às de MabThera ® e Rituxan, e de MabThera ® com Rituxan.

No estudo de extensão B3281004 para participantes com AR ativa que participaram por pelo menos 16 semanas no Estudo B3281001 e não receberam intervenção no tratamento (ou seja, no período em que o participante completou a participação no Estudo B3281001 e iniciou participação no Estudo B3281004) com agentes em investigação ou outros produtos biológicos (incluindo MabThera ® e Rituxan), todos os participantes receberam até três cursos (6 doses) do tratamento em estudo. Um curso foi definido como duas infusões IV (1.000 mg/500 mL) do tratamento em estudo administrado nos Dias 1 e 15 de um curso de 24 semanas (± oito semanas). Os dados médios da concentração sérica de Ruxience ® e MabThera ® indicaram concentrações séricas de rituximabe semelhantes entre os cinco grupos de tratamento, sustentando a similaridade de PK que foi observada no estudo de similaridade de PK B3281001.

No estudo clínico comparativo B3281006 em pacientes com CD20 positivo, linfoma folicular de baixa carga tumoral, após quatro infusões semanais de Ruxience ® ou MabThera ® administradas a 375 mg/m 2 de área de superfície corporal (para uma dose máxima de 1.125 mg), os dados de concentração sérica média para Ruxience ® e o MabThera ® indicaram concentrações séricas semelhantes de rituximabe entre os dois grupos de tratamento.

Dados de segurança pré-clínicos O rituximabe mostrou-se altamente específico para o antígeno CD20 em células B. Estudos de toxicidade em macacos-cinomolgos não mostraram nenhum outro efeito além da depleção farmacológica esperada de células B no sangue periférico e no tecido linfoide.

Estudos de toxicidade em desenvolvimento foram realizados em macacos-cinomolgos com doses de até 100 mg/kg (tratamento em dias de gestação 20-50) e não revelaram evidência de toxicidade para o feto devido ao rituximabe. No entanto, foi observada depleção farmacológica dose-dependente das células B nos órgãos linfoides dos fetos, o que persistiu no pós-natal e foi acompanhado por uma diminuição no nível de IgG nos animais recém-nascidos afetados. As contagens de células B voltaram ao normal nesses animais dentro de seis meses após o nascimento e não comprometeram a reação à imunização.

Testes padrão para investigar a mutagenicidade não foram realizados, uma vez que tais testes não são relevantes para essa molécula. Não foi realizado estudo animal de longo prazo para estabelecer o potencial carcinogênico de rituximabe.

Não foram realizados estudos específicos para determinar os efeitos de rituximabe na fertilidade. Em estudos gerais de toxicidade em macacos-cinomolgos, não foram observados efeitos deletérios nos órgãos reprodutivos em machos ou fêmeas.

Resumo dos dados de segurança pré-clínicos de Ruxience ® Um estudo de toxicocinética intravenosa de dose única (TK)/tolerabilidade com um período de acompanhamento de 13 semanas em macacos cynomolgus administrados com Ruxience ® ou rituximabe-EU, foi conduzido para apoiar ainda mais a similaridade não clínica de Ruxience ®. Nesse estudo, a tolerabilidade, depleção e repleção de células B, TK e resposta de anticorpos antifármacos de Ruxience ® foi semelhante ao rituximabe-EU.

Um estudo de toxicidade intravenosa de dose repetida de 4 semanas seguido por um período de recuperação de 13 semanas em macacos cynomolgus foi conduzido para avaliar e comparar a toxicidade potencial, tolerância local, PK/TK, PD e perfis de imunogenicidade entre Ruxience ® e rituximabe-EU em 0 e 20 mg/kg/dia. A administração semanal dos artigos de teste durante 4 semanas foi geralmente bem tolerada. O efeito predominante de ambos os produtos foi a depleção de células B seguida por uma reposição parcial durante o período de recuperação. No geral, Ruxience ® e rituximabe-EU tiveram perfis semelhantes em toxicidade (incluindo tolerância local), PK/TK, PD e imunogenicidade em macacos cynomolgus.

Contraindicações

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 24 19/Dez/2023 Ruxience ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rituximabe ou a proteínas murinas ou a qualquer um dos seus excipientes.

Contraindicações da utilização em linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Infecções ativas e graves (vide item 5. Advertências e Precauções).

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Contraindicações da utilização em artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite, poliangiite microscópica e pênfigo vulgar.

Infecções ativas e graves (vide item 5. Advertências e Precauções).

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

Insuficiência cardíaca grave (Classe IV da New York Heart Association) ou cardiopatia não controlada grave (vide item 5. Advertências e Precauções com relação a outras cardiopatias).

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Advertências e precauções

Rastreabilidade Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva Todos os pacientes tratados com Ruxience ® para artrite reumatoide, GPA e PAM ou pênfigo vulgar deverão ser informados pelo médico prescritor sobre o potencial risco elevado de infecções, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Foram relatados casos muito raros de LEMP fatal após a utilização de Ruxience ®. Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de Ruxience ® deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com Ruxience ® pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Reações relacionadas à infusão Ruxience ® foi associado a reações relacionadas à infusão, que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível de reações agudas de hipersensibilidade.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 25 19/Dez/2023 Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de Ruxience ® e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de Ruxience ®, com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de Ruxience ®. Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (vide item 9. Reações Adversas).

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 10 9/L) de células malignas circulantes, como pacientes com LLC, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 10 9/L.

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com Ruxience ® (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes), vide item 9. Reações Adversas. Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de Ruxience ® e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de Ruxience ®. As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de Ruxience ®, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Ruxience ®.

Distúrbios cardíacos LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 26 19/Dez/2023 Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Ruxience ®. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas Embora Ruxience ® em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 10 9/L e/ou de plaquetas < 75 x 10 9/L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. Ruxience ® foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com Ruxience ®.

Infecções Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Ruxience ® (vide item 9. Reações Adversas). Ruxience ® não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item 4. Contraindicações).

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Ruxience ® em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias (vide item 9. Reações Adversas).

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam Ruxience ®, inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica.

Informações limitadas provenientes de um estudo em pacientes com LLC recidivante/refratária indicam que o tratamento com Ruxience ® pode também agravar o resultado de infecções primárias por hepatite B. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Ruxience ®. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com Ruxience ®. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização pós-comercialização de Ruxience ® em LNH e LLC (vide item 9. Reações Adversas). A maior parte dos pacientes havia recebido Ruxience ® em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Foram relatados casos de meningoencefalites enterovirais, inclusive fatais, após o uso de rituximabe.

Teste sorológico falso-negativo para infecções Devido ao risco de teste sorológico falso-negativo para infecções, ferramentas alternativas de diagnóstico devem ser consideradas em caso de pacientes que apresentam sintomas indicativos de doenças infecciosas raras como, por exemplo, Vírus do Nilo Ocidental e neuroborreliose.

