Hidroxiuréia

Identificação do medicamento

TEPEV ® hidroxiureia

EMS S/A cápsula dura 500 mg

TEPEV ® hidroxiureia

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Apresentações

Cápsula dura de 500 mg. Embalagem contendo frascos ou blisters de 100, 150 e 200* unidades.

*Embalagem hospitalar.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura contém: hidroxiureia ............................................................................................................................................................... 500 mg excipiente* qsp .............................................................................................................................................. 1cápsula dura *lactose monoidratada, fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico, estearato de magnésio, vermelho de eritrosina dissódica, azul brilhante, vermelho allura 129, amarelo crespúsculo, dióxido de titânio, gelatina

Ii. informaçãoes ao paciente

Para que este medicamento é indicado?

TEPEV ® é indicada para o tratamento de leucemia (câncer de origem na medula óssea) mielocítica crônica resistente e melanoma (tumor maligno que deriva do melanócito – célula que produz a melanina).

TEPEV ®, combinada com radioterapia, é também indicada para o tratamento de câncer de células escamosas primárias de cabeça e pescoço (com exceção dos lábios) e câncer de colo uterino.

Como este medicamento funciona?

TEPEV ® atua sobre determinados tipos de tumores, quer isoladamente, quer em conjunto com radioterapia ou outros medicamentos contra o câncer. Seu mecanismo de ação ainda não é completamente conhecido.

Quando não devo usar este medicamento?

O medicamento é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade à hidroxiureia ou a qualquer componente da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Durante o tratamento você deve manter uma ingestão adequada de líquidos.

O tratamento com TEPEV ® não deve ser iniciado se a função da medula óssea estiver deprimida, ou seja, se você estiver com baixo número de células sanguíneas [leucopenia (contagem de leucócitos – glóbulos brancos – menor que 2500 células/mm

• 3) ou trombocitopenia (contagem de plaquetas menor que 100.000/mm 3), ou anemia grave (diminuição das hemácias - glóbulos vermelhos - circulantes no sangue)]. TEPEV ® pode atrapalhar o funcionamento da medula óssea; a leucopenia é, em geral, a primeira e mais comum manifestação da mielodepressão (depressão da medula óssea).

Trombocitopenia e anemia ocorrem menos frequentemente e são raramente observadas sem uma leucopenia anterior. A diminuição da função da medula óssea ocorre mais em indivíduos que tenham anteriormente realizado radioterapia ou tratamento com medicamentos quimioterápicos citotóxicos (como a mitoxantrona). Nestes casos, TEPEV ® deve ser usada com cautela. A recuperação da mielodepressão é rápida quando o tratamento é interrompido.

Casos de anemia hemolítica (com ruptura de hemácias) em pacientes tratados com hidroxiureia para câncer de origem na medula óssea foram relatados (vide 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?).

Caso você tenha anemia persistente seus testes laboratoriais devem ser avaliados para a verificação de hemólise. Se o diagnóstico de anemia hemolítica for confirmado, o tratamento com hidroxiureia deve ser descontinuado.

A anemia grave deve ser corrigida antes do início do tratamento com TEPEV ®.

Anormalidades eritrocíticas, ou seja, nos glóbulos vermelhos do sangue: eritropoiese megaloblástica (formação de eritrócitos de grande tamanho), que é autolimitante, é frequentemente observada no início do tratamento com TEPEV ®.

A alteração no formato destas células assemelha-se à encontrada na anemia perniciosa (anemia grave devido à má absorção digestiva da vitamina B12), porém não está relacionada à falta de vitamina B12 ou ácido fólico.

A macrocitose (presença de células de grande tamanho no sangue) pode mascarar o desenvolvimento acidental da falta de ácido fólico; determinações regulares do ácido fólico sérico são recomendadas. A hidroxiureia também pode retardar a excreção de ferro e reduzir a proporção de ferro utilizada pelos eritrócitos no sangue, porém não parece alterar o tempo de sobrevida dos glóbulos vermelhos.

Pacientes que tenham recebido radioterapia anterior podem sofrer agravamento de eritema (vermelhidão na pele) pós-irradiação quando tratados com TEPEV ®.

Hepatotoxicidade e falência hepática (problemas relacionados ao fígado que podem ser fatais) foram relatadas mais frequentemente em indivíduos HIV-positivos, recebendo tratamento combinado com hidroxiureia, didanosina e estavudina. Essa combinação deve ser evitada. Pancreatite (inflamação do pâncreas) não-fatal e fatal e deficiência dos nervos que transportam a informação (neuropatia periférica), grave em alguns casos, também ocorreram nesses pacientes, durante terapia com hidroxiureia e didanosina, com ou sem estavudina.

Vasculite cutânea (inflamação na parede dos vasos sanguíneos da pele), incluindo ulcerações (feridas tipo úlceras) e gangrena (morte do tecido), ocorreram em pacientes com desordens da medula óssea durante a terapia com hidroxiureia, sendo mais comum naqueles com um histórico de, ou recebendo terapia concomitantemente com interferon. Se você desenvolver feridas causadas pela inflamação dos vasos sanguíneos, deve descontinuar o uso de

TEPEV ® e procurar o médico, para que ele possa indicar medicamentos citorredutores alternativos.

Em pacientes recebendo terapia com hidroxiureia por longo período para desordens da medula óssea, como policitemia vera (distúrbio na medula óssea, no qual ocorre superprodução de glóbulos vermelhos) e trombocitemia (excesso de plaquetas), foi relatado o desenvolvimento de leucemia secundária. Câncer de pele também foi relatado em pacientes recebendo hidroxiureia por longo período. Você deve proteger a sua pele da exposição ao sol, realizar autoinspeção da pele durante o tratamento e após a descontinuação da terapia com hidroxiureia e informar ao médico qualquer alteração que você perceba.

Doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite e alveolite / alveolite alérgica foram relatadas em pacientes tratados por neoplasia mieloproliferativa e podem estar associados a um desfecho fatal. Caso você apresente febre, tosse, dispneia (dificuldade para respirar) ou outros sintomas respiratórios avise seu médico.

Insuficiência Renal Se você apresentar problemas nos rins, informe seu médico, pois TEPEV ® deve ser usada com precaução. (vide 6.

Como devo usar este medicamento?).

Gravidez, Lactação e Fertilidade Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez uma vez que TEPEV ® pode causar dano ao feto. A hidroxiureia é secretada no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves no bebê, informe o seu médico se você estiver amamentando, para que ele decida entre suspender a amamentação ou o tratamento com TEPEV ®, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Foram observadas azoospermia (ausência de espermatozóides) ou oligospermia (número reduzido de espermatozóides) nos homens. Pacientes do sexo masculino devem ser informados sobre a possibilidade de conservação de esperma antes do início da terapia. A hidroxiureia pode ser tóxica ao material genético. Homens sob terapia são aconselhados a usar contraceptivos seguros durante e pelo menos um ano após a terapia.

Uso em Crianças A segurança e a eficácia de TEPEV ® em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Idosos Idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de TEPEV ® e podem necessitar de tratamento com dosagens mais baixas.

Efeito na capacidade de dirigir / operar máquinas O efeito de hidroxiureia sobre dirigir ou operar máquinas não foi estudado. Como TEPEV ® pode provocar sonolência e outros efeitos neurológicos, a vigília (estado normal de consciência) pode estar prejudicada.

