Cabotegravir

Identificação do medicamento

Apretude GlaxoSmithKline Brasil Ltda. suspensão injetável de liberação prolongada 200 mg/ml

• Paciente -Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Paciente 1

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Apretude ® cabotegravir

Apresentação

Apretude ® é apresentado na forma de suspensão injetável de liberação prolongada contendo 200 mg/mL de cabotegravir, em embalagens com 1 ou 25 frascos-ampola com 3 mL cada.

Uso intramuscular

Uso adulto e pediátrico (acima de 12 anos com peso mínimo de 35 kg)

Composição

Cada 1mL de suspensão injetável de Apretude ® contém: cabotegravir........................................... 200 mg excipientes*...............….......……. ....q.s.p.…………1 mL *manitol, polissorbato 20, macrogol 3350 e água para injetáveis

Para que este medicamento é indicado?

Apretude ® é indicado, como medicamento preventivo, como parte de estratégia de prevenção combinada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), para reduzir o risco de contrair a infecção pelo HIV-1 em adultos e adolescentes acima de 12 anos pesando pelo menos 35 kg e com risco aumentado de adquirir a infecção. (consulte Como este medicamento funciona). Isso é chamado de profilaxia pré-exposição (PrEP).

Para entendimento de contextos de risco aumentado de aquisição do HIV-1, devem ser considerados entre outros, mas não restrito aos seguintes aspectos: a. repetição de práticas sexuais anais ou vaginais com penetração sem o uso de preservativo; b. frequência de relações sexuais com parcerias eventuais; c. quantidade e diversidade de parcerias sexuais; d. histórico de episódios de DST (doenças sexualmente transmissíveis) e. busca repetida por profilaxia pós-exposição (PEP); f. contextos de relações sexuais em troca de dinheiro, objetos de valor, drogas, moradia, entre outros serviços; g. Chemsex: prática sexual sob a influência de drogas psicoativas (metanfetaminas, gama-hidroxibutirato – GHB, midomafetamina – MDMA, cocaína, poppers, entre outras) com a finalidade de melhorar ou facilitar as experiências sexuais.

Como este medicamento funciona?

Apretude ® contém o princípio ativo cabotegravir, que pertence a um grupo de medicamentos antirretrovirais chamados de inibidores da integrase (INIs).

O seu médico pode aconselhá-lo a administrar os comprimidos de Apretude ® antes de receber a forma injetável pela primeira vez.

Se você está administrando Apretude ® injetável, mas não consegue recebê-la, o seu médico também pode recomendar que você administre os comprimidos de Apretude ®, até que possa receber a injeção novamente.

Quando não devo usar este medicamento?

É contraindicada a administração de Apretude ® a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao cabotegravir ou a algum dos componentes da formulação.

Apretude ® é contraindicado para pacientes com resultado desconhecido ou positivo para HIV-1, bem como em combinação com rifampicina ou rifapentina (usadas para o tratamento de algumas infecções bacterianas como Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Paciente 2 tuberculose), fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina (também conhecidos como anticonvulsivantes e usados para o tratamento da epilepsia e prevenção de convulsões) ou outros medicamentos indutores fortes da enzima UGT1A1. Caso acredite que qualquer um destes se aplica a você, não tome Apretude ® antes de verificar com seu médico.

Apretude ® só pode ajudar a reduzir o risco de contrair HIV antes de você ser infectado, portanto, você deve realizar um teste de HIV recente para confirmar que você é HIV negativo antes de administrar este medicamento.

É importante o comparecimento às consultas agendadas e à terapia de prevenção propriamente dita, no intuito de ajudar tanto a reduzir o risco de adquirir a infecção pelo HIV-1 quanto também o risco de desenvolvimento de resistência.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Apretude ® poderá causar efeitos colaterais graves. Você deverá se atentar a determinados sintomas durante o tratamento com o produto e informar seu médico.

Reações de hipersensibilidade (alergia) Apretude ® contém cabotegravir, que é um inibidor da integrase. Outros inibidores da integrase podem causar uma reação alérgica grave conhecida como reação de hipersensibilidade. Você precisa saber sobre os sinais e sintomas importantes a serem observados enquanto estiver recebendo este medicamento (ver Quais os males que este medicamento pode me causar?)Informe seu médico imediatamente caso surjam sinais ou sintomas de reações alérgicas. Pode ser que ele recomende a interrupção do uso de Apretude ® e de outros agentes suspeitos. Os sintomas incluem, entre outros, erupção cutânea, febre, cansaço, dor nos músculos ou articulações, angioedema (inchaço na face ou boca, que pode dificultar a respiração). Seu médico poderá solicitar exames de sangue regulares para monitorar seu estado de saúde.

Adote cuidado especial com Apretude ® Apenas administrar Apretude ® pode não impedir que você contraia HIV.

Você ainda pode contrair HIV ao administrar este medicamento, embora Apretude ® reduza o risco. A infecção pelo HIV é transmitida por contato sexual com alguém infectado ou por transferência de sangue infectado. Para reduzir o risco de contrair HIV:

• Use preservativo quando fizer sexo oral ou com penetração;
• Cuidado no contato com sangue — por exemplo, não compartilhe agulhas;

Discuta com seu médico as precauções adicionais necessárias para reduzir ainda mais o risco de contrair HIV.

Ao administrar Apretude ® injetável para reduzir o risco de contrair HIV:

• Compareça às suas consultas planejadas para receber Apretude ® injetável. Converse com o seu médico se estiver pensando em interromper as injeções, pois isso pode aumentar o risco de contrair a infecção pelo HIV. Se interromper ou se atrasar a administração de Apretude ® injetável, pode ser necessário administrar outros medicamentos ou adotar precauções para reduzir o risco de possível desenvolvimento de resistência viral. A perda de doses pode aumentar o risco de contrair a infecção pelo HIV.
• Faça o teste de HIV a cada 2-3 meses.

Se você acha que está infectado com HIV (pode contrair uma doença semelhante à gripe), informe o seu médico imediatamente. Eles podem querer fazer mais testes para se certificar de que você ainda é HIV negativo.

Apretude ® injetável é uma medicação de ação prolongada, portanto, se você interromper o uso, o cabotegravir permanecerá no seu sistema por até um ano ou mais após sua última injeção.

Enquanto você administrar Apretude ®, seu médico pode solicitar exames de sangue regulares para verificar se há efeitos colaterais (ver Quais os males que este medicamento pode me causar?) Sintomas de Lesão Hepática (no fígado) Informe o seu médico se você tiver problemas no fígado. (ver Quais os males que este medicamento pode me causar?). Pode ser necessário que sua função hepática seja monitorada. Os sintomas de lesão hepática incluem Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Paciente 3 amarelecimento da pele e da parte branca dos olhos, perda de apetite, coceira, sensibilidade do estômago, fezes de cor clara ou urina incomumente escura. Informe o seu médico ou farmacêutico se detectar algum destes sintomas.

O seu médico verificará se existe lesão no fígado, através de exames de sangue antes, durante e depois do tratamento com Apretude ®. Se os níveis de enzimas hepáticas aumentarem e permanecerem altos, seu médico poderá recomendar a suspensão do tratamento.

Gravidez e Amamentação Se você está grávida ou planejando ficar grávida, por favor, informe seu médico antes de usar este medicamento.

Ele irá considerar o benefício a você e o risco potencial ao feto pelo uso de Apretude ® durante a gravidez.

Se você está planejando ter um bebê, converse com o seu médico com antecedência, pois Apretude ® injetável pode permanecer no seu sistema por até 12 meses ou mais após a sua última injeção.

Se você está pensando em amamentar, verifique com seu médico, que irá considerar os benefícios e riscos para você e seu bebê.

Não se sabe se os ingredientes de Apretude ® podem passar para o leite materno e fazer mal ao seu bebê. Por isso, informe seu médico caso esteja amamentando ou pensando em amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Apretude ® pode deixá-lo tonto e ter outros efeitos colaterais que o deixam menos alerta.

Não dirija ou opere máquinas a menos que tenha certeza que não foi afetado pelo uso do medicamento. Seu médico levará em conta sua condição clínica e o perfil de reações adversas de Apretude ® para avaliar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Populações especiais Ver Como devo usar este medicamento?, abaixo.

Interações Medicamentosas e com Alimentos Informe seu médico ou farmacêutico se toma ou tomou recentemente algum outro medicamento ou se começar a tomar novos medicamentos.

Alguns medicamentos podem afetar como o Apretude ® funciona ou aumentar a probabilidade de você ter efeitos colaterais. Apretude ® também poderá afetar como alguns outros medicamentos funcionam. Estes incluem medicamentos fitoterápicos e demais medicamentos comprados sem prescrição médica.

Apretude ® não deve ser administrado com estes medicamentos:

• carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital ou fenitoína (também conhecidos como anticonvulsivantes), utilizados para o tratamento da epilepsia e prevenção de convulsões;
• rifampicina ou rifapentina, utilizados para o tratamento de algumas infecções bacterianas como tuberculose.

Informe o seu médico se você estiver tomando o medicamento listado a seguir:

• rifabutina (para tratar algumas infecções bacterianas, como tuberculose). Pode ser necessário receber Apretude ® injetável com mais frequência.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Seu médico poderá decidir ajustar sua dose ou sobre a necessidade de exames de rotina adicionais.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Paciente 4 Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas Apretude ® se apresenta em frasco-ampola de vidro contendo 200 mg/mL de suspensão injetável de liberação prolongada de cor branca a rosa clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de uso A terapia com Apretude ® deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento e prevenção da infecção por HIV.

Um enfermeiro ou médico administrará Apretude ® em você através de uma injeção no músculo da sua nádega (injeção intramuscular [IM]).

Você receberá Apretude ® na forma de uma injeção única uma vez a cada 2 meses. Seu médico irá informá-lo sobre o seu esquema de administração (ver Tabela 1).

Quando você iniciar o tratamento com Apretude ®, você e o seu médico podem decidir começar diretamente com a injeção de Apretude ®. A outra opção é que seu médico pode aconselhá-lo a tomar a administrar um comprimido de Apretude ® uma vez ao dia durante um mês (período de introdução) antes da primeira injeção de Apretude ®.

Esse primeiro mês de uso dos comprimidos é denominado período de introdução oral. Ele permite que seu médico avalie se é apropriado prosseguir com as injeções.

Posologia Adultos e adolescentes acima de 12 anos com peso mínimo de 35 kg Quando for iniciar o tratamento com Apretude ®, você e o seu médico podem decidir:

• iniciar diretamente a injeção de Apretude ® injetável ou
• aconselhá-lo a tomar um comprimido de Apretude ® 30 mg uma vez por dia durante um mês (período de introdução), e depois receber as injeções de Apretude ® a cada 2 meses, devendo a sua primeira injeção ser, preferencialmente, no mesmo dia do seu último comprimido ou não mais de 3 dias após.

