Imipenem + Cilastatina

Identificação do medicamento

imipeném monoidratado + cilastatina sódica Instituto BioChimico Indústria Farmacêutica Ltda.

Pó para solução injetável 500mg/500mg BioChimico 440XXXX-XX Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 2 imipeném monoidratado + cilastatina sódica Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Via intravenosa

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES Pó para solução injetável.

Caixas contendo 25 frascos-ampola contendo pó estéril equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.

Composição

Cada frasco-ampola contém 530,11 mg de imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e 532,19 mg de cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina (excipiente: bicarbonato de sódio).

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

Para que este medicamento é indicado?

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica pode ser indicado para tratamento dos seguintes tipos de infecção:

Infecções intra-abdominais; infecções do trato respiratório inferior; infecções ginecológicas; septicemias (infecção bacteriana do sangue); infecções do trato geniturinário; infecções dos ossos e articulações; infecções da pele e tecidos moles; endocardite (infecção bacteriana do revestimento da cavidade e válvulas cardíacas) e prevenção de certas infecções pós-cirúrgicas.

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de bactérias. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica também demonstrou eficácia contra muitos tipos de infecções causadas por bactérias resistentes a outros antibióticos, como cefalosporinas, gentamicina e penicilinas.

Como este medicamento funciona?

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é um antibiótico, apresentado em formulação de pó seco a ser misturado com um diluente adequado para infusão intravenosa. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica contém imipeném e cilastatina sódica como ingredientes ativos em uma proporção de 1:1. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica pertence a uma classe de antibióticos, as tienamicinas, e tem a capacidade de combater um amplo espetro de bactérias que causam infecções.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar imipeném monoidratado + cilastatina sódica se for alérgico a qualquer um de seus componentes.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Informe a seu médico ou outro profissional de saúde sobre qualquer condição médica que você apresente ou tenha apresentado, incluindo: alergias a qualquer medicamento, incluindo antibióticos; colite ou qualquer outra doença gastrintestinal; gravidez, confirmada ou suspeita; qualquer distúrbio do sistema nervoso central, como tremores localizados, ou convulsões; problemas renais ou urinários.

Informe a seu médico se você está tomando medicamento com ácido valproico.

Gravidez e Amamentação Como a maioria dos medicamentos, o uso de imipeném monoidratado + cilastatina sódica em geral não é recomendado para mulheres grávidas. Informe a seu médico se achar que está grávida ou se pretende engravidar. Imipeném BioChimico 440XXXX-XX Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 3 monoidratado + cilastatina sódica é secretado no leite humano. Como o lactente pode ser afetado, as mulheres que estiverem recebendo imipeném monoidratado + cilastatina sódica não devem amamentar.

Categoria B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não é recomendado para o tratamento de meningite. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não deve ser utilizado em crianças com menos de 3 meses de idade ou pacientes pediátricos com problemas renais.

Uso em pacientes com doença renal Para prescrever a dose correta de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, seu médico precisa saber se você tem doença renal.

Idosos Não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos mais jovens, no entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentar diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a função renal. O ajuste de dose baseado na idade não é necessário.

Dirigir ou Operar Máquinas Existem alguns eventos adversos associados a este produto que podem afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas (Veja QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?).

Interações Medicamentosas Você deve sempre informar a seu médico quais medicações você usa ou planeja usar, inclusive aquelas vendidas sem apresentação da prescrição médica. Informe a seu médico se você está tomando ganciclovir, um medicamento usado para tratar algumas infecções virais. Também informe ao seu médico se você está tomando medicamento que contenha ácido valproico (usado para tratar epilepsia, distúrbio bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia). Seu médico decidirá se você pode usar imipeném monoidratado + cilastatina sódica junto com esses medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica deve ser armazenado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15 a 30°C). A estabilidade do medicamento após a reconstituição está descrita no item 6. “COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?”.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Aparência: Imipeném monoidratado + cilastatina sódica para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, branco a amarelado em frascos-ampola. Após a reconstituição, o líquido apresenta-se como uma solução límpida.

Como devo usar este medicamento?

O pó estéril de imipeném monoidratado + cilastatina sódica IV deve ser reconstituído conforme demonstrado na tabela 1.

Agite o frasco até obter uma solução clara. Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.

BioChimico 440XXXX-XX Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 4 TABELA 1: Reconstituição de imipeném monoidratado + cilastatina sódica Dose de imipeném monoidratado + cilastatina sódica (mg de Imipenem) Volume de diluente a ser adicionado (mL) Concentração média aproximado de imipeném monoidratado + cilastatina sódica (mg/mL de Imipenem) 500 100 5 Reconstituição do frasco de 20 mL:

Suspenda o conteúdo dos frascos e transfira para 100 mL de uma solução apropriada para infusão. Uma sugestão de procedimento é adicionar ao frasco aproximadamente 10 mL da solução para infusão. Agite bem e transfira a suspensão resultante para o recipiente da solução para infusão.

Atenção: a suspensão não deve ser utilizada diretamente para infusão.

Repita a operação com 10 mL adicionais da solução para infusão para garantir a transferência completa do conteúdo do frasco para a solução. A mistura final deve ser agitada até ficar límpida. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica deve ser injetado na veia (injeção intravenosa). Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não deve ser administrado por via oral.

As soluções obtidas quando imipeném monoidratado + cilastatina sódica é reconstituído em soluções para infusão de cloreto de sódio 0,9% , soro glicosado 5 %, soro glicosado 10%, soro glicosado 5% em NaCl 0,9%, soro glicosado 5% em NaCl 0,45%, soro glicosado 5% em NaCl 0,225%, e soro glicosado 5% em KCl 0,15% se mantém estáveis por 4 horas se armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) ou 24 horas sob refrigeração (entre 2 a 8ºC).