Vacinação O uso concomitante de TEPEV ® com uma vacina feita a partir de micro-organismo vivo pode aumentar a reação adversa do mesmo, pois os mecanismos normais de defesa podem ser suprimidos por TEPEV ®. A vacinação com uma vacina viva em um paciente tomando TEPEV ® pode resultar em infecção grave. A resposta de anticorpos (defesa contra a agressão) do paciente às vacinas pode ser diminuída. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada e um parecer individual de um especialista deve ser solicitado (vide Interações Medicamentosas).

Interações Medicamentosas Interação medicamento - medicamento O uso simultâneo de hidroxiureia e outros medicamentos depressores da medula óssea ou radioterapia pode aumentar a probabilidade de ocorrência de diminuição da função da medula óssea ou outras reações adversas (vide 8. QUAIS OS

Males este medicamento pode me causar?).

Estudos mostraram que a citarabina tem seu efeito tóxico aumentado em células tratadas com hidroxiureia.

A utilização de TEPEV ® combinada com outros medicamentos ou com radioterapia ficará exclusivamente a critério médico.

Interação medicamento – exame laboratorial Estudos têm mostrado que a hidroxiureia pode provocar resultados elevados falsos na determinação de ureia, ácido úrico e ácido lático, devido a sua interferência nas enzimas urease, uricase e desidrogenase láctica.

Interação medicamento – alimento Não há dados sobre o efeito dos alimentos na absorção da hidroxiureia.

Outras interações Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal induzida pela vacina com o uso concomitante de vacinas vivas. As vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunossuprimidos (vide Vacinação).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento Cápsula de gelatina dura, na cor verde opaco e rosa opaco, contendo granulado na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

A posologia deve ser baseada no seu peso real ou ideal, levando-se em conta o menor valor. TEPEV ® deve ser administrada por via oral.

Tumores Sólidos:

• Tratamento intermitente (com interrupções): 80 mg/kg administrados por via oral como dose única a cada três dias.
• Tratamento contínuo (sem interrupções): 20 - 30 mg/kg administrados por via oral em dose única diária.

O tratamento de dosagem intermitente pode oferecer a vantagem de reduzir a toxicidade (p.ex.: depressão da medula óssea).

• Tratamento combinado com radioterapia (para câncer de cabeça e pescoço e colo uterino): 80 mg/kg administrados por via oral em dose única a cada três dias.

O tratamento com TEPEV ® deve ser iniciado no mínimo sete dias antes do começo da irradiação e continuado durante a radioterapia e daí em diante, indefinidamente, contanto que você seja mantido sob observação adequada e não apresente nenhuma toxicidade incomum ou grave.

Leucemia Mielocítica Crônica Resistente:

• Tratamento contínuo: 20-30 mg/kg administrados por via oral como uma dose única diária.

O período adequado para verificar se TEPEV ® está tendo o efeito esperado é de 6 semanas. Se houver resposta clínica aceitável, deve-se continuar o tratamento indefinidamente. O médico deve interromper o tratamento se o número de leucócitos do seu sangue diminuir para menos de 2.500/mm 3, ou a contagem de plaquetas do seu sangue for inferior a 100.000/ mm 3. Nestes casos, a contagem deve ser reavaliada após 3 dias, e o médico reiniciará o tratamento quando os valores voltarem ao normal. A recuperação da formação destes componentes do sangue é geralmente rápida. Se não ocorrer recuperação imediata durante o tratamento combinado de TEPEV ® e radioterapia, seu médico também pode interromper a radioterapia. A anemia, mesmo se grave, pode ser controlada sem interrupção do tratamento com

Tepev ®.

Insuficiência renal Como a excreção renal é uma via de eliminação de fármacos, deve-se considerar a redução da dose de TEPEV ® para indivíduos com problemas nos rins. Seu médico pode recomendar um monitoramento intenso dos parâmetros hematológicos (componentes do sangue).

Insuficiência hepática Não há orientação específica para ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática. Seu médico pode recomendar um monitoramento intenso dos parâmetros hematológicos.

Pacientes idosos Pacientes idosos podem precisar de tratamento com doses menores.

Tratamento combinado com outros medicamentos O uso de TEPEV ® combinado com outros medicamentos mielossupressores pode necessitar de ajuste de dose.

Como TEPEV ® pode aumentar o nível de ácido úrico no sangue, pode ser necessário o ajuste da dose de medicamentos uricosúricos (como por exemplo a probenicida).

TEPEV ® deve ser utilizada cuidadosamente em pacientes que tenham recebido recentemente radioterapia extensa ou quimioterapia com outros medicamentos citotóxicos (vide 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

Medicamento?).

Alterações graves no estômago, como náusea, vômitos e anorexia (diminuição ou perda de apetite), resultantes do tratamento combinado, podem ser habitualmente controladas pela interrupção do tratamento com TEPEV ®.

Dor ou desconforto causados pela inflamação das mucosas no local irradiado (área onde foi aplicada a radioterapia) são usualmente controlados pelo uso de anestésicos tópicos (como por exemplo lidocaína, butambeno) e analgésicos administrados por via oral (como por exemplo paracetamol, dipirona). Se a reação for grave, o tratamento com TEPEV ® pode ser temporariamente interrompido; se for extremamente grave, deve-se, além disso, adiar temporariamente a dosagem de irradiação.

Instruções de uso Se você preferir ou for incapaz de engolir cápsulas, o conteúdo da cápsula pode ser colocado em um copo com água e ingerido imediatamente. Algum componente inerte, sem ação contra a doença, pode flutuar na superfície da água.

Você deve ter cuidado ao retirar o conteúdo da cápsula para que este não entre em contato com pele e mucosas e para que você não inale o pó ao abrir a cápsula. Pessoas que não estejam utilizando TEPEV ® não devem ser expostas a este medicamento. É recomendável utilizar luvas descartáveis ao manusear TEPEV ® ou frascos contendo hidroxiureia e lavar as mãos antes e depois do manuseio.

Se o pó se esparramar, deve ser imediatamente limpo com uma toalha úmida descartável e descartado em um recipiente fechado, como um saco plástico, assim como as cápsulas vazias. TEPEV ® deve ser mantida longe do alcance das crianças e de animais de estimação.

Para segurança e eficácia desta apresentação, TEPEV ® não deve ser administrada por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esqueceu de tomar hidroxiureia no horário pré-estabelecido, por favor procure seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Hematológicas Depressão da medula óssea (leucopenia, anemia e trombocitopenia). Anemia hemolítica (vide 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Gastrintestinais Estomatite (inflamação da mucosa oral), anorexia, náusea, vômitos, diarreia e constipação (prisão de ventre).

Dermatológicas Erupção maculopapular (erupção na pele caracterizada pelo aparecimento de manchas avermelhadas), eritema facial, eritema periférico, ulceração da pele (ferida de cicatrização difícil), lúpus eritematoso cutâneo e alterações da pele como dermatomiosite (inchaço e inflamação dos músculos). Observou-se hiperpigmentação (escurecimento da pele), pigmentação das unhas, eritema, atrofia da pele e unhas, descamação, pápulas violáceas (lesão cutânea saliente de cor violeta) e alopecia (queda de cabelo) em alguns pacientes após vários anos de tratamento de manutenção diária (longa duração) com TEPEV ®. Alopecia ocorre raramente. Câncer de pele também foi raramente observado.

