Lenzetto

Identificação do medicamento

LENZETTO® (estradiol hemi-hidratado) Solução Spray 1,53 mg/spray Lenzetto ® estradiol hemi-hidratado

Apresentações

Cada embalagem contém 1 frasco spray com 6,5 mL de solução, que fornece 56 pulverizações.

Uso transdérmico

Uso adulto

Composição

Lenzetto ® 90 µL:

Cada pulverização fornece 90 µL de solução spray transdérmica, contendo 1,53 mg de estradiol (equivalente a 1,58 mg de estradiol hemi-hidratado).

Excipientes: octissalato, álcool etílico.

Informações ao paciente

1 para que este medicamento é indicado?

Lenzetto ® é utilizado em mulheres na pós-menopausa com pelo menos 6 meses desde o último período menstrual natural.

Lenzetto ® também pode ser usado em mulheres que fizeram cirurgia para remover seus ovários, pois isso causa menopausa imediata.

Lenzetto ® é usado para:

Alívio dos sintomas que ocorrem após a menopausa. Durante a menopausa, a quantidade de estrogênio produzido pelo corpo de uma mulher diminui. Isso pode causar sintomas como rosto, pescoço e peito quentes ("ondas de calor").

Lenzetto ® alivia esses sintomas após a menopausa. Lenzetto ® somente será prescrito, se os seus sintomas estiverem prejudicando consideravelmente a sua vida diária.

Lenzetto ® é indicado para tratar sintomas de deficiência de estrogênio após a menopausa; quando a menstruação cessou após a menopausa. Os sintomas de deficiência de estrogênio incluem ondas de calor (ondas repentinas de calor e sudorese em todo o corpo), problemas de sono, irritabilidade e secura da vagina.

A experiência no tratamento de mulheres com mais de 65 anos é limitada.

Lenzetto ® não é um contraceptivo.

2 como este medicamento funciona?

Lenzetto ® é uma terapia de reposição hormonal (TRH), pois contém um hormônio feminino do grupo de estrogênios, em uma solução em spray que contém pequenas quantidades de estradiol. Quando pulverizado sobre a pele, conforme indicado, o estradiol passa através da pele para a corrente sanguínea.

3 quando não devo usar este medicamento?

Não use Lenzetto ® se alguma das seguintes situações se aplicar a você. Se você não tiver certeza de alguma das condições abaixo, converse com seu médico antes de usar este medicamento.

Não use Lenzetto ®

• Se tem ou já teve câncer de mama ou suspeita em ter;
• Se tem ou já teve um câncer sensível aos estrogênios, como o câncer do revestimento do seu útero (endométrio) ou se suspeita ter;
• Se você tem algum sangramento vaginal inexplicável;
• Se você tem um espessamento excessivo do revestimento do seu útero (hiperplasia endometrial) que não está sendo tratado;
• Se você tem ou já teve um coágulo sanguíneo na veia (trombose), como nas pernas (trombose venosa profunda) ou nos pulmões (embolia pulmonar);
• Se você tem um distúrbio de coagulação sanguínea (como deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina);
• Se você tem ou teve recentemente uma doença causada por coágulos sanguíneos nas artérias, como ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou angina;
• Se você tem ou já teve recentemente uma doença hepática (do fígado) e os seus testes de função hepática não voltaram ao normal;
• Se você tem um problema raro de sangue chamado “porfiria”, transmitido pelas famílias (é herdado);
• Se você tem alergia ao estradiol ou a qualquer outro componente deste medicamento (vide “Composição”).

Se alguma das condições acima aparecer pela primeira vez enquanto estiver usando Lenzetto ®, pare de usá-lo no mesmo momento e consulte seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

4 o que devo saber antes de usar este medicamento?

Leia esta bula cuidadosamente antes de iniciar o uso deste medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula. Você pode precisar consultá-la novamente.
• Em caso de dúvidas, pergunte para seu médico ou farmacêutico.
• Este medicamento foi prescrito somente para você. Não repasse a terceiros. Isso pode prejudicá-los, mesmo que os sinais da doença sejam os mesmos que os seus.
• Se apresentar qualquer efeito colateral, converse com seu médico ou farmacêutico. Isso inclui qualquer possível efeito colateral não listado nesta bula (vide item “8. Quais os males que esse medicamento pode me causar?”).

História médica e exames regulares O uso da TRH acarreta riscos que precisam ser considerados ao decidir se você deve ou não começar a usá-lo.

A experiência no tratamento de mulheres com menopausa precoce (devido a insuficiência ovariana ou cirurgia) é limitada. Se você tiver uma menopausa precoce, os riscos de usar a TRH podem ser diferentes. Por favor, fale com o seu médico.

Antes de iniciar (ou reiniciar) a TRH, seu médico perguntará sobre seu histórico médico e o de sua família. O seu médico pode decidir realizar um exame físico. Isso pode incluir um exame das mamas e/ou um exame interno, se necessário.

Assim que tiver iniciado o uso de Lenzetto ®, seu médico pode solicitar a realização de exames regulares (pelo menos uma vez por ano). Nesses exames, discuta com seu médico os benefícios e riscos de continuar com a medicação. Faça exames regulares das mamas, conforme recomendado pelo seu médico.

Advertências e precauções Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de usar Lenzetto ®.

Informe o seu médico se você já teve algum dos seguintes problemas, antes de iniciar o tratamento, pois eles podem retornar ou piorar durante o tratamento com Lenzetto ®. Nesse caso, você deve consultar seu médico com mais frequência para exames:

• miomas uterinos;
• crescimento do revestimento do útero fora do seu útero (endometriose) ou história de crescimento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial);
• aumento do risco de desenvolvimento de coágulos sanguíneos; consulte o item abaixo "Coágulos sanguíneos na veia (trombose)";
• aumento do risco de desenvolver câncer sensível ao estrogênio (como mãe, irmã ou avó que tiveram câncer de mama);
• pressão alta;
• um distúrbio no fígado, como um tumor benigno do fígado;
• diabetes;
• cálculos biliares;
• enxaqueca ou dor de cabeça severa;
• uma doença do sistema imunológico que afeta muitos órgãos do corpo (Lúpus Eritematoso Sistêmico, LES);
• epilepsia;
• asma;
• uma doença que afeta o tímpano e a audição (otosclerose);
• um nível muito alto de gordura no sangue (triglicerídeos);
• retenção de líquidos devido a problemas cardíacos ou renais;
• angioedema (inchaço localizado) hereditário ou adquirido.

Interrompa o uso de Lenzetto ® e consulte um médico imediatamente Se você observar alguma das seguintes situações ao usar a TRH:

• qualquer uma das condições mencionadas n o Item 3: “Quando não devo usar este medicamento?”;
• amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia). Estes podem ser sinais de uma doença no fígado.
• inchaço da face, língua e/ou garganta e/ou dificuldade de engolir ou urticária (coceira), juntamente com dificuldade em respirar que são sintomas sugestivos de angioedema;
• um grande aumento da pressão arterial (os sintomas podem ser dor de cabeça, cansaço, tontura);
• dores de cabeça tipo enxaqueca que ocorrem pela primeira vez;
• se engravidar;
• se detectar sinais de coágulo sanguíneo, como:
• inchaço doloroso e vermelhidão das pernas;
• dor súbita no peito;
• dificuldade em respirar.

Para mais informações, consulte o item abaixo "Coágulos sanguíneos na veia (trombose)".

Nota: Lenzetto ® não é um contraceptivo. Se houver menos de 12 meses desde o seu último período menstrual ou se você tiver menos de 50 anos de idade, ainda será necessário usar métodos contraceptivos adicionais para evitar a gravidez. Fale com o seu médico para aconselhamento.

TRH e câncer Espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial) e câncer do revestimento do útero (câncer endometrial).

O uso da TRH somente com estrogênio aumentará o risco de espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial) e câncer do revestimento do útero (câncer endometrial).

Tomar um progestágeno em adição ao estrogênio por pelo menos 12 dias de cada ciclo de 28 dias protege você contra esse risco adicional. Portanto, seu médico prescreverá um progestágeno separadamente, se você ainda tiver seu útero.

Se o seu útero foi removido cirurgicamente (histerectomia), discuta com seu médico se você pode tomar com segurança este produto sem um progestágeno.

Nas mulheres que ainda têm um útero e que não usam TRH, em média, 5 em 1000 serão diagnosticadas com câncer de endométrio entre 50 e 65 anos.

Para mulheres de 50 a 65 anos que ainda têm um útero e que fazem TRH somente com estrogênio, entre 10 e 60 mulheres em 1.000 serão diagnosticadas com câncer endometrial (ou seja, entre 5 e 55 casos adicionais), dependendo da dose e por quanto tempo é tomado.

Lenzetto ® contém uma dose mais alta de estrogênios do que outros produtos apenas para reposição hormonal de estrogênio. O risco de câncer de endométrio ao usar Lenzetto ® em conjunto com um progestágeno não é conhecido.

Sangramento inesperado Você terá um sangramento uma vez por mês (o chamado sangramento de privação) enquanto estiver usando Lenzetto ® se ele for combinado com produto progestágeno administrado sequencialmente. Porém, se você tiver sangramento inesperado ou gotas de sangue (escape) além do sangramento mensal, que:

• continue por mais de 6 meses;
• inicie depois que você começou a utilizar Lenzetto ® por mais de 6 meses;
• continue depois que você parar de usar o Lenzetto ®;

Consulte o seu médico o mais rápido possível.