Qual a quantidade de imipeném monoidratado + cilastatina sódica que devo receber?

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica será administrado por um médico ou outro profissional de saúde que irá determinar o método e a dose mais adequados. O número, o tipo de injeção e a quantidade de cada injeção que você precisa dependerá de sua condição e da gravidade de sua infecção.

Por quanto tempo devo receber imipeném monoidratado + cilastatina sódica?

É muito importante que você continue recebendo imipeném monoidratado + cilastatina sódica durante o tempo indicado pelo médico. Seu médico irá lhe informar quando poderá parar de receber imipeném monoidratado + cilastatina sódica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

O esquema de injeção será estabelecido por seu médico, que irá monitorar sua resposta e condição para determinar qual o tratamento necessário.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode causar?

Qualquer medicamento pode causar efeitos imprevistos ou indesejáveis, denominados eventos adversos, alguns dos quais podem ser graves. Os eventos adversos são classificados a seguir, de acordo com a frequência: muito comuns (ocorreram em mais de 10% dos pacientes que usam o medicamento); comuns (ocorreram entre 1% e 10% dos pacientes que usam o medicamento); incomuns (ocorreram entre 0,1% e 1% dos pacientes que usam o medicamento); raras (ocorreram entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que usam o medicamento); muito raras (ocorreram em menos de 0,01% dos pacientes que usam o medicamento).

Comuns: náuseas, vômitos, diarreia. Náuseas e vômitos parecem ocorrer mais frequentemente em pacientes com baixo número de glóbulos brancos; inchaço e vermelhidão ao longo de uma veia extremamente sensível quando tocada; exantema; função hepática anormal detectada por exames de sangue e aumento de alguns glóbulos brancos.

Incomuns: vermelhidão local na pele; dor local e formação de caroço firme no local da injeção; coceira; urticária; febre; distúrbios do sangue que afetam os componentes celulares sanguíneos e usualmente são detectados por exames de sangue (sintomas podem ser cansaço, palidez e hematomas persistentes após lesões); funções renal, hepática e sanguínea anormais detectadas por exames de sangue; tremor e espasmos musculares incontrolados; convulsões; distúrbios psíquicos (como oscilações de humor e comprometimento da capacidade de julgamento); ver, ouvir ou sentir alguma coisa que não existe (alucinações); confusão.

BioChimico 440XXXX-XX Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 5 Raras: reações alérgicas, incluindo exantema, inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta (com dificuldade para respirar ou engolir), e/ou pressão sanguínea baixa. Se esses eventos adversos ocorrerem durante ou após a administração de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, o medicamento deve ser interrompido e seu médico deve ser contatado imediatamente; descamação da pele (necrólise epidérmica tóxica); reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson e eritema polimorfo); exantema cutâneo grave com perda de pele e cabelo (dermatite esfoliativa); infecção fúngica (candidíase); pigmentação de dentes e/ou língua; inflamação do cólon intestinal com diarreia grave; alterações no paladar; inabilidade de o fígado realizar sua função normal; inflamação do fígado; inabilidade de o rim realizar sua função normal; alterações na quantidade de urina, alterações na cor da urina; encefalopatia, sensação de formigamento (agulhadas); perda de audição.

Muito raras: perda grave da função hepática devido a inflamação (hepatite fulminante).

Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: movimentos anormais e agitações.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

O esquema de injeção será estabelecido por seu médico, que irá monitorar sua resposta e condição pra determinar qual o tratamento necessário. No entanto, se tiver dúvidas sobre se você recebeu uma quantidade muito alta de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, entre em contato com seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.0063.0239 Farmacêutico Responsável: Rafael Nunes Princesval CRF-RJ nº 17295 Fabricado e Registrado por: INSTITUTO BIOCHIMICO IND. FARM. LTDA.

Rua Antônio João n° 168, 194 e 218 Cordovil, Rio de Janeiro - RJ

CNPJ 33.258.401/0001-03 Indústria Brasileira Embalado por:

Instituto biochimico ind. farm. ltda.

Rodovia Presidente Dutra Km 310 Penedo, Itatiaia – RJ

Venda sob prescrição médica

Uso restrito a hospitais

440XXXX-XX www.biochimico.ind.br Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 30/10/2018.

Bio Ch imi c o His tóri co d e Alt eração d e Bu la Imipeném m on oidratado + cila statina sódica D ad os d a su b m issão eletrôn ica D ad os da petição/notifica ção qu e altera a b u la Dad os d as alterações d e b u las Data d o expe die n te N° exp ed ien te A ssu n to Data d o expe die n te N° d o exp ed iente A ssun to Data d a apro vaçã o Ite n s de b u la Vers õe s (VP/

VPS) Apre se ntaçõe s relacion adas 14/01/ 201 6 1163 764/ 16-1 10459 –

GENÉRICO – Incl usão Inicial de Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Inclusão inicial de texto d e bula – adequação ao med icamen to d e refe rên cia

VP/VP S Caixas contendo 1, 10 ou 25 frasco s-am pola.

28/03/ 201 7 0496 055/ 17-6 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bula d o Profissional de saú d e:

-III-Dizeres L egais Bula P acien te:

-6.

Como d

EVO

Usar

Este m e d ic a m e n t o

-III Dizeres L egais

VP/VP S Caixas contendo 1, 10 ou 25 frasco s-am pola.

22/05/ 201 9 0460 876/ 19-3 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bula P rofissional d e saúde :

I-Id en tificação d o medicame nt o;

3.

C ara cterísticas farmacol ógica s;

5. A d vertên cias e p recau çõe s;

7.

Cuidado s d e armazenament o d o medicame nt o;

8.

