Ofatumumabe

Identificação do medicamento

Kesimpta® (ofatumumabe) Novartis Biociências S.A.

Solução Injetável 20 mg/0,4 mL Bula Paciente

KESIMPTA® ofatumumabe

Apresentações

Kesimpta® 20 mg/0,4 mL - Solução injetável Embalagens contendo 1 caneta preenchida

Via subcutânea

Uso adulto

Composição

Cada caneta preenchida contém solução injetável de 20 mg de ofatumumabe (solução a 0,4 mL de 50 mg/mL).

Excipientes: arginina, acetato de sódio tri-hidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80, edetato dissódico di-hidratado, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

O que é esclerose múltipla?

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica que afeta o sistema nervoso central (SNC), particularmente o funcionamento do cérebro e da medula espinhal. Na EM o sistema imunológico (sistema de defesa do organismo) funciona de maneira incorret a: a inflamação destrói a bainha protetora (chamada mielina) ao redor dos ne urônios no SNC e impede o funcionamento adequado destas células. Esse processo é denominado desmielinização.

Pessoas com EM recorrente sofrem crises repetidas geralmente chamad as de recidivas ou surtos, que indicam a existência de uma inflamação no SNC. Os sintomas variam de paciente para paciente, mas normalmente envolvem problemas para caminhar ou de equilíbrio, fraqueza, dormência dos membros, problemas de visão (visão dupla e turva), má coordenação e problemas de bexiga. Estes sintomas podem desaparecer completamente quando a recidiva termina, mas alguns problemas podem permanecer. Os pacientes acumulam incapacidade como resultado da recuperação incompleta de recidivas agudas e/ou progressão gradual da doença.

Kesimpta ® é usado no tratamento de adultos com formas recorrentes de esclerose múltipla.

Não se sabe se Kesimpta ® é seguro e eficaz em crianças.

Como este medicamento funciona?

O princípio ativo de Kesimpta ®, ofatumumabe, é um tipo de proteína chamada anticorpo monoclonal desenvolvido para reconhecer e se ligar a um alvo denominado CD20 na superfície de certos tipos de glóbulos brancos que fazem parte do sistema imunológico (as chamadas células B).

Quando uma resposta anormal é ativada pelo sistema imunológico do corpo, como ocorre na Esclerose Múltipla, esses glóbulos brancos atacam as bainhas ao redor dos neurônios do cérebro e da medula espinhal, causando inflamação e danos. Ao visar e remover as células B, Kesimpta ® ajuda a reduzir sua atividade, diminuindo assim a chance de ocorrer uma recidiva, aliviando os sintomas e retardando a progressão da doença.

Em estudos clínicos controlados com pacientes portadores de formas recorrentes de EM, Kesimpta ® reduziu significativamente o número de surtos, prolongou significativamente o tempo sem recidivas e retardou a progressão da doença. O número médio de recidivas em pacientes tratados com Kesimpta ® foi um pouco mais do que a metade do número de recidivas ocorridas em pacientes tratados com outro medicamento para EM, a teriflunomida. Kesimpta ® reduziu significativamente um indicador biológico no sangue, a chamada cadeia leve de neurofilamentos, cujos níveis elevados estão associados a danos nas células cerebrais.

Caso tenha alguma dúvida sobre como Kesimpta ® funciona ou por que este medicamento foi receitado para você, fale com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Quando não devo usar este medicamento?

Esse medicamento é contraindicado para:

 Paciente com hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer componente da fórmula, ver “Composição”.

 Pacientes com infeção por hepatite B ativa.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Não use Kesimpta ® se você é alérgico a Kesimpta ® conforme confirmado pelo seu médico.

Advertências e precauções Antes do início do tratamento com Kesimpta ® Converse com o seu médico antes de iniciar o tratamento com Kesimpta ®:

 Seu médico irá verificar se você corre o risco de infecção por hepatite B antes do início do tratamento com Kesimpta ®. Todos os pacientes devem fazer um exame de sangue e os pacientes que tiveram hepatite B ou que são portadores do vírus da hepatite B poderão ser encaminhados a um médico especializado. Kesimpta ® pode ativar novamente o vírus da hepatite B.

 Antes de iniciar o tratamento com Kesimpta ®, o seu médico deve verificar o seu sistema imune.

 Se você tiver uma infecção antes do início do tratamento com Kesimpta ®, seu médico pode decidir que você não vai receber Kesimpta ® ou pode adiar seu tratamento com Kesimpta ® até que a infecção seja resolvida.

 Se planeja tomar uma vacina. Você deve tomar suas vacinas pelo menos 4 semanas antes de iniciar Kesimpta ® no caso de vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas e pelo menos 2 semanas antes de iniciar Kesimpta ® no caso de outras vacinas. Você não deve tomar certos tipos de vacinas (vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas) durante o tratamento com Kesimpta ®. No caso de outras vacinas, elas podem ser menos eficazes se administradas durante o tratamento com Kesimpta ®.

Após o início do tratamento com Kesimpta ® Informe o seu médico durante o tratamento com Kesimpta ®:

 Se tiver reações relacionadas à injeção ou reações no local da injeção. Reações relacionadas à injeção (gerais) e reações no local da injeção (locais) são os efeitos colaterais mais comuns do tratamento com Kesimpta ® (consulte a seção “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR”). Elas geralmente ocorrem após a primeira injeção subcutânea de Kesimpta ® e até 24 horas após a injeção. É recomendável que a primeira injeção subcutânea seja aplicada sob a orientação de um profissional de saúde.

 Se tiver uma infecção. Qualquer infecção que você já tenha pode piorar. As infecções podem vir a ser graves e, às vezes, de risco à vida.

 Se tiver uma resposta imunológica reduzida (devido a uma doença ou medicamentos que suprimem o sistema imunológico, consulte “Uso com outros medicamentos”). Você pode ter infecções mais facilmente ou uma infecção que você já tenha pode piorar. Isso ocorre porque as células do sistema imunológico que são alvo de Kesimpta ® também ajudam a combater infecções.

Informe imediatamente o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas ou doenças durante o tratamento com Kesimpta ®, pois isso pode ser grave:

 Se tiver erupção na pele, urticária, dificuldade em respirar, inchaço da face, pálpebras, lábios, boca, língua ou garganta, aperto no peito, sensação de desmaio. Se algum destes sinais e sintomas piorar ou se tiver novos sinais graves de reações após injeções subsequentes, o que pode ser um sinal de reação alérgica.

 Se acredita que a EM está piorando (por exemplo, fraqueza ou alterações visuais) ou se notar algum sintoma novo ou incomum, pois podem ser sintomas de uma doença cerebral rara causada por infecção e denominada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Crianças e adolescentes (menos de 18 anos) Kesimpta ® não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos.

Idosos (65 anos ou mais) Você pode usar Kesimpta ® se tiver 65 anos de idade ou mais na mesma dose de adultos mais jovens.

Uso com outros medicamentos (interações com outros produtos medicinais, incluindo vacinas ou medicamentos biológicos) Antes de usar Kesimpta ®, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

 Medicamentos que suprimem ou modulam o sistema imunológico, inclusive outros medicamentos usados para tratar a EM como ocrelizumabe, cladribina, fingolimode, natalizumabe, teriflunomida, mitoxantrona ou dimetil fumarato, devido a um possível efeito aditivo no sistema imunológico.

 Vacinas. Se você precisar tomar uma vacina, consulte primeiro o seu médico. Durante o tratamento com Kesimpta ®, a administração de algumas vacinas contendo vírus vivos (vacinas vivas atenuadas, por exemplo, BCG para tuberculose ou vacina contra febre amarela) pode resultar em infecção (consulte acima O QUE DEVO SABER ANTES

De usar este medicamento).

Gravidez e lactação Se estiver grávida ou amamentando, se achar que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de usar este medicamento.

Seu médico discutirá com você os riscos potenciais do uso de Kesimpta ® durante a gravidez. Isso porque Kesimpta ® pode diminuir as células do sistema imunológico (células B) na mãe e no feto.

Converse com seu médico antes de amamentar durante o uso de Kesimpta ®. Kesimpta ® pode passar para o leite materno. Pergunte e discuta com seu médico sobre os riscos e benefícios de amamentar seu bebê durante o uso de Kesimpta ®.

Converse com seu médico antes de vacinar seu recém-nascido.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de vacinar seu recém-nascido, caso tenha usado Kesimpta ® durante a gravidez (consulte a seção “Uso com outros medicamentos – Vacinas”).