Câncer de mama As evidências sugerem que o uso combinado de estrogênio-progestágeno e possivelmente também da TRH apenas com estrogênio aumenta o risco de câncer de mama. O risco adicional depende de quanto tempo você toma a TRH. O risco adicional fica claro após 3 anos de uso. No entanto, ele volta ao normal dentro de alguns anos (no máximo 5) após a interrupção do tratamento. Após interromper a TRH, o risco extra diminuirá com o tempo, mas o risco pode persistir por 10 anos ou mais se você usar TRH por mais de 5 anos.

Para mulheres que tiveram seu útero removido e que usam apenas TRH com estrógenos por 5 anos, demonstra pouco ou nenhum aumento no risco de câncer de mama.

Comparar: Mulheres de 50 a 54 anos que não usam TRH, em média, de 13 a 17 em 1000 serão diagnosticadas com câncer de mama em um período de 5 anos. Para mulheres de 50 anos que iniciaram o tratamento de TRH estrogênio-progestágeno por 5 anos, serão diagnosticados 16-17 casos em 1000 (ou seja, 0 a 3 casos adicionais).

Para mulheres de 50 anos que usam a TRH estrogênio-progestágeno por mais de 5 anos, haverá 21 casos em 1.000 usuárias (ou seja, 4 a 8 casos adicionais).

Mulheres de 50 e 59 anos que não usam TRH, em média, 27 em 1000 serão diagnosticadas com câncer de mama em um período de 10 anos. Para mulheres com 50 anos que começam a usar TRH somente com estrogênio por 10 anos, haverá 34 casos em 1000 usuárias (ou seja, 7 casos adicionais). Para mulheres com 50 anos que começam a usar TRH com estrogênio-progestágeno por 10 anos, haverá 48 casos em 1000 usuárias (ou seja, 21 casos adicionais).

Verifique regularmente seus seios. Consulte o seu médico se notar alterações como:

• ondulações na pele
• mudanças no mamilo
• qualquer caroço que você possa ver ou sentir.

Adicionalmente, você pode ser aconselhada a participar de rastreamento mamográfico, quando solicitado. Em exames de mamografia, é importante que você informe ao profissional de saúde que está fazendo a radiografia que você usa a TRH, pois esse medicamento pode aumentar a densidade de suas mamas, o que pode afetar o resultado da mamografia.

Onde a densidade da mama é aumentada, a mamografia pode não detectar todos os nódulos.

Câncer de ovário O câncer de ovário é raro - muito mais raro que o câncer de mama. O uso de TRH somente estrogênica ou combinada com progestágeno tem sido associada a um risco ligeiramente aumentado de câncer de ovário.

O risco de câncer de ovário varia com a idade. Por exemplo, em mulheres de 50 a 54 anos que não fazem terapia de reposição hormonal, cerca de duas mulheres em 2000 serão diagnosticadas com câncer de ovário em um período de cinco anos. Para mulheres que fazem terapia de reposição hormonal há 5 anos, haverá cerca de 3 casos por 2000 usuários (ou seja, cerca de 1 caso adicional).

Efeito da TRH no coração e na circulação Coágulos sanguíneos em uma veia (trombose) O risco de coágulos sanguíneos nas veias é cerca de 1,3 a 3 vezes maior em usuários de TRH do que em não usuários, especialmente durante o primeiro ano de uso.

Os coágulos sanguíneos podem ser graves e, se houver deslocamento para os pulmões, pode causar dor no peito, falta de ar, desmaio ou até morte.

É mais provável que você tenha um coágulo sanguíneo nas veias à medida que envelhece e se alguma das seguintes situações se aplicar a você. Informe o seu médico se alguma das seguintes situações se aplicar a você:

• você não consegue andar por muito tempo devido a cirurgia, lesão ou doença grave (veja o itemse você precisar de cirurgia na seção 6. Como devo usar este medicamento?);
• você está seriamente acima do peso (IMC> 30 kg/m 2);
• você tem algum problema de coagulação sanguínea que necessita de tratamento a longo prazo com um medicamento utilizado para prevenir coágulos sanguíneos;
• se algum dos seus parentes próximos já teve um coágulo de sangue na perna, pulmão ou outro órgão;
• você tem Lúpus Eritematoso Sistémico (LES);
• você tem câncer.

Para sinais de coágulo sanguíneo, vide o item: Interrompa o uso de Lenzetto ® e consulte um médico imediatamente.

Observando as mulheres na faixa dos 50 anos que não estavam usando TRH, em média, durante um período de 5 anos, espera-se que de 4 a 7 em 1000 tenham um coágulo sanguíneo na veia.

Para mulheres na faixa dos 50 anos que usam a TRH estrogênio-progestágeno por mais de 5 anos, haverá 9 a 12 casos em 1.000 usuárias (ou seja, 5 casos adicionais).

Para mulheres na faixa dos 50 anos que tiveram seu útero removido e usam TRH somente com estrogênio há mais de 5 anos, haverá de 5 a 8 casos em 1.000 usuários (ou seja, 1 caso adicional).

Doença cardíaca (ataque cardíaco) Não há evidências de que a TRH previne um ataque cardíaco.

Mulheres com mais de 60 anos que usam TRH estrogênio-progestágeno têm um pouco mais probabilidade de desenvolver doenças cardíacas do que aquelas que não usam TRH.

Para as mulheres que tiveram seu útero removido e estão usando terapia apenas com estrogênio, não há risco aumentado de desenvolver uma doença cardíaca.

Acidente vascular cerebral O risco de derrame é cerca de 1,5 vezes maior em usuárias de TRH do que em não usuárias. O número de casos adicionais de acidente vascular cerebral devido ao uso da TRH aumentará com a idade.

Comparar: As mulheres na faixa dos 50 anos que não usam a TRH, em média, 8 em cada 1000 deverão ter um derrame durante um período de 5 anos. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão usando a TRH, haverá 11 casos em 1.000 usuárias, em cinco anos (ou seja, 3 casos adicionais).

Outras condições A TRH não impedirá a perda de memória. Existem evidências de um risco maior de perda de memória em mulheres que começam a usar a TRH após os 65 anos de idade. Converse com seu médico para obter orientação.

Crianças O spray de estradiol pode ser acidentalmente transferido da pele para outras pessoas. Não permita que outras pessoas, especialmente crianças, entrem em contato com a área exposta da sua pele, cobrindo-a se necessário, após a secagem do spray aplicado. Se uma criança entrar em contato com a área onde Lenzetto ® foi pulverizado, lave a pele da criança com água e sabão o mais rápido possível. Devido ao contato com estradiol as crianças pequenas podem apresentar sinais de puberdade que não são esperados (por exemplo, crescimento da mama). Na maioria dos casos, os sintomas desaparecem quando as crianças não estiverem mais expostas ao estradiol.

Contate imediatamente o seu médico se houver quaisquer sinais e sintomas (desenvolvimento da mama ou outras alterações sexuais) em uma criança que possam ter ocorrido devido à exposição acidental ao Lenzetto ®.

Animais de estimação Não permita que os animais lambam ou toquem no braço onde Lenzetto ® foi pulverizado. Pequenos animais de estimação podem ser especialmente sensíveis ao estrogênio do Lenzetto ®.

Entre em contato com um veterinário se o animal apresentar aumento mamário/mamilo e/ou inchaço vulvar ou qualquer outro sinal de doença.

Líquidos à base de álcool são inflamáveis. Evite fogo, chamas ou fumar enquanto estiver aplicando o spray na sua pele e até o spray secar.

Este medicamento contém ÁLCOOL.

Este medicamento contém álcool (etanol) e pode causar intoxicação, especialmente em crianças.

4.1 Gravidez e lactação Lenzetto ® é para ser usado apenas por mulheres na pós-menopausa. Se engravidar, pare de usar Lenzetto ® e contate o seu médico.

Não use Lenzetto ® enquanto estiver amamentando.

4.2 Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Lenzetto ® não tem efeito conhecido sobre a capacidade de dirigir ou usar máquinas 4.3 Precauções especiais para descarte e outro manuseio Não descarte quaisquer medicamentos no esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que não usa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

4.4 Interações medicamentosas Outros medicamentos e Lenzetto ® Informe ao seu médico se estiver utilizando ou utilizado recentemente ou se vier a utilizar outros medicamentos.

Alguns medicamentos podem interferir no efeito de Lenzetto ®. Isso pode levar a sangramentos irregulares. Aplica-se aos seguintes medicamentos:

• medicamentos para epilepsia (como fenobarbital, fenitoína e carbamazepina);
• medicamentos para tuberculose (como rifampicina, rifabutina);
• medicamentos para a infecção pelo HIV (como nevirapina, efavirenz, ritonavir ou nelfinavir);
• Medicamentos à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum), também conhecido como erva de São João;

-Medicamentos para o vírus da Hepatite C (VHC) (como o regime de combinação ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir, bem como o regime glecaprevir/pibrentasvir) podem causar aumentos nos resultados dos testes sanguíneos da função hepática (aumento da enzima hepática ALT) em mulheres que usam contracepção hormonal combinada contendo etinilestradiol. Lenzetto ® contém estradiol ao invés de etinilestradiol. Não se sabe se pode ocorrer um aumento da enzima hepática ALT quando se utiliza Lenzetto ® com este regime de associação do VHC. O seu médico irá aconselhá-la.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

4.5 Interação laboratorial Se você precisar de um exame de sangue, informe o seu médico ou a equipe do laboratório que você está usando Lenzetto ®, uma vez que este medicamento pode afetar os resultados de alguns testes.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5 onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Lenzetto ® deve ser conservado em temperatura ambiente ( de 15 a 30ºC), em sua própria embalagem individual.

Proteger da luz e umidade. Não refrigerar ou congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução do spray transdérmico de Lenzetto ® apresenta-se na forma de solução clara, incolor a amarelo pálido de estradiol, octisalato e álcool etílico. Disponibilizado dentro de um frasco dosador.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6 como devo usar este medicamento?