Pos ologia e mo d o d e u sar;

9.

Reações adversas;

III-Dizeres lega is.

Bula P acien te:

I-Id en tificação d o medicame nt o;

5.

Onde , como e p or quanto te mpo posso guar d ar esse medicame nt o?;

6.

Como d evo usar este medicame nt o?;

III-Dizeres legais

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola Bio Ch imi c o 28/01/ 202 0 0277 285/ 20-0 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bu la Prof ission al d e S aú d e e Bula P aciente:

A tualização do

DCB.

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola 01/04/ 202 1 1255 568/ 21-1 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bula P rofissional de saú d e:

7.

C uidados de armazenament o d o medicame nt o;

9.

R eações ad versas;

VPS Embalagens com 25 frasco s-am pola 21/10/ 202 1 4159625/21-5 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA III-Dizeres legais

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola 22/03/2024 NA 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula

• RDC 60/12 NA NA NA N A Alteração d e C ód igo I n tern o

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola

Identificação do medicamento

imipeném monoidratado + cilastatina sódica Instituto BioChimico Indústria Farmacêutica Ltda.

Pó para solução injetável 500mg/500mg BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 2 imipeném monoidratado + cilastatina sódica Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Via intravenosa

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES Pó para solução injetável.

Caixas contendo 25 frascos-ampola contendo pó estéril equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.

Composição

Cada frasco-ampola contém 530,11 mg de imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e 532,19 mg de cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina (excipiente: bicarbonato de sódio).

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

Indicações

Tratamento A atividade de imipeném monoidratado + cilastatina sódica contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna particularmente útil para o tratamento de infecções polimicrobianas e mistas, aeróbias e anaeróbias, assim como para a terapêutica inicial anterior à identificação do organismo causador da infecção. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por organismos suscetíveis:

-infecções intra-abdominais;

-infecções do trato respiratório inferior;

-infecções ginecológicas;

-septicemias;

-infecções do trato geniturinário;

-infecções dos ossos e articulações;

-infecções de pele e tecidos moles;

-endocardite.

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de bactérias aeróbias e anaeróbias. A maioria dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o patógeno anaeróbio mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é usualmente resistente aos aminoglicosídeos, cefalosporinas e penicilinas; de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente suscetível ao imipeném. A associação de imipeném + cilastatina sódica demonstrou eficácia contra muitas infecções causadas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, resistentes às cefalosporinas, incluindo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandola, ceftazidima e ceftriaxona. De forma semelhante, muitas infecções causadas por organismos resistentes aos aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina) e/ou penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina) respondem ao tratamento com imipeném + cilastatina sódica. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não é indicado para o tratamento de meningite.

Profilaxia Imipeném monoidratado + cilastatina sódica também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos em que a ocorrência de infecção pós-operatória possa ser particularmente grave.

Resultados de eficácia

Em um estudo clínico aberto, com comparador ativo, a eficácia de um esquema de 2 doses de imipeném/cilastatina (2,0 g/2,0 g), um esquema de quatro doses de imipeném/cilastatina (3,0 g/3,0 g) versus um esquema de 3 doses de cefuroxima/metronidazol (3,0 g/1,0 g) foi avaliado em 254 pacientes submetidos a cirurgias colorretais. A eficácia foi definida como a prevenção de infecções locais pós-cirúrgicas em 6 e 8 semanas após a cirurgia. As taxas BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 3 de infecção nos grupos de imipeném/cilastatina tratados com 2,0 g/2,0 g, 3,0 g/3,0 g e cefuroxima/metronidazol foram de 40%, 32% e 28%, respectivamente. O estudo mostrou que a administração de imipeném/cilastatina em esquemas de quatro (3,0 g/3,0 g) ou duas doses (2,0 g/2,0 g) é comparável ao esquema de 3 doses de cefuroxima/metronidazol para a prevenção de infecções pós-cirúrgicas graves. Em um estudo multicêntrico aberto, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 135 pacientes (média de idade de 50 anos, variação de 15-91 anos) com bacteremia e sinais clínicos de infecção. Foram administrados imipeném/cilastatina a cada 6 horas durante uma média de 13 dias (intervalo de 2 a 42 dias) em uma dose média de 2,1 g/2,1 g por dia (variação de 0,75 g/0,75 g a 4,0 g/4,0 g). A fonte de bacteremia foi definida em 124 pacientes e incluiu infecção do trato urinário (30), abscesso intra-abdominal (23), infecção respiratória (22), infecção da pele e anexos (18), abscesso pélvico (12), endocardite (11), dispositivo intravascular infectado (5) e infecção articular (3). O tratamento com imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 98% dos 153 isolados de patógenos infectantes, e 90% dos pacientes foram considerados cura ou melhora clínica. Em outro estudo multicêntrico, a eficácia de imipeném/cilastatina foi avaliada em 256 de 338 pacientes admitidos (média de idade de 52 anos, variação de 23 a 87 anos) para 286 infecções graves a moderadamente graves microbiologicamente comprovadas que incluíram infecção do trato respiratório (54), infecção abdominal (73), infecção da pele e tecidos moles (67), infecção do trato urinário (50), infecção sistêmica (22), infecção ginecológica (16) e outras infecções (4). Foi administrada uma dose média de 1,6 g/1,6 g (variação de 1,0 g/1,0 g a 3,0 g/3,0 g) ao dia de imipeném/cilastatina durante em média 8,4 dias (intervalo de 1 a 30 dias). O tratamento com imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 79% dos patógenos e 92% dos pacientes foram considerados cura ou melhora clínica. Em uma meta-análise retrospectiva de 7 estudos multicêntricos, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 1243 infecções de 1186 pacientes (faixa etária média de 40 a 52 anos), dos quais 23% a 46% foram considerados criticamente doentes, e 69% a 95% apresentavam outra(s) doença(s) subjacente(s). Noventa por cento (90%) dos pacientes foram tratados com doses diárias ≤ 2,0 g/2,0 g de imipeném/cilastatina. A eficácia clínica global (definida como cura ou melhora) foi demonstrada em 92% das infecções. A eficácia clínica da terapia com imipeném/cilastatina para infecções em vários sistemas corporais variou de 83% a 95%, e as taxas de erradicação bacteriana variaram de 75% a 98%, conforme descrito na tabela abaixo:

Sistema Corporal N° de infecções curadas e melhoradas / N° de infecções (%) Taxas de erradicação Pele e tecidos moles 310/326 (95) 85% Respiratório 202/238 (85) 76% Geniturinário 294/309 (95) 75% (trato urinário) / 95% (trato genital) Intra-abdominal 161/176 (91) 87% Septicemia e endocardite 107/113 (95) 98% Ossos e articulações 70/75 (93) 84% Outros* 5/6 (83) Não disponível Total 1.149/1.243 (92) Não disponível Nota: como alguns pacientes apresentavam mais do que uma infecção, o número total de infecções é maior que o número total de pacientes.

• Inclui otite aguda e crônica, mastoidite e abscesso cerebral.

Características farmacológicas

Farmacologia clínica Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é um antibiótico betalactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para infusão intravenosa.

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica consiste em dois componentes: imipeném, o qual pertence à classe de antibióticos betalactâmicos, as tienamicinas; e cilastatina sódica, um inibidor enzimático específico, que bloqueia o metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato urinário. A proporção, em termos de peso, do imipeném e da cilastatina sódica em imipeném monoidratado + cilastatina sódica é de 1:1. A classe de antibióticos das tienamicinas, à qual pertence o imipeném, caracteriza-se por um potente espectro de ação bactericida, mais amplo do que o proporcionado por qualquer outro antibiótico estudado.

Farmacologia Humana: administração intravenosa Imipeném Em voluntários normais, a infusão intravenosa de imipeném + cilastatina sódica durante 20 minutos resultou em níveis de picos plasmáticos de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL com a dose de 250 mg, de 21 a 58 mcg/mL com a dose de 500 mg e de 41 a 83 mcg/mL com a dose de 1.000 mg. Os níveis médios dos picos plasmáticos de imipeném após doses de 250, 500 e 1.000 mg foram de 17, 39 e 66 mcg/mL, respectivamente. Nessas doses, os níveis plasmáticos da atividade antimicrobiana de imipeném diminuem para < 1 mcg/mL ou menos em 4 a 6 horas. A meia-vida plasmática de imipeném foi de 1 hora. Aproximadamente 70% do antibiótico administrado foi recuperado intacto na urina no período de 10 horas, e não foi detectável excreção urinária adicional do fármaco. As concentrações urinárias de imipeném superaram 10 mcg/mL por até 8 horas após uma dose de 500 mg da associação de imipeném + cilastatina sódica.

O restante da dose administrada foi recuperado na urina na forma de metabólitos antibacterialmente inativos; e a eliminação fecal de imipeném é basicamente nula. Não foi observado nenhum acúmulo de imipeném no plasma ou na urina com a administração da associação de imipeném + cilastatina sódica a cada 6 horas em pacientes com função renal normal. A administração concomitante de imipeném + cilastatina sódica com probenecida resultou BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 4 em aumentos mínimos nos níveis plasmáticos e na meia-vida plasmática do imipeném. A recuperação urinária do princípio ativo (não metabolizado) imipeném diminuiu para aproximadamente 60% da dose quando a associação de imipeném + cilastatina sódica foi administrada com a probenecida.

Quando administrado isoladamente, o imipeném é metabolizado nos pelos rins pela desidropeptidase-I. As recuperações urinárias individuais variaram de 5 a 40%, com recuperação média de 15-20% em vários estudos. A taxa de ligação do imipeném a proteínas séricas humanas é de aproximadamente 20%.

Níveis nos tecidos e fluidos corporais de imipeném após uma dose de 1 grama de imipeném + cilastatina sódica Local mcg/mL ou mcg/g de tecido Tempo de amostragem (h) Humor vítreo 3,4 3,5 Humor aquoso 2,99 2,0 Tecido pulmonar 5,6 1,0 Esputo 2,1 1,0 Pleural 22,0 1,0 Peritoneal 23,9 2,0 Bile 5,3 2,25 FCE meninges não inflamadas meninges inflamadas 1,0 2,6 4,0 2,0 Fluido prostático 0,2 1,0 - 1,5 Tecido prostático 5,3 1,0 - 2,75 Tubas uterinas 13,6 1,0 Endométrio 11,1 1,0 Miométrio 5,0 1,0 Osso 2,6 1,0 Fluido intersticial 16,4 1,0 Pele 4,4 1,0 Fáscia 4,4 1,0 Cilastatina A cilastatina é um inibidor específico da enzima desidropeptidase-I, que inibe efetivamente o metabolismo do imipeném, de forma que a administração concomitante de imipeném com a cilastatina permite que sejam atingidos níveis antibacterianos terapêuticos de imipeném tanto na urina como no plasma.

