Maraviroque

Identificação do medicamento

Celsentri ® GlaxoSmithKline Brasil Ltda. comprimidos revestidos 150 mg 300 mg

• Paciente -

Leia esta bula atentamente antes de iniciar o tratamento.

Celsentri ® maraviroque

Apresentações

Celsentri ® comprimidos revestidos, que contém 150 mg de maraviroque, é apresentado em embalagem com 60 unidades.

Uso adulto

Uso oral

Composição

Cada comprimido revestido de Celsentri ® 150 mg contém: maraviroque…………………………………………………………………..…..150 mg excipientes*…………………………………………………….q.s.p. 1 comprimido *celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, Opadry ® II azul (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina de soja, corante azul FD&C nº 2) e água purificada.

Para que este medicamento é indicado?

Celsentri ® (maraviroque), em combinação com outros medicamentos antirretrovirais (medicamentos utilizados para o tratamento da AIDS), é indicado para pacientes adultos vivendo somente com o HIV-1 CCR5-trópico (tipo de HIV que usa o CCR5 como porta para entrar nas células) previa mente tratados (ver Como devo usar este medicamento?).

Como este medicamento funciona?

Celsentri ® impede a entrada do HIV -1 nas células do sangue (células T CD4 – tipo de células de defesa) que são atacadas pelo HIV. Celsentri ® age bloqueando o correce ptor CCR5 (uma das portas de entrada do HIV nas células sadias), presente nas células do sangue. O HIV utiliza este receptor para entrar nas células. Celsentri ® reduz a quantidade do HIV no organismo e melhora o sistema imunológico (sistema de defesa do or ganismo). É necessário testar amostras de sangue, antes do uso, para verificar se Celsentri ® está indicado para seu tratamento.

Quando não devo usar este medicamento?

Celsentri ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica) ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula (ver Composição, em Identificação do Medicamento ).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Um aumento dos eventos adversos hepáticos (no fígado) com Celsentri ® foi observado durante os estudos em pacientes adultos vivendo com HIV experimentados a tratamento. Foram re latados poucos casos de alterações no fígado em pacientes sem tratamento prévio fazendo uso de Celsentri ®.

Foram relatados casos de toxicidade no fí gado e falência hepática com quadro alérgico associados a Celsentri ®.

A segurança e a eficácia de Celsentri ® não foram especificamente estudadas em pacientes com doenças hepáticas (do fígado).

Existem dados limitados em pacientes coinfectados com vírus da hepatite B e/ou C. No caso de terapia antiviral concomitante para hepatite (inflamação do fígado) B e/ou C, por favor, verifique também as informações relevantes na bula destes medicamentos.

Existe experiência limitada em pacientes com redução da função hepática, portanto Celsentri ® deve ser utilizado com cautela se você tem insuficiência hepática (falência da função do fígado) (ver Como devo usar este medicamento?).

Em caso de disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crônica ativa, pode ocorrer aumento na frequência de anormalidades da função hepática durante o tratamento antirretroviral combinado e os exames devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. Informe ao seu médico caso haja piora dos sintomas relacionados à doença hepática; interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia), incluindo eventos graves e potencialmente fatais em pacientes fazendo uso de Celsentri ® e, na maioria dos casos, de Celsentri ® combinado a outros fármacos associados a esses eventos.

Estas reações foram caracterizadas por sintomas como manchas na pele, outros sintomas gerais e problemas no fígado. Casos de Síndrome de Stevens-Johnson (um tipo de síndrome em que a pessoa pode ter manchas e feridas na pele), necrólise epidérmica tóxica (um tipo de doença em que a pessoa pode apresentar bolhas e a camada mais superficial da pele pode se soltar), rash (manchas na pele) com aparecimento de eosinófilos no exame de sangue e DRESS (um tipo mais grave de reação com o aparecimento de manchas na pele e febre) têm sido relatados (ver Quais os males este medicamento pode me causar?).

Seu médico poderá solicitar a descontinuação de Celsentri ® ou outros fármacos suspeitos se os sinais ou sintomas na pele graves ou reações de alergia se desenvolver e recomendar a realização de exames de sangue.

Deve-se ter cautela quando Celsentri ® for administrado a pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares (doenças que acometem o coração e os vasos sanguíneos) ou com histórico de hipotensão postural (diminuição da pressão arterial ao levantar) ou junto com medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sanguínea.

Em pacientes com comprometimento renal (dos rins) e doença renal avançada que fazem diálise, não é necessário ajuste de dose de Celsentri ®. Os estudos realizados nesta população mostraram que a exposição ao Celsentri ® é igual a de voluntários sadios. O ajuste da dose do Celsentri ® deve ser feito somente pelo seu médico.

Em alguns pacientes vivendo com HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está debilitado), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente. Também foram relatados alguns distúrbios autoimunes, ou seja, situações em que a resposta de defesa do seu organismo é inadequada, ou excessiva, como na Doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré. O tempo de início é variável e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento, podendo apresentar ou não sintomas.

Caso observe alguma alteração, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Celsentri ® deve ser administrado como parte do esquema antirretroviral (tratamento do HIV) combinado com outros antirretrovirais (medicamentos utilizados para o tratamento do HIV) aos quais o vírus é sensível.

Celsentri ® deve ser utilizado apenas quando o HIV-1 CCR-5 trópico (tipo de HIV que usa o CCR5 como porta para entrar nas células) é detectado, por método de detecção validado e sensível. Alterações no tropismo (afinidade do HIV às portas de entrada das células) viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes vivendo com HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo (teste para identificar o tropismo do HIV).

Os médicos devem realizar ajustes apropriados na dose de Celsentri ® quando ele é administrado com outros medicamentos, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (ver a seguir nesta pergunta e Como devo usar este medicamento?). Por favor, também verifique as bulas dos outros medicamentos antirretrovirais utilizados em combinação.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Ver Como devo usar este medicamento?

Fertilidade Não dá dados disponíveis sobre os efeitos de Celsentri ® na fertilidade humana. Em ratos, não foram observados eventos adversos na fertilidade feminina ou masculina.

Gravidez e Lactação (amamentação) Informe ao seu médico se você está grávida ou planejando engravidar durante o tratamento com Celsentri ®. Se você está grávida, Celsentri ® deve ser tomado somente após conversar com seu médico. A segurança do uso de Celsentri ® durante a gravidez não foi estabelecida. Por esta razão, é importante que as mulheres em idade fértil em tratamento com Celsentri ® usem um método contraceptivo (que evita gravidez) eficaz para evitar a gravidez.

Em geral, é recomendado que mulheres vivendo com HIV não amamentem, porque o vírus pode ser transmitido através do leite materno. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, seu médico deverá seguir os guias oficiais locais para amamentação e tratamento. Não se sabe se Celsentri ® é secretado no leite humano. Converse com seu médico antes de iniciar o uso de Celsentri ®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na Habilidade em Dirigir ou Operar Máquinas:

Não foram realizados estudos para investigar os efeitos de Celsentri ® na habilidade realizar tarefas que requerem julgamento e habilidades motoras ou cognitivas. Entretanto, Celsentri ® pode causar tontura. Caso você apresente tontura durante o tratamento com Celsentri ®, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir, andar de bicicleta ou operar máquinas.

Interações Medicamentosas A dose de Celsentri ® deve ser ajustada conforme orientação médica, quando administrada junto com outros antirretrovirais (usados no tratamento do HIV ou infecção pelo vírus da hepatite C, como efavirenz, etravirina, lopinavir, saquinavir, darunavir, delavirdina, elvitegravir, atazanavir, nelfinavir, indinavir, boceprevir ou telaprevir); antibióticos (usados no tratamento de infecções) como claritromicina, telitromicina, rifabutina ou rifampicina; antifúngicos (usados no tratamento de infecções fúngicas) como cetoconazol ou itraconazol ; Erva -de- São João (um medicamento fitoterápico usado no tratamento da depressão) (ver Como devo usar este medicamento?) e anticonvulsivantes (usados no tratamento de convulsões/epilepsia, como carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).

Celsentri ® e os contraceptivos orais (comprimidos para evitar gravidez) podem ser administrados conjuntamente sem ajuste de dose. É muito importante informar ao médico se você está usando ou se usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem prescrição médica. Isto permite ao seu médico avaliar a interação de Celsentri ® com os outros medicamentos e prescrever a dose mais apropriada de Celsentri ® para você.

