Alphanine

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a bula

ALPHANINE Grifols Brasil Ltda.

Solução Injetavel

500 UI - 1000 UI - 1500 UI GRIFOLS Brasil Ltda.

Alphanine ®

Fator ix de coagulação

Formas farmacêuticas e apresentações:

AlphaNine ® é fornecido estéril, em pó liofilizado em frasco-ampola contendo 500, 1000 ou 1500 U.I. de Fator IX de coagulação, destinado somente para administração intravenosa. Cada frasco é um recipiente de dose única.

AlphaNine ® é um purificado, tratado solvente-detergente, preparação de vírus filtrado do Fator IX derivado do plasma humano. Contém um mínimo de 150 UI Fator IX/mg de proteína; os níveis de Fator VII (proconvertina), Fator II (protrombina) e Fator X (Fator de Stuart-Prower) que estão abaixo do limite de detecção (menos que 0.04 unidades de Fator VII, menos que 0.05 unidades de Fator II, e menos que 0.05 unidades de Fator X por UI de Fator IX) AlphaNine ® contém não mais que (NMT) 0.04 unidades de heparina, NMT 0.2 mg de dextrose, NMT 1.0 μg de polisorbato 80 e NMT 0.10 μg tri(n-butil) fosfato/UI de Fator IX. Não contém conservantes.

AlphaNine ® é acondicionado com seringa preenchida com diluente (10 mL água estéril para injeção) e acessórios para sua administração: Adaptador de frasco-ampola, microfiltro, equipo de infusão e 2 toalhas com álcool.

A potência (Fator IX atividade) do Fator IX de coagulação é expressa em Unidades Internacionais (UI) no rótulo do produto.

Composição

Princípio Ativo:

Fator IX de coagulação 500 U.I. 1000 U.I. 1500 U.I.

Excipientes: Dextrose, heparina Intravenosa

USO ADULTO E PEDIÁTRICO Pó liofilizado para solução injetável

Para quê este medicamento é indicado?

AlphaNine ® pertence ao grupo de medicamentos chamados fatores de coagulação.

AlphaNine ® é indicado para a prevenção e controle de hemorragias em pacientes com deficiência de Fator IX devido a hemofilia B. AlphaNine ® contém níveis baixos, não terapêuticos de Fatores II, VII e X, e portanto, não é indicado para o tratamento de deficiências de Fator II, VII ou X. Este produto também não é indicado para a reversão de hemorragia induzida pelo anticoagulante cumarina, nem no tratamento de hemofilia A em pacientes com inibidores do Fator VIII.

Como este medicamento funciona?

O Fator IX de coagulação é um constituinte do plasma normal e é necessário para a coagulação do sangue. A administração de AlphaNine ® temporariamente aumenta o nível plasmático de Fator IX de coagulação, minimizando assim o risco de hemorragia.

Quando não devo usar este medicamento?

• Se for alérgico (hipersensibilidade) ao Fator IX de coagulação ou a qualquer um dos outros componentes de AlphaNine ® (ver informações relevantes sobre alguns componentes de AlphaNine ® ao final da seção 4).
• Se ainda não foi completamente treinado pelo seu médico ou enfermeiro em como injetar em você mesmo.

Se quiser informações mais detalhadas consulte o seu médico

O que devo saber antes de utilizar este medicamento?

• Em raras ocasiões pode ocorrer uma reação anafilática (reação alérgica repentina grave) tais como prurido, compressão torácica, sensação de aperto no peito, tonturas ou náuseas. Se estes sintomas aparecerem, interrompa imediatamente a administração do produto e consulte o seu médico.
• É possível que seu médico possa querer fazer alguns testes para assegurar que as doses de AlphaNine ® que você recebe é suficiente para alcançar e manter os níveis adequados do Fator IX de coagulação, e, portanto, para parar um sangramento.
• Se a hemorragia não é controlada por AlphaNine ®, consulte o seu médico imediatamente. É possível que você tenha desenvolvido inibidores ao fator IX, estes são anticorpos que bloqueiam o efeito coagulante do fator IX. Seu médico efetuará alguns testes para confirmar se esses inibidores estão presentes em seu sangue.
• Devido à possibilidade de desenvolver coágulos sanguíneos, o Fator IX de coagulação deve ser usado com precaução em pacientes com problemas hepáticos, depois de uma cirurgia em recém nascidos ou em pacientes com risco de formação de coágulos ou coagulação intravascular disseminada (CID).

Quando se administram medicamentos derivados do sangue ou plasma humano, deve-se adotar um número de medidas para prevenir uma possível transmissão de infecções aos pacientes. Estas medidas incluem uma seleção cuidadosa dos doadores de sangue e plasma para garantir a exclusão de doadores com risco de ter infecções, a análise de cada doação e de misturas do plasma para detectar possíveis vírus ou infecções. Os fabricantes destes medicamentos incluem mais uma série de etapas de processamento do sangue ou plasma que podem inativar ou eliminar o vírus. Apesar disso, quando se administram medicamentos derivados de sangue ou plasma humano, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser excluída totalmente. Isso também se refere a vírus e agentes infecciosos emergentes ou de natureza desconhecida.

As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o vírus da imunodeficiência humana (VIH), o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C, mas podem ter um valor limitado para vírus não encapsulados tais como o vírus da hepatite A e o parvovírus B19. A infecção por parvovírus B19 pode ser grave para uma mulher grávida (infecção fetal) e para pessoas cujo sistema imunológico está deprimido ou que tenham algum tipo de anemia (por exemplo, anemia falciforme ou anemia hemolítica).

Seu médico pode recomendar que você considere a vacinação contra a hepatite A e B se receber regularmente produtos de Fator IX de coagulação derivados do plasma humano.

