Natalizumabe

Identificação do medicamento

TYSABRI ™ natalizumabe Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

Solução concentrada para infusão intravenosa 300 mg de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL)

TYSABRI ™ natalizumabe Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações:

TYSABRI ™ (natalizumabe). Solução concentrada para infusão intravenosa - 300 mg de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada.

Via intravenosa (iv)

Uso adulto

Composição

Cada 1,0 mL da solução concentrada contém: natalizumabe .................................................... 20 mg Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

TYSABRI ™ (natalizumabe) é indicado como terapia única no tratamento de formas muito ativas da Esclerose Múltipla recorrente-remitente (EM) nos seguintes grupos de pacientes:

• Pacientes com atividade elevada da doença apesar do tratamento com outros medicamentos ou
• Pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente grave com rápida evolução.

Como este medicamento funciona?

A Esclerose Múltipla causa inflamações no cérebro que resultam em lesões nas células nervosas.

A substância ativa do TYSABRI ™, o natalizumabe, é uma proteína semelhante aos seus próprios anticorpos. O natalizumabe impede a entrada no cérebro das células que provocam a inflamação, reduzindo os danos que a Esclerose Múltipla causa nos nervos.

Em ensaios clínicos, o TYSABRI ™ (natalizumabe) reduziu para cerca de metade a progressão dos efeitos incapacitantes da Esclerose Múltipla e também diminuiu a quantidade de surtos em cerca de dois terços. No entanto, o TYSABRI ™ (natalizumabe) não pode reparar os danos que já foram causados pela Esclerose Múltipla. É possível que durante o tratamento com

TYSABRI ™ (natalizumabe) você não sinta qualquer melhora, mas o medicamento estará contribuindo para que a sua doença não se agrave.

Quando não devo usar este medicamento?

TYSABRI ™ (natalizumabe) é contraindicado para pacientes com história de alergia (hipersensibilidade) ao natalizumabe, ou a qualquer outro componente da fórmula.

TYSABRI ™ (natalizumabe) é contraindicado para pacientes que tem Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP). A LMP é uma infecção rara do cérebro.

Também é contraindicado para indivíduos que apresentem problemas graves no sistema imunológico (imunocomprometidos) devido a alguma doença, como por exemplo HIV, ou que estejam ou estiveram em tratamento com medicamentos imunossupressores (como, por exemplo, mitoxantrona ou ciclofosfamida).

A combinação de TYSABRI ™ (natalizumabe) com betainterferonas e acetato de glatirâmer é contraindicada.

TYSABRI ™ (natalizumabe) é contraindicado em pacientes com câncer ativo, a menos que seja um câncer de pele chamado de carcinoma das células basais.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe), é importante que você e seu médico tenham discutido os benefícios esperados do tratamento e os riscos associados a ele.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP):

Fale com seu médico imediatamente se você tiver ou suspeitar de qualquer tipo de infecção (ver item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Outras infecções além da LMP podem ser sérias e podem ser causadas por vírus, bactérias ou outras causas.

Houve relatos de uma infecção cerebral rara chamada Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) em alguns pacientes que foram tratados com TYSABRI ™ (natalizumabe).

A LMP pode afetar pessoas que tem o sistema imunológico comprometido e as conduz normalmente a incapacidade grave ou morte.

Os sintomas da LMP podem ser semelhantes aos de um surto de Esclerose Múltipla (como, por exemplo, fraqueza ou alterações visuais). Deste modo, se você achar que sua doença está se agravando ou se notar qualquer sintoma novo, enquanto você estiver em tratamento com

TYSABRI ™ (natalizumabe) ou por até seis meses após a interrupção do tratamento com

TYSABRI ™ (natalizumabe), é muito importante que você procure imediatamente o seu médico.

Fale com seus familiares ou com seu cuidador sobre o seu tratamento para que eles também estejam atentos a novos sintomas que possam surgir e que você poderá não perceber (como, por exemplo, alterações de humor ou comportamento, lapsos de memória e dificuldades de fala e comunicação), e que seu médico necessitará investigar melhor para descartar a LMP.

Você deve estar atento aos sintomas que podem surgir por até seis meses após a interrupção do tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe).

A LMP está associada à infecção do vírus JC no cérebro, embora a razão para esta infecção em alguns pacientes tratados com TYSABRI ™ (natalizumabe) seja desconhecida. Uma condição chamada neuropatia de células granulares (NCG) também pode ser causada pelo vírus JC e ocorreu em alguns pacientes que receberam TYSABRI ™ (natalizumabe). Os sintomas de NCG por JCV são semelhantes aos da LMP. O vírus JC é um vírus comum que infecta muitas pessoas, mas normalmente não causa uma doença perceptível.

Seu médico poderá fazer um teste com uma amostra do seu sangue para verificar se você tem anticorpos para o vírus JC antes de iniciar seu tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe).

Seu médico poderá repetir este exame de sangue enquanto você estiver em tratamento com

TYSABRI ™ (natalizumabe) para verificar qualquer alteração.

O risco de LMP em pacientes em uso de TYSABRI ™ (natalizumabe) é maior:

• Se você tem anticorpos para o vírus JC no sangue.
• Quanto mais longo for o tratamento, em especial se estiver usando este medicamento há mais de 2 anos.
• Se você utilizou previamente algum medicamento de ação imunossupressora. Estes medicamentos reduzem a atividade do sistema imunológico do seu corpo.

Se você tem os três riscos descritos acima, seu risco de ter LMP é maior.

Se você não realizou tratamento prévio com imunossupressores e recebeu tratamento com

TYSABRI ™ (natalizumabe) por 2 anos ou mais, níveis maiores de resposta de anticorpos anti-JCV no sangue podem estar associados a um maior risco de desenvolver LMP.

Para aqueles com um menor risco de LMP, o seu médico poderá repetir o teste regularmente caso:

• Você não tenha anticorpos para o vírus JC no seu sangue ou;
• Você estiver em tratamento por mais de 2 anos e tiver um nível baixo de anticorpos JCV no seu sangue.

Você deve discutir com seu médico se o TYSABRI™ (natalizumabe) é o tratamento mais adequado para você antes de iniciar o tratamento e se você estiver em tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) por mais de 2 anos.

Em pacientes com LMP, uma reação conhecida como IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome ou Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imunológica) pode ocorrer após o tratamento de LMP, assim que o TYSABRI ™ (natalizumabe) é removido do corpo. A IRIS pode levar a uma piora da sua condição clínica, inclusive piora da função cerebral.

Outras infecções oportunistas:

Também poderão ocorrer infecções oportunistas graves em pacientes que utilizam

TYSABRI ™ (natalizumabe). Se você desenvolver sintomas como febre inexplicada, diarreia grave, tontura prolongada, dor de cabeça, rigidez do pescoço, perda de peso, sonolência ou outros sintomas que podem estar associados com uma infecção enquanto você estiver em tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe), fale com o seu médico o mais rápido possível.

A necrose aguda da retina (NAR) é uma infecção viral rara e fulminante da retina causada pela família de vírus herpes. NAR foi observada em pacientes utilizando TYSABRI ™ (natalizumabe), podendo causar cegueira. Fale com seu médico o mais rápido possível se você apresentar alterações na visão, vermelhidão ou dor nos olhos.

Reações alérgicas:

Alguns pacientes tiveram reações alérgicas ao TYSABRI ™ (natalizumabe). Seu médico deverá observar a possibilidade destas reações durante a infusão e por até 1 hora após seu término.

O TYSABRI™ (natalizumabe) sempre funcionará?

Em alguns pacientes que utilizam TYSABRI ™ (natalizumabe) por muito tempo, o sistema de defesa de seu organismo poderá desenvolver anticorpos contra TYSABRI ™ (natalizumabe) e impedir que ele atue corretamente. Se isto acontecer com você, seu médico é quem avaliará se o medicamento está atuando corretamente e, se necessário, interromperá o seu tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe).

Lesões no fígado:

Houve relatos de lesão no fígado em alguns pacientes durante o tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe). Se você apresentar pele ou parte branca dos olhos amareladas ou escurecimento da urina, procure rapidamente seu médico.

Vacinação:

Durante o tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe) a resposta à vacinação pode ficar comprometida. Avise seu médico caso você necessite receber alguma vacina durante seu tratamento.

Gravidez e lactação:

TYSABRI ™ (natalizumabe) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico.

Informe seu médico imediatamente se você estiver grávida, se você suspeitar que engravidou ou se estiver planejando uma gravidez.

O seu médico pode monitorar as plaquetas, hemoglobinas e hematócritos em bebês recém-nascidos caso a mãe tenha sido exposta ao natalizumabe durante a gravidez.

Não amamente enquanto estiver em tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe). Você deve discutir com seu médico a opção em amamentar ou em utilizar TYSABRI ™ (natalizumabe).

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas:

Não há estudos sobre o efeito de TYSABRI™ (natalizumabe) na habilidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, se você apresentar tontura, você não deve dirigir ou utilizar máquinas.

Informação importante sobre a composição do TYSABRI™ (natalizumabe):

Quando diluído, este medicamento contém 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto deve ser levado em consideração em pacientes com dieta controlada de sódio.

Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais:

Fale com seu médico se você tomou recentemente ou ainda está tomando algum outro medicamento, inclusive medicamentos isentos de prescrição médica.

Você não pode utilizar TYSABRI™ (natalizumabe) se estiver se tratando com betainterferonas ou acetato de glatirâmer.

Você não poderá utilizar TYSABRI™ (natalizumabe) se você se tratou recentemente ou ainda está se tratando com medicamentos que afetam o sistema imune como, por exemplo, mitoxantrona ou ciclofosfamida.

Se precisar fazer uma consulta em um hospital por causa de qualquer tratamento ou exame de sangue, lembre-se de informar ao médico ou profissional de saúde que está utilizando TYSABRI™ (natalizumabe), pois este medicamento pode afetar os resultados destes exames.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

TYSABRI ™ (natalizumabe) deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Não congelar.

Mantenha o frasco-ampola dentro da embalagem para protegê-lo da luz.

Após preparo (solução diluída), manter armazenado sob refrigeração (2ºC a 8ºC).

Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em até 8 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TYSABRI ™ (natalizumabe) é uma solução concentrada, um líquido transparente incolor a levemente turvo, que deve ser preparado e administrado por um médico ou profissional de saúde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

TYSABRI ™ (natalizumabe) apresenta-se em forma de solução concentrada que deve ser diluído em soro fisiológico antes da administração na veia do braço (por infusão intravenosa).

