Ocrelizumabe

Identificação do medicamento

Ocrevus ® (ocrelizumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão 300 mg/10 mL Ocrevus ® Roche ocrelizumabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de 10 mL (300 mg/10 mL)

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada frasco de 10 mL contém:

Princípio ativo: ocrelizumabe ............. 300 mg (30 mg/mL).

Excipientes: acetato de sódio trihidratado, ácido acético glacial, alfa-alfa trealose dihidratada, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico. As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente ao Ocrevus ® (ocrelizumabe).

Para que este medicamento é indicado?

Ocrevus ® é indicado para o tratamento de pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla (EMR) e de pacientes com esclerose múltipla primária progressiva (EMPP).

Como este medicamento funciona?

Não se sabe exatamente como Ocrevus ® exerce seu efeito terapêutico na esclerose múltipla, porém, presume-se que sua ligação ao receptor CD20, que é um receptor de superfície do linfócito B, modulando então a ação do sistema imunológico do paciente com esclerose múltipla.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não pode receber Ocrevus ® se tiver infecção ativa por HBV, histórico de reação à infusão de risco à vida ao ocrelizumabe e alergia conhecida a ocrelizumabe ou qualquer das substâncias contidas no produto.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Gerais Reação à infusão Ocrevus ® está associado com reações à infusão. Essas reações podem ocorrer em qualquer infusão, mas são mais comuns na primeira e no período de 24 horas depois do término da infusão. Elas se apresentam com prurido (coceira), erupção cutânea, urticária, eritema (vermelhidão na pele), broncoespasmo (contração da musculatura dos brônquios), irritação na garganta, dor orofaríngea (dor na garganta), dispneia (falta de ar), edema de faringe ou laringe (inchaço dentro da garganta), rubor (vermelhidão na pele do rosto), hipotensão (pressão baixa), febre, fadiga (cansaço), cefaleia (dor de cabeça), tontura, náuseas (enjoo) , taquicardia (palpitação) e anafilaxia (reação grave, geralmente imediata, que inclui queda abrupta da pressão arterial e dificuldade respiratória ).

Também pode aparecer alergia, que pode ser muito parecida com a reação à infusão.

Pode ser necessário interromper a infusão e, em casos mais graves, até abandonar o tratamento definitivamente.

Você será acompanhado na clínica durante uma hora depois da infusão terminar, mas deve estar atento durante mais 23 horas para o aparecimento desses sintomas.

Para diminuir as reações, seu médico pode prescrever alguns medicamentos a serem aplicados antes e/ou durante a administração do Ocrevus ®.

Pré-medicar com 100 mg de metilprednisolona (ou um corticosteroide equivalente) administrado por via intravenosa aproximadamente 30 minutos antes de cada infusão de Ocrevus ® para reduzir a frequência e gravidade das reações de infusão.

Pré-medicar com um anti-histamínico (por exemplo, difenidramina) aproximadamente 30-60 minutos antes de cada infusão Ocrevus ® para reduzir ainda mais a frequência e gravidade das reações de infusão. A adição de um antipirético (por exemplo, acetaminofeno) também pode ser considerada.

Infecções Infecções graves causadas por bactérias, vírus, parasitas ou fungos, incluindo infecções de risco à vida ou fatais, foram reportadas em pacientes tratados com Ocrevus ®. Um risco maior de infecções (incluindo infecções graves e fatais, causadas por bactérias, fungos ou por novos vírus, ou vírus reativados) foram observadas em pacientes durante e após a finalização do tratamento com terapias anti-CD20, como o Ocrevus ®.

Se você estiver com uma infecção ativa, vai precisar adiar a administração até que a infeção seja solucionada.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) foram relatados em pacientes com Esclerose Múltipla que receberam Ocrevus ®.

Ao primeiro sinal ou sintoma de LEMP, suspenda Ocrevus ® e contate seu médico. Os sintomas típicos associados à LEMP são diversos, podem piorar com o passar dos dias e incluem fraqueza progressiva em um lado do corpo ou falta de jeito dos membros, distúrbios da visão e alterações no pensamento, memória e orientação, levando a confusão e alterações de personalidade.

Se a LEMP for confirmada, você não poderá mais receber Ocrevus ®.

Reativação de hepatite B A reativação do vírus da hepatite B foi relatada em pacientes com esclerose múltipla tratados com Ocrevus ® no período pós-comercialização. Com o uso de outros anticorpos anti-CD20 já houve casos em que o vírus B da hepatite foi reativado e provocou hepatite, algumas vezes até fulminante ou com aparecimento de insuficiência do fígado e óbito. Por isso você vai ter que fazer sorologia para o vírus B da hepatite antes de se tratar com Ocrevus ®. Se houver sinais da presença do vírus na sorologia, você não poderá receber esse tratamento. Na presença apenas de anticorpo contra o vírus, você vai precisar consultar um especialista em doenças do fígado para liberar o tratamento ou não.

Herpes Casos graves de infecções causadas pelos vírus herpes simples e varicela-zoster (vírus da herpes), incluindo infecções no sistema nervoso central (encefalite e meningite), infecções nos olhos, pele, tecido conjuntivo e músculos, foram reportados no período pós-comercialização em pacientes com esclerose múltipla tratados com Ocrevus ®.

Infecções graves causadas pelo vírus do herpes podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Ocrevus ®.

Alguns casos reportados apresentaram risco de morte.

Avise seu médico ou um profissional da saúde caso tenha qualquer sinal ou sintoma de infecções causadas pelo vírus da herpes, por exemplo sintomas orais ou genitais, febre, erupções na pele, dor, coceira, redução da acuidade visual, vermelhidão nos olhos, dor nos olhos, dor de cabeça, rigidez no pescoço ou alteração no estado mental.

Imunossupressores Você precisa relatar ao seu médico todos os medicamentos que já tomou para a esclerose múltipla e também outros imunossupressores, porque pode haver a possibilidade de uma sobreposição de efeitos. Ocrevus ® não foi estudado em combinação com outras terapias modificadoras da doença EM.

Vacinação Tome todas as vacinas vivas ou vivas-atenuadas de acordo com as diretrizes de imunização pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento com o Ocrevus ®. A segurança de imunização com vacinas após a terapia com Ocrevus ® não foi estudada. Não é recomendada a vacinação durante o tratamento com Ocrevus ®.

Quando possível, qualquer vacina inativada deve ser administrada pelo menos duas semanas antes de iniciar o tratamento com Ocrevus ®. Se você precisar de qualquer vacina inativada, incluindo a vacina contra a gripe sazonal, enquanto estiver em tratamento com o Ocrevus ®, fale com seu médico antes.

Redução de imunoglobulinas Conforme esperado com qualquer terapia de depleção de células B, uma diminuição dos níveis de imunoglobulina é observada no o tratamento com Ocrevus ®. Seu médico irá monitorar os níveis de imunoglobulinas séricas quantitativas durante o tratamento com Ocrevus ® e após a descontinuação do tratamento, até a reposição de células B e, especialmente, no contexto de infecções sérias recorrentes.

Malignidades Pode existir um risco maior de malignidade (ex.: câncer de mama) em pacientes tratados com o Ocrevus ®.

Colite Imunomediada Casos de Colite Imunomediada foram relatados em pacientes com Esclerose Múltipla que receberam Ocrevus ®. Caso você apresente sintomas como diarreia nova ou persistente e outros sinais e sintomas gastrointestinais, você deve falar com seu médico.

Gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Se você estiver grávida, não poderá receber Ocrevus ® a não ser que seu médico avalie que o benefício para você é maior do que o risco para seu filho (a). Não há estudos em seres humanos, mas como Ocrevus ® é um anticorpo do tipo IgG e esse tipo de anticorpo atravessa a placenta, ele provavelmente pode atingir o feto. Em filhos de mães que receberam outros anticorpos anti-CD20 durante a gravidez foi notada diminuição de glóbulos brancos no sangue da criança, que foi passageira.

Se você estiver grávida ou planeja engravidar, converse com seu médico sobre vacinas para o seu bebê, pois algumas precauções podem ser necessárias.

Contracepção Mulheres com possibilidade de engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos enquanto estiverem recebendo Ocrevus ® e durante 6 meses depois da última infusão do medicamento.

Lactação Não se sabe se Ocrevus ® é eliminado no leite materno e se há algum efeito sobre a criança que está sendo amamentada ou sobre a produção do leite. Estudos em animais mostraram presença de Ocrevus ® no leite materno. Por isso, se você precisar utilizar Ocrevus ® e estiver amamentando, seu médico vai pedir que a amamentação seja interrompida durante o tratamento. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de Ocrevus ® da mãe e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre o bebê amamentado de Ocrevus ® ou da condição materna subjacente Uso pediátrico e em idosos A segurança e a eficácia deste medicamento não foram estudadas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade nem em idosos com idade igual ou maior que 65 anos Insuficiência renal Não foi realizado estudo formal, mas como o Ocrevus ® não é excretado por via renal, não é esperado que seja necessária alteração da dose em caso de funcionamento inadequado dos rins.

