Imbruvica

Identificação do medicamento

IMBRUVICA ® (ibrutinibe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Suspensão oral Imbruvica ® ibrutinibe Suspensão oral

Apresentação

Suspensão oral de 70 mg/mL de ibrutinibe em frascos de 112 mL. Acompanha duas seringas dosadoras e um adaptador.

Uso oral

Uso pediátrico de 1 a menor que 12 anos

Composição

Cada mL de suspensão oral contém 70 mg de ibrutinibe.

Excipientes: carmelose sódica, celulose microcristalina, hipromelose, ácido cítrico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, sucralose, álcool benzílico, água purificada.

Para que este medicamento é indicado?

Imbruvica ® é um medicamento contra o câncer que contém a substância ativa ibrutinibe. Imbruvica ® é usado para tratar pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos com Doença do enxerto contra hospedeiro crônica (DECHc), uma condição em que as células transplantadas de outra pessoa (o doador) atacam o corpo (o hospedeiro) causando danos aos órgãos.

Como este medicamento funciona?

Imbruvica ® funciona bloqueando uma proteína no corpo que ajuda as células do câncer a viver e crescer.

Esta proteína é chamada de tirosina quinase de Bruton (BKT). Através do bloqueio desta proteína, Imbruvica ® pode ajudar a matar e reduzir o número de células cancerosas e pode também retardar a disseminação do câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome Imbruvica ® se você for alérgico (hipersensibilidade) ao ibrutinibe ou a quaisquer dos ingredientes de sua composição. Se você não tiver certeza disso, fale com seu médico antes de tomar Imbruvica ®. Se você apresentar quaisquer sinais de reação alérgica (urticária, dificuldade para respirar ou inchaço no seu rosto, sua língua ou garganta), durante o tratamento com Imbruvica ®, procure socorro médico imediatamente.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Antes de iniciar o tratamento com Imbruvica ®, ou durante o tratamento com Imbruvica ®, informe seu médico ou profissional de saúde:

• se você já teve equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele), ou hemorragia (sangramento) incomum ou está utilizando algum medicamento ou suplemento que aumente o risco de sangramento;
• se você já teve problemas de ritmo cardíaco ou insuficiência cardíaca grave, ou se você sentir algum dos seguintes sintomas: o seu batimento cardíaco é rápido e irregular, vertigem, tonturas, falta de ar, desconforto no peito, pernas inchadas ou você desmaia;
• se você tem problemas no fígado, incluindo se você já teve ou tem infecção por hepatite B (infecção no fígado);
• se você tem pressão alta;
• se você fez recentemente alguma cirurgia, especialmente que possa afetar o modo de absorção de alimentos ou medicamentos no estômago ou intestino;
• se você está planejando alguma cirurgia, seu médico pode solicitar que você interrompa o tratamento com Imbruvica ® por um curto período de tempo;
• se você tem problemas nos rins;
• se você tem aumento de glóbulos brancos no sangue;
• se você tem hipertensão;
• se você está com febre ou tem alguma infecção;
• se você tem contagem de células sanguíneas baixa;
• se você tem ou já teve outros tipos de câncer;
• se você apresenta grandes tumores, pois nestas situações, ao iniciar o tratamento, há o risco da ocorrência da síndrome de lise tumoral. A síndrome da lise tumoral é causada pela destruição de um grande número de células tumorais que consequentemente leva a um aumento de potássio, ácido úrico e fósforo e a uma diminuição do cálcio no sangue. Essas alterações no sangue podem afetar a função dos rins e de outros órgãos;
• se você apresenta Síndrome congênita do QT curto ou apresenta histórico familiar de tal síndrome. Seu médico irá avaliar a prescrição de ibrutinibe para você.

Caso alguma das situações acima se aplicar a você ou você não tenha certeza, fale com seu médico ou profissional de saúde antes de tomar Imbruvica ®.

Reativação viral Casos de reativação da hepatite B, incluindo eventos fatais, foram relatados em pacientes que receberam Imbruvica ®. Seu médico realizará pesquisa de hepatite B e recomendará quais ações você deve seguir.

Efeitos cardíacos O tratamento com Imbruvica ® pode afetar o seu coração, especialmente se você já possui doenças no coração, como problemas de ritmo, insuficiência cardíaca, pressão sanguínea alta ou tem diabetes. Os efeitos podem ser severos e podem causar a morte, incluindo em alguns casos morte súbita. A função do seu coração vai ser analisada antes e durante o tratamento com Imbruvica ®. Avise imediatamente o seu médico se você sentir falta de ar, tiver dificuldade de respirar quando estiver deitado, inchaço nos pés, tornozelos ou pernas e fraqueza/cansaço durante o tratamento com Imbruvica ® (esses podem ser sinais de insuficiência cardíaca).

Eventos relacionados ao fígado Contate o seu médico se se sentir cansado ou estiver com a pele ou os olhos amarelos (icterícia), estes podem ser sinais de um problema hepático. Seu médico fará alguns exames de sangue para verificar se seu fígado está funcionando corretamente Exames laboratoriais antes e durante o tratamento Exames de laboratório podem demonstrar que sua contagem sanguínea possui mais células brancas (chamadas ‘linfócitos’) nas primeiras semanas de tratamento (linfocitose). Isto é esperado e pode permanecer por alguns meses. Isto não significa necessariamente que o seu câncer do sangue piorou. Seu médico verificará sua contagem sanguínea antes ou durante o tratamento e em casos raros pode ser necessário administrar outro medicamento. Fale com seu médico sobre o significado dos resultados dos seus exames.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos de idade) A segurança e a eficácia de Imbruvica ® foram avaliadas em crianças de 1 a menor que 12 anos com DECHc moderado ou grave previamente tratado.

Imbruvica ® não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade para outras indicações.

Imbruvica ® e outros medicamentos Fale com seu médico ou profissional de saúde se você está tomando, tomou recentemente, ou possa vir a tomar algum outro medicamento. Isto inclui medicamentos isentos de prescrição médica, fitoterápicos e suplementos. Isto porque Imbruvica ® pode afetar o funcionamento de outros medicamentos. Além disso, outros medicamentos podem afetar o funcionamento de Imbruvica ®.

Imbruvica ® pode aumentar o risco de sangramento Fale com seu médico ou profissional de saúde se você toma outros medicamentos que aumentam os riscos de sangramento, incluindo:

• ácido acetilsalicílico (AAS, Aspirina ®) e anti-inflamatórios não-esteroidais, como ibuprofeno ou naproxeno;
• anticoagulantes tais como varfarina, heparina ou outras medicações para prevenir ou tratar a formação de coágulos sanguíneos;
• suplementos que podem aumentar o risco de sangramento tais como óleo de peixe e vitamina E.

Os efeitos de Imbruvica ® ou outros medicamentos podem ser influenciados se você toma Imbruvica ® em conjunto com qualquer um dos medicamentos a seguir. Informe seu médico se você toma:

• antibióticos para tratar infecções bacterianas, como claritromicina, telitromicina, ciprofloxacino, eritromicina ou rifampicina;
• medicamentos para tratar infecções fúngicas, como cetoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol ou posaconazol;
• medicamentos para tratar infecção por HIV, como ritonavir, cobicistate, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir ou fosamprenavir;
• medicamentos para prevenir náusea e vômitos associados com quimioterapia, como aprepitanto;
• medicamentos para tratar depressão, como nefazodona;
• medicamentos chamados inibidores de quinase para tratamento de outros cânceres, como crizotinibe e imatinibe;
• medicamentos chamados de bloqueadores de canal de cálcio para hipertensão (pressão alta) ou dor no peito, como diltiazem, verapamil;
• medicamentos chamados estatinas para tratar colesterol alto como rosuvastatina;
• medicamentos para o coração/antiarrítmicos como amiodarona, dronedarona;
• medicamentos para prevenir convulsões ou tratar epilepsia ou medicamentos para tratar condições dolorosas na face chamadas de nevralgia trigeminal, como carbamazepina e fenitoína;
• um fitoterápico usado, por exemplo, para depressão, como erva de São João.