Quando diluída em 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%, a solução para infusão contém aproximadamente 2,6 mg/mL de natalizumabe.

A infusão intravenosa dura aproximadamente 1 hora.

TYSABRI ™ (natalizumabe) deve ser preparado e administrado por um médico ou profissional de saúde.

Cada embalagem de TYSABRI ™ (natalizumabe) contém um 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada. Cada dose de TYSABRI ™ (natalizumabe) contém 300 mg, administrada a cada 4 semanas.

Alguns pacientes apresentaram reações alérgicas ao TYSABRI ™ (natalizumabe). Por isso, recomenda-se que o médico fique atento a qualquer sinal de reação alérgica durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento.

Duração do tratamento:

A duração do tratamento deverá ser determinada pelo seu médico. É importante continuar, e não alterar, o uso de TYSABRI ™ (natalizumabe) a menos que seu médico aconselhe o contrário.

É importante que você continue seu tratamento pelo tempo que você e seu médico decidirem que estará trazendo benefícios para você. O tratamento contínuo com TYSABRI ™ (natalizumabe) é importante, especialmente durante os primeiros meses, porque os pacientes que receberam uma ou duas doses de TYSABRI ™ (natalizumabe) e então fizeram um intervalo no tratamento de três meses ou mais, foram mais propensos a ter reações alérgicas quando reiniciaram as infusões.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você perca uma dose, combine com seu médico para administrá-la assim que puder. A partir daí continue o tratamento com a administração da dose de TYSABRI ™ (natalizumabe) a cada 4 semanas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como qualquer medicamento, TYSABRI™ (natalizumabe) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas tenham estas reações adversas.

Fale com seu médico ou enfermeira imediatamente se você perceber qualquer um destes sintomas a seguir.

Sintomas de infecções sérias incluindo:

 Febre inexplicável;

 Diarreia grave;

 Falta de ar;

 Tontura prolongada;

 Dor de cabeça;

 Perda de peso;

 Letargia;

 Visão prejudicada;

 Dor ou vermelhidão nos olhos.

Um grupo de sintomas causados por uma infecção séria no cérebro incluindo:

• Mudanças na personalidade e no comportamento tais como confusão, delírio ou perda da consciência, convulsões, dor de cabeça, náusea/vômito, rigide z do pescoço, sensibilidade extrema a luz intensa, febre, erupção cutânea (em qualquer parte do corpo).

Estes sintomas podem ser causados por uma infecção do cérebro (encefalite) ou na sua membrana de cobertura (meningite).

Sinais de reação alérgica ao TYSABRI™ (natalizumabe), durante ou logo após sua infusão:

 Erupções na pele com coceira (urticária);

 Inchaço no rosto, lábios ou na língua;

 Dificuldade em respirar;

 Dor ou desconforto no peito;

 Aumento ou queda da pressão arterial (seu médico ou enfermeira perceberão qualquer alteração se estiverem monitorando sua pressão arterial).

Sinais de um possível problema no fígado:

 Amarelamento da pele e da parte branca dos olhos;

 Urina com cor escura.

As reações adversas listadas abaixo estão de acordo com a frequência com que foram relatadas em ensaios clínicos com TYSABRI ™ (natalizumabe) ou durante a experiência pós-comercialização:

Frequência das Reações Adversas ≥ 1/10 (≥ 10%) Muito comum ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente) ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente) < 1/1.000 (< 0,1%) Rara Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento):

 Cansaço;

 Desconforto abdominal;

 Diarreia não especificada;

 Dor de cabeça;

 Dor de garganta e coriza ou nariz entupido;

 Dor em braços e pernas;

 Dor nas articulações (juntas);

 Dor nas costas;

 Enjoo (náuseas);

 Erupções na pele;

 Infecções das vias urinárias;

 Infecção de trato respiratório inferior;

 Inflamação da vagina;

 Inflamação do trato gastrointestinal (estômago e intestinos);

 Tontura;

 Gripe.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 Ausência de fluxo menstrual;

 Arrepios;

 Câimbras;

 Cisto no ovário;

 Coceira (irritação da pele);

 Cólicas antes ou durante a menstruação;

 Dermatite (inflamação da pele);

 Dispepsia (dor ou mal-estar na parte alta do abdômen);

 Dor de dente;

 Dor faringolaríngea;

 Febre;

 Flatulência;

 Inchaço dos membros inferiores;

 Infecções de dente;

 Inchaço nas articulações (juntas);

 Infecção viral;

 Incontinência urinária;

 Lesões na mucosa da cavidade oral;

 Menstruação irregular;

 Pele seca;

 Prisão de ventre;

 Sudorese noturna;

 Sinusite;

 Sonolência;

 Tonsilite (amidalite);

 Tosse;

 Tremor;

 Vertigem;

 Vômitos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 Aderência abdominal;

 Apendicite;

 Alergia grave (hipersensibilidade);

 Cálculo na vesícula biliar;

 Ideias suicidas;

 Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP);

 Obstrução intestinal ou estenose (estreitamento);

 Pneumonia;

 Redução nas plaquetas do sangue;

 Contusões que aparecem com facilidade (púrpura).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Infecções não habituais (infecções oportunistas);
• Anemia severa (diminuição das suas células vermelhas do sangue que pode tornar sua pele pálida e pode fazer você se sentir falta de ar e sem energia).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Nenhum caso de superdosagem foi relatado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS: 1.6993.0002.001-8 Farm. Resp.: Mara Oliveira - CRF GO nº 11.765 Fabricado por:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG - Ravensburg, Alemanha Embalado por:

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS - Hillerod, Dinamarca Registrado por:

Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

Rua Funchal, 418 - 7° andar - Vila Olímpia CEP 04551-060 - São Paulo - SP

CNPJ 07.986.222/0001-74 Importado e comercializado por:

Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

Estrada Municipal, S/N, Quadra Lote, Lote 001C, Anexo Parte 3, Fazenda Santo Antônio, CEP 74971-451 – Aparecida de Goiânia – GO

CNPJ 07.986.222/0003-36 Biogen Atendimento ao Cliente: 0800 7240055

Venda sob prescrição médica

Identificação do medicamento

TYSABRI ™ natalizumabe Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

Solução concentrada para infusão intravenosa 300 mg de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL)

TYSABRI ™ natalizumabe Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações:

TYSABRI ™ (natalizumabe). Solução concentrada para infusão intravenosa - 300 mg de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada.

Via intravenosa (iv)

Uso adulto

Composição

Cada 1,0 mL da solução concentrada contém: natalizumabe .................................................... 20 mg Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para injetáveis.

TYSABRI ™ (natalizumabe) contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de produto. Quando diluído em 100 ml de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9 %), este produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose.

Indicações tysabri

™ (natalizumabe) é indicado como terapia única no tratamento da Esclerose Múltipla recorrente-remitente, para prevenir e retardar a progressão da incapacidade nos seguintes grupos de pacientes:

• Pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos. Os pacientes devem ter apresentado pelo menos 1 recidiva no ano anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas na Ressonância Magnética Nuclear (RMN) craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por gadolínio. ou
• Pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente grave em rápida evolução, definida por 2 ou mais recidivas incapacitantes no espaço de um ano e com 1 ou mais lesões realçadas por gadolínio em uma imagem do cérebro obtida por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) ou um aumento significativo das lesões em T2 comparativamente com uma RMN anterior recente.

Resultados de eficácia

A eficácia do TYSABRI ™ (natalizumabe) na monoterapia foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com duração de 2 anos (estudo AFFIRM) em pacientes com Esclerose Múltipla (EM) recorrente-remitente que apresentaram pelo menos 1 surto clínico durante o ano anterior à inclusão no estudo e tiveram uma pontuação entre 0 e 5 na escala EDSS de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale - Escala Expandida do Estado de Incapacidade). A média de idade era de 37 anos, com uma duração média da doença de 5 anos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 para receber

TYSABRI ™ (natalizumabe) 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315), de 4 em 4 semanas até um máximo de 30 infusões. Foram realizadas avaliações neurológicas de 12 em 12 semanas e sempre que houve suspeita de recidiva. Foram realizadas anualmente avaliações por imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para detecção de lesões T1 -ponderadas realçadas por gadolínio (Gd) e lesões T2 hiperintensas.

As características e resultados do estudo são apresentados no quadro a seguir.

Estudo AFFIRM: Principais características e resultados Desenho Monoterapia; estudo de grupo paralelo duplo -cego, controlado por placebo e randomizado durante 120 semanas Pacientes Esclerose Múltipla recorrente-remitente (critérios McDonald) Tratamento Placebo / Natalizumabe 300 mg IV de 4 em 4 semanas Objetivo primário de um ano Taxa de surtos Objetivo primário de dois anos Progressão no EDSS Objetivos secundários Variáveis derivadas da taxa de recidivas / Variáveis derivadas da RMN Pacientes Placebo Natalizumabe Randomizados 315 627 Concluindo 1 ano 296 609 Concluindo 2 anos 285 589 Idade em anos, mediana (intervalo) 37 (19-50) 36 (18-50) História EM em anos, mediana (intervalo) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34) Tempo desde diagnóstico, mediana anos (intervalo) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24) Recidivas nos últimos 12 meses, mediana (intervalo) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12) Linha base EDSS, mediana (intervalo) 2,0 (0-6,0) 2,0 (0-6,0)

RESULTADOS Taxa anual de surto:

Estudo AFFIRM: Principais características e resultados Ao fim de um ano (objetivo primário) 0,805 0,261 Ao fim de dois anos 0,733 0,235 Um ano Relação da taxa 0,33 CI95% 0,26 ; 0,41 Dois anos Relação da taxa 0,32 CI95% 0,26 ; 0,40 Sem recidiva Ao fim de um ano 53% 76% Ao fim de dois anos 41% 67% Incapacidade:

Porcentagem da progressão 1 (confirmação de 12 semanas; resultado primário) 29% 17% Proporção de risco 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001 Percentagem da progressão 1 (confirmação de 24 semanas) 23% 11% Proporção de risco 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001 RM (0-2 anos) Alteração mediana % no volume de lesão T2 hiperintensa +8,8% -9,4% (p<0,001) Número médio de lesões T2 hiperintensas novas ou recentemente aumentadas 11,0 1,9 (p<0,001) Número médio de lesões T1 hipointensas 4,6 1,1 (p<0,001) Número médio de lesões realçadas por Gadolínio 1,2 0,1 (p<0,001) 1 A progressão da incapacidade foi definida como o aumento de pelo menos um 1,0 ponto na escala EDSS a partir de uma linha basal EDSS >=1,0 mantido durante 12 ou 24 semanas ou aumento de pelo menos 1,5 pontos no EDSS a partir de uma linha basal de EDSS =0 mantida durante 12 ou 24 semanas.