Mulheres em idade fértil Você deve evitar engravidar durante o uso de Kesimpta ® e por 6 meses depois de parar de usá-lo. Kesimpta ® pode prejudicar o feto. Pacientes do sexo feminino capazes de engravidar devem usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o tratamento e por 6 meses após a interrupção de Kesimpta ®. Pergunte ao seu médico sobre as opções de controle de natalidade eficaz.

Se engravidar ou achar que está grávida, informe o seu médico imediatamente. Você e seu médico decidirão o que é melhor para você e seu bebê.

O seu médico pode reportar a sua gravidez à Novartis. Além de entrar em contato com o seu médico, você também pode comunicar a sua gravidez entrando em contato com a Novartis através do Serviço de Informações ao Cliente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Kesimpta ® deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) em sua embalagem original para proteger da luz. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução injetável de uso único é estéril, sem conservantes, límpida a ligeiramente opalescente e incolor a amarelo levemente acastanhado Se necessário, Kesimpta® pode ser mantido fora de refrigeração, uma única vez, por um período de até 7 dias a temperatura ambiente, não acima de 30ºC. Se não utilizado dentro dos 7 dias, o produto pode ser retornado e mantido sob refrigeração por, no máximo, 7 dias antes da sua utilização.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utili zá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Como usar Kesimpta ®?

Sempre use este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Verifique com seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza.

Não exceda a dose recomendada receitada pelo seu médico.

Quanto de Kesimpta ® devo usar  A dose inicial é de 20 mg de Kesimpta ® administrado por injeção subcutânea nas semanas 1, 2 e 3. Não há injeção na semana 4.

 A partir da semana 5 e depois a cada mês, a dose recomendada é de 20 mg de Kesimpta ® administrado por injeção subcutânea.

Tabela 1 Regime de dosagem com injeção subcutânea de Kesimpta ® Momento Dose Semana 1 (início do tratamento) 20 mg Semana 2 20 mg Semana 3 20 mg Semana 5 20 mg A cada mês (a partir da semana 5) 20 mg Você pode usar Kesimpta ® a qualquer momento (manhã, tarde, noite) na dose programada Kesimpta ® é administrado por injeção subcutânea (injeção sob a pele). Consulte as “Instruções de Uso” disponível nesta bula para obter detalhes.

Por quanto tempo usar Kesimpta ®?

Continue usando Kesimpta ® todos os meses pelo tempo que o seu médico indicar.

Este é um tratamento de longo prazo, possivelmente com duração de meses ou anos. Seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Se tiver dúvidas sobre quanto tempo usar Kesimpta ®, fale com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Se você parar de usar Kesimpta®?

Não pare de usar Kesimpta ® ou altere a sua dose sem falar com o seu médico.

Alguns efeitos colaterais podem estar relacionados ao baixo nível de células B no sangue. Depois de parar Kesimpta ®, a contagem de células B no sangue vai aumentar gradualmente até atingir níveis normais. Isso pode levar vários meses.

Durante esse período, alguns efeitos colaterais descritos nesta bula ainda poderão ocorrer.

Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com seu médico ou farmacêutico.

INSTRUÇÕES DE USO E MANUSEIO Instruções de uso da caneta preenchida de Kesimpta® Certifique-se de ler, compreender e seguir essas “Instruções de Uso” antes de injetar Kesimpta ®. Converse com seu profissional de saúde se tiver alguma dúvida antes de usar Kesimpta ® pela primeira vez.

Lembre-se:

 Não use a caneta de Kesimpta ® se o lacre na embalagem externa ou o lacre da caneta estiver rompido.

Mantenha a caneta de Kesimpta ® na embalagem externa lacrada até estar pronto para usá-la.

 Não agite a caneta de Kesimpta ®.

 Se deixar cair a caneta de Kesimpta ®, não utilize se a caneta parecer danificada ou se você a deixou cair com a tampa removida.

 Não use se a caneta tiver caído em uma superfície rígida ou se tiver caído após a remoção da tampa da agulha.

Jogue fora (descarte) a caneta de Kesimpta ® usada imediatamente após o uso. Não reutilize a caneta de Kesimpta ®.

Consulte “Como devo descartar a caneta de Kesimpta ® usada?” no final dessas “Instruções de Uso”.

Como devo armazenar Kesimpta ®?

 Armazene a caixa da caneta de Kesimpta ® no refrigerador, de 2°C a 8°C.

 Mantenha a caneta de Kesimpta ® na embalagem original até estar pronto para o uso para proteger da luz.

 Não congele a caneta de Kesimpta ®.

 Se necessário, a caneta de Kesimpta ® pode ser mantida fora de refrigeração, uma única vez, por um período de até 7 dias a temperatura ambiente, não acima de 30ºC. Se não utilizado dentro dos 7 dias, o produto pode ser retornado e mantido sob refrigeração por, no máximo, 7 dias antes da sua utilização.

Mantenha Kesimpta ® e todos os medicamentos fora do alcance de crianças.

Peças da caneta Kesimpta ® Sensoready ® (consulte a Figura A):

Figura A A caneta de Kesimpta ® é mostrada com a tampa removida. Não remova a tampa até estar pronto para injetar.

O que você precisa para a injeção:

Incluída na caixa:

Uma caneta de Kesimpta ® nova (consulte a Figura B).

Figura B Proteção da agulha Agulha Tampa Tampa interna da agulha Visor Não incluído na caixa (consulte a Figura C):

 1 lenço embebido em álcool  1 bola de algodão ou gaze  Recipiente para descarte de materiais perf urocortantes Consulte “Como devo descartar a caneta de Kesimpta ® usada?” no final dessas “Instruções de Uso”.

Figura C Antes da injeção:

Tire a caneta de Kesimpta ® do refrigerador 15 a 30 minutos antes de injetar para permitir que ela atinja a temperatura ambiente.

Passo 1. Verificações importantes de segurança antes de injetar (consulte a Figura D):

 Olhe pelo visor. O líquido deve ser límpido a ligeiramente turvo.

Não use se o líquido contiver partículas visíveis ou estiver turvo.

Você poderá ver uma pequena bolha de ar, o que é normal.

 Olhe a data de validade (VAL) na caneta de Kesimpta ®. Não use a caneta se o prazo de validade estiver vencido.

Figura D Entre em contato com seu farmacêutico ou profissional de saúde se a caneta for reprovada nessas verificações.

Passo 2. Escolha o local da injeção:

 O local recomendado é a parte da frente das coxas. Você também pode usar a área inferior do abdômen, mas não a área de cinco cm (2 polegadas) ao redor do umbigo (consulte a Figura E).

 Escolha um local diferente cada vez que injetar Kesimpta ®.

 Não injete em áreas onde a pele estiver sensível, machucada, vermelha, escamosa ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.

Figura E Visor Data de validade

Wipe

SHARPS Se um cuidador ou profissional de saúde estiver aplicando a injeção, ele também poderá injetar na parte superior externa do braço (consulte a Figura F).

Figura F (Apenas cuidador e profissional de saúde) Passo 3. Limpe o local da injeção:

 Lave as mãos com água e sabão.

 Utilizando movimentos circulares, limpe o local da injeção com o lenço embebido em álcool. Deixe secar antes de injetar (consulte a Figura G).

 Não toque na área limpa novamente antes da injeção.

Figura G A injeção:

Passo 4. Remova a tampa:

 Remova a tampa apenas quando estiver pronto para usar a caneta.

 Gire a tampa na direção da seta (consulte a Figura H).

 Jogue fora a tampa. Não tente recolocar a tampa.

 Use a caneta no máximo 5 minutos após remover a tampa.

Você poderá ver algumas gotas de medicamento saindo da agulha.

Isso é normal.

Figura H Passo 5. Segure a caneta de Kesimpta ®:

 Segure a caneta a 90 graus em relação ao local de injeção limpo (consulte a Figura I).

Figura I Importante: Durante a injeção, você ouvirá 2 cliques altos:

 O 1º clique indica que a injeção foi iniciada.

 O 2º clique indicará que a injeção está quase concluída.

Você deve manter a caneta de Kesimpta ® firmemente pressionada contra a pele até que o indicador verde preencha o visor e pare de se mover.

Passo 6. Comece a injeção:

 Pressione a caneta firmemente contra a pele para iniciar a injeção (consulte a Figura J).

 O 1º clique indica que a injeção foi iniciada.