Se você está tomando digoxina, um medicamento para problemas do coração, ou metotrexato, um medicamento usado para tratar outros cânceres e para reduzir a atividade do sistema imunológico (por exemplo, para artrite reumatoide ou psoríase), eles devem ser tomados pelo menos 6 horas antes ou depois de Imbruvica ®.

Contate seu médico se tiver alguma dúvida se seu medicamento está listado acima. Conheça os medicamentos que você toma. Tenha uma lista para mostrar ao seu médico ou profissional de saúde quando você receber um novo medicamento.

Imbruvica ® com alimento Não tome Imbruvica ® com toranja (‘grapefruit’) ou Laranjas de Sevilha. Isto inclui comê-la, tomar o suco ou suplementos que possam contê-la, pois ela pode aumentar a quantidade de Imbruvica ® em seu sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar.

Armazene o frasco na posição vertical com as pipetas de dosagem oral na embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 3 meses.

Aspecto físico Suspensão branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Tome Imbruvica ® exatamente conforme foi prescrito por seu médico ou profissional de saúde. Não altere sua dose ou pare de tomar Imbruvica ® até que seu médico o oriente a fazê-lo.

Engula Imbruvica ® suspensão oral e beba água após engolir.

Imbruvica ® pode ser tomado antes ou após uma refeição.

Nunca dê Imbruvica ® a outra pessoa, mesmo que esta pessoa tenha o mesmo problema para o qual você está sendo tratado.

A dose recomendada de Imbruvica ® suspensão oral para pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos com DECHc é de 240 mg/m 2 por via oral uma vez ao dia, com base na área de superfície corporal.

Instruções de uso Ponta Escala Êmbolo Pipeta de Plástico Frasco Adaptador do Frasco Informações importantes que você precisa saber antes de usar Imbruvica ® suspensão oral Um cuidador adulto deve administrar a dose prescrita pelo profissional de saúde.

Use apenas as pipetas de dosagem oral fornecidas com Imbruvica ® suspensão oral.

Se ambas as pipetas forem perdidas ou danificadas, entre em contato com seu médico ou farmacêutico.

Descarte o medicamento 3 meses após abrir o frasco pela primeira vez.

Antes do primeiro uso Registre a data de “descarte após” no rótulo do frasco que é de 3 meses a partir do dia em que você abriu o frasco pela primeira vez. Após 3 meses da primeira abertura do frasco, descarte o frasco fechado de acordo com os requisitos locais.

Passo 1 - Prepare-se Verifique a data de validade na caixa e a data de “descarte após” no frasco de Imbruvica ® suspensão oral.

Não use se o lacre do frasco estiver rompido.

Não use se a data de validade ou a data de “descarte após” tiver passado.

Lave bem as mãos com sabão e água morna.

Passo 2 - Preparar Imbruvica ® suspensão oral Agite a suspensão oral lentamente antes de cada uso.

Não agite rapidamente para evitar a formação de espuma. A formação de espuma pode levar a uma dosagem incorreta.

Insira o adaptador de garrafa Retire o adaptador do frasco da embalagem. Abra a tampa do frasco. Coloque o frasco em uma superfície plana. Empurre o adaptador do frasco com o polegar para dentro do frasco até que esteja totalmente inserido e nivelado com a parte superior do frasco. Não remova o adaptador do frasco.

Passo 3 - Definir a dose prescrita Empurre o êmbolo até o fim para remover o ar. Use apenas a pipeta de dosagem oral fornecida com Imbruvica ®.

Insira a ponta da pipeta no adaptador do frasco.

Lentamente!

Encha a pipeta. Vire o frasco de cabeça para baixo, conforme mostrado abaixo. Puxe o êmbolo para encher a pipeta ligeiramente além da linha de dose prescrita para ajudar a remover quaisquer bolhas de ar.

Descarte o frasco se não houver medicamento suficiente para uma dose completa. Use um novo frasco.

Toque na pipeta para mover as bolhas de ar para o topo.

Isso ajuda a definir a dose correta.

Remova as bolhas de ar e ajuste a dose.

Pressione o êmbolo roxo para alinhar o topo com a dose prescrita.

As bolhas de ar devem ser removidas para garantir a dose correta. Vá para a próxima etapa somente se não ver nenhuma bolha de ar.

Se ver bolhas de ar: Encha a pipeta novamente, toque para mover as bolhas de ar para o topo e ajuste a dose.

Se a sua dose for superior a 5 mL, você precisará usar a mesma pipeta duas vezes. Repita os passos 3 e 4 para completar a sua dose.

Remova a pipeta.

Coloque o frasco em uma superfície plana. Retire a pipeta do frasco.

Passo 4 - Administrar Imbruvica ® Coloque a pipeta suavemente na boca com a ponta apontando para a bochecha. Isso permite que a criança engula naturalmente. Pressione lentamente o êmbolo até parar para administrar a dose completa.

Se a sua dose for superior a 5 mL, você precisará usar a mesma pipeta duas vezes. Repita os passos 3 e 4 para completar a sua dose.

Certifique-se de que a criança beba água após engolir a dose do medicamento. Se a criança cuspir o medicamento ou se lhe for administrada uma dose incorreta, contate o seu médico.

Passo 5 - Enxaguar/guardar Feche o frasco e enxágue a pipeta. Feche o frasco com a tampa. Não remova o adaptador do frasco.

Enxágue a pipeta com água fria da torneira e deixe secar ao ar. Não limpe a pipeta com sabão nem coloque a pipeta na máquina de lavar louça.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose, esta dose pode ser tomada assim que possível no mesmo dia, com o retorno ao esquema normal no dia seguinte. Não tome doses extras para compensar a dose esquecida.

Contate seu médico se você estiver com dúvidas sobre o que fazer.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Imbruvica ® pode causar efeitos adversos. Os seguintes efeitos adversos podem acontecer tomando este medicamento:

Hemorragia (sangramento) Você pode apresentar equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele) ou sangramentos nasais durante o tratamento com Imbruvica ®. Raramente, podem ocorrer sangramentos internos graves, como sangramento no estômago, intestino ou cérebro, algumas vezes ocasionando a morte. Se você toma outros medicamentos ou suplementos que aumentem seu risco de sangramento, consulte o item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”. Fale com seu médico ou profissional de saúde se você apresentar sinais ou sintomas de sangramento grave, como sangue nas fezes ou urina e sangramento que dure mais tempo ou que você não pode controlar.

Leucostase (dificuldade na circulação do sangue devido ao aumento do número de células brancas no sangue) Você pode apresentar um aumento no número de células brancas no sangue, especialmente linfócitos.

Em casos raros este aumento pode ser severo, causando agregação das células, dificultando o fluxo do sangue pelos vasos sanguíneos. Seu médico irá monitorar sua contagem sanguínea.

Infecções Você pode apresentar infecções virais, bacterianas ou fúngicas durante o tratamento com Imbruvica ®.