No subgrupo de pacientes indicados para tratamento de EM recorrente-remitente em rápida evolução (pacientes com 2 ou mais recidivas e 1 ou mais lesões Gd+), a taxa média anual de recidiva foi de 0,282 no grupo tratado com TYSABRI ™ (natalizumabe) (n=148) e 1,455 no grupo tratado com placebo (n=61) (p <0,001). A proporção de risco para progressão de incapacidade foi de 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76), p=0,008. Estes resultados foram obtidos a partir de uma análise post hoc e devem ser interpretados com precaução. Não se encontram disponíveis informações sobre a gravidade das recidivas antes da inclusão de pacientes no estudo.

Em uma análise retrospectiva pré-especificada de pacientes de TYSABRI ™ (natalizumabe) positivos para anticorpo anti-JCV dos EUA (registro TOUCH), o risco de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) foi comparado entre pacientes tratados com o intervalo de dos e aprovado e pacientes tratados com intervalo de dos e estendido (IDE), conforme identificado nos últimos 18 meses de exposição (intervalos médios de dose de aproximadamente 6 semanas

• I6S). A maioria (85%) dos pacientes tratados com IDE recebeu o intervalo de dose aprovado por ≥1 ano antes de mudar para IDE. A análise mostrou um menor risco de LMP em pacientes tratados com IDE (risco relativo = 0,06 IC 95% do risco relativo = 0,01 - 0,22).

A eficácia foi modelada para pacientes que mudaram para um intervalo de dose mais longo após ≥1 ano de uso do intervalo de dose aprovado para TYSABRI ™ (natalizumabe) e que não tiveram uma recidiva no ano anterior à mudança. A simulação e modelagem estatística farmacocinética/farmacodinâmica atuais indicam que o risco de atividade da doença EM para pacientes que mudam para intervalos de dose mais longos pode ser maior em pacientes com intervalos de dose ≥ 7 semanas. Nenhum estudo clínico prospectivo foi concluído para validar esses achados.

A eficácia de TYSABRI ™ (natalizumabe) quando administrado com IDE não foi estabelecida e, portanto, a relação risco/benefício do IDE é desconhecida (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Administração intravenosa I6S A eficácia e a segurança foram avaliadas em um estudo de fase 3b prospectivo, randomizado, intervencional, controlado, aberto, cego ao avaliador, internacional (<NOVA> <101MS329>) por meio da administração de natalizumabe via intravenosa a cada seis semanas em pacientes com EM recorrente-remitente, de acordo com os critérios McDonald 2017. O estudo foi desenhado para estimar uma diferença de eficácia entre os intervalos de dose de 6 (I6S) semanas e 4 semanas (I4S).

Foram randomizados 499 pacientes com idade entre 18 e 60 anos no estudo, com pontuação EDSS ≤ 5,5 na triagem, que receberam pelo menos 1 ano de tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe) I4S e estavam clinicamente estáveis (sem recidiva nos últimos 12 meses, sem lesões T1 realçadas por gadolínio (Gd) na triagem). No estudo, os pacientes que mudaram para I6S após pelo menos um ano de tratamento com natalizumabe I4S foram avaliados em relação aos pacientes que continuaram no tratamento I4S.

Subgrupos demográficos basais de idade, sexo, duração da exposição ao natalizumabe, país, peso corporal, status anti-JCV e número de recidivas no ano anterior à primeira dose, número de recidivas durante o uso de natalizumabe, número de tratamentos modificadores da doença (TMD) anteriores e tipo de TMD anteriores foram semelhantes entre os braços de tratamento de intervalo de dose I6S e I4S.

Tabela 1. Principais características e resultados do estudo NOVA Desenho Monoterapia; fase 3b prospectivo, randomizado, intervencional, controlado, aberto, cego ao avaliador, estudo internacional Pacientes EMRR (critérios McDonald) Administração do tratamento (parte 1) Natalizumabe 300 mg I4S Natalizumabe 300 mg I6S Randomizados 248 251

RESULTADOS População mITT a da parte 1 na semana 72 242 247 Lesões T2 novas/recém-aumentadas (N/NE) desde a linha basal até a Semana 72 Pacientes com nº de lesões = 0 189 (78,1%) 202 (81,8%) = 1 7 (3,6%) 5 (2,0%) = 2 1 (0,5%) 2 (0,8%) = 3 0 0 = 4 0 0 ≥ 5 0 2* (0.8%) ausente 45 (18,6%) 36 (14.6%) Médias ajustadas de lesões N/NE T2-hiperintensas (desfecho primário)* 95% IC b,c 0,05 (0,01 – 0,22) 0,20 (0,07 – 0,63) p = 0,0755 Proporção de pacientes que desenvolveram lesões N/NE T2 4,1% 4,3% Proporção de pacientes que desenvolveram lesões T1 hipointensas 0,8% 1,2% Proporção de pacientes que desenvolveram lesões realçadas por Gd 0,4% 0,4% Taxa de recidiva anual ajustada 0,00010 0,00013 Proporção de pacientes livres de recidiva ** 97,6% 96,9% Proporção sem agravamento de EDSS confirmado em 24 semanas 92% 90% a População mITT (intenção modificada de tratar - modified intent to treat), que incluiu todos os participantes randomizados que receberam pelo menos 1 dose do tratamento do estudo (natalizumabe IDE ou natalizumabe com intervalo de dose padrão - IDP) e tiveram pelo menos 1 resultado pós linha basal das seguintes avaliações de eficácia clínica: avaliações de eficácia de ressonância magnética, recidivas, EDSS, 9 -HPT, T25FW, SDMT, TSQM, escala CGI. b Estimado usando regressão binomial negativa com tratamento como classificação e peso corporal basal (≤80 vs >80 kg), duração da exposição ao natalizumabe no início do estudo (≤3 vs >3 anos) e região (América do Norte, Reino Unido, Europa, Israel e Austrália) como covariáveis. c As lesões observadas são incluídas na análise, independentemente de eventos intercorrentes e os valores ausentes devido à eficácia ou segurança (6 pacientes mudaram para I4S e 1 paciente tanto no I6S quanto no I4S descontinuaram o tratamento) são imputados pelo pior caso de pacientes em tratamento na mesma visita no mesmo grupo de tratamento ou de outra forma por imputação múltipla.

• A diferença numérica observada nas lesões N/NE entre os dois grupos de tratamento ocorreu por um alto número de lesões que ocorreram em dois pacientes no braço I6S – um paciente que desenvolveu lesões três meses após a interrupção do tratamento e um segundo paciente que foi diagnosticado com LMP assintomática na semana 72.

** Recidivas: As recidivas clínicas foram definidas como sintomas neurológicos novos ou recorrentes não associados a febre ou infecção e com duração mínima de 24 horas.

Referências:

POLMAN, CH. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910.

RYERSEN, LZ. et al. Risk of natalizumab-associated PML in patients with MS is reduced with extended interval dosing. Neurology 201; 93:e1452-e1462. doi:10.1212/WNL.0000000000008243.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas:

O natalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-integrina 4 (IgG4), produzido em uma linhagem de células de camundongos através de tecnologia de DNA recombinante.

O natalizumabe é um inibidor seletivo da molécula de adesão: ele atua ligando-se à sub-unidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7, que são expressas na superfície de todos os leucócitos, com exceção dos neutrófilos, inibindo a adesão dos leucócitos mediada por 4 aos seus contra-receptores. Os receptores da família 4 de integrinas incluem a molécula de adesão celular-vascular-1 (VCAM-1), que é expressa no endotélio vascular ativado, e a adressina moléculade adesãomucosal 1 (Mad CAM-1), presente nas células do endotélio vascular do trato gastrointestinal.

A perturbação destas interações moleculares previne a transmigração dos leucócitos mononucleares através do endotélio para o tecido parenquimal inflamado. In vitro, os anticorpos anti-integrina 4 também bloqueiam a adesão de células mediadas por 4 aos ligantes, como a osteopontina e um domínio alternativamente inserido de fibronectina, segmento de ligação-1 (CS-1). In vivo, TYSABRI ™ (natalizumabe) pode também agir inibindo a interação dos leucócitos que expressam α4 com seus respectivos ligantes na matriz extracelular e nas células parenquimais, suprimindo, deste modo, a atividade inflamatória presente no local da doença e inibindo o recrutamento de células imunes ativadas para os tecidos inflamados.

O mecanismo específico do TYSABRI ™ (natalizumabe) na Esclerose Múltipla não foi totalmente definido.

Na Esclerose Múltipla, acredita-se que as lesões ocorrem quando as células inflamatórias ativadas, incluindo os linfócitos T, atravessam a barreira hemato-encefálica. A migração dos leucócitos através da barreira hemato-encefálica envolve a interação entre moléculas de adesão nas células inflamatórias e seus contra-receptores presentes nas células endoteliais da parede do vaso.

A interação entre α4β1 e os seus alvos é um componente importante da inflamação patológica no cérebro, e a perturbação destas interações conduz à redução da inflamação. Em condições normais, a VCAM-1 não é expressa no parênquima cerebral. No entanto, na presença de citocinas pro-inflamatórias, aumenta-se a expressão da VCAM-1 nas células endoteliais e, possivelmente, em células da glia próximas dos locais da inflamação. No quadro da inflamação do sistema nervoso central (SNC) na Esclerose Múltipla (EM), é a interação do α4β1 com a VCAM-1, CS-1 e a osteopontina que medeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC. O bloqueio das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória presente no cérebro na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os tecidos inflamados, reduzindo, assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM.