Imunizações A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Ruxience ® não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com Ruxience ® podem receber vacinas não vivas, no entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam Ruxience ® em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo).

Presumem-se resultados semelhantes para pacientes com LLC, considerando-se as semelhanças entre ambas as doenças, mas isso ainda não foi estudado em estudos clínicos.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 27 19/Dez/2023 Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Ruxience ®.

Reações cutâneas Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais (vide item 9. Reações Adversas). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Ruxience ®, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite (GPA) e poliangiite microscópica (PAM) e pênfigo vulgar.

Populações com artrite reumatoide virgens de tratamento com metotrexato Não se recomenda a utilização de Ruxience ® em pacientes virgens de tratamento com metotrexato, uma vez que não foi estabelecida uma relação de risco/benefício favorável.

Reações relacionadas à infusão Ruxience ® foi associado a reações relacionadas à infusão (RRIs), que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos.

Foram relatadas RRIs graves com resultado fatal em pacientes com artrite reumatoide no contexto pós-comercialização. A maior parte dos eventos relacionados à infusão em artrite reumatoide relatados em estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como cefaleia, prurido, irritação na garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. De modo geral, a proporção de pacientes que apresentou qualquer reação de infusão foi maior após a primeira infusão em comparação com a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRIs diminuiu com ciclos subsequentes (vide item 9. Reações Adversas). As reações relatadas foram normalmente reversíveis após a redução da velocidade, ou interrupção da infusão de Ruxience ® e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores, e glicocorticoides, se necessário. Monitore atentamente os pacientes com condições cardíacas preexistentes e aqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente. Dependendo da gravidade da RRI e das intervenções necessárias, descontinue temporariamente ou permanentemente Ruxience ®. Na maior parte dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade (p. ex., de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas tiverem se resolvido completamente.

Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata no caso de uma reação alérgica durante a administração de Ruxience ®.

Não há dados sobre a segurança de Ruxience ® em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardiovascular grave e não controlada. Em pacientes tratados com Ruxience ®, foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas, como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e naqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente, deverá ser levado em consideração o risco de complicações cardiovasculares decorrentes de reações à infusão antes do tratamento com Ruxience ® e os pacientes deverão ser monitorados atentamente durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a infusão com Ruxience ®, deverá se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Ruxience ®.

As RRIs em pacientes com GPA e PAM e pênfigo vulgar foram consistentes com aquelas observadas em pacientes com artrite reumatoide em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização (vide item 9. Reações Adversas).

Distúrbios cardíacos Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Ruxience ®. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados atentamente (vide Reações relacionadas à infusão acima).

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 28 19/Dez/2023 Infecções Com base no mecanismo de ação de Ruxience ® e no fato das células B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunológica normal, os pacientes apresentam uma elevação no risco de infecções após a terapia com Ruxience ®. Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Ruxience ® (vide item 9. Reações Adversas). Ruxience ® não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas, vide item 4. Contraindicações) ou a pacientes gravemente imunocomprometidos (p. ex., nos quais os níveis de CD4 e CD8 estão muito baixos). Os médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Ruxience ® em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que possam predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias, p. ex., hipogamaglobulinemia (vide item 9. Reações Adversas). Recomenda-se que os níveis de imunoglobulina sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com Ruxience ®.

Os pacientes que relatarem sinais e sintomas de infecção após a terapia com Ruxience ® deverão ser avaliados imediatamente e tratados de acordo. Antes de administrar ciclos subsequentes do tratamento com Ruxience ®, os pacientes deverão ser reavaliados quanto ao potencial risco de infecções.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) fatal após a utilização de Ruxience ® para o tratamento de artrite reumatoide e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Foram relatados casos de meningoencefalites enterovirais, inclusive fatais, após o uso de rituximabe.

Teste sorológico falso-negativo para infecções Devido ao risco de teste sorológico falso-negativo para infecções, ferramentas alternativas de diagnóstico devem ser consideradas em caso de pacientes que apresentam sintomas indicativos de doenças infecciosas raras como, por exemplo, Vírus do Nilo Ocidental e neuroborreliose.

Infecções por hepatite B Foram relatados casos de reativação de hepatite B, inclusive com resultados fatais, em pacientes com artrite reumatoide, GPA e PAM recebendo Ruxience ®.

Deverão ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Ruxience ®. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não deverão ser tratados com Ruxience ®. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) deverão consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e deverão ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia Meça os neutrófilos no sangue antes de cada ciclo de Ruxience ® e, depois, regularmente até 6 meses após o fim do tratamento, e se surgirem sinais e sintomas de infecção (vide item 9. Reações Adversas).

Reações cutâneas Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais (vide item 9. Reações Adversas). Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Ruxience ®, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Imunizações Os médicos deverão analisar o status de vacinação do paciente e o paciente deve, se possível, estar em dia com todas as imunizações de acordo com as diretrizes atuais de imunização antes de iniciar a terapia com Ruxience ®.

A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de Ruxience ®.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Ruxience ® não foi estudada. Portanto, não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos durante o tratamento com Ruxience ® ou se houver depleção de células B periféricas.

Os pacientes tratados com Ruxience ® podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatoide tratados LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 29 19/Dez/2023 com Ruxience ® e metotrexato apresentaram taxas de resposta semelhantes à memória do antígeno de tétano (39% versus 42%), taxas reduzidas à vacina polissacarídica pneumocócica (43% versus 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpo pneumocócico) e ao neoantígeno de KLH (47% versus 93%) quando administradas 6 meses após Ruxience ®, em comparação com pacientes que receberam apenas o metotrexato. Caso sejam necessárias vacinações não vivas durante a terapia com Ruxience ®, elas deverão ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do novo ciclo de Ruxience ®.

Na experiência total do tratamento com repetições de Ruxience ® ao longo de um ano em artrite reumatoide, as proporções de pacientes com resultado positivo para títulos de anticorpo contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e tétano foram em geral semelhantes às proporções basais.

Utilização concomitante/sequencial de outras Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença (DMARDs) em artrite reumatoide Não se recomenda a utilização concomitante de Ruxience ® e terapias antirreumáticas que não aquelas especificadas na indicação e posologia para artrite reumatoide.

Há dados limitados provenientes de estudos clínicos para se avaliar na totalidade a segurança da utilização sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros agentes biológicos) após a administração de Ruxience ® (vide 6. Interações Medicamentosas). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são utilizadas em pacientes tratados anteriormente com o Ruxience ®. No entanto, os pacientes deverão ser observados atentamente quanto a sinais de infecção caso agentes biológicos e/ou DMARDs tenham sido utilizados após a terapia com Ruxience ®.

Malignidades Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidades. No entanto, os dados disponíveis não sugerem qualquer risco aumentado de malignidade para rituximabe usado em indicações autoimunes, além do risco de malignidade já associado à condição autoimune subjacente.