Não foram realizados estudos controlados em crianças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de Conservação Celsentri ® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/Características organolépticas Comprimidos revestidos ovais, biconvexos, azuis e gravados com ‘MVC’ e com a concentração do comprimido em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Celsentri ® deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

O tratamento com Celsentri ® deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV. Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri ®:

• 1) O teste de tropismo (usando um teste com validação e sensibilidade apropriadas), o teste de resistência (mede a resistência do vírus aos antirretrovirais) e o histórico do paciente devem direcionar o uso de Celsentri ®.
• 2) O uso de Celsentri ® não é recomendado a pacientes com HIV-1 CXCR4-trópico (tipo de HIV que usa o CXCR4 como porta para entrar nas células) ou com tropismo duplo/misto (tipo de HIV que usa tanto o CCR5 quanto o CXCR4 como portas para entrar nas células), uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos clínicos.
• 3) Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomenda -se que a terapia com Celsentri ® seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo.
• 4) Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri ® na progressão clínica da infecção por HIV -1.

Adultos Como Celsentri ® é substrato do citocromo P 3A4 (CYP3A4) e da Glicoproteína P (Gp-P), espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias. A dose padrão recomendada de Celsentri ® é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das interações com a terapia antirretroviral e outros medicamentos administrados concomitantemente (ver O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Crianças A segurança e a eficácia de Celsentri ® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado.

Idosos Existe experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Celsentri ® em pacientes idosos.

Insuficiência Renal O intervalo de dose de Celsentri ® deve ser modificado em pacientes com insuficiência renal – diminuição da função dos rins (ver O que devo saber antes de usar este medicamento?). Celsentri ® deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave, que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4.

Insuficiência Hepática Celsentri ® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática (ver O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Raça Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça.

Sexo Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você esqueça de tomar Celsentri ® no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como todos os medicamentos, Celsentri ® pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. Nem sempre é fácil identificar as reações adversas causadas por Celsentri ®, visto que os outros medicamentos em uso, ou a própria infecção pelo HIV também podem causá-las. Informe ao seu médico se você notar qualquer reação incomum.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Diminuição do peso − Insônia (dificuldade para dormir) − Neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica, tontura, parestesia (dormência e formigamento), disgeusia (alteração do paladar), sonolência − Tosse − Dor abdominal, distensão abdominal (aumento do volume do abdome), constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão) − Aumento das enzimas do fígado − Rash (vermelhidão da pele), alopecia (perda de cabelo) − Espasmo muscular (contrações involuntárias dos músculos), dor nas costas, dor nas extremidades (mãos e pés), aumento de uma substância (creatina fosforilase) que pode ser encontrada em exames de sangue quando os músculos estão inflamados ou lesionados − Astenia (fraqueza), fadiga (cansaço) Adicionalmente, alterações nos exames de sangue podem ocorrer durante o tratamento com Celsentri ®.

Dados pós-comercialização Reações adversas muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) relatadas em estudos clínicos e dados pós-comercialização e associadas ao uso de Celsentri ®: reações de hipersensibilidade (alergia) graves, incluindo rash (manchas na pele) com aparecimento de eosinófilos no exame de sangue e DRESS (um tipo mais grave de reação com o aparecimento de manchas na pele e febre), reações graves na pele; toxicidade no fígado e insuficiência hepática com quadro alérgico.

Em raros casos, foi observado uma reação cutânea grave e hipotensão postural, uma condição em que a pessoa se sente tonta e pode apresentar desmaio ao se levantar.

Reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas podem aparecer nos pacientes vivendo com HIV com imunodeficiência (sistema de defesa debilitado) grave no início da terapia antirretroviral combinada (ver O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose limitante foi hipotensão postural (diminuição da pressão arterial ao levantar) observada com a dose de 600 mg duas vezes ao dia. Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri ®. O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina (deitado de barriga para cima), cuidadosa avaliação dos sinais vitais (batimentos cardíacos, respiração, pressão do sangue), pressão sanguínea e eletrocardiograma. Caso seja indicado, a eliminação de Celsentri ® ativo não absorvido deve ser obtida através da êmese (vômito) ou lavagem gástrica (do estômago). A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que Celsentri ® se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste medicamento. Maiores orientações podem ser recomendadas pelo centro nacional de envenenamento, se disponível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS: 1.0107.0283 Farm. Resp.: Ana Carolina Carotta Anacleto

CRF-RJ N° 11580 Fabricado por: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1, D-79090 - Freiburg – Alemanha Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ. CNPJ: 33.247.743/0001-10

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ou

Ministério da saúde. venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

L1796_celsentri_com_rev_GDS21_IPI08 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 21/09/2022.

Identificação do medicamento

Celsentri ® GlaxoSmithKline Brasil Ltda. comprimidos revestidos 150 mg 300 mg

• Profissional de Saúde -

Leia esta bula atentamente antes de iniciar o tratamento.

Celsentri ® maraviroque

Apresentações

Celsentri ® comprimidos revestidos, que contém 150 mg de maraviroque, é apresentado em embalagem com 60 unidades.

Uso adulto

Uso oral

Composição

Cada comprimido revestido de Celsentri ® 150 mg contém: maraviroque…………………………………………………………………..…..150 mg excipientes*…………………………………………………….q.s.p. 1 comprimido

• celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio , Opadry ® II azul (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina de soja e corante azul FD&C nº 2) e água purificada.

Indicações

Celsentri ® (maraviroque), em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e vivendo somente com o HIV-1 CCR5-trópico detectado (ver Posologia e Modo de Usar e Resultado de Eficácia).

Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo -cegos, controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a tratamento (ver Características Farmacológicas).

Tropismo Na maioria dos casos, a falha no tratam ento com maraviroque foi associada à detecção de vírus CXCR4 -trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4 -trópico foi detectado em aproximadamente 55% dos indivíduos que nã o obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque na semana 48 quando comparado aos 9% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo. Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4 -trópico no tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no braço com maraviroque e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da sequên cia do aminoácido e dos dados de filogenética foi determinado que o vírus CXCR4 -trópico nos pacientes surgiu de um reservatório não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do vírus CCR5 -trópico para CXCR4-trópico previamente existente.

A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de resposta virológica ao maraviroque. Além disso, os pacientes que falharam no tratamento com maraviroque 2 vezes ao dia com vírus CXCR4 -trópico tiveram um aumento médio menor na contagem de células CD4+ do basal (+41 células/mm

• 3) que aqueles pacientes que falharam com vírus CCR5 -trópico (+162 células/mm 3). O aumento médio na contagem das células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +7 células/mm

2. resultados de eficácia

Resultados Clínicos Estudos em Pacientes Adultos CCR5-trópicos Experimentados ao Tratamento A eficácia clínica de Celsentri ® (maraviroque) (em combinação com outros medicamentos antirretrovirais) nos níveis de HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram investigadas em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo -cegos (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1049) em pacientes vivendo com HIV-1 CCR5-trópico (como avaliado pelo teste Trofile). O objetivo primário de eficácia foi a semana 48 .

Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram exposição prévia a pelo menos 3 classes de medicamentos antirretr ovirais [≥ 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRN), ≥ 1 inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN), ≥ 2 inibidores de protease (IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a pelo menos um membro de cada classe. Os pacie ntes foram randomizados na razão de 2:2:1 para maraviroque 300 mg (do se equivalente) a cada 24 horas, a cada 12 horas ou placebo, em combinação com uma Terapia de Base Otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6 medicamentos antirretrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi selecionada com base no histórico prévio de tratamento do paciente e mensurações basais do genótipo e do fenótipo de resi stência viral.

Tabela 1 - Características demográfica s e iniciais dos pacientes (estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2) Características Demográficas e Iniciais Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas

+ TBO n = 426

TBO isoladamente n = 209 Idade (anos) (variação, anos) 46,3 21-73 45,7 29-72 Sexo masculino 89,7% 88,5% Raça (branca/ negra/outra) 85,2%/ 12,0%/ 2,8% 85,2%/ 12,4%/ 2,4% Indivíduos em tratamento prévio com enfuvirtida 143 (33,6%) 60 (28,7%) Indivíduos em tratamento com enfuvirtida como parte de TBO 182 (42,7%) 90 (43,1%) HIV-1 RNA basal médio (log10 cópias/mL) 4,9 4,9 Contagem de células CD4+ Basal Mediano (células/mm 3) (variação, células/mm 3) 166,8 (2,0-820,0) 170,8 (1,0-675,0) Carga viral >100.000 cópias/mL na seleção 179 (42,0%) 84 (40,2%) Contagem de células CD4+ Basal ≤200 células/mm 3 250 (58,7%) 118 (56,5%) Indivíduos com Escore de Sensibilidade Total

(OSS): a 0 1 2 ≥ 3 57 (13,4%) 136 (31,9%) 103 (24,2%) 126 (29,6%) 35 (16,7%) 43 (20,6%) 59 (28,2%) 67 (32,1%) Indivíduos com mutações resistentes a enfuvirtida 90 (21,2%) 44 (21,2%) Número médio de resistência associada b:

Mutações IPs Mutações ITRNN Mutações ITRN 10 1 6 10 1 6 a OSS – soma do número de drogas ativas na TBO com base na informação combinada do teste de genotipagem e de fenotipagem. b Mutações de resistência com base nas diretrizes do IAS (International AIDS Society) Tabela 2 - Resultados de eficácia na semana 48 (estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2).