A EC50 da ligação do natalizumabe à integrina α4β1 é estimada em 2,04 mg/L com base em um modelo farmacocinético/farmacodinâmico populacional. A média de farmacodinâmica (saturação alfa-4 em linfócitos de células mononucleares) foi semelhante entre os intervalos de administração de dose I6S e I4S, com a diferença na % média de saturação alfa -4 variando de 9 a 16%.

Propriedades Farmacocinéticas:

Na administração repetida de uma dose de 300 mg de natalizumabe por via intravenosa a pacientes com Esclerose Múltipla (EM), a concentração sérica máxima média observada foi de 110 ± 52 μg/mL. A média das concentrações mínimas de natalizumabe em estado de equilíbrio ao longo do período de tratamento variou entre 23 μg/mL e 29 μg/mL no intervalo de dose I4S.

Em qualquer momento, as concentrações mínimas médias para I6S de dose foram aproximadamente 60 a 70% mais baixas do que para o I4S. O tempo previsto para alcançar o estado de equilíbrio foi de aproximadamente 24 semanas.

A análise farmacocinética de população inclui 12 estudos com 1.781 pacientes recebendo doses variando de 1 a 6 mg/kg e doses fixas de 150/300 mg. A estimativa média populacional de clearance foi de 6,08 mL/h, (5,75-6,33 mL/h, intervalo de confiança de 95%), o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio foi de 5,96 L (5,59-6,38 L, intervalo de confiança de 95%) e a meia-vida mediana estimada foi de 28,2 dias. A análise populacional de 1.781 pacientes explorou os efeitos de covariáveis selecionadas na farmacocinética, incluindo peso corporal, idade, sexo e a presença de anticorpos anti-natalizumabe. Apenas o peso corporal e a presença de anticorpos anti-natalizumabe influenciaram a disponibilidade de natalizumabe. O clearance de natalizumabe aumentou com o peso corporal de maneira menos proporcional, de modo que uma alteração de +/- 43% no peso corporal resultou em apenas uma alteração de -33% a 30% no clearance. A presença de anticorpos anti-natalizumabe persistentes aumentou o clearance de natalizumabe aproximadamente 2,45 vezes, consistente com as concentrações séricas reduzidas de natalizumabe observadas em pacientes persistentemente positivos para anticorpos.

A farmacocinética do natalizumabe em pacientes pediátricos com EM não foi estabelecida. A farmacocinética do natalizumabe em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi estudada.

O efeito da troca plasmática (PLEX) no clearance e na farmacodinâmica do natalizumabe foi avaliado em um estudo envolvendo 12 pacientes com EM. As estimativas da remoção total de natalizumabe após 3 trocas plasmáticas (ao longo do intervalo de 5 a 8 dias) foi de, aproximadamente, 70 a 80%. Isto é comparável aos, aproximadamente, 40% observados em estudos anteriores em que as medições ocorreram após a descontinuação do medicamento ao longo de um período similar de observação. Quando as concentrações séricas do medicamento caíram abaixo de 1 mcg/ml após 3 trocas plasmáticas (n = 4/12 pacientes), a saturação do receptor de integrina alfa-4 caiu abaixo de 50%. Em um subestudo (n = 6 pacientes), a média da migração de linfócitos ex vivo aumentou. Esses dados sugerem que trocas plasmáticas adicionais podem ser necessárias para reduzir de forma mais consistente as concentrações séricas de natalizumabe para níveis subterapêuticos. Os resultados de uma análise retrospectiva sobre PLEX em pacientes tratados com TYSABRI ™ (natalizumabe) e que desenvolveram leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) estão descritos na seção “5. Advertências e Precauções".

Contraindicações

TYSABRI™ (natalizumabe) é contraindicado para pacientes com história de hipersensibilidade ao natalizumabe, ou a qualquer outro componente da fórmula.

TYSABRI™ (natalizumabe) é contraindicado para pacientes que tem Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Também é contraindicado para pacientes que apresentem maior risco de manifestação de infecções oportunistas, incluindo pacientes imunocomprometidos (aqueles que estão atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores (IS) ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, por exemplo com mitoxantrona ou ciclofosfamida).

A combinação de TYSABRI ™ (natalizumabe) com betainterferonas e acetato de glatirâmer é contraindicada.

TYSABRI™ (natalizumabe) é contraindicado em pacientes com câncer, exceto no caso de pacientes com carcinoma das células basais cutâneas.

Advertências e precauções

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) A utilização do TYSABRI™ (natalizumabe) tem sido associada a um risco aumentado de LMP, uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, e que pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave. Devido ao aumento do risco de desenvolver LMP, os benefícios e riscos do tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe), devem ser considerados individualmente pelo médico especialista e pelo paciente. Os pacientes devem ser monitorados em intervalos regulares ao longo do tratamento e devem ser instruídos juntamente com seus cuidadores sobre os primeiros sinais e sintomas de LMP. O vírus JC também pode provocar neuropatia de células granulares (NCG), que tem sido relatada em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe). Os sintomas da NCG por JCV são semelhantes aos sintomas de LMP (por exemplo, síndrome cerebelar).

Os seguintes fatores de risco estão associados a um risco aumentado de LMP:

• Presença de anticorpos anti-JCV.
• Duração do tratamento, especialmente acima de 2 anos. Após 2 anos, todos os pacientes devem ser novamente informados sobre o risco de LMP com TYSABRI ™ (natalizumabe).
• Uso de imunossupressores antes do tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe).

Pacientes que possuem resultado positivo para anticorpos anti-JCV têm um risco aumentado de desenvolver LMP comparados aos pacientes que possuem resultado negativo para anticorpos anti-JCV.

Pacientes que tenham todos os três fatores de risco para desenvolver LMP (como resultado positivo para anticorpo anti-JCV e tratamento acima de 2 anos e o uso de terapia anterior com imunossupressor) apresentam um risco significativamente maior de desenvolver LMP.

Pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) que possuam resultado de anticorpos anti-JCV positivo que não tenham feito uso prévio de imunossupressores, o nível de resposta aos anticorpos anti-JCV (índice) está associado com o nível de risco para LMP.

Em pacientes positivos para anticorpos anti -JCV, sugere-se que o intervalo de dose estendido de TYSABRI™ (natalizumabe) (intervalo médio de dose de aproximadamente 6 semanas) esteja associado a um menor risco de LMP em comparação ao intervalo de dose aprovado. Se utilizar o intervalo de dose estendido, é necessário cuidado, porque a eficácia do intervalo de dose estendido não foi estabelecida e a relação risco-benefício associada é atualmente desconhecida (ver item “1. Resultados de Eficácia”).

Em pacientes considerados de alto risco, o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) deve ser continuado somente se os benefícios superarem os riscos.

Teste de anticorpos anti-JCV O teste de detecção de anticorpos anti-JCV fornece informações que suportam a estratificação de risco no tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe). Recomenda-se a avaliação por meio do teste sérico que avalia a presença de anticorpos anti-JCV antes de se iniciar a terapia com TYSABRI™ (natalizumabe) e para pacientes em tratamento com o medicamento sem avaliação prévia de anticorpos anti-JCV.

Os pacientes que são negativos para anticorpo anti-JCV ainda correm risco de desenvolver LMP devido à possibilidade de uma nova infecção pelo vírus JC, nível flutuante de anticorpos ou um resultado falso-negativo do teste. Portanto, recomenda-se que os pacientes com um resultado negativo no teste de detecção de anticorpo anti-JCV sejam retestados a cada 6 meses.

Recomenda-se que pacientes com baixo índice e que não tenham feito uso prévio com imunossupressores, mas tenham atingido 2 anos de tratamento, sejam retestados para anticorpos anti-JCV a cada 6 meses.

O ensaio para detecção de anticorpos anti-JCV (ELISA) não deve ser utilizado para diagnóstico de LMP. A utilização de plasmaferese/troca plasmática (PLEX) ou de imunoglobulina intravenosa (IVIg) pode afetar a interpretação significativa do teste de anticorpo anti-JCV sérico. Os pacientes não devem ser submetidos ao teste de anticorpos anti-JCV no período de 2 semanas após a PLEX devido à remoção dos anticorpos séricos, ou no período de 6 meses após o uso de IVIg (o período de 6 meses equivale a 5 meias-vidas para imunoglobulinas).

O Algoritmo de Estimativa de Risco de LMP (Figura 1) resume o risco de LMP por detecção de anticorpo anti-JCV, uso de imunossupressor prévio e duração do tratamento (por ano de tratamento) e estratifica este risco de acordo com o índice de anticorpo anti-JCV, quando aplicável.

Figura 1: Algoritmo para estimativa de risco de LMP Tempo de exposição à Natalizumabe Risco estimado de LMP por 1000 pacientes Pacientes sem uso prévio de Pacientes com uso prévio de IS Sem valor de Índice Índice  0,9 Índice > 0.9  1,5 Índice > 1,5 1-12 meses 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3 13-24 meses 0,6 0,1 0,3 0,9 0,4 25-36 meses 2 0,2 0,8 3 4 37-48 meses 4 0,4 2 7 8 49-60 meses 5 0,5 2 8 8 61-72 meses 6 0,6 3 10 6 IS: imunossupressor, JCV = vírus John Cunningham; LMP = Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva.

Risco estimado de LMP e pacientes com anticorpo anti-JCV positivo foi avaliado a partir do método “Tabela de Vida” baseado na coorte de 21.696 pacientes que participaram dos estudos clínicos STRATIFY-2, TOP, TYGRIS e STRATA. A estratificação do risco LMP de acordo com o índex de anticorpos anti-JCV para pacientes sem uso prévio de IS foi obtida a partir da combinação do risco global anual com a distribuição do índice de anticorpos.

A estimativa de risco de LMP em pacientes com anticorpos anti-JCV e uso prévio de IS baseia-se em dados de estudos clínicos de Tysabri ™ (natalizumabe), nos quais o uso anterior de IS corresponde às terapias de IS a seguir: mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida e micofenolato mofetil.

O risco de LMP em pacientes com teste negativo para anticorpos anti-JCV foi estimado com base em dados de pós-comercialização de aproximadamente 125.000 pacientes expostos ao

TYSABRI ™ (natalizumabe). A exposição é mostrada por até 72 meses apenas, pois dados de acima de 6 anos de tratamento são escassos.

Figura 2: Risco Cumulativo de LMP ao Longo do Tempo Para Pacientes Positivos para Anticorpo Anti-JCV Estratificado por IS Anterior IS: imunossupressor, JCV = vírus John Cunningham; LMP = Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva.