Após uma infusão intravenosa de 20 minutos de imipeném + cilastatina, os níveis plasmáticos de pico da cilastatina, variaram de 21 a 26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 56 a 88 mcg/mL para a dose de 1.000 mg. A média dos picos de níveis plasmáticos de cilastatina após doses de 250, 500 e 1.000 mg foram de 22, 42 e 72 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida plasmática da cilastatina é de aproximadamente de 1hora. Cerca de 70-80% da dose de cilastatina foram recuperados de forma inalterada na urina como fármaco original no período de 10 horas após a administração de imipeném + cilastatina sódica. Subsequentemente, não foi detectada mais cilastatina na urina. Aproximadamente, 10% foram encontrados como o metabólito N-acetil, o qual teve atividade inibitória contra a desidropeptidase comparável a do fármaco mãe. A atividade da desidropeptidase-I nos rins retorna aos níveis normais logo após a eliminação da cilastatina da circulação sanguínea. A administração concomitante da associação de imipenem + cilastatina sódica com a probenecida dobrou o nível plasmático e a meia-vida da cilastatina, porém não apresentou nenhum efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina. A taxa de ligação da cilastatina às proteínas séricas humanas é de aproximadamente 40%.

Microbiologia Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra um amplo espectro de patógenos Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo espectro de atividade contra as espécies Gram-negativas, mas é único no que diz respeito à retenção da elevada potência contra espécies Gram-positivas, previamente associada apenas aos antibióticos betalactâmicos mais antigos, cujo espectro de atividade era menos amplo.

O espectro de atividade de imipeném monoidratado + cilastatina sódica inclui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistente a outros antibióticos Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é resistente à degradação por betalactamases bacterianas, o que o torna ativo contra uma alta porcentagem de microrganismos, tais como:

Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., cuja resistência é inerente à maioria dos antibióticos betalactâmicos.

O espectro antibacteriano de imipeném monoidratado + cilastatina sódica é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico estudado e inclui praticamente todos os patógenos de importância clínica. Os organismos contra os quais é imipeném monoidratado + cilastatina sódica usualmente ativo in vitro são:

Aeróbios Gram-negativos Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea); Aeromonas hydrophila; Alcaligenes spp.; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter spp.; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp.; Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus); Citrobacter freundii; Eikenella corrodens; Enterobacter spp.; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de betalactamase);

Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp.; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii); Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella multocida; Plesiomonas shigelloides; Proteus spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia alcalifaciens;

BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 5 Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri); Providencia stuartii; Pseudomonas spp.**, Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas fluorescens;

Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei); Pseudomonas putida; Burkholderia stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Salmonella typhi; Serratia spp.; Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens); Serratia marcescens; Shigella spp.; Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersinia pseudotuberculosis.

**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia) não são, em geral, suscetíveis ao imipeném.

Aeróbios Gram-positivos Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Nocardia spp.; Pediococcus spp.; Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus saprophyticus;

Streptococcus agalactiae; estreptococos do Grupo C; estreptococos do Grupo G; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do grupo viridans (incluindo cepas alfa e gama-hemolíticas). Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis ao imipeném monoidratado + cilastatina sódica.

Anaeróbios Gram-negativos Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteróides thetaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium necrophorum; Fusobacterium nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus); Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius); Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens);

Prevotella intermédia (anteriormente Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Anaeróbios Gram-positivos Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium perfringens; Eubacterium spp.; Lactobacillus spp.; Mobiluncus spp.;

Microaerophilic streptococcus; Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Propionibacterium spp (incluindo P.acnes).

Outros Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis.

Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de forma sinérgica com os antibióticos aminoglicosídeos.

Contraindicações

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Advertências e precauções

Gerais Há algumas evidências clínicas e laboratoriais de alergenicidade cruzada parcial entre imipeném + cilastatina e outros antibióticos betalactâmicos, penicilinas e cefalosporinas. Foram relatadas reações graves (inclusive anafilaxia) com a maioria dos betalactâmicos. Antes de utilizar imipeném monoidratado + cilastatina sódica é preciso informar-se cuidadosamente a respeito de reações de hipersensibilidade prévia aos antibióticos betalactâmicos.

Se ocorrer reação alérgica com imipeném monoidratado + cilastatina sódica o medicamento deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas adequadas. Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado dessa interação e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. O aumento da dose de ácido valproico ou divalproex sódico pode não ser suficiente para superar essa interação. O uso concomitante de imipeném e ácido valproico/divalproex sódico geralmente não é recomendado. Outros antibactericidas diferentes de carbapenéns devem ser considerados para tratar infecções de pacientes cujas crises são bem controladas com ácido valproico ou divalproex sódico. Se a administração de imipeném monoidratado + cilastatina sódica for necessária, deve-se considerar o tratamento suplementar anticonvulsivante (veja interações medicamentosas). Tem sido relatada colite pseudomembranosa com praticamente todos os antibióticos, cuja gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal; esses medicamentos, portanto, devem ser prescritos com cautela a indivíduos com histórico de doença gastrintestinal, particularmente colite. É importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que desenvolvem diarreia em associação com o uso de antibióticos. Ainda que os estudos indiquem que uma toxina produzida pelo clostridium difficile seja a principal causa de colite associada aos antibióticos, outras causas devem ser consideradas.

Gravidez e amamentação Categoria: B Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica deverá ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.

Foi detectado imipeném no leite humano; se o uso de imipeném monoidratado + cilastatina sódica for considerado essencial, a paciente deve suspender a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou de cirurgião-dentista.

Pediatria BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 6 Não existem dados clínicos suficientes para recomendar o uso de imipeném + cilastatina para crianças com idade inferior a 3 meses ou para crianças com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR em “Tratamento: esquema posológico pediátrico (crianças com 3 meses de idade ou mais)).

Idosos Não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos mais jovens, no entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentarem uma diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a função renal. O ajuste de dose baseado na idade não é necessário.