Insuficiência hepática Não foi realizado estudo formal, mas como o Ocrevus ® não é eliminado por metabolismo no fígado, não é esperado que seja necessária alteração da dose em caso de funcionamento inadequado do fígado.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Ocrevus ® não possui nenhuma influência, ou possui influência insignificante, na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que ocrelizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Ocrevus ® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2-8 oC). Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Ocrevus ® é um líquido límpido a levemente opalescente, incolor a castanho claro.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois que a solução de Ocrevus ® for preparada, deve ser usada imediatamente. Se isso não ocorrer, pode ser guardada durante até 24 horas em temperaturas de 2 a 8 o C ou durante 8 horas em temperatura ambiente (abaixo de 30 oC), incluindo nesse período o tempo de infusão. Mas se a infusão não for completada no mesmo dia, toda a solução restante precisará ser desprezada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Após diluição, Ocrevus ® é administrado em infusão intravenosa através de um acesso exclusivo e sob estreita supervisão de um profissional de saúde experiente e com acesso a suporte médico adequado para tratar reações severas. Infusões de Ocrevus ® não devem ser administradas em injeção ou em bolus intravenoso. Deve-se diluir o medicamento em cloreto de sódio 0,9%.

Antes da aplicação do Ocrevus ®, poderá ser feita uma pré-medicação para evitar reações relacionadas à infusão, que poderá incluir corticoides, antialérgicos e também medicação para febre.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Dose inicial A dose inicial de 600 mg é administrada na forma de duas infusões intravenosas separadas: a primeira como uma infusão de 300 mg seguida 2 semanas depois por uma segunda infusão de 300 mg.

Doses subsequentes As doses subsequentes de Ocrevus ® após dose inicial, são administradas em uma infusão única intravenosa de 600 mg a cada 6 meses. Essas infusões duram cerca de 3 horas e 30 minutos ou cerca de 2 horas, dependendo da taxa de infusão prescrita pelo seu médico.

Doses postergadas ou omitidas Em caso de perda ou adiamento da dose de Ocrevus ® a dose deverá ser administrada assim que possível e não deverá aguardar até a próxima dose planejada.

Um intervalo mínimo de 5 meses deve ser mantido entre cada dose de Ocrevus ®.

Em caso de reações relacionadas à infusão, o profissional de saúde responsável pela administração da medicação tomará as providências necessárias para preservar a sua saúde e a sua segurança de acordo com as orientações.

Ajustes de infusão durante o tratamento Não se recomendam reduções da dose de Ocrevus ®.

Ajustes de dose para populações especiais Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia de Ocrevus ® em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estudadas.

Pacientes idosos A segurança e a eficácia de Ocrevus ® em pacientes com idade igual ou maior que 65 anos não foram estudadas.

Insuficiência renal A segurança e a eficácia de Ocrevus ® em pacientes com insuficiência renal não foram estudadas formalmente. Não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência renal (vide item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de Ocrevus ® em pacientes com insuficiência hepática não foram estudadas formalmente. Não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência hepática (vide item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso uma infusão programada de Ocrevus ® seja perdida, a mesma deve ser aplicada assim que possível. Não se deve esperar até a próxima dose planejada. O intervalo de tratamento para Ocrevus ® deve ser mantido entre as doses.

Seu médico saberá quando deverá ser aplic ada a próxima dose de Ocrevus ®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião -dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Formas Recorrentes da Esclerose Múltipla (EMR) As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes com formas recorrentes da e sclerose múltipla submetidos ao tratamento com Ocrevus ®: infecções do trato respiratório superior, reações à infusão, depressão, infecções do trato respiratório inferior, dor nas costas, inf ecções associadas ao vírus do herpes e dor nas extremidades.

Esclerose Múltipla Primária Progressiva As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes com e sclerose múltipla primária progressiva submetidos ao tratamento com Ocrevus ®: infecções do trato respiratório superior, reações à infusão, infecções cutâneas, infecções do trato respiratório inferior, tosse, diarreia, edema periférico, infecções associadas ao vírus do herpes.

Alterações Laboratoriais Imunoglobulinas O tratamento com Ocrevus ® resultou em redução de alguns anticorpos durante o período controlado dos estudos, podendo causar infecções sérias.

Neutrófilos Foi relatado número diminuído de neutrófilos em pacientes utilizando Ocrevus ®.

Na maior parte dos casos, a redução de neutrófilos foi transitória.

Reações relacionadas à infusão Em estudos de EMR e EMPP, os sintomas associados com reações infusionais incluíram, sem estarem limitados a: prurido (coceira), erupção cutânea, urticária (lesões sobre elevadas avermelhadas ou não que geralmente estão associadas com coceira), eritema (sintoma na pele caracterizado por vermelhidão), rubor (vermelhidão na pele), hipotensão (queda da pressão arterial sistêmica), febre, fadiga (cansaço), cefaleia (dor de cabeça), tontura, irritação na garganta, dor orofaríngea (dor em garganta), dispneia (falta de ar), edema de faringe ou laringe (sensação de inchaço na garganta), rouquidão, náuseas (enjoos) e taquicardia (palpitação). Nos estudos clínicos controlados, não houve nenhuma reação infusional fatal.

As reações relacionadas à infusão ocorreram com maior frequência na dose inicial.

As reações relacionadas à infusão são o efeito colateral mais comum do tratamento com Ocrevus ®. Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se tiver qualquer reação relacionada com a infusão. As reações relacionadas à infusão podem ocorrer durante a infusão ou até 24 horas após infusão. Para reduzir o risco de reação relacionada com a infusão, o seu médico irá prescrever outros medicamentos antes de cada infusão de Ocrevus ® e você será monitorizado de perto durante a infusão pelo menos uma hora após sua finalização.

Experiência Pós-comercialização As reações adversas descritas abaixo foram identificadas durante o período pós-comercialização de Ocrevus ®. Como se tratam de reações reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios gastrointestinais: colite imunomediada (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Infecções e Infestações: Infecções graves causadas pelo vírus do herpes, leucoencefalopatia multifocal progressiva (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento ?”) e babesiose (também chamada de “doença do carrapato”).

Pele: Pioderma gangrenoso (doença inflamatória com formação de úlceras na pele).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior que a indicada deste medicamento?

A experiência com dose acima da recomendada é pequena. Não existe um nenhum antídoto específico para o caso se superdose. A infusão deve ser interrompida imediatamente e o paciente deve ser observado para ver se aparecem sintomas de reação relacionada à infu são, que devem ser tratados.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0666 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP nº 32.252 Fabricado por: Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha ou F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça Importado por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903 - São Paulo – SP

CNPJ: 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 18/11/2024.

V.018_Pac Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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Dizeres legais

Bula Profissional

Identificação do medicamento

Ocrevus ® (ocrelizumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão 300 mg/10 mL Ocrevus ® Roche ocrelizumabe

Apresentação

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de 10 mL (300 mg/10 mL)

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada frasco de 10 mL contém:

Princípio ativo: ocrelizumabe..................................................................... 300 mg (30 mg/mL).

Excipientes: acetato de sódio trihidratado, ácido acético glacial, alfa -alfa trealose dihidratada, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

As informações disponíveis nessa bula aplicam -se exclusivamente ao Ocrevus ® (ocrelizumabe).

Indicações

Ocrevus ® é indicado para o tratamento de pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla (EMR) e de pacientes com esclerose múltipla primária progressiva (EMPP).

Resultados de eficácia

Formas Recorrentes da Esclerose Múltipla (EMR) A eficácia de Ocrevus ® foi demonstrada em dois estudos clínicos randomizados, duplo -cegos, duplo-mascarados, controlados por comparador ativo de desenho idêntico, em pacientes com EMR tratados por 96 semanas (Estudo 1 e Estudo 2). A dose de Ocrevus ® foi de 600 mg a cada 24 sema nas (o tratamento inicial foi administrado com duas infusões intravenosas de 300 mg com um intervalo de 2 semanas, e as doses subsequentes foram administradas como uma infusão intravenosa única de 600 mg) e as injeções subcutâneas de placebo foram administ radas 3 vezes por semana. A dose de REBIF, o comparador ativo, era de 44 mcg administrado como injeções subcutâneas 3 vezes por semana e as infusões intravenosas de placebo foram administradas a cada 24 semanas. Ambos os estudos incluíam pacientes que tinh am apresentado pelo menos uma recidiva no ano anterior, ou duas recidivas em dois anos anteriores, e apresentavam uma pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade ( Expanded Disability Status Scale - EDSS) de 0 a 5,5.

Pacientes com formas primári as progressivas da esclerose múltipla (EM) foram excluídos. Avaliações neurológicas foram realizadas a cada 12 semanas e no momento de uma suspeita de recidiva. RMNs (Ressonância Magnética Nuclear) do cérebro foram realizadas na linha de base e nas semanas 24, 48 e 96.

O resultado primário tanto do Estudo 1 quanto do Estudo 2 foi a taxa de recidiva anual (TRA). Medidas de resultados adicionai s incluíam a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada, o número médio de lesões realçadas po r gadolínio (Gd) em RMN T1 nas semanas 24, 48 e 96, e lesões hiperintensas novas ou em aumento em RMN T2. A progressão de incapacidade foi definida c omo um aumento de 1 ponto ou mais desde a pontuação de EDSS basal atribuível à EM quando a pontuação de EDS S basal era de 5,5 ou menos, ou 0,5 pontos ou mais quando a pontuação de EDSS basal estava acima de 5,5. A progressão de incapacidade foi considera da confirmada quando o aumento na EDSS foi confirmado em uma visita regularmente programada 12 semanas após a documentação inicial de piora neurológica. A população primária para análise de progressão de incapacidade confirmada foi a população agru pada dos Estudos 1 e 2.

