Fosaprepitanto dimeglumina

Identificação do medicamento

Emend ®

INJETÁVEL fosaprepitanto dimeglumina Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Pó Liofilizado para Solução Para Infusão 150 mg 1 de 5

EMEND INJETÁVEL fosaprepitanto dimeglumina

Apresentações

Emend

 INJETÁVEL Pó liofilizado para solução para infusão de

• 150 mg de fosaprepitanto dimeglumina em embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

EMEND  INJETÁVEL 150 mg Cada frasco-ampola contém 245,3 mg de fosaprepitanto dimeglumina equivalente a 150 mg de fosaprepitanto ácido livre.

Excipientes: edetato dissódico, polissorbato 80, lactose anidra, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico (para ajuste do pH).

Para que este medicamento é indicado?

Seu médico prescreveu EMEND  INJETÁVEL para prevenção de náuseas e vômitos associados ao tratamento quimioterápico contra o câncer.

Como este medicamento funciona?

EMEND  INJETÁVEL é um membro da classe de medicamentos denominados antagonistas dos receptores da neurocinina 1 (NK1) que deve ser utilizado junto com outros medicamentos para prevenir e controlar as náuseas (enjôo) e os vômitos causados pelo tratamento quimioterápico.

O que mais posso fazer para ajudar a controlar minhas náuseas e vômitos?

Uma boa alimentação é importante para qualquer pessoa, mas é particularmente importante para pessoas submetidas a tratamento quimioterápico. Pequenas refeições frequentes ou um lanche antes de receber o tratamento quimioterápico também podem ajudar a melhorar a tolerância ao tratamento.

Converse com seu médico para mais informações.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar EMEND  INJETÁVEL se for alérgico ao EMEND  INJETÁVEL, ao aprepitanto ou a qualquer um de seus componentes.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Informe ao seu médico se qualquer uma das condições abaixo se aplica a você:

• qualquer problema médico atual ou passado;

2 de 5

• qualquer tipo de alergia;
• todos os medicamentos que você está tomando ou pretende tomar, mesmo os fitoterápicos e aqueles que podem ser comprados sem receita médica.

Crianças

EMEND  INJETÁVEL não foi adequadamente estudado em crianças. Portanto, EMEND  INJETÁVEL não deve ser administrado em crianças.

Idosos

EMEND  INJETÁVEL age igualmente bem e é bem tolerado da mesma forma por pacientes adultos idosos e mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Gravidez e Amamentação Informe ao médico se:

• está grávida ou planeja engravidar;
• está amamentando ou planeja amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamentodo seu médico ou cirurgião-dentista.

Dirigir ou Operar Máquinas Alguns efeitos adversos relatados com EMEND ® INJETÁVEL podem afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. A resposta individual a EMEND ® INJETÁVEL pode apresentar variações (veja o item 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?).

Interações Medicamentosas Você não deve tomar EMEND  INJETÁVEL junto com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. O uso de EMEND  INJETÁVEL junto com esses medicamentos pode resultar em problemas graves ou potencialmente fatais.

Seu médico pode querer verificar se os medicamentos estão agindo corretamente caso você esteja tomando medicamentos tais como:

• agentes ansiolíticos (como alprazolam);
• pílulas anticoncepcionais (podem não funcionar adequadamente);
• varfarina (medicamento para deixar o sangue mais fluido);
• cetoconazol (antifúngico);
• rifampicina (antibiótico);
• paroxetina (medicamento para tratar um determinado tipo de depressão);
• diltiazem (medicamento utilizado para tratamento de pressão alta);
• tolbutamida (medicamento utilizado para tratamento de diabetes);
• fenitoína (medicamento utilizado para tratamento de convulsões).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Esse medicamento não é recomendado para crianças (veja o item Crianças).

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C).

Proteger da umidade.

Após preparo, a solução final reconstituída é estável por 24 horas em temperatura até 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

3 de 5 Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter por 24 horas em temperatura até 25°C.

Aspecto

EMEND  INJETÁVEL é um pó liofilizado de cor branca a esbranquiçada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Dosagem

EMEND  INJETÁVEL 150 mg será administrado por via intravenosa aproximadamente 30 minutos antes de iniciar seu tratamento quimioterápico no Dia 1.

COMO USAR Este é um medicamento para uso intravenoso. Um profissional de saúde administrará o medicamento.

Preparação de EMEND ® INJETÁVEL 150 mg 1. Injete 5,0 mL de solução salina dentro do frasco. Assegure-se de que a solução salina seja adicionada ao longo das paredes do frasco, para evitar a formação de espuma. Balance o frasco gentilmente. Evite agitar e injetar a solução salina muito vigorosamente dentro do frasco.

2. Prepare a bolsa de infusão com 145 mL de solução salina.

3. Retire o volume total do frasco e transfira para a bolsa de infusão com 145 mL de solução salina, para um rendimento total de 150 mL de volume. Inverta gentilmente a bolsa 2-3 vezes.

EMEND  INJETÁVEL é incompatível com qualquer solução com cátions bivalentes (p.ex., Ca 2+, Mg 2+), inclusive solução de Hartman e lactato de Ringer. EMEND  INJETÁVEL não deve ser reconstituído ou misturado com soluções para as quais as compatibilidades físicas e químicas ainda não tenham sido estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Você deve tomar EMEND  INJETÁVEL conforme a receita médica. No entanto, caso você esqueça de tomar uma dose, entre em contato com seu médico para instruções adicionais.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou indesejáveis, denominados efeitos (ou reações) adversos.

A exemplo de todos os medicamentos sob prescrição médica, EMEND

 INJETÁVEL pode causar efeitos adversos. Nos estudos, os efeitos adversos em geral foram leves ou moderados.