Como usar o Lenzetto ® Sempre use este medicamento exatamente conforme seu médico orientou. Verifique com seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza.

O seu médico procurará prescrever a dose mais baixa para tratar o seu sintoma pelo menor tempo necessário.

Durante o tratamento, o seu médico pode ajustar a dose de acordo com as suas necessidades individuais. Fale com o seu médico se achar que a dose é muito forte ou não for forte o suficiente.

Se você não fez uma histerectomia (cirurgia para a retirada do útero), seu médico prescreverá comprimidos contendo outro hormônio chamado progestágeno para compensar os efeitos dos estrogênios no revestimento do útero. O seu médico irá explicar como administrar estes comprimidos. Pode ocorrer sangramento de privação no final do período de tratamento com progestágeno. (vide item “Sangramento inesperado”).

Se você necessitar de cirurgia Se você estiver planejando uma cirurgia, fale ao seu cirurgião que você está utilizando Lenzetto ®. Você pode precisar interromper o uso de Lenzetto ® por cerca de 4 a 6 semanas antes da cirurgia para reduzir o risco de coágulo sanguíneo (Veja a seção Coágulo sanguíneo nas veias (trombose)). Pergunte ao seu médico quando você pode voltar a utilizar Lenzetto ®.

Onde aplicar Lenzetto ® O spray deve ser aplicado na pele seca e saudável do antebraço interno. Se isso não for possível, deve ser aplicado na parte interna da coxa.

Não aplique Lenzetto ® nos seios ou em qualquer área próxima aos seios.

Como aplicar Lenzetto ® Antes de pulverizar a primeira dose de um novo frasco, o aplicador deve ser preparado para uso pulverizando três vezes com a tampa posta.

O frasco deve ser mantido na vertical, como mostra a Figura 1. Com a tampa, pressione o botão para baixo três vezes com o polegar ou o indicador.

O medicamento está pronto para uso.

NÃO prepare o aplicador antes de cada dose; apenas prepare o aplicador uma vez antes de usar um novo frasco. Se você esquecer de tomar uma ou mais doses, prepare o aplicador conforme instruções dadas na seção “Se eu esquecer de aplicar Lenzetto ®.” Certifique-se de que a pele onde você deseja pulverizar o medicamento esteja limpa, seca e saudável.

Como aplicar a sua dose diária Para aplicar sua dose diária, retire a tampa de plástico, segure o frasco na vertical e apoie o cone de plástico contra a pele (Figura 2).

Você pode precisar mover o braço ou mover a parte do cone do frasco no braço, para que o cone fique plano contra a pele e não haja espaços entre o cone e sua pele.

Pressione o botão para baixo uma vez. Ele deve ser completamente pressionado e segurado para baixo antes da liberação.

Figura 2 Figura 1 Mantenha na vertical Mantenha na vertical Se for necessário outro spray, mova o cone ao longo do braço para que fique ao lado da área que você já pulverizou.

Pressione o botão para baixo uma vez.

Se for necessário um terceiro spray, mova o cone ao longo do seu braço novamente e pressione o botão para baixo uma vez.

Se o segundo ou terceiro spray não couber no mesmo antebraço interno, ou se você tiver problemas para colocar o cone nos antebraços internos, como mostra a Figura 3, ou se você tiver dificuldade em usá-lo no antebraço, também pode pulverizar no outro antebraço interno ou na superfície interna da coxa.

Quando você terminar de usar o Lenzetto ®, sempre coloque a tampa de volta no frasco (Figura 4).

Se você utilizar o produto seguindo as instruções, ainda que existam diferentes formas e padrões de spray na sua pele cada dose irá liberar a mesma quantidade de ingredientes na sua pele.

Deixe o spray secar por pelo menos 2 minutos antes de se vestir e pelo menos 60 minutos antes de tomar banho ou lavar. Se você aplicar o spray Lenzetto ® em outra área da pele como as mãos, lave a área com água e sabão imediatamente.

Lenzetto ® não deve ser usado em pele machucada.

Lenzetto

® não deve ser aplicado nas mamas nem ter contato com elas.

Não massageie ou esfregue Lenzetto ® na pele.

Figura 4 Figura 3 Não permita que outras pessoas ou animais domésticos toquem na área da pele onde o spray foi aplicado até que ele tenha secado e coberto por roupas após 2 minutos da aplicação, se necessário. Se outra pessoa (especialmente crianças) tocar acidentalmente a área da pele em que você aplicou Lenzetto ®, diga a ela para lavar a área com água e sabão imediatamente.

Quanto Lenzetto ® você deve usar O seu médico provavelmente iniciará com a dose mais baixa (um spray por dia) e você deve conversar com seu médico se o medicamento está funcionando para você. Se necessário, o seu médico pode aumentar a sua dose para a aplicação de dois sprays por dia. A dose diária máxima é a aplicação de 3 sprays.

Não use Lenzetto ® por mais de 56 pulverizações (+3 pulverizações de preparação inicial), mesmo que o frasco não esteja completamente vazio. Se você fizer isso, pode não receber a dose correta.

Você pode marcar o número de pulverizações usadas na tabela impressa na lateral da caixa.

Com qual frequência você usará o Lenzetto ® O número total de pulverizações (doses) prescritas pelo seu médico deve ser aplicado no mesmo horário todos os dias.

Por quanto tempo você continuará usando o Lenzetto ® Converse com seu médico a cada 3-6 meses sobre quanto tempo você deve usar Lenzetto ®. Você só deve usar Lenzetto ® pelo tempo que você precisar para aliviar as ondas de calor associadas à menopausa.

Se você parar de usar o Lenzetto ® O seu médico também explicará como parar de usar este medicamento quando o tratamento terminar.

Outras informações importantes Os filtros solares podem alterar a absorção de estrogênio do Lenzetto ®.

Evite usar filtro solar na parte da pele em que você pretende pulverizar o produto. Entretanto, se você precisar utilizar protetor solar, este deve ser aplicado por pelo menos uma hora antes do uso de Lenzetto ®.

Lenzetto ® deve ser usado com cautela sob condições extremas de temperatura, como sauna ou banhos de sol.

Há dados limitados sugerindo que a taxa e extensão da absorção de Lenzetto ® podem ser reduzidas em mulheres com sobrepeso e obesidade. Por favor, fale com o seu médico. Durante o tratamento, o seu médico pode ajustar a dose de acordo com as suas necessidades individuais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou aberto.

7 o que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de administrar Lenzetto ® no horário habitual, pulverize o medicamento assim que se lembrar e depois, utilize-o normalmente no dia seguinte . Se estiver quase na hora da dose seguinte, aguarde e aplique a próxima dose como faria normalmente. Se você esquecer de aplicar uma ou mais doses será necessário preparar o frasco para aplicação com um spray com a tampa colocada. Não use uma dose duplicada para compensar uma dose esquecida.

Esquecer uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramentos e escapes.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

8 quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Lenzetto ® pode causar reações indesejadas, embora nem todas as pessoas os apresentem.

As seguintes doenças foram relatadas com mais frequência em mulheres que usam TRH em comparação com mulheres que não usam TRH:

• Câncer de mama;
• Crescimento anormal ou câncer do revestimento do útero (hiperplasia endometrial ou câncer);
• Câncer de ovário;
• Coágulos sanguíneos nas veias das pernas ou pulmões (tromboembolismo venoso);
• Doença cardíaca;
• Acidente vascular cerebral;
• Doença da vesícula biliar;
• Pressão alta;
• Problemas no fígado;
• Açúcar alto no sangue;
• Perda provável de memória se a TRH for iniciada com mais de 65 anos.

Para mais informações sobre esses efeitos colaterais, vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento”.

Alguns eventos adversos podem ser graves.

Os seguintes sintomas precisam de atenção médica imediata:

• Dor no peito repentina;
• Dor no peito que se espalha para o braço ou pescoço;
• Dificuldades respiratórias;
• Inchaço doloroso e vermelhidão nas pernas;
• Amarelamento dos olhos e rosto (icterícia);
• Sangramento vaginal inesperado (sangramento) ou escapes após usar Lenzetto ® por algum tempo ou após a interrupção do tratamento;
• Alterações da mama, incluindo ondulações na pele da mama, alterações no mamilo, nódulos que você pode ver ou sentir;
• Períodos menstruais dolorosos;
• Tonturas e desmaios;
• Mudanças na fala;
• Mudanças na visão;
• Dores de cabeça inexplicáveis em forma de enxaqueca.

Se alguma das reações adversas se agravar ou se apresentar quaisquer efeitos indesejados não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

As seguintes reações adversas abaixo foram relatadas com Lenzetto ®:

Reações Adversas Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) Dor de cabeça, dor abdominal, náusea, erupção cutânea, prurido (coceira), sangramento uterino irregular ou sangramento vaginal, incluindo escapes, sensibilidade ou dor nas mamas, aumento ou diminuição de peso.

Reações Adversas Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) Reações de hipersensibilidade, humor deprimido, insônia (dificuldade para dormir), tontura, vertigem (sensação de tontura ou "girando"), distúrbios visuais, palpitações (sentindo as batidas do seu coração), diarreia, dispepsia (indigestão), aumento da pressão arterial, eritema nodoso (caracterizado por nódulos dolorosos avermelhados da pele), urticária (erupção cutânea ou nódulos gerais ou localizados), irritação da pele, inchaço devido à retenção de líquidos (edema), dor muscular, descoloração da mama, secreção mamária, pólipos (pequenos crescimentos) no útero ou no colo do útero, hiperplasia endometrial, cisto no ovário, inflamação dos órgãos genitais (vaginite), aumento das enzimas hepáticas e colesterol no sangue, dor nas axilas.