No Estudo 1, 410 pacientes foram randomizados para Ocrevus ® e 411 para REBIF. 11% dos pacien tes tratados com Ocrevus ® e 17% dos pacientes tratados com REBIF não concluíram o período de tratamento duplo -cego de 96 semanas. Os dados demográficos e características da doença na linha de base foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na l inha de base, a idade média dos pacientes era de 37 anos; 66% eram mulheres. O tempo médio desde o diagnóstico da EM até a randomização foi de 3,8 anos, o nú mero médio de recidivas no ano anterior foi de 1,3, e a pontuação média de EDSS foi de 2,8; 74% dos pacientes não tinham sido tratados com uma terapia não-esteroide para EM nos 2 anos anteriores ao estudo. Na visita basal, 40% dos pacientes apresentavam uma ou mais lesões realçadas por Gd em T1 (média 1,8).

No Estudo 2, 417 pacientes foram randomizados para Ocrevus ® e 418 para REBIF; 14% dos pacientes tratados com Ocrevus ® e 23% dos pacientes tratados com REBIF não concluíram o período de tratamento duplo -cego de 96 semanas. Os dados demográficos e as características da doença na visita basal foram equi librados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 37 anos; 66% eram mulheres. O tempo médio desde o diagnóstico de EM até a randomização foi de 4,1 anos, o nú mero médio de recidivas no ano anterior foi de 1,3 , e a pontuação média na EDSS foi de 2,8; 74% dos pacientes não tinham sido tratados com uma terapia não-esteroide para EM nos 2 anos anteriores ao estudo. Na linha de base, 40% dos pacientes tratados com Ocrevus ® apresentavam uma ou mais lesões realçadas por Gd em T1 (média 1,9).

No Estudo 1 e no Estudo 2, Ocrevus ® reduziu significativamente a taxa de recidiva anual e a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início em comparação com REBIF. Os resultados do Estudo 1 e do Estudo 2 são apresentados na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1: Principais Desfechos Clínicos e de RMN em Pacientes com EMR do Estudo 1 e do Estudo 2 Desfechos Estudo 1 Estudo 2 Ocrevus ® 600 mg a cada 24 semanas N=410 REBIF 44 mcg três vezes por semana N=411 Ocrevus ® 600 mg a cada 24 semanas N=417 REBIF 44 mcg três vezes por semana N=418 Desfechos Clínicos Taxa de Recidiva Anual (Desfecho Primário) 0,156 0,292 0,155 0,290 Redução Relativa 46% (p<0,0001) 47% (p<0,0001) Proporção livre de Recidiva 83% 71% 82% 72% Proporção de Pacientes com Progressão de Incapacidade Confirmada em 12 Semanas 1 9,8% Ocrevus ® vs 15,2% REBIF Redução do Risco (Análise Agrupada

• 2) 40%; p=0,0006 Desfechos de RMN Número médio de lesões realçadas por Gd em T1 por RMN 0,016 0,286 0,021 0,416 Redução Relativa 94% (p<0,0001) 95% (p<0,0001) Número médio de lesões hiperintensas novas e/ou em aumento em T2 por RMN 0,323 1,413 0,325 1,904 Redução Relativa 77% (p<0,0001) 83% (p<0,0001) 1 Definida como um aumento de 1,0 ponto ou mais da pontuação basal da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale - EDSS) para pacientes com pontuação basal de 5,5 ou menos, ou 0,5 ou mais quando a pontuação basal é maior que 5,5, Estimativas de Kaplan-Meier na Semana 96.

2 Dados agrupados prospectivamente a partir do Estudo 1 e do Estudo 2.

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier* do Tempo até o Início da Progressão de Incapacidade Confirmada Mantida por pelo menos 12 Semanas com o Evento Inicial de Agravamento Neurológico tendo ocorrido durante o Período de Tratamento Duplo-cego nos Estudos Agrupados 1 e 2 em Pacientes com EMR (População ITT Agrupada) *Análise agrupada pré-especificada dos Estudos 1 e 2 Em análises do subgrupo exploratório do Estudo 1 e do Estudo 2, o efeito de Ocrevus ® na taxa de recidiva anual e na REBIF 44 mcg (n=829) Ocrevus 600 mg (n=827) Censurado Redução de 40% no risco de CDP HR (CI de 95%): 0,60 (0,45, 0,81); p=0,0006 P ro p o rçã o d e P a ci e n te s co m P ro g re ss ã o d e In ca p a ci d a d e C o n firm a d a Nº de Pacientes em Risco REBIF 44 mcg Ocrevus 600 mg Visita basal progressão de incapacidade foi semelhante em pacientes homens e mulheres.

Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP):

O Estudo 3 foi um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com EMPP. Os pacientes foram randomizados a 2:1 para receber Ocrevus ® 600 mg ou placebo como duas infusões intravenosas de 300 mg com um intervalo de 2 semanas a cada 24 semanas por pelo menos 120 semanas. Os critérios de seleção exigiam uma EDSS basal de 3 a 6,5 e uma pontuação de 2 ou mais para o sistema funcional piramidal da EDSS em razão de achados na extremidade inferior. Avaliações neurológicas foram conduzidas a cada 12 semanas. Uma RMN foi realizada na visita basal e nas Semanas 24, 48 e 120.

No Estudo 3, o resultado primário foi o tempo até o início da progressão de incapacidade atribuível à EM confirmada como presente na próxima avaliação neurológica pelo menos 12 semanas depois. A progressão de incapacidade ocorria quando a pontuação da EDSS aumentava 1 ponto ou mais a partir da EDSS basal se a EDSS basal fosse de 5,5 pontos ou menos, ou por 0,5 pontos ou mais se a EDSS basal fosse maior que 5,5 pontos. No Estudo 3, também foi considerado que a progressão de incapacidade confirmada tinha ocorrido se os pacientes que apresentassem progressão de incapacidade descontinuassem a participação no estudo antes da próxima avaliação. Medidas de resultado adicionais incluíam caminhada cronometrada por uma distância de 25 pés, e alteração percentual no volume da lesão hiperintensa em T2.

O Estudo 3 randomizou 488 pacientes para Ocrevus ® e 244 para placebo; 21% dos pacientes tratados com Ocrevus ® e 34% dos pacientes tratados com placebo não concluíram o estudo. Os dados demográficos e as características da doença na linha de base foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 45; 49% eram mulheres. O tempo médio desde o aparecimento do sintoma foi de 6,7 anos, a pontuação média na EDSS foi de 4,7, e 26% apresentaram uma ou mais lesões realçadas por Gd em T1 na visita basal; 88% dos pacientes não tinham sido tratados anteriormente com um tratamento não-esteroide para EM. O tempo até o início da progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi significativamente mais longo para pacientes tratados com Ocrevus ® do que para pacientes tratados com placebo (vide Figura 2). Os resultados do Estudo 3 são apresentados na Tabela 2 e na Figura 2.

Tabela 2: Principais Desfechos Clínicos e de RMN em pacientes com EMPP no Estudo 3 Desfechos Estudo 3 Ocrevus ® 600 mg (duas infusões de 300 mg com um intervalo de duas semanas a cada 24 semanas) N=488 Placebo N=244 Resultados Clínicos Proporção de Pacientes com Progressão de Incapacidade Confirmada em 12 Semanas 1 32,9% 39,3% Redução de risco 24%; p=0,0321 Desfechos de RMN Alteração média no volume das lesões T2, desde a visita basal até a Semana 120 (cm3) -0,39 0,79 p<0,0001 1 Definida como um aumento de 1,0 ponto ou mais a partir da pontuação de EDSS basal para pacientes com pontuação basal de 5,5 ou menos, ou um aumento de 0,5 ou mais quando a pontuação basal é maior que 5,5.

Figura 2: Gráfico de Kaplan-Meier do tempo até o início da progressão de incapacidade confirmada mantida por pelo menos 12 semanas com o evento inicial de agravamento neurológico tendo ocorrido durante o período de tratamento duplo -cego no Estudo 3* *Todos os pacientes nesta análise tinham no mínimo 120 semanas de acompanhamento. A análise primária baseia-se em todos os eventos de progressão de incapacidade acumulados, incluindo 21 sem EDSS confirmatória em 12 semanas.

Na população geral do Estudo 3, a proporção de pacientes com agravamento de 20 por cento na caminhada cronometrada de 25 pés confirmada em 12 semanas foi de 49% nos pacientes tratados com Ocrevus ® em comparação com 59% nos pacientes tratados com placebo (redução de risco de 25%).

Nas análises do subgrupo exploratório do Estudo 3, a proporção de pacientes do sexo feminino com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi semelhante nos pacientes tratados com Ocrevus ® e nos pacientes tratados com placebo (aproximadamente 36% em cada grupo). Em pacientes do sexo masculino, a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi de aproximadamente 30% nos pacientes tratados com Ocrevus ® e 43% nos pacientes tratados com placebo. Os desfechos clínicos e de RMN que geralmente favoreciam Ocrevus ® numericamente na população geral, e que mostravam tendências semelhantes tanto em pacientes do sexo masculino quanto feminino, incluíam taxa de recidiva anu al, alteração no volume da lesão em T2, e número de lesões novas ou em aumento em T2.