Os efeitos adversos mais comuns em pacientes com câncer incluíram constipação, dor abdominal, indigestão e perda de apetite.

4 de 5 Reações no local da infusão (RLI) ou perto do local da infusão tem acontecido com EMEND ®

Injetável.

As reações no local da infusão mais severas ocorreram com um tipo de medicamento utilizado em quimioterapia que pode queimar ou formar bolhas (vesicante) em sua pele com efeitos colaterais incluindo dor, inchaço e vermelhidão. Morte do tecido da pele (necrose) ocorreu em algumas pessoas que fizeram o use deste tipo de quimioterápico. Informe imediatamente o profissional da saúde responsável caso tenha qualquer reação no local da infusão.

Os seguintes efeitos adversos foram relatados com o uso geral:

• reações alérgicas, que podem ser repentinas e/ou graves, e incluir urticária, erupção cutânea e prurido, vermelhidão da face/pele e causar dificuldade em respirar ou engolir, ou uma séria diminuição da pressão arterial.
• reações cutâneas graves podem ocorrer raramente.

Os eventos adversos observados com aprepitanto oral também podem ser observados com EMEND 

Injetável.

Outros efeitos adversos também podem ocorrer raramente, e assim como todos os medicamentos sob prescrição médica, alguns efeitos adversos podem ser graves. Peça mais informações a seu médico.

Ele possui uma lista mais completa dos efeitos adversos. Se apresentar esses ou quaisquer outros sintomas incomuns, informe ao seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Seu médico administrará a dosagem prescrita e monitorará sua resposta e condição.

Em estudos clínicos controlados, as doses mais elevadas de fosaprepitanto foram, em geral, bem toleradas, embora alguns pacientes apresentaram trombose leve no local da injeção.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Dizeres legais

Registro 1.0171.0225 Importado e Registrado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

CONECTA MSD 0800-0122232 e-mail: online@merck.com Site: msd.com.br Produzido por:

Patheon Manufacturing Services, LLC Greenville, EUA 5 de 5 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Venda sob prescrição

EMEND INJETÁVEL_BU18_062020_VP Copyright © 2023-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EUA, e suas afiliadas.

Todos os direitos reservados.

Data do expediente N°. Expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

Identificação do medicamento

Emend ®

INJETÁVEL fosaprepitanto dimeglumina Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Pó Liofilizado para Solução Para Infusão 150 mg 1 de 16

EMEND INJETÁVEL fosaprepitanto dimeglumina

Apresentações

Emend

 INJETÁVEL Pó liofilizado para solução para infusão de

• 150 mg de fosaprepitanto dimeglumina em embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

EMEND  INJETÁVEL 150 mg Cada frasco-ampola contém 245,3 mg de fosaprepitanto dimeglumina equivalente a 150 mg de fosaprepitanto ácido livre.

Excipientes: edetato dissódico, polissorbato 80, lactose anidra, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico (para ajuste do pH).

Indicações emend

 INJETÁVEL, em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de:

• quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica (veja o item 8. POSOLOGIA E

Administração);

• quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogênica (veja o item 8. POSOLOGIA E

Administração).

Resultados de eficácia

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica (QME) Em um estudo randômico, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado com medicação ativa, o fosaprepitanto 150 mg como infusão intravenosa única (N = 502) em combinação com ondansetrona e dexametasona (regime de fosaprepitanto) foi comparado com ondansetrona e dexametasona isoladas (regime controle) (N =498) (veja tabela 3) em pacientes recebendo regime de quimioterapia moderadamente emetogênico. Os agentes de QME mais comumente administrados foram carboplatina, oxaliplatina e ciclofosfamida.

2 de 16 Tabela 1: Regimes de tratamento no estudo QME* Dia 1 Dia 2 Dia 3 Regime de fosaprepitanto para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia (NVIQ) Fosaprepitanto 150 mg intravenoso durante 20 a 30 minutos Aproximadamente 30 minutos antes da quimioterapia nenhum nenhum Dexametasona oral † 12 mg nenhum nenhum Ondansetrona oral ‡ 8 mg para 2 doses nenhum nenhum Regime controle para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia (NVIQ) Dexametasona oral 20 mg nenhum nenhum Ondansetrona oral ‡ 8 mg para 2 doses 8 mg duas vezes ao dia 8 mg duas vezes ao dia

• fosaprepitanto placebo e dexametasona placebo (no dia 1) foram usados para manter o cegamento.

† Dexametasona foi administrada 30 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1. A dose de 12 mg de dexametasona reflete o ajuste de dose para considerar a interação medicamentosa com regime de fosaprepitanto (veja 3.

Características Farmacológicas).

‡ A primeira dose de ondansetrona foi administrada 30 a 60 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1 e a segunda dose foi administrada 8 horas após a primeira dose de ondansetrona.

A eficácia de fosaprepitanto foi avaliada com base nos desfechos primário e secundário listados na tabela 4 abaixo e mostrou ser superior ao regime controle com relação à resposta completa nas fases tardia e geral.

Tabela 2 – Porcentagem de pacientes recebendo QME respondendo por grupo e fase de tratamento Desfechos Regime de fosaprepitanto (N = 502) * % Regime controle (N = 498) * % Valor de p Desfecho Primário Resposta Completa † Fase Tardia ‡ 78,9 68,5 <0,001 Desfechos secundários principais Resposta Completa † Geral § 77,1 66,9 <0.001 Fase aguda ¶ 93,2 91 0,184 *N: número de pacientes incluídos na população intenção de tratar † Resposta completa = sem vômito e sem uso de terapia de resgate ‡ Fase tardia = 25 a 120 horas após o início da quimioterapia § Geral = 0 a 120 horas após o início da quimioterapia ¶ Fase aguda = 0 a 24 horas após o início da quimioterapia 3 de 16 As curvas de Kaplan-Meier na figura 1 mostram que o tempo para o primeiro vômito foi maior nos pacientes do regime fosaprepitanto em comparação ao regime controle (valor de p nominal <0,001 pelo teste de log-rank).