 Mantenha a caneta firmemente pressionada contra a pele.

 O indicador verde mostra o progresso da injeção.

Figura J Passo 7. Conclua a injeção:

 Ouça o 2º clique. Ele indica que a injeção está quase concluída.

 Verifique se o indicador verde preenche o visor e parou de se mover (consulte a Figura K).

 A caneta agora pode ser removida (consulte a Figura L).

Figura K Correto Incorreto Após a injeção:

 Se o indicador verde não preencher o visor, significa que o medicamento não foi administrado. Entre em contato com seu profissional de saúde se o indicador verde não estiver visível.

 Pode haver uma pequena quantidade de sangue no local da injeção. Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze sobre o local da injeção e segurá-la por 10 segundos. Não esfregue o local da injeção. Você pode cobrir o local da injeção com um pequeno curativo adesivo, se necessário.

Figura L Como devo descartar as canetas de Kesimpta ® usadas?

Passo 8. Descarte da caneta de Kesimpta ®:

 Descarte a caneta usada em um recipiente para descarte de materiais perfurocortantes (ou seja, recipiente fechado resistente a perfuração ou semelhante) (consulte a Figura M).

 Nunca tente reutilizar a caneta.

Mantenha o recipiente para materiais perfurocortantes fora do alcance de crianças.

Figura M Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você deixar de aplicar uma injeção de Kesimpta ®, ela deve ser administrada o quanto antes. Não espere até a próxima dose programada. O intervalo de tratamento recomendado deve ser mantido nas doses seguintes.

Para obter todos os benefícios de Kesimpta ®, é importante que você tome cada injeção subcutânea no momento devido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como ocorre com todos os medicamentos, os pacientes tratados com Kesimpta ® podem apresentar efeitos colaterais, embora isso não aconteça com todos.

Os efeitos colaterais incluem os seguintes mencionados abaixo. Se estes efeitos colaterais se agravarem, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

A maioria dos efeitos colaterais é de intensidade leve a moderada e geralmente desaparece após alguns dias a algumas semanas de tratamento.

Muito comuns: podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas  Infecção do trato respiratório superior com sintomas como dor de garganta e coriza  Infecções no trato urinário com sintomas como dor ao urinar  Reações no local da injeção (locais) como vermelhidão, dor, coceira e inchaço no local da injeção  Reações relacionadas à injeção (gerais) como febre, dor de cabeça, dor muscular, dor nas costas, calafrios e cansaço materiais perfurocortantes Comuns: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas  Diminuição de uma proteína específica no sangue (imunoglobulina M) que ajuda a proteger contra infecções Se notar algum efeito colateral não mencionado nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Desconhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis  Reações alérgicas Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevi síveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião -dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você usou muito Kesimpta ® de uma só vez ou se usou uma primeira dose de Kesimpta ® por engano, entre em contato com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS – 1.0068.1176 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 18/09/2023.

BPL 09.08.2023 2023-PSB/GLC-1370-s VP5

Identificação do medicamento

Kesimpta® (ofatumumabe) Novartis Biociências S.A.

Solução Injetável 20 mg/0,4 mL Bula Profissional

KESIMPTA ® ofatumumabe

Apresentações

Kesimpta ® 20 mg/0,4 mL - Solução injetável Embalagens contendo 1 caneta preenchida.

Via subcutânea

Uso adulto

Composição

Cada caneta preenchida contém solução injetável de 20 mg de ofatumumabe (solução a 0,4 mL de 50 mg/mL).

Excipientes: arginina, acetato de sódio tri-hidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80, edetato dissódico di -hidratado, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Ofatumumabe é um anticorpo monoclonal imunoglobulina G1 (IgG1) totalmente humano r ecombinante contra o CD20 humano expresso em células B. Ofatumumabe é produzido em uma linhagem celular murina (NS0) por tecnologia de DNA recombinante.

Indicações

Kesimpta ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com formas recorrentes de esclerose múltipla (EMR).

Resultados de eficácia

A eficácia e a segurança de Kesimpta ® foram avaliadas em dois estudos pivotais de Fase 3 de desenho idêntico, randomizados, duplo -cegos, controlados por comparador ativo (G2301 (ASCLEPIOS I) e G2302 (ASCLEPIOS II)), em pacientes com formas recorrentes de EM (EMR), com idades entre 18 e 55 anos, status de incapacidade na triagem com escore de 0 a 5,5 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) e que haviam apresentado pelo menos uma recidiva documentada no ano anterior ou duas recidivas nos dois anos anteriores ou um exame de ressonância magnética (RM) realçada por gadolínio (Gd) positiva no ano anterior. Tanto os pacientes recém diagnosticados quanto os pacientes que mudaram seu atual tratamento foram inscritos.

Nos dois estudos, 927 e 955 pacientes com EMR, respectivamente, foram randomizados 1:1 para receber injeções subcutâneas de ofatumumabe 20 mg a cada 4 semanas a partir da Semana 4 após um regime de administração inicial de três doses semanais de 20 mg nos primeiros 14 dias (nos Dias 1, 7 e 14) ou cápsulas de teriflunomida 14 mg por via oral uma vez ao dia. Os pacientes também receberam placebo correspondente no outro braço de tratamento para garantir o cegamento do estudo (desenho duplo-cego).

A duração do tratamento individual para cada paciente foi variável com base em quando os critérios de finalização do estudo foram atendidos. Nos dois estudos, a duração mediana do tratamento foi de 85 semanas, 33,0% dos pacientes no grupo de ofatumumabe vs. 23,2% dos pacientes no grupo de teriflunomida foram tratados por mais de 96 semanas.

Os dados demográficos e as características basais foram bem equilibrados entre os braços de tratamento entre os dois estudos (consulte a Tabela 1). A média de idade foi de 38 anos, a duração média da doença foi de 8,2 anos desde o início do primeiro sintoma e o escore médio na EDSS foi de 2,9; 40% dos pacientes não haviam sido tratados anteriormente com uma terapia modificadora da doença (TMD) e 40% apresentaram lesões em T1 realçadas por gadolínio (Gd) na RM no baseline.

O desfecho primário de eficácia dos dois estudos foi a taxa anualizada de recidivas confirmadas (ARR) com base na EDSS. Os principais desfechos secundários de eficácia incluíram o tempo até o agravamento da incapacidade na EDSS (confirmado em 3 meses e 6 meses), definido como um aumento na EDSS de ≥1,5, ≥1 ou ≥0,5 em pacientes com EDSS de 0, 1 a 5 ou ≥5,5 no basal, respectivamente. Outros desfechos secundários importantes foram o tempo até a melhora da incapacidade na EDSS (confirmada em 6 meses), o número de lesões em T1 realçadas por Gd por RM, a taxa anualizada de lesões em T2 novas ou aumentadas, a concentração de cadeia leve de neurofilamentos (NfL) no soro e a taxa de perda de volume cerebral (BVL). Os principais desfechos secundários relacionados à incapacidade foram avaliados em uma meta-análise de dados combinados dos estudos G2301 e G2302, conforme definidos nos protocolos dos estudos.

Tabela 1 Dados demográficos e características basais Características Estudo G2301

(ASCLEPIOS I) Estudo G2302

(ASCLEPIOS II) Ofatumumabe (N=465) Teriflunomida (N=462) Ofatumumabe (N=481) Teriflunomida (N=474) Média de idade (anos) 38,9 37,8 38,0 38,2 Faixa etária (anos) 19 - 55 18 - 55 18 - 55 18 - 55 Sexo feminino (%) 68,4 68,6 66,3 67,3 Duração média/mediana da EM desde os primeiros sintomas (anos) 8,36 / 6,41 8,18 / 6,69 8,20 /5,70 8,19 / 6,30 Duração média/mediana da EM desde o diagnóstico (anos) 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10 Tratados anteriormente com TMDs (%) 58,9 60,6 59,5 61,8 Número de recidivas nos últimos 12 meses 1,2 1,3 1,3 1,3 Escore médio/mediano na EDSS 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50 Volume médio total da lesão em T2 (cm 3) 13,2 13,1 14,3 12,0 Pacientes sem lesões em T1 Gd+ (%) 62,6 63,4 56,1 61,4 Número de lesões em T1 Gd+ (média) 1,7 1,2 1,6 1,5 Os resultados de eficácia dos dois estudos estão resumidos na Tabe la 2, na Figura 1 e na Figura 3.