Resultados Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas

+ TBO (n = 426)

TBO Isoladamente (n = 209) Diferença (IC)

HIV-1 RNA Média da Alteração a partir do basal (log cópias/mL) -1,837 -0,785 -1,055 (-1,327, -0,783) 1 Porcentagem de pacientes com HIV-1 RNA < 400 cópias/mL 56,1% 22,5% 34,1 (27,1;41,2) 2 Porcentagem de pacientes com HIV-1 RNA < 50 cópias/mL 45,5% 16,7% 28,8 (21,4; 36,3) 1 Contagem de células CD4+ Alteração a partir do basal (células/µL) 122,78 59,17 63,13 (44,28, 81,99) 2 1 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 97,5% ajustado para o estrato de randomização 2 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 95% ajustado para o estrato de randomização Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas + TBO foi superior ao TBO isoladamente em todos os subgrupos dos pacientes analisados (ver Tabela 3).

Tabela 3 - Proporção de pacientes que apresentaram < 50 cópias/mL na semana 48 por subgrupo ( estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2).

Subgrupos HIV-1 RNA < 50 cópias/mL Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas + TBO (n = 426)

TBO isoladamente (n = 209) Triagem de HIV-1 RNA Basal (cópias/mL) < 100.000 ≥ 100.000 58,4% 34,7% 26,0% 9,5% CD4+ (células/µL) < 50 50-100 101-200 201-350 ≥350 16,5% 36,4% 56,7% 57,8% 72,9% 2,6% 12,0% 21,8% 21,0% 38,5% Número de ARVs ativos na TBO 1 0 1 2 ≥ 3 32,7% 44,5% 58,2% 62% 2,0% 7,4% 31,7% 38,6% 1 Baseado no escore de genotipagem.

A triagem do tropismo para inscrição dos indivíduos no estudo MOTIVATE foi realizado utilizando um teste de tropismo fenotípico (Trofile). Um ensaio de tropismo fenotípico mais sensível (Trofile ES-) substituiu este, e uma reanálise retrospectiva de eficácia utilizando este ensaio foi realizada em pacientes com vírus R5 trópico. Os resultados desta análise retrospectiva são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4 Reanálise na semana 48 com o Teste de Tropismo Trofile ES (MOTIVATE) Semana 48 Renálise com Trofile-ES Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas + TBO (n=328)

TBO isoladamente (n=178) Diferença (IC) Porcentagem de pacientes com HIV-1 RNA < 400 cópias/mL 60.1% 21.9% 38.0 (30.1, 45.9) 1 Porcentagem de pacientes com HIV-1 RNA < 50 cópias/mL 48.2% 16.3% 31.0 (22.6, 39.5) 2 1 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 95% ajustado para o estrato de randomização 2 Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 9 7,5% ajustado para o estrato de randomização Estudos com Pacientes Adultos com HIV-1 não CCR5-trópicos Experimentados a Tratamento O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e exploratório para determinar a segurança e eficácia de maraviroque em indivíduos vivendo com HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios de inclusão/exclusão foram similares aos utilizados nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os indivíduos foram randomizados a uma razão de 1:1:1 para maraviroque uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou placebo. Não se observou aumento no risco de infecção ou prog ressão da doença pelo HIV nos indivíduos que receberam maraviroque. O uso de maraviroque não foi associado à diminuição significativa d e HIV-1 RNA quando comparado ao placebo nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de CD4.

Estudos em pacientes adultos coinfectados com vírus da hepatite B e/ou C A segurança hepática de maraviroque em combinação com outros agentes antirretrovirais em indivíduos vivendo com HIV-1 com RNA do HIV <50 cópias / mL, coinfectados com vírus da hepatite C e/ou B, foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Setenta indivíduos (Classe A do Child-Pugh, n = 64; classe B do Child-Pugh, n = 6) foram randomizados para o grupo com maraviroque e 67 indivíduos (Classe A de Child-Pugh, n = 59; Classe B de Child-Pugh, n = 8) foram randomizados para o grupo com placebo.

O objetivo primário foi avaliar a incidência de anormalidades de Grau 3 e 4 na ALT [> 5 x o limite superior da normalidade (LSN) se ALT basal ≤ LSN; ou > 3,5 x linha de base se ALT basal > LSN] na Semana 48. Um indivíduo em cada braço de tratamento alcançou o objetivo primário na Semana 48 (na Semana 8 para o braço com placebo e na Semana 36 para o braço com maraviroque).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de Ação Celsentri ® é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120 do HIV -1. O bloqueio desta interação previne a entrada do HIV -1 CCR5-trópico nas células. O maraviroque é m embro da classe terapêutica conhecida como antagonistas do correceptor CCR5. Portanto, o maraviroque liga -se seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5, prevenindo a entrada do HIV-1 CCR5-trópico nas células. A entrada do HIV -1 CXCR4-trópico e dup lo trópico não é inibida pelo maraviroque.

Efeitos Farmacodinâmicos Atividade antiviral em cultura celular O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV -1 CCR5-trópico foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng/mL (fração não -ligada) sem alterações significativas entre os diferentes subtipos testados. Em cultura de células, maraviroque não apresenta atividade co ntra os vírus que podem utilizar o CXCR4 como correceptor de entrada (os vírus duo -trópicos e/ou CXCR4 -trópicos). A atividade do maraviroque contra HIV-2 não foi avaliada. Em cultura de células, a combinação do maraviroque com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica.

Escape Virológico Durante o uso do maraviroque, o escape virológico pode ocorrer por 2 vias: emergência de vírus pré-existente que utilizam o CXCR4 como correceptor de entrada (vírus CXCR4-trópicos) ou seleção de vírus que continuam a usar exclusivamente CCR5 ligado ao fármaco (vírus CCR5-trópicos).

Resistência em cultura de células As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroque foram selecionadas em cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados clinicamente. Os vírus resistentes ao maraviroque permaneceram como CCR5 -trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus que usam o CXCR4.

Resistência fenotípica A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao maraviroque foi caracterizada pelas curvas que não atingiram 100% de i nibição em ensaios utilizando diluições em série de maraviroque [<100% porcentagem de inibição máxima (PMI)]. A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para medir a resistência fenotípica ao maraviroque, considerando que este valor permaneceu inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade.

Resistência genotípica Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 - proteína viral que se liga ao correceptor CCR5).

Entretanto, as posições destas mutações não foram consistentes entre os diferentes isolados. Consequentemente, não se sabe a relevância destas mutações na suscetibilidade ao maraviroque em outros vírus.

Resistência cruzada Os isolados clínicos de HIV-1 resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não–análogos de nucleosídeos (ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao maraviroque em cultura de células. Os vírus resistentes ao maraviroque que surgi ram em cultura de células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease saquinavir.

In vivo Ambas as rotas para escape virológico foram observadas em estudos clínicos de pacientes adultos virgens e previamente experimentados a tratamento.

A presença do vírus que utiliza CXCR4 na falha virológica parece originar de uma população viral pré-existente. Teste pré-tratamento para a presença desta forma de vírus pode reduzir a incidência de falha através deste mecanismo.

Em pacientes com o vírus CCR5-trópico em falha ao tratamento, o vírus pode ainda ser considerado suscetível ao maraviroque se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for ≥95% (PhenoSense entry assay). A atividade residual in vivo para vírus com valor de PIM < 95% não foi determinada. A resistência do vírus CCR5-trópico através do aumento de EC50 fold-change não parece ser um mecanismo importante de falha.

Resistência genotípica: um número relativamente pequeno de indivíduos que receberam terapia contendo maraviroque falharam com resistência fenotípica (ou seja, habilidade usar CCR5 ligado ao fármaco com PMI <95%). Até o momento, nenhuma mutação de assinatura foi identificada. As substituições de aminoácidos gp120 identificadas até o momento são dependentes do contexto e inerentemente imprevisíveis em relação à susceptibilidade do maraviroque.

Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de CCR5 -trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do tratamento (período de 4-6 semanas).

Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4 Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em aproximadamente 55% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO (Terap ia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).

Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos, representativos daqueles onde foram detectados vírus CXCR4 -trópicos (16 indivíduos no braço do maraviroque e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir d e reservatório não detectado no início do tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5 -trópico presente no início.

Análise do tropismo, após falha da terapia com maraviroque com vírus CXCR4 em pacientes com vírus CCR5 no início, demonstrou que a população de vírus reverte -se a CCR5-trópico em 33 de 36 pacientes com mais de 35 dias de acompanhamento. De acordo com dados disponíveis, no momento da falha terapêutica com vírus que utiliza o CXCR4, o padrão de resistência aos outros antirretrovirais foi semelhante ao previamente observado na população de vírus CCR5 -trópico.

Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode -se assumir que a população de vírus não -detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o mesmo padrão de resistência que a população CCR5 -trópica detectada.

Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5 -trópico Resistência fenotípica: em pacientes com vírus CCR5 -trópico, no momento da falha terapêutica com maraviroque, 22 de 58 pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Adicionalmente, o vírus CCR5 -trópico de 2 indivíduos que falharam ao t ratamento tinham ≥3 vezes os valores de EC50 para maraviroque na falha, mas o significado disso não é claro. Nos outros pacientes não houve evidê ncia de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme identificação por análise virológica explorató ria no grupo representante. Este último grupo apresentou evidências de baixa exposição ao fármaco, em alguns casos associados com baixa adesão.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção A absorção do maraviroque é variável com múltiplos picos. O pico médio d a concentração plasmática de maraviroque é atingido em 2 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas) após doses orais únicas de 300 mg do comprimido comercial administrado em voluntários sadios. A farmacocinética do maraviroque oral não é proporcional à variação da dose de 1-1200 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é 23% e presume -se que seja 33% com uma dose de 300 mg. O maraviroque é um substrato da glicoproteína P (bomba de efluxo).

A coadministração de um comprimido de 300 mg com café da manh ã rico em gordura reduziu a C máx e a AUC do maraviroque em 33% em voluntários sadios. Não houve restrições com relação à alimentação nos estudos que demonstraram a eficácia e a segurança do m araviroque (ver Propriedades Farmacodinâmicas , acima). Portanto, Celsentri ® pode ser administrado com ou sem alimentos nas doses recomendadas (ver Posologia e Modo de Usar).

Distribuição O maraviroque se liga às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 76%), e demonstra afinidade moderada pela albumina e pe la alfa-1 glicoproteína ácida. O volume de distribuição do maraviroque é aproximadamente 194 L.

Metabolismo Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando enzimas microssomais hepáticas e enzimas de expressão humanas demonstraram que maraviroque é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 a metabólitos que são essencialmente inativos contra o HIV -1.

Estudos in vitro indicam que CYP3A é a principal enzima responsável pelo metabolismo do maraviroque. Estudos in vitro também indicam que as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente para o metabolismo do maraviroque.

O maraviroque é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de radioatividade) após dose oral única de 300 mg. O m etabólito circulante mais significativo em humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade) formado pela N -desalquilação.

Este metabólito polar não apresenta atividade farmacológica significativa. Outros metabólitos são produtos de mono -oxidações e são componentes secundários da radioatividade plasmática.

Eliminação Um estudo de balanço de massa/excreção foi conduzido utilizando dose única de 300 mg de maraviroque marcado com 14C.

Aproximadamente 20% do fármaco radiomarcado foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes por 168 horas. O maraviroque foi o principal componente presente na urina (média de 8% da dose) e nas fezes (média de 25 % da dose). O restante foi excretado na forma de metabólitos. Após administração intravenosa (30 mg) a meia-vida de maraviroque foi 13,2 h, 22% da dose foi excretada inalterada na urina e os valores do clearance total e clearance renal foram 44,0 L/h e 10,2 L/h respectivamente.

Crianças A farmacocinética do maraviroque em p acientes pediátricos não foi estabelecida ( ver Posologia e Modo de Usar).

Idosos Foi conduzida uma análise de população nos estudos fase I/IIa e III (16-65 anos de idade) e nenhum efeito da idade foi observado. A farmacocinética de maraviroque em pacientes com mais de 65 anos de idade não foi estabelecida (ver Posologia e Modo de Usar).

Insuficiência Renal Um estudo comparou a farmacocinética de maraviroque 300 mg dose única em pacientes com disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min, n=6) e com doença renal em estágio final (ESRD) contra voluntários saudáveis (n=6). As médias geométricas para AUCinf (CV%) de maraviroque foi a seguinte: voluntários saudáveis (função renal normal) 1348,4 ng. h/mL (61%); função renal grave 4367,7 ng.h/mL (52%); ESRD (dose pós-diálise) 2677,4 ng.h/mL (40%) e ESRD (dose pré-diálise) 2805,5 ng.h/mL (45%). A Cmáx (CV%) foi 335,6 ng/mL (87%) em voluntários saudáveis (função renal normal); 801,2 ng/mL (56%) em função renal grave; 576,7 ng/mL (51%) em ESRD (dose após diálise) e 478,5 ng/mL (38%) em ESRD (dose antes da diálise). A diálise teve efeito mínimo na exposição em pacientes com ESRD. Exposições observadas em pacientes com disfunção renal grave e ESRD estavam dentro da faixa observada nos estudos com maraviroque 300 mg dose única em voluntários saudáveis com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal recebendo maraviroque sem um potente inibidor de CYP3A (ver Posologia e Modo de Usar, Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).

Adicionalmente, o estudo comparou a farmacocinética de doses múltiplas de maraviroque em combinação com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg a cada 12 horas (uma combinação de inibidor potente de CYP3A) por 7 dias em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr > 50 e ≤ 80 mL/min, n=6) e insuficiência renal moderada (clearance de creatinina  30 e  50 mL/min, n=6) contra voluntários sadios (n=6). Pacientes recebendo maraviroque 150 mg em diferentes frequências de dose (voluntários sadios – cada 12 horas; insuficiência renal leve – cada 24 horas; insuficiência renal moderada – cada 48 horas). A concentração média Cméd do maraviroque por mais de 24 horas foi de 445,1 ng/mL, 338,3 ng/mL e 223,7 ng/mL para pacientes com função renal normal, disfunção renal leve e disfunção renal moderada, respectivamente. O Cméd de maraviroque de 24 -48 horas para pacientes com insuficiência renal moderada foi baixa (C méd 32,8 ng/mL). Portanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (e pela extrapolação em insuficiência renal grave) frequências de dose superiores a 24 horas podem resultar em exposição inadequada entre 24-48 horas. Em pacientes com insuficiência renal recebendo maraviroque com potente inibidor de CYP3A, é recomendada uma dose de 150 mg a cada 24 horas (ver Posologia e Modo de Usar, Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).

Insuficiência Hepática O maraviroque é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroque em pacientes adultos com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh, n=8), e moderada (classe B de Child-Pugh, n=8) comparado a indivíduos sadios (n=8). As taxas médias geométricas para a C máx e a AUClast foram respectivamente 11% e 25% superior para indivíduos com disfunção hepática leve, e respectivamente 32% e 46% superior para indivíduos com disfunção hepática moderada comparado a indivíduos com função hepática normal. Os efeitos da insuficiência hepática moderada podem estar subestimados devido aos dados limitados em pacientes com capacidade metabólica reduzida e clearance renal maior nesses indivíduos. Os resultados devem, portanto, ser interpretados com cuidado. A farmacocinética do maraviroque não foi estudada em indivíduos com disfunção hepática grave (ver Posologia e Modo de Usar e Advertências e Precauções).

Outras características dos pacientes Raça A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase I/IIa indica que a exposição é 26,5% maior em asiáticos (n=95) quando comparado a não-asiáticos (n=318). No entanto, estudo realizado para avaliar as diferenças entre a farmacocinética entre caucasianos (n=12) e asiáticos (n=12) não mostrou diferença entre esta s duas populações. Em um estudo de Fase 1 em indivíduos sadios, negros demonstraram ter uma exposição maior à maraviroque (17%) quando comparados à caucasianos com o mesmo genotipo CYP3A% (nenhum alelo CYP3A5*1). Não é necessário ajuste da dose com relação à raça (ver Farmacogenômica, abaixo).

Sexo A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase I/IIa indica que o sexo (mulher n=96, 23,2% d a população total) não afeta as concentrações de maraviroque. Não é necessário ajuste da dose com relação ao sexo.

Farmacogenômica Em um estudo de Fase 1 conduzido com indivíduos sadios, negros com um genótipo CYP3A5 conferindo um extensivo metabolismo ao maraviroque (2 alelos CYP3A5*1; n=12) apresentaram AUC 37% e 26% menor quando da administração de maraviroque 300 mg duas vezes ao dia, em comparação a indivíduos negros (n=11) e caucasianos (n=12) com genótipos associados a baixo metabolismo de maraviroque pela CYP3A5 (nenhum alelo CYP3A5*1), respectivamente.

Os negros com um genótipo CYP3A5 conferindo um extensivo metabolismo ao maraviroque (n = 12) e baixo metabolismo (n = 11) apresentaram uma AUC 17% menor com o uso de maraviroque 150 mg uma vez por dia na presença de um potente inibidor de CYP3A (darunavir/cobicistate).

Portanto, apesar das diferenças na prevalência do genótipo C YP3A5 por raça, o efeito deste na exposição ao maraviroque não é considerado clinicamente significativo e não é necessário ajuste de dose de acordo com o genótipo CYP3A5, raça ou etnia.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinog ênico e toxicidade na reprodução, dados não -clínicos não revelaram risco especial para humanos.