Figura 1: Porcentagem de pacientes recebendo QME e que permanecem livres de êmese ao longo do tempo Regime de fosaprepitanto: fosaprepitanto 150 mg no dia 1 em combinação com ondansetrona 16 mg oral no dia 1 e dexametasona 12 mg no dia 1. Dias 2-3: placebo para ondansetrona a cada 12 horas.

Regime controle: 16 mg de ondansetrona oral no dia 1 em combinação com 20 mg de dexametasona oral no dia 1. Dias 2-3: 8 mg de ondansetrona oral duas vezes ao dia.

Quimioterapia Altamente Emetogênica (QAE) Em um estudo randômico, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado com medicação ativa, o fosaprepitanto 150 mg (N = 1147) como infusão intravenosa única foi comparado a um esquema de 3 dias com aprepitanto (N = 1175) em pacientes que receberam quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina (≥70 mg/m 2). Outros agentes quimioterápicos concomitantes comumente administrados foram fluorouracil, gencitabina, paclitaxel e etoposídeo. Todos os pacientes em ambos os grupos receberam dexametasona e ondansetrona (vide tabela 3).

4 de 16 Tabela 3: Regime de tratamento no estudo QAE* Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Regime de fosaprepitanto para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia

(NVIQ) Fosaprepitanto 150 mg intravenoso durante 20 a 30 minutos Aproximadamente 30 minutos antes da quimioterapia nenhum nenhum nenhum Dexametasona oral † 12 mg 8 mg 8 mg duas vezes ao dia 8 mg duas vezes ao dia Ondansetrona Ondansetrona ‡ nenhum nenhum nenhum Regime de aprepitanto oral para prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia

(NVIQ) Aprepitanto em cápsula 125 mg 80 mg 80 mg nenhum Dexametasona oral § 12 mg 8 mg 8 mg 8 mg Ondansetrona Ondansetrona ‡ nenhum nenhum nenhum

• fosaprepitanto placebo, aprepitanto placebo em cápsulas e dexametasona placebo (nas tardes dos dias 3 e 4) foram usados para manter o cegamento.

† Dexametasona foi administrada 30 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1 e nas manhãs dos dias 2 a 4.

Dexametasona foi também administrada nas tardes dos dias 3 e 4. A dose de 12 mg de dexametasona no dia 1 e de 8 mg uma vez ao dia no dia 2 reflete o ajuste de dose para considerar a interação medicamentosa com o regime de fosaprepitanto (veja 3. Características Farmacológicas).

† Ondansetrona 32 mg intravenosa foi utilizado nos estudos clínicos de fosaprepitanto e aprepitanto. Embora esta dose tenha sido utilizada nos estudos clínicos, esta não é mais a dose atualmente recomendada. Consultar a bula de ondasetrona para a dose atualmente recomendada.

§ Dexametasona foi administrada 30 minutos antes do tratamento com quimioterapia no dia 1 e na manhã dos dias 2 a 4. A dose de 12 mg de dexametasona no dia 1 e 8 mg uma vez ao dia nos dias 2 a 4 reflete o ajuste de dose para considerar a interação medicamentosa com o regime de aprepitanto oral (veja 3. Características Farmacológicas).

A eficácia foi baseada na avaliação das seguintes medidas compostas: resposta completa tanto na fase global como na fase tardia e ausência de vômitos na fase global. EMEND ® INJETÁVEL 150 mg foi não-inferior ao esquema de 3 dias de aprepitanto. Um resumo dos desfechos primários e secundários é mostrado na Tabela 4.

Tabela 4 Porcentagem de pacientes recebendo quimioterapia altamente emetogênica que apresentaram resposta por grupo de tratamento e fase— ciclo 1 DESFECHOS* Esquema com Fosaprepitanto (N =1106) ** % Esquema com Aprepitanto (N =1134) ** % Diferença † (IC 95%) Resposta Completa ‡ Global § 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3) Fase tardia §§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7) Ausência de Vômitos 5 de 16 Global § 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)

• Desfecho Primário em negrito.

** N: Número de pacientes incluídos na análise primária de resposta completa.

† Diferença e intervalo de confiança (IC) foram calculados utilizando o método proposto por Miettinen e Nurminen e ajustados por sexo.

‡ Resposta Completa = ausência de vômitos e nenhum uso de terapia de resgate.

§ Global = 0 a 120 horas pós-início da quimioterapia com cisplatina.

§§ Fase tardia = 25 a 120 horas pós-início da quimioterapia com cisplatina.

Referências bibliográficas 1. Grunberg S, Chua D, Maru A, Dinis J, DeVandry S, Boice JA et al. Single-dose fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with cisplatin therapy: randomized, double-blind study protocol-EASE. J Clin Oncol 2011:29(11):1495-1501.

Características farmacológicas farmacologia clínica

Mecanismo de Ação O fosaprepitanto dimeglumina é uma pró-droga do aprepitanto, e os efeitos antieméticos são atribuídos ao aprepitanto.

O aprepitanto possui mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contrasseleção mostraram que o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros sítios receptores enzimáticos, transportadores, de canais de íon, incluindo os receptores de dopamina e serotonina alvos de terapias para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.

Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por agentes quimioterápicos citotóxicos, tais como a cisplatina, por ação central. Os exames PET (sigla em inglês para Tomografia por Emissão de Pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores de NK1 cerebrais. Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia das êmeses induzidas por cisplatina e aumenta a atividade antiemética da ondansetrona (um antagonista do receptor 5-HT3) e da dexametasona (um corticosteroide) contra êmeses induzidas pela cisplatina.

