Micofenolato de Mofetila

Identificação do medicamento

1 micofenolato de mofetila Comprimido revestido 500 mg Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

Modelo de bula para o

PACIENTE 2 micofenolato de mofetila Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

Apresentações

Comprimidos revestidos de 500 mg. Caixas com 50 ou 500 comprimidos revestidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de 500 mg contém: micofenolato de mofetila.....................................................................................................................................500 mg Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, povidona, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

O micofenolato de mofetila é indicado para evitar a rejeição de órgãos transplantados e para o tratamento de rejeição que não esteja respondendo ao tratamento habitual em pacientes adultos que tenham recebido transplante de rins, coração ou fígado.

O micofenolato de mofetila deve ser usado juntamente com a ciclosporina A e corticosteroides.

Como este medicamento funciona?

O micofenolato de mofetila é um potente inibidor da enzima IMPDH, responsável pela proliferação e diferenciação de linfócitos, uma das principais células envolvidas no processo de rejeição de órgãos em casos de transplantes. Com menos linfócitos no sangue, diminuem também as chances de rejeição. Para evitar a rejeição, você precisa começar a tomar micofenolato de mofetila logo depois do transplante.

Quando não devo usar este medicamento?

Informe ao seu médico se você tem alergia ao micofenolato de mofetila ou se tem outras doenças alérgicas. O micofenolato de mofetila é contraindicado a pacientes com alergia ao micofenolato de mofetila ou ao ácido micofenólico.

Informe ao seu médico se você tem ou já teve problemas estomacais, como úlcera. Neste caso, você terá que ser acompanhado com mais cuidado.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O micofenolato de mofetila é contraindicado durante a gravidez porque provoca alterações no feto em formação.

3 O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos.

O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres que estão amamentando.

Antes de iniciar o tratamento com micofenolato de mofetila, o seu médico deverá lhe orientar sobre o risco aumentado da perda da gravidez e de malformação congênita e deverá lhe aconselhar sobre a prevenção da gravidez e planejamento, caso você esteja em idade fértil.

Antes de iniciar o tratamento com micofenolato de mofetila, o seu médico vai pedir que você faça dois testes de gravidez.

O segundo teste deve ser realizado de 8 a 10 dias após o primeiro teste e imediatamente antes do início do tratamento com micofenolato de mofetila. O tratamento só poderá ser iniciado se os testes forem negativos. Você deve informar seu médico imediatamente em caso de gravidez durante o tratamento ou até 6 semanas após o término de seu tratamento.

Durante o tratamento e até seis semanas depois de deixar de tomar micofenolato de mofetila você deverá utilizar dois métodos anticoncepcionais confiáveis ao mesmo tempo, a não ser que já tenha retirado o útero ou não tenha relações sexuais. É recomendado que homens sexualmente ativos utilizem preservativos durante o tratamento e por, no mínimo, 90 dias após o término do tratamento. O uso de preservativos é aplicável tanto para homens reprodutivamente férteis quanto para homens vasectomizados e também é recomendável que parceiras sexuais de pacientes homens utilizem métodos contraceptivos altamente efetivos durante o tratamento e por 90 dias após a última dose de micofenolato de mofetila.

No período de pós-comercialização foram relatadas malformações congênitas, incluindo malformações múltiplas em filhos de pacientes expostas ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez. As malformações mais frequentemente relatadas foram: malformações faciais, anormalidades do ouvidos e olhos, malformações dos dedos, anormalidades do coração, malformações do esôfago e malformações do sistema nervoso.

Casos de abortos espontâneos foram relatados em pacientes expostos ao micofenolato de mofetila, principalmente no primeiro trimestre da gravidez (Vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar? ”).

O micofenolato de mofetila é contraindicado durante a amamentação devido ao potencial de reações adversas sérias para o seu filho.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes de usar o medicamento, informe ao seu médico:

• se já teve tuberculose ou se tem contato com alguém que seja portador da doença;
• se tiver doenças do sistema digestivo;
• se tiver deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan ou Kelley-Seegmiller.

O médico deve ser informado imediatamente nas situações abaixo:

• se aparecer qualquer sinal de manchas roxas sem causa aparente ou sangramentos, infecções, inclusive infecções oportunistas, fatais, generalizadas, de reativação viral latente, como a reativação de hepatite B ou C ou infecções causadas pelos poliomavírus e se apresentar leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associado com o vírus JC, uma alteração grave do sistema nervoso central;
• se você tiver nefropatia (lesão nos rins) associada com o vírus BK após transplante de rins;
• se você apresentar aplasia pura de série vermelha (APSV), situação em que a medula deixa de produzir os glóbulos vermelhos do sangue;
• se você apresentar ulceração, hemorragia, perfuração gastrintestinal.

O micofenolato de mofetila reduz o mecanismo de defesa do organismo. Devido a isso, há um maior risco de desenvolver alguns tipos de tumores malignos, particularmente de pele. Assim, você deve limitar sua exposição à luz solar e aos raios ultravioleta, utilizando roupas adequadas e filtros solares com alto fator de proteção.

Consulte o seu médico antes de receber qualquer vacina, pois durante o tratamento com micofenolato de mofetila, elas podem ser menos eficazes. Evite usar vacinas de vírus vivo atenuado.

4 Evite utilizar micofenolato de mofetila com azatioprina, pois pode ocorrer supressão da medula óssea e a administração concomitante não foi estudada.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Monitoramento laboratorial Seu médico informará os exames de sangue a serem realizados e a frequência de sua coleta.

Uso em idosos (>65 anos) O comportamento de micofenolato de mofetila em idosos não foi avaliado formalmente. Pacientes idosos podem ter maior risco de eventos adversos como certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente sangramento no estômago ou intestinos e acúmulo de líquido no pulmão, quando comparados com pacientes jovens.

Uso na gravidez O micofenolato de mofetila é contraindicado na gravidez e durante a amamentação (vide item “Contraindicações”).

Uso em crianças (idade <18 anos) Não existem dados disponíveis para transplante de coração ou de fígado em pacientes pediátricos.

Uso em pacientes com insuficiência grave dos rins Evite administrar doses maiores que 1 g, duas vezes ao dia, caso você tenha recebido transplante renal e tiver disfunção grave dos rins.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de micofenolato de mofetila sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que micofenolato de mofetila possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte seu médico.

Interações medicamentosas Informe ao seu médico qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com micofenolato de mofetila, pois o uso de mais de um medicamento simultaneamente poderá aumentar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Informe ao seu médico se você estiver tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele), como aciclovir, antiácidos (como hidróxido de alumínio ou magnésio), inibidores da bomba de prótons (como omeprazol, lansoprazol e pantoprazol), antibióticos, ligantes de fosfato livres de cálcio, colestiramina, ciclosporina A, telmisartana, ganciclovir, rifampicina, probenecida, sevelamer, vacinas de vírus vivo, tacrolimo e a combinação norfloxacino e metronidazol.

Peça sempre orientação ao seu médico antes de se vacinar.

Contraceptivos orais: micofenolato de mofetila não parece ter influência clinicamente relevante na eficácia das pílulas anticoncepcionais. No entanto, para garantir que você não engravide durante o tratamento com micofenolato de mofetila (que pode provocar defeitos no feto em desenvolvimento), você deverá usar dois métodos anticoncepcionais ao mesmo tempo, a não ser que já tenha retirado o útero ou não tenha relações sexuais.

Antibióticos eliminadores de bactérias intestinais produtoras de -glucuronidase (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas, fluoroquinolona, e antibióticos penicilínicos) podem reduzir a concentração de micofenolato de mofetila no organismo.

Informações acerca dos seguintes antibióticos estão disponíveis:

Ciprofloxacina ou amoxicilina associada ao ácido clavulânico: ocorre redução da quantidade de micofenolato de mofetila no organismo quando ele é administrado junto com esses antibióticos. No entanto, o efeito tende a diminuir com o tempo e a importância clínica ainda não foi estabelecida.

5 Norfloxacino e metronidazol: norfloxacino em combinação com metronidazol diminuiu a concentração do medicamento na corrente sanguínea após dose única de micofenolato de mofetila. Esse efeito não ocorreu com qualquer um destes antibióticos quando foram administradas separadamente.

Trimetoprima/ sulfametoxazol: Não foi observado efeito sobre concentração de micofenolato de mofetila na corrente sanguínea com a combinação trimetoprima / sulfametoxazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O micofenolato de mofetila deve ser mantido em sua embalagem original. Os comprimidos devem ser mantidos em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C) e protegidos da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas O micofenolato de mofetila apresenta é apresentado na forma de comprimido revestido oblongo, biconvexo, de coloração bege.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Utilize micofenolato de mofetila comprimidos exatamente como seu médico prescreveu.

Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture medicamentos por conta própria.

Manuseio e aplicação O comprimido de micofenolato de mofetila deve ser ingerido com um pouco de água. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser quebrados, esmagados, triturados ou mastigados para evitar inalação ou contato direto com a pele ou mucosa.

Não ingerir comprimidos quebrados.

Se micofenolato de mofetila entrar em contato com a pele ou membranas mucosas, lavar com água abundante e sabão. Se atingir os olhos, lavar com bastante água.

Via de administração O comprimido de micofenolato de mofetila deve ser administrado por via oral.