Carcinogenicidade/mutagenicidade: o maraviroque foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico em estudo de 6 meses em camundongos transgênicos e estudo de 24 meses em ratos. Em camundongos, maraviroque não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer tipo de tumor em exposições sistêmicas que variaram de 7 a 39 vezes em relação à exposição humana (com base na mensuração da AUC0–24h do fármaco livre) da dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. Em ratos, a administração de maraviroque resultou em adenomas da tireoide, associados com alterações adaptativas do fígado durante exposição sistêmica 21 vezes maior que a exposição humana de 300 mg a cada 12 horas. Não há indícios de potencial carcinogênico em humanos.

Toxicologia reprodutiva: o maraviroque não foi mutagênico ou genotóxico em vários ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação bacteriana reversa, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e micronúcleos na medula óssea de camundongos.

O maraviroque não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não afetou o esperma de ratos machos tratados com até 1000 mg/kg. Exposição a este nível de dose corresponde a 39 vezes a AUC estimada para uma dose de 300 mg a cada 12 horas.

Estudos de desenvolvimento em embriões e fetos foram conduzidos em ratos e coelhos com doses de até 39 e 34 vezes a AUC para a dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos em animais não revelaram evidência de risco ao feto com maraviroque.

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal foram realizados em ratos com doses de até 27 vezes a AUC estimada para a dose de 300 mg a cada 12 horas. O único efeito na prole foi um leve aumento na atividade motora em ratos machos recebendo altas doses, tanto desmamados quanto adultos, enquanto não foi observado efeito nas fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento destas proles, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de maraviroque.

Contraindicações

Celsentri ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula (ver Composição, em Identificação do Medicamento).

Advertências e precauções

Segurança Hepática Um aumento dos eventos adversos hepáticos com Celsentri ® foi observado durante os estudos em pacientes adultos vivendo com HIV e experimentados a tratamento, embora não tenha ocorrido aumento das enzimas hepáticas definidas como anormalidades Grau 3/4 de ACTG (ver Reações Adversas). Foram reportados poucos casos de alterações hepatobiliares em pacientes virgens de tratamento fazendo uso de Celsentri ®, quando comparados a efavirenz. No entanto, a incidência geral de eventos adversos hepáticos e anormalidades Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática foram similares entre Celsentri ® e efavirenz.

Foram relatados casos de hepatotoxicidade e falência hepática com quadro alérgico associados a Celsentri ®.

A descontinuação de Celsentri ® deve ser fortemente considerada em pacientes com sinais ou sintomas de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex. rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado).

Existem dados limitados em pacientes coinfectados com vírus da hepatite B e/ou C (ver Resultados de Eficácia). Deve-se ter cautela no tratamento desses pacientes. Nos casos de terapia antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes medicamentos.

Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite crônica ativa, podem apresentar aumento na frequência de anormalidades da função hepática durante o tratamento antirretroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão.

A segurança e eficácia de Celsentri ® não foram especificamente estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos.

Portanto, uma vez que há experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, Celsentri ® deve ser utilizado com cautela nesta população (ver Posologia e Modo de Usar e Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Reações cutâneas graves e hipersensibilidade Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo eventos graves e potencialmente fatais em pacientes fazendo uso de Celsentri ® e, na maioria dos casos, de Celsentri ® combinado a outros fármacos associados a esses eventos.

Estas reações foram caract erizadas por sintomas como rash cutâneo, sintomas orgânicos e, em alguns casos, disfunção orgânica e falência hepática. Casos de Síndrome de Stevens -Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e rash medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) têm sido relatados (ver Reações Adversas).

Celsentri ® ou outros fármacos suspeitos devem ser imediatamente descontinuados se os sinais ou sintomas cutâneos graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem. Um atraso na interrupção do trata mento com Celsentri ® ou outros fármacos suspeitos após o aparecimento de rash cutâneo pode resultar em reações fatais. O quadro clínico do paciente, incluindo o controle das aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado e o tratamento adequado, iniciado .

Segurança Cardiovascular Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares. Dez pacientes (1,2%) que receberam Celsentri ® apresentaram eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas incluindo isquemia miocár dica e/ou infarto durante os estudos de fase III em pacientes adultos CCR5-trópicos experimentados a tratamento [seis pacientes (1,4%) no grupo de Celsentri ® a cada 24 horas e quatro pacientes (0,9%) no grupo de Celsentri ® a cada 12 horas)].

Nenhum paciente que recebeu placebo apresentou tais eventos. Estes pacientes geralmente apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de Celsentri ®, e a contribuição relativa de Celsentri ® para esses eventos não é conhecida.

Na fase IIb/III do estudo em pacientes virgens em tratamento, três pacientes (0,8%) que receberam Celsentri ® tiveram eventos adversos relacionados à doença isquêmica do coração e cinco pacientes (1,4%) que receberam efavirenz, tiveram tais eventos (exposição total de 506 e 508 pacientes por ano de maraviroque e efavirenz, respectivamente).

Hipotensão Postural Em estudos com voluntários sadios, a administração de Celsentri ® em doses maiores que as doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma frequência maior do que com placebo. Deve-se ter cautela quando Celsentri ® for administrado em pacientes com insuficiência renal grave, com histórico e/ou fatores de risco de hipotensão postural ou pacientes fazendo uso concomitante de medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sanguínea.

Pacientes com insuficiência renal grave e tratados com inibidores potentes da CYP3A4 ou com booster de inibidores da protease (IP) podem apresentar um risco aumentado de hipotensão postural devido a um aumento da concentração de maraviroque (ver Posologia e Modo de Usar, Interações e Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Pacientes com comorbidades cardiovasculares podem apresentar um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares desencadeados pela hipotensão postural.

Insuficiência Renal Um estudo avaliou a farmacocinética e a segurança de Celsentri ® em pacientes adultos com diferentes graus de disfunção renal e comparou com voluntários sadios. Neste estudo, reduções transitórias na média do clearance de creatinina (CLcr) foram observadas em pacientes com disfunção renal de leve a moderada bem como em voluntários sadios recebendo Celsentri ® 150 mg (Frequência de dose dos pacientes: saudáveis – a cada 12 horas; disfunção renal leve- a cada 24 horas; disfunção moderada –a cada 48 horas) e saquinavir/ritonavir 1000/100 mg duas vezes ao dia (BID) que foi resolvida com a dose continuada. Não houve relação entre redução no CLcr médio e a média basal sérica de creatinina. No geral, Celsentri ® foi bem tolerado nos estudos, com mais eventos adversos (a maioria leve) reportados em pacientes com disfunção renal leve e moderada, recebendo Celsentri ® e saquinavir/ritonavir.

A tabela 6 mostra a diretriz para ajuste de dose e/ou intervalo para pacientes adultos com insuficiência renal com ou sem coadministração de inibidores potentes de CYP3A4 (ver Posologia e Modo de Usar, Interações Medicamentosas e Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Síndrome da Reconstituição Imunológica Em pacientes vivendo com HIV e com deficiência imune grave no momento do início da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes ou assintomáticos pode aparecer e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes. Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou localizadas e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário. Distúrbios autoimunes (tais como Doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imunológica. No entanto, o tempo de início é variável e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento. Algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.

Tropismo Celsentri ® deve ser utilizado apenas quando o HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é, quando vírus CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não são detectados) conforme determinado por um método de detecção validado e sensível (ver Indicações, Posologia e Modo de Usar e Farmacodinâmica, em Características Farmacológicas). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou análise de amostras armazenadas. Somente uma amostra atual do paciente pode ser utilizada para avaliar o tropismo viral.

Mudanças no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes vivendo com HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo.

Ajuste de Dose Os médicos devem assegurar que sejam realizados ajustes apropriados na dose de Celsentri ® quando administrado concomitantemente com potentes inibidores e/ou indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (ver Posologia e Modo de Usar e Interações Medicamentosas). Consulte também as bulas dos outros medicamentos utilizados em combinação a Celsentri ®.

Uso durante a Gravidez e Lactação Fertilidade:

Não dá dados disponíveis sobre os efeitos de Celsentri ® na fertilidade humana. Em ratos, não foram observados eventos adversos na fertilidade feminina ou masculina (ver Dados de Segurança Pré -Clínicos, em Características Farmacológicas).

Gravidez:

Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a g ravidez está disponível. Os estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós -natal (ver Dados de Segurança Pré -Clínicos, em Cara cterísticas Farmacológicas). Celsentri ® deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.

Categoria D de risco na gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião -dentista.

Lactação:

Especialistas da saúde recomendam que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos a fim de evitar a transmissão do vírus. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é v iável e o aleitamento materno durante a terapia antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os guias oficiais locais para amamentação e tratamento.

Baseado em dados animais, é esperado que maraviroque seja secretado no leite materno, contudo não há confirmação destes dados em humanos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas Não foram realizados estudos para investigar os efeitos de Celsentri ® na habilidade de realizar tarefas que requerem julgamento e habilidades motoras ou cognitivas. Entretanto, os pacientes devem ser informados sobre a possível ocorrência de sintomas relacionados à hipotensão postural como tontura durante o tratamento com Celsentri ®. Se afetados, eles devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir, andar de bicicleta ou operar máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Ver Posologia e Modo de Usar.