Fale com seu médico se você tiver febre, calafrios, fraqueza, confusão, dores no corpo, frio ou sintomas de resfriado, sentir-se cansado ou sentir falta de ar, ou se a pele ou os olhos ficarem amarelados (icterícia).

Estes podem ser sinais de infecção.

Redução na contagem de células do sangue O uso de Imbruvica ® pode levar a um número baixo de células vermelhas do sangue (anemia), número baixo de um tipo de célula branca do sangue (neutrófilo) ou plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular). Seu médico ou profissional de saúde deve verificar sua contagem de células regularmente.

Doença Pulmonar Intersticial (DPI) Inflamação dentro dos pulmões que pode levar a dano permanente aconteceu com o tratamento com Imbruvica ®. Fale com seu médico se você tiver dificuldade para respirar ou tiver tosse persistente.

Problemas cardíacos Problemas no ritmo cardíaco e insuficiência cardíaca podem acontecer durante o tratamento com Imbruvica ®. Informe seu médico ou profissional de saúde se você tem qualquer sintoma de problemas cardíacos como sentir-se como se o seu batimento cardíaco está rápido e irregular, vertigem, tonturas, falta de ar, desconforto no peito, pernas inchadas ou você desfalecer.

Síndrome de lise tumoral Níveis não usuais de substâncias químicas no sangue causadas pela rápida morte de células cancerosas aconteceram durante o tratamento de câncer e às vezes mesmo sem tratamento. Isto pode levar a alterações na função dos rins, batimentos cardíacos anormais ou convulsões. Seu médico ou outro profissional de saúde pode realizar testes de sangue para checar a síndrome de lise tumoral.

Cânceres de pele não melanoma Tipos de cânceres de pele que não são melanoma, mais frequentemente cânceres de células escamosas ou de célula basal, aconteceram com pessoas em tratamento com Imbruvica ®.

Hipertensão arterial Novos casos ou piora da pressão arterial alta foram relatados em pacientes tratados com Imbruvica ®.

Seu médico poderá iniciar medicamentos anti-hipertensivos ou alterar os medicamentos atuais para controlar a pressão sanguínea.

Reações alérgicas Interrompa o uso de Imbruvica ® e procure atendimento médico se você tiver qualquer um desses sinais de reação alérgica: rosto, lábios, boca, língua ou garganta inchados, dificuldade de engolir ou respirar, erupções cutâneas com coceira (urticária), vermelhidão na pele.

As reações adversas descritas a seguir foram coletadas em estudos clínicos com Imbruvica ® suspensão oral:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• pneumonia; infecção de pele; sepse; anemia; hipogamaglobulinemia; hipocalemia (níveis de potássio baixos no sangue); cefaleia; hemorragia; tosse; diarreia; dor abdominal; estomatite (aftas na boca e/ou garganta); vômito; náusea; contusões (hematoma); erupção cutânea; dor musculoesquelética; artralgia (dor articular); pirexia (febre); ALT aumentado.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• infecção de pele; hipogamaglobulinemia; hipocalemia (níveis de potássio baixos no sangue); anemia; tosse; diarreia; dor abdominal; estomatite (aftas na boca e/ou garganta); vômito; náusea; erupção cutânea; dor musculoesquelética; artralgia (dor articular); pirexia (febre); ALT aumentado.

Reação desconhecida:

• cefaleia; hemorragia; contusões (hematoma).

Entretanto deve-se enfatizar que muitas pessoas não terão nenhum desses problemas. Não hesite em relatar qualquer efeito indesejável ao seu médico ou farmacêutico. Além disso, informe seu médico ou farmacêutico se você notar qualquer efeito adverso não mencionado nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar mais Imbruvica ® suspensão oral do que deveria, contate seu médico ou vá ao hospital imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.1236. 3445.001-9 Farm. Resp.: Erika Diago Rufino - CRF/SP n° 57.310 Registrado por:

Janssen-cilag farmacêutica ltda.

Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041 - São Paulo - SP - CNPJ 51.780.468/0001-87 Fabricado por:

Janssen Pharmaceutica NV - Beerse, Bélgica Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos - SP

CNPJ 51.780.468/0002-68 ® Marca Registrada Codesenvolvido pela Pharmacyclics Switzerland GmbH

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 09/09/2024.

Ccds 2408

VP SUSP OR TV 2.0 Pr od u to Dat a d o ex pe die n te N º do e xpe die n te A ssu n to Dat a d o ex pe die n te Nº d o ex p ed ien te Assu n to D ata d e a p ro v a ção It en s d e b u la Versõ es ( V P /VP S ) Ap resen taçõ es rel a cion a d a s Im br uv ic a ( ibr utinibe ) S usp ensão o ral 01/ 1 0/ 2024

Xxxxxxxx 10458 -m e di c a m e nt

O NOVO -I nclus ão I n icial de T exto d e B u la – p u b licação n o B u lário RDC 6 0 /12 03/ 04/ 2024 0330318/ 23-7 1456 -M E DI C A M E NT

O NOVO -R egi stro de F orm a F arm ac êut ica No va no P aís 09/ 0 9/ 2024 VP S : 5 e 9 VP : 4 e 8 VP T V 2.0/VP S T V 2.0 70 M G /M L S U S OR C T F R

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Identificação do medicamento

IMBRUVICA ® (ibrutinibe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Suspensão oral Imbruvica ® ibrutinibe Suspensão oral

Apresentação

Suspensão oral de 70 mg/mL de ibrutinibe em frascos de 112 mL. Acompanha duas seringas dosadoras e um adaptador.

Uso oral

Uso pediátrico de 1 a menor que 12 anos

Composição

Cada mL de suspensão oral contém 70 mg de ibrutinibe.

Excipientes: carmelose sódica, celulose microcristalina, hipromelose, ácido cítrico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, sucralose, álcool benzílico, água purificada.

Indicações

Doença do enxerto contra hospedeiro crônica (DECHc) Imbruvica ® é indicado para o tratamento de pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos com doença do enxerto contra hospedeiro crônica (DECHc) que receberam pelo menos uma linha de terapia sistêmica.

Resultados de eficácia

A segurança e eficácia de Imbruvica ® em pacientes de 1 a < 22 anos com DECHc moderada ou grave foram avaliadas em 62 pacientes de dois ensaios clínicos, PCYC-1146-IM e PCYC-1140-IM.

O estudo PCYC-1146-IM, um estudo aberto, multicêntrico, fase 1/2 de determinação de dose, segurança e eficácia, foi conduzido em 59 pacientes com idade de 1 a < 22 anos (11 de 1 a < 6 anos; 16 de 6 a < 12 anos; 32 de 12 a < 22 anos) com DECHc moderado ou grave não tratados anteriormente ou previamente tratados. Todos os pacientes tinham bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (Limite Superior Normal) (a menos que de origem não hepática ou devido à síndrome de Gilbert) ou ≤ 3,0 x LSN se devido a DECHc. O estudo foi dividido em 2 partes: Parte A - estudo de pesquisa de dose e de segurança para pacientes com idade de 1 a < 12 anos (n = 13) com DECHc tratado anteriormente e Parte B - estudo de farmacocinética, segurança e eficácia para pacientes de 1 a < 22 anos (n = 46) com DECHc não tratados anteriormente ou previamente tratados.

Na Parte A, a dose pediátrica equivalente recomendada (RPED) de 240 mg/m 2 (aproximadamente equivalente à dose de DECHc em adultos) foi estabelecida para pacientes pediátricos < 12 anos de idade.