Redução do tempo de infusão (2 horas) das doses subsequentes:

A segurança de uma infusão mais curta (2 horas) de Ocrevus ® foi avaliada no estudo 4, um subestudo prospec tivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado, de braços paralelos em pacientes com esclerose múltipla remitente -recorrente que não haviam recebido tratamentos modificadores da doença anteriores. A primeira dose de Ocrevus ® foi administrada com duas infusões de 300 mg (total de 600 mg) separadas por 14 dias. Os pacientes foram randomizados a partir da sua segunda dose em diante (Dose 2 a Dose 6) em uma proporção 1: 1 dentre o grupo de infusão convencional com Ocrevus® infundido por aproximadamente 3,5 horas a cada 24 semanas, e no grupo de infusão mais curta, no qual Ocrevus® é infundido por aproximadamente 2 horas a cada 24 semanas. A randomização foi estratificada pela região e dose nas quais os pacientes foram randomizados pela primeira vez.

Placebo (n=244) Ocrevus 600 mg (n=488) Censurado Redução de 24% no risco de CDP HR (CI de 95%): 0,76 (0,59, 0,98); p=0,0321 P ro p o rçã o d e P a ci e n te s co m P ro g re ss ã o d e In ca p a ci d a d e C o n firm a d a Nº de Pacientes em Risco Placebo Ocrevus 600 mg Visita basal O desfecho primário foi a proporção de pacientes com reações relacionadas à infusão que ocorreram durante ou dentro de 24 horas após a primeira infusão randomizada de Ocrevus ®. A análise primária foi realizada quando 580 pacientes foram randomizados. A proporção de pacientes com reações relacionadas à infusão que ocorreram durante ou dentro de 24 horas após a primeira infusão randomizada foi de 24,6% no grupo que recebeu uma infusão mais curta, em comparação com 23,1% no grupo que recebeu uma infusão convencional. A diferença no grupo estratificado foi semelhante. No geral, em todas as doses randomizadas, a maioria das reações relacionadas à infusão foram leves ou moderadas e apenas duas reações relacionadas à infusão foram graves quanto à intensidade, com uma reação grave relacionada à infusão em cada grupo. Não houve reações com risco de morte, fatais ou graves.

Referências bibliográficas Estudos 1 e 2: (WA21092 e WA21093): Hauser S.L., et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017; 376:221-234.

Estudo 3: (WA21093): Montalban X. et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017; 376:209-220.

Estudo 4 (MA30143): H-P Hartung, et al. Shorter infusion time of ocrelizumab: Results from the randomized, double-blind ENSEMBLE PLUS substudy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J MSRD 2020 Nov;46:102492. doi:

10.1016/j.msard.2020.102492. Epub 2020 Sep 24.

Estudo 5: Update Clinical Study Report – WA25056. A Phase III, multicenter, randomized, parallel-group, double blinded, placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab in adults with primary progressive multiple sclerosis. Research Report Number. 1103369 – November 2020. (CDS v9.0)

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Mecanismos de ação O mecanismo preciso pelo qual ocrelizumabe exerce seus efeitos terapêuticos na esclerose múltipla é desconhecido, mas supõe-se que envolva a ligação ao CD20, um antígeno da superfície celular presente em linfócitos pré-B e linfócitos B maduros. Após a ligação da superfície celular aos linfócitos B, ocrelizumabe causa citólise celular dependente de anticorpo e lise mediada por complemento.

Propriedades farmacodinâmicas Para contagens de células B, são usados ensaios de células B CD19+ pois a presença de Ocrevus ® interfere no ensaio de CD20. O tratamento com Ocrevus ® reduz as contagens de células B CD19+ no sangue 14 dias após a infusão. Em estudos clínicos, as contagens de células B aumentaram acima do limite inferior do normal (LIN) ou acima das contagens basais entre as infusões de Ocrevus ® pelo menos uma vez em 0,3% a 4,1% dos pacientes. Em um estudo clínico de 51 pacientes, o tempo mediano para as contagens de células B voltarem ao valor basal ou LIN foi de 72 semanas (intervalo de 27-175 semanas) após a última infusão de Ocrevus ®. Em 2,5 anos após a última infusão, as contagens de células B aumentaram até o valor basal ou LIN em 90% dos pacientes.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética (PK) de Ocrevus ® em estudos clínicos de EM se enquadra em um modelo bicompartimental com a depuração dependente do tempo. A exposição geral no estado de equilíbrio (AUC durante os intervalos de dosagem de 24 semanas) de Ocrevus ® foi de 3.510 mcg/mL por dia. Em estudos clínicos com pacientes com EM, as doses de manutenção de ocrelizumabe foram de 600 mg a cada 6 meses (pacientes com EMR) ou duas infusões de 300 mg separadas por um intervalo de 14 dias a cada 6 meses (pacientes com EMPP). A concentração máxima média foi de 212 mcg/mL para pacientes com EMR (infusão de 600 mg) e 141 mcg/mL para pacientes com EMPP (duas infusões de 300 mg administradas em duas semanas). A farmacocinética de ocrelizumabe foi essencialmente linear e proporcional à dose entre 400 mg e 2000 mg.

Absorção Ocrevus ® é administrado em infusão endovenosa. Não foram realizados estudos com outras formas de administração.

Distribuição A estimativa de PK da população do volume de distribuição central foi de 2,78 L. O volume periférico e a depuração intercompartimental foram estimados em 2,68 L e 0,29 L/dia, respectivamente.

Metabolismo O metabolismo de Ocrevus ® não foi estudado diretamente, pois a depuração de anticorpos ocorre principalmente por catabolismo.

Eliminação A depuração constante foi estimada em 0,17 L/dia, e a depuração inicial dependente do tempo em 0,05 L/dia, que diminuiu com uma meia-vida de 33 semanas. A meia-vida de eliminação terminal foi de 26 dias.

Farmacocinética em populações especiais Pediatria Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Ocrevus ® em crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade).

Idosos Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Ocrevus ® em pacientes com 65 anos ou mais.

Insuficiência renal Pacientes com comprometimento renal leve foram incluídos nos estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus ® foi observada nesses pacientes.

Insuficiência hepática Pacientes com comprometimento hepático leve foram incluídos em estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus ® foi observada nesses pacientes.

Segurança pré-clínica Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado para avaliar o potencial carcinogênico de Ocrevus ®.

Nenhum estudo foi realizado para avaliar o potencial mutagênico de Ocrevus ®. Como um anticorpo, não se espera que Ocrevus ® interaja diretamente com o DNA.

Não foi observado nenhum efeito nos órgãos reprodutores em macacos machos que receberam ocrelizumabe por injeção intravenosa (três doses iniciais de 15 ou 75 mg/kg, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg) durante 8 semanas.

Também não foi observado efeito no ciclo estral em macacas que receberam ocrelizumabe durante três ciclos menstruais usando o mesmo regime de dosagem. As doses testadas em macacos são 2 e 10 vezes a dose humana recomendada de 600 mg, baseado em mg/kg.

Teratogenicidade Após a administração intravenosa de Ocrevus ® a macacas durante a organogênese (doses iniciais de 15 ou 75 mg/kg nos dias de gestação 20, 21 e 22, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg), observou-se depleção de linfócitos B no tecido linfoide (baço e linfonodos) nos fetos em ambas as doses.

A administração intravenosa de Ocrevus ® (três doses iniciais diárias de 15 ou 75 mg/kg, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg) a macacas prenhas durante todo o período de organogênese e continuando até o período neonatal resultou em mortes perinatais (algumas associadas a infecções bacterianas), toxicidade renal (glomerulopatia e inflamação), formação de folículo linfoide na medula óssea, e diminuições severas nos linfócitos B circulantes em recém-nascidos. A causa das mortes neonatais é incerta, porém, constatou-se que ambos os neonatos afetados apresentavam infecções bacterianas. Peso testicular reduzido foi observado nos recém-nascidos sob a dosagem alta.

Não foi identificada dose sem efeito quanto a efeitos adversos no desenvolvimento, as doses testadas em macacos são 2 e 10 vezes a dose recomendada em humanos de 600 mg, baseado em mg/kg.

Contraindicações

Ocrevus ® é contraindicado para pacientes com:

• Infecção por HBV ativa (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
• Histórico de reação à infusão de risco à vida ao Ocrevus ® (vide “Advertências e Precauções”).
• Hipersensibilidade conhecida ao ocrelizumabe ou qualquer de seus excipientes.

Advertências e precauções

Reações à Infusão Ocrevus ® pode causar reações à infusão, que podem incluir prurido, erupção cutânea, urticária, eritema, broncoespasmo, irritação na garganta, dor orofaríngea, dispneia, edema na faringe ou laringe, rubor, hipotensão, pirexia, fadiga, cefaleia, tontura, náusea, taquicardia e anafilaxia. Em estudos clínicos da esclerose múltipla (EM), a incidência de reações à infusão em pacientes tratados com Ocrevus ®, que receberam metilprednisolona (ou um esteroide equivalente) e possivelmente outra pré-medicação para reduzir o risco de reações à infusão antes de cada infusão, foi de 34 a 40%, sendo a incidência mais alta com a primeira infusão. Não houve nenhuma reação à infusão fatal, mas 0,3% dos pacientes com EM tratados com Ocrevus ® apresentaram reações à infusão que foram sérias, algumas com necessidade de hospitalização.

Observar os pacientes tratados com Ocrevus ® quanto à presença de reações à infusão durante a infusão e por pelo menos uma hora após o término da infusão. Informar os pacientes que reações à infusão podem ocorrer até 24 horas após a infusão.