Interações medicamentosas

O maraviroque é metabolizado pelo citocromo P450 CYP3A4. O maraviroque é também um substrato da glicoproteína-P, OATP1B1 e MRP2, in vitro. A administração concomitante de Celsentri ® (maraviroque) com medicamentos que induzem essas enzimas e transportadores pode reduzir as concentrações de maraviroque e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração concomitante de Celsentri ® com medicamentos que inibem essas enzimas e transportadores pode aumentar as concentrações plasmáticas de maraviroque. O ajuste de dose de Celsentri ® é recomendado quando este é administrado com potentes inibidores e/ou indutores do CYP3A4 concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros medicamentos são apresentados a seguir (ver Tabela 5, Advertências e Precauções e Tabela 6).

Estudos in vitro demonstraram que maraviroque não inibe OATP1B1, MRP2 ou qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). O maraviroque não apresenta efeito clini camente relevante na farmacocinética do midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levono rgestrel, ou na taxa do 6β-hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in vivo. Apesar da falta de inibição in vitro de CYP2D6, Celsentri ® causou um aumento na variação metabólica da debri soquina com 600 mg a cada 24 horas, embora não com 300 mg a cada 12 horas. Portanto, em alta exposição ao maraviroque, inibição potencial do CYP2D6 não pode ser excluída. Com base nos d ados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de maraviroque em afetar a far macocinética de medicamentos coadministrados é baixo.

O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque quando Celsentri ® é administrado sem inibidores do CYP3A. Uma vez que os processos ativos e passivos estão envolvido s, existe o potencial de competição para eliminação com outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, estudos in vitro demonstraram que o maraviroque não é um substrato e não inibe qualquer um dos principais inibidores de recaptaç ão renal (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 e OCTN2) a concentrações clinicamente relevantes. Adicionalmente, a coadministração de Celsentri ® com tenofovir (substrato para eliminação renal) e cotrimoxazol (contém trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na farmacocinética do maraviroque. Além disso, a coadministração de Celsentri ® com a lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de maraviroque na farmacocinética da lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (m etabolismo não P450 e clearance renal). O maraviroque inibe a glicoproteína -P in vitro (o IC50 é 183 µM). No entanto, o maraviroque não afeta significativamente a farmacocinética da digoxina in vivo, sugerindo que este não inibe ou induz a atividade da gli coproteína –P.

Tabela 5 - Interações com outros medicamentos e doses recomendadas de Celsentri ® Medicamentos por classe terapêutica (dose de maraviroque utilizada no estudo) Efeitos nos níveis do fármaco Razão da média geométrica (90% IC) se não determinada de outra forma Recomendações considerando a coadministração em adultos

ANTI-INFECTIVOS Antirretrovirais Inibidores de Transcriptase Reserva Análogos de Nucleosídeos ( ITRNs) lamivudina 150 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) lamivudina AUC12:  1,13 (0,98; 1,32) lamivudina C máx:  1,16 (0,88; 1,54) Concentrações de Celsentri ® não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 300 mg a cada 12horas 1.

Nenhuma interação significativa verificada/esperada com ITRNs. tenofovir 300 mg a cada 24 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  1,03 (0,98; 1,09) Celsentri ® Cmáx:  1,03 (0,90; 1,19) Concentrações de tenofovir não mensuradas, nenhum efeito é esperado. zidovudina 300 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) zidovudina AUC 12:  0,98 (0,79; 1,22) zidovudina Cmáx:  0,92 (0,68; 1,24) Concentrações de Celsentri ® não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Inibidores da Integrase elvitegravir/ritonavir 150 mg/100 mg a cada 24 horas (maraviroque 150 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  2,86 (2,33; 3,51) Celsentri ® Cmáx: 2,15 (1,71; 2,69) Celsentri ® C12:  4,23 (3,47; 5,16) elvitegravir AUC24: ↔:1,07 (0,96; 1,18) elvitegravir C máx: ↔ 1,01 (0,89; 1,15) elvitegravir C 24: ↔ 1,09 (0,95; 1,26) Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com booster de elvitegravir. raltegravir 400 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12: 0,86 (0,80; 0,92) Celsentri ® Cmáx: 0,79 (0,67; 0,94) raltegravir AUC12: 0,63 (0,44; 0,90) raltegravir Cmáx:  0,67 (0,41; 1,08) raltegravir C12: 0,72 (0,58; 0,90) Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1.

Nenhuma interação clinicamente significativa verificada.

Inibidores de Transcriptase Reserva Não-Análogos de Nucleosídeos (ITRNNs) efavirenz 600 mg a cada 24 horas (maraviroque 100 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  0,55 (0,49; 0,62) Celsentri ® Cmáx:  0,49 (0,38; 0,63) Concentrações de efavirenz não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com efavirenz na ausência de um inibidor potente da CYP3A. Para combinação de efavirenz + IP, veja as recomendações separadas a seguir. etravirina 200 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  0,47 (0,38; 0,58) Celsentri ® Cmáx:  0,40 (0,28; 0,57) etravirina AUC12: ↔ 1,06 (0,99, 1,14) etravirina Cmáx: ↔ 1,05 (0,95, 1,17) etravirina C12: ↔ 1,08 (0,98, 1,19) .

Celsentri ® 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com etravirina na ausência de um inibidor potente da CYP3A. Para combinação de etravirina + IP, veja a seguir. nevirapina 200 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 24 horas) Celsentri ® AUC12:  comparado com controles históricos Celsentri ® Cmáx:  comparado com controles históricos Concentrações de nevirapina não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 delavirdina Estão disponíveis dados limitados de coadministração com a delavirdina. A delavirdina é um inibidor potente do CYP3A. A análise populacional da farmacocinética nos estudos de fase III sugere a redução da dose de Celsentri ® quando coadministrado com delavirdina proporcionando a exposição apropriada de Celsentri ® Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas 1 Inibidores de Protease (IPs) atazanavir 400 mg a cada 24 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  3,57 (3,30; 3,87) Celsentri ® Cmáx:  2,09 (1,31; 4,19) Concentrações de atazanavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com ou sem booster IP; exceto em combinação com tipranavir/ritonavir (ver as recomendações separadas para tipra navir/ritonavir a seguir) Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas não mostrou ter efeito clínico significativo nos níveis de exposição aos IP. nelfinavir Estão disponíveis dados limitados de coadministração com o nelfinavir. O nelfinavir é um inibidor potent e do CYP3A e espera-se que aumente as concentrações de Celsentri ®. indinavir Estão disponíveis dados limitados de coadministração com o indinavir. O indinavir é um inibidor potente da CYP3A.

A análise populacional da farmacocinética nos estudos de fase III sugere a redução da dose de Celsentri ® quando coadministrado com indinavir proporcionando a exposição apropriada de Celsentri ®. atazanavir/ritonavir 300 mg / 100 mg, a cada 24 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  4,88 (3,28; 6,49) Celsentri ® Cmáx:  2,67 (1,72; 2,55) Concentrações de atazanavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado. lopinavir/ritonavir 400 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  3,95 (3,43; 4,56) Celsentri ® Cmáx:  1,97 (1,66; 2,34) Concentrações de lopinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado. saquinavir/ritonavir 1000 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  9,77 (7,87; 12,1) Celsentri ® Cmáx:  4,78 (3,41; 6,71) Concentrações de saquinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado. darunavir/ritonavir 600 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 150 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  4,05 (2,94; 5,59) Celsentri ® Cmáx:  2,29 (1,46; 3,59) Concentrações de darunavir /ritonavir foram consistentes com os dados históricos. fosamprenavir/ritonavir 700 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) fosamprenavir/ritonavir 1400 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  2,49 (2,19; 2,82) Celsentri ® Cmáx:  1,52 (1,27; 1,82) Celsentri ® C12:  4,74 (4,03; 5,57) amprenavir AUC12: 0,65 (0,59; 0,71) amprenavir Cmáx:  0,66 (0,59; 0,75) amprenavir C12: 0,64 (0,57; 0,73) ritonavir AUC12: 0,66 (0,58; 0,76) ritonavir Cmáx:  0,61 (0,50; 0,73) ritonavir C12:  0,86 (0,14; 5,28) Celsentri