Na Parte B, Imbruvica ® foi administrado a 420 mg por via oral uma vez ao dia em pacientes ≥ 12 anos de idade e a 240 mg/m 2 por via oral uma vez ao dia em pacientes pediátricos < 12 anos de idade, até progressão da DECHc, recorrência de malignidade subjacente ou toxicidade inaceitável. Imbruvica ® pode ser descontinuado após resposta aos sintomas da doença DECHc e retirada de outros imunossupressores sistêmicos. A prednisona foi administrada em uma dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia (ajustada para comorbidades) em pacientes com DECHc não tratados anteriormente e a dose foi reduzida conforme clinicamente apropriado.

O estudo PCYC-1140-IM, um estudo randomizado, duplo-cego, de fase 3 de Imbruvica ® em combinação com corticosteróides, foi conduzido em pacientes adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos com DECHc moderada ou grave não tratados anteriormente. Todos os pacientes tinham bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que de origem não hepática ou devido à síndrome de Gilbert) ou ≤ 3,0 x LSN se devido a DECHc. Os pacientes (n = 193; incluindo 8 pacientes < 22 anos de idade) foram randomizados 1:1 para receber Imbruvica ® ou placebo em combinação com prednisona.

Imbruvica ® foi administrado na dose de 420 mg diariamente até a progressão da DECHc, recorrência de malignidade subjacente ou toxicidade inaceitável. Imbruvica ® pode ser descontinuado após resposta aos sintomas da doença DECHc e retirada de outros imunossupressores sistêmicos. A prednisona foi administrada na dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia (ajustada para comorbidades), e a dose foi reduzida conforme clinicamente apropriado.

Os dados de 62 pacientes pediátricos e adultos jovens (idade de 1 a < 22 anos) inscritos nos estudos PCYC-1146-IM e PCYC-1140-IM foram agrupados e incluíram 15 pacientes não tratados anteriormente e 47 pacientes com DECHc previamente tratados. A idade média foi de 13 anos (variando de 1 a 20 anos), 73% eram do sexo masculino e 47% eram brancos. O tempo médio desde o transplante até o início da DECHc foi de 8 meses; 27% dos pacientes tiveram uma pontuação de desempenho de Karnofsky/Lansky < 80. A maioria dos pacientes (60%) apresentava doença grave no início do estudo.

O número médio de regimes de tratamento prévios a DECHc para pacientes recidivantes/refratários foi 2 (intervalo de 1 a 12 tratamentos). A profilaxia para infecções foi administrada de acordo com as diretrizes institucionais, com 73% dos pacientes recebendo combinações de sulfonamidas e trimetoprima e 69% recebendo agentes antifúngicos sistêmicos Com um tempo médio de acompanhamento no estudo de 20 meses, as respostas foram avaliadas por investigadores usando os Critérios de Resposta do Projeto de Desenvolvimento de Consenso do National Institutes of Health (NIH) de 2014. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela abaixo:

Resultados de eficácia agrupados em pacientes de 1 a < 22 anos de idade com DECHc a em PCYC-1146-IM e PCYC-1140-IM Recidivado/Refratário (N=47) Total (N=62) Taxa de Resposta Global (%) 36 (77%) 49 (79%) IC de 95% (%) (62,0; 87,7) (66,8; 88,3) Resposta Completa (RC) (%) 2 (4%) 5 (8%) Resposta Parcial (RP) (%) 34 (72%) 44 (71%) Mediana da duração da resposta b NA (8,9; NA) NA (11,3; NA) Taxa de resposta sustentada c 21/36 (58%) 29/19 (59%) Taxa de Resposta Global em 24 semanas 28 (60%) 41 (66%) Taxa de Resposta Global em 48 semanas 33/46 (72%) 46/61 (75%) IC = Intervalo de Confiança; N do NIH de 2014 b Baseada em todas as respostas no estudo c A taxa de resposta sustentada foi definida como a proporção de pacientes que atingiram RC ou RP mantida por pelo menos 20 semanas Em pacientes com DECHc recidivada/refratária, o tempo médio de resposta foi de 5,9 semanas (intervalo de 3,7 a 84,1 semanas). Os resultados da resposta são suportados por uma melhora no sintoma relatado pelo paciente, definido como uma diminuição de pelo menos 7 pontos na pontuação geral da Escala de Sintomas de Lee em pelo menos 2 visitas consecutivas, observada em 46% (16/35) dos pacientes com 12 anos de idade ou mais.

Referências bibliográficas 1. Miklos D. et al. A Randomized, Double-Blind Phase 3 Study of Ibrutinib in Combination With Corticosteroids versus Placebo in Combination With Corticosteroids in Subjects with New Onset Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD). 2021.

2. Carpenter P. et al. Phase 1/2 dose finding, safety and efficacy study of Ibrutinib in pediatric subjects with chronic graft versus Host disease (cGVHD). 2022.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O ibrutinibe é uma pequena molécula potente inibidora da tirosina quinase de Bruton (BTK). O ibrutinibe forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (Cys-481) no sítio ativo da BTK, levando a inibição prolongada da atividade enzimática da BTK. A BTK, um membro da família Tec quinase, é uma importante molécula de sinalização do receptor antigênico da célula B (BCR) e vias de receptor de citocina. O ibrutinibe também é um potente inibidor de ligação covalente da enzima de ativação de células T interleucina 2 induzível quinase de células T (ITK). Ambos BTK e ITK demonstraram ser críticos na patogênese da DECHc.

Agregação plaquetária in vitro Em um estudo in vitro, o ibrutinibe demonstrou inibição da agregação plaquetária induzida por colágeno em amostras de coortes de indivíduos com disfunção renal usando varfarina ou com indivíduos sadios.

A magnitude da inibição da agregação plaquetária induzida pelo colágeno no coorte de indivíduos com aspirina foi menos pronunciada uma vez que a agregação plaquetária induzida pelo colágeno já estava reduzida sem o ibrutinibe. O ibrutinibe não mostrou inibição significativa da agregação plaquetária para os 4 agonistas adenosina difosfato (ADP), ácido araquidônico, ristocetina e do peptídeo-6 ativador do receptor de trombina (TRAP-6) em qualquer uma dessas coortes de indivíduos ou indivíduos sadios.

Efeito no intervalo QT/QTc e eletrofisiologia cardíaca O efeito do ibrutinibe no intervalo QTc foi avaliado em 20 homens e mulheres saudáveis em um estudo de QT minucioso randomizado, duplo cego, com placebo e controles positivos. Numa dose supraterapêutica de 1680 mg, ibrutinibe não prolongou o intervalo QTc a nenhuma extensão clinicamente relevante. O limite superior mais alto do IC de 90% bicaudal para as diferenças médias ajustadas em relação ao basal entre ibrutinibe e placebo foi inferior a 10 ms. Observou-se no mesmo estudo, um encurtamento no intervalo QTc dependente da concentração [-5,3 ms (IC de 90%: -9,4;-1,1) em uma Cmáx de 719 ng/mL seguido de uma dose supraterapêutica de 1680 mg] que foi considerada clinicamente não relevante.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção O ibrutinibe é rapidamente absorvido após a administração oral, com Tmáx mediano de 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta em condições de jejum (n = 8) foi 2,9% (IC de 90% = 2,1 – 3,9) e duplicou quando combinado com uma refeição. A farmacocinética de ibrutinibe não difere significativamente em pacientes que apresentam diferentes malignidades de células B. A exposição ao ibrutinibe aumenta com doses até 840 mg. A ASC (área sob a curva) no estado de equilíbrio observada em pacientes com 560 mg é (média ± desvio padrão) 953 ± 705 ng·h/mL e em pacientes com 420 mg com LLC/LLPC é 732 ± 521 ng·h/mL (680 ± 517 ng·h/mL em um subgrupo de pacientes R/R) e em pacientes com DECHc é 1159 ± 583 ng·h/mL. A administração de ibrutinibe em condições de jejum resulta em aproximadamente 60% da exposição (ASCúltima) quando comparado com 30 minutos antes, 30 minutos depois (condição de alimentação) ou duas horas após um café da manhã hiperlipídico. A biodisponibilidade da suspensão oral é comparável à das formulações sólidas de dosagem oral.