Nos dois estudos de Fase 3 (G2301 e G2302), Kesimpta ® demonstrou uma redução significativa na taxa anualizada de recidivas de 50,5% e 58,4%, respectivamente (ambos p<0,001) em comparação com teriflunomida.

A meta-análise pré-especificada de dados combinados mostrou que Kesimpta ® reduziu significativamente o risco de piora da incapacidade confirmada (CDW) em 3 meses (redução do risco = 34,3%, p=0,003) e de CDW em 6 meses (redução do risco = 32,4%, p=0,012) em comparação com teriflunomida (consulte a Figura 1).

Kesimpta ® reduziu significativamente o número de lesões em T1 realçadas por Gd e a taxa de lesões em T2 novas ou aumentadas em 95,9% e 83,5%, respectivamente (os dois estudos combinados).

Os resultados de eficácia foram consistentes nos dois estudos de Fase 3 (G2301 e G2302) e nos subgrupos definidos com base em sexo, idade, terapia anterior para EM, atividade de recidiva no baseline e durante o estudo, atividade da doença na RM basal, EDSS basal e diagnóstico de EMRR/EMPS.

Tabela 2 Visão geral de resultados dos Estudos de Fase 3 em EMR Desfechos Estudo G2301

(ASCLEPIOS I) Estudo G2302

(ASCLEPIOS II) Ofatumumabe 20 mg (n=465) Teriflunomida 14 mg (n=462) Ofatumumabe 20 mg (n=481) Teriflunomida 14 mg (n=474) Desfechos com base nos estudos separados Taxa anualizada de recidivas (ARR) (desfecho primário)1 0,11 0,22 0,10 0,25 Redução na taxa 50,5% (p<0,001) 58,4% (p<0,001) Número médio de lesões em T1 realçadas por Gd por RM 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172 Redução relativa 97,5% (p<0,001) 93,9% (p<0,001) Número de lesões em T2 novas ou aumentadas por ano 0,72 4,00 0,64 4,16 Redução relativa 81,9% (p<0,001) 84,6% (p<0,001) NfL2 no mês 3 (pg/mL) 8,80 9,41 8,92 10,02 Redução relativa 7% (p=0,011) 11% (p<0,001) NfL2 no mês 12 (pg/mL) 7,02 9,63 7,06 9,53 Redução relativa 27% (p<0,001) 26% (p<0,001) NfL2 no mês 24 (pg/mL) 6,90 8,99 6,80 8,99 Redução relativa 23% (p<0,001) 24% (p<0,001) Desfechos com base nas meta-análises pré-especificadas Proporção de pacientes com piora da incapacidade confirmada (CDW) em 3 meses3 Redução do risco (meta-análise) 10,9% ofatumumabe vs. 15,0% teriflunomida 34,3% (p=0,003) Proporção de pacientes com piora da incapacidade confirmada (CDW) em 6 meses3 Redução do risco (meta-análise) 8,1% ofatumumabe vs. 12,0% teriflunomida 32,4% (p=0,012) 1 recidivas confirmadas (acompanhadas de uma alteração clinicamente relevante na EDSS) 2 no soro 3 o agravamento da incapacidade foi definido como um aumento no EDSS de pelo menos 1,5, 1 ou 0,5 pontos em pacientes com EDSS basal de 0, 1 a 5 ou 5,5 ou superior, respectivamente.

Figura 1 Tempo até a primeira piora da incapacidade confirmada (CDW) em 3 meses por tratamento (G2301 e G2302 combinados, conjunto de análise completo) e subgrupos Níveis elevados de cadeia leve de neurofilamentos (NfL) no soro são um marcador específico de lesão neuronal. Nos dois estudos de Fase 3 (G2301 e G2302), Kesimpta ® reduziu significativamente as concentrações de NfL no Mês 3 e em todas as visitas pós-baseline em comparação com teriflunomida (consulte a Tabela 2).

Além disso, nos dois estudos, concentrações mais altas de NfL no basal foram correlacionadas com um maior número de lesões em T2 novas ou aumentadas até o final do estudo, ou seja, NfL teve valor prognóstico (p<0,001) para a formação de lesões durante o estudo (consulte a Figura 2). Kesimpta ® reduziu o número de lesões durante o estudo, independentemente do nível de NfL no baseline (1).

10,9% 15,0% 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 944 Ofatumumabe 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0 932 Teriflunomida 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0 Mês do estudo Número de pacientes em risco 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Es tim a ti v a d e Ka pl a n -M e ie r da ta x a c um ul a tiv a de e v e nto s (% ) Ofatumumabe (N=944) Teriflunomida (N=932) Redução do risco (RR): 34,3%, p=0,003 Favorece ofatumumabe – teriflunomida RR p Todos (N=1876; 100%) 34,3% 0,003

EMRR (N=1768, 94,2%) 30,0% 0,014 EMSP ativa (N=108, 5,8%) 54,0% 0,072 Todos, sem recidiva durante o estudo (N=1454, 77,5%) 41,3% 0.004 EMPS ativa, sem recidiva durante o estudo (N=83, 4,4%) 68,8% 0,024 0.1 1 10 Razão de risco Figura 2 Número de lesões em T2 novas ou aumentadas por ano (no final do estudo em relação ao baseline), por quartis de NfL na baseline Estudo G2301 Estudo G2302 L es õ es em T 2 no va s ou aum ent adas po r ano Valor prognóstico de NfL no basal p <0,001 (em cada estudo) Teriflunomida Ofatumumabe Quartis de NfL (pg/mL) Q1: <6,8 Q2: ≥6,8 a <9,3 Q3: ≥9,3 a <14,2 Q4: ≥14,2 Quartis de concentração sérica de NfL no basal (definidos com base nos dois estudos combinados) Figura 3 Taxas anualizadas de recidivas (ARR) (G2301 e G2302 combinados, conjunto de análise completo) por subgrupo % da população total Razão da taxa (IC de 95%) Favorece ofatumumabe - teriflunomida Redução na taxa (%) / valor p Total 100,0 0,47 (0,39; 0,58) 52,6 / <0,001 Idade ≤ 40 58,1 0,41 (0,31; 0,53) 59,3 / <0,001 > 40 41,9 0,62 (0,45; 0,85) 38,5 / 0,003 Sexo Feminino 67,6 0,56 (0,44; 0,71) 43,9 / <0,001 Masculino 32,4 0,32 (0,22; 0,47) 68,0 / <0,001 Peso corporal < Q1 24,8 0,66 (0,45; 0,96) 34,5 / 0,030 ≥ Q1 e < Q2 25,1 0,42 (0,29; 0,63) 57,6 / <0,001 ≥ Q2 e < Q3 25,0 0,47 (0,31; 0,71) 53,2 / <0,001 ≥ Q3 25,1 0,36 (0,23; 0,55) 64,4 / <0,001 Região Europa 51,8 0,50 (0,38; 0,66) 49,9 / <0,001 América do Norte 22,4 0,52 (0,34; 0,79) 48,2 / 0,002 Resto do mundo 25,9 0,39 (0,26; 0,59) 60,7 / <0,001 Tipo de EM

EMRR 94,3 0,47 (0,38; 0,58) 53,0 / <0,001 EMSP ativa 5,7 0,57 (0,23; 1,38) 43,4 / 0,212 EDSS basal ≤ 3,5 71,7 0,39 (0,31; 0,51) 60,7 / <0,001 > 3,5 28,3 0,65 (0,46; 0,91) 35,4 / 0,013 Número de recidivas nos 2 anos anteriores ≤ 2 72,3 0,46 (0,35; 0,59) 54,3 / <0,001 > 2 27,7 0,52 (0,37; 0,71) 48,4 / <0,001 Lesões em T1 realçadas por Gd basal 0 60,8 0,51 (0,39; 0,66) 49,5 / <0,001 > 0 37,2 0,42 (0,31; 0,58) 57,8 / <0,001 Volume de lesões em T2 basal < Q1 24,8 0,54 (0,35; 0,82) 46,5 / 0,005 ≥ Q1 e < Q2 24,8 0,34 (0,22; 0,53) 65,6 / <0,001 ≥ Q2 e < Q3 24,7 0,52 (0,35; 0,77) 48,2 / 0,001 ≥ Q3 24,8 0,47 (0,32; 0,69) 52,5 / <0,001 Medicamento modificador da doença de EM anterior Tratados anteriormente 60,2 0,47 (0,37; 0,60) 53,1 / <0,001 Virgens de tratamento 39,8 0,49 (0,34; 0,70) 50,8 / <0,001 Referências bibliográficas 1. Summary of Clinical Efficacy. OMB157- 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Novartis. 2019 2. Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – B-cell repletion, Distribution, Elimination; updates from final CSRs for Studies G2301 and G2302; Infections, Blood IgM decreased, PRIM. Novartis. 30-Nov-2021.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico, ATC Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores seletivos, código ATC: L04AG12 Mecanismo de ação (MOA) As células B desempenham um papel importante na patogênese da EM devido a produção de citocinas pró-inflamatórias, liberação de anticorpos autorreativos e ativação de células T patogênicas. Ofatumumabe é um anticorpo monoclonal (IgG1) anti-CD20 totalmente humano. Liga-se a um epítopo distinto que abrange as alças extracelulares grandes e pequenas da molécula CD20, dando origem a uma lenta dissociação e alta afinidade de ligação. A molécula CD20 é uma fosfoproteína de transmembrana expressa nos linfócitos B do estágio de linfócitos pré-B a B maduros. A molécula CD20 também é expressa em uma pequena fração de células T ativadas.