Reações Adversas Raras (podem afetar até 1 em 1000 pessoas) Ansiedade, diminuição ou aumento do desejo sexual, enxaqueca, intolerância a lentes de contato, inchaço, vômito, aumento de pelos no corpo, acne, cãibras musculares, menstruação dolorosa, sangramento vaginal, síndrome pré-menstrual, aumento dos seios, fadiga.

Outros efeitos colaterais, com frequência "desconhecida" (frequência não pode ser estimada nos dados disponíveis), foram relatados com Lenzetto ® durante a vigilância pós-comercialização: queda acentuada de cabelos (alopecia), cloasma (manchas de pigmento marrom dourado, as chamadas "manchas de gravidez", especialmente na face), descoloração da pele.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados com outros TRH-s:

Reação alérgica grave que causa inchaço da face ou garganta (angioedema), reações anafilactóides/anafiláticas (reação alérgica grave que causa dificuldade em respirar ou tonturas), intolerância à glicose, depressão, distúrbios de humor, irritabilidade, agravamento da coreia (dança de São Vito), agravamento da epilepsia, demência, agravamento da asma, doença da vesícula biliar, amarelamento da pele (icterícia), inflamação do pâncreas, neoplasia benigna do músculo liso do útero, diversos distúrbios da pele tais como: descoloração da pele, especialmente da face ou pescoço, conhecidos como “manchas gestacionais”(cloasma); nódulos avermelhados dolorosos da pele (eritema nodoso); erupção cutânea com vermelhidão ou feridas em forma de alvo (eritema multiforme), erupção hemorrágica, queda de cabelos, dor nas articulações, secreção de leite da mama, nódulos nas mamas, aumento no tamanho da neoplasia benigna do músculo liso do útero, alterações na secreção e no revestimento interno do colo do útero, inflamação da vagina, infecções fúngicas na vagina (candidíase vaginal), nível anormalmente baixo de cálcio no sangue.

Comunicando as reações adversas:

Se tiver efeitos colaterais, fale com o seu médico ou farmacêutico. Isto inclui quaisquer efeitos indesejáveis possíveis não mencionados nesta bula. Ao relatar as reações adversas, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: esta é uma nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9 o que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste

Medicamento?

Se você aplicar mais Lenzetto ® do que lhe foi prescrito, ou se uma criança utilizar o medicamento acidentalmente, entre em contato com seu médico ou o hospital para se informar sobre o risco e orientação sobre as medidas a serem tomadas.

Se você aplicar mais Lenzetto ® do que lhe foi prescrito, pode se sentir doente, vomitar e ter sangramento de privação (sangramento vaginal incomum).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro: 1.9129.0003 Produzido por: Gedeon Richter România S.A. – Târgu-Mureş – Romênia Importado e Registrado por:

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SAC Serviço de Atendimento ao Consumidor 0800-941-3235

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 17/07/2023.

BP LENZETTO V1 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

Apresentações

relacionadas Inclusão Inicial de Texto de Bula

• RDC 60/12
• - - - Publicação no bulário VP0

1,53 mg sol

Spr transd ct

Fr spr vd amb x 56

Acionamento s 1912900030018 10451 -

Medicamen

TO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/02/2023 276142023

11044 - RDC 73/2016 – Alteração maior do processo produtivo 17/07/2023

Dizeres legais

VP 1

1,53 mg sol

Spr transd ct

Fr spr vd amb x 56

Acionamento s 1912900030018 1471673/24-3 25/10/2024

Identificação do medicamento

LENZETTO® (estradiol hemi-hidratado) Solução Spray 1,53 mg/spray Lenzetto® estradiol hemi-hidratado

Apresentações

Cada embalagem contém 1 frasco spray com 6,5 mL de solução, que fornece 56 pulverizações.

Uso transdérmico

Uso adulto

Composição

Lenzetto ® 90 µL:

Cada pulverização fornece 90 µL de solução spray transdérmica, contendo 1,53 mg de estradiol (equivalente a 1,58 mg de estradiol hemi-hidratado).

Excipientes: octissalato, álcool etílico.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

1 INDICAÇÕES Lenzetto ® é indicado para Terapia de Reposição Hormonal (TRH) para os sintomas da deficiência de estrogênio em mulheres na pós menopausa (com pelo menos 6 meses desde a última menstruação ou menopausa cirúrgica, com ou sem útero) A experiência no tratamento de mulheres acima de 65 anos é limitada.

2 RESULTADOS DE EFICÁCIA Os dados centrais de eficácia de Lenzetto ® provêm de um único estudo de Fase III controlado por placebo, EST-01.

Os desfechos primários foram descritos pelos documentos de orientação da FDA, com 4 desfechos primários para avaliar a redução na frequência e a melhora na severidade ou intensidade dos sintomas vasomotores, da linha de base à 4 semanas e da linha de base à 12 semanas. Foi observada uma redução estatisticamente significativa da frequência de ondas de calor para todos os níveis de dose nas semanas 4 e 12 (p <0,01). Também foi observada significativa redução da severidade das ondas de calor, quando na utilização d as doses de 2 e 3 -pulverização nas semanas 4 e 12 (p <0,05).

O estudo EST-01 foi realizado em mulheres geralmente saudáveis na pós-menopausa e que sofriam de sintomas vasomotores moderados à severos. Grupos pediátrico e em condições especiais não foram incluídos nesse estudo.

O estudo clínico EST-01 empregou um período de quatro semanas sem tratamento e um período de tratamento de 12 semanas, durante o qual as participantes completaram um diário de frequência e severidade das ondas de calor. Esse estudo foi realizado com seis braços que compararam 1, 2 e 3 pulverizações de estradiol com placebo. Os parâmetros de eficácia também foram avaliados com base nas subpopulações por idade, IMC, raça e fase da menopausa com as mesmas tendências observadas nos grupos maiores sem diferenças nos efeitos do tratamento.

Análises estatísticas projetadas para elucidar a relação entre dose, exposição e eficácia do tratamento nas participantes respondedoras, consideraram a proporção de participantes com redução de 50%, 75% ou 90% na frequência ou severidade das ondas de calor da linha de base. É importante ressaltar que essas análises demonstram que, mesmo com a dose mais baixa estudada, quase metade (43%) das participantes tratadas com estrogênio experimentaram uma redução de 90% ou mais (ou eliminação quase total) dos sintomas vasomotores moderados a graves. Esta observação demonstra que a dose mais baixa avaliada neste estudo foi associada a uma resposta clínica substancial. Os resultados das análises de respostas também forneceram algumas evidências de benefícios adicionais da dose de 3 pulverizações sobre as doses mais baixas. No grupo de 3 pulverizações, 85,5% das participantes experimentaram uma redução de 50% na frequência de sintomas vasomotores moderados a graves na semana 12 (vs. 74,3% e 76,3% com 2 e 1 pulverizações, respectivamente) e 65,8% das participantes experimentaram uma redução de 75% (vs. 52,7% e 59,2% com 2 e 1 pulverizações, respectivamente).

A medida da concentração média de estrogênio (independente da dose) nas respondedoras e não respondedoras ao tratamento sugere que uma concentração média mais alta de estrogênio está associada com a melhor taxa de resposta, como mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Comparação dos níveis médios de estradiol entre participantes que atingiram e não atingiram redução de 50% ou 75% na frequência de ondas de calor moderadas a graves na semana 12 (dados combinados entre os níveis de dose, estudo EST-01) Critério de Resposta* Níveis de estradiol (pg/mL): Média geométrica (95% de intervalo de confiança) p-valor Respondedoras Não-respondedoras 50% de redução 26.5 (22.7-30.9) 16.3 (11.4-23.1) 0.0182 75% de redução 27.7 (23.1-33.2) 19.4 (15.5-24.4) 0.034 *Classificada como respondedora se alcançada redução de ≥50% ou ≥75% no número de ondas de calor consideradas como moderadas/graves na semana 12.

Esses resultados indicam que participantes que sofreram uma redução de 50 ou 75% na frequência de ondas de calor moderadas à graves na semana 12 pareciam ter níveis séricos médios de estradiol mais altos do que participantes que não experimentaram essa redução na frequência de sintomas vasomotores (independentemente da dose administrada) .

Os dados de farmacocinética coletados para o estudo EST -01 sugerem que, embora a exposição ao estradiol seja aumentada à medida que o número de aplicações por dia aumente, a variabilidade dentro de cada grupo de doses é tão grande quanto o incremento entre os grupos de doses. Essa variabilidade na exposição pode mascarar as relações entre dose e resposta, mas uma forte possibilidade pode ser uma relação exposição-resposta positiva. Quando a redução na frequência dos sintomas vasomotores é estatisticamente diminuída contra os níveis séricos de estradiol (independente da dose), foi observada uma correlação significativa (p = 0,0137). Além disso, os níveis séricos de estradiol n as participantes que atingiram uma redução de 75% na frequência dos sintomas vasomotores foram superiores aos níveis das participantes que não o fizeram.

Diferenças importantes entre os níveis de dose também foram observadas nas respostas do domínio dos sintomas vasomotores da Escala Climatérica de Greene (ECG) e nos questionários individuais que compõem esse domínio, conforme mostrado na Tabela 2.