Distribuição A ligação reversível de ibrutinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 97,3%, sem dependência da concentração na variação de 50 a 1000 ng/mL. O volume de distribuição (Vd) foi 683 L e o volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio (Vd,ss/F) é de aproximadamente 10000 L.

Metabolismo O ibrutinibe é metabolizado primariamente pelo citocromo P450, CYP3A4/5, para produzir um metabólito di-hidrodiol proeminente com atividade inibidora de BTK aproximadamente 15 vezes inferior à de ibrutinibe. A exposição sistêmica em estado de equilíbrio ao metabólito di-hidrodiol é comparável à do medicamento precursor.

Estudos in vitro indicaram que o envolvimento de CYP2D6 no metabolismo oxidante de ibrutinibe é < 2%. Além disso, como parte do estudo de equilíbrio de massa em humanos, os indivíduos genotipados como metabolizadores fracos para CYP2D6 apresentaram perfil farmacocinético semelhante ao dos metabolizadores intensos. Portanto, não são necessárias precauções em pacientes com diferentes genótipos de CYP2D6.

Eliminação A depuração intravenosa foi 62 e 76 L/h em condições de jejum e de alimentação, respectivamente. Em linha com o alto efeito de primeira passagem, a depuração aparente oral é aproximadamente 2000 e 1000 L/h em condições de jejum e de alimentação, respectivamente. A meia-vida de ibrutinibe é de 4 a 6 horas.

Após uma administração oral única de [ 14C]-ibrutinibe radiomarcado em indivíduos saudáveis, aproximadamente 90% da radioatividade foi excretada no período de 168 horas, com a maior parte (80%) excretada nas fezes e menos de 10% na urina. O ibrutinibe não metabolizado totalizou aproximadamente 1% do produto de excreção radiomarcado nas fezes e nada na urina, com o restante da dose sendo metabólitos.

Populações especiais Pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) A farmacocinética da população indicou que em pacientes mais idosos (67 a 81 anos), é prevista uma exposição 14% maior ao ibrutinibe. Não se justifica ajuste de dose por idade.

Pacientes pediátricos (18 anos de idade ou menos) Com base na análise farmacocinética da população agrupada em pacientes pediátricos com DECHc tratados com ibrutinibe a 240 mg/m 2 uma vez ao dia (pacientes com idade de 1 a < 12 anos), a exposição nessa população estava dentro da faixa de exposição para pacientes adultos com DECHc.

Sexo Os dados de farmacocinética da população indicaram que o sexo não influencia significativamente a eliminação de ibrutinibe da circulação.

Insuficiência renal O ibrutinibe possui depuração renal mínima; a excreção urinária dos metabólitos é < 10% da dose. Não foram realizados estudos clínicos específicos até o momento em indivíduos com insuficiência renal. Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam insuficiência renal leve ou moderada (depuração de creatinina maior do que 30 mL/min). Não há dados em pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes em diálise.

Insuficiência hepática O ibrutinibe é metabolizado no fígado. Um ensaio de insuficiência hepática foi realizado em indivíduos sem câncer, administrada uma única dose de 140 mg de Imbruvica ®, em condições de jejum. A ASCúltima de ibrutinibe aumentou 2,7; 8,2 e 9,8 vezes em indivíduos com insuficiência hepática leve (n = 6; Child-Pugh classe A), moderada (n = 10; Child-Pugh classe B) e severa (n = 8; Child-Pugh classe C), respectivamente. As frações livres de ibrutinibe também aumentaram com o grau de insuficiência, com 3,0; 3,8 e 4,8% em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e severa, respectivamente, em comparação a 3,3% no plasma proveniente de controles saudáveis pareados dentro deste estudo. O aumento correspondente na exposição ao ibrutinibe não ligado (ASCnão ligado, última) é estimado para ser 4,1; 9,8 e 13 vezes em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e severa, respectivamente.

Contraindicações

Imbruvica ® é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade conhecida (por exemplo, reações anafiláticas e anafilactoides) ao ibrutinibe ou aos excipientes em sua formulação.

Advertências e precauções

Eventos relacionados a sangramento Houve relatos de eventos hemorrágicos em pacientes tratados com Imbruvica ®, com e sem trombocitopenia. Estes incluem eventos hemorrágicos menores como equimose, epistaxe e petéquias; e eventos hemorrágicos importantes, alguns fatais, incluindo sangramento gastrintestinal, hemorragia intracraniana e hematúria.

Os pacientes foram excluídos da participação nos estudos de Fases 2 e 3 com Imbruvica ® caso necessitassem de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K. A varfarina ou outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados concomitantemente com Imbruvica ®.

Em um estudo in vitro de função plaquetária, foram observados efeitos inibitórios de ibrutinibe sobre a agregação plaquetária induzida por colágeno (vide “Propriedades farmacodinâmicas”). O uso de agentes anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários concomitantemente com Imbruvica ® aumenta o risco de hemorragia grave. Foi observado maior risco de hemorragia grave com anticoagulante do que com agentes antiplaquetários. Considere os riscos e os benefícios do anticoagulante ou da terapia antiplaquetária quando coadministrados com Imbruvica ®. Monitore sinais e sintomas de sangramento.

Suplementos como óleo de peixe e preparações com vitamina E devem ser evitados.

Imbruvica ® deverá ser suspenso no mínimo 3 a 7 dias antes e após cirurgia, dependendo do tipo de cirurgia e risco de sangramento.

Pacientes que apresentam diátese hemorrágica congênita não foram estudados.

Leucostase Houve casos isolados de leucostase relatados em pacientes tratados com Imbruvica ®. Um maior número de linfócitos circulantes (> 400.000/mcL) pode trazer maior risco. Considerar a suspensão temporária de Imbruvica ®. Os pacientes deverão ser monitorados atentamente. Administrar tratamento de suporte, incluindo hidratação e/ou citorredução, conforme indicado.

Infecções Foram observadas infecções (incluindo sepse, infecções bacterianas, virais ou fúngicas) em pacientes tratados com Imbruvica ®. Algumas destas infecções foram associadas à hospitalização e morte.

Considerar profilaxia de acordo com o padrão de cuidados em pacientes que estão sob maior risco de infecções oportunistas. Embora a causalidade não tenha sido estabelecida, casos de leucoencefalopatia progressiva multifocal (LPM) ocorreram em pacientes tratados com Imbruvica ®. Os pacientes deverão ser monitorados para sinais e sintomas (tais como febre, calafrios, fraqueza e confusão) e a terapia adequada deverá ser instituída conforme indicado.