Dosagem É importante que você tome micofenolato de mofetila todos os dias para garantir que seu órgão transplantado continue funcionando bem. Continue tomando micofenolato de mofetila até que seu médico oriente a suspensão do uso.

A dose usual de micofenolato de mofetila é de 1 g (2 comprimidos) a 1,5 g (3 comprimidos) duas vezes por dia, conforme o caso. O seu médico saberá calcular a dose adequada para o seu caso e também avaliar a necessidade de redução da dose na presença de determinados efeitos colaterais.

Dosagem padrão para evitar a rejeição de rins: 1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2 g). Apesar de a dose de 1,5 g, duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não há vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante dos rins. Pacientes que recebem 2 g/dia de micofenolato de mofetila demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de micofenolato de mofetila.

6 Dosagem padrão para evitar a rejeição de coração: 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Dosagem padrão para evitar a rejeição de fígado: 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição dos rins que não esteja respondendo ao tratamento habitual: 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Administração oral: a dose inicial de micofenolato de mofetila deve ser administrada o mais breve possível após o transplante dos rins, do coração ou do fígado.

Instruções especiais de dosagem Pacientes com neutropenia (diminuição dos neutrófilos, um tipo de glóbulo branco do sangue responsável principalmente pelo combate a bactérias): o tratamento com micofenolato de mofetila deve ser interrompido ou a dose deve ser reduzida. Disfunção grave dos rins: em pacientes com disfunção grave e crônica dos rins, fora do período imediatamente após o transplante ou após o tratamento da rejeição aguda ou refratária, evitar doses maiores que 1 g duas vezes ao dia.

Não existem dados disponíveis para pacientes que receberam transplante do coração ou do fígado com disfunção grave dos rins.

Pacientes com retardo da função do enxerto pós-transplante: não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam retardo na função do enxerto após o transplante.

Disfunção do fígado grave: nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes de transplante dos rins com doença grave no parênquima do fígado. Não existem dados disponíveis sobre pacientes que receberam transplante do coração com doença grave do parênquima do fígado.

Idosos (> 65 anos): 1 g, duas vezes ao dia, a pacientes que receberam transplante dos rins e 1,5 g, duas vezes ao dia, a pacientes submetidos a transplante do coração ou do fígado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Você deve fazer tudo que for possível para tomar a medicação nos dias e horários que o seu médico orientou.

Se por algum motivo se esquecer de tomar e já estiver próximo do horário da dose seguinte, não tome a dose que você esqueceu, tome apenas a dose seguinte, de maneira habitual.

Se por algum motivo se esquecer de tomar e o horário estiver distante da dose seguinte, tome o medicamento assim que você se lembrar e continue tomando a dose seguinte normalmente.

Se você tiver se esquecido de tomar alguma dose, nunca dobre a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como micofenolato de mofetila é sempre administrado com outros medicamentos destinados a diminuir a resposta imunológica e evitar que seu organismo rejeite o órgão transplantado, é difícil diferenciar quais efeitos colaterais são devidos a esse medicamento e quais são decorrentes da doença de base ou dos outros medicamentos em uso.

Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes que tomam micofenolato de mofetila são: diarreia, vômitos, mal-estar gástrico, diminuição do número de glóbulos brancos no sangue, diminuição do número dos glóbulos vermelhos no sangue, infecção generalizada e outros tipos de infecção, incluindo doença pelo citomegalovírus, candidíase e herpes simples.

Também há maior chance de ocorrência de tumores benignos ou malignos (câncer), principalmente de pele e no sangue e órgãos linfáticos. Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis ou lesões de pele.

7 Pacientes idosos (>65 anos) Pacientes idosos, particularmente aqueles que recebem micofenolato de mofetila como parte de um regime imunossupressor, podem ter maior risco de certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente sangramento no estômago ou intestinos e acúmulo de líquido no pulmão, quando comparados com pacientes jovens.

Perfil de segurança do micofenolato de mofetila na administração oral Eventos adversos relatados em (10%) e em 3% a < 10% dos pacientes adultos tratados com micofenolato de mofetila associado com ciclosporina A e corticosteroides em estudos clínicos.

Eventos adversos relatados em pacientes de transplante dos rins (n = 991)* Eventos adversos relatados em pacientes de transplante do coração (n = 289)** Eventos adversos relatados em pacientes de transplante do fígado (n = 277)*** Corpo como um todo Muito comum (10%) Indisposição, febre, dor de cabeça, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), inchaço e infecção generalizada Indisposição, febre, dor de cabeça, calafrios, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), inchaço e infecção generalizada ”Barriga d’água”, indisposição, calafrios, aumento abdominal, febre, dor de cabeça, hérnia, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), inchaço, inflamação do peritôneo e infecção generalizada Comum (3 a < 10%) Cistos (com linfa ou outro fluido orgânico), aumento abdominal, inchaço na face, síndrome gripal, sangramento, hérnia, mal-estar e dor pélvica Inflamação do tecido subcutâneo, cistos (de linfa ou outros fluidos orgânicos), aumento abdominal, inchaço na face, síndrome gripal, hemorragia, hérnia, mal-estar, dor em baixo ventre, dor no pescoço e palidez Furúnculo, inflamação do tecido subcutâneo, cistos (incluindo de linfa e outros fluidos orgânicos), síndrome gripal, sangramento, mal-estar e dor no pescoço Sangue e linfáticos Muito comum (10%) Diminuição do número de glóbulos vermelhos (inclusive por falta de ferro), glóbulos brancos e plaquetas. Aumento do número dos glóbulos brancos.

Manchas roxas, diminuição do número de: glóbulos vermelhos (inclusive por falta de ferro), glóbulos brancos e plaquetas.

Aumento do número dos glóbulos brancos.

Diminuição do número de: glóbulos vermelhos (inclusive por falta de ferro), glóbulos brancos e plaquetas. Aumento do número dos glóbulos brancos.

Comum (3 a < 10%) Manchas roxas e aumento dos glóbulos vermelhos do sangue Pequenas manchas vermelhas em pele ou mucosas, exames de coagulação alterados Manchas roxas, diminuição no número de todas as células do sangue, exames de coagulação alterados Urogenital Muito comum (10%) Sangue na urina, dano em uma parte dos rins e infecção do trato urinário Função dos rins anormal, diminuição do volume urinário e infecção do trato urinário Função dos rins anormal, diminuição do volume urinário e infecção do trato urinário Comum (3 a < 10%) Presença de proteína excessiva na urina, dificuldade para urinar, aumento anormal do tamanho do rim devido à retenção de urina, impotência, infecção do rim Dificuldade para urinar, sangue na urina, impotência, acordar à noite para urinar, insuficiência dos rins, aumento do volume de urina, incontinência e retenção urinária Insuficiência dos rins aguda, dificuldade para urinar, sangue na urina, insuficiência dos rins, inchaço da bolsa escrotal, aumento do volume de urina e incontinência urinária 8 e aumento do volume de urina Cardiovascular Muito comum (10%) Pressão alta Batimentos do coração irregulares, frequência do coração lenta, pressão baixa, pressão alta, insuficiência do coração e acúmulo de líquido na membrana que reveste o coração Pressão alta, pressão baixa e frequência do coração alta Comum (3 a < 10%) Dor no peito, irregularidade dos batimentos cardíacos, pressão baixa, que pode ocorrer ao se levantar, frequência cardíaca alta, trombose e dilatação dos vasos sanguíneos Dor no peito, irregularidades dos batimentos cardíacos (incluindo formas comuns e sem gravidade e algumas formas graves), parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, pressão baixa ao se levantar, aumento da pressão pulmonar, desmaio, espasmo das artérias e aumento da pressão venosa Entupimento de artérias por coágulos, irregularidade dos batimentos cardíacos, frequência cardíaca baixa, dilatação dos vasos sanguíneos e desmaio Metabólico nutricional Muito comum (10%) Alterações de exames de sangue: aumento do colesterol, da glicose, e do potássio; redução do potássio e do fosfato Alterações de exames de sangue: redução do pH devido a alteração metabólica ou respiratória, aumento de bilirrubinas, ureia, creatinina, nível de enzimas (DHL, TGO e TGP), colesterol, glicose, potássio, gordura no sangue, ácido úrico, volume de sangue em circulação; diminuição do potássio, magnésio, sódio e ganho de peso Alterações de exames de sangue: aumento de bilirrubinas, ureia, creatinina, glicose, potássio; cicatrização anormal; diminuição do cálcio, potássio, glicose, magnésio, fosfato e proteínas Comum (3 a < 10%) Alterações de exames de sangue: redução do pH devido a alteração metabólica ou respiratória; aumento de: fosfatase alcalina, creatinina, nível de enzimas (GT, DHL, TGO e TGP), colesterol, cálcio, gordura, volume de sangue circulante, ácido úrico; desidratação; diminuição de cálcio, glicose e proteína e ganho de peso Cicatrização anormal, Alterações de exames de sangue: aumento de fosfatase alcalina, pH; diminuição de cálcio, cloro, glicose, proteínas, fosfato.