Vasculite cutânea, incluindo ulcerações decorrentes da vasculite cutânea e gangrena, ocorreram em pacientes com doenças mieloproliferativas durante o tratamento com hidroxiureia. A vasculite cutânea foi relatada mais frequentemente em pacientes com um histórico de uso de, ou recebendo tratamento combinado com interferon.

Musculoesqueléticas e do tecido conectivo Lúpus eritematoso cutâneo.

Neurológicas Sonolência; raros casos de cefaleia (dor de cabeça), tontura, desorientação, alucinações e convulsões.

Respiratórias Doença pulmonar intersticial, pneumonite, alveolite, alveolite alérgica, tosse.

Renais Níveis elevados no sangue de ácido úrico, ureia e creatinina; raros casos de disúria (dificuldade e dor ao urinar).

Hipersensibilidade Febre induzida por medicamentos.

Febre alta (> 39 °C) que requer hospitalização foi relatada em alguns casos concomitantemente com manifestações gastrointestinais, pulmonares, musculoesqueléticas, hepatobiliares, dermatológicas ou cardiovasculares. O quadro tipicamente ocorre dentro de 6 semanas do início com hidroxiureia, mas é prontamente resolvido após a sua descontinuação. Na readministração de hidroxiureia, a febre reapareceu dentro de 24 horas.

Outras Febre, calafrios, mal-estar, astenia (fraqueza muscular), azoospermia (ausência de espermatozoides) ou oligospermia (número reduzido de espermatozóides), aumento de enzimas do fígado, colestase (redução do fluxo do líquido biliar) hepatite e síndrome da lise tumoral. Retenção anormal de bromossulfaleína foi também relatada. Casos raros de reações pulmonares agudas [infiltrados pulmonares difusos/fibrose e dispneia (falta de ar)].

Informe seu médico imediatamente caso apresente febre, tosse ou problemas respiratórios. Tais sintomas podem ser sinais de Doença Pulmonar Intersticial, uma doença pulmonar séria.

Em pacientes HIV-positivos recebendo tratamento combinado de hidroxiureia e outros medicamentos antirretrovirais, em particular a didanosina + estavudina, relatou-se pancreatite fatal e não-fatal, hepatotoxicidade e falência do fígado resultando em morte e neuropatia periférica grave.

Associação de TEPEV ® e radioterapia As reações adversas observadas com o tratamento combinado de TEPEV ® e radioterapia foram semelhantes àquelas relatadas com o uso de TEPEV ® isoladamente, principalmente diminuição da função da medula óssea (leucopenia e anemia) e irritação gástrica. Quase todos os pacientes recebendo um ciclo adequado de tratamento com a associação de

TEPEV ® e radioterapia irão desenvolver leucopenia. Trombocitopenia (<100.000/mm

• 3) tem ocorrido raramente e usualmente na presença de leucopenia acentuada. TEPEV ® pode potencializar algumas reações adversas normalmente relatadas com a radioterapia isolada, tais como desconforto gástrico e mucosite (inflamação das mucosas).

A Tabela abaixo inclui todos os eventos adversos citados acima agrupados de acordo com a frequência e a classificação órgão-sistema, seguindo as seguintes categorias:

• Muito comum: > 1/10 (> 10%)
• Comum (frequente): >1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%)
• Incomum (Infrequente): > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)
• Rara: > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%)
• Muito rara: < 1/10.000 (< 0,01%)
• Não conhecida: Não pode ser estimada pelos dados disponíveis.

Eventos adversos reportados durante a fase clínica ou no período de pós-

Comercialização:

Classificação Órgão-Sistema Frequência Eventos adversos Desordens do sistema reprodutivo e mama Muito comum Azoospermia, oligospermia Infecções e infestações Rara Gangrena Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Comum Câncer de pele Desordens do sangue e sistema linfático Muito comum Falência da medula óssea, diminuição de linfócitos CD4, leucopenia, trombocitopenia, anemia Não conhecida Anemia hemolítica Desordens do Metabolismo e Nutrição Muito comum Anorexia Rara Síndrome da lise tumoral Desordens pisiquiátricas Comum Alucinação, desorientação Desordens do sistema nervoso Comum Convulsão, tontura, neuropatia periférica, sonolência, dor de cabeça Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino Comum Fibrose pulmonar, infiltração nos pulmões, dispneia Não conhecida Doença pulmonar intersticial, pneumonite, alveolite, alveolite alérgica, tosse Desordens gastrintestinais Muito comum Pancreatite 1, náusea, vômito, diarreia, estomatite, constipação, mucosite, desconforto estomacal, dispepsia (dificuldade de digestão) Desordens hepatobiliares Comum Hepatotoxidade 1, aumento das enzimas hepáticas, colestase, hepatite Desordens musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Não conhecida Lúpus eritematoso sistêmico Desordens do tecido subcutâneo e pele Muito comum Vasculites cutâneas, dermatomiosites, alopecia, erupção maculopapular, erupção papular, esfoliação cutânea, atrofia cutânea, úlcera cutânea, eritema, hiperpigmentação cutânea, desordens nas unhas Não conhecida Pigmentação das unhas, lúpus eritematoso cutâneo Desordens renais e urinárias Muito comum Disúria aumento de creatinina no sangue, aumento de ureia no sangue, aumento de ácido úrico no sangue Desordens gerais e condições de administração local Muito comum Pirexia (febre), astenia, calafrios, mal-estar 1Pancreatite fatal e não-fatal e hepatotoxicidade foram relatadas em pacientes HIV-positivos que receberam hidroxiureia em combinação com agentes antirretrovirais, em particular didanosina + estavudina.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Relatou-se toxicidade mucocutânea aguda em pacientes recebendo hidroxiureia em doses várias vezes superiores à dose terapêutica. Irritação da pele acompanhada por quadro doloroso, eritema violáceo (manchas com tons violeta), edema (inchaço) das palmas das mãos e sola dos pés seguida de descamação dos mesmos, hiperpigmentação (escurecimento) grave generalizada da pele e estomatite também foram observadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS n°. 1.0235.1214 Farm. Resp.: Drª. Telma Elaine Spina CRF-SP nº 22.234

Ems s/a.

Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08 Bairro Chácara Assay – CEP: 13186-901 – Hortolândia/SP

Cnpj: 57.507.378/0003-65

Indústria brasileira

SAC – 0800-0191914 www.ems.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 14/01/2021. bula-pac-325376-EMS-140121 H istó rico d e A ltera çã o d a B u la D a d o s d a su b m issã o eletrô n ica D a d o s d a p etiçã o /n o tifica çã o q u e a ltera b u la D a d o s d a s a ltera çõ es d e b u la s D a ta d o exp ed ien te N º. exp ed ien te A ssu n to D a ta d o exp ed ien te N º. exp ed ien te A ssu n to D a ta d e a p ro v a ção Iten s d e b u la V ersõ es (V P /V P S ) A p resen ta çõ es rela cio n a d a s 0 2 /0 8 /20 1 7 1 6 1 36 0 5 /17 -5 (1 0 45 7 ) -S IM IL A R – Inclu são Inicial d e T exto d e B ula– R D C 6 0 /1 2 N /A N /A N /A N /A S ub m issão eletrô nica p ara d isp o nib ilização d o texto d e b ula no B ulário eletrô nico d a A N V IS A .