Reativação viral Casos de reativação da hepatite B, incluindo casos fatais, foram relatados em pacientes que receberam Imbruvica ®. O status do vírus da hepatite B (VHB) deve ser estabelecido antes de iniciar o tratamento com Imbruvica ®. Para os pacientes que são positivos para a infecção por VHB, recomenda-se a consulta com um médico com experiência no tratamento da hepatite B. Se os pacientes tiverem sorologia positiva de hepatite B, um especialista em doenças do fígado deve ser consultado antes do início do tratamento e o paciente deve ser monitorado e gerenciado de acordo com os padrões médicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Eventos hepáticos Ocorreram casos de hepatotoxicidade, reativação da hepatite B e casos de hepatite E, que podem ser crônicos, em pacientes tratados com Imbruvica ®. Insuficiência hepática, incluindo eventos fatais, ocorreu em pacientes tratados com Imbruvica ®. O estado da função hepática deve ser avaliado antes de iniciar o tratamento com Imbruvica ®. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas (tais como vômitos e icterícia) e periodicamente quanto a alterações nos parâmetros da função hepática durante o tratamento.

Citopenias Citopenia Grau 3 ou 4 (neutropenia, trombocitopenia e anemia) decorrente do tratamento foram reportadas em pacientes tratados com Imbruvica ®. O hemograma completo deve ser monitorado mensalmente.

Doença Pulmonar Intersticial (DPI) Casos de DPI foram relatados em pacientes tratados com Imbruvica ®. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI. Se os sintomas se desenvolverem, o uso de Imbruvica ® deve ser interrompido e a DPI deve ser controlada adequadamente. Se os sintomas persistirem, os riscos e benefícios envolvidos do tratamento de Imbruvica ® devem ser considerados e as orientações de modificação de dose seguidas.

Arritmias Cardíacas e Insuficiência Cardíaca Arritmias cardíacas sérias ou fatais ou insuficiência cardíaca têm ocorrido em pacientes tratados com Imbruvica ®. Pacientes com comorbidades cardíacas significantes podem estar em maior risco de eventos, incluindo eventos cardíacos súbitos fatais. Fibrilação atrial, ‘flutter’ atrial, taquiarritmia ventricular e insuficiência cardíaca foram relatados, especialmente em pacientes com infeções agudas ou fatores de risco cardíaco, incluindo hipertensão, diabetes mellitus e histórico anterior de arritmias cardíacas. Avaliação clínica apropriada do histórico e da função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o tratamento com Imbruvica ®. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento para sinais de deterioração clínica da função cardíaca e ser manejados clinicamente.

Considere uma avaliação adicional (por exemplo: ECG, ecocardiograma), como indicado para pacientes que possuem problemas cardiovasculares. Considerar os riscos e benefícios do tratamento de Imbruvica ® e seguir as diretrizes de modificação de dose.

Síndrome de lise tumoral A síndrome de lise tumoral foi reportada com o tratamento de Imbruvica ®. Pacientes com risco de síndrome de lise tumoral são aqueles com alta carga tumoral antes do tratamento. Os pacientes devem ser monitorados atentamente e precauções apropriadas devem ser tomadas.

Efeitos no Intervalo QT Em um estudo de Fase 2, avaliações de ECG mostraram que Imbruvica ® produz uma leve diminuição no intervalo QTcF (média 7,5ms). Embora o mecanismo subjacente e a importância para segurança deste achado sejam desconhecidos, os médicos devem usar avaliação clínica, analisando a prescrição de ibrutinibe para pacientes em risco de encurtar ainda mais a duração dos seus períodos QTc (exemplo:

Sindrome congênita do QT curto ou pacientes com um histórico familiar de tal síndrome).

Câncer de pele não melanoma Cânceres de pele não melanoma ocorreram em pacientes tratados com Imbruvica ®. Os pacientes devem ser monitorados para o aparecimento de câncer de pele não melanoma.

Hipertensão Hipertensão ocorreu em pacientes tratados com Imbruvica ®. Monitorar regularmente a pressão arterial em pacientes tratados com Imbruvica ® e iniciar ou ajustar a medicação anti-hipertensiva durante todo o tratamento com Imbruvica ®, conforme apropriado.

Informações não clínicas Os seguintes efeitos adversos foram observados em estudos até 13 semanas de duração em ratos e cães.

Verificou-se que ibrutinibe induz efeitos gastrointestinais (fezes moles/diarreia e/ou inflamação) em ratos com doses equivalentes de humanos ≥ 16 mg/kg/dia e em cães com HED ≥ 32 mg/kg/dia. Os efeitos no tecido linfoide (depleção linfoide) também foram induzidos em HEDs ≥ 28 mg/kg/dia em ratos e ≥ 32 mg/kg/dia em cães. Em ratos, observou-se atrofia de células acinares pancreáticas moderadas em HEDs ≥ 6 mg/kg/dia. Diminuiu ligeiramente o osso trabecular e cortical em ratos que administraram HEDs ≥ 16 mg/kg/dia durante 13 semanas. Todas as descobertas notáveis em ratos e cães foram revertidas total ou parcialmente após períodos de recuperação de 6 a 13 semanas.

Carcinogenicidade e mutagenicidade O ibrutinibe não foi carcinogênico em um estudo de 6 meses em camundongos transgênicos (Tg.rasH2) em doses orais de até 2000 mg/kg/dia, resultando em exposições de aproximadamente 23 (machos) a 37 (fêmeas) vezes superiores à exposição em humanos numa dose de 560 mg por dia. O ibrutinibe não tem propriedades genotóxicas quando testado em bactéria, células de mamíferos ou em camundongos.

Fertilidade Nenhum efeito na fertilidade ou capacidade reprodutiva foram observadas em machos e fêmeas de ratos até a dose máxima testada, 100 mg/kg/dia (dose equivalente em humano 16 mg/kg/dia).

Interações medicamentosas

O ibrutinibe é metabolizado primariamente pela enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de ibrutinibe O uso concomitante de Imbruvica ® e medicamentos que inibem de modo potente ou moderado a CYP3A pode aumentar a exposição ao ibrutinibe, devendo ser evitado os inibidores potentes da CYP3A.

Inibidores potentes da CYP3A A administração concomitante de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A, em 18 indivíduos saudáveis, aumentou a exposição (Cmáx e ASC0-última) ao ibrutinibe em 29 e 24 vezes, respectivamente.

Num estudo dedicado de interação droga-droga em pacientes com neoplasias malignas de célula B, a coadministração de voriconazol aumentou a Cmáx e ASC em 6,7 vezes e 5,7 vezes, respectivamente. Em estudos clínicos, a exposição máxima observada ao ibrutinibe (ASC) foi ≤ 2 vezes em 37 pacientes tratados com inibidores leves e/ou moderados da CYP3A em comparação à exposição a ibrutinibe em 76 pacientes não tratados concomitantemente com inibidores da CYP3A. Os dados de segurança clínica em 66 pacientes tratados com inibidores moderados (n=47) ou potentes da CYP3A (n=19) não revelaram aumentos significativos nas toxicidades. O voriconazol e posaconazol podem ser utilizados concomitantemente com Imbruvica ® conforme recomendações de dose na tabela abaixo. Todos os outros inibidores potentes do CYP3A (por exemplo, cetoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona e cobicistate) deverão ser evitados e uma alternativa com potencial inibidor de CYP3A menor deve ser considerada. Caso o benefício supere o risco e um inibidor potente da CYP3A deva ser utilizado, consulte as modificações de dose recomendadas na tabela abaixo.

Inibidores moderados e leves da CYP3A Em pacientes com neoplasias malignas de célula B, a coadministração de inibidor da CYP3A, eritromicina, aumentou a Cmáx e a ASC em 3,4 vezes e 3,0 vezes, respectivamente. Caso um inibidor moderado da CYP3A (por exemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitanto, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinibe, diltiazem, fosamprenavir, imatinibe, verapamil, amiodarona, dronedarona) seja indicado, reduzir a dose de Imbruvica ® conforme modificações de dose recomendadas na tabela abaixo.