Tabela 1 - Cronograma de injeção para administração a cada 2 meses Qual medicamento Quando Primeira e segunda injeções com um mês de intervalo Terceira injeção em diante, a cada dois meses Apretude ® 3 mL (600 mg) 3 mL (600 mg) Idosos Não é necessário ajuste posológico em pacientes idosos. Existem dados limitados disponíveis sobre uso de Apretude ® em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Insuficiência renal Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve a grave e que não estejam em diálise.

Insuficiência hepática Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Apretude ® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Paciente 5 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Contate seu médico imediatamente para marcar uma nova consulta. É importante que você mantenha suas consultas planejadas regulares para receber Apretude ® injetável para reduzir o risco de contrair HIV.

Não pare de receber Apretude ® injetável sem o conselho do seu médico. Converse com o seu médico antes se você estiver pensando em interromper Apretude ®.

Se não conseguir receber a sua injeção, o seu médico pode recomendar que você administre Apretude ® em comprimidos até que você possa receber uma injeção novamente. O seu médico orientará você a administrar um comprimido ao dia até a próxima administração de Apretude ®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Algumas reações adversas só podem ser observadas através de exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início do tratamento com Apretude ®. Se você apresentar algum desses efeitos e se forem graves, seu médico pode aconselhá-lo a parar de tomar Apretude ®.

As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Apretude ®:

Reações muito comuns (ocorrem em pelo menos 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, diarreia, reações no local de injeção (dor e sensibilidade, uma massa endurecida ou caroço), sensação de calor (pirexia) e alterações nos exames de sangue do fígado (aumento das transaminases), Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): depressão, sonhos anormais, dificuldade para dormir (insônia), tonturas, sensação de enjoo (náusea), vômitos, dor de estômago (dor abdominal), excesso de gases (flatulência), erupção cutânea, dor muscular (mialgia), falta de energia (fadiga), sensação de mal-estar e reações no local de injeção (vermelhidão, coceira, inchaço, calor, dormência ou hematomas

• que podem incluir descoloração ou acúmulo de sangue sob a pele).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): ganho de peso, danos no fígado (os sinais podem incluir amarelecimento da pele e da parte branca dos olhos, perda de apetite, coceira, sensibilidade no estômago, fezes de cor clara ou urina estranhamente escura) (hepatotoxicidade), reações no local de injeção (abscesso – coleção de pus), pensamentos suicidas e tentativa de suicídio (principalmente em pacientes que já tiveram depressão ou problemas de saúde mental).

Reações muito raras (ocorrem em até 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): Síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica são condições graves com risco de vida que geralmente começam com sintomas semelhantes aos da gripe. Poucos dias depois, outros sintomas aparecem, incluindo: erupção cutânea mais intensa (manchas na pele mais elevadas, de coloração vermelha ou roxa, dolorida, cursando a queimaduras e descamações); bolhas na pele, boca, nariz e genitais; olhos vermelhos, doloridos e lacrimejantes.

Assim como os eventos adversos listados acima para Apretude ®, outras reações de hipersensibilidade (alergia) poderão se desenvolver durante a terapia. Estas são incomuns em pessoas que tomam Apretude ®. Os sinais incluem: erupção cutânea, temperatura alta (febre), falta de energia (fadiga), erupção cutânea elevada e com comichão (urticária), inchaço, por vezes da face ou boca (angioedema), causando dificuldade em respirar e dores musculares ou articulares.

Contacte o seu médico o mais rapidamente possível. O seu médico pode decidir realizar análises ao seu fígado, rins ou sangue e pode dizer-lhe para parar de tomar Apretude ®.

Dados de pós-comercialização Sem dados disponíveis.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Paciente 6 Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Um médico ou enfermeiro administrará este medicamento, então é improvável que seja administrado em quantidade maior que a determinada. Se você está preocupado, informe ao médico ou enfermeiro.

Sinais e sintomas A experiência atual com a sobredosagem de Apretude ® é limitada.

Tratamento Não há tratamento específico para sobredosagem com Apretude ®. Em caso de sobredosagem, procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0107.0360 Farm. Resp.: Ana Carolina Carotta Anacleto

CRF-RJ N° 11580 Fabricado por:

Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL 12 8DT, Reino Unido Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ

Cnpj: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.

OU

Ministério da saúde. venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

L2135_apretude_sus_inj_GDS06 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 04/10/2024.

Identificação do medicamento

Apretude GlaxoSmithKline Brasil Ltda. suspensão injetável de liberação prolongada 200 mg/ml

• Profissional de Saúde -Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 1

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Apretude ® cabotegravir

Apresentação

Apretude ® é apresentado na forma de suspensão injetável de liberação prolongada contendo 200 mg/mL de cabotegravir, em embalagens com 1 ou 25 frascos-ampola com 3 mL cada.

Uso intramuscular

Uso adulto e pediátrico (acima de 12 anos com peso mínimo de 35 kg)

Composição

Cada 1mL de suspensão injetável de Apretude ® contém: cabotegravir........................................... 200 mg excipientes*...............….......……. ....q.s.p.…………1 mL *manitol, polissorbato 20, macrogol 3350 e água para injetáveis

Indicações

Apretude ® suspensão injetável é indicado como medicamento preventivo, como parte de estratégia de prevenção combinada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), na profilaxia pré-exposição (PrEP) para reduzir o risco de HIV-1 adquirido sexualmente em adultos e adolescentes acima de 12 anos pesando pelo menos 35 kg e com risco aumentado de adquirir a infecção.

Para entendimento de contextos de risco aumentado de aquisição do HIV-1, devem ser considerados entre outros, mas não restrito aos seguintes aspectos: a. repetição de práticas sexuais anais ou vaginais com penetração sem o uso de preservativo; b. frequência de relações sexuais com parcerias eventuais; c. quantidade e diversidade de parcerias sexuais; d. histórico de episódios de DST (doenças sexualmente transmissíveis) e. busca repetida por profilaxia pós-exposição (PEP); f. contextos de relações sexuais em troca de dinheiro, objetos de valor, drogas, moradia, entre outros serviços; g. Chemsex: prática sexual sob a influência de drogas psicoativas (metanfetaminas, gama-hidroxibutirato – GHB, midomafetamina – MDMA, cocaína, poppers, entre outras) com a finalidade de melhorar ou facilitar as experiências sexuais.

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínica A eficácia de cabotegravir para profilaxia-pré exposição (PrEP) foi avaliada em dois estudos clínicos controlados, randomizados (1:1), duplo-cegos, multicêntricos e com dois braços. A eficácia de cabotegravir foi comparada com fumarato de tenofovir desoproxila (TDF)/entricitabina (FTC) oral diário.

Os participantes randomizados para receber cabotegravir iniciaram a administração de introdução oral com um comprimido de 30 mg de cabotegravir e um placebo por dia, por até 5 semanas, seguido por injeção intramuscular (IM) de cabotegravir (injeção única de 600 mg [3 mL]), nos meses 1, 2 e a cada 2 meses depois disso e um comprimido de placebo diário. Participantes randomizados para receber TDF/FTC iniciaram com TDF 300 mg/FTC 200 mg oral e placebo por até 5 semanas, seguido por TDF 300 mg/FTC 200 mg oral diário e placebo injetável (IM) (3 mL, emulsão lipídica injetável a 20% nos meses 1, 2 e a cada 2 meses depois disso).

Estudo HPTN 083 No estudo HPTN 083, de não inferioridade, 4.566 homens cisgênero e mulheres transgênero que fazem sexo com homens foram randomizados 1:1 e receberam cabotegravir (n = 2281) ou TDF/FTC (n = 2285) como medicação do estudo cego até a Semana 153.

Na visita basal, a mediana da idade dos participantes era de 26 anos, 12% eram mulheres transgênero, 72% não eram brancos (sendo 27% índios Americanos ou nativos do Alasca, 25% negros, 18% Asiáticos e 2% mistura de raças) e 67% tinham < 30 anos de idade.

O desfecho primário foi a taxa de infecções incidentes pelo HIV entre os participantes randomizados para cabotegravir oral e cabotegravir injetável em comparação com TDF/FTC oral. A análise primária demonstrou a superioridade de cabotegravir em comparação com TDF/FTC (corrigido para interrupção prematura) com uma redução de 66% no risco de adquirir a infecção incidente pelo HIV, razão de chances (IC 95%) 0,34 (0,18, 0,62); testes adicionais revelaram que uma das infecções em quem utilizava cabotegravir era prevalente, resultando em uma redução de 69% no risco de infecção incidente em relação ao TDF/FTC (consulte a Tabela 1).

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 2 Tabela 1. Desfecho de eficácia primário: comparação das taxas de infecções incidentes pelo HIV durante a fase de randomização em HPTN 083 (mITT; teste virológico retrospectivo estendido) Cabotegravir (N=2278)

TDF/FDC (N=2281) Valor p de superioridade Pessoas-anos 3211 3193 Infecções incidentes pelo HIV-1 (taxa de incidência por 100 pessoas-anos) 12 1 (0,37) 39 (1,22) Razão de risco (IC 95%) 0,31 (0,16, 0,58) p=0,0003 1 Após a análise primária, foi realizado um teste virológico retrospectivo estendido para melhor caracterizar o momento das infecções pelo HIV. Como resultado, uma das 13 infecções incidentes em CAB foi determinada como uma infecção prevalente. A razão de chances original (IC 95%) da análise primária é 0,34 (0,18, 0,62).

Figura 1. Incidência cumulativa de infecções pelo HIV (mITT) Os achados de todas as análises de subgrupos foram consistentes com o efeito protetor global, com uma taxa inferior de infecções incidentes pelo HIV-1 observada para participantes randomizados para o grupo cabotegravir em comparação com participantes randomizados para o grupo TDF/FTC (consulte a Tabela 2).

Tabela 2. Taxa de infecção incidente pelo HIV-1 por subgrupo em HPTN 083 (mITT; teste virológico retrospectivo estendido) Subgrupo Incidência de cabotegravir por 100 pessoas-anos Cabotegravir pessoas-anos Incidência de TDF/FTC por 100 pessoas-anos

TDF/FTC pessoas-anos

HR (IC 95%) Idade < 30 anos 0,47 2110 1,66 1987 0,29 (0,15, 0,59) ≥ 30 anos 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08, 1,84) Sexo

MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16, 0,64)

TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08, 1,56) Raça (EUA) Negro 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09, 0,76) Não negro 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00, 2,80) Região

EUA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07, 0,60) América latina 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17, 1,35) Ásia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08, 1,82) África 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06, 6,50) MSM= homens cisgênero que fazem sexo com homens TGW = mulheres transgênero que fazem sexo com homens Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 3 Estudo HPTN 084 No estudo HPTN 084, de superioridade, 3.224 mulheres cisgênero foram randomizadas 1:1 e receberam cabotegravir (n = 1614) ou TDF/FTC (n = 1610) como medicação do estudo cego até a Semana 153.