Diminuição do volume de sangue circulante e da oxigenação. Redução do pH devido a problemas respiratórios; sede, perda de peso, desidratação e gota Alterações de exames de sangue: diminuição do pH por problemas metabólicos ou respiratórios, aumento de: fosfatase alcalina, nível de enzimas (TGO e TGP), colesterol, gordura, fosfato, sangue circulante; redução do sódio, volume de sangue circulante, da oxigenação; desidratação; perda ou ganho de peso Gastrintestinal Muito comum (10%) Prisão de ventre, diarreia, malestar gástrico, candidíase na boca (“sapinho”), náusea e vômitos Prisão de ventre, diarreia, malestar gástrico, gases, candidíase na boca (“sapinho”), náusea e vômitos Testes de função do fígado alterados (incluindo TGO, TGP), falta de apetite, inflamação de vesícula biliar, prisão de ventre, olhos e pele amarelados, 9 diarreia, mal-estar gástrico, gases, hepatite, náusea e vômitos e candidíase da boca (“sapinho”) Comum (3 a < 10%) Testes de função do fígado alterados (incluindo TGO, TGP), falta de apetite, gases, inflamação de estômago e intestinos, sangramento de estômago e intestinos, infecção pelo fungo Candida em estômago e intestinos, inflamação de gengiva, aumento de volume das gengivas, hepatite, paralisação dos intestinos, inflamação do esôfago e inflamação na boca Testes de função do fígado alterados (incluindo TGO, TGP), falta de apetite, dificuldade para engolir, inflamação de estômago e intestinos, inflamação da gengiva, aumento do volume das gengivas, olhos e pele amarelados, eliminação de sangue nas fezes, inflamação no esôfago e inflamação na boca Dificuldade para engolir, gastrite (inflamação do estômago), sangramento de estômago e intestinos, paralisação dos intestinos, pele e olhos amarelados, sangue nas fezes, feridas na boca, inflamação do esôfago, doenças do reto e úlcera de estômago Respiratório Muito comum (10%) Tosse, falta de ar, inflamação de garganta, pneumonia e inflamação dos brônquios Asma, tosse, falta de ar, dor de garganta, pneumonia, rinite, sinusite e acúmulo de líquido entre as membranas dos pulmões (“água no pulmão”) Colabamento de parte do pulmão, tosse, falta de ar, dor de garganta, acúmulo de líquido entre as membranas dos pulmões (“água no pulmão”), pneumonia e sinusite Comum (3 a < 10%) Asma, acúmulo de líquido entre as membranas dos pulmões (“água no pulmão”), inchaço do pulmão, rinite e sinusite Parada da respiração, colabamento de parte do pulmão, bronquite, perda de sangue pelo nariz, eliminação de sangue com a tosse, soluço, tumores, acúmulo de ar entre as membranas dos pulmões, inchaço no pulmão, aumento da expectoração e alteração da voz Asma, bronquite, perda de sangue pelo nariz, aumento da frequência respiratória, acúmulo de ar entre as membranas dos pulmões, inchaço no pulmão, infecção pelo fungo Candida no trato respiratório e rinite Pele e anexos Muito comum (10%) Espinhas e herpes simples Espinhas, herpes simples, herpes zoster e erupção cutânea Coceira, erupção cutânea e aumento do suor Comum (3 a < 10%) Perda dos cabelos, tumores benignos da pele, micose, herpes zoster, aumento de pelos, coceira, câncer de pele, aumento de espessura da pele (incluindo queratite actínica), aumento de suor, ferida e erupção cutânea Tumores benignos da pele, micose, sangramento, coceira, câncer de pele, aumento de espessura da pele, aumento do suor e ferida na pele Espinhas, micose, sangramento, herpes simples, herpes zoster, aumento de pelos, tumores benignos da pele, ferida na pele e erupções na pele com formação de bolhas Sistema nervoso Muito comum (10%) Vertigem, insônia e tremores Ansiedade, agitação, confusão, depressão, vertigem, aumento do tônus muscular, insônia, alteração de sensibilidade, sonolência e tremores Ansiedade, confusão, depressão, vertigem, insônia, alteração da sensibilidade e tremores Comum Ansiedade, depressão, Convulsão, alterações Agitação, convulsão, 10 (3 a < 10%) aumento do tônus muscular, alteração de sensibilidade e sonolência frequentes de humor, alucinações, alterações dos nervos, pensamentos anormais e vertigem delírio, boca seca, aumento do tônus muscular e da sensibilidade à dor, alteração dos nervos periféricos, ataque de loucura, sonolência e pensamentos anormais Músculo-esquelético Muito comum (10%)

• Câimbras nas pernas, dores musculares e fraqueza muscular -Comum (3 a < 10%) Dores nas articulações, câimbras nas pernas, dores musculares e debilidade muscular Dores nas articulações Dores nas articulações, câimbras nas pernas, dores musculares, debilidade muscular e enfraquecimento dos ossos Sentidos especiais Muito comum (10%)
• Enfraquecimento da visão -Comum (3 a < 10%) Enfraquecimento da visão, catarata e conjuntivite Visão anormal, conjuntivite, surdez, dor de ouvido, sangramento nos olhos e zumbido Visão anormal, enfraquecimento da visão, conjuntivite e surdez Endócrino Muito comum (10%)
• - -Comum (3 a < 10%) Diabetes mellitus e doenças da paratireoide (elevação dos níveis de paratormônio

(PTH)) Diabetes mellitus, síndrome de Cushing e hipotireoidismo Diabetes mellitus *(total n = 1.483) ** (total n = 578) *** (total n = 564) Nos três estudos controlados para prevenção da rejeição em transplante dos rins, os pacientes que receberam 2 g/dia de micofenolato de mofetila tiveram menos efeitos colaterais que os que receberam 3 g/dia.

Experiência pós-comercialização Infecções: infecções que representam risco de morte, como meningite e inflamação da camada mais interna do coração, tuberculose e infecção por micobactérias atípicas, outras bactérias semelhantes às do tubérculo, mas que em geral só afetam indivíduos com imunidade prejudicada.

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (uma doença degenerativa da substância branca do cérebro), algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune.

Lesão nos rins associada com o vírus BK foi observada em pacientes tratados com micofenolato de mofetila. Essa infecção pode estar associada com desfechos graves, às vezes levando a perda do enxerto renal.

Sangue e Sistema Imunológico: Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) (falta de formação de glóbulos vermelhos na medula óssea com formação normal de glóbulos brancos e plaquetas) e hipogamaglobulinemia (tipo de imunodeficiência rara) foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila em associação com outros agentes imunossupressores.

Doenças congênitas: têm sido relatadas malformações congênitas em filhos de pacientes expostas ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez (Vide item “Contraindicações”).

Gravidez, pós-parto e condições perinatais: Casos de abortos espontâneos foram relatados em pacientes expostas ao micofenolato de mofetila, principalmente no primeiro trimestre da gravidez (Vide item “Contraindicações”).

11 Gastrintestinal: inflamação do intestino (causada algumas vezes por citomegalovírus) e do pâncreas, casos isolados de diminuição acentuada das vilosidades intestinais.

Outras reações adversas durante a experiência pós-comercialização com micofenolato de mofetila são semelhantes àquelas observadas nos estudos controlados de transplante dos rins, do coração e do fígado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de administração de doses maiores que as doses recomendadas pelo médico podem aparecer reações adversas características do medicamento, como diarreia, vômito, diminuição do número de glóbulos brancos, infecções, entre outras.

Espera-se que uma superdose de micofenolato de mofetila resulte, possivelmente, em uma supressão acentuada do sistema imune e em um aumento da susceptibilidade a infecções e à supressão da medula óssea.

O micofenolato de mofetila não pode ser removido por hemodiálise. Entretanto, em concentrações plasmáticas elevadas (>100 mcg/mL), parte da droga pode ser removida. Os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, podem aumentar a excreção deste medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Nº lote, data de fabricação e validade: vide rótulo/caixa.

MS nº 1.0298.0432 Farm. Resp.: Dr. José Carlos Módolo - CRF-SP nº 10.446 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): 0800-7011918 CRISTÁLIA Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira / SP CNPJ 44.734.671/0001-51 - Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica ar_15062016 12

Identificação do medicamento

1 micofenolato de mofetila Comprimido revestido 500 mg Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

Modelo de bula para o

PROFISSIONAL DE SAÚDE 2 micofenolato de mofetila Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

Apresentações

Comprimidos revestidos de 500 mg. Caixas com 50 ou 500 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de 500 mg contém: micofenolato de mofetila.....................................................................................................................................500 mg Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, croscarmelose sódica, povidona, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Indicações

O micofenolato de mofetila está indicado para a profilaxia da rejeição aguda de órgãos e para o tratamento da primeira rejeição ou da rejeição refratária de órgãos em pacientes adultos receptores de transplantes renais alogênicos.

O micofenolato de mofetila está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos, em pacientes adultos receptores de transplante cardíaco alogênico. Na população tratada, o MMF aumentou a sobrevida no primeiro ano após o transplante.

O micofenolato de mofetila está indicado na profilaxia da rejeição aguda de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante hepático alogênico.

O micofenolato de mofetila deve ser usado em associação com a ciclosporina A e corticosteroides.

Resultados de eficácia

Eficácia O micofenolato de mofetila foi administrado, em estudos clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes: imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e corticosteroides. O micofenolato de mofetila foi também utilizado, em associação com a ciclosporina A e corticosteroide, para o tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante renal. Antes do tratamento com micofenolato de mofetila, o paciente poderia também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica, imunoglobulina antitimocítica e OKT3. O micofenolato de mofetila, além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao daclizumabe e tacrolimo.