Não é requerido ajuste de dose em combinação com inibidores leves. Monitorar o paciente rigorosamente quanto à toxicidade e seguir a orientação de modificação de dose conforme necessário. Evitar toranja (‘grapefruit’) e laranjas de Sevilha durante o tratamento com Imbruvica ®, uma vez que estas contêm inibidores moderados da CYP3A (vide “Posologia e Modo de usar” e “Propriedades farmacocinéticas”).

Modificações de dose recomendadas baseadas no uso do inibidor CYP3A:

População de pacientes Medicamento coadministrado Dose de Imbruvica ® recomendada para a duração de uso do inibidor a Doença do Enxerto contra Inibidores leves de CYP3A 240 mg/m 2 uma vez ao dia. Não é hospedeiro crônica (pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos) Inibidores moderados de CYP3A 240 mg/m 2 uma vez ao dia. Não é

• v oriconazol 160 mg/m 2 uma vez ao dia.
• p osaconazol b 80 mg/m 2 uma vez ao dia.
• Inibidores potentes de CYP3A Evite usar concomitantemente e considere alternativas com menor potencial inibitório de CYP3A.

Se estes inibidores serão usados a curto prazo (como anti-infecciosos por sete dias ou menos), interrompa Imbruvica ®.

Se o benefício supera o risco e é necessária uma dosagem a longo prazo (mais de sete dias) com inibidor da CYP3A4, reduza a dose de Imbruvica ® a 80 mg/m 2 uma vez por dia durante o uso do inibidor. a Monitorar para reações adversas com o uso de Imbruvica ® e interromper ou modificar a dose conforme recomendado (vide “Posologia e Modo de Usar”). b O posaconazol em doses mais elevadas (suspensão de posaconazol 200 mg três vezes ao dia ou 400 mg duas vezes ao dia, injeção de posaconazol IV 300 mg uma vez por dia, comprimidos de liberação retardada de posaconazol 300 mg uma vez por dia).

Após descontinuação do inibidor de CYP3A, retome a dose anterior de Imbruvica ® (vide “Posologia e Modo de Usar”) Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas de ibrutinibe A administração de Imbruvica ® com indutores potentes da CYP3A reduz as concentrações plasmáticas de ibrutinibe em até 90%.

Evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A (por exemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína e erva de São João). Considerar agentes alternativos com menor indução de CYP3A.

Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo ibrutinibe Estudos in vitro indicaram que o ibrutinibe é um inibidor fraco reversível de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 e não revela inibição dependente de tempo para CYP450.

O metabólito di-hidrodiol de ibrutinibe é um inibidor fraco de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2D6.

O ibrutinibe e o metabólito di-hidrodiol são no máximo indutores fracos das isoenzimas CYP450 in vitro.

No entanto, em um estudo de interação medicamentosa em pacientes com malignidades de células B, uma dose única de 560 mg de ibrutinibe não teve um efeito clinicamente significativo na exposição do substrato do CYP3A4 midazolam. No mesmo estudo, 2 semanas de tratamento com ibrutinibe com uma dose diária de 560 mg não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), no substrato CYP3A4 midazolam, nem no substrato do CYP2B6 bupropiona.

Estudos in vitro indicaram que o ibrutinibe não é substrato da P-gp nem de outros transportadores importantes, exceto OCT2. O metabólito di-hidrodiol e outros metabólitos são substratos de P-gp. O ibrutinibe é um inibidor leve de P-gp e da proteína de resistência ao câncer de mama (PRCM). Não se espera que ibrutinibe possua interações medicamentosas sistêmicas com substratos da P-gp. Entretanto, não se pode excluir que ibrutinibe possa inibir a P-gp intestinal e a PRCM após uma dose terapêutica.

Não há dados clínicos disponíveis. Para minimizar o potencial de uma interação no trato gastrintestinal, substratos da P-gp ou PRCM com intervalo terapêutico estreito, como a digoxina ou metrotrexato, devem ser administrados pelo menos 6 horas antes ou depois de Imbruvica ®. O ibrutinibe também pode inibir sistematicamente a PRCM e aumentar a exposição de medicamentos que são submetidos ao efluxo hepático mediado pela PRCM, como a rosuvastatina.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congelar.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Armazene o frasco na posição vertical com as pipetas de dosagem oral na embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Válido por 3 meses após aberto.

Aspecto físico Suspensão branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Engula Imbruvica ® suspensão oral e beba água após engolir.

Imbruvica ® não deverá ser administrado com suco de toranja (‘grapefruit’) ou Laranjas de Sevilha.

Imbruvica ® pode ser tomado antes ou após uma refeição.

Imbruvica ® deverá ser continuado até a progressão da doença ou até não mais tolerado pelo paciente.

A dose recomendada de Imbruvica ® para pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos com DECHc é de 240 mg/m 2 por via oral uma vez ao dia até a progressão da DECHc, recorrência de uma doença maligna subjacente ou até não ser mais tolerada pelo paciente. Quando um paciente já não necessitar de terapia para o tratamento da DECHc, Imbruvica ® deve ser descontinuado considerando a avaliação médica individual do paciente.

A dose recomendada para pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos com base na área de superfície corporal (BSA) usando Imbruvica ® suspensão oral:

240 mg/m 2 Faixa BSA (m

• 2) Volume de Imbruvica ® suspensão oral a administrar (mL) > 0,3 – 0,4 1,2 > 0,4 – 0,5 1,5 > 0,5 – 0,6 1,9 > 0,6 – 0,7 2,2 > 0,7 – 0,8 2,6 > 0,8 – 0,9 2,9 > 0,9 – 1,0 3,3 > 1,0 – 1,1 3,6 > 1,1 – 1,2 4,0 > 1,2 – 1,3 4,3 > 1,3 – 1,4 4,6 > 1,4 – 1,5 5,0 > 1,5 – 1,6 5,3 > 1,6 6,0 Diretrizes de modificação de dose Modificações de dose são necessárias para o uso concomitante de inibidores moderados e potentes de CYP3A, uma vez que estes podem aumentar a exposição ao ibrutinibe (vide “Interações Medicamentosas”).

O tratamento com Imbruvica ® deverá ser suspenso no caso de qualquer novo início ou piora da insuficiência cardíaca Grau 2, de toxicidades não hematológicas Grau ≥ 3, neutropenia Grau ≥ 3 com infecção ou febre ou toxicidades hematológicas Grau 4.

Após a resolução dos sintomas de toxicidade para Grau 1 ou valor basal (recuperação), retomar o tratamento com Imbruvica ® na dose recomendada de acordo com as tabelas abaixo.

As modificações de dose recomendadas para eventos não cardíacos são descritas abaixo:

Eventos Ocorrência da toxicidade Modificação de dose para DECHc após recuperação para pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos Toxicidades não hematológicas Graus 3 ou 4 Neutropenia Graus 3 ou 4 com infecção ou febre Toxicidades hematológicas Grau 4 Primeira* Reiniciar em 240 mg/m 2 ao dia Segunda Reiniciar em 160 mg/m 2 ao dia Terceira Reiniciar em 80 mg/m 2 ao dia Quarta Descontinuar Imbruvica ®

• Ao retomar o tratamento, reiniciar na mesma ou em menor dose de acordo com a avaliação de risco-benefício. Na recorrência da toxicidade, reduzir a dose diária em Eventos Ocorrência da toxicidade Modificação de dose para DECHc após recuperação para pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos Insuficiência cardíaca Grau 2 Primeira Reiniciar em 160 mg/m 2 ao dia Segunda Reiniciar em 80 mg/m 2 ao dia Terceira Descontinuar Imbruvica ® Arritmia cardíaca Grau 3 Primeira Reiniciar em 160 mg/m 2 ao dia † Segunda Descontinuar Imbruvica ® Insuficiência cardíaca Graus 3 ou 4 Arritmia cardíaca Grau 4 Primeira Descontinuar Imbruvica ® † Avaliar o risco-benefício antes de retomar o tratamento.