Tabela 2: Efeito do tratamento do estradiol na mudança do escore vasomotor e de suores noturnos com base na semana 12, ITT/população de segurança (EST-01) Domínio Categoria 3Pulverizações/dia 2Pulverizações/dia 1 Pulverização/dia Escores Vasomotora (Q19-20) Média (DP) -3,44 (1,76) -2,72 (1,86) -2,62 (2,18) p-valor* <0,0001 <0,0001 Escores de Ondas de calor (Q19) Média (DP) -1,68 (0,86) -1,30 (0,96) -1,34(1,08) p-valor* <0,0001 <0,0001 Escores de Suores Noturno (Q20) Média (DP) -1,75 (1,02) -1,42 (1,06) -1,28 (1,19) p-valor* <0,0001 <0,0001

• Cochran-Mantel_Haenszel teste do escore médio da linha qui-quadrado vs tratamento de 3-pulverizações Para os escores do domínio dos sintomas vasomotores da ECG, bem como para os escores dos questionários individuais que compõem esse domínio, o grupo estradiol com 3 pulverizações foi associado com níveis de melhora significativamente maiores do que aqueles observados nos grupos com 1 ou 2 pulverizações. Os dados fornecidos mostram que a dose de 3 pulverizações fornece às pacientes uma importante opção de dose terapêutica com uma relação benefício-risco, pois a resposta ao aumento de dose sugere um resultado sintomático positivo significativamente maior no grupo de 3 pulverizações, em comparação com o grupo de 2 pulverizações e, também, pode ser uma oportunidade para aumentar a concentração sistêmica de estradiol na busca de uma melhora na resposta terapêutica.

Uma explicação para a eficácia do estradiol 1,53 mg/spray transdérmico com baixas taxas de exposição é o padrão de administração dos níveis de estradiol ao longo do ciclo de 24 horas, pois o T-máx ocorre aproximadamente entre as 2 e às 6 horas (a. m.), quando é mais provável que ocorram sintomas relacionados a suores noturnos e distúrbios do sono. Como os níveis sanguíneos máximos de estradiol 1,53 mg/spray transdérmico coincidem com a provável ocorrência desses sintomas, o estradiol 1,53 mg/spray transdérmico pode conferir benefícios importantes relacionados à qualidade do sono através dos níveis gerais de exposição mais baixos, conforme refletido na dose nominal ou concentração sérica média. Os resultados do questionário da ECG suportam a eficácia do estradiol 1,53 mg/spray para esses parâmetros sintomáticos, pois todas as doses de estradiol 1,53 mg/spray transdérmico foram associadas à reduções significativamente maiores do que o placebo nos suores noturnos, e a dose de 3 pulverizações resultou em reduções significativamente maiores do que o placebo em dificuldade para dormir. Como o sono prejudicado é frequentemente um dos sintomas que as mulheres experimentam, uma melhoria nesse parâmetro, com base em escores autorrelatados, deve equivaler ao benefício clinicamente importante para a paciente. Além disso, com a melhora da qualidade do sono, as mulheres podem ser menos suscetíveis aos efeitos dos sintomas vasomotores durante o dia.

Em resumo, os dados de eficácia do estudo clínico com estradiol 1,53 mg/spray transdérmico suportam a utilização de três doses, 1, 2 e 3 pulverizações aplicadas diariamente. A dose de 1 pulverização foi incluída no teste principal para fornecer uma estimativa da menor dose efetiva. Embora, não cumpra todos os quatro objetivos principais, esta dose alcançou três dos quatro, alcançando apenas significância limítrofe na gravidade avaliada em 4 semanas, mas alcançando significância clara na quinta semana e a mantendo por 12 semanas. Portanto, a menor dose é um ponto de partida razoável e justificável para o início do- tratamento. Entretanto, havendo necessidade de melhor efeito terapêutico, o estradiol 1,53 mg / spray transdérmico pode ser titulado até 3 pulverizações/dia, conforme demonstrado em estudo clínico.

Dados de Segurança Pré-Clínica Estudos convencionais de dados gerais de toxicidade não revelaram riscos adicionais, além do que já foi refletido no RCM (Resumo de Características do Medicamento). A administração contínua a longo prazo de estrogênios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículos e fígado (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Estudos em animais com estradiol ou valerato de estradiol mostraram efeitos embrioletais , mesmo em doses relativamente baixas; malformação da urogenitalia e feminização dos fetos masculinos.

O octissalato é incluído na formulação como excipiente para realçar a penetração na pele. O octissalato tem sido amplamente utilizado em produtos dermatológicos comerciais há muitos anos. Apesar da ausência de muitos estudos formais de toxicidade, é improvável que o octissalato represente risco a humanos, pois ambas, toxicidade aguda por via oral do octissalato e a toxicidade subcrônica após a via dérmica ou oral são baixas. Os testes de foto-toxicidade e alergia por foto-contato em humanos foram negativos. Além disso, os testes para mutagenicidade, clastogenicidade, foto-mutagenicidade e foto-clastogenicidade, utilizando sistemas de cultura de bactérias e tecidos, foram negativos.

Um efeito do octissalato na reprodução humana ou ações carcinogênicas é improvável com base nos estudos de atividade hormonal e genotoxicidade conduzidos e considerando a penetração dérmica limitada do octissalato, a dose relativamente baixa no produto (8,5%) e a ausência de quaisquer efeitos relatados a partir do extensivo uso humano em protetores solares e cosméticos.

Estudos de avaliação de risco ambiental mostraram que o ingrediente ativo estradiol hemi -hidratado pode representar um risco para o ambiente aquático, especialmente para peixes.

Referências bibliográficas Algın-Yapar E, İnal Ö. Transdermal Spray in Hormone Delivery. Tropical Journal of Pharmaceutical Research.

March 2014; 13 (3): 469 -474.

Buster JE, Koltun WD, Pascual ML, Day WW, Peterson C. Low -dose estradiol spray to treat vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008; 111:1343 -51.

Kovács G, Zelei T, Vokó Z. Comparison of efficacy and local tolerability of estradiol metered -dose transdermal spray to estradiol patch in a network meta -analysis. Climacteric. 2016;19(5):488 -95.

Martindale: The Complete Drug Reference: Estradiol (Last modified 12 February 2019).

Martindale: The Complete Drug Reference: Hormone Replacement Therapy (Last modified 10 January 2019).

Morton TL, Gattermeir DJ, Petersen CA, Day WW, Schumacher RJ. Steady-state pharmacokinetics followin g application of a novel transdermal estradiol spray in healthy postmenopausal women. J Clin Pharmacol 2009; 49:1037 -

46. 3 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 3.1 Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação Grupo farmacoterapêutico: Estrogênios naturais e semissintéticos, simples; Estrogênios, código ATC: G03CA03 Lenzetto ® fornece terapia sistêmica de reposição de estrogênio, através da liberação do estradiol, o principal hormônio estrogênico secretado pelos ovários. O ingrediente ativo, 17β-estradiol sintético, é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol humano endógeno. Ele substitui a perda da produção de estrogênio em mulheres na menopausa e alivia os sintomas da menopausa.

3.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Quando Lenzetto ® foi aplicado sobre a pele, o tempo médio de secagem foi de 90 segundos (mediana = 67 segundos).

Em um estudo de doses múltiplas, mulheres na pós-menopausa foram tratadas por 14 dias com uma, duas ou três pulverizações de 90 µL de Lenzetto ® no antebraço interno. As concentrações séricas de estradiol parecem atingir um estado estacionário após 7-8 aplicações diárias de Lenzetto ®.

Após a administração matinal, os níveis sanguíneos permaneceram relativamente estáveis e dentro do intervalo terapêutico durante o período de 24 horas após a administração, com níveis de pico entre 2 e 6 horas da manhã.

Em um estudo clínico, as mulheres na pós-menopausa foram tratadas por 12 semanas com uma, duas ou três pulverizaçõesde 90 µL de Lenzetto ® no antebraço interno e os níveis sanguíneos de estradiol foram medidos nas semanas 4, 8 e 12. A exposição ao estradiol aumentou com o aumento da dose (uma, dduas, três pulverizações, respectivamente), mas o aumento foi ligeiramente menor que proporcional à dose.

Os parâmetros farmacocinéticos para estradiol e estrona de um a, duas ou três pulverizações de 90 μL de Lenzetto ® foram examinados em um estudo clínico e estão descritos na Tabela 3.

Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos no dia 14 (não ajustado para linha de base) Parâmetro farmacocinético (PK) 1 Número de pulverizações diárias de Lenzetto ® 1 Pulverização (N = 24) 2 Pulverizações (N = 23) 3 Pulverizações (N = 24) Estradiol (pg/mL) Cmax Cmin Cavg 31.2 10.3 17.8 46.1 16.4 28.2 48.4 18.9 29.5 Estrone (pg/mL) Cmax Cmin Cavg 47.1 29.0 35.5 58.4 39.0 48.7 67.4 44.1 54.8 (1) Todos os valores expressos são médias geométricas.

Um segundo estudo farmacocinético avaliou as concentrações séricas de estradiol em 20 mulheres pós-menopausa tratadas por 18 dias com três pulverizações de 90 μL de Lenzetto ® no antebraço interno. Neste estudo, a aplicação de filtro solar uma hora antes da aplicação de Lenzetto ® não causou diferença significativa na absorção de estradiol.

Quando o filtro solar foi aplicado uma hora após a aplicação de Lenzetto ®, houve uma diminuição de aproximadamente 10% na absorção de estradiol. Quando o protetor solar foi aplicado com cerca de 1 hora antes da aplicação de Lenzetto ®, não foi observado efeito na absorção. (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Estudos sugerem que, comparada com a aplicação na parte interna do antebraço, a absorção do estradiol é similar quando Lenzetto ® é aplicado na pele da coxa, mas diminuída quando aplicado na pele do abdome.

Transferência de estradiol durante a administração de Lenzetto ® Em um ensaio clínico, 20 mulheres na pós-menopausa que foram tratadas com três pulverizações de 90 μL de spray transdérmico de estradiol (1,53mg/spray) no antebraço interno, uma vez ao dia, foram avaliadas quanto ao risco de transferência, mantendo seu antebraço no antebraço interno de um homem por 5 minutos e uma hora após o tratamento.