Prevenção da rejeição de órgãos Adultos A segurança e a eficácia de micofenolato de mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, para a prevenção da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático.

3 Transplante renal Adultos Os três estudos compararam duas doses de micofenolato de mofetila oral (1 g, duas vezes ao dia, e 1,5 g, duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados em associação com ciclosporina A e corticosteroide, para prevenir episódios de rejeição aguda.

O desfecho principal de eficácia foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição aguda comprovada por biópsia ou a ocorrência de morte, perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que não rejeição comprovada por biópsia). O micofenolato de mofetila foi avaliado em três esquemas terapêuticos: (1) indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, (2) MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroide.

O micofenolato de mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (p < 0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de morte ou de perda do enxerto, sendo que a incidência cumulativa destes dois eventos está descrita separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo micofenolato de mofetila descontinuou o tratamento (sem rejeição comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo de micofenolato de mofetila 3 g/dia. Entretanto, os índices de rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo de micofenolato de mofetila 3 g/dia.

Estudos em transplante renal Incidência de falha de tratamento (Rejeição comprovada por biópsia ou término precoce por qualquer motivo) Estudo americano* (N = 499 pacientes) micofenolato de mofetila 2 g/dia (n = 167 pacientes) micofenolato de mofetila 3 g/dia (n = 166 pacientes) Azatioprina 1 a 2 mg/kg/dia (n = 166 pacientes) Total de falha de tratamento 31,1% 31,3% 47,6% Término precoce sem rejeição aguda prévia** 9,6% 12,7% 6,0% Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento 19,8% 17,5% 38,0%

• indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides Estudo europeu/canadense/ australiano* (N = 503 pacientes) micofenolato de mofetila 2 g/dia (n = 173 pacientes) micofenolato de mofetila 3 g/dia (n = 164 pacientes) Azatioprina 100 a 150 mg/dia (n = 166 pacientes) Total de falha de tratamento 38,2% 34,8% 50,0% Término precoce sem rejeição aguda prévia** 13,9% 15,2% 10,2% Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento 19,7% 15,9% 35,5% *MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides Estudo Europeu* (N = 491 pacientes) micofenolato de mofetila 2 g/dia (n = 165 pacientes) micofenolato de mofetila 3 g/dia (n = 160 pacientes) Placebo (n = 166 pacientes) Total de falha de tratamento 30,3% 38,8% 56,0% Término precoce sem 11,5% 22,5% 7,2% 4 rejeição aguda prévia** Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento 17,0% 13,8% 46,4%
• MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroides ** Não inclui morte ou perda do enxerto como razão para o término precoce A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de pacientes aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de micofenolato de mofetila em relação à perda do enxerto e à morte de paciente foi estabelecida.

Numericamente, os pacientes que receberam micofenolato de mofetila 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam micofenolato de mofetila 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e à morte de pacientes com um ano.

Estudos em transplante renal Incidência cumulativa de perda do enxerto e morte de pacientes em 12 meses Estudo micofenolato de mofetila 2 g/dia micofenolato de mofetila 3 g/dia Controle (Azatioprina ou Placebo)

EUA 8,5% 11,5% 12,2% Europa/Canadá/Austrália 11,7% 11,0% 13,6% Europa 8,5% 10,0% 11,5% Transplante cardíaco Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam.

Os pacientes receberam micofenolato de mofetila 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano.

Rejeição: nenhuma diferença foi estabelecida entre micofenolato de mofetila e azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado abaixo.

Rejeição em seis meses Todos os pacientes Pacientes tratados

AZA N = 323 micofenolato de mofetila N = 327

AZA N = 289 micofenolato de mofetila N = 289 Rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico* 121 (38%) 120 (37%) 100 (35%) 92 (32%)

• Comprometimento hemodinâmico ocorreu quando os seguintes critérios foram encontrados: gradiente de pressão capilar pulmonar 20 mm ou um aumento de 25%; índice cardíaco < 2,0 L/min/m2 ou uma diminuição de 25%; fração de ejeção 30%; saturação de oxigênio da artéria pulmonar 60% ou uma diminuição de 25%; presença de ritmo de 5 galope com B3; restrição de fração 20% ou uma diminuição de 25%; necessidade de suporte inotrópico para controle das condições clínicas.

Sobrevida: nos pacientes envolvidos no estudo não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo micofenolato de mofetila e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que micofenolato de mofetila foi superior à azatioprina nesses pacientes, como apresentado abaixo.

Morte ou retransplante no primeiro ano Todos os pacientes Pacientes tratados

AZA N = 323 micofenolato de mofetila N = 327

AZA N = 289 micofenolato de mofetila N = 289 Morte ou retransplante 49 (15,2%) 42 (12,8%) 33 (11,4%) 18 (6,2%) Diferença ponderada entre tratamentos 2,6% 5,3% Limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança unicaudal -2,5% +0,9% Transplante hepático Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam micofenolato de mofetila, 1 g, duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido de micofenolato de mofetila, 1,5 g, duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano.

Resultados: em uma análise primária (intenção de tratamento), micofenolato de mofetila, em associação com ciclosporina A e corticosteroide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.

Rejeição em seis meses/morte ou retransplante em um ano

AZA N = 287 micofenolato de mofetila N = 278 Rejeição tratada comprovada por biópsia em seis meses 137 (47,7%) 107 (38,5%) Morte ou retransplante em um ano 42 (14,6%) 41 (14,7%) Tratamento da rejeição refratária Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteroide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição aguda e refratária do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo.

Resultados: a incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade sequencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 6 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento sequencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).

Perda do enxerto ou morte em seis meses Corticoide IV N = 73 micofenolato de mofetila N = 77 Perda do enxerto ou morte em seis meses 19 (26,0%) 11 (14,3%) 1. Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232.

2. The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25 3. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996;

61(7):1029-1037.

4. The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729 5. Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients.

Transplantation 1998; 66(4):507-515.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica O micofenolato de mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isso impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas.

Farmacocinética A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes que recebem uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal que recebem 1 g oral ou intravenoso de MMF.

Absorção Após a administração oral, micofenolato de mofetila sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média de micofenolato de mofetila oral, baseada na AUC do MPA, está relacionada em 94% à de micofenolato de mofetila IV.

O micofenolato de mofetila pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, micofenolato de mofetila está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/mL).

No período de pós-transplante recente (< 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da Cmáx de aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses). No índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal, os valores da AUC do MPA na fase pós-transplante imediata após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via 7 oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de micofenolato de mofetila.

A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) de micofenolato de mofetila quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia em pacientes submetidos a transplante renal. Porém, a Cmáx do MPA diminuiu 40% na presença de alimento.

Equivalência de formas farmacêuticas orais A bioequivalência de micofenolato de mofetila foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg mostraram-se equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg.

Distribuição Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente observa-se aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática.

Metabolismo O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase (isoforma UGT1A9) para formar o glucoronídeo fenólico do MPA inativo (MPAG) In vivo, o MPAG é convertido novamente em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Um acil-glucoronídeo menor (AcMPAG) também é formado. AcMPAG é farmacologicamente ativo e é suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos colaterais do MMF (diarreia, leucopenia).

Eliminação Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (< 1% da dose) na urina. micofenolato de mofetila marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.

Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG (> 100 mcg/mL), pequenas quantidades são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA (vide item “Superdosagem”).

A disposição de MPA depende de vários transportadores. Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2) estão envolvidos na disposição do MPA; isoformas OATP, MRP2 e proteína resistente ao câncer da mama (BCRP) são transportadores associados à excreção biliar dos glucoronídeos. A proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDR1) também é capaz de transportar MPA, mas a sua contribuição parece estar restrita ao processo de absorção. Nos rins, MPA e seus metabólitos interagem potencialmente com os transportadores de ânions orgânicos renais.

Farmacocinética em situações clínicas especiais Pacientes com grave comprometimento renal Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2) foi de 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi de três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG.

Não se estudou o efeito de doses múltiplas de micofenolato de mofetila em pacientes com disfunção renal crônica grave.

Pacientes com retardo na função do enxerto renal Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12 média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose de micofenolato de mofetila não parece ser necessário (vide item “Posologia”). A AUC0-12 média do MPAG plasmático foi de duas a três vezes maior que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante.

8 Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.

Pacientes com comprometimento hepático A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, por doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com micofenolato de mofetila oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre esses processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente.

Idosos (>65 anos) O comportamento de micofenolato de mofetila em idosos não foi avaliado formalmente.

Dados de segurança pré-clínicos Em modelos experimentais, micofenolato de mofetila não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em, aproximadamente, duas a três vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Dois ensaios genotóxicos (ensaio de linfoma/timidina quinase em ratos e ensaio de aberração micronuclear em ratos) mostraram o potencial de micofenolato de mofetila de causar instabilidade cromossômica em doses com níveis altamente tóxicos. Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica.

O micofenolato de mofetila não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais de até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a essa dose representa duas a três vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade em animais fêmeas, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a essa dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subsequentes.

Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esses níveis é equivalente a cerca de menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco (vide item “Gravidez e lactação”).

Os sistemas hematológico e linfático foram os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com micofenolato de mofetila em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Esses efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são menores que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal.

Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatíveis com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica de micofenolato de mofetila parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes (vide item “Reações adversas”).