A ligação de ofatumumabe a CD20 induz a lise de células B CD20+ principalmente por citotoxicidade dependente de complemento (CDC) e, em menor grau, por citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Ofatumumabe demonstrou ainda induzir a lise celular em células com alta e baixa expressão de CD20. A depleção de células T que expressam CD20 também é promovida pelo ofatumumabe.

Farmacodinâmica (PD) Depleção de células B Nos estudos de Fase 3 em EMR, ofatumumabe 20 mg a cada 4 semanas, após um regime de dose inicial de 20 mg nos dias 1, 7 e 14, resultou em uma redução rápida e sustentada das células B abaixo do limite inferior de normalidade duas semanas após o início do tratamento, e mantida por até 120 semanas durante o tratamento.

Resultados semelhantes foram observados em um estudo de bioequivalência com o mesmo regime de administração dos estudos de Fase 3. Ante do início da fase de manuten ção a partir da semana 4, níveis totais de células B <10 células/µL foram atingidos em 94% dos pacientes, subindo para 98% dos pacientes na semana 12.

Repleção de células B Dados de estudos clínicos em EMR Fase 3 indicam um tempo médio de recuperação de células B para o limite inferior de normalidade ou valor basal de 24,6 semanas após a descontinuação do tratamento. A modelagem e simulação de células PK-B para repleção de células B corroboram com esses dados, prevendo um tempo mediano até a recuperação de células B para o limite inferior de normalidade de 23 semanas após a descontinuação do tratamento.

Imunogenicidade Como um anticorpo monoclonal totalmente humano, ofatumumabe apresenta um baixo potencial de indução de anticorpos antimedicamento (ADA). Nos estudos de Fase 3 em EMR, a incidência global de ADAs foi muito baixa: foram detectados ADAs induzidos pelo tratamento em 2 de 914 pacientes tratados com ofatumumabe e não foram identificados pacientes com ADAs neutralizantes ou potencializadores do tratamento. Não houve impacto de títulos positivos de ADA na farmacocinética, no perfil de segurança ou na cinética das células B em nenhum paciente.

Farmacocinética (PK) Ofatumumabe apresenta meia-vida longa e baixo volume de distribuição semelhante ao de outros anticorpos monoclonais. Ofatumumabe é eliminado por uma via não-linear mediada pelo alvo, bem como por uma via independente do alvo mediada por endocitose não específica, seguido de catabolismo intracelular. Uma contagem basal mais alta de células B resulta em um componente maior de depuração mediado pelo alvo e meia-vida menor de ofatumumabe no início da terapia. A administração subsequente de ofatumumabe leva a uma depleção potente de células B, resultando em uma diminuição da depuração global.

Absorção Uma dose subcutânea mensal de 20 mg leva a uma ASCtau média de 483 µg·h/mL e a uma Cmax média de 1,43 µg/mL no estado de equilíbrio.

Após a administração subcutânea, acredita-se que o ofatumumabe seja absorvido predominantemente pelo sistema linfático, de maneira semelhante a outros anticorpos monoclonais terapêuticos.

Distribuição O volume de distribuição no estado de equilíbrio foi estimado em 5,42 litros após administração subcutânea repetida de Kesimpta ® na dose de 20 mg.

Biotransformação/metabolismo Ofatumumabe é uma proteína cuja via metabólica esperada é a degradação em pequenos peptídeos e aminoácidos por enzimas proteolíticas ubíquas.

Eliminação Ofatumumabe é eliminado de duas maneiras: uma via independente do alvo mediada por endocitose não específica seguida de catabolismo intracelular, como ocorre com outras moléculas de IgG, e uma via mediada pelo alvo que está relacionada com a ligação às células B. As células B presentes na linha de base resultam em um maior componente de depuração mediada por alvo de ofatumumabe no início da terapia. A dosagem de ofatumumabe leva à depleção potente das células B, resultando em depuração geral reduzida. A meia-vida no estado de equilíbrio foi estimada em aproximadamente 16 dias após a administração subcutânea repetida de Kesimpta ® na dose de 20 mg A meia-vida no estado de equilíbrio foi estimada em aproximadamente 16 dias após a administração subcutânea repetida de Kesimpta ® na dose de 20 mg Linearidade/não linearidade Ofatumumabe apresentou farmacocinética não linear relacionada à diminuição de sua depuração ao longo do tempo.

Populações especiais Pacientes pediátricos (menos de 18 anos) A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Não foram realizados estudos em pacientes idosos com EM. Ofatumumabe foi estudado em pacientes com EMR com idades entre 18 e 55 anos. Os resultados de farmacocinética populacional sugerem que não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Sexo O sexo teve um efeito modesto (12%) no volume central de distribuição de ofatumumabe em uma análise populacional de estudos cruzados, com valores mais altos de Cmax e ASC observados em pacientes do sexo feminino (48% dos pacientes dessa análise eram do sexo masculino e 52% do sexo feminino); esses efeitos não são considerados clinicamente relevantes e nenhum ajuste de dose é recomendado.

Comprometimento renal Ofatumumabe não é excretado pela urina; portanto, não é esperado que pacientes com comprometimento renal precisem de modificação da dose.

Comprometimento hepático Como o metabolismo hepático de anticorpos monoclonais como o ofatumumabe é insignificante, o comprometimento hepático não deve afetar sua farmacocinética. Por conseguinte, não é esperado que pacientes com comprometimento hepático precisem de modificação da dose.

Contraindicações

Esse medicamento é contraindicado para:

 Paciente com hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer componente da fórmula, ver “Composição” e “5.

Advertências e precauções” .

 Paciente com infeção por hepatite B ativa, ver “Advertências e Precauções”.

Advertências e precauções

Reações relacionadas à injeção Os sintomas de reações no local da injeção (locais) observadas em estudos clínicos incluíram eritema, inchaço, coceira e dor.

As reações sistêmicas relacionadas à injeção observadas em estudos clínicos ocorreram predominantemente com a primeira injeção. Os sintomas observados incluem febre, cefaleia, mialgia, calafrios e fadiga, e foram predominantemente (99,7%) não graves e de intensidade leve a moderada. Não houve reações à injeção com risco à vida nos estudos clínicos em EMR. As reações sistêmicas relacionadas à injeção adicionais relatadas no cenário pós-comercialização incluem erupção cutânea, urticária, dispneia, angioedema (por exemplo, inchaço da língua, faringe ou laringe) e casos raros que foram relatados como anafilaxia. A maioria dos casos não foi grave e ocorreu com a primeira injeção. Embora alguns casos fossem graves e resultassem na descontinuação do tratamento com Kesimpta ®, também houve casos graves em que os pacientes conseguiram continuar o tratamento com Kesimpta ® sem mais incidentes.

Alguns sintomas das reações sistêmicas relacionadas à injeção podem ser clinicamente indistinguíveis das reações de hipersensibilidade aguda tipo 1 (mediadas por IgE). Os pacientes devem ser informados de que as reações sistêmicas relacionadas à injeção geralmente ocorrem dentro de 24 horas e predominantemente após a primeira injeção. As reações sistêmicas relacionadas à injeção podem ser controladas com tratamento sintomático, caso ocorram.