A dose recomendada para pacientes pediátricos de 1 a menor que 12 anos com base na área de superfície corporal (BSA) usando Imbruvica ® suspensão oral:

160 mg/m 2 80 mg/m 2 Faixa BSA (m 2) Volume de Imbruvica ® suspensão oral a administrar (mL) Volume de Imbruvica ® suspensão oral a administrar (mL) > 0,3 – 0,4 0,8 0,4 > 0,4 – 0,5 1,0 0,5 > 0,5 – 0,6 1,3 0,6 > 0,6 – 0,7 1,5 0,7 > 0,7 – 0,8 1,7 0,9 > 0,8 – 0,9 1,9 1,0 > 0,9 – 1,0 2,2 1,1 > 1,0 – 1,1 2,4 1,2 > 1,1 – 1,2 2,6 1,3 > 1,2 – 1,3 2,9 1,4 > 1,3 – 1,4 3,1 1,5 > 1,4 – 1,5 3,3 1,7 > 1,5 – 1,6 3,5 1,8 > 1,6 4,0 2,0 Dose omitida Caso uma dose de Imbruvica ® não seja administrada no horário programado, esta poderá ser administrada o quanto antes possível no mesmo dia, com retorno ao regime normal no dia seguinte. O paciente não deverá administrar doses adicionais para compensar a dose omitida.

Populações especiais Pacientes pediátricos (menores de 18 anos de idade) A segurança e a eficácia de Imbruvica ® foram avaliadas em crianças de 1 a menor que 12 anos com DECHc moderado ou grave previamente tratado.

Imbruvica ® não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade para outras indicações.

Insuficiência renal O ibrutinibe possui depuração renal mínima. Não foram realizados estudos clínicos específicos em pacientes que apresentam insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal leve ou moderada foram tratados em estudos clínicos de Imbruvica ®. Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam insuficiência renal leve ou moderada (depuração de creatinina > 30 mL/min). Deve ser mantida a hidratação e monitoração periódica dos níveis séricos de creatinina. Não há dados em pacientes que apresentam insuficiência renal grave ou em diálise (vide “Propriedades farmacocinéticas”).

Insuficiência hepática O ibrutinibe é metabolizado pelo fígado. Em um estudo de insuficiência hepática, os dados demostraram um aumento na exposição ao ibrutinibe (vide “Propriedades farmacocinéticas”).

A dose recomendada é de 80 mg/m 2 por dia para pacientes de 1 a menor que 12 anos com nível de bilirrubina total >1,5 a 3 x LSN (menos de origem não hepática ou devido à síndrome de Gilbert). Evite o uso de Imbruvica ® nesses pacientes com nível de bilirrubina total > 3 x LSN (a menos que de origem não hepática ou devido à síndrome de Gilbert).

Reações adversas

Ao longo desta seção, as reações adversas (RA) serão apresentadas. Reações adversas são eventos adversos que têm sido considerados de causa razoavelmente associada ao uso de ibrutinibe, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com ibrutinibe não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, uma vez que os estudos clínicos são realizados sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento, podendo não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição a Imbruvica ® em pacientes pediátricos e adultos jovens de 1 a menos de 22 anos de idade (n = 62) com DECHc moderado ou grave de dois ensaios clínicos, incluindo 59 pacientes pediátricos com DECHc moderada ou grave não tratados anteriormente ou previamente tratados e 3 pacientes pediátricos com DECHc moderada ou grave não tratados anteriormente tratados com Imbruvica ® + prednisona.

Descontinuação e redução de dose devido a reações adversas As reações adversas de ocorrência mais comum (≥ 20%) foram pirexia, diarreia e dor abdominal.

Dez por cento dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a reações adversas. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação foi hemorragia. As reações adversas que levaram à redução da dose ocorreram em 11% dos pacientes.

As reações adversas estão listadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência. A frequência é definida como:

Reação muito comum: ≥ 1/10 (≥ 10%) Reação comum: ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Reação incomum: ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Reação rara: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) Reação muito rara: < 1/10.000 (< 0,01%) Desconhecido: Não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis As reações adversas descritas abaixo na tabela refletem a exposição a Imbruvica ® com uma duração média de 8,6 meses nos estudos de DECHc.

Reações adversas relatadas em ≥ 10% dos pacientes pediátricos e adultos jovens com DECHc -Estudo PCYC-1146-IM e PCYC-1140-IM (N = 62) Classe de sistema de órgãos Reação Adversa Frequência Todos os graus (%) Frequência Grau 3 ou mais (%) Infecções e infestações Pneumonia* Muito comum 18 Muito comum 10 Infecção de pele* Muito comum 16 Comum 3 Sepse* Muito comum 11 Muito comum 10 Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia Muito comum 13 Comum 3 Hipogamaglobulinemia* Muito comum 13 Comum 2 Hipocalemia* Muito comum 13 Comum 6 Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Muito comum 15 Desconhecido 0 Distúrbios vasculares Hemorragia* Muito comum 18 Desconhecido 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse Muito comum 19 Comum 2 Distúrbios gastrointestinais Diarreia Muito comum 26 Comum 2 Dor abdominal* Muito comum 24 Comum 3 Estomatite* Muito comum 19 Comum 6 Vômito Muito comum 18 Comum 2 N Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Sintomas e sinais Há dados limitados sobre os efeitos da superdosagem de Imbruvica ®. Não foi atingida dose máxima tolerada no estudo de Fase 1 no qual os pacientes receberam até 12,5 mg/kg/dia (1400 mg/dia). Em um estudo separado, um sujeito saudável que recebeu a dose de 1680 mg experimentou aumentos reversíveis de enzimas hepáticas Grau 4 [aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)]. Não há antídoto específico para Imbruvica ®. Pacientes que ingeriram mais que a dose recomendada deverão ser monitorados atentamente e receber o tratamento de suporte adequado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.1236. 3445.001-9 Farm. Resp.: Erika Diago Rufino - CRF/SP n° 57.310 Registrado por:

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Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos - SP

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Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 09/09/2024.

Ccds 2408

VPS SUSP OR TV 2.0 Pr od u to Dat a d o ex pe die n te N º do e xpe die n te A ssu n to Dat a d o ex pe die n te Nº d o ex p ed ien te Assu n to D ata d e a p ro v a ção It en s d e b u la Versõ es ( V P /VP S ) Ap resen taçõ es rel a cion a d a s Im br uv ic a ( ibr utinibe ) S usp ensão o ral 01/ 1 0/ 2024

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O NOVO -I nclus ão I n icial de T exto d e B u la – p u b licação n o B u lário RDC 6 0 /12 03/ 04/ 2024 0330318/ 23-7 1456 -M E DI C A M E NT

O NOVO -R egi stro de F orm a F arm ac êut ica No va no P aís 09/ 0 9/ 2024 VP S : 5 e 9 VP : 4 e 8 VP T V 2.0/VP S T V 2.0 70 M G /M L S U S OR C T F R

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Ser d o s h is t ór ic

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