Farmacocinética Absorção Após uma única dose de 150 mg de fosaprepitanto administrado com uma infusão de 20 minutos em voluntários saudáveis, a média AUC0-∞ de aprepitanto foi 35,0 mcg•hr/mL e a concentração máxima média foi 4,01 mcg/mL.

Distribuição O fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto.

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior que 95%. A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros em humanos.

O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira hematoencefálica em ratos e furões. As PETs em humanos indicam que o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica (veja o item 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Mecanismo de Ação).

Metabolismo O fosaprepitanto foi rapidamente convertido em aprepitanto in vitro, em meios com preparado de fígado de espécies não clínicas (ratos e cães) e humanos. Além disso, o fosaprepitanto sofreu rápida e quase completa conversão para aprepitanto na preparação S9 para múltiplos outros tecidos humanos, incluindo rins, pulmão e íleo. Assim, parece que a conversão do fosaprepitanto em aprepitanto pode 6 de 16 ocorrer em múltiplos tecidos extra-hepáticos. Em humanos, o fosaprepitanto administrado por via intravenosa foi rapidamente convertido a aprepitanto, 30 minutos após o fim da infusão.

O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitanto é responsável por aproximadamente 24% da radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [ 14C] -aprepitanto, o que indica a presença considerável de metabólitos no plasma. Foram identificados no plasma humano 7 metabólitos do aprepitanto, os quais apresentam atividade apenas fraca. O metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da oxidação do anel morfolina e suas cadeias laterais. Os estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o aprepitanto é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e secundariamente pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto não é metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

Todos os metabólitos observados na urina, fezes e plasma após administração intravenosa da dose 100 mg [ 14C]-fosaprepitanto são também observados após a dose oral de [ 14C]-aprepitanto. Após conversão de 245,3 mg de fosaprepitanto dimeglumina (equivalente a 150 mg de fosaprepitanto ácido livre) a aprepitanto, 23,9 mg de ácido fosfórico e 95,3 mg de meglumina são liberados.

Eliminação Após administração de uma dose única IV de 100 mg de [ 14C]-fosaprepitanto em indivíduos saudáveis, 57% da radioatividade foi recuperada na urina e 45% nas fezes.

O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não é excretado por via renal. Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [ 14C]-aprepitanto a indivíduos saudáveis, 5% da radioatividade foi recuperada na urina e 86% nas fezes.

A meia-vida terminal aparente variou aproximadamente de 9 a 13 horas.

Contraindicações emend

 INJETÁVEL é contraindicado para pacientes hipersensíveis a EMEND  INJETÁVEL, aprepitanto, polissorbato 80 ou qualquer outro componente do produto.

EMEND  INJETÁVEL não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da isoenzima 3A4 (CYP 3A4) do citocromo P450 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja o item 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Advertências e precauções

Como o fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto (inibidor fraco a moderado da CYP3A4), o fosaprepitanto deve ser usado com cautela em pacientes que recebem concomitantemente produtos medicinais administrados por via oral que são primariamente metabolizados pela CYP3A4; alguns agentes quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4 (veja o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A inibição fraca da CYP3A4 pelo fosaprepitanto 150 mg pode resultar em elevação da concentração plasmática destes produtos quando administrados concomitantemente por via oral (veja o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Reações de hipersensibilidade imediata incluindo rubor, eritema, dispneia e anafilaxia/choque anafilático ocorreram durante ou logo após a infusão do fosaprepitanto. Essas reações de hipersensibilidade em geral responderam à descontinuação da infusão e administração de terapia apropriada. Não se recomenda reiniciar a infusão em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade.

Reações no local da infusão (RLI) foram reportadas com o uso de EMEND ® INJETÁVEL (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS). A maioria das RLI severas, incluindo tromboflebite e vasculite, foram reportadas com concomitante administração de quimioterapia vesicante (por exemplo., baseada em antraciclina) particularmente quando associada com extravasamento. Necrose também foi reportada em alguns pacientes com quimioterapia vesicante concomitante.

7 de 16 A administração concomitante de fosaprepitanto com varfarina pode resultar em diminuição clinicamente significativa do INR (Razão Normalizada Internacional) do tempo de protrombina. Em pacientes sob tratamento crônico com a varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado no período de 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do fosaprepitanto em cada ciclo de quimioterapia (veja o item 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de fosaprepitanto pode ser reduzida. Um método contraceptivo alternativo ou adicional deve ser usado durante o tratamento e por 1 mês após a administração de fosaprepitanto (veja o item 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Gravidez e Lactação Categoria de risco: B Quando administrado por via intravenosa, o fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto.

Em estudos teratogênicos conduzidos com fosaprepitanto e aprepitanto, a maior exposição sistêmica ao aprepitanto foi obtida após administração oral de aprepitanto.

Estudos de reprodução não têm revelado evidência de danos à fertilidade ou ao feto causados pelo aprepitanto, como demonstrado em ratos e coelhos com doses até 1,5 vezes a exposição sistêmica da dose em adultos humanos após administração de 125 mg de aprepitanto administrado por via oral.

Entretanto não existem estudos adequados e bem controlados envolvendo mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais não são sempre preditivos da resposta em humanos, este fármaco deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactantes

EMEND  INJETÁVEL, quando administrado intravenosamente, é rapidamente convertido em aprepitanto.

O aprepitanto é excretado no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se esse fármaco é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e em razão dos possíveis efeitos adversos de aprepitanto em crianças lactentes, a decisão entre parar a amamentação ou descontinuar a administração do medicamento deve ser tomada levando-se em conta a importância do uso do medicamento para a mãe.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamentodo seu médico ou cirurgião-dentista.