Está altamente recomendado que cada vez que se administre uma dose de AlphaNine ® deve-se registrar o nome e o número do lote do medicamento para manter o registro dos lotes utilizados.

Interações medicamentosas:

Atualmente não são conhecidas interações de AlphaNine ® com outros medicamentos.

AlphaNine ® não deve ser misturado com outros medicamentos que são administrados por injeção.

Gravidez e Lactação:

Dado que a hemofilia B ocorre raramente em mulheres, não há experiência sobre o uso do Fator IX de coagulação durante a gravidez e lactação.

Informações importantes sobre alguns dos componentes de AlphaNine ® AlphaNine ® contém entre 1,3 e 3,0 mols de sódio por cada 10 ml (seringa de dissolvente).

Isto deve ser considerado em pacientes com dieta rica em sódio. AlphaNine ® contém pequenas quantidades de heparina. A heparina pode causar reações alérgicas e uma redução no número de plaquetas que podem afetar o sistema de coagulação sanguínea. Os pacientes com histórico de reações alérgicas induzidas por heparina devem evitar o uso de medicamentos contendo heparina.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após seu término.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

AlphaNine ® é de uso restrito a hospitais.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (2 a 8°C).. Proteger da luz.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

A solução deve ser transparente ou ligeiramente opalescente. Não devem ser utilizadas as soluções que estejam turvas ou apresentem sedimentos.

Uma vez reconstituída, a solução deve ser descartada caso sejam observadas partículas em seu interior ou algum tipo de descoloração.

A solução reconstituída deve ser utilizada num prazo máximo de 3 horas.

Qualquer resíduo de produto não utilizado e o material de descarte devem ser eliminados de acordo com as regulamentações locais.

Os medicamentos não devem ser jogados no esgoto ou no lixo comum. Pergunte a seu farmacêutico como descartar os recipientes e os medicamentos que não necessite. Desta forma ajudará a proteger o meio ambiente.

Este medicamento é apresentado em frasco-ampola contendo pó liofilizado branco ou amarelo pálido e seringa com água estéril para injeção (diluente).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Reconstituir o produto como descrito nesta bula (ver também os desenhos indicativos no final deste item). O produto deve ser administrado por via intravenosa. A velocidade de administração deve ser de 3 ml/min e nunca superar os 10 ml/min para evitar efeitos secundários não desejados. Injetar AlphaNine ® dentro de três horas após a reconstituição.

A Quantidade de AlphaNine ® que você deve usar depende de muitos fatores, tais como seu peso, estado clínico, e o tipo e gravidade da hemorragia. Seu médico determinará a dose, a frequência e os intervalos de administração de AlphaNine ® para obter o nível necessário de fator IX em seu sangue.

Seu médico lhe informará da duração do tratamento com AlphaNine ®.

Você deve estar devidamente treinado antes de usar AlphaNine ®.

Para mais informações contate o seu médico ou o centro local de hemofilia.

Modo de Uso:

Siga estas instruções a menos que seu médico lhe tenha orientado de forma distinta:

1. Levar à temperatura ambiente tanto o frasco-ampola com a seringa de diluente sem ultrapassar os 30 ºC.

2. Acoplar o êmbolo de plástico à seringa do diluente.

3. Retirar o lacre do filtro. Separar a tampa do cone da seringa do diluente e acoplar a mesma ao filtro.

4. Retirar o lacre do adaptador de frasco-ampola e acoplar este ao conjunto filtro-seringa.

5. Retirar o lacre do frasco-ampola de concentrado, desinfetando a tampa com a toalha desinfetante fornecida.

6. Colocar o conjunto filtro/seringa/adaptador sobre a parte superior do frasco-ampola de concentrado e perfurar a tampa com a agulha do adaptador.

7. Transferir toda a água estéril para injeção dentro do frasco-ampola de concentrado fazendo descer o êmbolo da seringa.

8. Agitar suavemente o frasco-ampola até que todo o concentrado esteja dissolvido.

9. Separar brevemente o conjunto filtro/seringa do resto para eliminar qualquer possível vácuo.

10. Inverter o frasco-ampola de concentrado e aspirar a solução para a seringa através do filtro.

11. Preparar a região de injeção do paciente, separar a seringa do restante. Injetar a solução por via intravenosa usando a agulha borboleta com cânula fornecida ou uma agulha estéril.

Não reutilizar os equipamentos de injeção Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas instruções.

Quais os males que este medicamento pode causar?

Como todos os medicamentos, AlphaNine ® pode produzir efeitos adversos, ainda que nem todas as pessoas os sofram.

Os efeitos secundários raros são:

• Prurido, reações no local da injeção (exemplo: sensação de queimação e avermelhamento transitório);
• Reações alérgicas (exemplo: compressão torácica / sensação geral de mal-estar, tonteira, náusea e ligeira queda da pressão arterial que pode fazer com que você sinta tonturas estando em pé);
• Febre e
• Batimentos cardíacos mais rápidos (taquicardia).

Ocasionalmente pode-se produzir um choque anafilático. Caso você perceba qualquer um dos sintomas seguintes durante a injeção, interrompa a injeção e contate imediatamente seu médico:

• Compressão torácica / sensação geral de mal-estar;
• Tonturas;
• Hipotensão leve (ligeira diminuição da pressão arterial com sensação de tontura estando de pé) e
• Náusea Não se pode excluir totalmente a possibilidade de reações alérgicas aos componentes do produto. Em alguns casos estas reações têm evoluído para uma anafilaxia grave, produzidas aproximadamente ao mesmo tempo em que se desenvolveram inibidores do fator IX. A formação de anticorpos neutralizantes do fator IX (inibidores) é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia B. Os resultados dos estudos indicam que os usuários do Fator IX de coagulação pela primeira vez são os mais afetados. Você deverá ser cuidadosamente monitorado para observar se desenvolverá estes inibidores.