Nota: número de casos de PML após 72 infusões; Sem IS Prévio = 11, IS Prévio = 4.

Para os pacientes com dados ausentes sobre o status de anticorpo anti-JCV e/ou uso prévio de IS, é utilizada a metodologia de imputação múltipla para imputar o status. (a) número médio de pacientes que estavam no estudo e não apresentaram o evento ao final do tempo especificado ao longo de várias imputações. (b) Número cumulativo de casos de PML ao final do período especificado.

FONTE: TYSABRIMS/PRAC-ART20/POOLED/F-TTPML-KM-PRIORIS-MI5-V2.SAS Classificação de Risco para LMP Em pacientes negativos para anticorpo anti-JCV, o risco estimado de LMP se baseia em dados pós-comercialização de aproximadamente 125.000 pacientes expostos, onde a incidência de LMP é 0,1/1000 pacientes.

Em pacientes positivos para anticorpos anti-JCV que não utilizaram IS previamente, o nível de anticorpo anti-JCV (índice) está associado com o nível do risco para LMP. As evidências científicas atuais, sugerem que o risco para LMP em índices de anticorpos anti-JCV igual ou abaixo de 0,9 é baixo, e aumenta substancialmente com índices de anticorpos anti-JCV acima de 1,5, para os pacientes que receberam tratamento com natalizumabe por mais de 2 anos.

São considerados pacientes com alto risco de LMP:

• Aqueles que possuem os três fatores de risco para LMP (por exemplo, são positivos para anticorpo anti-JCV e tenham recebido tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) por mais de 2 anos, e receberam terapia anterior com imunossupressores);
• Com altos índices de anticorpos anti-JCV que foram tratados por mais de 2 anos com TYSABRI™ (natalizumabe) e sem uso prévio de imunossupressor.

Caso o médico considere necessária a avaliação do risco de LMP por meio do índice de anticorpo anti-JCV, sugere-se que ele solicite a adição desse resultado no laudo do teste do status do anticorpo anti-JCV. Esta informação será enviada diretamente do laboratório que realiza os testes para o médico.

Monitoramento e Avaliação de LMP por Ressonância Magnética Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe), deve-se ter disponível uma Ressonância Magnética Nuclear (RMN) recente do paciente (normalmente com 3 meses) como referência, e que o exame seja repetido, no mínimo, anualmente. Para pacientes com alto risco de LMP deve ser considerada a realização de RMN com um protocolo abreviado com maior frequência (como por exemplo, a cada 3 a 6 meses).

A LMP deve ser considerada como um diagnóstico diferencial em qualquer paciente com Esclerose Múltipla Recorrente Remitente (EMRR) em tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) que apresentem sintomas neurológicos e/ou novas lesões cerebrais demonstradas na RMN. Foram relatados casos de LMP assintomáticos baseados em imagens de RMN e exame de JCV DNA positivo no líquido cefalorraquidiano (LCR).

Figura 3: Fluxograma para acompanhamento dos pacientes de acordo com o risco de

LMP DWI = imagem ponderada de difusão; FLAIR = recuperação inversa da atenuação de fluido ; JCV = vírus John Cunningham;

RMN = Ressonância Magnética Nuclear .

Se houver suspeita de LMP ou NCG por JCV, o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) deve ser suspenso até que o diagnóstico de LMP seja excluído.

O médico deve avaliar o paciente a fim de determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica e, se assim for, se estes sintomas são típicos de EM ou possivelmente sugestivos de LMP ou NCG por JCV. Se existir qualquer dúvida diagnóstica, deve-se considerar uma avaliação minuciosa, incluindo imagens por RMN preferencialmente com contraste (para comparação com imagens anteriores ao tratamento) , e análise do líquido cefalorraquidiano para detecção de DNA viral de JC e repetição da avaliação neurológica.

Assim que o médico tiver excluído completamente a hipótese de LMP e/ou NCG por JCV (se necessário, repetindo as investigações clínicas, por imagem e/ou laboratoriais, se continuar a existir suspeita clínica), o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) pode ser retomado.

O médico deve atentar-se aos sintomas que possam sugerir LMP ou NCG por JCV, os quais o paciente poderá não notar (por exemplo, sintomas cognitivos, psiquiátricos ou síndrome cerebelar). Os pacientes devem também ser aconselhados a avisarem seus familiares ou cuidadores sobre o seu tratamento, dado que estes poderão notar sintomas os quais o paciente não reconheça.

Houve relatos de LMP após a descontinuação de TYSABRI ™ (natalizumabe) em pacientes que não apresentavam sinais indicativos de LMP no momento da descontinuação do tratamento.

Pacientes e médicos devem continuar a seguir o mesmo protocolo de monitoramento de LMP e estar atentos a quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de LMP durante aproximadamente 6 meses após a descontinuação do tratamento TYSABRI™ (natalizumabe).

Se o paciente desenvolver LMP, o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) deve ser permanentemente suspenso.

Após a reconstituição do sistema imunológico em pacientes imunocomprometidos com LMP, observou-se a melhora do estado clínico do paciente.

Com base em uma análise retrospectiva de pacientes tratados com natalizumabe desde a sua aprovação, não foi observada diferença na sobrevida de 2 anos após o diagnóstico de LMP entre pacientes que receberam PLEX e aqueles que não receberam. Deve ser utilizado o julgamento médico ao considerar o uso da PLEX no tratamento da LMP.

LMP e IRIS (Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune) Na maioria dos pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) e que desenvolveram LMP, a síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) ocorreu após a descontinuação ou remoção (por plasmaférese; PLEX) de natalizumabe. Em pacientes que foram submetidos a plasmaférese, a IRIS ocorreu no intervalo de alguns dias a várias semanas. IRIS apresenta -se como uma piora do estado neurológico que pode ser rápida, pode ndo levar a complicações neurológicas graves e ser fatal. Deve ser realizado o monitoramento do desenvolvimento de IRIS e o tratamento adequado da inflamação associada.

Infecções, incluindo o utras infecções oportunistas Foram relatadas outras infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI™ (natalizumabe), principalmente em pacientes com doença de Crohn imunocomprometidos, ou nos quais existia uma comorbilidade significativa. No entanto, atualmente não é possível excluir o risco aumentado do aparecimento de outras infecções oportunistas com a utilização do medicamento em pacientes que não apresentem este tipo de comorbilidade. Foram igualmente detectadas infecções oportunistas em pacientes com Esclerose Múltipla tratados em monoterapia com TYSABRI™ (natalizumabe) (Ver item “9. Reações Adversas”).

TYSABRI™ (natalizumabe) aumenta o risco de desenvolver encefalite e meningite causadas pelos vírus herpes simplex e varicela zoster. Casos graves, com risco de morte, e algumas vezes fatais, foram relatados no contexto de pós-comercialização em pacientes com EM tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) (Ver item “9. Reações Adversas”). Caso ocorra encefalite herpética ou meningite, o medicamento deve ser descontinuado e o tratamento apropriado para encefalite herpética e meningite deve ser administrado.

A necrose aguda da retina (NAR) é uma infecção viral rara e fulminante da retina causada pela família de vírus herpes (por exemplo, varicela zoster). A NAR foi observada em pacientes em tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) podendo causar cegueira. Os pacientes que apresentarem sintomas oculares, como acuidade visual diminuída, vermelhidão e dor no olho , devem ser encaminhados para exame da retina para triagem de NRA. Após o diagnóstico clínico de NAR, a descontinuação de TYSABRI™ (natalizumabe) deve ser considerada para estes pacientes.

Ao prescrever TYSABRI™ (natalizumabe), os médicos devem estar cientes da possibilidade de ocorrência de outras infecções oportunistas durante o tratamento, devendo inclui-las no diagnóstico diferencial de infecções que ocorrem em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe). Caso haja suspeita de uma infecção oportunista, o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) deve ser suspenso até se excluir a presença dessas infecções por meio de outras avaliações.

Se um paciente que estiver em tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) desenvolver uma infecção oportunista, o tratamento deve ser permanentemente suspenso.

Orientação ao paciente Os médicos devem informar os pacientes quanto aos benefícios e riscos do tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe). Os pacientes devem ser orientados para que caso apresentem qualquer sintoma de infecção e precisem fazer uma consulta em um hospital, que informem ao médico ou profissional de saúde que está utilizando TYSABRI™ (natalizumabe).

Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre a importância de não interromper a terapia, principalmente nos primeiros meses do tratamento (consulte item “Hipersensibilidade”).

Hipersensibilidade Alguns casos de hipersensibilidade foram associados ao TYSABRI™ (natalizumabe), incluindo reações sistêmicas graves (Ver item “9. Reações Adversas”). Estas reações ocorreram, geralmente, durante a infusão ou até 1 hora após o término da infusão. O risco de hipersensibilidade foi maior nas primeiras infusões e em pacientes re-expostos ao TYSABRI™ (natalizumabe) após uma curta exposição inicial (uma ou duas infusões) com um período extendido (três meses ou mais) sem tratamento. No entanto, o risco de reações de hipersensibilidade deve ser considerado em cada infusão administrada.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao TYSABRI™ (natalizumabe).

Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento (Ver item “9. Reações Adversas”). Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da infusão.

Suspenda a administração de TYSABRI™ (natalizumabe) e inicie a terapêutica apropriada aos primeiros sintomas ou sinais de hipersensibilidade.

Os pacientes que comprovadamente apresentarem uma reação de hipersensibilidade devem permanentemente suspender o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe).

Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores A segurança e eficácia de TYSABRI™ (natalizumabe) em combinação com outras terapias imunossupressoras e antineoplásicas não foram totalmente estabelecidas. O uso concomitante destes medicamentos com TYSABRI™ (natalizumabe) pode aumentar o risco de infecções, incluindo infecções oportunistas, e por isso é contraindicado (Ver item “4. Contraindicações”).

Pacientes com histórico de tratamento com medicamentos imunossupressores têm um risco aumentado para LMP. Deve-se tomar cuidado com pacientes que receberam imunossupressores previamente a fim de que haja tempo suficiente para a recuperação da função imune. Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe), o médico deve avaliar cada caso individualmente para determinar se existe evidência de um estado de imunocomprometimento (Ver “item 4. Contraindicações”).