Na visita basal, a idade mediana dos participantes era de 25 anos, > 99% eram negros, > 99% eram mulheres cisgênero e 49% tinham < 25 anos de idade.

O desfecho primário foi a taxa de infecções incidentes pelo HIV entre os participantes randomizados para cabotegravir oral e cabotegravir injetável em comparação com TDF/FTC oral. A análise primária demonstrou a superioridade de cabotegravir em comparação com TDF/FTC (corrigido para interrupção prematura) com uma redução de 88% no risco de adquirir a infecção incidente pelo HIV-1, razão de chances (IC 95%) 0,12 (0,05, 0,31); testes posteriores revelaram 1 das infecções em cabotegravir como prevalente, gerando 90% de redução no risco de infecção incidente por HIV-1 em relação ao TDF/FTC (consulte a Tabela 3).

Tabela 3. Desfecho de eficácia primário em HPTN 084: comparação das taxas de infecções incidentes pelo HIV durante a fase de randomização (mITT; teste virológico retrospectivo estendido) Cabotegravir (N=1613)

TDF/FDC (N=1610) Valor p de superioridade Pessoas-anos 1960 1946 Infecções incidentes pelo HIV-1 (taxa de incidência por 100 pessoas-anos) 3 a (0,15) 36 (1,85) Razão de risco (IC 95%) 0,10 (0,04, 0,27) p<0,0001 1 Após a análise primária, foi realizado teste virológico retrospectivo estendido para melhor caracterizar o momento das infecções pelo HIV-1. Como resultado, 1 das 4 infecções incidentes em participantes que receberam cabotegravir foi determinada como uma infecção prevalente.

A razão de chances original corrigida para interrupção prematura (IC 95%) da análise primária é 0,12 (0,05, 0,31).

Figura 2. Incidência cumulativa de infecções pelo HIV (mITT) Os achados das análises de subgrupo pré-planejadas foram consistentes com o efeito protetor global, com uma taxa inferior de infecções incidentes por HIV-1 observada para participantes randomizados para o grupo cabotegravir em comparação com participantes randomizados para o grupo TDF/FTC (consulte Tabela 4).

Tabela 4. Taxa de infecção incidente pelo HIV-1 por subgrupo em HPTN 084 (mITT; teste virológico retrospectivo estendido) Subgrupo Incidência de cabotegravir por 100 pessoas-anos Cabotegravir pessoas-anos Incidência de TDF/FTC por 100 pessoas-anos

TDF/FTC pessoas-anos)

HR (IC 95%) Idade < 25 anos 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03, 0,46) ≥ 25 anos 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02, 0,49)

IMC < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04, 0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00, 0,93) Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 4 Estudo MOCHA (adolescentes infectados com HIV) A segurança, tolerabilidade e farmacocinética de cabotegravir oral e injetável foram avaliadas em um estudo de fase I/II, multicêntrico, aberto, não comparativo, MOCHA (IMPAACT 2017, estudo 208580). 30 adolescentes infectados pelo HIV-1 e virologicamente suprimidos, com idade entre 12 e < 18 anos, pesando pelo menos 35 kg foram incluídos e receberam um comprimido de 30 mg de cabotegravir, diariamente, por 4 semanas, seguido por cabotegravir injetável mensal por 3 meses (mês 1: injeção de 600 mg, meses 2 e 3: injeção de 400 mg), ou por cabotegravir injetável a cada 2 meses durante 2 meses (mês 1 e 2: injeção de 600 mg), enquanto continua com o cART de base.

Na visita basal, a mediana da idade dos participantes foi de 15,0 anos, o peso mediano foi de 47,9 kg, 47% eram do sexo feminino, 100% eram não brancos, nenhum participante tinha contagem de células CD4+ inferior a 350 células por mm 3.

Os desfechos primários na Semana 16 para os participantes com cabotegravir, que foram para confirmar as doses, segurança e farmacocinética de cabotegravir oral e injetável, em adolescentes infectados pelo HIV virologicamente suprimidos, foram atingidos. (ver Farmacocinética, Populações especiais, Reações adversas).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Código ATC Grupo farmacoterapêutico: antiviral para uso sistêmico, outros antivirais.

Código ATC: J05AJ04 Mecanismo de ação O cabotegravir inibe a integrase do HIV ligando-se ao local ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência da fita da integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral que é essencial para o ciclo de replicação do HIV.

Efeitos farmacodinâmicos Atividade antiviral em cultura celular O cabotegravir exibiu atividade antiviral contra cepas de laboratório de HIV-1 do tipo selvagem com a concentração média de cabotegravir necessária para reduzir a replicação viral em 50 por cento (EC50) de 0,22 nM em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), 0,74 nM em células 293T e 0,57nM em células MT-4. O cabotegravir demonstrou atividade antiviral em cultura de células contra um painel de 24 isolados clínicos de HIV-1 (três em cada subtipos do Grupo M, incluindo A, B, C, D, E, F e G e 3 no grupo O) com valores de EC50 variando de 0,02 nM a 1,06 nM para HIV-1. Os valores de EC50 do cabotegravir contra três isolados clínicos de HIV-2 variaram de 0,10 nM a 0,14 nM.

Não há dados clínicos disponíveis em pacientes com HIV-2.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação antagonista à atividade antirretroviral do cabotegravir (avaliações in vitro foram realizadas em combinação com rilpivirina, lamivudina, tenofovir e entricitabina).

Efeito do soro humano e das proteínas séricas Estudos in vitro sugeriram um desvio de 408 vezes na IC50 do cabotegravir na presença de soro humano 100% (pelo método de extrapolação) e a IC50 ajustada das proteínas (PA-IC50) foi estimada em 102 nM em células MT4.

Resistência in vitro Isolamento do HIV-1 do tipo selvagem e atividade contra cepas resistentes: vírus com aumento de > 10 vezes da EC50 do cabotegravir não foram observados durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB. As seguintes mutações de integrase (IN) surgiram após a passagem do HIV-1 do tipo selvagem (com polimorfismo T124A) na presença de cabotegravir: Q146L (intervalo de aumento de 1,3-4,6), S153Y (intervalo de aumento de 2,8-8,4) e I162M (intervalo de aumento de = 2,8). Como observado acima, a detecção do T124A é a seleção de uma variante minoritária preexistente que não apresenta susceptibilidade diferencial ao cabotegravir. Nenhuma substituição de aminoácidos na região da integrase foi selecionada na passagem do HIV- 1 tipo selvagem NL-432 na presença de 6,4 nM de cabotegravir até o Dia 56.

Entre os múltiplos mutantes, a maior variação foi observada nas mutantes contendo Q148K ou Q148R. E138K/Q148H resultou em uma redução de 0,92 vezes na suscetibilidade ao cabotegravir, mas a E138K/Q148K resultou em uma redução de 81 vezes na suscetibilidade ao cabotegravir. G140C/Q148R e G140S/Q148R resultaram em uma redução de 22 e de 12 vezes na suscetibilidade ao cabotegravir, respectivamente. Embora a N155H não tenha alterado a suscetibilidade ao cabotegravir, a N155H/Q148R resultou em uma redução de 61 vezes na suscetibilidade ao cabotegravir.

Resistência in vivo Estudo HPTN 083 Na análise primária do estudo HPTN 083, houve 13 infecções incidentes no braço cabotegravir e 39 infecções incidentes no braço fumarato de tenofovir desoproxila (TDF)/entricitabina (FTC). No braço cabotegravir, ocorreram 5 infecções incidentes ao receber injeções de cabotegravir como profilaxia pré-exposição, dos quais 4 participantes receberam injeções no prazo e 1 participante recebeu uma injeção fora do cronograma.

Cinco infecções incidentes ocorreram ≥ 6 meses após a última dose de cabotegravir como profilaxia pré-exposição. Três infecções incidentes ocorreram durante o período de introdução oral.

Tentou-se realizar a genotipagem e fenotipagem de HIV na primeira visita onde a carga viral de HIV era > 500 cópias/mL. Das 13 infecções incidentes no braço cabotegravir, 4 participantes tinham mutações de resistência a INSTI. No braço TDF/FTC, os 4 participantes com resistência a NRTI (incluindo 3 que tinham resistência a múltiplas classes) incluíram 3 com M184V/I e um com K65R.

Nenhum dos 5 participantes que foram infectados após interrupção prolongada da administração de cabotegravir apresentava mutações de resistência a INSTI. Não foi possível gerar nem o genótipo nem o fenótipo para um dos 5 participantes, com apenas 770 cópias/mL de RNA Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 5 de HIV-1. O fenótipo da integrase não pôde ser gerado para um dos 4 participantes restantes. Os 3 participantes restantes mantiveram a suscetibilidade a todos INSTIs.

Três participantes se infectaram durante a fase de introdução oral, antes de receber cabotegravir injetável. Um participante com níveis plasmáticos indetectáveis de cabotegravir não apresentava mutações de resistência a INSTI e era suscetível a todos INSTIs. Dois participantes com concentrações detectáveis de cabotegravir no plasma apresentaram mutações de resistência a INSTI. O primeiro participante tinha mutações resistentes a INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R e E157Q. Não pôde ser gerado o fenótipo da integrase. O segundo participante tinha mutações de resistência a INSTI E138A e Q148R. Este vírus era resistente ao cabotegravir (intervalo de aumento = 5,92), mas suscetível à dolutegravir (intervalo de aumento = 1,69).

Cinco participantes adquiriram HIV-1, apesar das injeções de cabotegravir no prazo para 4 participantes e uma injeção fora do cronograma para um participante. Dois participantes apresentavam cargas virais muito baixas para serem analisadas. O terceiro participante não tinha mutações de resistência a INSTI na primeira visita virêmica (Semana 17), mas tinha R263K em 112 e 117 dias depois. Embora o fenótipo não possa ser determinado 112 dias depois, o fenótipo do dia 117 mostrou que esse vírus é suscetível ao cabotegravir (intervalo de aumento= 2,32) e ao dolutegravir (intervalo de aumento = 2,29). O quarto participante tinha mutações de resistência a INSTI G140A e Q148R. O fenótipo mostrou resistência ao cabotegravir (intervalo de aumento = 13), mas suscetibilidade ao dolutegravir (intervalo de aumento = 2,09). O quinto participante não tinha mutações de resistência a INSTI.