Reduzindo o risco de reações à infusão e tratando as reações à infusão Administrar a pré-medicação (ex. metilprednisolona ou um corticosteroide equivalente, e um anti-histamínico) para reduzir a frequência e a gravidade de reações à infusão. A adição de um antipirético (ex. acetaminofeno) também pode ser considerada (vide “Posologia e Modo de Usar”).

As recomendações de tratamento das reações à infusão dependem do tipo e da gravidade da reação (vide “Posologia e Modo de Usar”). Para reações à infusão de risco à vida, interromper imediata e permanentemente o uso de Ocrevus ® e administrar o tratamento de suporte apropriado. Para reações à infusão menos severas, o tratamento pode envolver a interrupção temporária da infusão, redução da velocidade de infusão e/ou administração de tratamento sintomático.

Infecções Infecções graves bacterianas, virais, parasitárias e fúngicas, incluindo infecções de risco à vida ou fatais, foram reportadas em pacientes tratados com Ocrevus ®. Um risco maior de infecções (incluindo infecções graves e fatais, bacterianas, fúngicas e virais nova ou de vírus reativado) foi observado em pacientes durante e após a finalização do tratamento com terapias anti-CD20 que depletam células B.

Uma proporção maior de pacientes tratados com Ocrevus ® apresentou infecções em comparação com pacientes que usaram REBIF ou placebo. Nos estudos de EMR, 58% dos pacientes tratados com Ocrevus ® apresentaram uma ou mais infecções em comparação com 52% dos pacientes tratados com REBIF. No estudo de EMPP, 70% dos pacientes tratados com Ocrevus ® apresentaram uma ou mais infecções em comparação com 68% dos pacientes com placebo. Ocrevus ® aumentou o risco de infecções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções cutâneas e infecções relacionadas a herpes (vide “Reações Adversas”).

Ocrevus ® não esteve associado a um aumento no risco de infecções sérias em pacientes com EM nos estudos controlados.

Postergar a administração de Ocrevus ® em pacientes com uma infecção ativa até que a infecção seja resolvida.

Infecções do trato respiratório Uma proporção maior de pacientes tratados com Ocrevus ® apresentou infecções do trato respiratório em comparação com pacientes que usaram REBIF ou placebo. Nos estudos de EMR, 40% dos pacientes tratados com Ocrevus ® apresentaram infecções do trato respiratório superior em comparação com 33% dos pacientes tratados com REBIF, e 8% dos pacientes tratados com Ocrevus ® apresentaram infecções do trato respiratório inferior em comparação com 5% dos pacientes tratados com REBIF. No estudo de EMPP, 49% dos pacientes tratados com Ocrevus ® apresentaram infecções do trato respiratório superior em comparação com 43% dos pacientes com placebo e 10% dos pacientes tratados com Ocrevus ® apresentaram infecções do trato respiratório inferior em comparação com 9% dos pacientes com placebo. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiam, sobretudo em infecções do trato respiratório superior e bronquite.

Herpes Em estudos clínicos controlados por medicamento ativo (EMR), infecções por herpes foram relatadas de forma mais frequente em pacientes tratados com Ocrevus ® do que em pacientes tratados com REBIF, incluindo herpes zoster (2,1% vs. 1,0%), herpes simples (0,7% vs. 0,1%), herpes oral (3,0% vs. 2,2%), herpes genital (0,1% vs. 0%), e infecção pelo vírus do herpes (0,1% vs. 0%). As infecções foram de gravidade predominantemente leve a moderada.

No estudo clínico controlado por placebo (EMPP), herpes oral foi relatada com maior frequência nos pacientes tratados com Ocrevus ® do que nos pacientes com placebo (2,7% vs 0,8%).

Casos graves de infecções causadas pelo vírus do herpes simples e varicela-zoster, incluindo infecções do sistema nervoso central (encefalite e meningite), infecções intraoculares e infecções disseminadas na pele e tecidos moles, foram reportados no período pós-comercialização em pacientes com esclerose múltipla tratados com Ocrevus ®.

Infecções sérias causadas pelo vírus do herpes podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Ocrevus ®.

Alguns casos reportados apresentaram risco de morte.

Caso ocorra infecção grave causada pelo vírus do herpes, Ocrevus ® deve ser descontinuado ou interrompido até que a infecção esteja resolvida, e tratamento adequado deve ser administrado.

Alerte os pacientes que ocorreram infecções causadas pelo vírus do herpes, incluindo infecções graves que a fetam o sistema nervoso central, pele e olhos durante o tratamento com Ocrevus ®. Oriente os pacientes a contatar um profissional de saúde caso tenham qualquer sinal ou sintoma de infecções causadas pelo vírus do herpes, incluindo sintomas orais ou genitais , febre, rash cutâneo, dor, coceira, redução da acuidade visual, vermelhidão nos olhos, dor nos olhos, dor de cabeça, rigidez no pescoço ou alteração no estado mental.

Reativação do Vírus da Hepatite B (HBV) A reativação do vírus da hepatite B foi relatada em pacientes com esclerose múltipla tratados com Ocrevus ® no período pós-comercialização.

Hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte causadas pela reativação do HBV ocorreram em pacientes tratados com anticorpos anti-CD20. Realizar o teste de HBV em todos os pacientes antes do início do tratamento com Ocrevus ®. Não administrar Ocrevus ® a pacientes com HBV ativo confirmado por resultados positivos nos testes de HBsAg e anti-HB. Para pacientes negativos para o antígeno de superfície [HBsAg] e positivos para o anticorpo antinuclear de HB [HBcAb+] ou que são portadores de HBV [HBsAg+], consultar um especialista em doença hepática antes de iniciar e durante o tratamento.

Possível risco aumentado de efeitos imunossupressores com outros imunossupressores Ao iniciar Ocrevus ® após uma terapia imunossupressora ou ao iniciar uma terapia imunossupressora após Ocrevus ®, considerar o potencial de efeitos imunossupressores aumentados (vide “Interações medicamentosas” e “Características Farmacológicas”). Ocrevus ® não foi estudado em combinação com outras terapias para EM.

Vacinações Administrar todas as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização pelo menos 4 semanas antes do início de Ocrevus ® para vacinas vivas ou vivas atenuadas e, sempre que possível, pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com Ocrevus ® para vacinas inativas.

Ocrevus® pode interferir na eficácia de vacinas inativas (vide “Interações medicamentosas”).

A segurança de imunização com vacinas vivas ou vivas-atenuadas após a terapia com Ocrevus ® não foi estudada, e a vacinação com vacinas vivas-atenuadas ou vivas não é recomendada durante o tratamento e até a repleção das células B (vide “Características Farmacológicas”).

Não há nenhum dado disponível sobre os efeitos de vacina viva ou inativa em pacientes que receberam Ocrevus ®.

Vacinação de crianças nascidas de mães tratadas com Ocrevus ® durante a gravidez Não devem ser administradas vacinas vivas ou vivas atenuadas a bebês de mães expostas a Ocrevus ® durante a gravidez antes de se confirmar a recuperação das contagens de células B, conforme medido pelo nível de células B, CD19 +. A depleção de células B nestas crianças pode aumentar os riscos relacionados às vacinas vivas ou vivas atenuadas.

Vacinas inativas podem ser administradas antes da recuperação da depleção de células B, conforme indicado, mas deve-se considerar a avaliação das respostas imunológicas da vacina, por meio de consulta com um especialista qualificado, para avaliar se uma resposta imune protetora foi desenvolvida (vide “Uso em populações especiais”).

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEPM) Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) foram relatados em pacientes com Esclerose Múltipla tratados com Ocrevus ® no período pós-comercialização. A LEMP é uma infecção viral oportunista do cérebro causada pelo vírus JC (JCV) que normalmente ocorre apenas em pacientes imunocomprometidos e que geralmente leva à morte ou incapacidade grave. A LEMP ocorreu em pacientes tratado s com Ocrevus ® que não haviam sido tratados anteriormente com natalizumabe (que tem uma associação conhecida com LEMP), não estavam tomando quaisquer medicamentos imunossupressores ou imunomoduladores associados ao risco de LEMP antes ou concomitantemente com Ocrevus ® e não tinham quaisquer condições médicas sistêmicas conhecidas que resultem em função do sistema imunológico comprometida.

A infecção por JCV resultando em LEMP também foi observada em pacientes tratados com outros anticorpos anti -CD20 e outras terapias para Esclerose Múltipla.

Ao primeiro sinal ou sintoma sugestivo de LEMP, suspenda Ocrevus ® e realize uma avaliação diagnóstica apropriada. Os sintomas típicos associados à LEMP são diversos, progridem ao longo de dias a semanas e incluem fraquez a progressiva em um lado do corpo ou falta de jeito dos membros, distúrbios da visão e alterações no pensamento, memória e orientação, levando a confusão e alterações de personalidade.

Os achados de ressonância magnética podem ser aparentes antes dos sina is ou sintomas clínicos. Casos de LEMP, diagnosticados com base em achados de ressonância magnética e na detecção de DNA de JCV no líquido cefalorraquidiano na ausência de sinais ou sintomas clínicos específicos de LEMP, foram relatados em pacientes tratad os com outros medicamentos para Esclerose Múltipla associados a LEMP. Muitos desses pacientes posteriormente se tornaram sintomáticos com LEMP. Portanto, o monitoramento com ressonância magnética para sinais que possam ser consistentes com LEMP pode ser útil, e quaisquer achados suspeitos devem levar a uma investigação mais aprofundada para permitir um diagnóstico precoce de LEMP, se presente. Após a descontinuação de outro medicamento para Esclerose Múltipla associado à LEMP, foram relatadas menores mortalidade e morbidade relacionadas à LEMP em pacientes que eram inicialmente assintomáticos no momento do diagnóstico em comparação com pacientes que apresentavam sinais e sintomas clínicos característicos no momento do diagnóstico.