Fertilidade, gravidez e lactação Contracepção em homens e mulheres Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Ruxience ® e por 12 meses após seu fim.

Gravidez Ruxience ® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a Ruxience ® não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas.

No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a Ruxience ® durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, Ruxience ® não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação Os dados limitados sobre a excreção de rituximabe no leite materno sugerem concentrações muito baixas de rituximabe no leite (dose relativa do lactente menor que 0,4%). Poucos casos de acompanhamento de lactentes amamentados descrevem crescimento e desenvolvimento normais até 2 anos. No entanto, como esses dados são limitados e os resultados em longo prazo dos bebês amamentados permanecem desconhecidos, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com rituximabe e idealmente por 6 meses após o tratamento com rituximabe.

Fertilidade Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe nos órgãos reprodutores.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 30 19/Dez/2023 Pacientes idosos Os dados sugerem que a disponibilidade de Ruxience ® não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Ruxience ®.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Ruxience ® em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Embora Ruxience ® não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Ruxience ® na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém, a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que Ruxience ® possa causar doping.

Interações medicamentosas

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com Ruxience ® são limitados até o momento.

Em pacientes com LLC, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética do rituximabe.

Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinética de Ruxience ® em pacientes com AR.

Ruxience ® não interage com alimentos.

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpo antidroga (ADA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.

No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados com rituximabe receberam terapia subsequente com outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença), sendo que 240 receberam um biológico após rituximabe. Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o tratamento com rituximabe (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Ruxience ® deve ser armazenado em geladeira (de 2°C a 8°C). Manter na embalagem até o final do uso. Manter na embalagem original para proteger da luz. Ruxience ® pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Medicamento diluído A solução para infusão preparada de Ruxience ® em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de D-glicose a 5% é física e quimicamente estável durante 24 horas a 2-8°C e, subsequentemente, durante 24 horas à temperatura ambiente, sob luz difusa.

Do ponto de vista microbiológico, a solução de infusão preparada deve ser usada imediatamente. Se não usado imediatamente, considera-se que tempo e condições de armazenagem antes do uso sejam da responsabilidade do usuário, em geral não podendo ultrapassar 24 horas de 2-8°C, exceto se a diluição tiver ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 31 19/Dez/2023 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: líquido claro a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo acastanhado claro.

Posologia e modo de usar

Ruxience ® deve ser administrado por infusão intravenosa (IV) por meio de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou a outras soluções), em local com recursos disponíveis para ressuscitação e sob estrita supervisão de um médico experiente. Não administrar por via subcutânea ou como injeção intravenosa ou em bolus (vide item “Instruções para manuseio”).

Instruções gerais É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

Pré-medicação e medicamentos profiláticos Pré-medicação, consistindo de analgésico/antipirético (por exemplo, paracetamol) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de Ruxience ®.

Em pacientes com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica, pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, especialmente se Ruxience ® não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide (vide item 5. Advertências e Precauções).

Profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos, iniciando 48 horas antes do início da terapia, é recomendada a pacientes com LLC, para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para pacientes com LLC cuja contagem de linfócitos é > 25 x10 9/L, é recomendado administrar prednisona/prednisolona 100 mg IV dentro de 30 minutos antes de cada infusão de Ruxience ®, para diminuir a velocidade e a gravidade das reações agudas de infusão e/ou síndrome de liberação de citocinas.

Em pacientes com artrite reumatoide, pênfigo vulgar ou granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) em remissão da doença, a pré-medicação com 100 mg de metilprednisolona IV deve ser administrada 30 minutos antes das infusões de Ruxience ® para diminuir a incidência e a gravidade das reações relacionadas à infusão (RRIs).

Em pacientes com granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) recomenda-se metilprednisolona administrada por via intravenosa durante 1 a 3 dias a uma dose de 1.000 mg por dia antes da primeira infusão de Ruxience ® (a última dose de metilprednisolona pode ser administrada no mesmo dia da primeira infusão de Ruxience ®). Isto deve ser seguido pela administração oral de prednisona 1 mg/kg/dia (não exceder 80 mg/dia e retirada o mais rapidamente possível por necessidade clínica) durante e após 4 semanas do curso de indução do tratamento com Ruxience ®.

A profilaxia de pneumonia por Pneumocistis jiroveci (PCP) é recomendada em pacientes adultos com GPA ou PAM, durante e após o tratamento com Ruxience®, conforme apropriado, de acordo com as diretrizes da prática clínica local.

Ajuste de dosagem durante o tratamento Não são recomendadas reduções de dose de Ruxience ®. Quando Ruxience ® é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.

Velocidade de infusão Primeira infusão:

A velocidade inicial recomendada para a primeira infusão é de 50 mg/h. Posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.

Infusões subsequentes:

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 32 19/Dez/2023 As infusões subsequentes de Ruxience ® poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h, com incrementos de 100 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.

Instruções para manuseio Use agulha e seringa esterilizadas para preparar Ruxience ®. Retire assepticamente a quantidade necessária de Ruxience ® e dilua para uma concentração calculada de 1 a 4 mg/mL de rituximabe em uma bolsa de infusão contendo solução para injeção estéril não pirogênica de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), ou D-Glicose a 5% em água. Para misturar a solução, inverta a bolsa suavemente para evitar a formação de espuma. Cuidados devem ser tomados para garantir a esterilidade das soluções preparadas. Uma vez que o medicamento não contém nenhum conservante antimicrobiano ou agente bacteriostático, deve ser observada uma técnica asséptica. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detectar matéria particulada e descoloração antes da administração.

Qualquer medicamento ou material residual não utilizado devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre Ruxience ® e as bolsas ou equipos de cloreto de polivinila ou polietileno utilizados para infusão.

Linfoma não Hodgkin folicular ou de grau baixo Tratamento inicial

• Monoterapia A dosagem recomendada de Ruxience ® usado como monoterapia para pacientes adultos é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa (vide item “Velocidade de infusão”), uma vez por semana, por quatro semanas.
• Terapia combinada A dosagem recomendada de Ruxience ®, quando associado à quimioterapia é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea por ciclo para um total de:
• oito ciclos de R-IV com CVP (21 dias/ciclo);
• oito ciclos de R-IV com MCP (28 dias/ciclo);
• oito ciclos de R-IV com CHOP (21 dias/ciclo); seis ciclos se a remissão completa for alcançada após quatro ciclos;
• seis ciclos de R-IV com CHVP - interferona (21 dias/ciclo).

Ruxience ® deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após administração IV do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.

Retratamento após recidiva Pacientes que tenham respondido inicialmente a Ruxience ® poderão ser tratados novamente com Ruxience ® na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrado por infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item 2. Resultados de Eficácia, retratamento, semanal, por quatro doses).

Tratamento de manutenção Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber terapia de manutenção com Ruxience ®, na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 infusões no total).

Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída/refratários podem receber terapia de manutenção com Ruxience ®, na dose de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 infusões no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B Em pacientes com Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, Ruxience ® deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). A dose recomendada de Ruxience ® é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, por oito ciclos. O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 33 19/Dez/2023 administrado no dia 1 antes da administração de Ruxience ®, e os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de Ruxience ® (Vide item “Velocidade de infusão”).

Leucemia linfoide crônica A dosagem recomendada de Ruxience ® em combinação com quimioterapia a pacientes com LLC recaída/refratária e previamente não tratados é 375 mg/m 2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia do primeiro ciclo do tratamento, seguida por 500 mg/m 2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia de cada ciclo subsequente por seis ciclos ao total (vide item 2. Resultados de Eficácia). A quimioterapia deve ser dada após infusão de Ruxience ® (vide item “Velocidade de infusão”).

Artrite reumatoide Um curso de tratamento com Ruxience ® consiste de duas infusões IV de 1.000 mg cada, com 14 dias de intervalo (Dia 1 e Dia 15) (vide item “Velocidade de infusão”).

Os pacientes podem receber cursos adicionais de tratamento, com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo curso de tratamento de rituximabe nas 16 semanas após a primeira infusão do primeiro curso. O intervalo de tempo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o curso de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de novo tratamento com menor frequência. A eficácia e a segurança dos cursos adicionais são comparáveis às observadas após o primeiro tratamento com Ruxience ® (vide item 9. Reações Adversas – Experiência originada dos estudos clínicos de artrite reumatoide).

• Alternativa de infusões subsequentes de 120 minutos com a concentração de 4 mg/mL em um volume de 250 mL Se o paciente não apresentou uma reação adversa grave relacionada à infusão, na infusão prévia administrada no esquema original, a infusão de 120 minutos pode ser realizada nas infusões subsequentes. A infusão se inicia a uma taxa de 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e então é aumentada para 600 mg/h pelos próximos 90 minutos. Se a infusão de 120 minutos for bem tolerada, a alternativa de infusão de 120 minutos pode ser usada nas infusões e cursos subsequentes.

Pacientes que apresentam doença cardiovascular clinicamente significante, incluindo arritmias ou reações graves relacionadas à infusão prévias a qualquer terapia biológica anterior ou a rituximabe, não deve receber a infusão de 120 minutos.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) Indução da remissão A dose recomendada de Ruxience ® para indução da remissão em pacientes com GPA e PAM é de 375 mg/m 2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas (vide item “Velocidade de infusão”).

Pênfigo vulgar A dose recomendada de Ruxience ® para o tratamento do pênfigo vulgar é de 1.000 mg, administrada como infusão intravenosa, seguida duas semanas depois por uma segunda infusão intravenosa de 1.000 mg em combinação com um curso de redução gradual de glicocorticoides.

Tratamento de manutenção Uma infusão de manutenção de 500 mg IV deve ser administrada nos meses 12 e 18, e depois a cada 6 meses, se necessário, com base na avaliação clínica.

Tratamento de recidiva Em caso de recidiva, os pacientes podem receber 1.000 mg IV. O profissional de saúde também deve considerar retomar ou aumentar a dose de glicocorticoide do paciente com base na avaliação clínica.

As infusões subsequentes não podem ser administradas antes de 16 semanas após a infusão anterior.

Instruções de doses especiais Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia de Ruxience ® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 34 19/Dez/2023 Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (≥ 65 anos).

Pacientes obesos (apenas para as indicações de LNH, LLC e GPA/PAM) Pacientes obesos devem ter sua dose de rituximabe calculada com base na sua área de superfície corpórea, e nenhum ajuste de dose de rituximabe adicional é necessário nessa população.

Reações adversas

Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de rituximabe em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com rituximabe em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo rituximabe foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e é de menos de 1% após oito doses de rituximabe.

Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC.

As reações adversas sérias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram:

· RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral), vide item 5. Advertências e Precauções.

· Infecções, vide item 5. Advertências e Precauções.

· Eventos cardiovasculares, vide item 5. Advertências e Precauções.

Outras RAMs sérias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP (vide item 5. Advertências e Precauções).

Relação em tabela das reações adversas As frequências de RAMs relatadas com rituximabe isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 14. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

As RAMs identificadas somente durante a vigilância pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como “desconhecida”.

Tabela 14. RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com rituximabe em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconheci da Infecções e infestações Infecções bacterianas, Infecções virais, +bronquite Sepse, +pneumonia, +infecção febril, +herpes zoster, +infecção do trato Infecção viral séria 2, Pneumocysti s jirovecii LEMP Meningoenc efalite enteroviral 2,3 LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 35 19/Dez/2023 respiratório, infecções fúngicas, infecções de etiologia desconhecida, +bronquite aguda, +sinusite, hepatite B 1 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, +trombocitope nia Anemia, +pancitopenia, +granulocitope nia Distúrbios de coagulação, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopati a Aumento temporário dos níveis séricos de IgM 4 Neutropenia tardia 4 Distúrbios do sistema imunológico Reações relacionadas à infusão 5, angioedema Hipersensibili dade Anafilaxia Síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas 5, doença do soro Trombocitop enia reversível aguda relacionada à infusão 5 Distúrbios do metabolism o e da nutrição Hiperglicemia, redução do peso, edema periférico, edema na face, LDH elevado, hipocalcemia Distúrbios psiquiátrico s Depressão, nervosismo Distúrbios do sistema nervoso Parestesia, hipoestesia, agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedade Disgeusia Neuropatia periférica, paralisia dos nervos da face 6 Neuropatia craniana, perda de outros sentidos 6 Distúrbios oculares Distúrbio da lacrimação, conjuntivite Perda grave da visão 6 Distúrbios do ouvido e do labirinto Zumbido, dor no ouvido Perda da audição 6 Distúrbios cardíacos +infarto do miocárdio 5 e 7, arritmia, +fibrilação atrial, +insuficiênci a do ventrículo esquerdo, +taquicardia Distúrbios cardíacos graves 5 e 7 Insuficiênc ia cardíaca 5 e 7 LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 36 19/Dez/2023 taquicardia, +distúrbio cardíaco Supraventric ular, +taquicardia ventricular, +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia Distúrbios vasculares Hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão Vasculite (predomin antemente cutânea), vasculite leucocitocl ástica Distúrbios respiratório s, torácicos e do mediastino Broncoespasm o 5, doença respiratória, dor no peito, dispneia, aumento da tosse, rinite Asma, bronquiolite obliterante, distúrbio pulmonar, hipóxia Doença pulmonar intersticial 8 Insuficiênc ia respiratória 5 Infiltração pulmonar Distúrbios Gastrintesti nais náusea Vômito, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na garganta Aumento abdominal Perfuração gastrintesti nal 8 Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Prurido, erupção cutânea, +alopecia Urticária, sudorese, suores noturnos, +distúrbio cutâneo Reações cutâneas bolhosas graves, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) 8 Distúrbios musculoesq ueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Hipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor Distúrbios renais e urinários Insuficiênc ia renal 5 Distúrbios gerais e condições Febre, calafrios, astenia, Dor do tumor, rubor, mal-estar, Dor no local da aplicação LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 37 19/Dez/2023 no local de administraç ão cefaleia síndrome do frio, +fadiga, +calafrios, +falência múltipla de órgãos 5 Investigaçõe s Níveis reduzidos de IgG Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critérios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos é relatada.