Tem sido relatada a síndrome nefrótica após a tentativa de induzir uma imunotolerância em pacientes com hemofilia B com inibidores ao Fator IX de coagulação e histórico de reações alérgicas.

Existe um risco de formação de coágulos sanguíneos, particularmente caso você apresente fatores clínicos de risco conhecidos.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato com o Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444.

AlphaNine destina-se a administração endovenosa. No caso de aparecerem reações alérgicas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não são conhecidas as consequências de uma superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

AlphaNine ® é de uso restrito a estabelecimentos de saúde

PARTE III – DIZERES LEGAIS Registro 1.3641.0016.001-9 500 U.I. FIX/10 mL frasco de dose única Registro 1.3641.0016.002-7 1000 U.I. FIX/10 mL frasco de dose única Registro 1.3641.0016.003-5 1500 U.I. FIX/10 mL frasco de dose única Responsável técnico: Luiz C. de Almeida – CRF/PR: 012968 Produzido por:

Importado e Registrado por:

Grifols Biologicals LLC Grifols Brasil, Ltda.

Los Angeles, CA 90032, USA Rua Visconde de Nacar, n° 1160, Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102

Cnpj 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 Uso restrito estabelecimientos de saúde Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/10/2024 Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões

(vp/vps)

Apresentações

relacionadas

06/04/2021 1312895217 10463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto Bula N/A N/A N/A N/A N/A N/A 500 UI, 1000 UI e 1500 UI

27/03/2024 0385561245 10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto Bula – RDC 60/12 27/03/2024 0385536248 12268 - Notificação da alteração de rotulagem -Adequação à RDC nº 768/2022 Harmonização de textos em conformidade com a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 768 de 12 de dezembro de 2022.

VP/VPS 500 UI, 1000 UI e 1500 UI

24/10/2024 10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto Bula – RDC 60/12 N/A N/A N/A N/A Adequação do formato da bula do profissional de saúde em adequação a ao § 3 do art. 5° da

Rdc nº 47/2009.

VPS 500 UI, 1000 UI e 1500 UI

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a bula

ALPHANINE Grifols Brasil Ltda.

Solução Injetavel

500 ui - 1000 ui - 1500 ui

Parte i – identificação do medicamento

Grifols brasil, ltda.

Alphanine ®

FATOR IX DE COAGULAÇÃO Formas farmacêuticas e apresentações:

AlphaNine ® é fornecido estéril, liofilizado em frasco-ampola contendo 500, 1000 ou 1500 U.I. de Fator IX de coagulação, destinado somente para administração endovenosa. Cada frasco é um recipiente de dose única.

AlphaNine ® é um purificado, tratado solvente-detergente, preparação de vírus filtrado do Fator IX derivado do plasma humano. Contém um mínimo de 150 UI Fator IX/mg de proteína; os níveis de Fator VII (proconvertina), Fator II (protrombina) e Fator X (Fator de Stuart-Prower) que estão abaixo do limite de detecção (menos que 0.04 unidades de Fator VII, menos que 0.05 unidades de Fator II, e menos que 0.05 unidades de Fator X por UI de Fator IX).

AlphaNine ® contém não mais que (NMT) 0.04 unidades de heparina, NMT 0.2 mg de dextrose, NMT 1.0 μg de polisorbato 80 e NMT 0.10 μg tri(n-butil) fosfato/UI de Fator IX.

Não contém conservantes.

AlphaNine ® é acondicionado com seringa preenchida com diluente (10 mL água estéril para injeção) e acessórios para sua administração: Adaptador de frasco-ampola, microfiltro, equipo de infusão e 2 toalhas com álcool.

A potência (Fator IX atividade) do Fator IX de coagulação é expressa em Unidades Internacionais (UI) no rótulo do produto.

Composição

Princípio Ativo:

Fator IX de coagulação: 500 U.I. 1000 U.I. 1500 U.I.

Excipientes:

Dextrose, heparina Administração:

Intravenosa

USO ADULTO E PEDIÁTRICO Pó liofilizado para solução injetável

Parte ii – informações técnicas aos profissionais de saúde

Indicações

AlphaNine ® é indicado para a prevenção e controle de hemorragias em pacientes com deficiência de Fator IX devido a hemofilia B. AlphaNine ® contém níveis baixos, não terapêuticos de Fatores II, VII e X, e portanto, não é indicado para o tratamento de deficiências de Fator II, VII ou X. Este produto também não é indicado para a reversão de hemorragia induzida pelo anticoagulante cumarina, nem no tratamento de hemofilia A em pacientes com inibidores do Fator VIII.

Resultados de eficácia

Foi realizada uma avaliação clínica da meia-vida de AlphaNine ® e da recuperação das características. Um total de 18 pacientes com hemofilia B moderada à grave receberam cada um uma única infusão de 40 à 50 UI de Fator IX/kg do peso corporal de AlphaNine ®. Após a administração de AlphaNine ®, a média da meia-vida de Fator IX observada foi de aproximadamente 21 horas. Este valor da meia-vida foi calculado usando um modelo de regressão linear bifásico recomendado pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia. A meia-vida obtida para o produto tratado solvente-detergente é comparável ao AlphaNine ® não tratado solvente-detergente (aproximadamente 19 horas), bem como um intervalo de 18 à 36 horas relatado para as preparações do Complexo Fator IX. A média de recuperação observada nos ensaios clínicos foi de aproximadamente 48% e foi comparável ao AlphaNine ® não tratado solvente-detergente (aproximadamente 51%).

Dependendo do grau da hemorragia, lesões ou danos nos tecidos, a meia-vida biológica pode diminuir. Isso tem de ser levado em conta na determinação da dose.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Grupo Farmacoterapêutico: Anti-hemorrágicos: fator IX de coagulação sanguínea, código

Atc: b02bd04.