Sistema nervoso central A exemplo de outros antibióticos betalactâmicos, com a formulação IV, têm sido relatadas reações adversas no SNC tais como mioclonias, estados confusionais ou convulsões, especialmente quando a posologia recomendada com base no peso corpóreo e na função renal forem ultrapassadas. Essas experiências têm sido mais frequentes em pacientes com distúrbios do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal, quando pode haver acúmulo do medicamento. Portanto, a estrita observação dos esquemas posológicos recomendados é impreterível, especialmente nesses pacientes (ver item 8. “POSOLOGIA E MODO DE USAR”). A medicação anticonvulsivante deve ser mantida nos casos de pacientes com distúrbios convulsivantes conhecidos. Se ocorrerem tremores focais, mioclonias ou convulsões, os pacientes devem ser submetidos à avaliação neurológica e colocados sob tratamento anticonvulsivante, se este ainda não estiver sendo utilizado. Se os sintomas neurológicos persistirem, a posologia de imipeném monoidratado + cilastatina sódica deverá ser reduzida ou interrompida. Os pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 ml/min/1,73m 2 não devem receber imipeném monoidratado + cilastatina sódica, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas. Para pacientes sob hemodiálise, imipeném monoidratado + cilastatina sódica é recomendado apenas se os benefícios superarem o risco potencial de convulsões.

Interações medicamentosas

Foram relatadas convulsões generalizadas em pacientes que receberam ganciclovir e imipeném monoidratado + cilastatina sódica. Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais (ver item 8. “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico, resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado desta interação, e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. Apesar de o mecanismo dessa interação ser desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que carbapenéns podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronida do ácido valproico (VPA-g) de volta a ácido valproico, reduzindo assim a concentração sérica de ácido valproico (ver item 5. “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica deve ser armazenado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15 a 30°C) e poder ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação. A estabilidade do medicamento após a reconstituição está descrita no item 8. “POSOLOGIA E MODO DE

Usar”.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Aspecto físico: pó branco a amarelado.

Posologia e modo de usar

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é apresentado em formulação para infusão intravenosa. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica pode ser administrado através de um sistema fechado de infusão. Este produto destina-se somente ao uso IV, e não deve ser utilizado por vias de administração IM ou subcutânea. As recomendações posológicas para imipeném monoidratado + cilastatina sódica representam a quantidade de imipeném a ser administrada. A quantidade equivalente de cilastatina também está presente na solução. A posologia diária total e a via de administração de imipeném monoidratado + cilastatina sódica devem ser decididas com base no tipo e na gravidade da infecção; a posologia diária total deve ser administrada em doses iguais divididas, considerando-se o grau de suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o peso corpóreo.

Infusão intravenosa Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal As doses citadas na Tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal (depuração plasmática de creatinina >70 mL/min/1,73m

• 2) e peso corpóreo ≥ 70 kg. A dose para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73m 2 (veja Tabela 2) e/ou peso corpóreo < 70Kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é especialmente importante para pacientes com peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave. A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g, administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de 1g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos suscetíveis, a posologia diária de imipeném monoidratado + cilastatina sódica pode ser aumentada para 4g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a menor dosagem. Cada dose ≤ 500mg de imipeném monoidratado + cilastatina sódica deve ser dada por infusão BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 7 intravenosa durante 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. A velocidade de infusão deve ser diminuída se o paciente apresentar náuseas durante a infusão.

Tabela 1: Esquema posológico de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, para adultos com função renal normal e peso corpóreo ≥ 70kg* Gravidade da infecção Dose (mg) de imipeném Intervalo entre as doses Dose diária total Leve 250 mg 6h 1 g Moderada 500 mg 1.000 mg 8h 12h 1,5 g 2,0 g Grave - sensibilidade completa 500 mg 6h 2,0 g Grave e/ou com risco de vida - em razão de organismos, menos sensíveis (principalmente de algumas cepas de P. Aeruginosa) 1.000 mg 1.000 mg 8h 6h 3,0 g 4,0 g *Deve ser feita redução proporcional posterior na dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70Kg.

Por causa da grande atividade antimicrobiana de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, a dose diária total máxima recomendada não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4 g/dia, devendo prevalecer a menor dosagem. Entretanto, pacientes com fibrose cística e com função renal normal foram tratados com doses de até 90 mg/kg/dia de imipeném monoidratado + cilastatina sódica, divididas, não excedendo 4g/dia. Imipeném + cilastatina sódica foi utilizado com sucesso como monoterapia em pacientes imunodeprimidos com câncer, para o tratamento de infecções confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.

Tratamento: esquema posológico para adultos com insuficiência renal Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:

A dose diária total é selecionada com base na Tabela1, considerando-se as características da infecção.

O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na Tabela 2, com base na dose diária da Tabela 1 e na categoria da depuração plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de infusão, veja tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal).

Tabela 2: Dose reduzida de imipeném monoidratado + cilastatina sódica para adultos com insuficiência renal e peso corpóreo ≥ 70 kg* Depuração plasmática de creatinina (mL/min/1,73m 2) Dose diária total a partir da Tabela 1 41-70 21-40 6-20 1,0 g/dia 1,5 g/dia 2,0 g/dia 3,0 g/dia 4,0 g/dia 250 mg cada 8h 250 mg cada 6h 500 mg cada 8h 500 mg cada 6h 750 mg cada 8h 250 mg cada 12h 250 mg cada 8h 250 mg cada 6 h 500 mg cada 8h 500 mg cada 6h 250 mg cada 12h 250 mg cada 12h 250 mg cada 12h 500 mg cada 12h 500 mg cada 12h *Deve ser feita redução proporcional posterior na dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.

Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73m 2 pode haver aumento do risco de convulsões. Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m 2 não devem receber imipeném monoidratado + cilastatina sódica, a menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas.