Além das 13 infecções incidentes, um outro participante estava infectado com HIV-1 no momento da inclusão e não apresentava mutações de resistência a INSTI naquele momento; no entanto, 60 dias depois, a mutação de resistência a INSTI E138K e Q148K foram detectadas. O fenótipo não pôde ser gerado.

Seguindo a análise primária, um teste virológico retrospectivo estendido foi realizado para melhor caracterizar o momento das infecções por HIV. Como resultado, uma das 13 infecções incidentes em um participante que recebeu dentro do prazo cabotegravir injetável foi considerada uma infecção prevalente.

Estudo HPTN 084 Na análise primária do estudo HPTN 084, houve 4 infecções incidentes no braço cabotegravir e 36 infecções incidentes no braço TDF/FTC.

No braço cabotegravir, ocorreram 2 infecções incidentes durante a administração de injeções; um participante apresentava 3 injeções atrasadas de cabotegravir e ambos eram não aderentes ao cabotegravir oral.

Duas infecções incidentes ocorreram após a última dose de cabotegravir oral; ambos os participantes não eram aderentes ao cabotegravir oral.

A primeira visita HIV positiva ocorreu aprox. 11 semanas após a inclusão para um participante e 57 semanas após a inclusão para o outro.

A genotipagem de HIV foi tentada na primeira visita onde a carga viral de HIV era > 500 c/mL (primeira visita virêmica). Os resultados da genotipagem de HIV estavam disponíveis para 3 dos 4 participantes do braço cabotegravir. Nenhuma mutação importante de resistência a INSTI foi detectada.

Os resultados da genotipagem de HIV estavam disponíveis para 33 das 36 infecções incidentes no grupo TDF/FTC. Um participante tinha uma mutação principal em NRTI (M184V); este participante também apresentava resistência a NNRTI com a mutação K103N. Nove outros participantes tinham resistência a NNRTI (7 apresentavam K103N, isolado ou com E138A ou P225H; 1 apresentava K101E isolado; 1 apresentava E138A isolado).

Seguindo a análise primária, teste virológico retrospectivo estendido foi realizado para melhor caracterizar o momento das infecções por HIV-1. Como resultado, 1 das 4 infecções incidentes por HIV-1 em participantes que receberam cabotegravir foi determinada como infecção prevalente.

Estudo HPTN 083-01 e HPTN 084 -01 Nos estudos HPTN 083-01 e HTPN 084-01, não foram observadas infecções incidentes entre 64 adolescentes em risco (pesando 35 kg ou mais) recebendo cabotegravir para prevenção de HIV-1.

Efeitos no eletrocardiograma Em um estudo randomizado, controlado por placebo, cruzado (cross-over), de três períodos, 42 indivíduos saudáveis foram randomizados em 6 sequências aleatórias e receberam três doses de administração oral de placebo, cabotegravir 150 mg a cada 12 horas (Cmáx média no estado de equilíbrio foi aproximadamente 2,8 vezes e 5,6 vezes acima da dose oral uma vez ao dia de 30 mg de cabotegravir comprimidos revestidos e de 600 mg a cada 2 meses de cabotegravir injetável, respectivamente) ou dose única de 400 mg de moxifloxacino (controle ativo). Após o ajuste basal e do placebo, a alteração máxima pareada pelo tempo na média do QTc baseada no método de correção de Fridericia (QTcF) para o cabotegravir foi de 2,62 ms (IC superior de 90% unilateral: 5,26 ms). O cabotegravir não prolongou o intervalo QTc durante 24 horas pós-dose.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética (PK) do cabotegravir é semelhante entre indivíduos saudáveis e os vivendo com HIV. A variabilidade PK do cabotegravir é moderada a alta. Em indivíduos infectados pelo HIV que participaram dos estudos de fase III, CVb% entre indivíduos para Ctau variou de 39 a 48%. Foi observada maior variabilidade entre indivíduos variando de 65 a 76% com a administração da dose única de cabotegravir injetável de ação prolongada.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 6 Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos após cabotegravir via oral uma vez por dia e injeções intramusculares de iniciação e de continuação a cada 2 meses Fase de administração Regime de dose Média geométrica (percentil 5, 95) a AUC(0-tau) b (µ•h/mL) Cmáx (µ/mL) Ctau (µ/mL) Introdução oral c 30 mg uma vez por dia 145 (93,5, 224) 8,0 (5,3, 11,9) 4,6 (2,8, 7,5) Injeção inicial d Dose inicial de 600 mg IM 1591 (714, 3245) 8,0 (5,3, 11,9) 1,5 (0,65, 2,9) Injeção a cada 2 meses e 600 mg IM a cada 2 meses 3764 (2431, 5857) 4,0 (2,3, 6,8) 1,6 (0,8, 3,0) a Os valores dos parâmetros farmacocinéticos (PK) foram baseados em estimativas post hoc individuais de modelos de PK populacional para pacientes em estudos de tratamento de fase III de estudos de tratamento de HIV. b tau é o intervalo de administração: 24 horas para administração oral; 1 mês para a injeção inicial e 2 meses para cada 2 meses para injeções IM de suspensão injetável de liberação prolongada. c Os valores dos parâmetros farmacocinéticos de introdução oral representam o estado estável. d Os valores de Cmáx da injeção inicial refletem principalmente a administração oral, pois a injeção inicial foi administrada no mesmo dia da última dose oral; entretanto, os valores de AUC(0-tau) e Ctau refletem a injeção inicial. Quando administrado sem introdução oral em receptores infectados pelo HIV (n = 110), a média geométrica (percentil 5, 95) de Cmáx (1 semana pós-injeção inicial) de cabotegravir observada foi de 1,89 mcg/mL (0,438, 5,69) e Ctau foi de 1,43 mcg/mL (0,403, 3,90). e Os valores dos parâmetros farmacocinéticos representam o estado estável.

Absorção O cabotegravir injetável apresenta farmacocinética de absorção limitada porque é lentamente absorvido na circulação sistêmica a partir do músculo glúteo, resultando em concentrações plasmáticas sustentadas. Após uma dose única intramuscular de 600 mg, as concentrações plasmáticas de cabotegravir são detectáveis no primeiro dia com concentrações medianas de cabotegravir em 4 horas após a dose de 0,290 µg/mL, que está acima de PA-IC90 in vitro de 0,166 µg/mL, e alcança a concentração plasmática máxima com um Tmáx mediano de 7 dias. As concentrações alvos são alcançadas após a injeção IM inicial (consulte a Tabela 5). Cabotegravir foi detectado no plasma até 52 semanas ou mais após a administração de uma única injeção.

A exposição plasmática de cabotegravir aumenta em proporção ou ligeiramente menor do que em proporção à dose após injeção IM única e repetida de doses variando de 100 a 800 mg.

Distribuição O cabotegravir é altamente ligado (aproximadamente > 99%) às proteínas plasmáticas humanas, com base em dados in vitro. Após a administração de comprimidos orais, o volume de distribuição aparente em fase terminal (Vz/F) no plasma foi de 12,3 L (conforme resultados obtidos no estudo 205696 ministrado em jejum com comprimidos orais de 30 mg). Nos humanos, o volume distribuição aparente do compartimento central (Vc/F) estimado do cabotegravir plasmático foi de 5,27 L e o volume de distribuição aparente do compartimento periférico (Vp/F) foi de 2,43 L. Essas estimativas de volume, juntamente com suposição de alta biodisponibilidade (F), sugerem alguma distribuição do cabotegravir para o espaço extracelular.

O cabotegravir está presente no trato genital feminino e masculino, após uma injeção IM única de 3 mL (600 mg), conforme observado em um estudo em participantes saudáveis (n = 15).

As concentrações medianas de cabotegravir no Dia 3 (a primeira amostra tecidual de PK) foram de 0,49 µg/mL no tecido cervical, 0,29 µg/mL no fluido cervicovaginal, 0,37 µg/mL no tecido vaginal, 0,32 µg/mL no tecido retal, e 0,69 µg/mL no fluido retal, que estão acima de PA-IC90 in vitro.

Metabolismo O cabotegravir é principalmente metabolizado pela UGT1A1 com um componente UGT1A9 menor. O cabotegravir é o composto circulante predominante no plasma, representando > 90% do radiocarbono total no plasma. Após administração oral em humanos, o cabotegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo; a eliminação renal do cabotegravir inalterado é baixa (<1% da dose). Quarenta e sete por cento da dose oral total são excretados como cabotegravir inalterado nas fezes. Não se sabe se tudo ou parte disso se deve ao fármaco não absorvido ou excreção biliar do conjugado glicuronizado, que pode ser degradado posteriormente para formar o composto original no lúmen intestinal. Observou-se que o cabotegravir pode estar presente em amostras de bile duodenal. O metabólito do ácido glicurônico também estava presente em algumas, mas não todas as amostras de bile duodenal. Vinte e sete por cento da dose oral total é excretada na urina, principalmente como um metabólito de glicuronídeo (75% da radioatividade da urina, 20% da dose total).

Eliminação O cabotegravir tem uma meia-vida terminal média limitada pela taxa de absorção e é estimada em 5,6 a 11,5 semanas após uma injeção IM de dose única. A meia-vida aparente significativamente mais longa em comparação com a administração oral reflete a absorção do local de injeção para a circulação sistêmica. CL/F aparente foi de 0,151 L/h.

Populações especiais de pacientes Gênero As análises farmacocinéticas populacionais não revelaram efeito clinicamente relevante do gênero na exposição ao cabotegravir. Além disso, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cabotegravir no estudo HPTN 083 por sexo, incluindo em homens cisgênero e mulheres transgênero com ou sem uso de terapia hormonal de sexo cruzado. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 7 Raça As análises farmacocinéticas populacionais não revelaram efeito clinicamente relevante da raça na exposição ao cabotegravir, portanto, nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça.

IMC As análises farmacocinéticas populacionais não revelaram efeito clinicamente relevante do IMC na exposição ao cabotegravir, portanto, nenhum ajuste de dose é necessário com base no IMC.