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8 . q u a is o s m a l e s q u e e s t e m e d ic a m e n t o p o d e m e c a u s a r ?

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Iii - d iz e r e s l e g a is

Identificação do medicamento

TEPEV ® hidroxiureia

EMS S/A cápsula dura 500 mg

TEPEV ® hidroxiureia

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Cápsula dura de 500 mg. Embalagem contendo frascos ou blisters de 100, 150 e 200* unidades.

*Embalagem hospitalar.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura contém: hidroxiureia............................................................................................................................................................... 500 mg excipiente*qsp................................................................................................................................................. 1cápsula dura *lactose monoidratada, fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico, estearato de magnésio, vermelho de eritrosina dissódica, azul brilhante, vermelho allura 129, amarelo crespúsculo, dióxido de titânio, gelatina.

Indicações tepev

® é indicada para o tratamento de leucemia mielocítica crônica resistente 1 e melanoma

Tepev

®, em combinação com radioterapia, é também indicada para o tratamento de carcinoma de células escamosas primárias (epidermóides) de cabeça e pescoço 3 (excluindo os lábios) e carcinoma de colo uterino 4.

1CID C92.1 - Leucemia mielóide crônica;

2CID C43 - Melanoma maligno da pele;

3CID C01 – Neoplasia maligna da base da língua;

3CID C02 – Neoplasia maligna de outras partes e de partes não especificadas da língua;

3CID C03 – Neoplasia maligna da gengiva;

3CID C04 – Neoplasia maligna do assoalho da boca;

3CID C05 – Neoplasia maligna do palato;

3CID C06 – Neoplasia maligna de outras partes e de partes não especificadas da boca;

3CID C09 - Neoplasia maligna das amígdalas;

3CID C10 – Neoplasia maligna da orofaringe;

3CID C11 – Neoplasia maligna da nasofaringe;

3CID C12 – Neoplasia maligna de seio piriforme;

3CID C13 – Neoplasia maligna da hipofaringe;

4CID C53 - Neoplasia maligna do colo do útero.

Resultados de eficácia

Tratamento da Leucemia Mielóide Crônica (LMC) Um estudo randomizado controlado comparou hidroxiureia e bussulfano para o tratamento da LMC. A sobrevida média foi de 45 meses para bissulfano e de 58 meses para hidroxiureia (p=0.008). As taxas de sobrevida em 5 anos foram de 32% e 44%, respectivamente.

Uma meta-análise com dados individuais do Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group (2000) incluiu 3 estudos randomizados e comparou 812 pacientes tratados com hidroxiureia ou bussulfano. A análise foi feita por intenção de tratamento. No grupo que apresentava cromossomo Philadelphia positivo (690 pacientes), foi observada sobrevida em 4 anos de 45,1% para o grupo tratado com bussulfano versus 53,6% para o grupo que recebeu hidroxiureia, com benefício absoluto de 8,5% (IC 95%, 0,1-16,9; p=0,01).

Concomitante a Radioterapia em Câncer de Colo Uterino Piver (1989) realizou um estudo randomizado duplo-cego com 25 pacientes portadoras de carcinoma de colo de útero em estágio IIIB (FIGO) para comparar hidroxiureia e placebo, concomitantes a radioterapia pélvica. Foi realizada avaliação de toxicidade e sobrevida. A sobrevida livre de doença em 5 anos foi de 54% para o grupo tratado com hidroxiureia e de 18% para o grupo que recebeu placebo.

O Gynecologic Oncology Group (Stehman, 1993) realizou um estudo randomizado que comparou hidroxiureia e o misonidazol (radiossensibilizante) concomitantes à radioterapia em pacientes com carcinoma de colo uterino nos estágios IIB a IVA. Foram randomizados 157 pacientes para o grupo do misonidazol e 137 para o grupo do hidroxiureia. Foi realizada análise de sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A sobrevida livre de progressão em 5 anos foi de 52,8% no grupo que recebeu hidroxiureia e 42,4% no grupo tratado com misonidazol (p=0,05). A sobrevida global foi de 52,9% para hidroxiureia versus 43,9% para o misonidazol (p=0,066).

Outra meta-análise da Cochrane Database realizada em 2005 avaliou o benefício da radioterapia concomitante à radioterapia comparada àquela isoladamente. Foram incluídos estudos randomizados que comparavam radioterapia exclusiva em câncer de colo uterino localmente avançado versus radioterapia e esquemas diferentes de quimioterapia concomitantes. Foram incluídos estudos com hidroxiureia e estudos onde também foi realizada quimioterapia adjuvante.

Estudos que utilizaram radiossensibilizantes e radioprotetores no braço experimental não foram incluídos. Nessa meta-análise, foram incluídos 4580 pacientes de 19 trabalhos originais. Como resultado principal, observou-se que a quimioterapia concomitante à radioterapia foi superior à radioterapia exclusiva, independente da quimioterapia incluir ou não platina, com benefício absoluto de 10% para sobrevida global e 13% para sobrevida livre de progressão.

Concomitante a Radioterapia em Câncer de Cabeça e Pescoço Richards (1969) realizou um estudo randomizado duplo-cego para avaliar a eficácia de hidroxiureia concomitante à radioterapia em carcinoma de cabeça e pescoço sem tratamento prévio. Foram randomizados 40 pacientes, 20 no grupo 1 (placebo e radioterapia) e 20 no grupo 2 (hidroxiureia e radioterapia). Em relação aos pacientes avaliáveis, observou-se 100% de regressão tumoral em 7 dos 9 pacientes que receberam hidroxiureia comparado com 1 dos 7 pacientes que receberam placebo. A regressão tumoral mais significativa foi observada nos linfonodos.

Diversos artigos avaliaram a administração concomitante de fluoruracila e hidroxiureia com a radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Uma vez que esses medicamentos são seletivamente tóxicos para as células durante a fase S, que é uma fase relativamente radiorresistente do ciclo celular, estas podem superar a resistência à radioterapia.

Essa mesma combinação também foi avaliada associada ao paclitaxel e à cisplatina, em relação à sobrevida e toxicidade. A sobrevida livre de progressão em 3 anos variou entre 62% e 72% e a sobrevida global em 3 anos, entre 55% e 60%.

Garden (2004) realizou um estudo randomizado fase II avaliando 3 esquemas de quimioterapia combinados à radioterapia pelo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) em pacientes com carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço nos estágios III ou IV (cavidade oral, hipofaringe e orofaringe). Os grupos foram divididos em: braço 1 (cisplatina e fluoruracila infusional), braço 2 (hidroxiureia e fluoruracila infusional) e braço 3 (paclitaxel e cisplatina semanais). Os 3 grupos receberam radioterapia na dose de 70cGy em 35 frações. Foi realizada avaliação de resposta, sobrevida livre de doença, sobrevida global e toxicidade em 231 pacientes. A taxa de reposta completa foi de 76% no grupo 1, 75% no grupo 2 e 82% no grupo 3. A sobrevida livre de doença em 2 anos foi de 38,2% para o braço 1, 48,6% para o braço 2 e de 51,3% para o braço 3. A sobrevida global em 2 anos foi de 57,4% no braço 1, 69,4% no braço 2 e 66,6% no braço 3.