Não se sabe se essas diferenças são devido à detecção precoce e descontinuação do tratamento da Esclerose Múltipla ou devido a diferenças na doença nesses pacientes.

Se a LEMP for confirmada, o tratamento com Ocrevus ® deve ser descontinuado Redução de imunoglobulinas Conforme esperado com qualquer terapia de depleção de células B, uma redução dos níveis de imunoglobulina é observada no tratamento com Ocrevus ®. Os dados agrupados de estudos clínicos de Ocrevus ® (EMR e EMPP) e de sua fase aberta open-label (até aproximadamente 7 anos de exposição ao Ocrevus ®) demostraram uma associação entre níveis reduzidos de imunoglobulina G (IgG <LIN) e aumento de taxas de infecções sérias. Monitorar os níveis de imunoglobulinas séricas quantitativas durante o tratamento com Ocrevus ® e após a descontinuação do tratamento, até a repleção de células B e, especialmente, no contexto de infecções graves recorrentes. Considere descontinuar a terapia com Ocrevus ® em pacientes com infecções oportunistas sérias ou recorrentes, e se a hipogamaglobulinemia pr olongada exigir tratamento com imunoglobulinas intravenosas (vide item “Reações Adversas”).

Malignidades Pode existir um risco maior de malignidade com Ocrevus ®. Em estudos controlados, malignidades, incluindo câncer de mama, ocorreram de forma mais frequente em pacientes tratados com Ocrevus ®. Câncer de mama ocorreu em 6 de 781 mulheres tratadas com Ocrevus ® e nenhuma das 668 mulheres tratadas com REBIF ou placebo. As pacientes devem seguir as diretrizes padrão de triagem de câncer de mama.

Colite imunomediada Colite imunomediada, que pode se apresentar como uma forma grave e de início agudo de colite, foi relatada em pacientes que receberam Ocrevus ® no cenário pós-comercialização. Alguns casos de colite foram graves, necessitando de hospitalização, com alguns pacientes necessitando de intervenção cirúrgica. Corticosteróides sistêmicos foram necessários em muitos desses pacientes. O tempo desde o início do tratamento até o início dos sintomas nesses casos variou de algumas semanas a anos. Monitore os pacientes para colite imunomediada durante o tratamento com Ocrevus ® e avalie imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas que possam indicar colite imunomediada, como diarreia nova ou persistente ou outros sinais e sintomas gastrointestinais.

Uso em populações especiais Gravidez Ocrevus ® é um anticorpo monoclonal humanizado de uma imunoglobulina do subtipo G1. As imunoglobulinas são conhecidas por atravessarem a barreira placentária. Não há dados adequados sobre o risco no desenvolvimento associado ao uso de Ocrevus ® por mulheres grávidas. No entanto, depleção transitória de células B periféricas e linfocitopenia foram relatadas em bebês nascidos de mães expostas a outros anticorpos anti -CD20 durante a gravidez. Os níveis de células B em bebês após a exposição materna ao Ocrevus ® não foram estudados em ensaios clínicos. A duração potencial da depleção de células B em tais bebês e o impacto da depleção de células B na segurança e eficácia são desconhecidos (vide “Advertências e Precauções”).

Após a administração de ocrelizumabe a macacas prenhas em doses semelhantes a ou maiores do que as doses usadas clinicamente, observou-se aumento da mortalidade perinatal, depleção de populações de células B, toxicidade renal, da medula óssea e testicular nos filhotes, na ausência de toxicidade materna (vide “Características Farmacológicas” - Teratogenicidade).

Na população geral dos EUA, o risco inicial estimado de defeitos congênitos significativos e aborto em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente. O risco inicial de defeitos congênitos significativos e aborto para a população indicada é desconhecido.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não há dados sobre a presença de ocrelizumabe no leite humano, os efeitos no lactente, ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Ocrelizumabe foi excretado no leite de macacas tratadas com ocrelizumabe. IgG humano é excret ado no leite humano, e o potencial de absorção de ocrelizumabe para causar depleção de células B no bebê é desconhecido. Os benefícios da amamentação no desenvolvimento e na saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de Ocrevus ® da mãe e com qualquer possível efeito adverso no lactente decorrente de Ocrevus ® ou da condição subjacente materna.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo Contracepção Mulheres com potencial para engravidar devem usar um contraceptivo efetivo enquanto estiverem recebendo Ocrevus ® e por 6 meses após a última infusão de Ocrevus ® (vide “Características Farmacológicas”).

Uso pediátrico A segurança e eficácia de Ocrevus ® em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Uso geriátrico Estudos clínicos de Ocrevus ® não incluíram quantidades suficientes de indivíduos com idade de 65 ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens.

Insuficiência renal Pacientes com comprometimento renal leve foram incluídos nos estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus ® foi observada nesses pacientes.

Insuficiência hepática Pacientes com comprometimento hepático leve foram incluídos em estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus ® foi observada nesses pacientes.

Efeitos sobre a capacidade para dirigir veículos ou operar máquinas Ocrevus ® não possui nenhuma influência, ou possui influência insignificante, na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que ocrelizumabe possa causar doping.

Interações medicamentosas

Terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras Presume-se que o uso concomitante de Ocrevus ® e outras terapias imunomoduladoras ou imunossupressoras, incluindo doses imunossupressoras de corticosteroides, aumente o risco de imunossupressão. Considerar o risco de efeitos cumulativos no sistema imunológico ao administrar concomitantemente terapias imunossupressoras com Ocrevus ®. Ao trocar de medicamentos com efeitos imunológicos prolongados, como daclizumabe, fingolimode, natalizumabe, teriflunomida ou mitoxantrona, considerar a duração e o modo de ação desses medicamentos por causa dos efeitos imunossupressores cumulativos ao iniciar Ocrevus ® (vide “Advertências e Precauções”).

Vacinações Um estudo aberto, randomizado de Fase 3b, avaliou o uso concomitante de Ocrevus ® e várias vacinas inativadas, em adultos entre 18 e 55 anos de idade com formas recorrentes de esclerose múltipla (68 indivíduos em tratamento com Ocrevus ® no momento da vacinação e 34 indivíduos não submetidos a tratamento com Ocrevus ® no momento da vacinação). A exposição concomitante a Ocrevus ® atenuou as respostas de anticorpos contra a vacina contendo toxóide tetânico, polissacarídeo pneumocócico, vacinas conjugadas pneumocócicas e vacinas contra influenza sazonais inativadas. O impacto da atenuação observada na eficácia da vacina nesta população de pacientes é desconhecido. A segurança e a eficácia das vacinas vivas ou atenuadas administradas concomitantemente com Ocrevus ® não foram avaliadas (vide “Advertências e Precauções”).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Ocrevus ® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2-8 oC). Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Ocrevus ® é uma solução sem conservantes, estéril, clara ou ligeiramente opalescente, e incolor a marrom pálida fornecida em uma caixa contendo uma ampola de dose única de 300 mg/10 mL (30 mg/mL). Antes do início da infusão intravenosa, o conteúdo da bolsa de infusão deve estar em temperatura ambiente.

Utilizar a solução de infusão preparada imediatamente. Se não for usada imediatamente, armazenar até 24 horas no refrigerador entre 2°C–8°C e 8 horas em temperatura ambiente até 25°C, incluindo o tempo de infusão.

Caso a infusão intravenosa não possa ser concluída no mesmo dia, descartar a solução restante.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Ocrevus ® é uma solução para infusão intravenosa sem conservantes, estéril, clara ou ligeiramente opalescente, e incolor a marrom pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Ocrevus ® deve ser preparado por profissional de saúde usando técnica asséptica. Utilize agulha e seringa estéreis para a preparação da solução diluída para infusão. Não é recomendável o uso de dispositivos de transferência de sistema fechado (Closed System Transfer Devices - CSTD) para a preparação de Ocrevus ®, uma vez que não há evidências sobre a compatibilidade desses dispositivos com o produto.

O produto não contém conservantes e se destina a uso único.

Inspecionar visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração. Não usar a solução se houver descoloração ou se a solução contiver discreta quantidade de material particulado estranho. Não agitar.

Retirar a dose pretendida e diluir em uma bolsa de infusão contendo Injeção de Cloreto de Sódio 0,9%, até uma concentração final do medicamento de aproximadamente 1,2 mg/mL.

• Retirar 10 mL (300 mg) de Ocrevus ® e injetar em 250 mL
• Retirar 20 mL (600 mg) de Ocrevus ® e injetar em 500 mL Não usar outros diluentes para diluir Ocrevus ® uma vez que seu uso não foi testado. O produto não contém conservantes e destina-se somente a uso único.

A solução para infusão diluída precisa ser administrada usando um equipo de infusão com filtro de linha de 0,2 ou 0,22 mícron.

Antes de iniciar a infusão IV, o conteúdo da bolsa de infusão precisar estar em temperatura ambiente para evitar uma reação de infusão decorrente de aplicação de solução com temperatura baixa.