Adolescentes As análises farmacocinéticas populacionais não revelaram diferenças clinicamente relevantes na exposição entre os participantes adolescentes e os participantes adultos infectados e não infectados pelo HIV-1 do programa de desenvolvimento de cabotegravir, portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para adolescentes com peso ≥ 35 kg.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos após cabotegravir via oral uma vez por dia e injeções intramusculares de iniciação e de continuação a cada 2 meses em participantes adolescentes com idade entre 12 e menos de 18 anos (≥ 35 kg) Fase de administração Regime de dose Média geométrica (percentil 5, 95) a AUC(0-tau) b (µg•h/mL) Cmáx (µg/mL) Ctau (µg/mL) Introdução oral c 30 mg uma vez por dia 203 (136, 320) 11 (7,4, 16,6) 6,4 (4,2, 10,5) Injeção inicial d Dose inicial de 600 mg IM 2085 (1056, 4259 11 (7,4, 16,6) 1,9 (0,80, 3,7) Injeção a cada 2 meses e 600 mg IM a cada 2 meses 5184 (3511, 7677) 5,1 (3,1, 8,2) 2,5 (1,3, 4,2) a Os valores dos parâmetros farmacocinéticos (PK) foram baseados em estimativas post-hoc individuais de modelos de PK populacional em ambas as populações, adolescentes infectados por HIV-1 (n=147) pesando 35,2 – 98,5 kg e adolescentes não infectados por HIV-1 (n=62) pesando 39,9 – 167 kg. b tau é o intervalo de administração: 24 horas para administração oral; 1 mês para a injeção inicial, 2 meses para cada 2 meses para injeções IM de suspensão injetável de liberação prolongada. c Os valores dos parâmetros farmacocinéticos de introdução oral representam o estado estável. d Os valores de Cmáx da injeção inicial refletem principalmente a administração oral, pois a injeção inicial foi administrada no mesmo dia da última dose oral; entretanto, os valores de AUC(0-tau) e Ctau refletem a injeção inicial. e Os valores dos parâmetros farmacocinéticos representam o estado estável.

Crianças A farmacocinética e as recomendações de administração de cabotegravir em indivíduos com menos de 12 anos de idade ou com menos de 35 kg não foram estabelecidas.

Idosos A análise farmacocinética populacional do cabotegravir não revelou efeito clinicamente relevante da idade na exposição ao cabotegravir.

Os dados farmacocinéticos do cabotegravir em indivíduos com idade > 65 anos são limitados.

Insuficiência renal Não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com insuficiência renal grave (CrCL <30 mL/min e não dialíticos) e indivíduos saudáveis pareados. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve (CL creatinina ≥60mL/min a <90mL/min), moderada (CL creatinina ≥30mL/min a 60mL/min) ou grave (CL creatinina ≥15mL/min a <30mL/min e não dialítico). O cabotegravir não foi estudado em pacientes em diálise.

Insuficiência hepática Não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e indivíduos saudáveis pareados. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (pontuação de Child-Pugh A ou B). O efeito da insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh C) na farmacocinética do cabotegravir não foi estudado.

Coinfecção por hepatite B ou C Não existem dados para o uso de cabotegravir como profilaxia pré-exposição ao vírus HIV-1 em indivíduos com infecção por vírus de hepatite B e C.

Polimorfismos em enzimas metabolizadoras de fármacos Em uma metanálise de indivíduos saudáveis e vivendo com HIV, indivíduos vivendo com HIV com genótipos UGT1A1 que conferem um metabolismo pobre do cabotegravir tiveram um aumento de 1,2 vezes na AUC, Cmáx e Ctau médias do cabotegravir no estado de equilíbrio após administração de cabotegravir injetável vs. aumento médio de 1,38 vezes após a administração oral de cabotegravir. Isso foi semelhante ao aumento médio de 1,3 a 1,5 vezes no estado de equilíbrio do cabotegravir, AUC, Cmáx e Ctau do cabotegravir observado após cabotegravir oral em indivíduos saudáveis e vivendo com HIV combinados. Essas diferenças não são consideradas clinicamente relevantes. Polimorfismos em UGT1A9 não foram associados a diferenças na farmacocinética do cabotegravir, portanto, não é necessário ajuste de dose em indivíduos com polimorfismos em UGT1A1 ou UGT1A9.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 8

Contraindicações

Apretude ® é contraindicado para pacientes:

• com hipersensibilidade conhecida ao cabotegravir ou a algum dos componentes da formulação; recebendo rifampicina, rifapentina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina ou outros medicamentos indutores fortes da enzima UGT1A1 (ver Interações medicamentosas);
• com resultado desconhecido ou positivo para HIV-1 (ver Advertências e Precauções).

Advertências e precauções

Apretude ® nem sempre será eficaz na prevenção da aquisição de HIV-1 (ver Estudos clínicos). O momento para o início da proteção após o início de cabotegravir é desconhecido.

Apretude ® deve ser usado para profilaxia pré-exposição como parte de uma estratégia global de prevenção de infecção pelo HIV-1, incluindo o uso de outras medidas de prevenção de HIV-1 (por exemplo, conhecimento do status de HIV-1, teste regular para outras infecções sexualmente transmissíveis, uso de preservativo).

Apretude ® só deve ser usado para reduzir o risco de adquirir HIV-1 em indivíduos confirmados como HIV negativos (ver Contraindicações).

Os indivíduos devem ser reconfirmados como HIV negativos em intervalos frequentes (por exemplo, de acordo com as diretrizes locais, mas em intervalos de no máximo 3 meses) enquanto administram Apretude ® para profilaxia pré-exposição.

Se houver sintomas clínicos consistentes com infecção viral aguda e suspeita de exposições recentes (< 1 mês) ao HIV-1, o status de HIV-1 deve ser reconfirmado.

Foi relatada depressão com o uso de Apretude ® (ver Reações Adversas). Os profissionais de saúde devem monitorar de perto os indivíduos com depressão ou comportamento suicida para avaliar se os sintomas estão relacionados ao Apretude ® e determinar se os riscos do uso continuado do Apretude ® superam os benefícios.

Risco potencial de resistência Há um risco potencial de desenvolver resistência ao cabotegravir se um indivíduo adquirir HIV-1 antes ou durante a administração de cabotegravir, ou após a descontinuação da profilaxia pré-exposição com cabotegravir (ver Propriedades da ação prolongada de cabotegravir injetável).

Para minimizar isso, é essencial reavaliar clinicamente os indivíduos quanto ao risco de aquisição de HIV e realizar testes frequentes para confirmar o status HIV negativo. Indivíduos com suspeita ou confirmação de HIV-1 devem iniciar imediatamente TARV.

Formas alternativas de profilaxia pré-exposição devem ser consideradas após a descontinuação de cabotegravir para aqueles indivíduos com risco contínuo de aquisição de HIV e iniciadas dentro de 2 meses após a injeção final de cabotegravir.

Propriedades da ação prolongada de cabotegravir injetável As concentrações residuais de cabotegravir injetável podem permanecer na circulação sistêmica dos indivíduos por períodos prolongados (até 12 meses ou mais), portanto, os médicos devem levar em consideração as características de liberação prolongada de cabotegravir quando o medicamento for descontinuado (ver Interações, Gravidez e Lactação e Superdose).

Importância da adesão Os indivíduos devem ser aconselhados periodicamente a cumprir estritamente o cronograma de administração recomendado de cabotegravir, a fim de reduzir o risco de aquisição de HIV-1 e o desenvolvimento potencial de resistência.

Reações de hipersensibilidade Foram relatadas reações de hipersensibilidade associadas a inibidores de integrase. Essas reações foram caracterizadas por erupção cutânea, achados constitucionais e, algumas vezes, disfunção orgânica, incluindo lesão hepática. Deve-se interromper imediatamente o cabotegravir e outros agentes suspeitos, caso sinais ou sintomas de hipersensibilidade sejam desenvolvidos (incluindo, mas não se limitando a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou articulares, bolhas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia ou angioedema). O estado clínico, incluindo aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado e terapia apropriada deve ser iniciada. (ver Posologia e Modo de Usar, Contraindicações, Reações Adversas e Estudos Clínicos).

Hepatotoxicidade Foi relatada hepatotoxicidade em um número limitado de pacientes recebendo cabotegravir com ou sem doença hepática preexistente conhecida (ver Reações adversas).

O monitoramento clínico e laboratorial são recomendado e o tratamento com cabotegravir deve ser descontinuado se a hepatotoxicidade for confirmada e os indivíduos tratados de acordo com a indicação clínica.

Interações medicamentosas Deve-se ter cuidado ao prescrever cabotegravir com medicamentos que possam reduzir sua exposição (ver Interações Medicamentosas).

Gravidez e Lactação Fertilidade Estudos em animais indicam que não há efeitos do cabotegravir na fertilidade masculina ou feminina (ver Informações Não Clínicas, abaixo).

Gravidez Existem dados limitados para cabotegravir em mulheres grávidas. O efeito na gravidez humana é desconhecido.

O cabotegravir não foi teratogênico quando estudado em ratas e coelhas prenhes, mas causou um atraso no parto que foi associado à redução da sobrevida e viabilidade da prole de ratos em exposições superiores às doses terapêuticas (ver Informações Não Clínicas, abaixo). A relevância para a gravidez humana é desconhecida.

O cabotegravir deve ser utilizado durante a gestação apenas se o benefício esperado justificar o potencial risco ao feto.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 9 O cabotegravir foi detectado na circulação sistêmica por até 12 meses ou mais após a uma injeção, portanto, deve-se considerar o potencial de exposição ao feto durante a gravidez (ver Advertências e Precauções - Propriedades da ação prolongada de cabotegravir injetável).

Lactação Espera-se que o cabotegravir seja secretado no leite humano com base em dados com animais, embora isso não tenha sido confirmado em humanos. O cabotegravir pode estar presente no leite humano por até 12 meses ou mais após a última administração de cabotegravir injetável.

Recomenda-se a administração de cabotegravir em lactantes apenas se o benefício esperado justificar o risco potencial para o bebê.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não houve estudos para investigar o efeito do cabotegravir sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. É preciso levar em conta o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de cabotegravir ao avaliar essa capacidade.

Informações Não-Clínicas Carcinogênese/Mutagênese O cabotegravir não foi mutagênico ou clastogênico com uso de testes in vitro em bactérias e cultura de células de mamíferos, e nem em teste do micronúcleo in vivo em ratos. O cabotegravir não foi carcinogênico em estudos em longo prazo em camundongos e ratos.

Toxicologia Reprodutiva Fertilidade O cabotegravir quando administrado por via oral em ratos machos e fêmeas a 1000 mg/kg/dia (> 30 vezes a exposição em humanos na Dose Máxima Recomendada para Humanos [MRHD] de 30 mg por via oral ou na dose de 400 mg IM) por até 26 semanas não causou efeitos adversos nos órgãos reprodutores dos machos ou fêmeas ou na espermatogênese. Não foi observado nenhum efeito funcional no acasalamento ou na fertilidade dos machos ou fêmeas em ratos que receberam cabotegravir em doses de até 1000 mg/kg/dia.