ORTOG (Spencer, 2008) realizou um estudo prospectivo fase II multi-institucional para avaliar o tratamento com re-irradiação concomitante à quimioterapia com hidroxiureia e fluoruracila em bolus em pacientes com carcinoma escamoso de cabeça e pescoço recidivado ou com segundo tumor primário em área previamente irradiada. Foram avaliados 79 pacientes dos 86 incluídos em relação à toxicidade e sobrevida. Foi observada sobrevida em 2 anos de 15,2% e de 3,8% em 5 anos. Os pacientes que terminaram a radioterapia inicial há mais de 1 ano apresentaram maior sobrevida quando comparados aos que foram tratados há menos de 1 ano (sobrevida média 8,8 meses versus 5,8 meses; p=0,036).

Tratamento do Melanoma Maligno Metastático Hellmann (1974) realizou uma revisão do tratamento do melanoma com quimioterápicos, entre eles o hidroxiureia. A taxa de resposta com hidroxiureia isolado em 232 pacientes portadores de melanoma metastático foi de 24%.

Cassileth (1967) avaliou o tratamento com hidroxiureia em 14 pacientes portadores de melanoma avançado, mas não foi observada resposta objetiva com esse agente isolado. No entanto, 3 pacientes que realizaram o tratamento concomitante à radioterapia em sistema nervoso central para metástases cerebrais tiveram redução das lesões, sugerindo potencial efeito radiossensibilizador.

Carter (1976) randomizou 270 pacientes portadores de melanoma metastático e comparou os seguintes esquemas de quimioterapia: dacarbazina isolada; dacarbazina, lomustina e vincristina; dacarbazina, carmustina e vincristina; e dacarbazina, carmustina e hidroxiureia. Foram avaliados 243 pacientes em relação à taxa de resposta, toxicidade e sobrevida. Não foram observadas diferenças entre os quatro braços de tratamento. A taxa de resposta foi 17,3% para pacientes avaliáveis e 15,5% para todos os pacientes que entraram no estudo.

Características farmacológicas

Descrição As cápsulas contém hidroxiureia.

Hidroxiureia é um pó essencialmente insípido, branco a quase branco e cristalino. É higroscópico e livremente solúvel em água mas praticamente insolúvel em álcool. Sua fórmula empírica é CH4N2O2 e o peso molecular é 76,05 g/mol.

Sua estrutura quimica é:

Propriedades Farmacodinâmicas O mecanismo de ação exato pelo qual a hidroxiureia produz seus efeitos antineoplásicos não é conhecido. Vários estudos em culturas de tecidos, ratos e humanos embasam a hipótese de que a hidroxiureia provoca uma inibição imediata da síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA), agindo como um inibidor da ribonucleotídeo redutase, sem interferir na síntese do ácido ribonu-cleico ou da proteína.

Potencialização da Radioterapia Três mecanismos de ação foram postulados para a potencialização da eficácia da radioterapia combinada com a hidroxiureia no tratamento do carcinoma de células escamosas (epidermóide) de cabeça e pescoço. Estudos in vitro utilizando células de hamster chinês sugerem que a hidroxiureia (1) é letal para as células na fase-S normalmente radiorresistentes, e, (2) mantém outras células do ciclo celular na fase G1 ou fase de pré-síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA) quando elas são mais suscetíveis aos efeitos da irradiação. O terceiro mecanismo de ação baseia-se, teoricamente, em estudos in vitro de células HeLa; ao que parece, a hidroxiureia, pela inibição da síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA), impede o processo normal de reparo das células atingidas, porém, não destruídas pela irradiação, diminuindo, desse modo, seus índices de sobrevivência. As sínteses de ácido ribonucleico (RNA) e de proteína não apresentam alterações.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção: a hidroxiureia é prontamente absorvida após administração oral. Picos de níveis plasmáticos são alcançados em 1 a 4 horas após uma dose oral. Com doses aumentadas, são observados picos médios de concentrações plasmáticas e área sob a curva (ASC) de concentração plasmática versus tempo desproporcionalmente maiores. Não há dados sobre o efeito dos alimentos na absorção da hidroxiureia.

Distribuição: a hidroxiureia distribui-se rápida e extensamente pelo organismo, apresentando um volume de distribuição estimado aproximando-se ao da água corporal total. As razões entre fluidos do plasma e ascite variam de 2:1 até 7,5:1.

A hidroxiureia concentra-se nos leucócitos e eritrócitos. A hidroxiureia atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo: até 50% da dose oral sofre conversão através de vias metabólicas que não estão totalmente caracterizadas.

Uma delas é provavelmente o metabolismo hepático saturável. Outra via menor pode ser a degradação a ácido acetohidroxâmico pela urease encontrada nas bactérias intestinais.

Eliminação: a excreção da hidroxiureia em humanos provavelmente é um processo linear renal de primeira ordem. Em pacientes com malignidades, a eliminação renal varia de 30 a 55% da dose administrada.

Populações especiais Nenhuma informação é disponível considerando diferenças farmacocinéticas devido à idade, sexo ou raça.

Insuficiência renal Como a excreção renal é uma via de eliminação, deve-se considerar a redução da dose nesta população.

Foi conduzido um estudo aberto, multicêntrico, não randomizado, de dose única em pacientes adultos com anemia falciforme para avaliar a influência da função renal sobre a farmacocinética da hidroxiureia. Neste estudo, pacientes com a função renal normal (depuração da creatinina > 80 mL/min), com insuficiência renal leve (depuração da creatinina entre 50-80 mL/min) ou com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30mL/min), receberam hidroxiureia em uma dose única de 15 mg/kg, alcançada empregando-se combinações de cápsulas de 200 mg, 300 mg ou 400 mg.

Pacientes com doença renal no último estágio receberam 2 doses de 15 mg/kg, separadas por 7 dias; a primeira administrada 4 horas após a sessão de hemodiálise; a segunda antes da hemodiálise. Neste estudo, a média de exposição (ASC) em pacientes que apresentavam depuração de creatinina < 60 mL/min foi aproximadamente 64% maior do que em pacientes com função renal normal. Os resultados sugerem que a dose inicial de hidroxiureia deve ser reduzida quando utilizada para tratar pacientes com comprometimento renal (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8.

Posologia e modo de usar).

Insuficiência hepática Não há dados que sustentem uma recomendação específica para ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Contraindicações

O medicamento é contraindicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade prévia à hidroxiureia ou a qualquer outro componente da formulação.

Advertências e precauções

O tratamento com TEPEV ® não deve ser iniciado se a função da medula óssea estiver deprimida, ou seja, leucopenia (< 2.500 células/mm 3), trombocitopenia (< 100.000/mm 3), ou anemia grave. TEPEV ® pode produzir supressão da medula óssea; a leucopenia é, em geral, a primeira e mais comum manifestação. Trombocitopenia e anemia ocorrem menos frequentemente e são raramente observadas sem uma leucopenia precedente. A depressão da medula óssea ocorre mais provavelmente em pacientes que tenham sido submetidos anteriormente à radioterapia ou ao tratamento com agentes quimioterápicos citotóxicos. TEPEV ® deve ser usada com cautela nestes pacientes. A recuperação da mielosupressão é rápida quando o tratamento é interrompido.