Uma reação de hipersensibilidade pode ocorrer com qualquer injeção, embora normalmente não ocorra com a primeira injeção. Para injeções subsequentes, sintomas mais graves do que os anteriores, ou novos sintomas graves, devem levar em consideração uma possível reação de hipersensibilidade. Os doentes com hipersensibilidade conhecida mediada por IgE ao Kesimpta ® não devem ser tratados com Kesimpta ® (ver seção 4 Contraindicações).

Foram observados apenas benefícios limitados da pré -medicação com esteroides, anti-histamínicos ou paracetamol nos estudos clínicos em EMR. Os pacientes tratados com ofatumumabe que receberam pré -medicação com metilprednisolona (ou um esteroide equivalente) apresentaram menos sintomas como febre, mialgia, calafrios e náusea.

Entretanto, o uso de pré-medicação com esteroides aumentou a ocorrência de rubor, desconforto torácico, hipertensão, taquicardia e dor abdominal, mesmo na ausência do tr atamento com ofatumumabe (ou seja, em pacientes que receberam injeções de placebo). Portanto, o uso de pré -medicação não é necessário.

É recomendável que a primeira injeção subcutânea de Kesimpta ® seja aplicada sob a orientação de um profissional de saúde.

Infecções Recomenda-se avaliar o estado imunológico do paciente antes de iniciar a terapia .

Com base no seu modo de ação, ofatumumabe tem o potencial de aumentar o risco de infecções. A administração deve ser adiada em pacientes com infecção ativa até que a infecção seja resolvida.

Nos estudos clínicos em EMR, a proporção de pacientes com infecções foi semelhante nos grupos de tratamento com ofatumumabe e teriflunomida. Nos estudos clínicos pivotais de F ase 3, 51,6% dos pacientes tratados com ofatumumabe apresentaram pelo menos uma infecção em comparação com 52,7% dos pacientes tratados com teriflunomida.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva Não foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) com ofatumumabe nos estudos clínicos em EMR. No entanto, como infecção pelo vírus John Cunningham (JC) resultando em LEMP foi observada em pacientes tratados com ofatumumabe para indicação de Leucemia Linfóide Crônica (LLC) (em doses substancialmente mais altas que o recomendado para EM, mas com duração menor de tratamento). Além disso, a infecção pelo vírus JC causando LEMP também foi observada em pacientes tratados com outros anticorpos anti-CD20 e outras terapias para EM. Portanto, os médicos devem ficar atentos a quaisquer sintomas clínicos ou achados de ressonância magnética (RM) que possam sugerir LEMP. Caso haja suspeita de LEMP, o tratamento com Kesimpta ® deve ser suspenso até que LEMP tenha sido excluída. Se o diagnóstico de LEMP for confirmado, o tratamento com Kesimpta ® deve ser descontinuado.

Reativação do vírus da hepatite B Não foram identificados casos de reativação do vírus da hepatite B (HBV) nos estudos clínicos de Kesimpta ® em EMR.

Entretanto, a reativação da hepatite B ocorreu em pacientes tratados com anticorpos anti-CD20 e, em alguns casos, resultou em hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte em pacientes tratados com ofatumumabe intravenoso para indicação de leucemia linfática crônica em doses maiores que as recomendadas para indicação de EM, mas com duração menor de tratamento.

Pacientes com hepatite B ativa não devem ser tratados com Kesimpta ®. Testes para HBV devem ser realizados em todos os pacientes antes do início do tratamento com Kesimpta ®. No mínimo, os testes devem incluir antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpo anti-core da hepatite B (HBcAb). Eles podem ser complementados com outros marcadores apropriados de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorados e tratados de acordo com os padrões médicos locais para evitar a reativação da hepatite B.

Vacinação Todas as imunizações devem ser administradas de acordo com as diretrizes de imunização pelo menos 4 semanas antes do início de Kesimpta ® no caso de vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas e, sempre que possível, pelo menos 2 semanas antes do início de Kesimpta ® no caso de vacinas inativadas.

Kesimpta ® pode interferir na eficácia de vacinas inativadas.

A segurança da imunização com vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas após a terapia com Kesimpta ® não foi estudada. A vacinação com vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas não é recomendada durante o tratamento e após a descontinuação até a repleção de células B (consulte a seção “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Vacinação de lactentes nascidos de mães tratadas com Kesimpta ® durante a gravidez Em lactentes de mães tratadas com Kesimpta ® durante a gravidez, vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas não devem ser administradas antes que a recuperação da contagem de células B tenha sido confirmada. A depleção de células B nesses lactentes pode aumentar os riscos de vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas.

Vacinas inativadas podem ser administradas conforme indicado antes da recuperação da depleção de células B, porém a avaliação das respostas imunológicas às vacinas, incluindo consulta com um especialista qualificado, deve ser considerada para determinar se uma resposta imunológica protetora foi estabelecida (consulte a seção “Populações especiais”.

Populações especiais

• Gravidez Resumo de riscos Existe uma quantidade limitada de dados sobre o uso de ofatumumabe em mulheres grávidas. Ofatumumabe pode atravessar a placenta e causar depleção de células B fetais com base nos achados de estudos em animais (consulte “Dados em animais”). Não foi observada teratogenicidade após a administração intravenosa de ofatumumabe a macacas prenhas durante a organogênese em doses equivalentes a pelo menos 160 vezes a dose terapêutica com base na ASC.

Depleção transitória de células B periféricas e linfopenia foram relatadas em lactentes nascidos de mães expostas a outros anticorpos anti-CD20 durante a gravidez. A possível duração da depleção de células B em lactentes expostos ao ofatumumabe no útero e o impacto da depleção de células B na segurança e eficácia de vacinas são desconhecidos (consulte as seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Estudos epidemiológicos dos EUA, Canadá, principais países da UE e países da América do Sul mostraram que o risco de defeitos congênitos na população com EM é semelhante ao da população em geral. No caso de abortos espontâneos e natimortos, o risco histórico na população com EM dos EUA parece ser semelhante ao da população geral dos EUA.

Kesimpta ® enquadra-se na categoria C de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Para ajudar a determinar os efeitos do ofatumumabe em mulheres grávidas, incentiva-se que os profissionais de saúde a notifiquem à empresa através do Serviço de Informações ao Cliente todos os casos de gravidez e complicações que ocorram durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a última dose de Kesimpta ®, a fim de permitir a monitorização destas pacientes através do Programa de Monitoramento Intensivo de Resultados da Gravidez.

Dados em animais Os estudos de desenvolvimento embriofetal (EFD) e desenvolvimento pré/pós-natal aprimorado (ePPND) em macacos mostraram que a exposição ao ofatumumabe administrado por via intravenosa durante a gestação não causou toxicidade materna, teratogenicidade nem efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal e pré/pós-natal. O NOAEL para esses parâmetros leva a margens de segurança com base na ASC de pelo menos 160 vezes em comparação com a exposição humana na dose terapêutica de 20 mg por mês.

Nesses estudos, ofatumumabe foi detectado no sangue de fetos e filhotes, confirmando a transferência placentária e a exposição fetal ao ofatumumabe que persiste no período pós-natal (meia-vida longa do anticorpo monoclonal). A exposição ao ofatumumabe durante a gestação levou à depleção esperada de células B CD20+ em animais maternos e seus fetos e filhotes, juntamente com peso reduzido do baço (sem correlato histológico) nos fetos e resposta imune humoral reduzida à hemocianina de lapa californiana (KLH) em filhotes com altas doses. Todas essas alterações foram reversíveis durante o período pós-natal de 6 meses. Nos filhotes, a mortalidade pós -natal precoce foi observada em uma dose 160 vezes maior do que a dose terapêutica (com base na ASC) e provavelmente foi decorrente de possíveis infecções secundárias à imunomodulação. O NOAEL relacionado à at ividade farmacológica do ofatumumabe em filhotes do estudo ePPND leva a uma margem de segurança com base na ASC de pelo 22 vezes quando a exposição materna no NOAEL é comparada à exposição humana na dose terapêutica de 20 mg por mês.

• Lactação Resumo de riscos O uso de ofatumumabe em mulheres durante a lactação não foi estudado. Não se sabe se o ofatumumabe é transferido para o leite humano; entretanto, a IgG humana está presente no leite humano. Não há dados sobre os efeitos de Kesimpta ® no lactente ou na produção de leite. Dados publicados sugerem que os anticorpos no leite materno não entram na circulação neonatal e infantil em quantidades substanciais. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados, juntamente com a necessidade clínica de Kesimpta ® da mãe e os possíveis efeitos adversos no lactente causados por Kesimpta ®.
• Mulheres e homens com potencial reprodutivo Contracepção As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contracepção eficaz (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) enquanto receberem Kesimpta ® e por 6 meses após o último tratamento com Kesimpta ®.