Fator IX de coagulação é uma glicoproteína de cadeia simples com uma massa molecular de cerca de 68.000 Dalton. É um fator de coagulação vitamina k dependente e é sintetizado no fígado. O fator IX é ativado pelo fator XIa na via de coagulação intrínseca e pelo complexo fator VII/fator tecidual na via extrínseca.

O fator IX ativado, em combinação com o fator VIII ativado, ativa o fator X. O fator X ativado converte protrombina em trombina. A trombina converte fibrinogênio em fibrina e um coágulo é formado.

A Hemofilia B é uma doença da coagulação sanguínea, hereditária e ligada ao sexo, devido a diminuição dos níveis de Fator IX de coagulação e resulta em hemorragia profusa nas articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Pela terapia de reposição o nível plasmático do Fator IX de coagulação é aumentado, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e das tendências hemorrágicas.

Não existe dados suficientes de estudos clínicos em crianças com menos de 6 anos.

Farmacocinética Foi realizada uma avaliação clínica da meia-vida de AlphaNine ® e da recuperação das características. Um total de 18 pacientes com hemofilia B moderada à grave receberam cada um uma única infusão de 40 à 50 UI de Fator IX/kg do peso corporal de AlphaNine ®. Após a administração de AlphaNine ®, a média da meia-vida de Fator IX observada foi de aproximadamente 21 horas. Este valor da meia-vida foi calculado usando um modelo de regressão linear bifásico recomendado pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia. A meia-vida obtida para o produto tratado solvente-detergente é comparável ao AlphaNine ® não tratado solvente-detergente (aproximadamente 19 horas), bem como um intervalo de 18 à 36 horas relatado para as preparações do Complexo Fator IX. A média de recuperação observada nos ensaios clínicos foi de aproximadamente 48% e foi comparável ao AlphaNine ® não tratado solvente-detergente (aproximadamente 51%).

Dependendo do grau da hemorragia, lesões ou danos nos tecidos, a meia-vida biológica pode diminuir. Isso tem de ser levado em conta na determinação da dose.

Farmacologia Clínica AlphaNine ® é uma formulação purificada de Fator IX contendo não menos que 150 UI de Fator IX atividade/mg de proteína total. AlphaNine ® contém níveis não terapêuticos de Fator II, Fator VII e Fator X.

A trombogenicidade de AlphaNine ® em animais é significamente menor que a do Complexo Fator IX, Profilnine ® Tratado- Termicamente. Cinco lotes de AlphaNine ® (três lotes do produto virus não-filtrado e dois lotes do produto vírus-filtrado) não mostram qualquer evidência de trombogenicidade quando testados diretamente em modelo estase de coelhos Wessler para a trombogenicidade em uma dose de 200 UI de Fator IX/kg de peso corporal.

Quando vários lotes de AlphaNine ® foram testados em doses entre 300 e 650 UI de fator IX/kg, apenas 5 dos 40 animais (12,5%) mostraram evidência de formação de trombos (pontuação do Wessler de +1, +2, +1, +1, +1 fora do máximo de +4). Em comparação, o Complexo Fator IX concentrado, Profilnine, foi trombogênico em 100% dos animais testados em uma dose de 100 UI de Fator IX/kg.

Com uma dose de 200 UI de Fator IX/kg de peso corporal num modelo suíno, em uma versão anterior do AlphaNine ® não tratado solvente-detergente (foi uma formulação de heptano do produto tratada termicamente) mostrou pouca evidência de coagulação intravascular disseminada (CID) após infusão. Este modelo apresentou a não depleção dos fatores de coagulação, um aumento mínimo de monômeros de fibrina (+1 no teste de protamina), uma leve temporária diminuição da contagem de plaquetas, e nenhuma evidência de coagulação intravascular após uma autópsia bruta. Em contraste, Harrison, et al., relatou que todos os Complexos de Fator IX concentrado estudado no mesmo modelo suíno eram trombogênicos em doses entre 50 e 100 UI de Fator IX/kg de peso do animal.

Um ensaio clínico foi realizado utilizando o produto heptano tratado termicamente para avaliar a eficácia do produto no fornecimento de proteção hemostática durante e após a cirurgia em 13 pacientes com hemofilia B. Os tipos de procedimentos cirúrgicos realizados incluíram a substituição bilateral do joelho (1), substituição do joelho total com sinovectomia (2), substituição do quadril (1), amputação abaixo do joelho (1), herniorrafia (2), hemorroidectomia (1), rinoplastia (2), cirurgia oral (2) e inserção de catéter de Hickman com transferência do músculo temporal (1). As doses na pré-cirurgia variam de 30.1 à 65.0 UI de Fator IX/kg; as doses na terapia de substituição na pós-cirurgia variam de aproximadamente 9.4 à 52.0 UI de Fator IX/kg. O número de dias de tratamento pós-cirúrgico variou de 1 à 23; o número de infusões pós-cirúrgicas variou de 2 à 26. Nenhum episódio de hemorragia foi relatado e a hemostasia foi mantida durante o decorrer da terapia de pós-cirurgia. Nenhum dos parâmetros hematológicos examinados (hematócrito, tempo de tromboplastina parcial, tempo de protrombina, degradação do fibrinogênio/produtos de degradação da fibrina, monômeros de fibrina, D-dímeros e contagem de plaquetas) forneceu qualquer evidência de que AlphaNine ® (não tratado solvente-detergente) possuía potencial trombogênico.