Contraindicações

Foram observadas reações alérgicas a micofenolato de mofetila. Portanto, micofenolato de mofetila está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao micofenolato de mofetila ou ao ácido micofenólico.

Gestação e lactação Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

9 O micofenolato de mofetila é contraindicado durante a gravidez devido ao seu potencial teratogênico e mutagênico.

O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos.

O micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres que estão amamentando.

Antes do início do tratamento, pacientes do sexo feminino e masculino com potencial reprodutor devem estar cientes do risco aumentado da perda da gravidez e malformação congênita e devem ser aconselhados sobre a prevenção da gravidez e planejamento.

Antes do início da terapia com micofenolato de mofetila, mulheres em idade fértil devem ter dois testes de gravidez sanguíneo ou urinário negativos, com sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL. O segundo teste deve ser realizado de 8 a 10 dias após o primeiro teste e imediatamente antes do início do tratamento com micofenolato de mofetila. Testes de gravidez repetitivos devem ser realizados em visitas de acompanhamento. Os resultados de todos os testes de gravidez devem ser discutidos com o paciente. Os pacientes devem ser instruídos a consultar seu médico imediatamente em caso de gravidez.

Devido ao potencial mutagênico e teratogênico de micofenolato de mofetila, mulheres em idade fértil devem utilizar simultaneamente duas formas confiáveis de contracepção, incluindo no mínimo um método altamente efetivo antes do início da terapia com micofenolato de mofetila, durante a terapia e durante seis semanas após a descontinuação da terapia, a menos que a abstinência sexual tenha sido o método contraceptivo escolhido. É recomendado que homens sexualmente ativos utilizem preservativos durante o tratamento e por, no mínimo, 90 dias após o término do tratamento. O uso de preservativos é aplicável tanto para homens reprodutivamente férteis quanto para homens vasectomizados, porque os riscos associados à transferência de fluido seminal também se aplicam a homens submetidos à vasectomia. Adicionalmente, é recomendável que parceiras sexuais de pacientes homens utilizem métodos contraceptivos altamente efetivos durante o tratamento e por 90 dias após a última dose de micofenolato de mofetila.

No período de pós-comercialização foram relatadas malformações congênitas, incluindo malformações múltiplas em filhos de pacientes expostas ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez. As seguintes malformações foram as mais frequentemente relatadas:

• Malformações faciais, como lábio leporino, fenda palatina, micrognatia e hipertelorismo das órbitas;
• Anormalidades dos ouvidos (por exemplo, formação anormal ou ausência do ouvido externo / médio) e olhos (por exemplo, coloboma, microftalmia);
• Malformações dos dedos (por exemplo, polidactilia, sindactilia, braquidactilia);
• Anormalidades cardíacas, tais como fibrilação ventricular e defeitos do septo;
• malformações esofágicas (por exemplo, atresia esofágica);
• malformações do sistema nervoso (tais como espinha bífida).

Na literatura médica, malformações em filhos de gestações expostas ao micofenolato de mofetila foram relatadas em 23 a 27% dos nascidos vivos. Como comparativo, o risco de malformações é estimado em aproximadamente 2% dos nascidos vivos na população geral e em aproximadamente 4 a 5% em pacientes submetidos ao transplante de órgãos sólidos tratados com imunossupressores diferentes do micofenolato de mofetila.

Casos de abortos espontâneos foram relatados em pacientes expostos ao micofenolato de mofetila, principalmente no primeiro trimestre da gravidez (Vide item “Reações Adversas”). Na literatura médica, o risco relatado foi de 45 a 49% após a exposição micofenolato de mofetil, em comparação com uma taxa relatada entre 12 e 33% em pacientes transplantados de órgãos sólidos tratados com outros imunossupressores.

O micofenolato de mofetila é contraindicado durante a amamentação devido ao potencial de reações adversas sérias em lactentes.

Estudos em ratas demonstraram que micofenolato de mofetila pode ser excretado pelo leite. Desconhece-se a eliminação de micofenolato de mofetila no leite humano.

Não há contraindicação relativa às faixas etárias.

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Advertências e precauções

Neoplasias De forma similar aos pacientes em uso de regimes imunossupressores com combinações de drogas, os pacientes que recebem micofenolato de mofetila como parte de um regime imunossupressor têm maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente de pele (vide item “Reações adversas”). O risco parece estar mais relacionado à intensidade e à duração da imunossupressão que ao uso de um agente específico.

Da mesma forma que pacientes com maior risco para câncer de pele, a exposição à luz solar e aos raios UV deverá ser limitada através do uso de roupa para proteção adequada e de filtros solares com alto fator de proteção.

Infecções A supressão em excesso do sistema imunológico também pode aumentar a susceptibilidade às infecções, incluindo infecções oportunistas, infecções fatais e sepse (vide item “Reações adversas”). Essas infecções incluem reativação viral latente, como a reativação de hepatite B ou C ou infecções causadas pelo poliomavírus. Casos de hepatite devido à reativação de hepatite B ou C foram relatados em pacientes portadores tratados com imunossupressores. Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associados com o vírus JC, algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LEMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Em pacientes imunodeprimidos, a LEMP deve ser considerada no diagnóstico diferencial de pacientes com sintomas neurológicos e a avaliação do neurologista deve ser realizada, se clinicamente indicada.

Nefropatia associada com o vírus BK foi observada durante o uso de micofenolato de mofetila em pacientes que receberam transplante renal. Essa infecção pode estar associada com desfechos graves, às vezes levando a perda do enxerto renal. O monitoramento dos pacientes pode ajudar a detectar aqueles com risco para nefropatia associada ao vírus BK. A redução na imunossupressão deve ser considerada para pacientes que desenvolverem evidência de nefropatia associada ao vírus BK.

Sangue e sistema imunológico Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila em associação com outros agentes imunossupressores. O mecanismo de indução de APSV pelo micofenolato de mofetila é desconhecido; a contribuição relativa dos outros imunossupressores e suas combinações em um esquema de imunossupressão também é desconhecida. Em alguns casos a APSV foi reversível com a redução da dose ou suspensão do uso de micofenolato de mofetila. Em pacientes transplantados, porém, a redução da imunossupressão pode aumentar o risco de rejeição do órgão transplantado.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Pacientes que recebem micofenolato de mofetila devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer evidência de infecção, contusão inesperada, sangramento ou qualquer outra manifestação de depressão da medula óssea.

Pacientes em tratamento com micofenolato de mofetila devem realizar hemograma completo semanalmente durante o primeiro mês de tratamento, quinzenalmente no segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente ao longo do primeiro ano. Os pacientes que recebem micofenolato de mofetila devem ser monitorados para neutropenia. O desenvolvimento de neutropenia pode estar relacionado diretamente ao micofenolato de mofetila, a medicações concomitantes, a infecções virais ou à combinação dessas causas (vide item “Instruções especiais de dosagem”).

Caso ocorra neutropenia (número absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/L), a administração de micofenolato de mofetila deve ser interrompida ou a dose deve ser reduzida, e o paciente observado cuidadosamente (vide item “Instruções especiais de dosagem”).

Os pacientes devem ser alertados para o fato de que, durante o tratamento com micofenolato de mofetila, as vacinas poderão ser menos eficazes e o uso de vacinas de vírus vivo atenuado deve ser evitado (vide item Interações medicamentosas). A vacinação contra gripe pode ser útil. Os médicos devem seguir as diretrizes locais quanto às instruções para vacinação contra gripe.

11 Gastrintestinal O micofenolato de mofetila tem sido associado a aumento da incidência de efeitos adversos no sistema digestivo, incluindo casos pouco frequentes de ulceração do trato gastrintestinal, hemorragia e perfuração. O medicamento deve ser administrado com cuidado em pacientes com disfunções ativas graves do sistema digestivo.

O micofenolato de mofetila é um IMPDH (inibidor da inosina monofosfato desidrogenase). Portanto, deve ser evitado em pacientes com deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan ou Kelley-Seegmiller.

Interações Precaução ao se mudar de terapias combinadas que incluem imunossupressores que interferem na recirculação enterohepática do MPA, como por exemplo, ciclosporina, para outros que não exercem esse efeito, como sirolimus, belatacept, ou vice-versa, pois isso pode resultar em mudanças na exposição ao MPA. Medicamentos que interferem no ciclo entero-hepático do MPA (por exemplo, colestiramina, antibióticos) devem ser usados com precaução devido ao seu potencial de redução dos níveis plasmáticos e eficácia de micofenolato de mofetila.

Não se recomenda a administração concomitante de micofenolato de mofetila com azatioprina, uma vez que ambos possuem o potencial de causar supressão da medula óssea e a referida administração concomitante não foi estudada.

Populações Especiais Uso em idosos (> 65 anos) Os pacientes idosos podem ter maior risco de eventos adversos, como certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar, quando comparados com pacientes jovens (vide item “Reações adversas”).

Uso na gravidez O micofenolato de mofetila é contraindicado na gravidez e durante a amamentação (vide item “Contraindicações”).

Uso em crianças (idade <18 anos) Não existem dados disponíveis para transplante cardíaco ou hepático em pacientes pediátricos.

Uso em pacientes com insuficiência renal grave A administração de doses maiores que 1 g, duas vezes ao dia, para pacientes transplantados renais com disfunção renal crônica grave, deve ser evitada (vide itens “Farmacocinética” e “Posologia”).