® AUC24:  2,26 (1,99; 2,58) Celsentri ® Cmáx:  1,45 (1,20; 1,74) Celsentri ® C24:  1,80 (1,53; 2,13) amprenavir AUC24: 0,70 (0,64; 0,77) amprenavir Cmáx:  0,71 (0,62; 0,80) amprenavir C24: 0,85 (0,75; 0,97) ritonavir AUC24: 0,70 (0,61; 0,80) ritonavir Cmáx:  0,69 (0,57; 0,84) ritonavir C24:  2,66 (0,41; 17,23) tipranavir/ritonavir 500 mg / 200 mg a Celsentri ® AUC12:  1,02 (0,85; 1,23) Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1. cada 12 horas (maraviroque 150 mg a cada 12 horas) Celsentri ® Cmáx:  0,86 (0,61; 1,21) Concentrações de tipranavir/ritonavir foram consistentes com os dados históricos ITRNNs + IP efavirenz 600 mg a cada 24 horas + lopinavir/ritonavir 400 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  2,53 (2,24; 2,87) Celsentri ® Cmáx:  1,25 (1,01; 1,55) Concentrações de efavirenz, lopinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com efavirenz ou etravirina e um IP (exceto fosamprenavir/ritonavir onde a dose deve ser de 300 mg a cada 12 horas ou tipranavir/ritonavir onde a dose deve ser de 600 mg a cada 12 horas). efavirenz 600 mg a cada 24 horas + saquinavir/ritonavir 1000 mg / 100 mg a cada 12 horas (maraviroque 100 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  5,00 (4,26; 5,87) Celsentri ® Cmáx:  2,26 (1,64; 3,11) Concentrações de efavirenz, saquinavir/ritonavir não mensuradas, nenhum efeito é esperado. efavirenz e atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir Não estudado. Baseado na extensão da inibição pelo atazanavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir na ausência de efavirenz, espera-se um aumento da exposição. etravirina e darunavir/ritonavir (maraviroque 150 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  3,10 (2,57; 3,74) Celsentri ® Cmáx:  1,77 (1,20; 2,60) etravirina AUC 12: ↔ 1,00 (0,86, 1,15) etravirina Cmáx: ↔ 1,08 (0,98, 1,20) etravirina C12: ↓ 0,81 (0,65, 1,01) darunavir AUC 12: ↓ 0,86 (0,76, 0,96) darunavir Cmáx: ↔ 0,96 (0,84, 1,10) darunavir C12: ↓ 0,77 (0,69, 0,85) ritonavir AUC 12: ↔ 0,93 (0,75, 1,16) ritonavir Cmáx: ↔ 1,02 (0,80, 1,30) ritonavir C12: ↓ 0,74 (0,63, 0,86) etravirina e lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir Não estudado. É esperado um aumento na exposição baseado na extensa inibição pelo lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavi r ou atazanavir/ritonavir na ausência da etravirina.

Antibióticos sulfametoxazol/ trimetoprima 800 / 160 mg a cada 12 horas (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  1,11 (1,01; 1,21) Celsentri ® Cmáx:  1,19 (1,04; 1,37) Concentrações de sulfametoxazol/ trimetoprima não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1. rifampicina 600 mg a cada 24 horas (maraviroque 100 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  0,37 (0,33; 0,41) Celsentri ® Cmáx:  0,34 (0,26; 0,43) Concentrações de rifampicina não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com rifampicina na ausência de um potente inibidor da CYP3A.

Este ajuste de dose não foi estudado em pacientes com HIV.. rifabutina + IP Não estudado. A rifabutina é considerada um indutor mais fraco que a rifampicina.

Quando se combina a rifabutina com inibidores da protease que são inibidores potentes da CYP3A, é esperado um efeito de inibição em rede no Celsentri ®.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com rifabutina e um IP (exceto tipranavir/ritonavir onde a dose deve ser 300 mg a cada 12 horas). claritromicina, telitromicina Não estudado, no entanto am bos são inibidores potentes do CYP3A e espera -se que aumentem as concentrações de Celsentri ®.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas Antifúngicos cetoconazol 400 mg a cada 24 horas (maraviroque 100 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12:  5,00 (3,98; 6,29) Celsentri ® Cmáx:  3,38 (2,38; 4,78) Concentrações de cetoconazol não mensuradas, nenhum efeito é esperado.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas. itraconazol Não estudado. O itraconazol é um inibidor potente do CYP3A e espera -se que aumente a exposição de Celsentri ®.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas . fluconazol O fluconazol é considerado um inibidor moderado do CYP3A. A análise populacional da farmacocinética sugere que Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 Não são esperadas interações clinicamente significativas com o fluconazol. não é necessário um ajuste de dose de Celsentri ®.

Antivirais Agentes para HCV boceprevir 800 mg a cada 8 horas (maraviroque 150 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59) Celsentri ® Cmáx: ↑ 3,33 (2,54; 4,36) Celsentri ® C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23) Concentrações de boceprevir foram consistentes com os dados históricos.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com boceprevir interferona peguilada e ribavirina A interferona peguilada e a ribavirina não foram estudados, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1. telaprevir 750 mg a cada 8 horas (maraviroque 150 mg a cada 12 horas) Celsentri

® AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34) Celsentri ® Cmáx: ↑ 7,81 (5,92 ; 10,32) Celsentri ® C12: ↑ 10,17 (8,73 -11,85) Concentrações de telaprevir foram consistentes com os dados históricos.

Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas quando coadministrado com telaprevir Anticonvulsivantes carbamazepina fenobarbital fenitoína Não estudado, mas são potentes indutores da CYP3A4 e pode se espera r uma diminuição nas concentrações de maraviroque Celsentri ® 600 mg a cada 12 horas quando coadministrado com carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína na ausência de um inibidor potente da CYP3A Uso abusivo de medicamentos metadona Não estudado, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 buprenorfina Não estudado, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 Medicamentos redutores de lipídios estatinas Não estudado, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 Antiarrítmicos digoxina 0,25 mg dose única (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) digoxina AUCt:  1,00 digoxina Cmáx:  1,04 Concentrações de Celsentri ® não mensuradas, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 Contraceptivos orais etinilestradiol 30 µg a cada 24 horas (maraviroque 100 mg a cada 12 horas) etinilestradiol AUC 12:  1,00 (0,95; 1,05) etinilestradiol Cmáx:  0,99 (0,91; 1,06) Concentrações de Celsentri ® não mensuradas, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 levonorgestrel 150 µg a cada 24 horas (maraviroque 100 mg a cada 12 horas) levonorgestrel AUC12:  0,98 (0,92; 1,04) levonorgestrel Cmáx:  1,01 (0,93; 1,08) Concentrações de Celsentri ® não mensuradas, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 Benzodiazepínicos midazolam 7,5 mg dose única (maraviroque 300 mg a cada 12 horas) midazolam AUC:  1,18 (1,04; 1,34) midazolam Cmáx:  1,21 (0,92; 1,60) Concentrações de Celsentri ® não mensuradas, nenhuma interação é esperada.

Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas 1 Fitoterápicos Erva-de-São-João Na coadministração de Celsentri ® e Erva-de-São-João espera-se uma diminuição substancial das concentrações de maraviroque e que pode resultar em níveis subótimos e levar à perda da resposta virológica e possível resistência ao maraviroque.

O uso concomitante de Celsentri ® e Erva-de-São-João (Hypericum perforatum) ou produtos contendo Erva-de-São-João não é recomendado.

1se coadministrado com um potente inibidor e/ou indutor da CYP3A, a dose de Celsentri ® deve ser de acordo com a Tabela 5

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de Conservação Celsentri ® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Comprimidos revestidos ovais, biconvexos , azuis e gravados com ‘MVC’ e com a concentração do comprimido em um dos lados .

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Celsentri ® deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri ®:

• O teste de tropismo usando um teste com validação e sensibilidade apropriadas é requerido para o uso apropriado de Celsentri ® (ver Advertências e Precauções).
• O uso de Celsentri ® não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos de fase 2.
• Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção por HIV, portanto recomenda-se que a terapia com Celsentri ® seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo.
• A segurança e a eficácia de Celsentri ® não foram estabelecidas em pacientes adultos virgens de tratamento.
• Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri ® na progressão clínica de HIV-1.

Adultos: Como o maraviroque é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.

A dose padrão recomendada de Celsentri ® é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a cada 12 horas, dependendo das interações com terapia antirretroviral e outros medicamentos administrados concomitantemente (ver Tabela 6 e Interações Medicamentosas).

Celsentri ® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tabela 6 - Posologia Recomendada para Adultos Medicações Concomitantes Dose Recomendada de Celsentri ® Inibidores potentes da CYP3A (com ou sem indutor da CYP3A) incluindo:

• inibidores de protease (exceto tipranavir/ritonavir)
• delavirdina
• cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
• outros inibidores potente da CYP3A (nefazodona, telitromicina) 150 mg a cada 12 horas Indutores potentes da CYP3A (sem inibidor potente da CYP3A) incluindo:
• efavirenz
• rifampicina
• etravirina
• carbamazepina, fenobarbital e fenitoína 600 mg a cada 12 horas Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir, nevirapina, raltegravir, todos ITRNs e enfuvirtida 300 mg a cada 12 horas Crianças: a segurança e a eficácia de Celsentri ® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Idosos: existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Celsentri ® a pacientes idosos (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Insuficiência Renal: é recomendado ajuste de dose em pacientes adultos com insuficiência renal que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como:

• inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir e fosamprenavir/ritonavir) -boceprevir, telaprevir
• delavirdina, elvitegravir potenciado
• cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina Celsentri ® deve ser usado com precaução em pacientes adultos com insuficiência renal grave (CLcr < 30mL/min) que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (ver Advertências e Precauções e Características Farmacológicas).