Crianças: a segurança e a eficácia de EMEND  INJETÁVEL em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Idosos: em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de aprepitanto em idosos (65 anos de idade) foram equivalentes às observadas em pacientes mais jovens (<65 anos de idade). Não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos.

Raça: após a administração oral de uma dose única de aprepitanto, a AUC0-24h é cerca de 27% e 31% mais alta em hispânicos do que em caucasianos e negros, respectivamente, enquanto a Cmáx é 19% e 29% mais alta em hispânicos em comparação com caucasianos e negros, respectivamente. A administração de dose única de aprepitanto oral a asiáticos resultou em um aumento de AUC0-24h e da Cmáx de 74% e 47%, respectivamente, em comparação com caucasianos. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas; portanto, não é necessário ajustar a dose de aprepitanto de acordo com a raça.

Índice de Massa Corporal (IMC) O Índice de Massa Corporal (IMC) não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do aprepitanto.

Insuficiência Hepática: o fosaprepitanto é metabolizado em vários tecidos extra-hepáticos; consequentemente, não se espera alteração da conversão de fosaprepitanto a aprepitanto em caso de insuficiência hepática.

O aprepitanto oral é bem tolerado por pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Após a administração de uma dose única de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg 1x/dia no 2º e no 3º dia a 8 de 16 pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a AUC0-24h do aprepitanto foi 11% e 36% mais baixa no 1º e no 3º dia, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC0-24h do aprepitanto foi 10% e 18% mais alta no 1º e no 3º dia, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Essas diferenças de AUC0-24h não são consideradas clinicamente significativas; portanto, não é necessário ajustar a dose de aprepitanto para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Não há dados clínicos nem farmacocinéticos para pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9).

Insuficiência Renal: foi administrada uma dose única de 240 mg de aprepitanto por via oral a pacientes com insuficiência renal grave (ClCr <30 mL/min) e a pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitam de hemodiálise.

Em pacientes com insuficiência renal grave, a AUC0-∞ do aprepitanto total (livre e ligado à proteína) diminuiu 21% e a Cmáx diminuiu 32% em relação a indivíduos saudáveis. Em pacientes com DRET submetidos à hemodiálise, a AUC0-∞ do aprepitanto total diminuiu 42% e a Cmáx reduziu 32%. Por causa de pequenas reduções na taxa de ligação a proteínas do aprepitanto em pacientes com doença renal, a AUC do fármaco livre farmacologicamente ativo não sofreu alteração significativa em pacientes com insuficiência renal em comparação com indivíduos saudáveis. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética do aprepitanto; menos de 0,2% da dose foi recuperada no dialisado.

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes com DRET submetidos à hemodiálise.

Interações medicamentosas

Quando administrado por via intravenosa, fosaprepitanto é rapidamente convertido a aprepitanto.

Portanto, as interações medicamentosas após administração de fosaprepitanto são provavelmente como as que ocorrem com medicações que interagem com aprepitanto oral. As seguintes informações são derivadas de estudos conduzidos com aprepitanto oral e de estudos conduzidos com fosaprepitanto coadministrado com dexametasona e midazolam ou diltiazem.

O aprepitanto é um substrato, um inibidor fraco a moderado e indutor da CYP3A4. O aprepitanto é também indutor da CYP2C9.

EMEND ® INJETÁVEL 150 mg, administrado em dose única, é um fraco inibidor da CYP3A4, e não induz a CYP3A4. Estima-se que EMEND ® INJETÁVEL 150 mg causaria menos indução ou indução menor da CYP2C9 do que a causada pela administração de aprepitanto oral.

Efeito do fosaprepitanto/aprepitanto sobre a farmacocinética de outros medicamentos O aprepitanto, como um inibidor fraco a moderado da CYP3A4, e EMEND ® INJETÁVEL 150 mg, como um fraco inibidor da CYP3A4, podem aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados por via oral que são metabolizados pela CYP3A4.

O fosaprepitanto não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja o item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de fosaprepitanto com esses fármacos ou outros sabidamente metabolizados pela CYP2C9, tais como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.

É improvável que ocorra interação de fosaprepitanto com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de aprepitanto oral com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas.

Antagonistas da 5-HT3: em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto, quando administrado em um regime de 125 mg no 1º dia e 80 mg no 2º e 3º dias, não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona ou da hidrodolasetrona (metabólito ativo da dolasetrona).

Corticosteroides:

9 de 16 Dexametasona: o fosaprepitanto 150 mg administrado em dose única intravenosa no 1º dia aumentou a AUC0-24h da dexametasona, um substrato da CYP3A4, em aproximadamente 2,0 vezes no 1º e 2º dias quando a dexametasona foi coadministrada como dose única oral de 8 mg no 1º, 2º e 3º dias. A dose oral de dexametasona no 1º e no 2º dia deve ser reduzida em aproximadamente 50% quando coadministrado com o fosaprepitanto 150 mg IV no 1º dia para atingir exposições de dexametasona semelhantes às obtidas quando administradas sem fosaprepitanto 150 mg (veja o item 8.

Posologia e modo de usar).

Metilprednisolona: a administração oral de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia.

Quimioterápicos: em estudos clínicos, o esquema com aprepitanto VO foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel, ifosfamida, ciclofosfamida, irinotecano e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas. São aconselhados precaução e monitoramento de pacientes recebendo estes agentes ou outros agentes quimioterápicos metabolizados primariamente pela CYP3A4. Foram reportados eventos pós-comercialização de neurotoxicidade, um evento adverso potencial da ifosfamida, após coadministração de aprepitanto e ifosfamida (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Docetaxel: em um estudo farmacocinético separado, o aprepitanto VO (esquema NVIQ) não influenciou a farmacocinética do docetaxel.