Não se recomenda ajuste da dose em pacientes com retardo na função do enxerto renal pós-transplante, mas esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens “Farmacocinética” e “Posologia”). Não há dados disponíveis para pacientes com transplante hepático ou cardíaco, com disfunção renal grave.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de micofenolato de mofetila sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que micofenolato de mofetila possa causar doping.

Interações medicamentosas

Aciclovir: concentrações plasmáticas maiores de aciclovir e MPAG foram observadas quando micofenolato de mofetila foi administrado com aciclovir em comparação com a administração de cada droga isoladamente. Devido ao aumento da concentração plasmática de MPAG na presença de disfunção renal, como ocorre com o aciclovir, pode ocorrer competição entre o micofenolato de mofetila e o aciclovir ou suas pró-drogas como o valganciclovir pela secreção tubular e isso pode aumentar as concentrações de ambas as drogas.

Antiácidos e inibidores da bomba de prótons (IBPs): exposição diminuída de ácido micofenólico (MPA) foi observada quando antiácidos, como hidróxidos de alumínio e magnésio, e IBPs, incluindo omeprazol, lansoprazol e pantoprazol, foram administrados com micofenolato de mofetila. Não foram observadas diferenças significativas ao comparar as taxas de rejeição de transplante ou as taxas de perda do enxerto entre pacientes de micofenolato de mofetila que utilizaram IBPs versus pacientes de micofenolato de mofetila que não utilizaram IBPs. Esses dados suportam a extrapolação dessa 12 observação para todos os antiácidos, pois a redução à exposição é consideravelmente menor quando micofenolato de mofetila foi coadministrado com hidróxidos de alumínio e magnésio em relação à coadministração com IBPs.

Colestiramina: após administração de 1,5 g de micofenolato de mofetila em indivíduos saudáveis pré-tratados com colestiramina 4 g, três vezes ao dia durante quatro dias, houve redução de 40% na AUC do MPA. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de drogas que interfiram na circulação entero-hepática (vide item “Advertências e Precauções”).

Ciclosporina A: a farmacocinética da ciclosporina A (CsA) não é afetada por micofenolato de mofetila. Entretanto, CsA interfere na circulação entero-hepática do MPA, resultando em reduções de 30% a 50% na exposição do MPA em pacientes transplantados renais tratados com micofenolato de mofetila e CsA, se comparado com pacientes que receberam sirolimo ou belatacept e doses semelhantes de micofenolato de mofetila. Inversamente, mudanças na exposição de MPA devem ser esperadas quando há substituição do uso de CsA para um dos imunossupressores que não interferem na circulação entero-hepática do MPA.

Telmisartana: A administração concomitante de telmisartana e micofenolato de mofetila resultou em uma diminuição de aproximadamente 30% nas concentrações de ácido micofenólico (MPA). Telmisartan altera a eliminação do MPA por aumentar a expressão de PPAR gama (receptor gama ativador da proliferação de peroxissoma), que por sua vez resulta no aumento da expressão e da atividade de UGT1A9. Ao comparar as taxas de rejeição do transplante, as taxas de perda do enxerto ou perfis de eventos adversos entre os pacientes de micofenolato de mofetila com e sem uso concomitante de telmisartana, não foram observadas consequências clínicas da interação medicamentosa farmacocinética.

Ganciclovir: baseado nos resultados de um estudo com administração de dose única, nas doses recomendadas de O micofenolato de mofetila oral e ganciclovir intravenoso e nos efeitos conhecidos da deterioração renal sobre a farmacocinética do MMF e do ganciclovir, prevê-se que a co-administração desses agentes (que competem pelos mecanismos de secreção tubular renal) resultará em aumento na concentração do MPAG e do ganciclovir. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do MPA é prevista, não sendo necessário o ajuste da dose do MMF. Pacientes com deterioração renal nos quais o MMF e o ganciclovir ou suas pró-drogas, como o valganciclovir, são co-administrados, devem ser monitorados cuidadosamente.

Contraceptivos orais: Um estudo de coadministração de micofenolato de mofetila (1 g duas vezes ao dia) e contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol (0,02 - 0,04 mg) e levonorgestrel (0,05 - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) ou gestodene (0,05 - 0,10 mg) envolvendo 18 mulheres com psoríase e conduzido por mais de três ciclos menstruais não mostrou influência clínica relevante de micofenolato de mofetila nos níveis séricos da progesterona, do LH e do FSH, não indicando, portanto, influência de micofenolato de mofetila no efeito supressor da ovulação dos contraceptivos orais. A farmacocinética dos contraceptivos orais não foi afetada em um nível clinicamente relevante pela co-administração de micofenolato de mofetila (vide item “Gravidez e lactação”).

Rifampicina: após correção da dose, uma diminuição em 70% da exposição de MPA (AUC0-12h) foi observada com administração concomitante de rifampicina em um único paciente transplantado de coração e pulmão. Portanto, recomenda-se controlar os níveis de exposição de MPA e ajustar as doses de micofenolato de mofetila para manter a eficácia clínica quando as drogas são administradas concomitantemente.

Tacrolimo: não foi observado efeito na AUC ou Cmáx do MPA em pacientes transplantados hepáticos, ao administrar tacrolimo concomitantemente com micofenolato de mofetila. Observou-se resultado similar em um estudo recente, em pacientes transplantados renais.

Em pacientes transplantados renais, mostrou-se que a concentração do tacrolimo parece não ser alterada pelo micofenolato de mofetila.

Entretanto, em pacientes transplantados hepáticos estáveis, observou-se aumento de aproximadamente 20% na AUC do tacrolimo, quando foram administradas doses múltiplas de micofenolato de mofetila (1,5 g duas vezes ao dia) para pacientes recebendo tacrolimo.

Antibióticos eliminadores de bactérias intestinais produtoras de -glucuronidase (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas, fluoroquinolona, e antibióticos penicilínicos) podem interferir na recirculação entero-hepática, o que acarreta na redução da exposição sistêmica de MPA.

Informações acerca dos seguintes antibióticos estão disponíveis:

Ciprofloxacina ou amoxicilina associada ao ácido clavulânico: reduções de 54% nas concentrações pré-tomada (vale) de MPA foram relatadas em pacientes transplantados renais nos dias imediatamente após o início da ciprofloxacina oral ou 13 amoxicilina associada ao ácido clavulânico. Os efeitos tendem a diminuir com o uso continuado do antibiótico e a cessar após a descontinuação. A alteração no nível de pré-dose pode não representar exatamente as alterações na exposição global ao MPA, portanto, a relevância clínica dessas observações é incerta.

Norfloxacino e metronidazol: norfloxacino em combinação com metronidazol diminuiu a AUC0-48 do MPA em 30%, após dose única de micofenolato de mofetila. Esse efeito sobre a exposição sistêmica de MPA não ocorreu com qualquer um destes antibióticos quando foram administradas separadamente.

Trimetoprima/ sulfametoxazol: Não foi observado efeito sobre a exposição sistêmica do MPA (AUC, Cmax) com a combinação trimetoprima / sulfametoxazol.

Outras interações: coadministração de probenecida com micofenolato de mofetila em macacos aumenta, em três vezes, a AUC plasmática do MPAG. Portanto, outras drogas que sofrem secreção tubular renal podem competir com o MPAG e aumentar a concentração plasmática de ambas.

A administração concomitante de sevelamer e micofenolato de mofetila, em pacientes adultos, diminuiu a Cmáx e a AUC0-12 do MPA em aproximadamente 30% e 25%, respectivamente. Esses dados sugerem que o sevelamer e outros ligantes de fosfato livres de cálcio devem ser administrados, preferencialmente, duas horas após a tomada de micofenolato de mofetila, para minimizar o impacto na absorção do MPA.

Vacinas de vírus vivos: vacinas de vírus vivos não devem ser administradas a pacientes com alteração da resposta imune.

A resposta de anticorpos a outras vacinas pode estar diminuída (vide item “Precauções”).

Cuidados de armazenagem

O micofenolato de mofetila deve ser mantido em sua embalagem original. Os comprimidos devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C) e protegidos da luz.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas O micofenolato de mofetila apresenta é apresentado na forma de comprimido revestido oblongo, biconvexo, de coloração bege.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Manuseio e aplicação O cmprimido de micofenolato de mofetila deve ser ingerido com um pouco de água.

Como micofenolato de mofetila mostrou ter efeito teratogênico (vide item Gravidez e lactação), seus comprimidos não devem ser triturados para evitar inalação ou contato direto com a pele ou mucosa. Em caso de contato de micofenolato de mofetila com a pele ou membranas mucosas, lavar minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos, limpar com água corrente.

Via de administração Os comprimidos de micofenolato de mofetila deve ser administrado por via oral.

Posologia O micofenolato de mofetila deve ser administrado todos os dias. É importante manter a rotina de uso de micofenolato de mofetila para garantir que o órgão transplantado continue funcionando adequadamente.

Dosagem padrão para profilaxia da rejeição renal 14 A dose de 1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2 g) é recomendada em pacientes de transplante renal.

Apesar de a dose de 1,5 g duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não mostrou vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante renal. Pacientes recebendo 2g/dia de micofenolato de mofetila demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de micofenolato de mofetila.

Dosagem padrão para profilaxia da rejeição cardíaca A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada a pacientes submetidos a transplante cardíaco. Dosagem padrão para profilaxia da rejeição hepática A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada a pacientes submetidos a transplante hepático.

Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária renal A dose de 1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) é recomendada para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição refratária.

Administração oral (vide itens “Bioequivalência” e “Farmacocinética”) A dose inicial de micofenolato de mofetila deve ser administrada o mais breve possível após o transplante renal, cardíaco ou hepático.

Instruções especiais de dosagem Pacientes com neutropenia Em caso de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1,3 x 103/L), o tratamento com micofenolato de mofetila deve ser interrompido ou a dose deve ser reduzida (vide item “Advertências e Precauções”).

Disfunção renal grave Em pacientes com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2), fora do período imediatamente após o transplante ou após o tratamento da rejeição aguda ou refratária, doses maiores que 1 g administradas duas vezes ao dia devem ser evitadas (vide item “Precauções”).

Não existem dados disponíveis para pacientes com disfunção renal grave que receberam transplante cardíaco ou hepático.

Pacientes com retardo da função do enxerto pós-transplante Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam retardo na função do enxerto após a cirurgia do transplante (vide item “Farmacocinética”).

Disfunção hepática grave Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes de transplante renal com doença grave no parênquima hepático (vide item “Farmacocinética”). Não existem dados disponíveis sobre pacientes que receberam transplante cardíaco com doença grave do parênquima hepático.

Idosos (> 65 anos) A dose recomendada de 1 g duas vezes ao dia a pacientes que receberam transplante renal e 1,5 g duas vezes ao dia a pacientes submetidos a transplante cardíaco ou hepático é apropriada para pacientes idosos (vide item “Precauções”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas

O perfil de eventos adversos associados ao uso de drogas imunossupressoras é normalmente difícil de ser estabelecido, devido à própria doença de base e à utilização concomitante de vários medicamentos.

Experiência de estudos clínicos Os principais eventos adversos relacionados ao uso de micofenolato de mofetila na prevenção da rejeição do transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com ciclosporina A e corticosteroides, incluem diarreia, leucopenia, sepse, 15 vômitos, e existe uma evidência de maior frequência de certos tipos de infecção, como por exemplo infecções oportunistas (vide item “Advertências e precauções”).

O perfil de segurança de micofenolato de mofetila em pacientes tratados para rejeição refratária em transplante renal foi semelhante àquele observado em três estudos controlados para prevenção de rejeição com doses de 3 g por dia. Diarreia e leucopenia, anemia, náuseas, dor abdominal, sepse, náuseas e vômitos e dispepsia foram os eventos adversos relatados com maior frequência pelos pacientes recebendo micofenolato de mofetila em comparação com pacientes recebendo corticosteroide intravenoso.

Neoplasias Da mesma forma que os pacientes que recebem regimes imunossupressores com combinação de drogas, os pacientes tratados com micofenolato de mofetila como parte de um regime imunossupressor têm maior risco de desenvolver linfomas e outras neoplasias, particularmente de pele (vide item “Advertências e precauções”).

Doença linfoproliferativa ou linfoma ocorreu em 0,4% a 1% dos pacientes que receberam micofenolato de mofetila (2 g ou 3 g ao dia), em associação com outros imunossupressores, em estudos clínicos controlados em receptores de transplante renal, cardíaco e hepático, acompanhados por pelo menos um ano. Os carcinomas de pele não-melanoma ocorreram em 1,6% a 3,2% dos pacientes; outros tipos de neoplasias ocorreram em 0,7% a 2,1% dos pacientes. Dados de segurança de três anos em pacientes de transplante renal e cardíaco não revelaram qualquer alteração inesperada na incidência de neoplasias, comparados com os dados de um ano. Pacientes receptores de transplante hepático foram acompanhados por pelo menos um ano, mas por menos que três anos.

Em estudos clínicos controlados para o tratamento da rejeição refratária em transplante renal, a taxa de linfomas foi de 3,9% em um seguimento médio de 42 meses.

Infecções oportunistas Todos os pacientes transplantados têm maior risco de desenvolver infecções oportunistas. O risco aumenta com a intensidade da imunossupressão (vide item “Advertências e precauções”). As infecções oportunistas mais comuns em pacientes em uso de micofenolato de mofetila (2 g ou 3 g ao dia) com outros imunossupressores, em estudos clínicos controlados em receptores de transplante renal, cardíaco e hepático, acompanhados por pelo menos um ano foram candidíase mucocutânea, síndrome/viremia por CMV e herpes simples. A proporção de pacientes com síndrome/viremia por CMV foi de 13,5%.

Pacientes idosos (>65 anos) Pacientes idosos, particularmente aqueles que recebem micofenolato de mofetila como parte de um regime imunossupressor, podem ter maior risco de certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrintestinal e edema pulmonar, quando comparados com pacientes jovens (vide item “Precauções”).

Perfil de segurança do micofenolato de mofetila na administração oral Eventos adversos relatados 10% e em 3 a < 10% dos pacientes adultos tratados com micofenolato de mofetila em estudos controlados para prevenção da rejeição em transplante renal (três estudos, com dados de 2 g e 3 g), em um estudo controlado para transplante cardíaco, e em um estudo controlado para transplante hepático estão descritos na tabela a seguir.

Eventos adversos relatados em 10% e em 3 a < 10% dos pacientes adultos tratados com micofenolato de mofetila associado com ciclosporina A e corticosteroides em estudos clínicos.

Eventos adversos relatados em pacientes de transplante dos rins (n = 991)* Eventos adversos relatados em pacientes de transplante do coração (n = 289)** Eventos adversos relatados em pacientes de transplante do fígado (n = 277)*** Corpo como um todo Muito comum (10%) Indisposição, febre, dor de cabeça, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), inchaço e infecção generalizada Indisposição, febre, dor de cabeça, calafrios, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), inchaço e infecção generalizada ”Barriga d’água”, indisposição, calafrios, aumento abdominal, febre, dor de cabeça, hérnia, infecção, dor (incluindo abdominal, lombar e torácica), inchaço, 16 inflamação do peritôneo e infecção generalizada Comum (3 a < 10%) Cistos (com linfa ou outro fluido orgânico), aumento abdominal, inchaço na face, síndrome gripal, sangramento, hérnia, mal-estar e dor pélvica Inflamação do tecido subcutâneo, cistos (de linfa ou outros fluidos orgânicos), aumento abdominal, inchaço na face, síndrome gripal, hemorragia, hérnia, mal-estar, dor em baixo ventre, dor no pescoço e palidez Furúnculo, inflamação do tecido subcutâneo, cistos (incluindo de linfa e outros fluidos orgânicos), síndrome gripal, sangramento, mal-estar e dor no pescoço Sangue e linfáticos Muito comum (10%) Diminuição do número de glóbulos vermelhos (inclusive por falta de ferro), glóbulos brancos e plaquetas. Aumento do número dos glóbulos brancos.

Manchas roxas, diminuição do número de: glóbulos vermelhos (inclusive por falta de ferro), glóbulos brancos e plaquetas.

Aumento do número dos glóbulos brancos.

Diminuição do número de: glóbulos vermelhos (inclusive por falta de ferro), glóbulos brancos e plaquetas. Aumento do número dos glóbulos brancos.

Comum (3 a < 10%) Manchas roxas e aumento dos glóbulos vermelhos do sangue Pequenas manchas vermelhas em pele ou mucosas, exames de coagulação alterados Manchas roxas, diminuição no número de todas as células do sangue, exames de coagulação alterados Urogenital Muito comum (10%) Sangue na urina, dano em uma parte dos rins e infecção do trato urinário Função dos rins anormal, diminuição do volume urinário e infecção do trato urinário Função dos rins anormal, diminuição do volume urinário e infecção do trato urinário Comum (3 a < 10%) Presença de proteína excessiva na urina, dificuldade para urinar, aumento anormal do tamanho do rim devido à retenção de urina, impotência, infecção do rim e aumento do volume de urina Dificuldade para urinar, sangue na urina, impotência, acordar à noite para urinar, insuficiência dos rins, aumento do volume de urina, incontinência e retenção urinária Insuficiência dos rins aguda, dificuldade para urinar, sangue na urina, insuficiência dos rins, inchaço da bolsa escrotal, aumento do volume de urina e incontinência urinária Cardiovascular Muito comum (10%) Pressão alta Batimentos do coração irregulares, frequência do coração lenta, pressão baixa, pressão alta, insuficiência do coração e acúmulo de líquido na membrana que reveste o coração Pressão alta, pressão baixa e frequência do coração alta Comum (3 a < 10%) Dor no peito, irregularidade dos batimentos cardíacos, pressão baixa, que pode ocorrer ao se levantar, frequência cardíaca alta, trombose e dilatação dos vasos sanguíneos Dor no peito, irregularidades dos batimentos cardíacos (incluindo formas comuns e sem gravidade e algumas formas graves), parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, pressão baixa ao se levantar, aumento da pressão pulmonar, desmaio, espasmo das artérias e aumento da pressão venosa Entupimento de artérias por coágulos, irregularidade dos batimentos cardíacos, frequência cardíaca baixa, dilatação dos vasos sanguíneos e desmaio Metabólico nutricional 17 Muito comum (10%) Alterações de exames de sangue: aumento do colesterol, da glicose, e do potássio; redução do potássio e do fosfato Alterações de exames de sangue: redução do pH devido a alteração metabólica ou respiratória, aumento de bilirrubinas, ureia, creatinina, nível de enzimas (DHL, TGO e TGP), colesterol, glicose, potássio, gordura no sangue, ácido úrico, volume de sangue em circulação; diminuição do potássio, magnésio, sódio e ganho de peso Alterações de exames de sangue: aumento de bilirrubinas, ureia, creatinina, glicose, potássio; cicatrização anormal; diminuição do cálcio, potássio, glicose, magnésio, fosfato e proteínas Comum (3 a < 10%) Alterações de exames de sangue: redução do pH devido a alteração metabólica ou respiratória; aumento de: fosfatase alcalina, creatinina, nível de enzimas (GT, DHL, TGO e TGP), colesterol, cálcio, gordura, volume de sangue circulante, ácido úrico; desidratação; diminuição de cálcio, glicose e proteína e ganho de peso Cicatrização anormal, Alterações de exames de sangue: aumento de fosfatase alcalina, pH; diminuição de cálcio, cloro, glicose, proteínas, fosfato.