Celsentri ® deve ser administrado uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina [CLcr] < 80 mL/min), incluindo pacientes em estágio final de doença renal requerendo diálise (ESRD) e que estavam recebendo Celsentri ® em combinação com inibidores potentes da CYP3A4 (ver Advertências e Precauções, Interações Medicamentosas e Propriedades Farmacocinéticas em Características Farmacológicas). Estas recomendações de posologia são baseadas nos dados de estudos de insuficiência renal (ver Propriedades Farmacocinéticas em Características Farmacológicas) juntamente com o modelo de dados farmacocinéticos em pacientes com diversos graus de insuficiência renal.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes adultos com insuficiência renal, incluindo pacientes em ESRD (estágio final de doença renal), requerendo diálise, e sem receber um inibidor potente de CYP3A em combinação com Celsentri ®. A tabela 7 apresenta os ajustes de dose e/ou intervalo de acordo com as diretrizes.

Tabela 7 - Ajuste e/ou intervalo de dose para pacientes adultos com insuficiência renal progressiva Intervalo de dose recomendada de Celsentri ® Clearance de creatinina < 80 mL/min Se administrado sem inibidores potentes da CYP3A4 ou se coadministrado com tipranavir/ritonavir não é necessário nenhum ajuste do intervalo de dose (Celsentri ® 300 mg a cada 12 horas) Se coadministrado com fosamprenavir/ritonavir Celsentri ® 150 mg a cada 12 horas Se coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4, p. ex., Celsentri ® 150 mg a cada 24 horas saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, cetoconazol, boceprevir, telaprevir Insuficiência hepática Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada demonstraram um pequeno aumento na Cmáx média de maraviroque, sugerindo que não é necessário ajuste de dose. Entretanto, Celsentri ® deve ser utilizado com cautela em pacientes adultos com insuficiência hepática (ver Advertências e Precauções e Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Raça Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça (ver Características Farmacológicas).

Sexo Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo (ver Características Farmacológicas).

Dose Omitida Caso o paciente esqueça-se de administrar Celsentri ® no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas

Celsentri ® foi estudado em 840 pacientes vivendo com HIV-1 que receberam pelo menos uma dose de Celsentri ® durante os estudos clínicos de fase III. Isto inclui 426 pacientes experimentados a tratamento que receberam 300 mg (dose equivalente) a cada 12 horas e mais 414 pacientes experimentados a tratamento que receberam 300 mg a cada 24 horas. O perfil de segurança de Celsentri ® é baseado em 786 pacientes vivendo com HIV-1 que receberam 300 mg (dose equivalente) a cada 12 horas. A avaliação das reações adversas relacionadas ao tratamento é baseada nos dados combinados de dois estudos de Fase III em pacientes adultos vivendo com HIV-1 CCR5-trópico e experimentados a tratamento (MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2).

As taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram similares nos pacientes experimentados a tratamento recebendo Celsentri ® a cada 12 horas + TBO (3,5%) comparado com aqueles recebendo Terapia Otimizada de Base (TBO) isoladamente (3,3%).

As reações adversas são listadas pela classificação de órgãos e sistemas e pela frequência. Em cada grupo de frequência as reações adversas são apresentadas na sequência decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito comum (>1/10), comum (> 1/100 a < 1/10), incomum (> 1/1000 a < 1/100), raro (>1/10.000 a <1/1.000) e muito raro (< 1/10.000). As reações adversas e anormalidades laboratoriais apresentadas a seguir não são ajustadas de acordo com a exposição.

Pacientes Experimentados a Trat amento As tabelas 8 e 9 resumem todos os estudos duplo cego s (a cada 12 horas = 551, placebo = 160. Anos de exposição do paciente.) agrupados na fase III dos estudos MOTIVATE 1 e 2.

Tabela 8 - Reações adversas de intensidade leve, moderada ou grave que o correram entre os pacientes experimentados a tratamento recebendo 300 mg de Celsentri ® (dose equivalente) a cada 12 horas + TBO com incidência ≥1%, em maior incidência que pacientes recebendo placebo + TBO isoladamente (estudos MOTIVATE -1 e MOTIVATE-2) Órgãos e Sistemas Reações Adversas Maior Frequência Distúrbios no metabolismo e nutricionais Diminuição do peso comum Distúrbios psiquiátricos Insônia comum Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica, tontura, parestesia, disgeusia, sonolência comum Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal Tosse comum Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal, distensão abdominal, constipação, dispepsia comum Distúrbios hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase (ALT), da aspartato aminotransferase (AST) e da gama-glutamiltransferase (GGT) comum Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Rash, alopecia comum Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivo Espasmo muscular, dor nas costas, dor nas extremidades, aumento da creatinina fosfoquinase sérica comum Distúrbios gerais e condições no local da administração Astenia, fadiga comum Alterações laboratoriais nos exames de indivíduos experimentados a tratamento:

Tabela 9 – Anormalidades nos testes laboratoriais clinicamente significativas, de graus 3 ou 4 (critério ACTG) relatados pelos pacientes experimentados a tratamento, recebendo Celsentri ® 300 mg (dose equivalente) a cada 12 horas + TBO, com incidência ≥1% e com incidência maior que os pacientes recebendo placebo + TBO (estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2) Parâmetro laboratorial Intervalo de anormalidade Grau Celsentri ® a cada 12 horas + TBO n=421 1 (%) TBO isoladamente n=207 (%) lipase >2 x LSN – 5 x LSN 3 10/171 (5,8) 9/93 (9,7) >5 x LSN 4 3/173 (1,7) 0/93 (0) contagem absoluta dos neutrófilos 0,5 - 0,75 x 10 3/mm 3 3 13/420 (3,1) 6/207 (2,9) < 0,5 x 10 3 4 5/420 (1,2) 0/207 (0) bilirrubina >2,5 x LSN – 5 x LSN 3 24/421 (5,7) 10/207(4,8) >5 x LSN 4 4/421 (1,0) 3/207 (1,4) AST >5 x LSN – 10 x LSN 3 19/421 (4,5) 7/207 (3,4) >10 x LSN 4 6/421 (1,4) 1/207 (0,5) LSN: Limite Superior da Normalidade 1 Porcentagem baseada no total de pacientes avaliados para cada parâmetro Os estudos MOTIVATE -1 e MOTIVATE-2 foram não-cegos após a visita na semana 48 do último paciente inscrito, e os pacientes elegíveis poderiam, então, mudar para uma fase aberta, fazendo uso de Celsentri ® a cada 12 horas e estendendo até a Semana 96. A fase subsequente, de observação, estendendo -se até 5 anos, foi concluída para avaliar a incidência de segurança a longo prazo/desfechos selecionados (LTS / SE), incluindo a morte, eventos definidores de AIDS, insuficiência hepática, infarto do miocárdio/ isquemia cardíaca, doenças malignas, rabdomiólise e outros eventos infecciosos graves com tratamento com Celsentri ®. A incidência destes desfechos selecionados foi consistente com os dados de 96 semanas.

Outras reações adversas clinicamente importantes de intensidade moderada ou grave ocorreram em menos de 1% dos pacientes adul tos recebendo Celsentri ® em estudos de Fase IIb/III, incluindo Síndrome de Stevens -Johnson.

Reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas podem aparecer nos pacientes vivendo com HIV e com imunodeficiência grave no início da terapia antirretroviral combinada (HAART) (ver Advertências e Precauções).

Dados pós-comercialização Reações adversas muito raras (<0,01%) relatadas: reações de hipersensibilidade graves, incluindo rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DREES) e reações cutâneas graves (SJS e TEN); hepatotoxicidade e insuficiência hepática com quadro alérgico.

Em casos raros, foi observado hipotensão postural que pode resultar em síncope.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sinais e sintomas A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose limitante foi hipotensão postural.

O prolongamento do intervalo QT foi observado em cachorros e macacos em concentrações plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, daquelas esperadas em humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. No entanto, não foi observado prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo, quando comparado à TBO isoladamente, nos estudos de fase III utilizando a dose recomendada de maraviroque ou, em estudo farmacocinético específico para avaliar o potencial de Celsentri ® em prolongar o intervalo QT.

Tratamento Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri ®. O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão arterial e ECG.

Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida através da êmese. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste medicamento. Maiores orientações podem ser recomendadas pelo centro nacional de envenenamento, se disponível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ou

Ministério da saúde. venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

L1796_celsentri_com_rev_GDS21_IPI08 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 21/09/2022.