Um estudo randomizado, cruzado, com 11 pacientes de hemofilia B foi realizado com a versão do produto heptano tratado-termicamente, para determinar se uma infusão de AlphaNine ® causou menos ativação do sistema hemostásico do que o Complexo Fator IX, preparação concentrada, Profilnine ® Tratado-Termicamente. Cada indivíduo recebeu uma única infusão de AlphaNine ® ou Profilnine ® Tratado-Termicamente para o tratamento de episódios hemorrágicos, em uma dose de 50 UI de Fator IX/kg de peso corporal. Cada indivíduo recebeu outro Fator IX concentrado para o tratamento de episódios de hemorragia subsequente, separados por intervalos de não menos que 10 dias. O nível de protrombina fragmentada 1+2 (F1+2) é um índice sensível da clivagem de protrombina por ativação do Fator X. O nível de fibrinopeptide A (FPA) libertado no plasma mede a atividade da trombina em fibrinogênio na formação de fibrina. Após a infusão do Complexo Fator IX, um aumento estatisticamente significante em F1+2 e em FPA foi detectado em todos os pontos de tempo monitorados (15, 60, 90, 120 e 240 minutos na pós-infusão). A elevação estatisticamente significante nestes dois parâmetros hemostásicos indica aumento da ativação da cascata de coagulação. A administração de AlphaNine ® (não tratado solvente-detergente) resultou no não aumento em F1+2 em qualquer ponto de tempo monitorado, e um aumento estatisticamente não significante no FPA em 15, 60 e 90 minutos após infusão. Apenas em 120 e 240 minutos após a infusão de AlphaNine ® foram aumentos estatisticamente significantes dos níveis de FPA detectados. Estes resultados sugerem que a infusão de um Fator IX de alta pureza, tal como AlphaNine ® (não tratado solvente-detergente), pode resultar em um baixo nível de ativação da cascata de coagulação que faz o Complexo Fator IX.

A capacidade do processo de fabricação em inativar e eliminar vírus dos produtos Fator IX de Coagulação (Humano) foram avaliadas em etapas-chave no processo (ver tabela 1.) Quantidades conhecidas de diferentes vírus foram adicionadas nas amostras obtidas antes desta etapa, provavelmente para reduzir a carga viral (Cromatografia DEAE, Solvente-Detergente, Cromatografia de Afinidade Dupla e Nanofiltração) no AlphaNine ® não tratado Solvente-Detergente e no AlphaNine ® tratado Solvente-Detergente, processos para determinar o nível de inativação/eliminação viral nestas etapas específicas do processo.

Tabela 1 **Suíno NT=Não testado NLT=Não menos que *Redução de 95% do intervalo de confiança O retrovirus conhecido como vírus da imunodeficiência humana(HIV) tem sido identificado como um agente causador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) e têm mostradoser transmissível por via sanguínea ou por produtos sanguíneos. O processo solvente-detergente usado na fabricação de AlphaNine ® (tratado solvente-detergente), mostrou inativar maior do que 12.2 logs de HIV-1 quando o retrovírus foi intencionalmente adicionado nas amostras de produto sob avaliação laboratorial (tal como medido por captur a do antígeno do vírus e ensaios de transcriptase reversa). Além disso, este processo mostrou inativar 6 logs de HIV-2 (como medida por transcriptase reversa) quando o retrovírus foi intencionalmente adicionado nas amostras de produto. Em um estudo em anda mento da eficácia e segurança de 26 pacientes, não houve nenhum indivíduo testado positivo para HIV ou hepatite viral em relação ao medicamento investigado.

A fim de avaliar a capacidade do processo com tratamento solvente -detergente para inativar outros vírus, tais como vírus da hepatite B e C, a inativação de vírus modelo, vírus Sindbis, um modelo de vírus para o vírus da hepatite C, e o vírus da estomatite vesicular (VSV), um modelo do vírus RNA para vírus encapsulados lipídicos, por tratamento com solvente -detergente foram estudados. Antes do tratamento com solvente -detergente amostras foram inoculadas com um título de Sindbis ou VSV. Os resultad os demonstraram que o mínimo de 5.3 logs de Sindbis e o mínimo de 4.9 logs de VSV foram inativados após 180 minutos de incubação com solvente-detergente (quando comparado a um controle sem tratamento).

Pode-se notar que o tempo de incubação no atual AlphaNine ® (tratado solvente-detergente) processado duas vezes (total de 360 minutos), o qual é usado no estudo do vírus modelo.

A capacidade do processo de AlphaNine ® (tratado solvente-detergente) para eliminar o vírus, pelo particionamento físico do vírus do produto, foi avaliado em estágios chave do processo de fabricação. Estudos foram realizados usando um modelo vírus encapsulado lipídico (Sindbis) e um modelo vírus não lipídico (parvovírus suíno, vírus da encefalomiocardite e reovirus). Valores conhecidos destes vírus foram adicionados nas amostras obtidas no processo de AlphaNine ® (tratado solvente detergente). A quantidade de vírus removido em cada etapa de purificação subsequente foi determinada pelo teste de placas.

Além do Sindbis ou parvovirus suíno antes da adsorção do Complexo Fator IX por cromatografia DEAE mostrada nesta etapa para eliminar 1.4 logs do Sindbis e 1.5 logs (95% do intervalo de confiança: 1.51-2.33) do parvovírus suíno adicionado. Quando o Sindbis ou parvovírus foi introduzido no processo após a etapa de precipitação do bário no processo de AlphaNine ® (tratado solvente-detergente), a etapa de cromatografia por afinidade dupla subsequente foi encontrada para eliminar 4.7 logs de Sinsbis e 2.2 logs (95% do intervalo de confiança: 2.25-2.75) do parvovírus adicionado. Quando o parvovírus, vírus da encefalomiocardite (EMC), ou Reovirus foi introduzido no processo após a etapa de cromatografia por afinidade dupla, a etapa de nanofiltração subsequente do processo de AlphaNine ® (tratado solvente-detergente) foi encontrado para eliminar 3.6 logs do parvovírus, 3.4 logs de EMC e 4.1 logs do Reovirus adicionado. O estudo mencionado acima indica que o processo de fabricação de AlphaNine ® (tratado solvente-detergente) é capaz de reduzir vírus por aproximadamente 6 logs, além da redução do vírus realizada pelo processo solvente-detergente. Em outro estudo, a etapa de nanofiltração removeu ≥ 4.4 logs do vírus da hepatite A (VHA), um vírus não encapsulado lipídico. A Tabela 1 resume os fatores de redução obtidos para cada vírus quando as etapas individuais do processo de fabricação para AlphaNine ® (tratado solvente-detergente) foram validadas por inativação/remoção viral.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências e precauções advertências