Foram relatados casos de anemia hemolítica em pacientes tratados com hidroxiureia para doenças mieloproliferativas (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). Pacientes que desenvolvem anemia persistente devem ter exames laboratoriais avaliados para hemólise. Em caso de diagnóstico confirmado de anemia hemolítica, hidroxiureia deve ser descontinuado.

A anemia grave deve ser corrigida antes do início do tratamento com TEPEV ®.

Anormalidades eritrocíticas: eritropoiese megaloblástica, que é autolimitante, é frequentemente observada no início do tratamento com TEPEV ® . A alteração morfológica assemelha-se à encontrada na anemia perniciosa, porém não está relacionada à deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico. A macrocitose pode mascarar o desenvolvimento acidental da deficiência de ácido fólico; determinações regulares do ácido fólico sérico são recomendadas. A hidroxiureia também pode retardar a depuração de ferro plasmático e reduzir a proporção de ferro utilizada pelos eritrócitos, porém não parece alterar o tempo de sobrevida dos glóbulos vermelhos.

Pacientes que tenham recebido radioterapia anterior podem sofrer exacerbação de eritema pós-irradiação quando tratados com TEPEV ®.

Pancreatite fatal e não-fatal ocorreu em pacientes HIV-positivos durante terapia com hidroxiureia e didanosina, com ou sem estavudina. Hepatotoxicidade e falência hepática resultando em morte foram relatadas durante a vigilância pós-comercialização em pacientes HIV-positivos recebendo terapia com hidroxiureia e outros agentes antirretrovirais.

Eventos hepáticos fatais foram relatados mais frequentemente em pacientes recebendo terapia combinada com hidroxiureia, didanosina e estavudina. Essa combinação deve ser evitada (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Neuropatia periférica, grave em alguns casos, foi relatada em pacientes HIV-positivos recebendo hidroxiureia em combinação com agentes antirretrovirais, incluindo didanosina, com ou sem estavudina (vide 9. REAÇÕES

Adversas).

Toxicidades cutâneas vasculíticas incluindo ulcerações vasculíticas e gangrena, ocorreram em pacientes com desordens mieloproliferativas durante a terapia com hidroxiureia. Estas vasculites cutâneas foram relatadas mais frequentemente nos pacientes com um histórico de, ou recebendo terapia concomitantemente com interferon. Devido aos resultados clínicos potencialmente graves das ulcerações decorrentes da vasculite cutânea relatadas em pacientes com doença mieloproliferativa, hidroxiureia deve ser descontinuada se estas ulcerações se desenvolverem e agentes citorredutores alternativos devem ser iniciados conforme indicados.

Em pacientes recebendo terapia com hidroxiureia por longo período para desordens mieloproliferativas, como policitemia vera e trombocitemia, relatou-se leucemia secundária. Não se sabe se esse efeito leucemogênico é secundário à hidroxiureia ou à doença de base do paciente. Câncer de pele também foi relatado em pacientes recebendo hidroxiureia por longo período. Os pacientes devem ser aconselhados a proteger a pele da exposição ao sol, realizar autoinspeção da pele durante o tratamento e após a descontinuação da terapia com hidroxiureia e ser rastreados para malignidades secundárias durante a rotina de visitas de acompanhamento.

Os pacientes devem ser alertados para manterem uma ingestão adequada de líquidos.

Distúrbios respiratórios:

Doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite e alveolite / alveolite alérgica foram relatados em pacientes tratados por neoplasia mieloproliferativa e podem estar associados a desfecho fatal. Pacientes que desenvolvem pirexia, tosse, dispneia ou outros sintomas respiratórios devem ser cuidadosamente monitorados, investigados e tratados. A hidroxiureia deve ser prontamente descontinuada e o tratamento com corticosteroides parece estar associado à resolução dos eventos pulmonares (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade A hidroxiureia é inequivocadamente genotóxica e um carcinógeno presumível que implica risco de carcinogenicidade para humanos.

A hidroxiureia é mutagênica in vitro para bactérias, fungos, protozoários e células de mamíferos. A hidroxiureia é clastogênica in vitro (células de hamster, linfoblastos humanos) e in vivo (ensaio SCE em roedores, ensaio em micronúcleos de camundongos). A hidroxiureia causa a transformação de células embrionárias de roedores em um fenótipo tumorigênico.

Estudos convencionais de longa duração para avaliar o potencial carcinogênico de hidroxiureia não foram realizados.

No entanto, administração intraperitoneal de 125-250 mg/kg (cerca de 0,6-1,2 vezes a dose oral diária máxima recomendada para humanos, baseada em mg/m

• 2) três vezes por semana por 6 meses a ratos fêmeas aumentou a incidência de tumores mamários em ratos sobrevivendo até 18 meses, comparada ao controle.

A hidroxiureia administrada a ratos machos a 60mg/kg/dia (cerca de 0,3 vezes a dose oral diária máxima recomendada para humanos, baseada em mg/m

• 2) produziu atrofia testicular, diminuiu espermatogênese e reduziu significativamente sua habilidade de fecundar as fêmeas.

Insuficiência renal

TEPEV ® deve ser usada com precaução em pacientes com disfunção renal (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE

Usar).

Gravidez, Lactação e Fertilidade Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Gravidez A hidroxiureia demonstrou ser um potente agente teratogênico em uma ampla variedade de modelos animais, incluindo camundongos, ratos, hamsters, coelhos, gatos, suínos de pequeno porte, cachorros e macacos. O espectro de efeitos após exposição pré-natal à hidroxiureia inclui morte embrio-fetal, diversas má-formações fetais intestinais e do esqueleto, crescimento retardado e déficit funcional.

TEPEV ® pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se TEPEV ® for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante a terapia com TEPEV ® , a paciente deve ser notificada a respeito dos riscos potenciais para o feto. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante a terapia com TEPEV ® .

Lactação A hidroxiureia é secretada no leite humano. Devido ao seu potencial de causar reações adversas graves em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o tratamento, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.

Fertilidade Azoospermia ou oligospermia, por vezes reversível, foram observadas nos homens. Pacientes do sexo masculino devem ser informados sobre a possibilidade de conservação de esperma antes do início da terapia.

A hidroxiureia pode ser genotóxica. Homens sob terapia são aconselhados a usar contraceptivos seguros durante e pelo menos um ano após a terapia (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de hidroxiureia em crianças não foram estabelecidas.

Uso geriátrico Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de TEPEV ® e podem necessitar regimes terapêuticos com dosagens mais baixas.

Efeito na capacidade de dirigir / operar máquinas O efeito de hidroxiureia sobre dirigir ou operar máquinas não foi estudado. Como TEPEV ® pode provocar sonolência e outros efeitos neurológicos (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS), a vigília pode estar prejudicada.