Fertilidade Não há dados sobre o efeito do ofatumumabe na fertilidade humana.

Dados não clínicos não indicaram riscos potenciais para seres humanos com base nos parâmetros de fertilidade masculina e feminina avaliados em macacos. A exposição relacionada ao NOEL é pelo menos 260 vezes maior do que a exposição humana na dose terapêutica de 20 mg por mês em termos de ASC.

Interações medicamentosas

Ofatumumabe não compartilha uma via de depuração comum com medicamentos químicos que são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 ou por outras enzimas metabolizadoras de medicamentos. Ademais, não há evidências de que os anticorpos monoclonais (mAbs) anti-CD20 estejam envolvidos na regulação da expressão de enzimas metabolizadoras de medicamentos. Interações entre Kesimpta ® e outros medicamentos não foram investigadas em estudos formais.

Vacinação A segurança e a capacidade de gerar uma resposta primária ou anamnéstica (de memória) à imunização com vacinas vivas, vacinas vivas atenuadas ou vacinas inativadas durante o tratamento com ofatumumabe não foram investigadas. A resposta à vacinação pode ser prejudicada quando há depleção de células B. Recomenda-se que os pacientes completem as imunizações antes do início da terapia com Kesimpta ® (consulte a seção 5 Advertências e precauções).

Outras terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras O risco de efeitos aditivos do sistema imunológico deve ser considerado ao administrar terapias imunossupressoras concomitantemente com Kesimpta ®.

Quando for feita a troca de medicamentos com efeitos imunológicos prolongados, como ocrelizumabe, cladribina, fingolimode, natalizumabe, teriflunomida, mitoxantrona ou dimetil fumarato, a duração e o modo de ação desses medicamentos devem ser levados em consideração devido aos possíveis efeitos imunossupressores aditivos ao iniciar Kesimpta ®.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Kesimpta ® deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) em sua embalagem original para proteger da luz até o momento do uso. Não congelar.

Se necessário, Kesimpta® pode ser mantido fora da geladeira, uma única vez, por um período de até 7 dias a temperatura ambiente, não acima de 30ºC. Se não utilizado dentro dos 7 dias, o produto pode ser retornado e mantido sob refrigeração por, no máximo, 7 dias antes da sua utilização.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução injetável de uso único é estéril, sem conservantes, límpida a ligeiramente opalescente e incolor a amarelo levemente acastanhado Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Incompatibilidades Este produto não deve ser misturado com outros medicamentos.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Regime de dosagem A dose recomendada é de 20 mg de Kesimpta ® administrado por injeção subcutânea com:

 administração inicial nas semanas 1, 2 e 3, seguido de  administração mensal subsequente, a partir da semana 5.

Doses omitidas Se uma injeção de Kesimpta ® for omitida, ela deve ser administrada o quanto antes, sem esperar até a próxima dose programada. Doses subsequentes devem ser administradas nos intervalos recomendados.

Populações especiais Comprometimento renal Não foram realizados estudos específicos de ofatumumabe em pacientes com comprometimento renal.

Pacientes com comprometimento renal leve foram incluídos em estudos clínicos. Não há experiência em pacientes com comprometimento renal moderado e grave. No entanto, como ofatumumabe não é excretado pela urina, não é esperado que pacientes com comprometimento renal precisem de modificação da dose (consulte a seção 3. Características Farmacológicas).

Comprometimento hepático Não foram realizados estudos de ofatumumabe em pacientes com comprometimento hepático.

Como o metabolismo hepático de anticorpos monoclonais como o ofatumumabe é insignificante, o comprometimento hepático não deve afetar sua farmacocinética. Por conseguinte, não é esperado que pacientes com comprometimento hepático precisem de modificação da dose (consulte a seção 3. Características Farmacológicas).

Pacientes pediátricos (menos de 18 anos) A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com EM abaixo de 18 anos de idade ainda não foram estudadas.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Não foram realizados estudos em pacientes idosos com EM. Ofatumumabe foi estudado em pacientes com EMR com idades entre 18 e 55 anos. Os resultados de farmacocinética populacional sugerem que não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (consulte a seção 3. Características Farmacológicas).

• Método de administração Kesimpta ® destina-se à autoadministração do paciente por injeção subcutânea.

Os locais habituais para injeções subcutâneas são o abdômen, a coxa e a parte superior externa do braço.

É recomendável que a primeira injeção de Kesimpta ® seja aplicada sob a orientação de um profissional de saúde (consulte a seção 5. Advertências e precauções).

Instruções detalhadas de administração são fornecidas na seção “Instruções de uso”.

• Instruções de uso Instruções de uso e manuseio Instruções de uso da caneta preenchida de Kesimpta® Certificar-se de ler, compreender e seguir essas “Instruções de Uso” antes d a injeção de Kesimpta ®. O paciente deve conversar com seu profissional de saúde se tiver alguma dúvida antes de usar Kesimpta ® pela primeira vez.

Lembre-se:

 A caneta de Kesimpta ® não deve ser usada se o lacre na embalagem externa ou o lacre da caneta estiver rompido. Manter a caneta de Kesimpta ® na embalagem externa lacrada até que o paciente esteja pronto para usá-la.

 Não agitar a caneta de Kesimpta ®.

 Se a caneta de Kesimpta ® cair, não utilizar se a caneta parecer danificada ou se a caneta cair com a tampa removida.

 Não use se a caneta tiver caído em uma superfície rígida ou se tiver caído após a remoção da tampa da agulha.

Jogar fora (descartar) a caneta de Kesimpta ® usada imediatamente após o uso. Não reutilizar a caneta de Kesimpta ®. Consultar “Como devo descartar a caneta de Kesimpta ® usada?” no final dessas “Instruções de Uso”.

Como devo armazenar Kesimpta ®?

 Armazenar a caixa da caneta de Kesimpta ® no refrigerador, de 2°C a 8°C.

 Manter a caneta de Kesimpta ® na embalagem original até o momento do uso para proteger da luz.

 Não congelar a caneta de Kesimpta ®.

Se necessário, a caneta de Kesimpta® pode ser mantida fora da geladeira, uma única vez, por um período de até 7 dias a temperatura ambiente, não acima de 30ºC. Se não utilizado dentro dos 7 dias, o produto pode ser retornado e mantido sob refrigeração por, no máximo, 7 dias antes da sua utilização.

Manter Kesimpta ® e todos os medicamentos fora do alcance de crianças.

Peças da caneta de Kesimpta ® Sensoready ® (consultar a Figura A):

Figura A A caneta de Kesimpta ® é mostrada com a tampa removida. Não remover a tampa até o momento de injetar.

Proteção da agulha Agulha Tampa Tampa interna da agulha Visor O que é necessário para a injeção:

Incluída na caixa:

Uma caneta de Kesimpta ® nova (consultar a Figura B).

Figura B Não incluído na caixa (consultar a Figura C):

 1 lenço embebido em álcool  1 bola de algodão ou gaze  Recipiente para descarte de materiais perfurocortantes Consulte “Como devo descartar a caneta de Kesimpta ® usada?” no final dessas “Instruções de Uso” Figura C Antes da injeção:

Retirar a caneta de Kesimpta ® do refrigerador 15 a 30 minutos antes da injeção para permitir que ela atinja a temperatura ambiente.

Passo 1. Verificações importantes de segurança antes da injeção (consulte a Figura D):

 Olhar pelo visor. O líquido deve ser límpido a ligeiramente turvo.

Não usar se o líquido contiver partículas visíveis ou estiver turvo.

Poderá ser visualizada uma pequena bolha de ar, o que é normal.

 Verificar a data de validade (VAL) na caneta de Kesimpta ®. Não usar a caneta se o prazo de validade estiver vencido.

Figura D O paciente deve entrar em contato com seu farmacêutico ou profissional de saúde se a caneta for reprovada nessas verificações.

Passo 2. Escolha do local da injeção:

 O local recomendado é a parte da frente das coxas. Pode ser usado também a área inferior do abdômen, mas não a área de 5 cm (2 polegadas) ao redor do umbigo (consultar a Figura E).

 Escolher um local diferente cada vez que Kesimpta ® for injetado.

 Não injetar em áreas onde a pele estiver sensível, machucada, vermelha, escamosa ou dura. Evitar áreas com cicatrizes ou estrias.