Vinorelbina: em um estudo farmacocinético separado, o aprepitanto VO (esquema NVIQ) não influenciou a farmacocinética da vinorelbina.

Varfarina: administrou-se uma dose oral única de 125 mg de aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com a varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de aprepitanto sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina (substrato da CYP2C9) no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina, acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de aprepitanto VO. Em pacientes sob tratamento crônico com a varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado no período de 2 semanas, particularmente de 7 a 10 dias, após o início do fosaprepitanto, em cada ciclo de quimioterapia.

Tolbutamida: administração de 125 mg de aprepitanto VO no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dias.

Contraceptivos orais: quando administrado uma vez ao dia por 14 dias em cápsulas de 100 mg com um contraceptivo oral que continha 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona, o aprepitanto diminuiu a AUC do etinilestradiol em 43% e da noretindrona em 8%.

Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do 1 o ao 21º dias junto com aprepitanto VO administrado na dose de 125 mg no 8 o dia e de 80 mg/dia no 9 o e no 10 o dias com ondansetrona 32 mg IV no 8 o dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8 o dia e 8 mg/dia no 9 o, 10 o, e 11 o dias. No estudo, a AUC do etinilestradiol diminuiu em 19% no 10 o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações do etinilestradiol durante o 9 o ao 21 o dia. Embora não haja efeitos do aprepitanto VO sobre a AUC da noretindrona no 10 o dia, houve redução da ordem de 60% nas concentrações de vale da noretindrona entre o 9 o e o 21 o dias.

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de fosaprepitanto pode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de fosaprepitanto devem ser utilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).

Midazolam: o fosaprepitanto 150 mg administrado em uma dose única intravenosa no 1º dia aumentou a AUC0-∞ de midazolam em aproximadamente 1,8 vez no 1º dia e não teve nenhum efeito (1,0 vez) no 4º dia quando midazolam foi coadministrado como uma dose única oral de 2 mg no 1º e no 4º dias. O fosaprepitanto 150 mg IV é um fraco inibidor da CYP3A4 como uma dose única no 1º dia sem nenhuma evidência de inibição ou indução da CYP3A4 observada no 4º dia.

10 de 16 Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitanto O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; consequentemente, a administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar fosaprepitanto concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (p.ex., cetoconazol), mas a administração concomitante de aprepitanto com inibidores moderados da CYP3A4 (p.ex., diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos indutores potentes da atividade da CYP3A4 (p.ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia.

Cetoconazol: após administração de dose única de 125 mg de aprepitanto VO foi administrada no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente fosaprepitanto com inibidores potentes da CYP3A4.

Rifampicina: quando uma dose única de 375 mg de aprepitanto VO foi administrada no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de fosaprepitanto com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia.

Outras interações Diltiazem: nos pacientes com hipertensão leve ou moderada, a infusão de 100 mg de fosaprepitanto em 15 minutos com diltiazem 120 mg 3 vezes ao dia resultou em aumento de 1,5 vez da AUC do aprepitanto e um aumento de 1,4 vez da AUC do diltiazem. Os efeitos farmacocinéticos são pequenos, mas clinicamente significativos no decréscimo da pressão arterial diastólica (decréscimo de 16,8 mmHg com fosaprepitanto versus 10,5 mmHg sem fosaprepitanto) e pode também resultar em um pequena, mas clinicamente significativa diminuição da pressão arterial sistólica (diminuição de 24,4 mmHg com fosaprepitanto versus 18,8 mmHg sem fosaprepitanto), mas sem resultados clinicamente significativos na frequência cardíaca ou no intervalo PR, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem.

Paroxetina: a administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da paroxetina.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C).

Proteger da umidade.

Após preparo, a solução final reconstituída é estável por 24 horas em temperatura até 25°C.Validade:

24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, a solução final reconstituída é estável por 24 horas em temperatura até 25°C.

Aspecto

EMEND  INJETÁVEL é um pó liofilizado de cor branca a esbranquiçada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

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EMEND  INJETÁVEL para administração intravenosa é uma pró-droga liofilizada de aprepitanto oral, que contém polissorbato 80 (PS80). EMEND  INJETÁVEL está disponível na forma de 150 mg IV para infusão.

EMEND ® INJETÁVEL 150 mg

EMEND ® INJETÁVEL 150 mg é administrado no 1º dia como infusão durante 20–30 minutos, iniciada aproximadamente 30 minutos antes da quimioterapia. EMEND ® INJETÁVEL deve ser administrado junto com um corticosteroide e um antagonista da 5-HT3 conforme especificado nas tabelas abaixo. A bula do antagonista de 5-HT3 co-administrado deve ser consultada antes do início do tratamento de EMEND ® INJETAVEL 150 mg.

Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia altamente emetogênica:

Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4

Emend ®

INJETÁVEL 150 mg IV Não administrada Não administrada Não administrada Dexametasona* 12 mg VO 8 mg VO 8 mg VO 2x/dia 8 mg VO 2x/dia Ondansetrona Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia apropriada Não administrada Não administrada Não administrada

• A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia e na manhã do 2º e 4º dias. A dexametasona também deve ser administrada nas noites do 3º e 4º dias. A dose de dexametasona compensa as interações medicamentosas.

Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados à quimioterapia moderadamente emetogênica:

Dia 1

EMEND ® INJETÁVEL 150 mg IV Dexametasona* 12 mg VO Ondansetrona Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia apropriada

• A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes da quimioterapia no 1º dia. A dose de dexametasona compensa as interações medicamentosas.

Preparação de EMEND ® INJETÁVEL 150 mg Ao perfurar a tampa de borracha, recomenda-se seguir boas práticas de perfuração para evitar sua descamação e fragmentação, tais como perfurar perpendicularmente à superfície da tampa dentro do seu anel alvo e limitar a reutilização de agulhas.