Devido ao Fator IX de Coagulação (Humano), AlphaNine ® ser fabricado por pools de plasma humano, pode levar a um risco de transmissão por agentes infecciosos, ex., vírus e teoricamente o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Procedimentos rigorosos designados a reduzir o risco de transmissão do agente acidental têm sido empregadas na fabricação do produto desde a triagem de doadores de plasma e a coleta e análise do plasma para a aplicação da etapa de redução/eliminação viral tais como a coluna de cromatografia, o tratamento solvente-detergente e a nanofiltração no processo de fabricação. Apesar destas medidas, tal produto pode potencialmente transmitir doenças, e portanto o risco de agentes infecciosos não pode ser totalmente eliminado. O médico deve passar os riscos e benefícios do uso deste produto e deve discutir isto com o paciente.

Indivíduos que recebem infusões de produtos de sangue ou plasma podem desenvolver sinais e/ou sintomas de algumas infecções virais. A análise científica incentiva a vacinação para hepatite B e hepatite A no nascimento ou diagnóstico de pacientes com hemofilia.

A incidência de trombose ou coagulação intravascular disseminada (CID), foi relatada após a administração do Complexo Fator IX concentrado o qual contém quantidades elevadas de fator II, VII e X.

Após a administração do Fator IX de Coagulação (Humano), AlphaNine ® em pacientes submetidos a cirurgia e em indivíduos com doença hepática conhecida, o médico deve observar atentamente o paciente para os sinais e sintomas de uma potencial coagulação intravascular disseminada (CID). A administração contínua do produto deve ser deixada a critério do médico.

Reações de hipersensibilidade do tipo alérgica, incluindo anafilaxia, foram relatados por todos os produtos fator IX. Frequentemente estes eventos ocorreram em estreita associação temporal com o desenvolvimento de inibidores do fator IX. Pacientes devem ser informados dos primeiros sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade, incluindo urticária, urticária generalizada, angiodema, opressão torácica, dispnéia, sibilos, desmaio, hipotensão, taquicardia e anafilaxia. Pacientes devem ser alertados a interromper o uso do produto e contatar um médico e/ou procurar atendimento de emergência imediata, dependendo da gravidade das reações, se algum destes sintomas ocorrer.

A sindrome nefrótica tem sido relatada após uma tentativa de indução à tolerância imune com produtos fator IX em pacientes com hemofilia B com inibidores de fator IX e um histórico de reações alérgicas grave ao Fator IX. A segurança e a eficácia do uso de AlphaNine ® na tentativa de indução à tolerância imune não foi estabelecida.

Em Pacientes Não Tratados Previamente (PUPs), é possível que a anafilaxia ocorrá após uma exposição média de onze (11) dias. Recomenda-se que estes pacientes sejam monitorados de perto entre o décimo e o vigésimo dia de exposição.

PRECAUÇÕES Geral A fim de minimizar a possibilidade de complicações trombogênicas, as orientações de dosagem devem ser seguidas rigorosamente. Consulte a seção 8 “Posologia e Modo de Usar” para quantidades recomendadas de produto ao ser administrado.

AlphaNine ® não deve ser administrado em uma taxa superior a 10 mL/minuto. A administração rápida pode resultar em reações vasomotoras.

O pessoal de enfermagem e outros que administrem este material devem exercer apropriadamente os cuidados de manuseio, devido ao risco de exposição de infecção viral.

Descartar qualquer conteúdo não utilizado num recipiente de segurança apropriada. Descartar após a administração os equipamentos de uso único num recipiente de segurança apropriada.

Não reesterilizar os componentes.

Informação ao Paciente Os pacientes devem ser informados sobre os primeiros sinais e sintomas de reação de hipersensibilidade, incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, dispnéia, sibilos, desmaio, hipotensão e anafilaxia. Os pacientes devem ser alertados a interromper o uso do produto e contatar o seu médico e/ou procurar atendimento de emergência imediata, dependendo da gravidade da reação, se estes sintomas ocorrerem.

Alguns vírus, tais como: o parvovírus B19 ou hepatite A, são particularmente difíceis de remover ou inativar neste momento. O Parvovírus B19 pode afetar mais seriamente mulheres grávidas soro-negativas ou indivíduos imunocomprometidos. A maioria das infecções por parvovírus B19 e vírus da hepatite A são adquiridas por fontes ambientais (natural).

Informações preliminares sugerem uma relação que pode existir entre a presença de grandes mutações por deleção no gene do Fator IX e um risco aumentado de formação de inibidores e de reações de hipersensibilidade aguda. Pacientes conhecido por ter grandes mutações por deleção do gene do fator IX devem ser cuidadosamente observados para sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda, particularmente durante as primeiras fases de exposição inicial ao produto.

Uso Pediátrico Os ensaios clínicos de segurança e eficácia em pacientes pediátricos de 16 anos de idade e mais jovens não foram realizados. Através de um estudo de meia-vida bem controlado e de recuperação clínica em pacientes previamente tratados com Fator IX concentrado de Hemofilia B, os três pacientes pediátricos que receberam AlphaNine ® (tratado solvente-detergente) responderam de forma semelhante quando comparado com 15 pacientes adultos.