Gravidez Em um estudo de desenvolvimento embriofetal, não houve desfechos adversos no desenvolvimento após a administração oral de cabotegravir à coelhas prenhes em doses até 2000mg/kg/dia (0,66 vezes a exposição em humanos na MRHD de 30 mg por via oral ou aproximadamente 1 vezes a dose IM de 400 mg) ou a ratas prenhes em doses de até 1000 mg/kg/dia (> 30 vezes a exposição em humanos na MRHD de 30 mg por via oral ou a dose de IM de 400 mg). Em ratos, alterações no crescimento fetal (diminuição do peso corporal) na ausência de toxicidade materna foi observada em 1000 mg/kg/dia. Estudos em ratas prenhes mostraram que o cabotegravir atravessa a placenta e pode ser detectado no tecido fetal.

Dados não clínicos de estudos pré e pós-natal (PPN) em ratos com 1.000 mg/kg/dia (> 30 vezes a exposição em humanos na MRHD de 30 mg por via oral ou na dose IM de 400 mg), o cabotegravir atrasou o início do parto e, em algumas ratas, esse atraso foi associado com um maior número de natimortos e mortalidade neonatal imediatamente após o nascimento. Uma dose mais baixa de 5 mg/kg/dia de cabotegravir (> 10 vezes a exposição em humanos na MRHD de 30 mg por via oral ou na dose IM de 400 mg) não se associou ao atraso no parto ou à mortalidade em ratos. Em estudos com coelhos e ratos, não houve efeito na sobrevida quando os fetos foram paridos por cesariana. Quando filhotes de ratos nascidos de mães tratadas com cabotegravir foram adotados ao nascimento e amamentados por mães controle, incidências similares de mortalidade foram observadas.

Toxicologia e/ou farmacologia animal O efeito do tratamento diário prolongado com doses elevadas de cabotegravir tem sido avaliado em estudos de toxicidade de dose oral repetida em ratos (26 semanas) e em macacos (39 semanas). Não houve efeitos adversos relacionados ao fármaco em ratos ou macacos que receberam cabotegravir por via oral em doses de até 1000 mg/kg/dia ou 500 mg/kg/dia, respectivamente.

No estudo de toxicidade de 14 dias em macacos, uma dose de 1000 mg/kg/dia não foi tolerada e resultou em morbidade associada a efeitos gastrointestinais (GI) (perda de peso corporal, vômitos, fezes soltas/aquosas e desidratação moderada a grave).

No estudo de toxicidade de 28 dias em macacos, a exposição no final do estudo a 500 mg/kg/dia foi semelhante à alcançada no estudo de 14 dias a 1000 mg/kg/dia. Isso sugere que a intolerância gastrointestinal observada no estudo de 14 dias foi o resultado da administração local de medicamentos e não toxicidade sistêmica.

Em um estudo de 3 meses em ratos, quando o cabotegravir foi administrado por injeção subcutânea (SC) (até 100 mg/kg/dose); injeção IM mensal (até 75 mg/kg/dose) ou injeção SC semanal (100 mg/kg/dose), não houve efeitos adversos observados e nenhuma nova toxicidade para órgãos-alvo (em exposições > 30 vezes a exposição em humanos na MRHD da dose IM de 400 mg).

Populações Especiais Ver Populações Especiais de Pacientes em Características Farmacológicas.

Interações medicamentosas

Efeito do cabotegravir na farmacocinética de outros agentes In vivo, o cabotegravir não teve efeito sobre o midazolam, um substrato da CYP3A4. O cabotegravir não é um inibidor clinicamente relevante das seguintes enzimas e transportadores: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 e UGT2B17, gp-P, proteína de resistência do câncer de mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportador de cátions orgânicos (OCT) 1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteína Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 10 transportadora do sistema de efluxo de múltiplos fármacos e toxinas (MATE) 1, MATE 2-K, proteína de resistência a múltiplas drogas (MRP) 2 ou MRP4.

O cabotegravir inibiu in vitro os transportadores de ânions orgânicos (OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) e OAT3 (IC50 = 0,41 µM), no entanto, na modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK), interação com substratos OAT em concentrações clinicamente relevantes não é esperada.

In vitro, o cabotegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Com base nesses dados e nos resultados de estudos de interação medicamentosa, não é esperado que o cabotegravir afete a farmacocinética dos fármacos que são substratos dessas enzimas ou transportadores.

Com base no perfil in vitro e clínico de interação medicamentosa, não é esperado que o cabotegravir altere as concentrações de outros medicamentos antirretrovirais, incluindo inibidores de protease, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores da integrase, inibidores de entrada e ibalizumabe.

Efeito de outros agentes na farmacocinética do cabotegravir O cabotegravir é metabolizado principalmente pelo UGT1A1 com alguma contribuição do UGT1A9. Espera-se que os medicamentos que são fortes indutores de UGT1A1 ou UGT1A9 diminuam as concentrações de plasma de cabotegravir levando à falta de eficácia (ver Contraindicações).

Simulações usando o modelo PBPK mostram que nenhuma interação clinicamente significativa é esperada após a administração concomitante de cabotegravir com fármacos que inibem as enzimas UGT.

In vitro, o cabotegravir não foi um substrato do OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ou OCT1.

O cabotegravir é um substrato da gp-P e da BCRP, no entanto, devido à sua alta permeabilidade, não se espera nenhuma alteração na absorção quando coadministrado com inibidores da gp-P ou BCRP.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com cabotegravir injetável. Os dados de interação do fármaco fornecidos na Tabela 7 são obtidos a partir de estudos com cabotegravir oral.

Tabela 7. Interações medicamentosas Classe do fármaco concomitante:

Nome do fármaco Efeito sobre a concentração do cabotegravir ou do fármaco concomitante Comentário clínico Antirretrovirais Inibidor Não Nucleosídeo da Transcriptase Reversa: etravirina (ETR) cabotegravir ↔

AUC ↑ 1% Cmáx ↑ 4% Cτ ↔ 0% A etravirina não alterou significativamente as concentrações plasmáticas do cabotegravir. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Inibidor Não Nucleosídeo da Transcriptase Reversa: rilpivirina cabotegravir ↔

AUC ↑ 12% Cmáx ↑ 5% Cτ ↑ 14% rilpivirina ↔

AUC ↓ 1% Cmáx ↓ 4% Cτ ↓ 8% A rilpivirina não alterou significativamente as concentrações plasmáticas do cabotegravir ou vice-versa. Nenhum ajuste de dose do cabotegravir é necessário quando coadministrado com rilpivirina.

Outros fármacos rifampicina cabotegravir ↓

AUC ↓ 59% Cmáx ↓ 6% A rifampicina diminuiu significativamente as concentrações plasmáticas de cabotegravir, o que provavelmente resultará em perda de efeito terapêutico. A coadministração de cabotegravir com rifampicina é contraindicada.

Recomendações posológicas para a coadministração de cabotegravir (oral e injetável) com rifampicina não foram estabelecidas. rifapentina cabotegravir ↓ A rifapentina pode diminuir significativamente as concentrações plasmáticas do cabotegravir. O uso concomitante é contraindicado. rifabutina cabotegravir ↓

AUC ↓ 21% Cmáx ↓ 17% Cτ ↓ 26% Quando rifabutina é iniciada antes ou concomitantemente com a primeira injeção de iniciação de cabotegravir, o cronograma de administração recomendado de cabotegravir é uma injeção de 3 mL (600 mg) seguida por uma segunda injeção de iniciação de 3 mL (600 mg) 2 semanas depois e mensalmente, depois disso, enquanto sob rifabutina.

Quando rifabutina é iniciada no momento da segunda injeção de iniciação ou posteriormente, o cronograma de administração recomendado é de 3 mL (600 mg), mensalmente, enquanto sob rifabutina.

Após interromper rifabutina, o cronograma de administração recomendado de cabotegravir é de 3 mL (600 mg) a cada 2 meses.

Anticonvulsivantes: carbamazepina oxcarbazepina cabotegravir ↓ Os indutores metabólicos podem diminuir significativamente as concentrações plasmáticas do cabotegravir. O uso concomitante é contraindicado.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 11 fenitoína fenobarbital Antiácidos (por exemplo, magnésio, cálcio ou alumínio) cabotegravir ↓ A interação não é relevante após a administração parenteral.

Contraceptivos orais (etinilestradiol (EE) e levonorgestrel EE ↔

AUC ↑ 2% Cmáx ↓ 8% Cτ ↔ 0%

LNG ↔ O cabotegravir não alterou significativamente as concentrações plasmáticas do etinilestradiol e do levonorgestrel a uma extensão clinicamente relevante. Nenhum ajuste da dose dos contraceptivos é necessário quando administrado com cabotegravir.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de Armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Cuidados de Armazenamento Após Abertura Uma vez que a suspensão tenha sido aspirada para a seringa, a injeção deve ser administrada assim que possível, mas pode ser armazenada por até 2 horas em temperatura ambiente. Se forem excedidas 2 horas, o medicamento, a seringa e a agulha devem ser descartados.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas Apretude ® se apresenta em frasco-ampola de vidro contendo 200 mg/mL de suspensão injetável de liberação prolongada de cor branca a rosa clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia A terapia deverá ser iniciada por um médico com experiência no tratamento e prevenção da infecção por HIV.

Antes de iniciar a utilização do Apretude ®, , os indivíduos devem ter um teste de HIV-1 negativo documentado, de acordo com as diretrizes aplicáveis , bem como o médico deve selecionar cuidadosamente os pacientes que concordam com o esquema de injeção exigido e aconselhá-los periodicamente sobre a importância da adesão às consultas agendadas e à terapia de prevenção propriamente dita, no intuito de ajudar tanto a reduzir o risco de adquirir a infecção pelo HIV-1 quanto também o risco de desenvolvimento de resistência.

Método de Administração Consulte as instruções de uso para obter o procedimento detalhado de injeção passo a passo (ver Modo de Usar). Siga cuidadosamente estas instruções ao preparar a suspensão injetável para evitar vazamentos.

A injeção de cabotegravir deve ser administrada por um profissional de saúde.

Ao administrar a injeção de cabotegravir, os profissionais de saúde devem levar em consideração o IMC do paciente para garantir que o comprimento da agulha seja suficiente para atingir o músculo glúteo.

Adultos e adolescentes acima de 12 anos com peso mínimo de 35 kg O médico e o paciente podem escolher prosseguir diretamente para a terapia injetável. Alternativamente, os comprimidos orais de cabotegravir podem ser usados como introdução oral antes do início da injeção de Apretude ® para avaliar a tolerabilidade ao cabotegravir (ver Tabela 8).