Avaliações antes da Primeira Dose de Ocrevus ® Teste do Vírus da Hepatite B Antes de iniciar Ocrevus ®, realizar o teste do vírus da Hepatite B (HBV). Ocrevus ® é contraindicado para pacientes com HBV ativo confirmado por resultados positivos para os testes de HBsAg e anti-HBV. Para pacientes negativos para o antígeno de superfície (HBsAg) e positivos para o anticorpo antinuclear do HB (HBcAb+) ou que sejam portadores de HBV (HBsAg+), consultar especialistas em doença hepática antes de iniciar e durante o tratamento (vide “Advertências e Precauções”).

Antes de iniciar Ocrevus ®, realizar dosagem quantitativa sérica de imunoglobulinas (vide Advertências e Precauções). Para pacientes com imunoglobulina sérica baixa, consulte um especialista em imunologia antes de iniciar o tratamento com Ocrevus ®.

Vacinações Como a vacinação com vacinas vivas-atenuadas ou vivas não é recomendada durante o tratamento e após a descontinuação até a repleção das células B, administrar todas as imunizações necessárias de acordo com as diretrizes de imunização pelo menos 4 semanas antes do início de Ocrevus ® para vacinas vivas ou vivas atenuadas e, sempre que possível, pelo menos 2 semanas antes do início do Ocrevus ® para vacinas inativadas (vide “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas”).

Preparo antes de cada Infusão Avaliação de infecção Antes de cada infusão de Ocrevus ®, determinar se há uma infecção ativa. Em caso de infecção ativa, postergar a infusão de Ocrevus ® até que a infecção seja resolvida (vide “Advertências e Precauções”).

Pré-medicação recomendada Pré-medicar com 100 mg de metilprednisolona (ou um corticosteroide equivalente) administrado por via intravenosa aproximadamente 30 minutos antes de cada infusão de Ocrevus ® para reduzir a frequência e a gravidade de reações à infusão (vide “Advertências e Precauções”). Pré-medicar com um anti-histamínico (ex.: difenidramina) aproximadamente 30-60 minutos antes de cada infusão de Ocrevus ® para reduzir a frequência e a gravidade de reações à infusão.

A adição de um antipirético (ex. acetaminofeno) também pode ser considerada.

Dosagem recomendada e administração da dose

• Administrar Ocrevus ® sob rigorosa supervisão de um profissional de saúde experiente com acesso a suporte médico apropriado para controlar reações severas como reações sérias à infusão.
• Dose inicial: infusão intravenosa de 300 mg, seguida, duas semanas depois, por uma segunda infusão intravenosa de 300 mg.
• Doses subsequentes: infusão intravenosa única de 600 mg a cada 6 meses.
• Observar o paciente por pelo menos uma hora após o término da infusão (vide “Advertências e Precauções”).

Se os pacientes não apresentaram uma reação relacionada à infusão séria com qualquer infusão anterior de Ocrevus ®, uma infusão mais curta (2 horas) pode ser administrada para as doses subsequentes (vide tabela 3, opção 2) [vide itens “Reações Adversas” e “Resultados de Eficácia”].

Tabela 3: Dose Recomendada, Velocidade da Infusão e Duração da Infusão para EMR e EMPP Quantidade e Volume 1 Velocidade e Duração da Infusão 3 Dose Inicial (duas infusões) Infusão 1 300mg em 250mL

• Iniciar a 30 mL por hora
• Aumentar 30 mL por hora a cada 30 minutos
• Máximo: 180 mL por hora
• Duração: 2,5 horas ou mais Infusão 2 (2 semanas depois) 300mg em 250mL Doses Subsequentes (uma infusão a cada 6 meses 2) Opção 01 Infusão de aproximadament e 3,5 horas de duração 3 600mg em 500mL
• Iniciar a 40 mL por hora
• Aumentar 40 mL por hora a cada 30 minutos
• Máximo: 200 mL por hora
• Duração: 3,5 horas ou mais OU Opção 02 Infusão de aproximadament e 2 horas de duração 3 600mg em 500mL
• Iniciar a 100 mL por hora pelos primeiros 15 minutos
• Aumentar para 200 mL por hora pelos próximos 15 minutos
• Aumentar para 250 mL por hora pelos próximos 30 minutos
• Aumentar para 300 mL por hora pelos 60 minutos restantes
• Duração: 2 horas ou mais 1 As soluções de Ocrevus® para infusão intravenosa são preparadas por diluição do medicamento em uma bolsa de infusão contendo Injeção de Cloreto de Sódio 0,9%, até uma concentração final do medicamento de aproximadamente 1,2 mg/mL.

2 Administrar a primeira Dose Subsequente 6 meses após a Infusão 1 da Dose Inicial.

3 O tempo de infusão pode ser mais longo se a infusão for interrompida ou retardada (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Doses postergadas ou omitidas Se uma infusão planejada de Ocrevus ® for omitida, administrar Ocrevus ® assim que possível; não aguardar até a próxima dose programada. Redefinir o cronograma de dosagem para administrar a próxima dose sequencial 6 meses depois que a dose omitida for administrada. As doses de Ocrevus ® devem ter um intervalo de pelo menos 5 meses (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Modificações da dose por causa de reações à infusão As modificações da dose em resposta a reações à infusão dependem da gravidade.

Reações à infusão de risco à vida Interromper imediatamente e descontinuar permanentemente Ocrevus ® se houver sinais de uma reação à infusão de risco à vida ou incapacitante (vide “Advertências e Precauções”). Fornecer tratamento de suporte apropriado.

Reações à infusão severas Interromper imediatamente a infusão e administrar tratamento de suporte apropriado, conforme necessário (vide “Advertências e Precauções”). Reiniciar a infusão somente depois que todos os sintomas tiverem sido resolvidos. Ao reiniciar, começar na metade da velocidade de infusão da ocasião do início da reação à infusão (vide “Posologia e Modo de Usar”). Se esta velocidade for tolerada, aumentar a velocidade conforme descrito na Tabela 3. Essa alteração na velocidade aumentará a duração total da infusão, mas não a dose total.

Reações à infusão leves a moderadas Reduzir a velocidade de infusão para metade da velocidade do início da reação à infusão e manter a velocidade reduzida por pelo menos 30 minutos (vide “Advertências e Precauções”). Se esta velocidade for tolerada, aumentar a velocidade conforme descrito na Tabela 3. Esta alteração na velocidade aumentará a duração total da infusão, mas não a dose total.

Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre Ocrevus ® e bolsas de policloreto de vinila (PVC) ou poliolefina (PO) e conjuntos de administração intravenosa (IV).

Não use outros diluentes para diluição de Ocrevus ® porque seu uso não foi testado.

Instruções especiais para administração Crianças e adolescentes A segurança e a eficácia de Ocrevus ® em crianças e adolescentes (< 18 anos) não foram estudadas.

Pacientes idosos Estudos clínicos de Ocrevus ® não incluíram quantidades suficientes de indivíduos com idade de 65 ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de indivíduos mais jove ns.

Insuficiência renal Pacientes com comprometimento renal leve foram incluídos nos estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus ® foi observada nesses pacientes.

Insuficiência hepática Pacientes com comprometimento hepático leve foram incluídos em estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus ® foi observada nesses pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas

A segurança do Ocrevus ® foi avaliada em 1.311 pacientes em estudos clínicos de EM, o que inclui 825 pacientes em estudos clínicos com controle ativo (EMR) e 486 pacientes em es tudo controlado com placebo (EMPP).

Formas recorrentes de EM Em estudos clínicos controlados por medicamento ativo (Estudo 1 e Estudo 2), 825 pacientes com EMR receberam Ocrevus ® 600 mg por via intravenosa a cada 24 semanas (o tratamento inicial foi administrado como duas infusões separadas de 300 mg nas Semanas 0 e 2) (vide “Resultados de Eficácia”). A exposição geral nos períodos de tratamento controlado de 96 semanas foi de 1448 pacientes-anos.

As reações adversas mais comuns nos estudos de EMR (incidência ≥ 10%) foram infecções do trato respiratório superior e reações à infusão. A Tabela 4 resume as reações adversas que ocorreram nos estudos de EMR (Estudo 1 e Estudo 2).

Tabela 4: Reações Adversas em Pacientes Adultos com EMR com uma Incidência de pelo menos 5% para Ocrevus® e Maior do que REBIF Reações Adversas Estudos 1 e 2 Ocrevus ® 600 mg IV A cada 24 Semanas 1 (n=825) %

REBIF 44 mcg SQ 3 vezes por Semana (n=826) % Infecções do trato respiratório superior 40 33 Reações à infusão 34 10 Depressão 8 7 Infecções do trato respiratório inferior 8 5 Dor nas costas 6 5 Infecções associadas ao vírus da herpes 6 4 Dor nas extremidades 5 4 1 A primeira dose foi administrada como duas infusões separadas de 300 mg nas Semanas 0 e 2.

Reações adversas em pacientes que receberam uma infusão de 2 horas No estudo clínico 04, designado para caracterizar o perfil de segurança de uma infusão mais curta (2 horas) de Ocrevus ® em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente, a incidência, intensidade e tipos de sintomas de reações relacionadas à infusão foram consistentes com aqueles observados quando a infusão foi administrada por 3,5 horas.