Diminuição do volume de sangue circulante e da oxigenação. Redução do pH devido a problemas respiratórios; sede, perda de peso, desidratação e gota Alterações de exames de sangue: diminuição do pH por problemas metabólicos ou respiratórios, aumento de: fosfatase alcalina, nível de enzimas (TGO e TGP), colesterol, gordura, fosfato, sangue circulante; redução do sódio, volume de sangue circulante, da oxigenação; desidratação; perda ou ganho de peso Gastrintestinal Muito comum (10%) Prisão de ventre, diarreia, malestar gástrico, candidíase na boca (“sapinho”), náusea e vômitos Prisão de ventre, diarreia, malestar gástrico, gases, candidíase na boca (“sapinho”), náusea e vômitos Testes de função do fígado alterados (incluindo TGO, TGP), falta de apetite, inflamação de vesícula biliar, prisão de ventre, olhos e pele amarelados, diarreia, mal-estar gástrico, gases, hepatite, náusea e vômitos e candidíase da boca (“sapinho”) Comum (3 a < 10%) Testes de função do fígado alterados (incluindo TGO, TGP), falta de apetite, gases, inflamação de estômago e intestinos, sangramento de estômago e intestinos, infecção pelo fungo Candida em estômago e intestinos, inflamação de gengiva, aumento de volume das gengivas, hepatite, paralisação dos intestinos, inflamação do esôfago e inflamação na boca Testes de função do fígado alterados (incluindo TGO, TGP), falta de apetite, dificuldade para engolir, inflamação de estômago e intestinos, inflamação da gengiva, aumento do volume das gengivas, olhos e pele amarelados, eliminação de sangue nas fezes, inflamação no esôfago e inflamação na boca Dificuldade para engolir, gastrite (inflamação do estômago), sangramento de estômago e intestinos, paralisação dos intestinos, pele e olhos amarelados, sangue nas fezes, feridas na boca, inflamação do esôfago, doenças do reto e úlcera de estômago Respiratório Muito comum (10%) Tosse, falta de ar, inflamação de garganta, pneumonia e inflamação dos Asma, tosse, falta de ar, dor de garganta, pneumonia, rinite, sinusite e acúmulo de Colabamento de parte do pulmão, tosse, falta de ar, dor de garganta, acúmulo de 18 brônquios líquido entre as membranas dos pulmões (“água no pulmão”) líquido entre as membranas dos pulmões (“água no pulmão”), pneumonia e sinusite Comum (3 a < 10%) Asma, acúmulo de líquido entre as membranas dos pulmões (“água no pulmão”), inchaço do pulmão, rinite e sinusite Parada da respiração, colabamento de parte do pulmão, bronquite, perda de sangue pelo nariz, eliminação de sangue com a tosse, soluço, tumores, acúmulo de ar entre as membranas dos pulmões, inchaço no pulmão, aumento da expectoração e alteração da voz Asma, bronquite, perda de sangue pelo nariz, aumento da frequência respiratória, acúmulo de ar entre as membranas dos pulmões, inchaço no pulmão, infecção pelo fungo Candida no trato respiratório e rinite Pele e anexos Muito comum (10%) Espinhas e herpes simples Espinhas, herpes simples, herpes zoster e erupção cutânea Coceira, erupção cutânea e aumento do suor Comum (3 a < 10%) Perda dos cabelos, tumores benignos da pele, micose, herpes zoster, aumento de pelos, coceira, câncer de pele, aumento de espessura da pele (incluindo queratite actínica), aumento de suor, ferida e erupção cutânea Tumores benignos da pele, micose, sangramento, coceira, câncer de pele, aumento de espessura da pele, aumento do suor e ferida na pele Espinhas, micose, sangramento, herpes simples, herpes zoster, aumento de pelos, tumores benignos da pele, ferida na pele e erupções na pele com formação de bolhas Sistema nervoso Muito comum (10%) Vertigem, insônia e tremores Ansiedade, agitação, confusão, depressão, vertigem, aumento do tônus muscular, insônia, alteração de sensibilidade, sonolência e tremores Ansiedade, confusão, depressão, vertigem, insônia, alteração da sensibilidade e tremores Comum (3 a < 10%) Ansiedade, depressão, aumento do tônus muscular, alteração de sensibilidade e sonolência Convulsão, alterações frequentes de humor, alucinações, alterações dos nervos, pensamentos anormais e vertigem Agitação, convulsão, delírio, boca seca, aumento do tônus muscular e da sensibilidade à dor, alteração dos nervos periféricos, ataque de loucura, sonolência e pensamentos anormais Músculo-esquelético Muito comum (10%)

• Câimbras nas pernas, dores musculares e fraqueza muscular -Comum (3 a < 10%) Dores nas articulações, câimbras nas pernas, dores musculares e debilidade muscular Dores nas articulações Dores nas articulações, câimbras nas pernas, dores musculares, debilidade muscular e enfraquecimento dos ossos Sentidos especiais Muito comum (10%)
• Enfraquecimento da visão -Comum (3 a < 10%) Enfraquecimento da visão, catarata e conjuntivite Visão anormal, conjuntivite, surdez, dor de ouvido, sangramento nos olhos e zumbido Visão anormal, enfraquecimento da visão, conjuntivite e surdez 19 Endócrino Muito comum (10%)
• - -Comum (3 a < 10%) Diabetes mellitus e doenças da paratireoide (elevação dos níveis de paratormônio

(PTH)) Diabetes mellitus, síndrome de Cushing e hipotireoidismo Diabetes mellitus *(total n = 1.483) ** (total n = 578) *** (total n = 564) Nos três estudos controlados para prevenção da rejeição em transplante renal, os pacientes que receberam micofenolato de mofetila 2 g/dia apresentaram um perfil de segurança melhor que os que receberam 3 g/dia.

Experiência pós-comercialização Infecções: Infecções com risco de morte, como meningite e endocardite infecciosa, foram relatadas ocasionalmente, existindo evidência de maior frequência de determinados tipos de infecções, como tuberculose e infecção por micobactérias atípicas.

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), algumas vezes fatais, foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LEMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune.

Nefropatia associada ao vírus BK foi observada em pacientes tratados com micofenolato de mofetila. Essa infecção pode estar associada com graves desfechos, às vezes levando a perda do enxerto renal.

Sangue e Sistema Imunológico: Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) e hipogamaglobulinemia foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de mofetila em associação com outros agentes imunossupressores.

Doenças congênitas: têm sido relatadas malformações congênitas em filhos de pacientes expostas ao micofenolato de mofetila em associação com outros imunossupressores durante a gravidez.

Gravidez, puerpério e condições perinatais: Casos de abortos espontâneos foram relatados em pacientes expostas ao micofenolato de mofetila, principalmente no primeiro trimestre da gravidez (Vide item “Contraindicações”).

Gastrintestinal: colite (causada algumas vezes por citomegalovírus), pancreatite, casos isolados de atrofia das vilosidades intestinais.

Outras reações adversas durante a experiência pós-marketing com micofenolato de mofetila são semelhantes àquelas observadas nos estudos controlados de transplante renal, cardíaco e hepático.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Foram recebidos relatos de superdose com micofenolato de mofetila de estudos clínicos e durante o período pós marketing.

Em muitos desses casos não foram relatados eventos adversos. Os eventos adversos relatados nos casos de superdose estão incluídos no perfil de segurança já conhecido da droga.

Espera-se que uma superdose de micofenolato de mofetila resulte, possivelmente, em uma supressão acentuada do sistema imune e em um aumento da susceptibilidade a infecções e à supressão da medula óssea. Caso haja desenvolvimento de neutropenia, deve-se interromper a terapia com micofenolato de mofetila ou reduzir a dose (vide item “Advertências e precauções”).

O MPA não pode ser removido por hemodiálise. Entretanto, em concentrações plasmáticas elevadas (>100 mcg/mL), pequenas porções do MPAG são removidas. Os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, podem remover o MPA, aumentando a excreção da droga (vide item “Farmacocinética”).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Nº lote, data de fabricação e validade: vide rótulo/caixa.

MS nº 1.0298.0432 Farm. Resp.: Dr. José Carlos Módolo - CRF-SP nº 10.446 SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente): 0800-7011918 CRISTÁLIA Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira / SP CNPJ 44.734.671/0001-51 - Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica ar_15062016 21