O uso de Apretude ® sem introdução oral não foi avaliado nos estudos clínicos principais, entretanto os dados desses estudos indicam que a introdução oral não é necessária para garantir a exposição plasmática adequada de cabotegravir.

Injeções de Início A dose inicial recomendada de cabotegravir injetável é uma injeção intramuscular única de 3 mL (600 mg). Se a introdução oral for usada, a primeira injeção deve ser planejada para o último dia da introdução oral ou dentro de 3 dias depois disso.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 12 Um mês depois, uma segunda injeção intramuscular de 3 mL (600 mg) deve ser administrada. Os pacientes podem receber a segunda injeção de iniciação de 3 mL (600 mg) até 7 dias antes ou após a data da administração agendada.

Injeções de Continuação Após a segunda injeção de iniciação, a dose recomendada da injeção de continuação de cabotegravir é uma injeção intramuscular única de 3 mL (600 mg) administrada a cada 2 meses. Os pacientes podem receber injeções até 7 dias antes ou depois da data da administração agendada.

Tabela 8. Cronograma de administração intramuscular recomendado

INJEÇÕES DE INÍCIO (um mês de intervalo)

INJEÇÕES DE CONTINUAÇÃO (dois meses de intervalo) Medicamento Iniciar as injeções no mês 1 (último dia de introdução oral, se usado) e mês 2 Dois meses após a última injeção de iniciação e a cada 2 meses em diante Cabotegravir 3 mL (600 mg) 3 mL (600 mg) Dose perdida O cumprimento do cronograma de administração da injeção é fortemente recomendado.

Os pacientes que perderem uma visita de injeção agendada devem ser reavaliados clinicamente e um teste de HIV realizado para garantir que o reinício da profilaxia pré-exposição seja apropriado. Consulte a Tabela 9 para recomendações de administração após uma injeção perdida.

Se não for possível evitar um atraso de mais de 7 dias para uma visita de injeção agendada, comprimidos de cabotegravir (30 mg) podem ser usados uma vez por dia para substituir uma visita de injeção agendada. Para durações de profilaxia com cabotegravir oral superiores a dois meses, um regime alternativo oral para profilaxia pré-exposição é recomendado.

A primeira dose de cabotegravir oral para profilaxia pré-exposição (ou regime oral alternativo para profilaxia pré-exposição) deve ser administrada dois meses (+/- 7 dias) após a última dose de cabotegravir injetável. A administração de injeção deve ser planejada para retomar no último dia de cabotegravir oral ou dentro de 3 dias, desde então, conforme recomendado na Tabela 9.

Tabela 9. Recomendações de administração de injeção após injeções perdidas ou após cabotegravir oral para substituir uma injeção Adolescentes e Crianças A segurança e a eficácia do cabotegravir em crianças e adolescentes abaixo de 12 anos e com peso inferior à 35 kg não foram estabelecidas.

Idosos Não é necessário ajuste posológico em pacientes idosos. Existem dados limitados disponíveis sobre uso de cabotegravir em pacientes com 65 anos de idade ou mais (ver Populações especiais de pacientes, em Características Farmacológicas).

Insuficiência renal Não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com insuficiência renal grave (CrCL <15 mL/min a <30mL/min e não dialíticos) e indivíduos saudáveis pareados. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave e que não estejam em diálise. O cabotegravir não foi estudado em pacientes em diálise (ver Populações especiais de pacientes, em Características Farmacológicas).

Insuficiência hepática Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Pontuação de Child-Pugh A ou B). O cabotegravir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Pontuação de Child-Pugh C) (ver Populações especiais de pacientes, em Características Farmacológicas).

Doses perdidas Tempo desde a última injeção Recomendação Se a segunda injeção for perdida e o tempo desde a primeira injeção for:

≤ 2 meses Administre uma injeção de 3 mL (600 mg) o mais rápido possível e continue com o cronograma de administração de injeção a cada 2 meses.

> 2 meses Reinicie o paciente com uma injeção de iniciação de 3 mL (600 mg), seguida por uma segunda injeção de iniciação de 3 mL (600 mg) um mês depois. Em seguida, siga o cronograma de administração de injeção a cada dois meses.

Se a 3ª injeção ou subsequente for perdida e o tempo desde a injeção anterior for:

≤ 3 meses Administre uma injeção de 3 mL (600 mg) o mais rápido possível e continue com o cronograma de administração de injeção a cada 2 meses.

> 3 meses Reinicie o indivíduo com uma injeção de iniciação de 3 mL (600 mg), seguida por uma segunda injeção de iniciação de 3 mL (600 mg) um mês depois. Em seguida, siga o cronograma de administração de injeção a cada dois meses.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 13 Modo de usar Instruções da injeção para uso Visão geral Apretude ® é uma suspensão que não precisa de outra diluição ou reconstituição.

Apretude ® é apenas para uso intramuscular e deve ser administrado nos glúteos.

Nota: O local do ventroglúteo é recomendado.

Sua embalagem contém  1 frasco de Apretude ® Nota: Considere a constituição física do paciente (IMC) e use o julgamento médico para selecionar um comprimento apropriado da agulha de injeção.

Para preparar a injeção  1 seringa Luer-Lock (5 mL)  1 agulha de aspiração Luer-Lock ou dispositivo de aspiração (para extrair a suspensão) Para administrar a injeção  1 agulha Luer-Lock adicional (use agulha de segurança, se disponível) de calibre 23, 1,5 polegadas  Considere a estrutura física do paciente, bem como a avaliação médica para selecionar o comprimento de agulha de injeção apropriado.

Você também vai precisar  Luvas não estéreis  Lenços com álcool  Gazes  Um recipiente adequado para objetos cortantes Antes da administração:

Certifique-se de que o frasco-ampola se encontrava armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Após realizar a aspiração do medicamento para a seringa, a medicação pode permanecer na mesma por até 2 horas antes da injeção. As seringas cheias não devem ser colocadas na geladeira. Se o medicamento permanecer na seringa por mais de 2 horas, a seringa cheia e a agulha devem ser descartadas.

Preparo 1. Inspecione o frasco  Verifique se a data de validade não expirou.

 Inspecione o frasco imediatamente. Se ver partículas estranhas, não use o produto.

Nota: O frasco de Apretude ® tem uma tonalidade marrom no vidro.

 Não use o medicamento se a data de validade estiver vencida.

2. Agite vigorosamente  Segure o frasco firmemente e agite vigorosamente por 10 segundos.

 Inverta o frasco e verifique a ressuspensão. Ela deve parecer uniforme. Se a suspensão não estiver uniforme, agite o frasco novamente.

 Também é normal ver pequenas bolhas de ar.

3. Retire a tampa do frasco  Retire a tampa do frasco.

 Limpe o tampão de borracha com um lenço embebido em álcool.

 Não permita que nada toque na tampa de borracha depois de limpá-la.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 14 4. Preparar a seringa  Retire a seringa da embalagem.

 Conecte a agulha de aspiração à seringa.

 Aspire 1 mL de ar para dentro da seringa. Isso facilitará a retirada do líquido mais tarde.

5. Aspire a dose lentamente  Conecte a agulha / seringa ao frasco-ampola  Injetar 1 mL de ar de dentro da seringa (realizado na etapa anterior) para dentro do frasco.

 Retire lentamente o máximo possível do medicamento para a seringa. Pode ter mais medicamento do que a quantidade da dose.

Nota: Verifique se a suspensão parece uniforme e com coloração branca a rosa claro.

6. Conecte a agulha de aplicação  Retire a seringa do frasco  Abra a embalagem da agulha parcialmente para expor a base da agulha.

 Mantendo a seringa na posição vertical, gire firmemente a seringa na agulha.

 Retire a embalagem da agulha.

Injeção 7. Prepare o local da injeção A injeção deve ser administrada no glúteo. Selecione as seguintes áreas para injeção:

 Ventroglútea, como mostrado (recomendado)  Dorsoglútea (quadrante superior externo) Nota: Apenas para uso intramuscular.

Não injete por via intravenosa.

Ventroglútea Dorsoglútea Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 15 8. Retire o líquido extra da seringa  Segure a seringa com a agulha apontando para cima.

Pressione o êmbolo até a marca de administração de 3 mL para remover o líquido extra e quaisquer bolhas de ar.

Nota: Limpe o local da injeção com um lenço embebido em álcool. Deixe a pele secar ao ar antes de continuar 9. Estique a pele Use a técnica de injeção em Z para minimizar o vazamento do medicamento do local da injeção.

 Arraste firmemente a pele cobrindo o local da injeção, deslocando-o em cerca de 2,5 cm (uma polegada).

 Mantenha-o nesta posição para a injeção.

10. Injete a dose  Insira a agulha na sua profundidade total ou profundidade suficiente para alcançar o músculo.

 Ainda segurando a pele esticada - pressione lentamente o êmbolo todo para baixo.

 Verifique se a seringa está vazia.

 Retire a agulha e solte a pele esticada imediatamente.

11. Avalie o local da injeção  Aplique pressão no local de injeção usando uma gaze.

 Um pequeno curativo pode ser usado se ocorrer um sangramento.

Não massageie a área.

Após a injeção 12. Descarte com segurança Descarte as agulhas, seringas e frascos usados de acordo com as normas de biossegurança.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 16 Perguntas e Respostas 1. Quanto tempo o medicamento pode ficar na seringa?

É melhor injetar o medicamento (temperatura ambiente) o mais rápido possível após a sua preparação. No entanto, o medicamento pode permanecer na seringa por até 2 horas antes da injeção.

Se o medicamento permanecer na seringa por mais de 2 horas, a seringa cheia e a agulha devem ser descartadas.

2. Por que preciso injetar ar no frasco-ampola?

Injetar 1 mL de ar no frasco-ampola facilita a aspiração do medicamento para dentro da seringa.

Sem o ar, algum líquido pode fluir de volta para o frasco-ampola involuntariamente, deixando menos medicamento do que o pretendido na seringa.

3. Por que a abordagem de administração ventroglútea é recomendada?

A abordagem ventroglútea, no músculo glúteo médio, é recomendada porque está localizada longe dos principais nervos e vasos sanguíneos. Uma abordagem dorsoglútea no músculo glúteo máximo é aceitável, se preferida pelo profissional de saúde. A injeção não deve ser administrada em qualquer outro local.

Reações adversas

Dados de estudos clínicos As reações adversas a medicamentos (RAMs) ao cabotegravir foram identificadas em estudos clínicos de fase III; HPTN 083 e HPTN 084. Em HPTN 083, a mediana do tempo no produto do estudo cego foi de 65 semanas e 2 dias (1 dia a 156 semanas e 1 dia), com uma exposição total ao cabotegravir de 3.270 pessoas-anos. Em HPTN 084, a mediana do tempo no produto de estudo cego foi de 64 semanas e 1 dia (1 dia a 153 semanas e 1 dia), com uma exposição total ao cabotegravir de 1.920 pessoas-anos.