No estudo clínico 04 desenhado para caracterizar o perfil de segurança de infusões mais curtas de Ocrevus ® (2 horas) em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente, a incidência, intensidade e tipo de sintomas de reações relacionadas à infusão foram consistentes com àqueles observados quando a infusão foi administrada por 3,5 horas. O número global de intervenções necessárias foi baixo em ambos os grupos de infusão, no entanto, foram necessárias mais intervenções para gerir reações relacionadas à infusão (diminuição da velocidade ou interrupções temporárias) no grupo de infusão mais curta (2 horas), em comparação com o grupo de infusão de 3,5 horas (8,7 % vs 4,8%, respetivamente).

EM primária progressiva Em um estudo clínico controlado por placebo (Estudo 3), 486 pacientes com EMPP, no total, receberam um ciclo de Ocrevus ® (600 mg de Ocrevus ® administrado como duas infusões separadas de 300 mg com um intervalo de duas semanas) administrado por via intravenosa a cada 24 semanas e 239 pacientes receberam placebo por via intravenosa (vide “Resultados de Eficácia”). A exposição total no período de tratamento controlado foi de 1416 pacientes-anos, com uma duração mediana de tratamento de 3 anos.

As reações adversas mais comuns no estudo de EMPP (incidência ≥ 10%) foram infecções do trato respiratório superior, reações à infusão, infecções cutâneas, e infecções do trato respiratório inferior. A Tabela 5 resume as reações adversas que ocorreram no estudo de EMPP (Estudo 3).

Tabela 5: Reações Adversas em Pacientes Adultos com EMPP com uma Incidência de pelo menos 5% para Ocrevus ® e Maior do que Placebo Reações Adversas Estudo 3 Ocrevus ® 600 mg IV A cada 24 semanas 1 (n=486) % Placebo (n=239) % Infecções do trato respiratório superior 49 43 Reações à infusão 40 26 Infecções cutâneas 14 11 Infecções do trato respiratório inferior 10 9 Tosse 7 3 Diarreia 6 5 Edema periférico 6 5 Infecções associadas ao vírus do herpes 5 4 1 Uma dose de Ocrevus® (600 mg administrada como duas infusões separadas de 300 mg com um intervalo de duas semanas).

Anormalidades Laboratoriais Redução das imunoglobulinas Ocrevus® diminuiu o total de imunoglobulinas, com o maior declínio observado nos níveis de IgM. Entretanto, a redução dos níveis de IgG foi associada a um aumento na taxa de infecções sérias.

Nos estudos controlados por medicamento ativo (EMR) (Estudo 1 e Estudo 2), a proporção de pacientes na visita basal que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do limite inferior do normal (LIN) em pacientes tratados com Ocrevus® foi de 0,5%, 1,5% e 0,1%, respectivamente. Após o tratamento, a proporção de pacientes tratados com Ocrevus® que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do LIN em 96 semanas foi de 1,5%, 2,4% e 16,5%, respectivamente.

No estudo controlado por placebo (EMPP) (Estudo 3), a proporção de pacientes na visita basal que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do LIN em pacientes tratados com Ocrevus® foi de 0,0%, 0,2% e 0,2%, respectivamente. Após o tratamento, a proporção de pacientes tratados com Ocrevus ® que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do LIN em 120 semanas foi de 1,1%, 0,5% e 15,5%, respectivamente.

Os dados agrupados de estudos clínicos de Ocrevus® (EMR e EMPP) e sua fase aberta open-label (até aproximadamente 7 anos de exposição ao Ocrevus®) demostraram uma associação entre níveis reduzidos de IgG e taxas aumentadas de infecções sérias. O tipo, gravidade, latência, duração e desfecho das infecções sérias (ISs) observadas durante episódios de imunoglobulinas abaixo do LIN foram consistentes c om as infecções sérias gerais observadas em pacientes tratados com Ocrevus®.

Redução dos níveis de neutrófilos No estudo clínico de EMPP (Estudo 3), ocorreu redução nas contagens de neutrófilos em 13% dos pacientes tratados com Ocrevus® em comparação com 10% nos pacientes com placebo. A maioria das contagens de neutrófilos reduzidas foi observada somente uma vez para um determinado paciente tratado com Ocrevus® e estavam entre LIN – 1,5 x 10 9/L e 1,0 x 10 9/L. De modo geral, 1% dos pacientes no grupo com Ocrevus® apresentou contagens de neutrófilos inferiores a 1,0 x 10 9/L e estas não estavam associadas a uma infecção.

Imunogenicidade Assim como todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade. Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade dos métodos de teste usados. Além disso, a incidência observada de um resultado positivo em um método de teste pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, interferência medicamentosa, medicação concomitante e doença subjacente. Portanto, a comparação da incidência de anticorpos ao Ocrevus® com a incidência de anticorpos a outros produtos pode ser enganosa.

Os pacientes nos estudos de EM (Estudo 1, Estudo 2 e Estudo 3) foram testados em diversos momentos (na visita basal e a cada 6 meses após o tratamento, pela duração o estudo) para anticorpos anti-medicamento (ADAs). Dos 1311 pacientes tratados com Ocrevus®, 12 (~1%) foram positivos para ADAs, dos quais 2 pacientes foram positivos para anticorpos neutralizantes. Esses dados não são adequados para avaliar o impacto de ADAs na segurança e eficácia de Ocrevus®.

Experiência pós-comercialização As reações adversas descritas abaixo foram identificadas durante o período pós-comercialização de Ocrevus ®. Como se tratam de reações reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios gastrointestinais: colite imunomediada (vide “Advertências e Precauções”).

Infecções e Infestações: Infecções graves causadas pelo vírus do herpes, leucoencefalopatia multifocal progressiva (vide “Advertências e Precaucões”] e babesiose Pele: Pioderma gangrenoso.

As seguintes reações adversas sérias são discutidas mais detalhadamente em outras seções da bula:

• Reações à Infusão (vide “Advertências e Precauções”);
• Infecções (vide “Advertências e Precauções”);
• Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (vide “Advertências e Precauções”);
• Malignidades (vide Advertências e Precauções”).
• Colite imunomediada (vide “Advertências e Precauções”);

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A experiência em estudos clínicos é limitada com doses mais altas do que a dose intravenosa aprovada de Ocrevus ®. A maior dose testada até hoje em pacientes com EM é de 2000 mg, administrada na forma de duas infusões IV de 1000 mg separadas por 2 semanas (estudo Fase II de pesquisa de dose em EMRR). As reações adversas à droga foram compatíveis com o perfil de segurança para Ocrevus ® nos estudos clínicos de referência.

Não existe nenhum antídoto específico para o caso de superdose; interrompa imediatamente a infusão e observe o paciente verificando se há o aparecimento de reações relacionadas à infusão (vide item “Advertências e Precauções -Reações à Infusão”).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0666 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n º 32.252 Fabricado por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha ou F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça Importado por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

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Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 18/11/2024.

V.018_Prof Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõ es relacionadas 11/07/2018 0551875/18-0 10463 -

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BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/12/2018 1180598/18-6 11343-

Produto

BIOLÓGICO -Alteração de texto de bula relacionada a dados clínicos 27/06/2019 Bula Paciente

• O que devo saber antes de usar este medicament o?

Bula Profissional -Advertências e precauções

• Interações medicament osas

VP/VPS 300 mg/10 mL Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõ es relacionadas

• Posologia e modo de usar 07/10/2019 2366617/19-0 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 07/10/2019 2366617/19-0 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 07/10/2019 Bula Paciente

• O que devo saber antes de usar este medicament o?

Bula Profissional -Contraindica ções -Advertências e precauções VP/VPS 300 mg/10 ml 20/12/2019 3520075/19-8 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/12/2019 3520075/19-8 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula 20/12/2019 Bula do Paciente

• O que devo saber antes de usar este medicament o?

Bula Profissional -Advertências e precauções

• Posologia e modo de usar

VP/VPS 300 mg/10 mL Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõ es relacionadas 23/06/2020 1997152/20-4 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/06/2020 1997152/20-4 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/06/2020 Bula do Paciente

• O que devo saber antes de usar este medicament o?
• Quais os males que este medicament o pode me causar?

Bula Profissional -Advertências e precauções

• Reações adversas

VP/VPS 300 mg/10 mL 15/12/2020 4439048/20-3 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/12/2020 4439048/20-3 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/12/2020 Bula do Paciente

• O que devo saber antes de usar este medicament o?
• Quais os males que este medicament o pode me causar?

Bula Profissional -Advertências e precauções

• Reações

VP/VPS 300 mg/10 mL Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõ es relacionadas adversas

• Posologia e modo de usar 20/04/2021 1511957/21-2 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/04/2021 1511957/21-2 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/04/2021 Bula Profissional

• Posologia e modo de usar

VPS 300 mg/10 mL 30/06/2021 2540345/21-2 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/06/2021 2540345/21-2 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/06/2021 Bula Profissional

• Resultados de eficácia

VPS 300 mg/10 mL 20/07/2021 2822805/21-1 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/05/2020 1610630/20-0 1532 -

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BIOLÓGICO -Alteração de Posologia 05/07/2021 Bula Paciente

• Como devo usar este medicament o?
• Quais os males que este medicament o pode me causar?

Bula Profissional

• Resultados de eficácia
• Posologia e

VPS 300 mg/10 mL Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõ es relacionadas modo de usar

• Reações adversas 04/03/2022 0831180/22-6 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 26/08/2020 2889077/20-9 1921 –

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Biológico

• Inclusão do local de fabricação do produto a granel 1923 –

Produto

Biológico

• Inclusão do local de fabricação do produto em sua embalagem primária 28/06/2021 Bula Paciente

Dizeres legais

Bula Profissional