1 inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária 2 vide também seção infecções abaixo 3 observado durante a vigilância pós-comercialização 4 vide também seção reações adversas hematológicas abaixo 5 vide também seção reações relacionadas à infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais 6 sinas e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreram em diversos momentos até vários meses após a conclusão da terapia com rituximabe 7 observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas à infusão 8 inclui casos fatais Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com rituximabe em comparação com os braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio dos sentidos, pirexia.

Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada à infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira à segunda hora. Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Ocorreram reações graves relacionadas à infusão (como broncoespasmo e hipotensão) em até 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência múltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados à infusão reduziu substancialmente nas infusões subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com rituximabe.

Descrição de reações adversas selecionadas Infecções O rituximabe induz depleção de células B em cerca de 70 – 80% dos pacientes, mas foi associado a uma redução nas imunoglobulinas no soro só em uma minoria dos pacientes.

Infecções localizadas por cândida, bem como herpes zoster, foram relatadas com uma incidência maior no braço com rituximabe nos estudos randomizados. Foram relatadas infecções graves em cerca de 4% dos pacientes tratados com rituximabe em monoterapia. Foram observadas frequências mais altas de infecções no geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, durante o tratamento de manutenção com rituximabe até 2 anos, em comparação com a observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas ao longo de um período de tratamento de 2 anos. Além disso, foram relatadas outras infecções virais sérias, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, com o tratamento com rituximabe.

A maioria dos pacientes recebeu rituximabe em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. São exemplos dessas infecções virais sérias infecções causadas pelos vírus do LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 38 19/Dez/2023 herpes (Cytomegalovirus, Varicella zoster e Herpes simplex), vírus de JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)), enterovírus (meningoencefalite) e vírus da hepatite C (vide item “Advertências e Precauções”). Também foram relatados em estudos clínicos casos de LEMP fatal que ocorreram após a progressão da doença e o retratamento. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais ocorreu em pacientes que receberam rituximabe em combinação com quimioterapia citotóxica. Em pacientes com LLC recidivante/refratária, a incidência de infecções de hepatite B de grau 3/4 (reativação e infecção primária) foi de 2% em R-FC versus 0% FC. Foi observada progressão de sarcoma de Kaposi em pacientes expostos a rituximabe com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo.

Reações adversas hematológicas Em estudos clínicos com rituximabe em monoterapia administrado por 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas em uma minoria dos pacientes, que foram normalmente leves e reversíveis. Foi relatada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com rituximabe por até 2 anos, foram relatadas leucopenia (5% versus 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% versus 4%, grau 3/4) com uma incidência maior em comparação com a observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento.

Durante os ciclos de tratamento em estudos com rituximabe em combinação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% versus CHOP 79%, R-FC 23% versus FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% versus CVP 14%; R-CHOP 97% versus CHOP 88%, R-FC 30% versus FC 19% em LLC não tratada anteriormente) e pancitopenia (R-FC 3% versus FC 1% em LLC não tratada anteriormente) foram normalmente relatadas com frequências maiores em comparação com a quimioterapia isolada. No entanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com rituximabe e quimioterapia não esteve associada a uma incidência maior de infecções e infestações em comparação com os pacientes tratados com quimioterapia isolada. Estudos em LLC recidivante/refratária e não tratada anteriormente estabeleceram que em até 25% dos pacientes tratados com R-FC a neutropenia foi prolongada (definida como contagem de neutrófilos permanecendo abaixo de 1 x 10 9/L entre os dias 24 e 42 após a última dose) ou ocorreu com uma manifestação tardia (definida como contagem de neutrófilos abaixo de 1 x 10 9/L após 42 dias desde a última dose em pacientes sem neutropenia prévia prolongada ou que se recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com rituximabe mais FC. Não foram relatadas diferenças na incidência de anemia. Foram relatados alguns casos de neutropenia tardia que ocorreu mais de 4 semanas após a última infusão de rituximabe. No estudo de primeira linha em LLC, pacientes com estágio C de Binet apresentaram mais eventos adversos no braço de R-FC do que no braço de FC (R-FC 83% versus FC 71%). No estudo em LLC recidivante/refratária, foi relatada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos pacientes no grupo de R-FC, em comparação com 9% dos pacientes no grupo de FC.

Em estudos com rituximabe em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento temporário do IgM normalmente retornou pelo menos ao nível basal dentro de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares Durante estudos clínicos com rituximabe em monoterapia foram relatadas reações cardiovasculares em 18,8% dos pacientes com os eventos relatados com maior frequência sendo de hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris de grau 3 ou 4 durante a infusão.

Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distúrbios cardíacos de grau 3/4 foi semelhante entre pacientes tratados com rituximabe e a observação. Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos sérios (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com rituximabe em comparação com < 1% na observação. Em estudos que avaliaram rituximabe em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares como taquicardia e flutter/fibrilação atrial, foi maior no grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%), em comparação com o grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de rituximabe ou estiveram associadas a condições de predisposição, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferenças entre os grupos de R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doenças arteriais LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 39 19/Dez/2023 coronarianas. Em LLC, a incidência global de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 3% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratório Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal.

Distúrbios neurológicos Durante o período de tratamento (incluindo a fase de tratamento que inclui R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovasculares, apresentaram acidentes vasculares cerebrais tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contrapartida, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP, todos os quais ocorreram durante o período de acompanhamento. Em LLC, a incidência global de distúrbios do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa tanto no estudo de primeira linha (4% R-FC, 4% FC) quanto no estudo de recidivante/refratária (3% R-FC, 3% FC).

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR)/síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Distúrbios gastrintestinais Foi observada perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, em pacientes que receberam rituximabe para tratamento de linfoma não Hodgkin. Na maior parte dos casos, rituximabe foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG No estudo clínico que avaliou a terapia de manutenção com rituximabe em linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG ficaram abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) (< 7 g/L) após o tratamento de indução tanto no grupo de observação quanto no grupo com rituximabe. No grupo de observação, o nível mediano de IgG subsequentemente aumentou para acima do LIN, mas permaneceu constante no grupo de rituximabe. A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de rituximabe ao longo do período de tratamento de 2 anos, ao passo que diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos).

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com rituximabe, em alguns casos graves e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Subpopulações de pacientes – rituximabe em monoterapia Pacientes idosos (≥ 65 anos):

A incidência de RAMs de todos os graus e de RAMs de grau 3/4 foi semelhante nos pacientes idosos e nos pacientes mais novos (< 65 anos).