As RAMs listadas incluem aquelas atribuíveis às formulações orais ou injetáveis de cabotegravir. Quando as frequências diferiram entre HPTN 083 e 084, a categoria com frequência mais alta é citada.

As RAMs relatadas com mais frequência em HPTN 083 foram: reações no local de injeção (82%), dor de cabeça (17%) e diarreia (14%).

As RAMs relatadas com mais frequência em HPTN 084 foram: reações no local de injeção (38%), dor de cabeça (23%) e aumento da transaminase (19%).

As RAMs 1 identificadas nesses estudos estão listadas abaixo por classe de sistema de órgãos MedDRA e por frequência. As frequências são definidas como: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 e <1/10), incomum (≥1/1.000 e <1/100), rara (≥1/10.000 e <1/1.000) e muito rara (<1/10.000), incluindo relatórios isolados.

Tabela 10. Reações adversas Classe de sistemas e órgãos MedDRA Frequência / Categoria Reações adversas Distúrbios psiquiátricos Comum Sonhos anormais Insônia Depressão Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Cefaleia Comum Tontura Incomum Reações vasovagais (em resposta às injeções) Distúrbios gastrointestinais Muito comum Diarreia Comum Náusea Dor abdominal 2 Flatulência Vômito Distúrbios hepatobiliares Muito comum Aumento das transaminases Incomum Hepatotoxicidade Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Comum Erupção cutânea 3 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Comum Mialgia Distúrbios gerais e quadros clínicos no local da administração Muito comum Pirexia 4 Reações no local da injeção 5 (dor e sensibilidade, nódulo, endurecimento).

Comum Reações no local da injeção 5 (inchaço, hematomas, eritema, calor, prurido, anestesia) Fadiga Mal-estar Incomum Reações no local da injeção 5 (hematomas, descoloração, abscesso) Investigações Incomum Aumento de peso 1 A frequência das RAMs identificadas baseia-se em todas as ocorrências relatadas de eventos e não estão limitadas àquelas consideradas pelo menos possivelmente relacionados pelo investigador.

2 Dor abdominal inclui os seguintes termos agrupados do MedDRA combinados: dor abdominal superior e dor abdominal.

Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 17 3 Erupção cutânea inclui os seguintes termos agrupados do MedDRA combinados: erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea morbiliforme, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica.

4 Pirexia inclui os seguintes termos agrupados do MedDRA combinados: pirexia e sensação de calor. A maioria dos eventos de pirexia foi relatada dentro de uma semana após as injeções.

5 Reações no local da injeção (RLIs) listadas acima foram observadas em 2 participantes ou mais.

Reações no local da injeção No estudo HPTN 083, 2% dos participantes descontinuaram cabotegravir por causa de RLIs.

De 20.286 injeções, 8.900 RLIs foram relatadas.

Um total de 2.117 participantes recebeu pelo menos uma injeção. Dos 1.740 participantes (82%) que apresentaram pelo menos uma RLI, a severidade máxima de RLIs relatadas foi leve (grau 1, 34% dos participantes), moderada (grau 2, 46% dos participantes) ou severa (grau 3, 3 % dos participantes). Nenhum participante apresentou RLIs grau 4. A mediana da duração dos eventos de RLIs globais foi de 4 dias. A proporção de participantes com notificação de RLIs em cada visita e a severidade de RLIs reduziram ao longo do tempo.

No estudo HPTN 084, nenhum participante descontinuou cabotegravir por causa de RLIs.

De 13.068 injeções, 1.171 RLIs foram relatadas.

Um total de 1.519 participantes recebeu pelo menos uma injeção. Dos 578 participantes (38%) que apresentaram pelo menos uma RLI, a severidade máxima de RLIs relatada foi leve (grau 1, 25% dos participantes), moderada (grau 2, 13% dos participantes) ou severa (grau 3, < 1% dos participantes). Nenhum participante apresentou RLIs grau 4. A mediana da duração dos eventos de RLI globais foi de 8 dias. A proporção de participantes com notificação de RLIs em cada visita e a severidade de RLIs geralmente reduziram ao longo do tempo.

Aumento de peso Nas Semanas 41 e 97, os indivíduos do estudo HPTN 083 que receberam cabotegravir ganharam um peso mediano de 1,2 kg (Intervalo Interquartil - IQR -1,0, 3,5; n = 1623) e 2,1 kg (IQR; -0,9, 5,9 n = 601) desde a visita basal, respectivamente; aqueles no grupo fumarato de tenofovir desoproxila (TDF)/entricitabina (FTC) ganharam um peso mediano de 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4, n = 1611) e 1,0 kg (IQR; -1,9, 4,0 n = 598) desde a visita basal, respectivamente.

Nas Semanas 41 e 97, os indivíduos do estudo HPTN 084 que receberam cabotegravir ganharam um peso mediano de 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n = 1151) e 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0, n = 216) desde a visita basal, respectivamente; aqueles no grupo fumarato de tenofovir desoproxila (TDF)/entricitabina (FTC) ganharam um peso mediano de 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0, n = 1131) e 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0 n = 218) desde a visita basal, respectivamente.

Alterações nas bioquímicas laboratoriais Em ambos estudos, HPTN 083 e HPTN 084, uma proporção semelhante de participantes nos grupos cabotegravir e TDF/FTC foram observados com níveis elevados de transaminases hepáticas elevadas (ALT/AST) e aumentos pós-basais máximos foram principalmente de graus 1 e 2.

No estudo HPTN 083, o número de participantes nos grupos cabotegravir versus TDF/FTC que apresentaram níveis pós-basais máximos de ALT grau 3 ou 4 foram 40 (2%) versus 44 (2%) e os níveis de AST grau 3 ou 4 foram 68 (3%) vs 79 (3%), respectivamente. No estudo HPTN 084, o número de participantes nos grupos cabotegravir versus TDF/FTC que apresentaram níveis pós-basais máximos de ALT grau 3 ou 4 foram 12 (< 1%) vs 18 (1%) e os níveis de AST grau 3 e 4 foram 15 (< 1%) vs 14 (< 1%), respectivamente.

Alguns participantes nos grupos cabotegravir e TDF/FTC apresentaram eventos adversos de aumento de AST ou ALT, o que resultou na descontinuação do produto do estudo. No estudo HPTN 083, o número de participantes nos grupos cabotegravir versus TDF/FTC que descontinuaram devido ao aumento de ALT foram 29 (1%) versus 31 (1%) e devido ao aumento de AST foram 7 (< 1%) versus 8 (< 1%), respectivamente. No estudo HPTN 084, o número de participantes nos grupos cabotegravir versus TDF/FTC que descontinuaram devido ao aumento de ALT foi de 12 (<1%) versus 15 (<1%) e não houve descontinuações devido ao aumento de AST.

População pediátrica Com base nos dados da análise da Semana 16 do estudo MOCHA em adolescentes infectados pelo HIV (com pelo menos 12 anos de idade e pesando 35 kg ou mais) recebendo cART de base, nenhuma nova questão de segurança foi identificada em adolescentes com a adição de cabotegravir oral seguido por cabotegravir injetável (n = 29) quando comparado com o perfil de segurança estabelecido com cabotegravir em adultos (ver Estudos Clínicos).

Com base nos dados de um ensaio clínico multicêntrico aberto (HPTN 083-01 e HPTN 084-01) em 64 adolescentes saudáveis não infectados pelo HIV e em risco (pesando 35 kg ou mais), nenhum novo achado de segurança foi identificado em adolescentes em comparação com o perfil de segurança estabelecido em adultos que receberam cabotegravir para profilaxia pré-exposição ao HIV..

Dados de pós-comercialização Tabela 11. Reações adversas baseadas em dados pós-comercialização Classe de sistemas e órgãos MedDRA Frequência / Categoria Reações adversas Distúrbios do sistema imunitário Incomum Hipersensibilidade (incluindo angioedema, urticaria) Distúrbios psiquiátricos Incomum Ideação suicida*, tentativa de suicídio* *particularmente em pacientes com história pré-existente de depressão ou doença psiquiátrica Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito raro Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica Apretude ® suspensão injetável de liberação prolongada Modelo de texto de bula - Profissional de Saúde 18 Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sinais e sintomas Atualmente, não existe experiência de superdosagem com cabotegravir.

Tratamento Não há tratamento específico para a superdosagem com cabotegravir. Caso haja superdosagem, o paciente deverá ser tratado com suporte com monitoramento adequado, quando necessário. O tratamento adicional deverá ser instituído de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível.

Sabe-se que o cabotegravir é altamente ligado às proteínas plasmáticas; portanto, é improvável que a diálise seja útil na remoção do fármaco do corpo. O controle da sobredosagem com o cabotegravir injetável deve levar em consideração a exposição prolongada ao fármaco após uma administração (ver Advertências e Precauções).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0107.0360 Farm. Resp.: Ana Carolina Carotta Anacleto

CRF-RJ N° 11580 Fabricado por:

Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL 12 8DT, Reino Unido Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ

Cnpj: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.

OU

Ministério da saúde. venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

L2135_apretude_sus_inj_GDS06 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 04/10/2024.

Hi stóri co de Al ter a çã o de B u la Dados da Submis são Eletrônica Dados da petição/notificação que al tera a bula Dados das alterações de bulas Data do E xpediente Nº E xpediente Assunto Data do E xpediente Nº E xpediente Assunto Data da Aprovação Itens de bula Versões VP/VPS Apresentações Rel acionadas 23/05/ 202 4 0692 296/ 24-7 1045 8 – M E DI C A M E NT O

NOVO – Inclusão Inicial de T exto de Bula– RDC 60/12 20/12/ 202 1 8428 450/ 21-1 1130 6 M E DI C A ME NT O

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NOVO – Notificaç ão de Alteração de Texto de Bula

• publicação no B u lário

Rdc 60/12 23/05/ 202 4 0692 296/ 24-7 1045 8 – m e di c a m e nt o

NOVO – Inclusão Inicial de T exto de Bula– RDC 60/12 23/05/ 202 4

VPS:

2. Resultados de Eficácia 3. Caracte rísticas Farmacológicas 8.

Posologia e M odo de Usar 9. Reações Advers as VP:

8.

Quais os m ales que este m edicam ento pode m e causar ?

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• publicação no B u lário

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NOVO – Notificaç ão de Alteração de Texto de Bula

• publicação no B u lário

RDC 60/12 24/05/ 202 4

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3. Caracte rísticas Farmacológicas 8.

Posologia e M odo de Usar 9. Reações Advers as VP:

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