Figura E Visor Data de validade lenço materiais perfurocortantes Se um cuidador ou profissional de saúde estiver aplicando a injeção, ele também poderá injetar na parte superior externa do braço (consultar a Figura F).

Figura F (Apenas cuidador e profissional de saúde) Passo 3. Limpar o local da injeção:

 Lavar as mãos com água e sabão.

 Utilizando movimentos circulares, limpar o local da injeção com o lenço embebido em álcool. Deixar secar antes de injetar (consultar a Figura G).

 Não tocar na área limpa novamente antes da injeção.

Figura G A injeção:

Passo 4. Remover a tampa:

 Remover a tampa apenas quando estiver pronto para usar a caneta.

 Girar a tampa na direção da seta (consulte a Figura H).

 Jogar fora a tampa. Não tentar recolocar a tampa.

 Usar a caneta no máximo 5 minutos após remover a tampa.

Algumas gotas de medicamento saindo da agulha poderão ser visualizadas. Isso é normal.

Figura H Passo 5. Segurar a caneta de Kesimpta ®:

 Segurar a caneta a 90 graus em relação ao local de injeção limpo (consultar a Figura I).

Figura I Importante: Durante a injeção, serão ouvidos 2 cliques altos:

 O 1º clique indica que a injeção foi iniciada.

 O 2º clique indicará que a injeção está quase concluída.

A caneta de Kesimpta ® deve ser mantida firmemente pressionada contra a pele até que o indicador verde preencha o visor e pare de se mover.

Passo 6. Iniciar a injeção:

 Pressionar a caneta firmemente contra a pele para iniciar a injeção (consultar a Figura J).

 O 1º clique indica que a injeção foi iniciada.

 Manter a caneta firmemente pressionada contra a pele.

 O indicador verde mostra o progresso da injeção Figura J Passo 7. Concluir a injeção:

 Ouvir o 2º clique. Ele indica que a injeção está quase concluída.

 Verificar se o indicador verde preencheu o visor e parou de se mover (consulte a Figura K).

 A caneta agora pode ser removida (consulte a Figura L).

Figura K Correto Incorreto Após a injeção:

 Se o indicador verde não preencher o visor, significa que o medicamento não foi administrado. O paciente deve entrar em contato com seu profissional de saúde se o indicador verde não estiver visível.

 Pode haver uma pequena quantidade de sangue no local da injeção.

Pressionar uma bola de algodão ou gaze sobre o local da injeção e segurá-la por 10 segundos. Não esfregar o local da injeção. Cobrir o local da injeção com um pequeno curativo adesivo, se necessário.

Figura L Como devo descartar as canetas de Kesimpta® usadas?

Passo 8. Descarte da caneta de Kesimpta®:

 Descartar a caneta usada em um recipiente para descarte de materiais perfurocortantes (ou seja, recipiente fechado resistente a perfuração ou semelhante) (consultar a Figura M).

 Nunca tentar reutilizar a caneta.

Mantenha o recipiente para materiais perfurocortantes fora do alcance de crianças.

Figura M Precauções especiais de descarte Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Aproximadamente 1500 pacientes com EMR receberam ofatumumabe em estudos clínicos. Nos dois estudos pivotais de Fase 3, 1882 pacientes com EMR foram randomizados, dos quais 946 foram tratados com ofatumumabe por uma duração mediana de 85 semanas; 33% dos pacientes que receberam ofatumumabe foram tratados por mais de 96 semanas (consulte a seção 2 Resultados de Eficácia).

A proporção de pacientes com eventos adversos (EAs) (83,6% versus 84,2%) e EAs que levaram à descontinuação do medicamento (5,7% versus 5,2%) foi semelhante nos grupos de ofatumumabe e teriflunomida.

Resumo tabulado de reações adversas medicamentosas de estudos clínicos As reações adversas medicamentosas que foram relatadas nos estudos clínicos pivotais estão listadas por classe de sistema de órgãos do MedDRA (Tabela 3). Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas medicamentosas são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro. Em cada grupo de frequência, as reações adversas medicamentosas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa medicamentosa baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000). materiais perfurocortantes Tabela 3 Porcentagem de pacientes com reações adversas medicamentosas no ASCLEPIOS I e II 1) Reações adversas medicamentosas Ofatumumabe 20 mg N=946 % Teriflunomida 14 mg N=936 % Categoria de frequência Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 2 39,4 37,8 Muito comum Distúrbios urinários e renais Infecção no trato urinário 10 8 Muito comum Distúrbios gerais e condições no local de administração Reações no local da injeção (locais) 10,9 5,6 3 Muito comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 13 12 Muito comum Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético Dor nas costas 8 6 Muito comum Lesão, intoxicação e complicações de procedimentos Reações relacionadas à injeção (sistêmicas) 20,6 15,3 3 Muito comum Investigações Imunoglobulina M no sangue diminuída 5,9 2,2 Comum

• 1) Dados agrupados das épocas de tratamento do G2301 e do G2302 (conjunto de segurança)
• 2) O agrupamento de termos preferenciais (TPs) foi considerado para determinação da frequência de RAM e inclui o seguinte: nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, gripe, sinusite, faringite, rinite, infecção viral do trato respiratório superior, amigdalite, sinusite aguda, faringoamigdalite, laringite, faringite estreptocócica, rinite viral, sinusite bacteriana, amigdalite bacteriana, faringite viral, amigdalite, sinusite crônica, herpes nasal, traqueíte.
• 3) O grupo de teriflunomida recebeu injeções de placebo correspondente Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos e casos da literatura (frequência desconhecida) As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós-comercialização com Kesimpta ® por meio de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência, que é, portanto, categorizada como desconhecida.

As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4 Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida) Distúrbios do sistema imunológico Reação de hipersensibilidade Descrição de reações adversas medicamentosas selecionadas Infecções do trato respiratório superior Uma proporção maior de pacientes tratados com ofatumumabe apresentou infecções do trato respiratório superior em comparação com pacientes tratados com teriflunomida. Nos estudos clínicos em EMR, 39,4% dos pacientes tratados com ofatumumabe apresentaram infecções do trato respiratório superior em comparação com 37,8% dos pacientes tratados com teriflunomida. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram principalmente em nasofaringite, infecção do trato respiratório superior e influenza.

Reações relacionadas à injeção e reações no local da injeção Nos pacientes tratados com ofatumumabe nos estudos clínicos de Fase 3 em EMR, reações relacionadas à injeção (sistêmicas) e reações no local da injeção (locais) foram relatadas em 20,6% e 10,9% dos pacientes tratados com ofatumumabe, respectivamente.

A incidência de reações relacionadas à injeção foi maior com a primeira injeção (14,4%), diminuindo significativamente com as injeções subsequentes (4,4% com a segunda, <3% a partir da terceira injeção). As reações relacionadas à injeção foram principalmente (99,8%) de intensidade leve a moderada. Apenas dois (0,2%) pacientes com EM tratados com ofatumumabe relataram reações relacionadas à injeção graves. Não houve reações re lacionadas à injeção com risco à vida. Os sintomas relatados com maior frequência (≥2%) incluíram febre, cefaleia, mialgia, calafrios e fadiga.

Reações locais no local da administração foram muito comuns. Todas as reações no local da injeção foram de inten sidade leve a moderada e de natureza não grave. Os sintomas relatados com maior frequência (≥2%) incluíram eritema, dor, coceira e inchaço (consulte a seção 5. Advertências e precauções).

Anormalidades laboratoriais Imunoglobulinas No decorrer dos estudos clínicos de Fase 3 em EMR, a diminuição no valor médio da imunoglobulina M (IgM) foi observada e não foi associada ao risco de infecções, incluindo infecções graves. Em 14,3% dos pacientes nos estudos clínicos de Fase 3 em EMR, o tratamento com Kesimpta ® resultou em uma diminuição na IgM que chegou a um valor abaixo de 0,34 g/L.

Não houve redução nos valores médios da imunoglobulina G (IgG).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não foram relatados casos de superdose nos estudos clínicos em EMR.

Doses de até 700 mg foram administradas por via intravenosa em estudos clínicos com pacientes com EM sem toxicidade limitante da dose. Em caso de superdos e, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e que seja instituído tratamento sintomático apropriado, conforme necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientaçõ es.

Dizeres legais

MS – 1.0068.1176 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/10/2023.

CDS 09.08.2023 2023-PSB/GLC-1370-s

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