Doença volumosa Houve uma incidência maior de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa em comparação com pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante entre esses dois grupos.

Retratamento LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 40 19/Dez/2023 O percentual de pacientes que relataram RAMs no retratamento com ciclos adicionais de rituximabe foi semelhante ao percentual de pacientes que relataram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e de grau 3/4).

Subpopulações de pacientes – rituximabe em terapia de combinação Pacientes idosos (≥ 65 anos) A incidência de eventos adversos do sangue e linfáticos de grau 3/4 foi maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais novos (< 65 anos), com LLC não tratada anteriormente ou recidivante/refratária.

Experiência de artrite reumatoide Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de rituximabe em artrite reumatoide tem como base os dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização.

O perfil de segurança de rituximabe em pacientes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave é resumido nas seções abaixo. Em estudos clínicos, mais de 3.100 pacientes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram acompanhados por períodos que variaram de 6 meses a mais de 5 anos. Aproximadamente 2.400 pacientes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, com mais de 1.000 recebendo 5 ou mais ciclos. As informações de segurança coletadas durante a experiência pós-comercialização refletem o perfil esperado de reações adversas, conforme observado em estudos clínicos com rituximabe (vide item 5. Advertências e Precauções).

Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de rituximabe separados por um intervalo de duas semanas, além de metotrexato (10 – 25 mg/semana). As infusões de rituximabe foram administradas após uma infusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona. Os pacientes também receberam tratamento com prednisona oral por 15 dias.

Relação em tabela das reações adversas As reações adversas são listadas na Tabela 15. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade.

As reações adversas mais frequentes consideradas relacionadas à administração de rituximabe foram RRIs. A incidência global de RRIs em estudos clínicos foi de 23% com a primeira infusão e diminuiu com infusões subsequentes. RRIs sérias foram incomuns (0,5% dos pacientes) e foram predominantemente observadas durante o ciclo inicial. Além das reações adversas observadas em estudos clínicos em AR com rituximabe, foram relatadas leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) (vide item 5. Advertências e Precauções) e reação semelhante à doença do soro durante a experiência pós-comercialização.

Tabela 15. Resumo das reações adversas ao medicamento relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização que ocorreram em pacientes com artrite reumatoide que receberam rituximabe Classe de Sistemas de Órgãos Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara Desconhecida Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior, infecções do trato urinário Bronquite, sinusite, gastroenterit e, pé-de-atleta

LEMP, reativação de hepatite B Infecção viral séria 1, meningoencef alite enteroviral 2 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia 3 Neutropenia tardia 4 Reação semelhante à doença do soro Distúrbios do sistema imunológico 5Reações relacionadas à Infusão 5Reações relacionad as à LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 41 19/Dez/2023 Distúrbios gerais e condições no local de administração (hipertensão, náusea, erupção cutânea, pirexia, prurido, urticária, irritação na garganta, rubor quente, hipotensão, rinite, tremores, taquicardia, fadiga, dor orofaríngea, edema periférico, eritema) infusão (edema generaliza do, broncoespa smo, sibilo, edema na laringe, edema angioneuró tico, prurido generaliza do, anafilaxia, reação anafilactoi de) Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercoleste rolemia Distúrbios psiquiátricos Depressão, ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Parestesia, enxaqueca, tontura, ciática Distúrbios cardíacos Angina pectoris, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio Flutter atrial Distúrbios gastrintestinais Dispepsia, diarreia, refluxo gastresofágic o, úlcera oral, dor abdominal superior Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Alopecia Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson 7 Distúrbios musculoesquelé ticos Artralgia/dor musculoesqu elética, osteoartrite, LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 42 19/Dez/2023 bursite Investigações Níveis reduzidos de IgM 6 Níveis reduzidos de IgG 6 1 Vide também seção infecções abaixo 2 Observados durante a vigilância pós-comercialização 3 Categoria de frequência derivada a partir de valores laboratoriais coletados como parte do monitoramento laboratorial de rotina em estudos clínicos 4 Categoria de frequência derivada a partir de dados pós-comercialização 5 Reações que ocorreram durante a infusão ou em até 24 horas depois. Vide também reações relacionadas à infusão abaixo. Podem ocorrer RRIs em decorrência de hipersensibilidade e/ou do mecanismo de ação.

6 Inclui observações coletadas como parte do monitoramento laboratorial de rotina 7 Inclui casos fatais Múltiplos ciclos Múltiplos ciclos de tratamento foram associados a um perfil de RAM semelhante ao observado após a primeira exposição. A taxa de todas as RAMs após a primeira exposição a rituximabe foi mais alta durante os 6 primeiros meses e declinou daí em diante. Isso se deu em grande parte devido às RRIs (mais frequentes durante o primeiro ciclo de tratamento), a exacerbação de AR e a infecções, todas as quais foram mais frequentes nos 6 primeiros meses de tratamento.

Descrição de reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão As RAMs mais frequentes após a administração de rituximabe em estudos clínicos foram RRIs (consulte a Tabela 14). Dentre os 3.189 pacientes tratados com rituximabe, 1.135 (36%) apresentaram pelo menos uma RRI, com 733/3.189 (23%) dos pacientes apresentando uma RRI após a primeira infusão da primeira exposição a rituximabe. A incidência de RRIs declinou com as infusões subsequentes. Em estudos clínicos, menos de 1% (17/3.189) dos pacientes apresentou uma RRI séria. Não houve RRIs de grau 4 CTC nem mortes decorrentes de RRIs nos estudos clínicos. A proporção de eventos de grau 3 CTC e de RRIs que levaram à descontinuação se reduziu a cada ciclo e foram raros a partir do ciclo 3. A pré-medicação com glicocorticoide intravenoso reduziu significativamente a incidência e gravidade das RRIs (vide itens 8. Posologia e modo de usar e 5. Advertências e Precauções). Foram relatadas RRIs graves com resultados fatais no contexto pós-comercialização.

Em um estudo desenvolvido para avaliar a segurança de uma infusão mais rápida de rituximabe em pacientes com artrite reumatoide, foi permitido a pacientes com AR ativa moderada a grave, que não apresentaram uma RRI séria durante ou 24 horas após sua primeira infusão estudada, receber uma infusão intravenosa de 2 horas de rituximabe. Pacientes com histórico de uma reação séria à infusão de uma terapia com agente biológico para AR foram excluídos da inclusão. A incidência, os tipos e a gravidade das RRIs foram consistentes com os observados historicamente. Não foram observadas RRIs sérias.

Infecções A taxa global de infecção relatada nos estudos clínicos foi de aproximadamente 94 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com rituximabe. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior e infecções do trato urinário. A incidência de infecções sérias ou que precisaram de antibióticos IV foi de aproximadamente 4 por 100 pacientes-ano. A taxa de infecções sérias não apresentou um aumento significante após múltiplos ciclos de rituximabe. Foram relatadas infecções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) durante estudos clínicos, com uma incidência semelhante nos braços de rituximabe em comparação com os braços de controle.