Em um estudo clínico em andamento da segurança e eficácia em pacientes não tratados previamente com Fator IX concentrados para hemofilia B, 21 pacientes pediátricos receberam AlphaNine ® (tratado solvente-detergente) e responderam de forma semelhante, quando comparados com os cinco pacientes adultos com idade acima de 16 anos. Os eventos adversos foram semelhantes neste grupo em comparação com os pacientes com idade acima de 16 anos. A avaliação anedótica dos resultados indica que não há diferenças de segurança e eficácia entre as populações pediátrica e adulta.

Avisos especiais sobre excipientes:

AlphaNine ® contém 1,3 a 3,0 mmol de sódio por 10 ml (seringa). Isso deve ser levado em conta para pacientes com dieta controlada de sódio.

AlphaNine ® contém pequenas quantidades de heparina. A heparina pode causar reações alérgicas e redução na contagem de plaquetas que pode afetar o sistema de coagulação sanguínea. Pacientes com histórico de a heparina induzir reações alérgicas devem evitar o uso de medicamentos contendo heparina Gravidez e lactação Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Fator IX de coagulação. Baseado na rara ocorrência de hemofilia B em mulheres, a experiência em relação ao uso de Fator IX de coagulação durante a gravidez e a lactação não está disponível. Portanto, o Fator IX de coagulação deve ser usado durante a gravidez e lactação somente se claramente indicado.

Efeitos sobre a condução e o uso de máquinas Não existe nenhum indício de que AlphaNine ® possa afetar a capacidade de conduzir veículos ou utilizar máquinas.

Interações medicamentosas

Não foram descritas.

Incompatibilidades AlphaNine ® não deve ser misturada a outros medicamentos. Apenas o conjunto injeção/infusão fornecido deve ser usado, pois a falha do tratamento pode ocorrer como uma consequência da absorção de Fator IX de coagulação para a superfície interna de alguns equipamentos de injeção/infusão.

Cuidados de armazenamento do medicamento

AlphaNine ® deve ser armazenado a uma temperatura entre 2 e 8 °C.

Armazenar em geladeira. Não congelar.

Não congelar o diluente.

Manter o frasco dentro da embalagem, para proteger da luz.

Não utilizar caso a data de validade esteja ultrapassada.

AlphaNine ® tem uma vida útil de 3 anos quando armazenada em um refrigerador (2 - 8 ºC), protegido da luz.

AlphaNine ® não contém conservantes e deve ser administrado dentro de três horas após reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

A solução deve ser límpida ou ligeiramente opalescente. Não utilizar soluções turvas ou com depósito.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visão das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de hemofilia.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de hemofilia.

Para uso adulto:

AlphaNine ® deve ser administrado por via intravenosa, imediatamente após a reconstituição.

A administração de AlphaNine ® no prazo de três horas após a reconstituição é recomendado para evitar o efeito potencial ao paciente de qualquer inadvertida contaminação bacteriana que ocorra durante a reconstituição. Descartar qualquer conteúdo não utilizado no recipiente de segurança adequado.

Cada frasco de AlphaNine ® é rotulado com o total de unidades expressas em unidades internacionais (UI) de Fator IX, que é referenciado com o Padrão Internacional da OMS.

Uma unidade aproximada da atividade em um mL do pool de plasma humano normal.

A quantidade de AlphaNine ® necessário para estabelecer a hemostasia irá variar de acordo com cada paciente e dependerá das circunstâncias. A fórmula seguinte pode ser usada como uma orientação para a determinação do número de unidades a ser administrado.

Peso Corporal Aumento desejado Número de UI (em kg) X no Plasma Fator IX X 1.0 UI/kg = de Fator IX (Porcentagem) UI necessário Exemplo:

70 kg X 40 (% aumento) X 1.0 UI/kg = 2,800 UI AlphaNine ® Na prática clínica há uma variabilidade entre pacientes e sua resposta clínica. No entanto, o nível de Fator IX para cada paciente deve ser monitorado frequentemente durante a terapia de reposição.

Orientações de Tratamento para Eventos de Hemorragias e Cirurgia em Pacientes Diagnosticado com Hemofilia B Tipo de Hemorragia ou Procedimento Cirúrgico Exemplos Orientações de Tratamento Hemorragias Menores Contusões, cortes ou arranhões, hemorragia descomplicada Níveis de FIX devem ser levado a pelo menos 20-30% (20-30 UI FIX/kg/duas vezes ao dia) até que pare as hemorragias e a cura seja alcançada (1-2 dias).

Hemorragias Moderadas Sangramento do nariz, boca e gengiva, extrações dentárias, hematúria Níveis de FIX devem ser levado a pelo menos 25-50% (25-50 UI FIX/kg/duas vezes ao dia) até que a cura tenha sido alcançada (2-7 dias, em média).

Hemorragias Maiores Hemorragias articulares e musculares (principalmente nos grandes músculos), traumatismo grave, hematúria, hemorragia intracraniana e intraperitoneal Níveis de FIX devem ser levado a pelo menos 50% durante 3-5 dias (30-50 UI FIX/kg/duas vezes ao dia).

Após este período de tratamento, os níveis de FIX devem ser mantidos em 20% (20 UI FIX/kg/duas vezes ao dia) até que a cura tenha sido alcançado.

Hemorragias maiores podem necessitar de tratamento por até 10 dias.

Cirurgia Antes da cirurgia, o FIX deve ser levado a pelo menos 50-100% do normal (50-100 UI FIX/kg/duas vezes ao dia).

Por 7 à 10 dias, ou até que a cura tenha sido alcançada, o paciente deve ser mantido em níveis de FIX de 50-100% (50-100 UI FIX/kg/duas vezes ao dia).

Requisitos de dosagem e a frequência da administração é calculada com base em uma resposta inicial de 1% de aumento FIX alcançado por UI de FIX infundido por kg de peso corporal e uma meia-vida média de FIX de 18 horas. Se os estudos de dosagem revelarem que um determinado paciente apresenta uma resposta mais baixa, a dose deve ser ajustada em conformidade.