Em estudos clínicos de fase 3, o tratamento concomitante dos surtos com regimes curtos de corticosteroides não foi associado ao aumento da taxa de infecção. Regimes curtos de corticosteroides podem ser usados em combinação com TYSABRI™ (natalizumabe).

Imunogenicidade Exacerbações da doença ou efeitos relacionados com a infusão podem indicar o desenvolvimento de anticorpos anti-natalizumabe. No caso da ocorrência dos referidos efeitos, deve ser feita uma avaliação quanto à presença de anticorpos e, se estes continuarem positivos num teste de confirmação após pelo menos 6 semanas, o tratamento deve ser interrompido porque a presença de anticorpos persistentes está associada a uma diminuição substancial da eficácia de TYSABRI™ (natalizumabe) e a um aumento da incidência de reações de hipersensibilidade (Ver “item 4. Contraindicações”).

Pacientes que receberam uma exposição inicial curta de TYSABRI™ (natalizumabe) e seguem por um período sem tratamento, possuem maior risco de desenvolver anticorpos anti-natalizumabe e/ou hipersensibilidade após a reintrodução do tratamento; a presença de anticorpos deve ser avaliada e, se continuar positiva em um teste confirmatório após pelo menos 6 semanas, o paciente não deve receber mais o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe).

Lesão hepática Relatos espontâneos de lesão hepática foram repo rtados durante o uso comercial de

TYSABRI ™ (natalizumabe). Estas lesões hepáticas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, mesmo após a primeira dose. Em alguns casos, a reação ocorreu novamente quando TYSABRI ™ (natalizumabe) foi reintroduzido. Alguns pacientes com história prévia de anormalidades das enzimas hepáticas tiveram exacerbação das alterações enquanto em uso de TYSABRI ™ (natalizumabe). Os pacientes devem ter suas funções hepáticas monitoradas regularmente e devem ser instruídos a contatar seu médico caso ocorra sinais e sintomas sugestivos de lesão hepática, como icterícia e vômito. Em casos de lesão hepática significativa, o uso de TYSABRI ™ (natalizumabe) deve ser descontinuado.

Interrompendo o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) Se a decisão é pela interrupção do tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe), o médico precisa estar atento que o medicamento permanece no sangue e mantém os efeitos farmacodinâmicos (como, por exemplo, uma contagem aumentada de linfócitos) por, aproximadamente, 12 semanas após a última dose. O início de outra terapia durante este intervalo resultará em exposição concomitante com o TYSABRI ™ (natalizumabe). Para outros medicamentos, como interferonas e acetato de glatirâmer, a exposição concomitante neste intervalo não foi associada a riscos em relação à segurança nos estudos clínicos realizados. Não há estudos disponíveis em pacientes com EM quanto ao uso concomitante com medicamentos imunossupressores; o uso destes medicamentos imediatamente após a interrupção do tratamento com o TYSABRI ™ (natalizumabe) pode levar a um efeito imunossupressor adicional. Esta situação deve ser cuidadosamente considerada caso a caso, e um período de wash-out do TYSABRI ™ (natalizumabe) pode ser apropriado. Regimes curtos de corticoesteroides usados para tratar os surtos não foram associados com o aumento de infecções durante os estudos clínicos.

Conteúdo de sódio em TYSABRI™ (natalizumabe)

TYSABRI ™ (natalizumabe) contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola de produto. Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%), este produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto deve ser levado em consideração em pacientes com dieta controlada de sódio.

Gravidez e lactação:

Não existem dados suficientes sobre a utilização de natalizumabe em mulheres grávidas.

No período pós-comercialização, foram relatados casos de trombocitopenia e anemia em bebês nascidos de mulheres expostas ao natalizumabe durante a gravidez. O monitoramento da contagem de plaquetas, hemoglobinas e hematócritos é recomendado em recém-nascidos de mulheres expostas ao natalizumabe durante a gravidez.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O natalizumabe não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário. Se uma mulher engravidar enquanto estiver em uso de TYSABRI™ (natalizumabe), deve-se considerar a hipótese de interrupção do tratamento.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

TYSABRI™ (natalizumabe) é excretado no leite humano. O efeito do natalizumabe recém-nascidos ou bebês é desconhecido. As pacientes que estiverem em tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) não devem amamentar.

Fertilidade A redução da fertilidade em cobaias fêmeas foi observada em um dos estudos que utilizaram doses superiores à dose humana; o TYSABRI™ (natalizumabe) não teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.

Considera-se improvável que o natalizumabe afete a fertilidade em humanos na dose máxima recomendável.

Idosos

TYSABRI ™ (natalizumabe) não é recomendado para pacientes com idade superior a 65 anos devido à falta de dados nesta população.

População pediátrica A eficácia e segurança do TYSABRI ™ (natalizumabe) em crianças e adolescentes com idade até 18 anos não foram estabelecidas. Nenhuma recomendação em relação à posologia pode ser feita. Os dados disponíveis estão descritos na seção “3 Características Farmacológicas” e “9 Reações Adversas”.

Insuficiência renal e hepática Não foram realizados estudos para determinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática no tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe). No entanto, o mecanismo de eliminação e os resultados de farmacocinética sugerem que não é necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas Não foram realizados estudos sobre o efeito de TYSABRI™ (natalizumabe) na habilidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, como a tontura tem sido muito comumente reportada, os pacientes que apresentarem esta reação adversa devem ser advertidos a não dirigir ou utilizar máquinas até que a tontura cesse.

Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

De modo consistente com a atividade farmacológica do natalizumabe, observou-se a circulação alterada de linfócitos sob a forma de glóbulos brancos bem como o aumento no peso do baço na maior parte dos estudos in vivo. Estas alterações foram reversíveis e não pareceram ter quaisquer consequências toxicológicas adversas.

O crescimento e a metástase de células tumorais de melanoma e células tumorais linfoblásticas de leucemia não aumentaram com a administração de TYSABRI ™ (natalizumabe) em estudos realizados com camundongos.

Não foram observados quaisquer efeitos clastogênicos ou mutagênicos do TYSABRI ™ (natalizumabe) no teste de Ames ou em análises a aberrações cromossômicas humanas. O natalizumabe não revelou quaisquer efeitos, em análises in vitro, de proliferação ou citotoxicidade da linha tumoral positiva de integrina α4.

Em um dos estudos, foram observadas reduções na fertilidade da cobaia fêmea quando se utilizaram doses superiores à dose humana; o TYSABRI ™ (natalizumabe) não teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.

O efeito do TYSABRI ™ (natalizumabe) sobre a reprodução foi avaliado em 5 estudos, 3 realizados com cobaias e 2 com macacos cynomolgus. Estes estudos não revelaram indícios de efeitos teratogênicos nem de efeitos sobre o crescimento das crias. Em um estudo realizado com cobaias, observou-se uma pequena redução na taxa de sobrevivência das crias. Num estudo realizado com macacos, o número de abortos duplicou nos grupos tratados com

TYSABRI ™ (natalizumabe) 30 mg/kg relativamente aos grupos de controle correspondentes: este foi o resultado de uma elevada incidência de aborto nos grupos tratados do primeiro coorte que não foi observado no segundo coorte. Não foram observados quaisquer efeitos nos índices de abortos em qualquer outro estudo. Um estudo realizado com macacas cynomolgus grávidas revelou alterações relacionadas com o TYSABRI ™ (natalizumabe) no feto que incluíam anemia leve, redução na contagem de plaquetas, aumento do peso do baço e diminuição do peso do fígado e do timo. Estas alterações estiveram associadas ao aumento de hematopoiese extra-medular esplênica, atrofia do timo e hematopoiese hepática diminuída. As contagens de plaquetas também diminuíram em crias nascidas de mães tratadas com TYSABRI ™ (natalizumabe) até ao parto, não havendo, no entanto, qualquer indício de anemia nessas crias.

Todas as alterações foram observadas com doses superiores à dose humana e foram revertidas após o clearance de TYSABRI ™ (natalizumabe).

Nas macacas cynomolgus tratadas com TYSABRI ™ (natalizumabe) até o parto, foram detectados níveis reduzidos de natalizumabe no leite materno de alguns animais.

Interações medicamentosas

O uso de TYSABRI ™ (natalizumabe) em combinação com betainterferonas e acetato de glatirâmer está contraindicado.

Imunização Em um estudo randomizado e aberto com 60 pacientes portadores de EM recorrente-remitente, não houve diferença significativa na resposta imune humoral a uma reexposição ao antígeno (toxoide tetânico) e somente uma resposta imune humoral um pouco mais lenta e reduzida a um neoantígeno (hemocianina ou KLH - keyhole limpet haemocyanin) foi observada em pacientes que foram tratados com TYSABRI ™ (natalizumabe) por 6 meses comparado com o grupo controle não tratado. Vacinas vivas não foram estudadas.

Cuidados de armazenamento do medicamento tysabri

™ (natalizumabe) deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Não congelar.

Mantenha o frasco-ampola dentro da embalagem para protegê-lo da luz.

Validade do medicamento: 48 meses a partir da data de fabricação desde que observados os cuidados de conservação do produto TYSABRI ™ (natalizumabe).

Após a diluição com cloreto de sódio a 0,9%, recomenda-se o uso imediato. Se a solução diluída não for utilizada imediatamente, a solução diluída deverá ser armazenada sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em até 8 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TYSABRI ™ (natalizumabe) é uma solução concentrada para infusão, um líquido transparente incolor a levemente opalescente, que deve ser preparada e administrada por um médico ou profissional de saúde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento .

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe) deve ser iniciado e continuamente supervisionado por um médico especialista com experiência em diagnóstico e tratamento de doenças neurológicas, em centros com fácil acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear (RMN).

Após 2 anos de tratamento, os pacientes deverão ser informados novamente sobre os riscos de

TYSABRI ™ (natalizumabe), especialmente em relação ao aumento do risco de desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), e devem ser instruídos, junto com seus cuidadores, sobre os sinais e sintomas da LMP.

Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com betainterferonas ou acetato de glatirâmer para o natalizumabe desde que não existam anomalias importantes relacionadas com o tratamento anterior como, por exemplo, neutropenia. Se existirem sinais de anomalias relacionadas com o tratamento anterior, estes devem voltar ao normal antes de se dar início ao tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe).