Hemodiálise:

Ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m 2 que estão sendo submetidos à hemodiálise, utilize as recomendações posológicas para pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73m 2 (veja tratamento: esquema posológico para adultos com insuficiência renal). Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a hemodiálise. O paciente deve receber imipeném monoidratado + cilastatina sódica após a hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da seção de hemodiálise. Pacientes sob diálise, especialmente aqueles com histórico de doença do SNC, devem ser cuidadosamente monitorizados; imipeném monoidratado + cilastatina sódica é recomendado apenas para pacientes que estão sendo submetidos à hemodiálise quando o benefício superar o risco potencial de convulsões (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso de imipeném monoidratado + cilastatina sódica para pacientes sob BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 8 diálise peritoneal. A função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da creatinina isoladamente. Sugere-se a determinação da depuração plasmática de creatinina para orientação do esquema posológico para esses pacientes.

Profilaxia: esquema posológico para adultos Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados 1.000 mg de imipeném monoidratado + cilastatina sódica por via intravenosa durante a indução da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde. Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretais), duas doses adicionais de 500mg podem ser administradas 8 e 16 horas após a indução.

Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73m 2 .

Tratamento: esquema posológico pediátrico (crianças com 3 meses de idade ou mais).

Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:

• a) crianças com peso corpóreo ≥ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos.
• b) crianças e bebês com peso corpóreo <40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose total diária não deve exceder 2 g.

Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica>2 mg/dL). Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver suspeita de meningite, deve ser utilizado antibiótico apropriado. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica pode ser utilizado em crianças com septicemia, desde que não haja suspeita de meningite.

Reconstituição, solução intravenosa Imipeném monoidratado + cilastatina sódica para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos contendo o equivalente a 500mg de imipeném e 500mg de cilastatina. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).

O pó estéril de imipeném monoidratado + cilastatina sódica deve ser reconstituído conforme demonstrado na Tabela 3. Agite o frasco até obter uma solução límpida. Variações na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.

Tabela 3: Reconstituição de imipeném monoidratado + cilastatina sódica Dose de imipeném monoidratado + cilastatina sódica (mg de imipeném) Volume de diluente a ser adicionado (mL) Concentração média aproximado de imipeném monoidratado + cilastatina sódica (mg/mL de imipeném) 500 100 5 Suspenda o conteúdo dos frascos e transfira para 100 mL de uma solução apropriada para infusão.

Uma sugestão de procedimento é adicionar ao frasco aproximadamente 10 mL da solução para infusão. Agite bem e transfira a suspensão resultante para o recipiente da solução para infusão.

Atenção: A SUSPENSÃO NÃO DEVE SER UTILIZADA DIRETAMENTE PARA INFUSÃO.

Repita a operação com 10 mL adicionais da solução para infusão para garantir a transferência completa do conteúdo do frasco para a solução. A mistura final deve ser agitada até ficar límpida.

Estabilidade e compatibilidade, imipeném monoidratado + cilastatina sódica:

Conserve o pó seco em temperatura entre 15 e 30ºC.

A Tabela 4 apresenta o período de estabilidade do imipeném monoidratado + cilastatina sódica quando reconstituído com soluções para infusão selecionadas e armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), ou sob refrigeração (entre 2 a 8ºC).

Cuidado: imipeném monoidratado + cilastatina sódica é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser reconstituído com diluentes que contenham lactato. Contudo, imipeném monoidratado + cilastatina sódica pode ser administrado na linha intravenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato. Imipeném monoidratado + cilastatina sódica não deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.

Tabela 4 Estabilidade da solução reconstituída de imipeném monoidratado + cilastatina sódica Diluente Período de Estabilidade (horas) Temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) Refrigeração (entre 2 e 8°C) BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 9 Cloreto de sódio 0,9% 4 24 Soro Glicosado 5 % 4 24 Soro Glicosado 10% 4 24 Soro Glicosado 5% em NaCl 0,9% 4 24 Soro Glicosado 5% em NaCl 0,45% 4 24 Soro Glicosado 5% em NaCl 0,225% 4 24 Soro Glicosado 5% em KCl 0,15% 4 24

Reações adversas

Imipeném monoidratado + cilastatina sódica geralmente é bem tolerado. Em estudos clínicos controlados, a associação de imipeném + cilastatina sódica mostrou ser tão bem tolerado quanto à cefazolina, a cefalotina e a cefotaxima. Raramente é necessário interromper o tratamento em razão de reações adversas, em geral leves e temporárias. As reações adversas graves são raras. Os eventos adversos são classificados conforme as frequências a seguir: muito comum (>1/10); comum (≥1/100 e <1/10); incomum (≥1/1000 e <1/100); rara (≥1/10,000 e <1/1000); muito rara (<1/10,000).

Os eventos adversos seguintes foram relatados durante estudos clínicos e após a comercialização.

Reações locais Comum: tromboflebite;

Incomum: eritema, dor e enduração local.

Reações alérgicas / cutâneas:

Comum: exantema;

Incomum: prurido, urticária, febre, incluindo febre medicamentosa;

Rara: angioedema, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema polimorfo, reações anafiláticas, candidíase.

Reações gastrintestinais:

Comum: náusea, vômito, diarreia;

Rara: colite pseudomembranosa, pigmentação dos dentes e/ou da língua.

Sangue:

Comum: eosinofilia;

Incomum: trombocitose, teste de Coombs direto positivo, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, redução da hemoglobina, pancitopenia, aumento do tempo de protombina;

Rara: agranulocitose.

Função hepática:

Comum: aumento das transaminases séricas, aumento da fosfatase alcalina sérica;

Incomum: aumento da bilirrubina;

Rara: hepatite, insuficiência hepática;

Muito rara: hepatite fulminante.