No cenário pós-comercialização foram relatadas infecções virais sérias em pacientes com AR tratados com rituximabe.

Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com resultados fatais após a utilização de rituximabe para o tratamento de doenças autoimunes. Estas incluem artrite reumatoide e doenças autoimunes sem indicação na bula, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 43 19/Dez/2023 Em pacientes com linfoma não Hodgkin que receberam rituximabe em combinação com quimioterapia citotóxica, foram relatados casos de reativação de hepatite B (vide linfoma não Hodgkin). Também foi relatada muito raramente reativação de infecção por hepatite B em pacientes com AR que receberam rituximabe (vide item 5. Advertências e Precauções).

Reações adversas cardiovasculares Foram relatadas reações cardíacas sérias a uma taxa de 1,3 por 100 pacientes-ano nos pacientes tratados com rituximabe, em comparação com 1,3 por 100 pacientes-ano em pacientes tratados com placebo. As proporções de pacientes que apresentaram reações cardíacas (todas ou sérias) não aumentaram ao longo de múltiplos ciclos.

Eventos neurológicos Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR)/síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Neutropenia Foram observados eventos de neutropenia com o tratamento com rituximabe, a maioria dos quais foram temporários e de gravidade leve ou moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de rituximabe (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em períodos com controle por placebo de estudos clínicos, 0,94% (13/1.382) dos pacientes tratados com rituximabe e 0,27% (2/731) dos pacientes com placebo desenvolveram neutropenia grave.

Raramente foram relatados eventos neutropênicos, incluindo neutropenia grave persistente e de manifestação tardia no contexto pós-comercialização, alguns dos quais foram associados a infecções fatais.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Alterações laboratoriais Foi observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com AR tratados com rituximabe. Não houve aumento da taxa de infecções globais ou infecções sérias após o desenvolvimento de IgG ou IgM baixa (vide item 5. Advertências e Precauções).

Foi observada uma pequena quantidade de casos espontâneos e na literatura de hipogamaglobulinemia em pacientes pediátricos tratados com rituximabe, em alguns casos grave e com necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina de longo prazo. São desconhecidas as consequências da depleção de células B de longo prazo em pacientes pediátricos.

Experiência de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica Indução da remissão Noventa e nove pacientes foram tratados para indução da remissão de GPA e PAM em um estudo clínico com rituximabe (375 mg/m², uma vez por semana por 4 semanas) e glicocorticoides (vide item 3. Características Farmacológicas, subitem “Farmacocinética”).

As RAMs relacionadas na Tabela 16 foram todos eventos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo de rituximabe e com uma frequência mais elevada do que o grupo comparador.

Tabela 16. Reações adversas ao medicamento que ocorreram em 6 meses em ≥ 5% dos pacientes adultos que receberam rituximabe no Estudo 1 de GPA/PAM (rituximabe n=99, em frequência maior que o grupo comparador) ou durante a vigilância pós-comercialização.

MedDRA Sistema de Órgãos Evento adverso Frequência Distúrbios do sangue e do sistema linfático LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 44 19/Dez/2023 Trombocitopenia 7% Distúrbios gastrintestinais Diarreia 18% Dispepsia 6% Constipação 5% Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico 16% Distúrbios do sistema imunológico Síndrome de liberação de citocinas 5% Infecções e infestações Infecção do trato urinário 7% Bronquite 5% Herpes zoster 5% Nasofaringite 5% Infecção viral séria 1,2 Desconhecida Meningoencefalite enteroviral 1 Desconhecida Investigações Hemoglobina reduzida 6% Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipercalemia 5% Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Espasmos musculares 18% Artralgia 15% Dor nas costas 10% Fraqueza muscular 5% Dor musculoesquelética 5% Dor nas extremidades 5% Distúrbios do sistema nervoso Tontura 10% Tremores 10% Distúrbios psiquiátricos Insônia 14% Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 12% Dispneia 11% Epistaxe 11% Congestão nasal 6% Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Acne 7% Distúrbios vasculares Hipertensão 12% Rubor 5% 1 Observada durante a vigilância pós-comercialização. Vide também a seção Infecções abaixo.

2 Vide também a seção “infecções” abaixo Descrição das reações adversas ao medicamento selecionadas Reações relacionadas à infusão No estudo clínico de indução à remissão em GPA e PAM graves e ativas, as RRIs foram definidas como eventos adversos que ocorreram dentro de 24 horas de uma infusão e que foram considerados relacionados à infusão pelos investigadores na população de segurança. Dos noventa e nove pacientes tratados com rituximabe, 12 (12%) apresentaram pelo menos uma RRI. Todas as RRIs foram de grau 1 ou 2 CTC. As RRIs mais comuns incluíram síndrome de liberação de citocinas, rubor, irritação na garganta e tremores. O rituximabe foi administrado em combinação com glicocorticoides intravenosos que podem reduzir a incidência e a gravidade desses eventos.

Infecções LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 45 19/Dez/2023 No estudo clínico de indução da remissão, que incluiu 99 pacientes tratados com rituximabe, a taxa global de infecções foi de aproximadamente 237 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 197 - 285) no desfecho primário de 6 meses. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram em sua maior parte em infecções do trato respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário. A taxa de infecções sérias foi de aproximadamente 25 por 100 pacientes-ano. A infecção séria relatada com maior frequência no grupo de rituximabe foi pneumonia, com uma frequência de 4%.

Malignidades No estudo clínico de indução da remissão, a incidência de malignidades em pacientes tratados com rituximabe no estudo clínico de granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foi de 2,00 por 100 pacientes-ano na data de fechamento comum do estudo (quando o paciente final concluiu o período de acompanhamento). Com base nas proporções padronizadas de incidência, a incidência de malignidades parece ser semelhante à relatada anteriormente em pacientes com vasculite associada a ANCA.

Reações adversas cardiovasculares No estudo clínico de indução da remissão, ocorreram eventos cardíacos a uma taxa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 149 - 470) no desfecho primário de 6 meses. A taxa de eventos cardíacos sérios foi de 2,1 por 100 pacientes-ano (IC de 95% 3 - 15). Os eventos relatados com maior frequência foram taquicardia (4%) e fibrilação atrial (3%) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Eventos neurológicos Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR)/síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) em condições autoimunes. Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SEPR/SLPR requer confirmação por exame de imagem do cérebro. Os casos relatados haviam reconhecido fatores de risco para SEPR/SLPR, incluindo doença subjacente dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e/ou quimioterapia.

Reativação de hepatite B Foi relatado um pequeno número de casos de reativação de hepatite B, alguns com resultados fatais, em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo rituximabe no contexto pós-comercialização.