É possível que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos imunossupressores como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e azatioprina. Estes fármacos têm o efeito potencial de provocar imunossupressão prolongada, mesmo depois de ter sido suspenso o tratamento. Por este motivo, antes de iniciar o tratamento com TYSABRI ™ (natalizumabe), o médico deve confirmar se estes pacientes não se encontram imunocomprometidos (Ver item “5. Advertências e Precauções”).

Método e via de administração:

TYSABRI ™ (natalizumabe) apresenta-se sob a forma de solução concentrada que deve ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes da administração por infusão intravenosa.

Após a diluição, a infusão deve ser administrada por aproximadamente 1 hora.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao TYSABRI ™ (natalizumabe).

Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento.

Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da infusão, bem como o acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear.

Após as primeiras 12 doses intravenosas de TYSABRI ™ (natalizumabe), os pacientes devem continuar a ser observados durante a infusão e, após a infusão, devem ser observados de acordo com o julgamento clínico.

TYSABRI ™ (natalizumabe) não deve ser administrado como injeção em bolus.

Instruções de uso:

1. Antes da diluição e administração, inspecione o frasco-ampola de TYSABRI ™ (natalizumabe) quanto a presença de partículas. Se forem observadas partículas e/ou se o líquido no frasco-ampola não estiver incolor, de transparente a levemente opalescente, o medicamento não deverá ser utilizado.

2. Utilize técnica asséptica ao preparar a solução de TYSABRI ™ (natalizumabe) para infusão intravenosa (IV). Retire a tampa flip-off do frasco-ampola. Introduza a agulha da seringa no frasco-ampola no centro da rolha de borracha e retire os 15 mL de solução concentrada.

3. Adicione os 15 mL de solução concentrada a 100 mL de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Inverta cuidadosamente a solução de modo a misturar completamente.

Não agitar.

Tysabri

™ (natalizumabe) não deve ser misturado com outros medicamentos ou diluentes.

5. Inspecione visualmente o produto diluído para verificar se apresenta partículas ou descoloração antes da administração. Não utilize se observar descoloração ou partículas estranhas.

6. O produto diluído deve ser utilizado o mais rapidamente possível e sempre nas 8 horas seguintes à diluição. Se o produto diluído for conservado a uma temperatura entre 2˚C e 8˚C (não congelar), deixe a solução atingir a temperatura ambiente antes da infusão.

7. A solução diluída deve ser administrada por infusão intravenosa ao longo de 1 hora a uma velocidade de aproximadamente 2 mL/minuto.

8. Após a conclusão da infusão, lave a linha intravenosa com uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

9. Cada frasco-ampola de TYSABRI ™ (natalizumabe) destina-se apenas a uma única utilização.

10. Os produtos não utilizados ou os resíduos da infusão devem ser eliminados adequadamente.

Posologia:

Cada embalagem de TYSABRI ™ (natalizumabe) contém um 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada. A dose recomendada de TYSABRI ™ (natalizumabe) para o tratamento de Esclerose Múltipla recorrente-remitente é de 300 mg, administrada a cada 4 semanas.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não apresentem indícios de benefício passados 6 meses.

Dados de segurança e eficácia após 2 anos de tratamento com natalizumabe foram gerados a partir de estudos controlados e duplo cegos. Após 2 anos, a continuação da terapia deve ser considerada somente após uma reavaliação do potencial de benefícios e riscos. Os pacientes deverão ser informados novamente sobre os fatores de risco de desenvolvimento de LMP, como duração do tratamento, uso prévio de imunossupressores e presença de anticorpos anti -JCV) (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Reintrodução A eficácia na reintrodução não foi estabelecida.

Reações adversas

Uma vez que estudos clínicos são conduzidos em diversas situações, as taxas de reações adversas observadas nos estudos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não corresponder às taxas observadas na prática clínica.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10%) foram dor de cabeça e fadiga em ambos os estudos conduzidos com população de pacientes portadores de EM e de pacientes não portadores de EM. Outras reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) na população de pacientes com EM foram artralgia, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório inferior, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades, desconforto abdominal, diarreia não especificada e erupções cutâneas. Outras reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) em pacientes não portadores de EM foram infecções do trato respiratório superior e náusea.

Em estudos controlados por placebo realizados em 1.617 pacientes com EM tratados com natalizumabe por no máximo 2 anos (placebo: 1.135), ocorreram reações adversas que levaram à interrupção do tratamento em 5,8% dos pacientes tratados com natalizumabe (placebo: 4,8%).

Ao longo dos 2 anos de duração dos estudos, 43,5% dos pacientes tratados com natalizumabe relataram reações adversas ao medicamento (placebo: 39,6%).

As reações adversas mais frequentes que resultaram em intervenção clínica (isto é, descontinuação do tratamento com TYSABRI™) em estudos de EM foram urticaria (1%) e outras reações de hipersensibilidade (1%). Em estudos com pacientes não portadores de EM, essas reações foram exacerbação da doença de base (4,2%) e reações de hipersensibilidade aguda (1,5%).

As reações adversas de maior incidência identificadas nos estudos controlados por placebo em pacientes com EM com o natalizumabe administrado na dose recomendada são: tontura, náuseas, urticária e rigidez associadas às infusões.

As reações adversas graves mais comuns em estudos de EM com TYSABRI ™ (natalizumabe) foram infecções (3,2% versus 2,6% com placebo, inclusive infecção do trato urinário [0,8% versus 0,3%] e pneumonia [0,6% versus 0%]), reações de hipersensibilidade aguda (1,1% versus 0,3%, inclusive anafilaxia [0,8% versus 0%]), depressão (1,0% versus 1,0%, incluindo ideação ou tentativas suicidas [0,6% versus 0,3%]), e colelitíase (1,0% versus 0,3%).

Apendicite também foi uma reação adversa comum em pacientes que receberam TYSABRI ™ (natalizumabe) (0,8% versus 0,2% com placebo).

A tabela 2 enumera as reações adversas e as anormalidades laboratoriais observadas em um estudo com pacientes de EM em uso de TYSABRI ™ (natalizumabe) com uma incidência maior do que 1%, em comparação com placebo.

Tabela 2: Reações Adversas em estudo de EM Reações Adversas Tysabri ™ (natalizumabe) n=627 % Placebo n=312 % Geral Dor de cabeça Fadiga Artralgia Desconforto torácico Reações de hipersensibilidade aguda** Outras reações de hipersensibilidade** Alergia sazonal Rigidez Aumento de peso Diminuição de peso Infecção Infecção de trato urinário Infecção de trato respiratório inferior Gastroenterite Vaginite* Infecções dentárias Herpes Tonsilite Psiquiátrica Depressão Transtornos Musculoesqueléticos e de Tecidos Conjuntivos Dor nas extremidades Câimbras Inchaço das articulações Gastrointestinal Desconforto abdominal Diarrea não especificada Teste de função hepática Pele Erupção cutânea Dermatite Prurido Sudorese noturna Transtornos menstruais* 38 27 19 5 4 5 3 3 2 2 21 17 11 10 9 8 7 19 16 5 2 11 10 5 12 7 4 1 33 21 14 3 <1 2 2 <1 <1 <1 17 16 9 6 7 7 5 16 14 3 1 10 9 4 9 4 2 0 Reações Adversas Tysabri ™ (natalizumabe) n=627 % Placebo n=312 % Menstruação irregular Dismenorreia Amenorreia Cisto ovariano Transtornos neurológicos Sonolência Vertigem Transtornos renais e urinários Incontinência urinária Urgência urinária Lesões Lesões em membros não especificadas Laceração da pele Queimadura térmica 5 3 2 2 2 6 4 9 3 2 1 4 <1 1 <1 <1 5 3 7 2 <1 <1 *Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.

**Reações de hipersensibilidade aguda são definidas como reações que ocorrem dentro de 2 horas após a infusão enquanto as outras reações de hipersensibilidade são aquelas que ocorrem após mais de 2 horas da infusão.

Em outro estudo com pacientes portadores de EM edema periférico ocorreu em maior frequência em pacientes que receberam TYSABRI ™ (natalizumabe) (5% versus 1% com placebo).

TYSABRI™ (natalizumabe) também foi estudado para outra indicação não relacionada com EM e os achados de segurança se encontram listados nas tabelas a seguir (Tabela 3 e Tabela 4).

Tabela 3. Reações Adversas em estudos com população de pacientes não portadores de EM (média de exposição de 2,8 meses) Reações Adversas* Tysabri ™ (natalizumabe) n=983 % Placebo n=431 % Geral Dor de cabeça Fadiga Artralgia Sintomas semelhantes a gripe Reações de hipersensibilidade aguda Tremores 32 10 8 5 2 1 23 8 6 4 <1 <1 Reações Adversas* Tysabri ™ (natalizumabe) n=983 % Placebo n=431 % Infecção Infecção de Trato Respiratório Superior Infecções Vaginais** Infecção Viral Infecção de Trato Urinário Respiratório Dor faringolaríngea Tosse Gastrointestinal Náusea Dispepsia Constipação Flatulência Estomatite aftosa Pele Erupção cutânea Pele seca Transtornos menstruais Dismenorreia** 22 4 3 3 6 3 17 5 4 3 2 6 1 2 16 2 2 1 4 <1 15 3 2 2 <1 4 0 <1 *Ocorreram em incidência de, pelo menos, 1% acima em pacientes tratados com TYSABRI ™ (natalizumabe) em comparação aos pacientes tratados com placebo.

**Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.

Tabela 4. Reações Adversas em estudos com população de pacientes não portadores de EM (média de exposição de 11 meses) Reações Adversas* Tysabri ™ (natalizumabe) n=214 % Placebo n=214 % Geral Dor de cabeça Sintomas semelhantes aos da gripe Dor de dente Edema periférico Infecção Gripe Sinusite Infecção viral Infecção vaginal** 37 11 4 6 12 8 7 8 31 6 <1 3 5 4 3 <1 Respiratório Tosse Gastrointestinal Dor abdominal inferior Tecido Musculoesquelético e Conjuntivo Dor nas costas Transtornos menstruais Dismenorreia** 7 4 12 6 5 2 8 3 *Ocorreram em incidência de, pelo menos, 2% acima em pacientes tratados com TYSABRI ™ (natalizumabe) em comparação aos pacientes tratados com placebo.