Durante o estudo clínico, não foi observada transferência significativa de estradiol. Nenhuma informação sobre transferência dentro de uma hora está disponível (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Elevação da temperatura da pele Um estudo de biodisponibilidade avaliou o efeito do aumento da temperatura do ambiente em 24 mulheres saudáveis na pós-menopausa com 2 pulverizações no antebraço. Neste estudo, o aumento da temperatura ambiental de 35°C por 4 horas causou taxa e extensão da absorção comparáveis, com diferenças de aproximadamente 10% comparado com a temperatura ambiente (20-25°).

Mulheres com sobrepeso e obesas Para avaliar a influência da obesidade na absorção, foi conduzido um estudo comparativo de biodisponibilidade em dose única. O estudo foi realizado para comparar a taxa e extensão da absorção do spray transdérmico de 1,53 mg de estradiol (90 μL) em mulheres obesas e com peso normal em condições normais de temperatura após a aplicação de duas pulverizações no antebraço. Com base nas estimativas pontuais corrigidas da linha de base do estradiol não conjugado e da estrona não conjugada, a extensão e a taxa de absorção são aproximadamente 33-38% e 15-17% mais baixas, enquanto o pico médio de absorção é observado 12 a 14 horas antes. Para a linha de base corrigida de estrona total, a extensão e a taxa de absorção foi aproximadamente 7% menor e aproximadamente 22% maior, respectivamente, em mulheres obesas na pós-menopausa. O Tmáx é atrasado em aproximadamente 6 horas em mulheres obesas na pós-menopausa para este analito.

Distribuição Os estrógenos circulam no sangue em grande parte ligados à globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) e à albumina.

Biotranformação O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabólito urinário. Os estrógenos também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glicuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise, seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrogênios circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

Eliminação O estradiol, estrona e estriol são excretados na urina junto com conjugados de glucuronido e sulfato.

As concentrações séricas de estradiol, estrona e sulfato de estrona retornaram aos níveis basais mais de uma semana após a descontinuação do tratamento, uma vez que o estado de equilíbrio foi alcançado.

4 contraindicações

• Câncer de mama conhecido, suspeito ou que tenha ocorrido no passado;
• Tumores malignos dependentes de estrogênio conhecidos ou suspeitos (por exemplo, câncer endometrial);
• Sangramento genital não diagnosticado;
• Hiperplasia endometrial não tratada;
• Tromboembolismo venoso prévio ou atual (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);
• Distúrbios trombofílicos conhecidos (por exemplo, deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina (vide Item 5 “Advertências e Precauções”);
• Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (por exemplo, angina, infarto do miocárdio);
• Doença hepática aguda ou história de doença hepática, em que os testes de função hepática não tenham retornado ao normal;
• Porfiria;
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.

5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, a TRH deve ser iniciada apenas para sintomas que afetem adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e a TRH deve ser continuada apenas enquanto o benefício superar o risco.

As evidências sobre os riscos associados à TRH no tratamento da menopausa precoce são limitadas. Devido ao baixo nível de risco absoluto nas mulheres mais jovens, no entanto, a relação risco-benefício para essas mulheres pode ser mais favorável do que nas mulheres mais velhas.

Exame médico / acompanhamento Antes de iniciar ou reinstituir a TRH, deve ser feito um histórico médico pessoal e familiar completo. O exame físico (incluindo pélvico e mamário) deve ser orientado por esse histórico e pelas contraindicações e advertências de uso.

Durante o tratamento, recomenda-se check-ups periódicos com frequência e natureza adaptadas a cada mulher. As mulheres devem ser informadas sobre alterações nas mamas que devem ser relatadas ao médico ou à enfermeira (vide item a seguir "Câncer de mama"). Investigações, incluindo ferramentas de imagem apropriadas, como por exemplo, exame de mamografia, deve ser realizado de acordo com as práticas de triagem atualmente aceitas, modificadas de acordo com as necessidades clínicas do indivíduo.

Condições que precisam de supervisão Se alguma das seguintes condições estiver presente, tiver ocorrido anteriormente e / ou tiver sido agravada durante a gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser supervisionada de perto. Deve-se levar em consideração que essas condições podem ocorrer ou serem agravadas durante o tratamento com Lenzetto ®, em especial:

• Leiomioma (miomas uterinos) ou endometriose;
• Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (veja abaixo);
• Fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, como hereditariedade de primeiro grau para câncer de mama;
• Hipertensão;
• Distúrbios hepáticos (por exemplo, adenoma hepático);
• Diabetes melito com ou sem envolvimento vascular;
• Colelitíase;
• Enxaqueca ou dor de cabeça (grave);
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• História de hiperplasia endometrial (veja abaixo);
• Epilepsia;
• Asma;
• Otosclerose.

Razões para a interrupção imediata da terapia A terapia deve ser descontinuada caso seja descoberta uma contraindicação e nas seguintes situações:

• Icterícia ou deterioração da função hepática;
• Aumento significativo da pressão arterial;
• Surgimento de dor de cabeça, tipo enxaqueca;
• Gravidez.

Hiperplasia endometrial e carcinoma Nas mulheres com útero intacto, o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma aumenta quando estrógenos são administrados isoladamente por períodos prolongados. O aumento relatado no risco de câncer endometrial entre usuárias apenas de estrogênio varia de 2 a 12 vezes maior em comparação com as não usuárias, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio (vide Item 9 “Reações Adversas”). Após a interrupção do tratamento, o risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.

A adição de um progestágeno cíclico por pelo menos 12 dias por mês/ciclo de 28 dias ou terapia combinada contínua de estrogênio e progestágeno em mulheres não histerectomizadas impede o excesso de risco associado à TRH somente com estrogênio.

Para Lenzetto ®, a segurança endometrial de progestágenos combinados não foi estudada.

Podem ocorrer sangramentos e escapes durante os primeiros meses de tratamento. Se o sangramento ou escapes surgirem após algum tempo de tratamento ou continuarem após a interrupção do tratamento, o motivo deve ser investigado, o que pode incluir biópsia endometrial para excluir malignidade endometrial.

A estimulação estrogênica sem oposição pode levar a transformação pré-maligna ou maligna nos focos residuais da endometriose. Portanto, a adição de progestágenos à terapia de reposição estrogênica deve ser considerada em mulheres submetidas a histerectomia por causa da endometriose, caso se saiba que possuem endometriose residual.

Câncer de mama As evidências gerais sugerem um risco aumentado de câncer de mama em mulheres que fazem uso combinado de estrogênio-progestágeno e possivelmente também TRH apenas com estrogênio, que é dependente da duração da administração da TRH.

Terapia combinada de estrogênio e progestágeno O estudo randomizado controlado por placebo (estudo Women's Health Initiative (WHI)) e uma meta-análise de estudos epidemiológicos prospectivos são consistentes ao identificar um risco aumentado de câncer de mama em mulheres que utilizam estrogênio e progestágeno combinados para a TRH, que se tornam aparentes após cerca de 3 (1-4) anos (vide Item 9 “Reações Adversas”).

Terapia apenas com estrogênio O estudo WHI demonstrou que não há aumento no risco de câncer de mama em mulheres histerectomizadas usando TRH somente com estrogênio. Os estudos observacionais relataram majoritariamente um pequeno aumento no risco de ter câncer de mama diagnosticado que é substancialmente menor do que o encontrado em usuárias de combinações de estrogênio e progestágeno (vide Item 9 “Reações Adversas”).

Os resultados de uma ampla meta-análise mostraram que, após a interrupção do tratamento, o risco excessivo diminuirá com o tempo; e o tempo necessário para retornar à linha de base depende da duração do uso anterior de TRH. Quando a TRH foi utilizada por mais de 5 anos, o risco pode persistir por 10 anos ou mais.

A TRH, especialmente o tratamento combinado estrogênio-progestágeno, aumenta a densidade das imagens mamográficas que podem afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama.

Câncer de ovário O câncer de ovário é muito mais raro do que o câncer de mama.

Evidências epidemiológicas de uma grande meta-análise sugerem um risco ligeiramente aumentado em mulheres que recebem TRH apenas com estrogênio ou tratamento combinado estrogênio-progestágeno, que se torna aparente dentro de 5 anos após o uso e diminui com o tempo após a interrupção.

Alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI, sugerem que o uso de TRHs combinados pode estar associado a um risco semelhante ou um pouco menor (vide Item 9 “Reações Adversas”).

Tromboembolismo venoso

• A TRH está associada a um risco de 1,3-3 vezes de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento desse tipo é mais provável no primeiro ano da TRH do que posteriormente (vide Item 9 “Reações Adversas”).
• Pacientes com estados trombofílicos conhecidos têm um risco aumentado de TEV e a TRH pode aumentar esse risco.

A TRH é, portanto, contraindicada nesses pacientes (vide Item 4 “Contraindicações”).

• Geralmente, os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem uso de estrógenos, idade avançada, cirurgia importante, imobilização prolongada, obesidade (IMC> 30 kg / m 2), gravidez / período pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não há consenso sobre o possível papel das varizes no TEV.
• Como em todos os pacientes no pós-operatório, medidas profiláticas precisam ser consideradas para prevenir o TEV após a cirurgia. Se uma imobilização prolongada ocorrer após cirurgia eletiva, recomenda-se a interrupção temporária da TRH 4 a 6 semanas antes. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher tenha recuperado completamente a mobilidade. Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com um primeiro grau em relação a um histórico de trombose em idade jovem, a triagem pode ser oferecida após aconselhamento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma parcela de problemas trombofílicos é identificada pela triagem). Se um problema trombofílico for identificado, o qual separa-se de trombose nos membros da família ou se o defeito for 'grave' (por exemplo, deficiências de antitrombina, proteína S ou proteína C ou uma combinação de problemas), a TRH é contraindicada.
• As mulheres em tratamento anticoagulante crônico requerem uma consideração cuidadosa do benefício da utilização da TRH.
• Se o TEV se desenvolver após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser instruídas a entrar em contato com seus médicos imediatamente quando tiverem conhecimento de um sintoma tromboembólico em potencial (por exemplo, inchaço doloroso de uma perna, dor súbita no peito, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC) Não há evidências de ensaios clínicos controlados, randomizados de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres com ou sem DAC que receberam TRH apenas com estrogênio ou tratamento combinado estrogênio-progestágeno.