Hipogamaglobulinemia Foi observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior da normalidade) em pacientes com GPA e PAM tratados com rituximabe.

No estudo clínico de indução da remissão, em 6 meses, no grupo com rituximabe, 27%, 58% e 51% dos pacientes com níveis normais de imunoglobulina no período basal apresentavam níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, em comparação com 25%, 50% e 46% no grupo com ciclofosfamida. A taxa de infecções globais e infecções sérias não aumentou após o desenvolvimento de baixa de IgA, IgG ou IgM.

Neutropenia No estudo clínico de indução da remissão, 24% dos pacientes no grupo de rituximabe (ciclo único) e 23% dos pacientes no grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia de grau 3 ou maior CTC. A neutropenia não esteve associada a um aumento observado de infecções sérias nos pacientes tratados com rituximabe. O efeito de múltiplos ciclos de rituximabe no desenvolvimento de neutropenia em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica não foi estudado em estudos clínicos.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Foram relatadas muito raramente necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais.

Experiência de pênfigo vulgar Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança de rituximabe em combinação com glicocorticoides em baixa dose e a curto prazo no tratamento de pacientes com pênfigo vulgar foi avaliado em um estudo de fase 3, randomizado, controlado, multicêntrico, aberto, em pacientes com pênfigo, que incluiu 38 pacientes com pênfigo vulgar (PV) randomizados para o grupo rituximabe. Os pacientes randomizados para o grupo rituximabe receberam uma dose LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 46 19/Dez/2023 inicial de 1.000 mg IV no dia 1 do estudo e uma segunda dose de 1.000 mg IV no dia 15 do estudo. Foram administradas doses de manutenção de 500 mg IV aos 12 e 18 meses. Os pacientes puderam receber 1.000 mg IV no momento de recidiva (vide item “Resultados de eficácia”).

O perfil de segurança de rituximabe em pacientes com PV foi consistente com o observado em pacientes com AR e GPA/PAM.

Relação em tabela das reações adversas Tabela 17 Reações adversas ao medicamento em pacientes com pênfigo vulgar tratados com rituximabe no estudo clínico até 24 meses ou durante a vigilância pós-comercialização Sistema de Órgãos Reação adversa ao medicamento rituximabe + prednisona em baixa dose (n = 38) Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos Reações relacionadas à infusão* 58% Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Alopecia 13% Prurido 5% Urticária 5% Distúrbio cutâneo 5% Distúrbios psiquiátricos Transtorno depressivo recorrente 13% Depressão maior 5% Irritabilidade 5% Infecções e infestações Infecção pelo vírus do herpes 8% Herpes zoster 5% Herpes oral 5% Conjuntivite 5% Infecção viral séria 1 Desconhecida Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga 8% Pirexia 5% Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 5% Tontura 5% Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal superior 5% Distúrbios cardíacos Taquicardia 5% Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 47 19/Dez/2023 Dor musculoesquelética 5% Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Papiloma de pele 5%

• Reações relacionadas à infusão incluíram os sintomas coletados na próxima consulta agendada após cada infusão, e as reações adversas que ocorreram no dia ou um dia após a infusão. Os mais comuns sintomas relacionados a reações à infusão / termos preferenciais incluíram dores de cabeça, calafrios, pressão sanguínea alta, náusea, astenia e dor.

1 Observada durante a vigilância pós-comercialização. Vide também a seção Infecções abaixo Descrição de reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão Reações relacionadas à infusão foram comuns (58%) no estudo clínico do pênfigo vulgar. Quase todas as reações relacionadas à infusão foram leves a moderadas. A proporção de pacientes que apresentaram uma reação relacionada à infusão foi de 29% (11 pacientes), 40% (15 pacientes), 13% (5 pacientes) e 10% (4 pacientes) após a primeira, segunda, terceira e quarta infusões, respectivamente. Nenhum paciente foi retirado do tratamento devido às reações relacionadas à infusão. Os sintomas das reações relacionadas à infusão foram semelhantes em tipo e gravidade àqueles observados em pacientes com AR e GPA/PAM.

Infecções Quatorze pacientes (37%) no grupo de rituximabe apresentaram infecções relacionadas ao tratamento, em comparação com 15 pacientes (42%) no grupo de prednisona de dose padrão. As infecções mais comuns no grupo de rituximabe foram infecções por herpes simplex e zoster, bronquite, infecção do trato urinário, infecção fúngica e conjuntivite. Três pacientes (8%) no grupo de rituximabe apresentaram um total de 5 infecções graves (pneumonia por Pneumocystis jirovecii, trombose infecciosa, discite intervertebral, infecção pulmonar, sepse por Staphylococcus) e um paciente (3%) no grupo de prednisona em dose padrão apresentou uma infecção grave (pneumonia por Pneumocystis jirovecii).

No cenário pós-comercialização, foram relatadas infecções virais sérias em pacientes com PV tratados com rituximabe.

Estudos clínicos comparativos do Ruxience ® Os resultados de segurança do programa de estudo clínico do Ruxience ® corroboram perfis de segurança comparáveis para Ruxience ®, MabThera ® (produto de referência da UE) e Rituxan (produto de referência dos EUA) (vide item 2. Resultados de Eficácia). A segurança após a transição de MabThera ® ou Rituxan para Ruxience ® foi semelhante à do tratamento contínuo com Ruxience ®.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Experiência limitada com doses maiores que as doses intravenosas aprovadas de rituximabe, originada de estudos clínicos em humanos, está disponível. A maior dose testada até o momento é de 5.000 mg (2.250 mg/m 2), testado em um estudo de escalonamento de dose em pacientes com leucemia linfocítica crônica.

Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado. Pacientes que tiverem experiência de superdose devem ter a sua infusão interrompida imediatamente e serem cuidadosamente monitorados.

Observar a necessidade de monitoramento regular da contagem de células do sangue e para risco aumentado de infecções, enquanto os pacientes estiverem com células B depletadas.

No cenário pós-comercialização, foram relatados casos limitados de superdose de Ruxience ®. Os eventos adversos relatados foram sintomas semelhantes aos da gripe, com uma dose de 1,8 g de rituximabe e insuficiência respiratória fatal, com uma dose de 2 g de Ruxience ®.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 48 19/Dez/2023 Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

LLD_Bra_CDSv4.0_16Nov2021_MabThera_18Ago2023_14Sep2023_v2_RUXSOI_22_VPS 49 19/Dez/2023

Dizeres legais

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Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33

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RDC 60/12 31/05/2021 2117036/21-3 11972 Pr odutos Biológicos - 79. Alte raç ão de E ficácia e Segur ança de Biossimila r co m B ase em Ext rapola ção d os Dados do Pr oduto Com par ador ou de Refe rên cia 13/03/ 202 3 •

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11343 – PRODUT O BI O L ÓG IC O – Alteração de texto de bula r elacionada a dados clínicos 27/04/ 202 2 •

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