1. Injete 5,0 mL de solução salina dentro do frasco. Assegure-se de que a solução salina seja adicionada no frasco ao longo de suas paredes, para evitar a formação de espuma. Balance o frasco gentilmente. Evite agitar e injetar a solução salina muito vigorosamente dentro do frasco.

2. Prepare a bolsa de infusão com 145 mL de solução salina.

3. Retire o volume total do frasco e transfira para a bolsa de infusão com 145 mL de solução salina, para um rendimento total de 150 mL de volume. Inverta gentilmente a bolsa 2-3 vezes.

EMEND  INJETÁVEL é incompatível com qualquer solução com cátions bivalentes (p.ex. Ca2+, Mg2+), incluindo solução de Hartman e lactato de Ringer. EMEND  INJETÁVEL não deve ser reconstituído ou misturado com soluções para as quais as compatibilidades físicas e químicas não foram estabelecidas.

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INFORMAÇÕES GERAIS Veja a seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS para informações adicionais sobre a adminstração de EMEND  INJETÁVEL juntamente com corticosteróide.

Veja bula completa para administração concomitante com outros fármacos antieméticos.

Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade, sexo, raça ou Índice de Massa Corporal (IMC).

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal grave (creatinina <30 mL/min) ou para pacientes com doença renal em estágio final que se submetem a hemodiálise.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh 5 a 9). Não há dados clínicos para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh >9).

Reações adversas

Como o fosaprepitanto é convertido ao aprepitanto, as experiências adversas associadas ao aprepitanto também podem ser esperadas com EMEND

® injetável.

A segurança global de fosaprepitanto foi avaliada em aproximadamente 1.600 indivíduos, e o perfil de segurança geral do aprepitanto foi avaliado em cerca de 6.800 indivíduos.

PREVENÇÃO DE NAUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR QUIMIOTERAPIA (NVIQ) Aprepitanto oral Quimioterapia Altamente Emetogênica (QAE) Em 2 estudos clínicos bem controlados que envolveram pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica (QAE), 544 pacientes foram tratados com esquema de 3 dias com aprepitanto no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 413 continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia. O esquema de 3 dias com aprepitanto VO foi administrado com ondansetrona e dexametasona e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a moderada.

No 1º ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 19% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com cerca de 14% dos que receberam a terapia-padrão. O tratamento foi descontinuado em consequência de experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por 0,6% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com 0,4% dos que receberam a terapia-padrão.

A experiência adversa relacionada ao medicamento mais comumente relatada por pacientes que receberam o esquema de 3 dias com o aprepitanto VO e com maior incidência do que as da terapia-padrão foram: soluços (4,6%), aumento de ALT (2,8%), dispepsia (2,6%), constipação (2,4%), cefaleia (2,0%) e redução do apetite (2,0%).

Em um estudo clínico adicional controlado por agente ativo em 1.169 pacientes que recebiam o esquema de 3 dias com aprepitanto VO e QAE, o perfil de eventos adversos foi similar ao observado nos outros estudos de QAE com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica (QME) Em dois estudos clínicos bem controlados que envolveram pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogênica (QME), 868 pacientes receberam o esquema de 3 dias com aprepitanto VO no 1º ciclo da quimioterapia, dos quais 686 continuaram a participar durante as extensões com ciclos múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. Em ambos os estudos, o esquema de 3 dias com aprepitanto VO foi administrado com ondansetrona e dexametasona e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a moderada.

Na análise combinada do 1º ciclo desses dois estudos, foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 14% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com cerca de 15% dos que receberam a terapia-padrão. O tratamento foi descontinuado em consequência de experiências adversas relacionadas ao medicamento por 0,7% dos pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO em comparação com 0,2% dos que receberam a terapia-padrão.

13 de 16 A experiência adversa relacionada ao medicamento mais comumente relatada por pacientes que receberam o esquema de 3 dias com o aprepitanto VO e com maior incidência do que as da terapia-padrão foi fadiga (1,4%).

Quimioterapia Alta e Moderadamente Emetogênica Em uma análise agrupada dos estudos de QAE e QME as seguintes experiências adversas relacionadas ao medicamento foram relatadas em pacientes tratados com o esquema de 3 dias com aprepitanto VO, com incidência maior do que a verificada nos indivíduos que receberam a terapia-padrão:

[Comum (≥1/100, <1/10), Incomum (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000)] Infecção e infestações Raros: candidíase, infecção estafilocócica.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo Incomuns: anemia, neutropenia febril.

Distúrbios metabólicos e nutricionais Comum: redução de apetite.

Raro: polidipsia.

Distúrbios psiquiátricos Incomum: ansiedade.

Raros: desorientação, euforia.

Distúrbios do sistema nervoso Incomuns: tontura, sonolência.

Raros: distúrbio cognitivo, letargia, disgeusia.

Distúrbios oculares Raro: conjuntivite.

Distúrbios do ouvido e labirinto Raro: zumbido.

Distúrbios cardíacos Incomum: palpitações.

Raros: bradicardia, distúrbio cardiovascular.

Distúrbios vasculares Incomum: rubor quente.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum: soluços.

Raros: dor orofaríngea, espirro, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta.

Distúrbios gastrintestinais Comum: dispepsia.

Incomuns: eructação, náusea, doença do refluxo gastroesofágico, êmeses, dor abdominal, boca seca, flatulência Raros: fezes duras, perfuração de úlcera duodenal, colite neutropênica, estomatite, distensão abdominal.

Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Incomuns: erupções cutâneas, acne Raros: fotossensibilidade, hiperidrose, seborreia, lesão cutânea, erupção cutânea pruriginosa.