Terapia combinada de estrogênio e progestágeno O risco relativo de DAC durante o uso de TRH combinada de estrogênio e progestágeno é ligeiramente aumentado.

Como o risco basal absoluto de DAC depende fortemente da idade, o número de casos extras de DAC devido ao uso de estrogênio + progestágeno é muito baixo em mulheres saudáveis próximas à menopausa, mas aumentará com a idade mais avançada.

Terapia somente com estrogênio Dados controlados e randomizados não encontraram risco aumentado de DAC em mulheres histerectomizadas usando terapia exclusiva com estrogênio.

AVC isquêmico A terapia apenas com estrogênio ou tratamento combinado estrogênio-progestágeno está associada a um aumento de até 1,5 vezes no risco de acidente vascular cerebral isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou o tempo desde a menopausa. No entanto, como o risco inicial de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade, o risco geral de acidente vascular cerebral em mulheres que usam a TRH aumentará com a idade (vide Item 9 “Reações Adversas”).

Distúrbios visuais Foi relatada trombose vascular da retina em mulheres que receberam estrogênio. Interrompa a medicação se houver perda súbita parcial ou total da visão ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrogênios devem ser permanentemente interrompidos.

Aumento da ALT Durante ensaios clínicos com pacientes tratadas para infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) com o esquema de combinação ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com e sem dasabuvir, elevações de ALT maiores que 5 vezes o limite superior normal (LSN) foram significativamente mais frequentes em mulheres usando etinilestradiol tais como contracepção hormonal combinada (CHC). Além disso, também em pacientes tratadas com glecaprevir/pibrentasvir, foram observadas elevações de ALT em mulheres usando medicamentos contendo etinilestradiol, como CHCs.

Mulheres que usam medicamentos contendo estrogênios além do etinilestradiol, como o estradiol, tiveram uma taxa de elevação de ALT semelhante àquelas que não receberam estrogênios; no entanto, devido ao número limitado de mulheres que tomam esses outros estrogênios, recomenda-se cautela na coadministração com o esquema medicamentoso combinado ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir e o esquema glecaprevir/pibrentasvir (Vide item 6. “Interações Medicamentosas”).

Outras condições Os estrogênios podem causar retenção de líquidos e, portanto, pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.

Os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário e adquirido.

Mulheres com hipertrigliceridemia preexistente devem ser acompanhadas de perto durante a reposição de estrogênio ou terapia de reposição hormonal, uma vez que foram relatados casos raros de aumentos significativos de triglicerídeos plasmáticos que levam à pancreatite com terapia de estrogênio nessa condição.

Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando ao aumento do hormônio tireoidiano circulante total, medido pelo iodo ligado às proteínas (PBI), pelos níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou pelos níveis de T3 (por radioimunoensaio). A captação de resina T3 diminuiu, refletindo o TBG elevado. As concentrações de T4 e T3 livres não são alteradas. Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, isto é, globulina ligadora de corticóides (CBG), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), levando a aumento de corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônios ativos livres ou biológicos não são alteradas. Outras proteínas plasmáticas podem estar aumentadas (substrato angiotensinogênio / renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

O uso da TRH não melhora a função cognitiva. Há alguma evidência de risco aumentado de provável demência em mulheres que começam a usar TRH contínua ou combinada apenas com estrogênio após os 65 anos de idade.

Produtos à base de álcool são inflamáveis Evite fogo, chamas ou fumar até que o spray tenha secado.

Aplicação de filtro solar Quando o filtro solar é aplicado cerca de uma hora após Lenzetto ®, a absorção de estradiol pode ser reduzida em 10%.

Quando o filtro solar foi aplicado cerca de uma hora antes de Lenzetto ®, não foi observado efeito na absorção (vide Item 3.2 “Propriedades Farmacocinéticas”).

Temperatura da pele elevada O efeito do aumento da temperatura ambiente foi estudado e foi observada uma diferença de aproximadamente 10% na absorção de Lenzetto ®. Não se espera que este efeito seja de relevância clínica para a administração diária de Lenzetto ® (vide Item 3.2 “Propriedades Farmacocinéticas”). No entanto, Lenzetto ® deve ser usado com cautela em condições extremas de temperatura, como banho de sol ou sauna.

Outros A paciente deve ser avisada para não usar Lenzetto ® por mais de 56 pulverizações, mesmo que o frasco não esteja completamente vazio, pois ela pode não receber a dose correta.

População pediátrica Potencial transferência de estradiol para crianças O spray de estradiol pode ser acidentalmente transferido para crianças a partir da área da pele onde foi pulverizado.

Dados de pós-comercialização reportaram crescimento da mama e massas mamárias em mulheres na pré-puberdade, puberdade precoce e ginecomastia e massas mamárias em homens pré-púberes após exposição secundária não intencional a estradiol spray. Na maioria dos casos, a condição foi resolvida com a interrupção do tratamento com Lenzetto ®.

Pacientes devem ser instruídas a:

• não permitir que outras pessoas, especialmente crianças, entrem em contato com a área exposta da pele e cobrir o local de aplicação com roupas, se necessário. Em caso de contato, a pele da criança deve ser lavada com água e sabão o mais rápido possível.
• consultar um médico em caso de sinais e sintomas (desenvolvimento das mamas ou outras alterações sexuais) em uma criança que possa ter sido exposta acidentalmente ao spray de estradiol.

Na possibilidade de exposição secundária não intencional a Lenzetto ®, o médico deve identificar a causa do desenvolvimento anormal da criança. Se o desenvolvimento ou alterações inesperadas das mamas forem ocasionadas plea exposição não intencional a Lenzetto ®, o médico deve aconselhar a mulher sobre o adequado uso e manuseio de Lenzetto ®, quando próximo a crianças. Deve-se considerar a interrupção do uso de Lenzetto ® caso as condições para seu uso seguro não possam ser atendidas.

Precauções especiais de descarte e manuseio Como os resíduos de medicamentos podem permanecer nos recipientes vazios, eles não devem ser descartados no lixo doméstico. Recipientes vazios devem ser devolvidos à farmácia para destruição. Este medicamento pode representar um risco para o ambiente (vide Item 2.1 “Dados de Segurança Pré-Clínica”).

Gravidez e lactação Gravidez Lenzetto ® não é indicado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o uso de Lenzetto ®, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos com dados relevantes para a exposição fetal inadvertida a estrogênios, não indicam efeitos teratogênicos ou fetotóxicos.

Amamentação Lenzetto ® não é indicado durante a lactação.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Este medicamento contém ÁLCOOL.

Este medicamento contém álcool (etanol) e pode causar intoxicação, especialmente em crianças.

6 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Interações medicamentosas O metabolismo dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias conhecidas por induzir enzimas metabolizadoras de medicamentos, especificamente enzimas do citocromo P450, como anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamezapina) e anti -infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

O ritonavir e o nelfinavir, embora sejam conhecidos como inibidores fortes, contrariamente apresentam propriedades indutoras quando usados concomitantemente com hormônios esteróides. Preparações à base de plantas (tradicionais) que contêm erva de São João (Hypericum Perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios (e progestágenos).

Na administração transdérmica, o efeito de primeira passagem no fígado é evitado e, portanto, a TRH de estrógenos (e progestágenos) aplicados por via transdérmica pode ser menos afetada que os hormônios orais pelos indutores enzimáticos.

Clinicamente, um aumento do metabolismo de estrogénios e progestagénios podem levar à diminuição do efeito e alterações no perfil de sangramento uterino .

Interações farmacodinâmicas Durante ensaios clínicos com medicamentos em regime combinado para VHC ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com e sem dasabuvir, elevações de ALT superiores a 5 vezes o limite superior do normal (LSN) foram significativamente mais frequentes em mulheres que utilizavam medicamentos contendo etinilestradiol, tais como CHCs. Mulheres que usam medicamentos contendo estrogênios além do etinilestradiol, como o estradiol, tiveram uma taxa de elevação de ALT semelhante àquelas que não receberam estrogênios . No entanto, devido ao número limitado de mulheres que tomam esses outros estrogênios, é necessária cautela na coadministração com o esquema medicamentoso de combinação ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir e o esquema com glecaprevir/pibrentasvir (Vide item 5. “Advertências e Precauções”).

Não foram realizados estudos de interação para Lenzetto ®.

7 CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Lenzetto ® deve ser conservado em temperatura ambiente (de 15 ºC a 30ºC), em sua própria embalagem individual.

Proteger da luz e umidade. Não refrigerar ou congelar.

Lenzetto ® possui prazo de validade de 36 meses a partir da sua data de fabricação.

Lenzetto ® contém álcool etílico que é inflamável. Armazene longe de aquecedores, chamas ou outras fontes de ignição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução transdérmica de Lenzetto ® apresenta-se na forma de solução clara, incolor a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8 POSOLOGIA E MODO DE USAR Modo de Administração O frasco deve ser mantido na vertical para pulverização. Antes de um novo aplicador ser usado pela primeira vez, a bomba deve ser preparada pulverizando três vezes com a tampa posta.