**Percentual baseado apenas em pacientes do sexo feminino.

Infecções, incluindo LMP e outras infecções oportunistas A LMP ocorreu em três pacientes que receberam TYSABRI™ (natalizumabe) em estudos clínicos. Dois casos de LMP foram observados em 1 .869 pacientes portadores de EM que foram tratados, em média, por 120 semanas. Esses dois pacientes tinham recebido TYSABRI™ (natalizumabe) em adição ao tratamento com interferon beta-1a. O terceiro caso ocorreu após oito doses em um paciente dentre 1 .043 pacientes não portadores de EM que foram avaliados para LMP. No cenário pós-comercialização, casos adicionais de LMP têm sido notificados em pacientes portadores de EM e não portadores de EM tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) e que não receberam tratamento concomitante com terapia imunomoduladora.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, a taxa de infecção foi de , aproximadamente, 1,5 paciente-ano tanto em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) ou placebo. As infecções mais predominantes foram infecções do trato respiratório superior, gripe e infecções do trato urinário. Em um desses estudos, a incidência de infecções graves foi de, aproximadamente, 3% em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) comparados aos pacientes tratados com placebo. A maioria dos pacientes não interrompeu o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) durante as infecções. A única infecção oportunista observada nos estudos clínicos em população de pacientes portadores de EM foi gastroenterite de curso prolongado provocada por cryptosporidium. Em estudos clínicos, a infecção por Herpes (vírus Varicella-Zoster, vírus Herpes-simplex) ocorreu numa frequência levemente maior em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) do que em pacientes tratados com placebo. Na experiência pós-comercialização, casos graves e às vezes fatais de encefalite e meningite causados por Herpes simplex ou Varicella-zoster foram relatados em pacientes de EM em tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe). A duração do tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) antes do início dos sintomas foram de alguns meses até vários anos (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Na experiência pós-comercialização, casos raros de necrose aguda da retina (NAR) foram observados em pacientes recebendo TYSABRI™ (natalizumabe). Alguns casos ocorreram em pacientes com infecções por herpes no sistema nervoso central (por exemplo, meningite herpética e encefalite). Casos graves de NAR, afetando um ou ambos os olhos, levaram à cegueira em alguns pacientes. O tratamento relatado nestes casos incluiu terapia antiviral e, em algumas situações, cirurgia (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Em estudos conduzidos em pacientes não portadores de EM, as infecções mais comuns foram nasofaringite, infecção do trato respiratório superior e gripe. Infecções oportunistas (pneumocystis carinii pneumonia, pulmonary mycobacterium avium intracellulare, bronchopulmonary aspergillosis, e burkholderia cepacia) foram observadas em <1% dos pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe); alguns desses pacientes receberam tratamento concomitante com imunossupressores. Dois casos graves de meningites não-bacterianas ocorreram em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) comparados a nenhum caso em pacientes tratados com placebo.

Casos de LMP foram relatados em estudos clínicos, estudos observacionais pós-comercialização e farmacovigilância pós-comercialização. A LMP geralmente leva a incapacidade severa ou morte (Ver item “5. Advertências e Precauções”). Casos de NCG por JCV também foram relatados durante o uso pós-comercialização do TYSABRI™ (natalizumabe). Os sintomas de NCG causada por JCV são similares ao de LMP.

Reações à infusão Reação à infusão foi definida nos estudos clínicos como qualquer evento adverso que ocorra dentro de duas horas a partir do início da infusão. Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, aproximadamente 24% dos pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) apresentaram alguma reação à infusão comparados aos 18% dos pacientes tratados com placebo. Em estudos conduzidos com população de pacientes não portadores de EM, reações à infusão ocorreram em, aproximadamente, 11% dos pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) comparados aos 7% dos pacientes tratados com placebo. As reações mais comuns observadas em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) comparados aos pacientes tratados com placebo incluíram dor de cabeça, tontura, fadiga, urticaria, prurido e rigidez. Urticaria aguda foi observada em, aproximadamente, 2% dos pacientes. Outras reações de hipersensibilidade foram observadas em 1% dos pacientes em uso de TYSABRI™ (natalizumabe). Reações de hipersensibilidade sistêmicas graves ocorreram em <1% dos pacientes. Todos os pacientes se recuperaram com tratamento e/ou descontinuação da infusão.

As reações relacionadas à infusão que foram mais comuns em pacientes não portadores de EM em uso de TYSABRI™ (natalizumabe) comparados àqueles recebendo placebo, foram dor de cabeça, náusea, urticaria, prurido e rubor. Reações infusionais graves observadas em estudos clínicos para pacientes não portadores de EM ocorreram em incidência superior a 1% nos pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe).

Pacientes que apresentaram anticorpos anti-natalizumabe persistentes estiveram mais propensos a ter reações à infusão comparados àqueles que não apresentaram tais anticorpos.

Imunogenicidade Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há um potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos positivos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, tempo de coleta de amostras, medic ações concomitantes e a doença de base. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos anti-natalizumabe nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou com outros produtos pode ser equivocada.

Em estudos clínicos realizados em pacientes com EM, anticorpos anti-natalizumabe foram testados a cada 12 semanas. Os ensaios utilizados não foram capazes de detectar níveis baixo a moderados dos anticorpos anti-natalizumabe. Aproximadamente 9% dos pacientes em uso de TYSABRI™ (natalizumabe) desenvolveram anticorpos detectáveis em, pelo menos, uma ocasião durante o tratamento. Cerca de 6% dos pacientes tiveram anticorpos anti -natalizumabe positivo em mais de uma ocasião. Em torno de 82% dos pacientes que apresentaram anticorpos anti-natalizumabe persistentes desenvolveram anticorpos detectáveis nas 12 primeiras semanas. Anticorpos anti-natalizumabe foram neutralizados in vitro.

A presença de anticorpos anti-natalizumabe esteve correlacionado com a redução dos níveis plasmáticos de natalizumabe. Anticorpos persistentes resultaram em redução substancial da efetividade de TYSABRI™ (natalizumabe). O risco da progressão da incapacidade e a taxa de anual de surtos foram similares em pacientes tratados com TYSABRI™ (natalizumabe) com anticorpos persistentes e em pacientes que receberam placebo.

Reações à infusão que foram mais frequentemente associadas com anticorpos anti -natalizumabe persistente foram urticaria, rigidez, náusea, vômito, dor de cabeça, rubor, tontura, prurido, tremor, sensação de frio e pirexia. Demais reações adversas comuns em pacientes com anticorpos persistentes incluíram mialgia, hipertensão, dispnea, ansiedade e taquicardia.

Se, ao final de aproximadamente 6 meses de tratamento, houver suspeita de anticorpos persistentes devido à eficácia reduzida ou devido à ocorrência de reações relacionadas com a infusão, estes podem ser detectados e confirmados com um novo teste, 6 semanas após o primeiro teste positivo. Levando-se em conta que a eficácia pode ser reduzida ou que a incidência de reações de hipersensibilidade ou reações associadas à infusão pode aumentar em um paciente com anticorpos persistentes, o tratamento deve ser suspe nso em pacientes que desenvolvam este tipo de anticorpos.

Em estudos clínicos com pacientes não portadores de EM, anticorpos anti -natalizumabe foram incialmente testados na semana 12 de tratamento. Em uma proporção substancial dos pacientes, esse foi o único teste realizado considerando a duração de 12 semanas do s estudos controlados por placebo. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentaram anticorpos anti -natalizumabe, pelo menos, em uma ocasião. Anticorpos persistentes resultaram em eficácia reduzida e em aumento das reações infusionais com sintomas que incluí ram urticaria, prurido, náusea, rubor e dispnea.

A imunogenicidade a longo prazo de TYSABRI™ (natalizumabe) e os efeitos dos níveis baixos e moderados dos anticorpos anti-natalizumabe são desconhecidos.

Reações de hipersensibilidade Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos, realizados em pacientes com EM, ocorreram reações de hipersensibilidade em no máximo 4% dos pacientes. Ocorreram reações anafiláticas/anafilactoides em menos de 1% dos pacientes que receberam TYSABRI™ (natalizumabe). As reações de hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a infusão ou até 1 hora após a conclusão da infusão.

Na experiência após a introdução no mercado, foram relatadas reações de hipersensibilidade que ocorreram associadas a um ou mais dos seguintes sintomas: hipotensão ou hipertensão arterial, dor no peito, desconforto no peito, dispneia e angioedema, além dos sintomas mais habituais como erupções cutâneas e urticária.

Lesão hepática Relatos espontâneos de lesão hepática grave, aumento das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia foram reportados durante o período pós-comercialização.

Anemia e anemia hemolítica Foram relatados casos sérios e graves de anemia e anemia hemolítica em pacientes do estudo observacional pós-comercialização que estavam em tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe).

Neoplasia Não foram observadas diferenças nas taxas de incidência ou na natureza de neoplasias entre pacientes tratados com natalizumabe e pacientes tratados com placebo em mais de 2 anos de tratamento. No entanto, é necessária uma observação por períodos de tratamento mais prolongados antes de se poder excluir qualquer efeito do natalizumabe sobre as neoplasias.

Alterações em testes laboratoriais Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e pacientes portadores de EM, o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) foi associado ao aumento dos linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e glóbulos vermelhos nucleados na circulação. Não foram observados aumentos nos neutrófilos. O aumento dos linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos relativamente à linha basal variou entre 35% e 140% para tipos individuais de células , mas a contagem média de células manteve-se dentro dos limites normais. Durante o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe), foram observadas pequenas reduções nas contagens de hemoglobina (decréscimo médio de 0,6 g/dl), hematócrito (decréscimo médio de 2%) e glóbulos vermelhos (decréscimo médio de 0,1 x 10 6/l). Todas as alterações nas variáveis hematológicas voltaram aos valores anteriores ao tratamento, geralmente no prazo de 16 semanas da última dose do medicamento, não tendo as alterações sido associadas a sintomas clínicos. Na experiência de uso comercial, também houve relatos de eosinofilia (contagem de eosinófilos >1.500/mm

• 3) sem sintomas clínicos. Em tais casos, quando o tratamento com TYSABRI™ (natalizumabe) foi descontinuado, os níveis normais de eosinófilos foram reestabelecidos. Também houve relatos de frequência incomum de trombocitopenia e púrpura trombocitopênica imunológica (PTI).

Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da

Anvisa.

Superdose

Nenhum caso de superdosagem foi relatado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

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