Distúrbios musculoesqueléticos e em tecidos conjuntivos Raros: espasmos musculares, fraqueza muscular.

Distúrbios renais e urinários Incomum: disúria Raro: polaciúria.

Distúrbios gerais e condições no local da administração Comum: fadiga.

Incomuns: astenia, mal-estar.

Raros: edema, desconforto torácico, alterações da marcha Exames Comum: ALT elevada.

Incomuns: AST elevada, fosfatase alcalina sanguínea elevada 14 de 16 Raros: aumento do débito urinário, positivo para eritrócitos na urina, sódio sanguíneo aumentado, redução de peso, presença de glicose na urina, redução da contagem de neutrófilos.

Os perfis de experiências adversas nas extensões com ciclos múltiplos dos estudos de QAE e QME por até 6 ciclos de quimioterapia foram, em geral, semelhantes aos observados no 1º ciclo.

Em outro estudo sobre NVIQ, a síndrome de Stevens-Johnson foi relatada como efeito adverso grave em um paciente que recebia aprepitanto com quimioterapia antineoplásica.

Fosaprepitanto Quimioterapia Moderadamente Emetogênica Em um estudo controlado ativamente, em pacientes recebendo QME, a segurança foi avaliada em 504 pacientes recebendo dose única de EMEND ® INJETÁVEL 150 mg em combinação com ondansetrona e dexametasona (regime de fosaprepitanto) comparado à 497 pacientes recebendo ondansetrona e dexametasona isoladamente (regime controle). As seguintes experiências adversas clinicamente importantes, relacionadas à droga, foram reportadas pelos pacientes tratados com o regime de fosaprepitanto e com incidência superior ao grupo controle.

[Comum (≥1/100, <1/10) e Incomum (≥1/1.000, <1/100)] Distúrbios cardíacos Incomum: palpitações.

Distúrbios gastrintestinais Comum: Constipação.

Incomuns: Distensão abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior, dispepsia.

Distúrbios gerais e condições no local da administração Comum: dor no local de aplicação.

Incomum: astenia.

Infecções e Infestações Incomum: candidíase oral Distúrbios metabólicos e nutricionais Incomum: redução de apetite.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Incomuns: tosse, dor orofaríngea e irritação da garganta Distúrbios vasculares Incomum: rubor.

Quimioterapia Altamente Emetogênica Em um estudo clínico controlado com placebo que incluiu pacientes recebendo QAE, a segurança foi avaliada em 1.143 pacientes que recebiam o esquema de dose única de EMEND

® INJETÁVEL 150 mg em comparação com 1.169 pacientes que recebiam o esquema de 3 dias de aprepitanto oral. O perfil de segurança foi geralmente semelhante ao observado no estudo de com fosaprepitanto para

QME As seguintes experiências adversas adicionais clinicamente importantes relacionadas ao medicamento ocorreram com fosaprepitanto 150 mg e não foram relatados nos estudos clínicos iniciais com aprepitanto oral ou no estudo com fosaprepitanto para QME conforme descrito acima.

[Incomum (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000)] Distúrbios gerais e condições no local da administração:

15 de 16 Incomuns: eritema no local da infusão, prurido no local da infusão, Raro: endurecimento no local da infusão.

Investigações:

Incomum: aumento da pressão arterial Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo:

Incomum: eritema Distúrbios Vasculares:

Incomuns: rubor, tromboflebite (predominantemente, tromboflebite no local da infusão) Outros Estudos Doses únicas de 40 mg de aprepitanto oral também foram estudadas para prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) em pacientes não submetidos à quimioterapia que recebiam anestesia geral balanceada. Nesses estudos, outras reações adversas observadas com maior incidência do que com o agente comparador ativo (ondansetrona) incluíram: aumento de ALT, dor na parte superior do abdômen, ruídos hidroaéreos anormais, disartria, dispneia, hipoestesia, insônia, miose, náuseas, distúrbio sensorial, desconforto estomacal, acuidade visual reduzida e sibilos.

Além disso, dois eventos adversos graves foram relatados nos estudos clínicos NVPO em pacientes que tomaram uma dose maior de aprepitanto: um caso de constipação e um caso de subíleo.

Um caso de angioedema e urticária foi relatado como evento adverso grave em um paciente que recebeu aprepitanto em um estudo não-NVIQ/não-NVPO.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas durante a utilização pós-comercialização. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de dimensão incerta, geralmente não é possível estimar de maneira confiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com o medicamento.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: prurido, erupções cutâneas, urticária, raramente síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/choque anafilático.

Reações de hipersensibilidade imediata foram observadas durante a infusão de fosaprepitanto, a qual pode incluir: rubor, eritema, dispneia (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdose. Doses únicas de 200 mg de fosaprepitanto e 600 mg de aprepitanto foram, em geral, bem toleradas por indivíduos saudáveis.

Três de 33 indivíduos que receberam 200 mg de fosaprepitanto apresentaram trombose leve no local da injeção. O aprepitanto normalmente foi bem tolerado quando administrado em dose única diária de 375 mg por até 42 dias a pacientes em estudos não-NVIQ. Em 33 pacientes com câncer, a administração de uma dose única de 375 mg de aprepitanto no 1º dia e 250 mg 1x/dia do 2º ao 5º dia foi, em geral, bem tolerada.

Foram relatadas sonolência e cefaléia em um paciente que tomou 1.440 mg de aprepitanto.

No caso de superdose, EMEND  INJETÁVEL deve ser descontinuado e deve ser instituído um tratamento de suporte geral com monitoração do paciente. Em razão da atividade antiemética do aprepitanto, fármacos indutores de vômitos podem não ser eficazes.

O aprepitanto não é removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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