Função renal:

Incomum: aumento da creatinina e do nitrogênio da ureia sérica;

Rara: oligúria/anúria, poliúria, insuficiência renal aguda. Alteração na coloração da urina. Essa alteração é inócua e não deve ser confundida com hematúria. É difícil determinar o papel de imipeném + cilastatina nas alterações da função renal, pois geralmente estão presentes outros fatores predisponentes à uremia pré-renal ou ao comprometimento da função renal.

Sistema nervoso/psiquiátrico:

Incomum: atividade mioclônica, distúrbios psíquicos incluindo alucinações, estados confusionais ou convulsões.

Rara: parestesia, encefalopatia.

Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: agitação e discinesia.

Sentidos especiais Rara: perda da audição, alteração de paladar.

Pacientes granulocitopênicos:

Náuseas e/ou vômitos relacionados ao medicamento parecem ocorrer mais frequentemente em pacientes granulocitopênicos do que em pacientes não-granulocitopênicos tratados com imipeném + cilastatina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A toxicidade aguda intravenosa de imipeném - cilastatina sódica em uma proporção de 1:1 foi estudada em ratos com doses de 751 a 1359 mg/kg. Após a administração do medicamento, produziu-se rapidamente ataxia, e convulsões clônicas foram observadas em aproximadamente 45 minutos. Ocorreram mortes em 4-56 minutos com todas as doses. Houve toxicidade aguda intravenosa de imipeném - cilastatina sódica em 5-10 minutos em camundongos com doses de 771 a 1583 mg/kg. Em todos os grupos de dose, as fêmeas apresentaram atividade diminuída, bradipneia e ptose com convulsões clônicas BioChimico 4401033-7 Texto de bula - imipeném monoidratado + cilastatina sódica 10 precedendo a morte; nos machos, foi observada ptose com todos os níveis de dose, enquanto tremores e convulsões clônicas foram observadas com todas as doses, exceto com a dose mais baixa (771 mg/kg). Em outro estudo com camundongos, as fêmeas apresentaram ataxia, bradipneia e atividade diminuída com todas as doses, exceto com a dose mais baixa (550 mg/kg); mortes foram precedidas por convulsões clônicas. Os machos apresentaram tremores com todas as doses, e convulsões clônicas e ptose foram observadas com as duas doses mais altas (1130 e 1734 mg/kg). Ocorreram mortes entre 6 e 88 minutos com doses de 771 a 1734 mg/kg. Em caso de superdose, descontinue imipeném monoidratado + cilastatina sódica, trate sintomaticamente e institua medidas de suporte conforme necessário. O imipeném e a cilastatina sódica são hemodialisáveis, porém a utilidade desse procedimento na superdose é questionável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS 1.0063.0239 Farmacêutico Responsável: Rafael Nunes Princesval CRF-RJ nº 17295

Dizeres legais

Fabricado e Registrado por: INSTITUTO BIOCHIMICO IND. FARM. LTDA.

Rua Antônio João n° 168, 194 e 218 Cordovil, Rio de Janeiro - RJ

CNPJ 33.258.401/0001-03 Indústria Brasileira Embalado por:

Instituto biochimico ind. farm. ltda.

Rodovia Presidente Dutra Km 310 Penedo, Itatiaia – RJ

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS 4401033-7 www.biochimico.ind.br Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 30/10/2018.

Bio Ch imi c o His tóri co d e Alt eração d e Bu la Imipeném m on oidratado + cila statina sódica D ad os d a su b m issão eletrôn ica D ad os da petição/notifica ção qu e altera a b u la Dad os d as alterações d e b u las Data d o expe die n te N° exp ed ien te A ssu n to Data d o expe die n te N° d o exp ed iente A ssun to Data d a apro vaçã o Ite n s de b u la Vers õe s (VP/

VPS) Apre se ntaçõe s relacion adas 14/01/ 201 6 1163 764/ 16-1 10459 –

GENÉRICO – Incl usão Inicial de Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Inclusão inicial de texto d e bula – adequação ao med icamen to d e refe rên cia

VP/VP S Caixas contendo 1, 10 ou 25 frasco s-am pola.

28/03/ 201 7 0496 055/ 17-6 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bula d o Profissional de saú d e:

-III-Dizeres L egais Bula P acien te:

-6.

Como d

EVO

Usar

Este m e d ic a m e n t o

-III Dizeres L egais

VP/VP S Caixas contendo 1, 10 ou 25 frasco s-am pola.

22/05/ 201 9 0460 876/ 19-3 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bula P rofissional d e saúde :

I-Id en tificação d o medicame nt o;

3.

C ara cterísticas farmacol ógica s;

5. A d vertên cias e p recau çõe s;

7.

Cuidado s d e armazenament o d o medicame nt o;

8.

Pos ologia e mo d o d e u sar;

9.

Reações adversas;

III-Dizeres lega is.

Bula P acien te:

I-Id en tificação d o medicame nt o;

5.

Onde , como e p or quanto te mpo posso guar d ar esse medicame nt o?;

6.

Como d evo usar este medicame nt o?;

III-Dizeres legais

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola Bio Ch imi c o 28/01/ 202 0 0277 285/ 20-0 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bu la Prof ission al d e S aú d e e Bula P aciente:

A tualização do

DCB.

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola 01/04/ 202 1 1255 568/ 21-1 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Bula P rofissional de saú d e:

7.

C uidados de armazenament o d o medicame nt o;

9.

R eações ad versas;

VPS Embalagens com 25 frasco s-am pola 21/10/ 202 1 4159625/21-5 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA III-Dizeres legais

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola 22/03/2024 NA 10452 –

Gené r

ICO Notificação de Alteração d e Texto de B ula –

RDC 60/12 NA NA NA NA Alteração d e C ód igo I n tern o

VP/VP S Embalagens com 25 frasco s-am pola