Vacinação O uso concomitante de TEPEV ® com uma vacina viva pode potencializar a replicação do vírus da vacina e/ou pode aumentar a reação adversa do vírus da vacina pois os mecanismos normais de defesa podem ser suprimidos por

TEPEV ®. A vacinação com uma vacina viva em um paciente tomando hidroxiureia pode resultar em infecção grave. A resposta de anticorpos do paciente às vacinas pode ser diminuída. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada e um parecer individual de um especialista deve ser solicitado (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Interações medicamentosas

Interação medicamento - medicamento Estudos prospectivos sobre o potencial da hidroxiureia em interagir com outros medicamentos não foram realizados.

O uso simultâneo de hidroxiureia e outros agentes mielossupressores ou radioterapia pode aumentar a probabilidade de ocorrência de depressão da medula óssea ou outras reações adversas (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e

Reações adversas).

Estudos in vitro mostraram um aumento significativo na atividade citotóxica da citarabina em células tratadas com a hidroxiureia. Não se sabe se esta interação pode levar a uma toxicidade sinergística ou se há necessidade de modificar as doses de citarabina.

Interação medicamento – exame laboratorial Estudos têm mostrado que a hidroxiureia tem interferência analítica em enzimas (urease, uricase e desidrogenase láctica) usadas na determinação de ureia, ácido úrico e ácido lático, provocando resultados elevados falsos nos pacientes tratados com hidroxiureia.

Interação medicamento - alimento Não há dados sobre o efeito dos alimentos na absorção da hidroxiureia. (vide 3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS: Propriedades Farmacocinéticas).

Outras interações Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal induzida pela vacina com o uso concomitante de vacinas vivas. As vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunossuprimidos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Cápsula de gelatina dura, na cor verde opaco e rosa opaco, contendo granulado na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

A posologia deve ser baseada no peso real ou ideal do paciente, levando-se em conta o menor valor. TEPEV ® deve ser administrada por via oral.

Tumores Sólidos Terapia intermitente: 80 mg/kg administrados por via oral como dose única a cada três dias.

Terapia contínua: 20 - 30 mg/kg administrados por via oral em dose única diária.

O esquema de dosagem intermitente pode oferecer a vantagem de reduzir a toxicidade (por exemplo: depressão da medula óssea).

Terapia concomitante com irradiação (carcinoma de cabeça e pescoço e colo uterino): 80 mg/kg administrados por via oral em dose única a cada três dias.

A administração de TEPEV ® deve ser iniciada no mínimo sete dias antes do começo da irradiação e continuada durante a radioterapia e daí em diante, indefinidamente, contanto que o paciente seja mantido sob observação adequada e não evidencie nenhuma toxicidade incomum ou grave.

Leucemia Mielocítica Crônica Resistente Terapia contínua: 20-30 mg/kg administrados por via oral como uma dose única diária.

Um período adequado de estudo para a determinação da eficácia de hidroxiureia é de 6 semanas. Se houver resposta clínica aceitável, deve-se continuar o tratamento indefinidamente. O tratamento deve ser interrompido se o número de leucócitos diminuir para menos de 2.500/mm 3, ou a contagem de plaquetas for inferior a 100.000/mm 3. Nestes casos, a contagem deve ser reavaliada após 3 dias e a terapia reiniciada quando os valores voltarem ao normal. A recuperação hematopoiética é, geralmente, rápida. Se não ocorrer recuperação imediata durante o tratamento associado entre

TEPEV ® e a radioterapia, esta última também pode ser interrompida. A anemia, mesmo se grave, pode ser controlada sem interrupção da terapia com TEPEV ® .

Insuficiência renal Como a excreção renal é uma via de eliminação, deve-se considerar a redução da dose de TEPEV ® nesta população (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Monitoramento intenso dos parâmetros hematológicos é recomendado.

Insuficiência hepática Não há dados que forneçam orientação específica para ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática.

Monitoramento intenso dos parâmetros hematológicos é recomendado.

Pacientes idosos Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de TEPEV ® e podem precisar de regimes terapêuticos com dosagens mais baixas. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Terapia concomitante O uso de TEPEV ® em associação com outros agentes mielossupressores pode necessitar de ajuste de dose.

Como a hidroxiureia pode aumentar o nível sérico de ácido úrico, pode ser necessário o ajuste da dose de medicamentos uricosúricos.

TEPEV ® deve ser administrada cuidadosamente em pacientes que tenham recebido recentemente radioterapia extensa ou quimioterapia com outros medicamentos citotóxicos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9.

Reações adversas).

Alterações gástricas graves, como náusea, vômitos e anorexia, resultantes do tratamento associado, podem ser habitualmente controladas pela interrupção da administração de TEPEV ®.

Dor ou desconforto proveniente da inflamação das mucosas no local irradiado (mucosite) são usualmente controlados por medidas como anestésicos tópicos e analgésicos administrados por via oral. Se a reação for grave, o tratamento com

TEPEV ® pode ser temporariamente interrompido; se for extremamente grave, deve-se, além disso, adiar temporariamente a dosagem de irradiação.

Instruções de uso Se o paciente preferir ou for incapaz de engolir cápsulas, o conteúdo da cápsula pode ser transferido para um copo de água e ingerido imediatamente. Algum componente inerte usado como veículo na cápsula pode não se dissolver e assim, flutuar na superfície.

Os pacientes que tomam o medicamento transferindo o seu conteúdo para um copo com água devem ser avisados de que se trata de um fármaco potente que deve ser manipulado com cuidado. Os pacientes devem ser alertados para não permitir que o pó entre em contato com a pele e mucosas, evitando inclusive a inalação do pó quando da abertura da cápsula. Pessoas que não estejam utilizando hidroxiureia não devem ser expostas ao mesmo. Para reduzir o risco de exposição, deve-se utilizar luvas descartáveis ao manusear TEPEV ® ou frascos contendo hidroxiureia. Ao manusear

TEPEV ® , deve-se lavar as mãos antes e depois do contato com o frasco ou cápsulas. Se o pó se esparramar, deve ser imediatamente limpo com uma toalha úmida descartável e desprezado em um recipiente fechado, como um saco plástico, assim como as cápsulas vazias. TEPEV ® deve ser mantida longe do alcance das crianças e de animais de estimação.

Recomendações para manuseio e disposição apropriados de medicamentos antineoplásicos Para minimizar o risco de exposição dérmica, deve-se sempre utilizar luvas impermeáveis ao manusear o frasco contendo cápsulas de 500 mg de TEPEV ®. Isto se aplica para o manuseio das atividades clínicas, farmacêuticas, de armazenamento, e cuidados domésticos, incluindo esvaziamento do frasco e inspeção, transporte dentro de uma instalação, e preparação da dose e administração.

Procedimentos para o manuseio e dispensação adequados de medicamentos antineoplásicos devem ser considerados.

Muitos guias sobre este assunto têm sido publicados. Não existe consenso geral de que todos os procedimentos recomendados nos guias são necessários e apropriados.

Para segurança e eficácia desta apresentação, TEPEV ® não deve ser administrada por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Hematológicas Depressão da medula óssea (leucopenia, anemia e trombocitopenia). Anemia hemolítica (vide 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Gastrintestinais Estomatite, anorexia, náusea, vômitos, diarreia e constipação.

Dermatológicas Erupção maculopapular, eritema facial, eritema periférico, ulceração da pele, lúpus eritematoso cutâneo e alterações da pele como dermatomiosite. Observou-se pigmentação das unhas, eritema, atrofia da pele e unhas, descamação, pápulas violáceas e alopecia em alguns pacientes após vários anos de terapia de manutenção diária (longa duração) com hidroxiureia. Alopecia ocorre raramente. Câncer de pele também foi raramente observado.