Pacientes devem ser monitorados para o desenvolvimento de inibidores do Fator IX de coagulação. Se os níveis plasmáticos esperados da atividade do Fator IX de coagulação não são atingidos, ou se a hemorragia não é controlada com uma dose apropriada, um ensaio deve ser realizado para determinar se um inibidor do fator IX está presente. Em pacientes com níveis elevados de inibidores, a terapia do Fator IX de coagulação pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas. A clínica desses pacientes deve ser orientada por médicos com experiência no atendimento de pacientes com hemofilia.

Para uso pediátrico: Ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Modo de Usar Administrar lentamente, a uma taxa não superior a 10 ml/minuto.

AlphaNine ® deve ser administrado por via intravenosa dentro de três horas após a reconstituição, para evitar o efeito potencialmente patogênico de qualquer contaminação involuntária provocada por bactérias que ocorrem durante a reconstituição.

Administrar à temperatura ambiente, não refrigerar após reconstituição, e descartar qualquer conteúdo não utilizado em um recipiente de descarte seguro e adequado.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Não reutilizar os conjuntos de administração.

A solução deve ser límpida ou ligeiramente opalescente. Não utilizar soluções turvas ou com depósito.

O produto reconstituído deve ser inspecionado visualmente relacionado a partículas e descoloração antes da administração.

Preparação da Solução:

1. Deixe o frasco e a seringa atingirem a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

2. Encaixe o êmbolo da seringa de plástico contendo solvente.

3. Remova o filtro de sua embalagem. Retire a tampa cinzenta entre a ponta da seringa e, em seguida, encaixe a seringa no filtro.

4. Remova o adaptador de frasco da embalagem. Encaixe o adaptador de frasco na seringa montada no filtro.

5. Retire o plástico da tampa flip-top do frasco concentrado e limpe a borracha exposta com o anti-séptico fornecido.

6. Coloque o conjunto seringa/filtro/adaptador sobre a parte superior do frasco concentrado e furar a tampa com a agulha do adaptador.

7. Transfira toda a água para injetáveis para o frasco de concentrado, pressionando o êmbolo da seringa.

8. Agite suavemente o frasco até que todo o concentrado se dissolva. Tal como acontece com outras soluções parenterais, não use a solução se não for devidamente dissolvido ou partículas ainda sejam visíveis.

9. Cuidadosamente separe o conjunto seringa/filtro e frasco para liberar o vácuo.

10. Inverta o frasco para concentrar e elaborar a solução através do filtro dentro da seringa.

11. Prepare o local da injeção, separe o filtro separado do adaptador de frasco da seringa.

Injetar a solução por via intravenosa, utilizando a agulha borboleta fornecida ou uma agulha estéril.

Reações adversas ao medicamento

A administração de preparações de plasma pode causar reações alérgicas, calafrios, náuseas ou ardor no local da infusão.

Para a maioria dos indivíduos reagentes, diminuindo a taxa de infusão alivia os sintomas.

Para aqueles indivíduos altamente reagentes, um lote diferente pode ser satisfatório.

As reações adversas, caracterizadas por uma ou outra trombose ou coagulação intravascular disseminada (CID), foram relatadas após a administração do Complexo Fator IX concentrado. Pacientes que receberam Fator IX de Coagulação (Humano), AlphaNine ® após cirurgia, ou aqueles com doença hepática conhecida, deve ser mantido sob observação para potenciais sinais ou sintomas de coagulação intravascular. A administração contínua deve ser deixada a critério do médico.

No estudo clínico que comparou a meia-vida in vivo e a recuperação de AlphaNine ® e produtos tratados termicamente, sem eventos adversos foram associados com 18 infusões de AlphaNine ® administrado a 18 indivíduos com hemofilia B moderada a grave. A segurança a curto prazo da versão anterior deste produto , AlphaNine ® ( não tratado solvente detergente), foi demonstrada pela ausência de reações adversas após 225 infusões deste produto foram recebidos por 31 pacientes que participam em três ensaios clínicos. No ensaio clínico para avaliar a eficácia de AlphaNine ® na proteção hemostática durante e após a cirurgia, 13 pacientes receberam um total de 370.655 UI de AlphaNine ®. No total de 208 infusões, cada paciente recebeu cerca de 15.000 UI (intervalo de 3,295 a 52,200 UI de Fator IX), em uma média de 16 infusões (intervalo de 2-26 infusões). Os resultados deste estudo mostraram ausência de episódios de hemorragias durante o decorrer da terapia pós-cirúrgica. Não houve nenhuma evidência de hematologia (medido pelo valor do hematócrito, tempo parcial de tromboplastina, tempo de protrombina, fibrinogênio/produtos de degradação da fibrina, monômeros de fibrina, D- dímeros e as contagens de plaquetas) de trombogenicidade.

Para a segurança a respeito de agentes transmissíveis ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações de Evento Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal

Superdose

Não se conhecem suas consequências, visto que não foram descritos casos de superdosagem.

Em caso de superdose, ligue para 0800-709-2444 se precisar de mais instruções sobre como proceder.

PARTE III – DIZERES LEGAIS Registro: 1.3641.0016.001-9 500 U.I. FIX/10 mL frasco de dose única Registro: 1.3641.0016.002-7 1000 U.I. FIX/10 mL frasco de dose única Registro: 1.3641.0016.003-5 1500 U.I. FIX/10 mL frasco de dose única Responsável técnico: Luiz C. de Almeida – CRF/PR: 012968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Grifols Biologicals LLC Grifols Brasil, Ltda.

Los Angeles, CA 90032, USA Rua Visconde de Nacar, n° 1160, Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimientos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/10/2024 Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões

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