Vasculite cutânea, incluindo ulcerações decorrentes da vasculite cutânea e gangrena, ocorreram em pacientes com desordens mieloproliferativas durante a terapia com TEPEV ®. A vasculite cutânea foi relatada mais frequentemente em pacientes com um histórico de, ou recebendo, terapia concomitante com interferon (vide 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Musculoesqueléticas e do tecido conectivo Lúpus eritematoso cutâneo.

Neurológicas Sonolência, raros casos de cefaleia, tontura, desorientação, alucinações e convulsões.

Respiratórias Doença pulmonar intersticial, pneumonite, alveolite, alveolite alérgica, tosse.

Renais Níveis elevados de ácido úrico sérico, ureia e creatinina; raros casos de disúria.

Hipersensibilidade Febre induzida por medicamentos.

Febre alta (> 39 °C) que requer hospitalização foi relatada em alguns casos concomitantemente com manifestações gastrointestinais, pulmonares, musculoesqueléticas, hepatobiliares, dermatológicas ou cardiovasculares. O quadro tipicamente ocorre dentro de 6 semanas do início com hidroxiuia, mas é prontamente resolvido após a sua descontinuação. Na readministração de hidroxiureia, a febre reapareceu dentro de 24 horas.

Outras Febre, calafrios, mal-estar, astenia, azoospermia, oligospermia, elevação de enzimas hepáticas, colestase, hepatite e síndrome da lise tumoral. Retenção anormal de bromossulfaleína foi relatada. Casos raros de reações pulmonares agudas (infiltrados pulmonares difusos/fibrose e dispneia).

Em pacientes HIV-positivos recebendo terapia combinada de hidroxiureia e outros agentes antirretrovirais, em particular a didanosina + estavudina, relatou-se pancreatite fatal e não-fatal, hepatotoxicidade, e neuropatia periférica grave.

No estudo clínico ACTG 5025, relatou-se um declínio mediano de células CD4 em aproximadamente 100/mm3, em pacientes recebendo hidroxiureia em combinação com didanosina, estavudina e indinavir.

Associação de TEPEV ® e radioterapia As reações adversas observadas com o tratamento associado entre hidroxiureia e radioterapia foram semelhantes àquelas relatadas com o uso da hidroxiureia isoladamente, principalmente depressão da medula óssea (leucopenia e anemia) e irritação gástrica. Quase todos os pacientes recebendo um ciclo adequado de tratamento com a associação de hidroxiureia e radioterapia irão desenvolver leucopenia. Trombocitopenia (<100.000/mm

• 3) tem ocorrido raramente e usualmente na presença de leucopenia acentuada. Hidroxiureia pode potencializar algumas reações adversas normalmente relatadas com a radioterapia isolada, tais como desconforto gástrico e mucosite.

A tabela abaixo inclui todos os eventos adversos citados acima agrupados de acordo com a frequência e a classificação órgão-sistema, seguindo as seguintes categorias:

• Muito comum: > 1/10 (> 10%)
• Comum (frequente): >1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%)
• Incomum (Infrequente): > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)
• Rara: > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%)
• Muito rara: < 1/10.000 (< 0,01%)
• Não conhecida: Não pode ser estimada pelos dados disponíveis.

Eventos adversos reportados durante a fase clínica ou no período de pós-

Comercialização:

Classificação Órgão-Sistema Frequência Eventos adversos Desordens do sistema reprodutivo e mama Muito comum Azoospermia, oligospermia Infecções e infestações Rara Gangrena Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Comum Câncer de pele Desordens do sangue e sistema linfático Muito comum Falência da medula óssea, diminuição de linfócitos CD4, leucopenia, trombocitopenia, anemia Não conhecida Anemia hemolítica Desordens do Metabolismo e Nutrição Muito comum Anorexia Rara Síndrome da lise tumoral Desordens pisiquiátricas Comum Alucinação, desorientação Desordens do sistema nervoso Comum Convulsão, tontura, neuropatia periférica, sonolência, dor de cabeça Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino Comum Fibrose pulmonar, infiltração nos pulmões, dispneia Não conhecida Doença pulmonar intersticial, pneumonite, alveolite, alveolite alérgica, tosse Desordens gastrintestinais Muito comum Pancreatite 1, náusea, vômito, diarreia, estomatite, constipação, mucosite, desconforto estomacal, dispepsia Desordens hepatobiliares Comum Hepatotoxidade 1, aumento das enzimas hepáticas, colestase, hepatite Desordens musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Não conhecida Lúpus eritematoso sistêmico Desordens do tecido subcutâneo e pele Muito comum Vasculites cutâneas, dermatomiosites, alopecia, erupção maculopapular, erupção papular, esfoliação cutânea, atrofia cutânea, úlcera cutânea, eritema, hiperpigmentação cutânea, desordens nas unhas Não conhecida Pigmentação das unhas, lúpus eritematoso cutâneo Desordens renais e urinárias Muito comum Disúria aumento de creatinina no sangue, aumento de ureia no sangue, aumento de ácido úrico no sangue Desordens gerais e condições de administração local Muito comum Pirexia (febre), astenia, calafrios, mal-estar 1Pancreatite fatal e não-fatal e hepatotoxicidade foram relatadas em pacientes HIV-positivos que receberam hidroxiureia em combinação com agentes antirretrovirais, em particular didanosina + estavudina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Relatou-se toxicidade mucocutânea aguda em pacientes recebendo hidroxiureia em doses várias vezes superiores à dose terapêutica. Irritação da pele acompanhada por quadro doloroso, eritema violáceo, edema das palmas das mãos e sola dos pés seguida de descamação dos mesmos, hiperpigmentação grave generalizada da pele e estomatite também foram observadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Registro MS n°. 1.0235.1214 Farm. Resp.: Drª. Telma Elaine Spina CRF-SP nº 22.234

Ems s/a.

Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08 Bairro Chácara Assay – CEP: 13186-901 – Hortolândia/SP

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Indústria brasileira

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 14/01/2021. bula-prof-325376-EMS-140121 H istó rico d e A ltera çã o d a B u la D ad o s d a sub m issão eletrô nica D ad o s d a p etição /no tificação q ue altera b ula D ad o s d as alteraçõ es d e b ulas D ata d o exp ed iente N º. exp ed iente A ssun to D ata d o exp ed iente N º. exp ed iente A ssun to D ata d e ap ro vação Itens d e b ula V ersõ es (V P /V P S ) A p resentaçõ es relacio nad as 0 2 /0 8 /20 1 7 1 6 1 36 0 5 /17 -5 (1 0 45 7 ) -S IM IL A R – Inclusão Inicial d e T exto d e B ula– R D C 6 0 /1 2 0 2 /0 8 /20 1 7 1 6 1 36 0 5 /17 -5 (1 0 45 7 ) -S IM IL A R – Inclusão Inicial d e T exto d e B ula– R D C 6 0 /1 2 0 2 /0 8 /20 1 7 S ub m issão eletrô nica p ara d isp o nib ilização d o texto d e b ula no B ulário eletrô nico d a A N V IS A .

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