A dose diária é a aplicação de 1 pulverização na parte interna do antebraço. Caso duas ou mais aplicações sejam prescritas como dose diária, estas devem ser aplicadas em áreas adjacentes não sobrepostas (lado a lado) de 20 cm 2 na superfície interna do braço entre o cotovelo e o pulso, deixando secar por aproximadamente 2 minutos. As mulheres devem cobrir o local da aplicação com roupas, caso outra pessoa possa entrar em contato com essa área da pele após a secagem do spray. O local da aplicação não deve ser lavado por 60 minutos. Não permita que outra pessoa toque o local da aplicação dentro de 60 minutos.

Pacientes devem ser informadas que crianças não entrem em contato com a área do corpo onde Lenzetto ® foi pulverizado (vide item 5” Advertências e Precauções”). Se uma criança entrar em contato com parte do braço na qual Lenzetto ® foi aplicado, lave a pele da criança com água e sabão o mais rápido possível.

Não permita que os animais domésticos lambam ou toquem no braço onde Lenzetto ® foi pulverizado. Pequenos animais de estimação podem ser especialmente sensíveis ao estrogênio. Entre em contato com um veterinário se o seu animal apresentar aumento mamário/mamilo e/ou inchaço vulvar ou qualquer outro sinal de doença Estudos sugerem que comparada com a aplicação na parte interna do antebraço a absorção de estradiol é comparável quando Lenzetto ® é aplicado na pele da coxa, mas menor após a aplicação na pele do abdome.

Se o produto for usado de acordo com as instruções de aplicação, independentemente dos diferentes formatos ou padrões de cada pulverização na pele, a mesma quantidade do ingrediente ativo será disponibilizada na pele.

Lenzetto

® não deve ter contato e tampouco ser aplicado nas mamas.

Temperatura da pele elevada O efeito do aumento da temperatura ambiente com Lenzetto ® foi estudado e não foi observada diferença clinicamente relevante na extensão da absorção do medicamento. No entanto, Lenzetto ® deve ser usado com cautela em condições extremas de temperatura, como banho de sol ou sauna.

Aplicação de filtro solar Quando o filtro solar é aplicado cerca de uma hora após Lenzetto ®, a absorção de estradiol pode ser reduzida em 10%.

Se as mulheres usarem protetor solar uma hora depois de usarem o Lenzetto ®, isso poderá reduzir a quantidade de medicamento absorvido pela pele.

Este medicamento não deve ser partido ou aberto.

Posologia Lenzetto ® é administrado uma vez ao dia. Tanto como monoterapia ou como tratamento sequencial contínuo (quando combinado com progesterona).

Uma aplicação de spray é administrada uma vez ao dia à pele seca e saudável do antebraço como uma dose inicial. A dose pode ser aumentada para a aplicação de duas pulverizações diariamente no antebraço com base na resposta clínica. O aumento da dose deve basear-se no grau dos sintomas da menopausa da mulher e deve ser feito somente após pelo menos 4 semanas de tratamento contínuo com Lenzetto ®. A dose diária máxima é a aplicação de três pulverizações (4,59 mg/dia) no antebraço. O aumento da dose deve ser discutido com o médico. Para pacientes que tem dificuldade de aplicar a dose prescrita em locais distintos, sem áreas de sobreposição no mesmo antebraço, Lenzetto ®, pode também ser aplicado alternativamente no outro antebraço ou na parte interna da coxa.

Para o início e a continuação do tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, deve-se usar a menor dose efetiva pela menor duração (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Quando o grau dos sintomas da menopausa da mulher não é reduzido após um aumento da dose, a paciente deve ser titulada de volta para a dose anterior.

As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente conforme clinicamente apropriado (por exemplo, intervalos de 3 a 6 meses) para determinar se o tratamento ainda é necessário (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Quando o estrogênio é prescrito para uma mulher na pós-menopausa com útero, também deve ser iniciado um progestágeno aprovado para combinação ao tratamento com estrogênio para reduzir o risco de câncer endometrial.

Apenas progestágenos aprovados para combinação ao tratamento com estrogênio devem ser administrados.

Em mulheres com útero Em mulheres com útero intacto, o produto deve ser combinado com um progestágeno aprovado para combinação ao tratamento com estrogênio em um esquema de dosagem sequencial contínua: o estrogênio é dosado continuamente.

O progestágeno é adicionado por pelo menos 12 a 14 dias a cada ciclo de 28 dias, de maneira sequencial.

Aconselhamento em como iniciar o tratamento dever ser dado às pacientes iniciantes ou aquelas que estão migrando de outra TRH (cíclica, sequencial ou contínua combinada).

No período em que o estrógeno é combinado com progestágeno, sangramento de retirada pode ocorrer. Novo ciclo de 28 dias de tratamento deve ser iniciado sem interrupção.

Em mulheres sem útero A menos que haja um diagnóstico prévio de endometriose, não é recomendável adicionar progestágeno para mulheres sem útero.

Mulheres com sobrepeso e obesidade Existem alguns dados limitados de que a taxa e a extensão da absorção de Lenzetto ® podem ser reduzidas em mulheres com sobrepeso e obesidade. Durante o tratamento, pode ser necessário o ajuste de dose de Lenzetto ®.

O ajuste da dose deve ser discutido com o médico.

Não existe indicação para a utilização de Lenzetto ® na população pediátrica.

Dose esquecida Se uma dose é esquecida, a paciente deve administrar a dose esquecida assim que se lembrar e administrar a próxima dose no horário habitual. Se for quase o horário da próxima dose, ela deve pular a dose esquecida e administrar a próxima dose no horário habitual.

Esquecer uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramento e escapes.

9 REAÇÕES ADVERSAS Em um estudo, randomizado, controlado por placebo, com 12 semanas, Lenzetto ® foi administrado em 454 mulheres, 80-90% das mulheres randomizadas para a substância ativa receberam pelo menos 70 dias de terapia e 75-85% das randomizadas para placebo receberam pelo menos 70 dias de terapia. .

Os eventos adversos são listados por classe de órgão e frequência de acordo com a convenção de frequência do MedDRA: Comum (≥1 / 100 a <1/10), Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100), Raro (≥1 / 10.000 a < 1/1000).

Tabela 4 Eventos adversos relatados Classes de sistemas e órgãos (MedDRA 18.0) Comum (≥1/100 a <1/10) Incomum (≥1/1000 a <1/100) Raro (≥1/10,000 a <1/1,000) Distúrbios do sistema imunológico Reação de hipersensibilidade Distúrbios psiquiátricos Humor deprimido, insônia Ansiedade, diminuição da libido, aumento da libido Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Tontura Enxaqueca Distúrbio ocular Distúrbios visuais Intolerância às lentes de contato Distúrbios do labirinto e ouvidos Vertigem Distúrbio cardíaco Palpitações Distúrbios vasculares Hipertensão Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal, Náusea Diarréia, Dispepsia Inchaço, vômito Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Prurido, erupção cutânea Eritema nodoso, Urticária, Irritação na pele, Hirsutismo, Acne Distúrbios musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Mialgia Cãibras musculares Sistema reprodutivo e distúrbios da mama Dor nas mamas, sensibilidade mamária, sangramento uterino / vaginal, incluindo escapes, metrorragia Descoloração da mama, corrimento mamário, pólipo cervical, hiperplasia endometrial, Cisto no ovário, Vaginite Dismenorreia, Síndrome do tipo pré-menstrual, Aumento da mama Distúrbios gerais e alterações no local de administração Edema, dor axilar Fadiga Investigações Aumento de peso, diminuição de peso Aumento da gama-glutamiltransferase, colesterol no sangue aumentado Adicionalmente, da vigilância pós-comercialização, foram relatados os seguintes eventos adversos:

Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

• Alopecia
• Cloasma
• Descoloração da pele Risco de câncer de mama
• É relatado um risco até duas vezes maior de diagnosticar câncer de mama em mulheres que fazem uso de terapia combinada de estrogênio e progestágeno por mais de 5 anos.
• Risco aumentado em usuárias de terapia exclusiva com estrogênio é substancialmente menor do que o observado em usuárias de combinações estrogênio-progestágeno.
• O nível de risco depende da duração do uso ( vide Item 5 “Advertências e Precauções”).
• Estimativas de risco absoluto baseadas em resultados do maior estudo randomizado controlado por placebo (estudo WHI) e a maior meta-análise de estudos epidemiológicos prospectivos (MWS) são apresentadas a seguir.

Ampla metanálise de estudos epidemiológicos prospectivos – Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso em mulheres com IMC 27 (kg/m2) Idade de início de

TRH (anos) Incidência por 1.000 de não usuárias de TRH no período de 5 anos (50-54 anos) *1 Relação de risco Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH após 5 anos TRH apenas estrogênio 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Estrogênio-progestágeno combinado 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) * 1 Considerando as taxas de incidência basal na Inglaterra em 2015 em mulheres com IMC 27 (kg/m2).

Nota: Uma vez que a incidência de câncer de mama é diferente nos países da UE, o número de casos adicionais de câncer de mama também mudará proporcionalmente.

Estimativa de risco adicional de câncer de mama em mulheres com IMC 27 (Kg/m

• 2) após 10 anos de uso Idade de inicio de TRH (anos) Incidência por 1.000 de não usuárias de TRH no período de 10 anos (50-59 anos)* Relação de Risco Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH após 10 anos TRH apenas estrogênio 50 26.6 1.3 7.1 Estrogênio-progestágeno combinado 50 26.6 1.8 20.8
• Considerando as taxas de incidências basal na Inglaterra em 2015 em mulheres com IMC 27 (kg/m2).

Nota: Uma vez que a incidência de câncer de mama é diferente nos países da UE, o número de casos adicionais de câncer de mama também mudará proporcionalmente.

Estudos do WHI dos EUA - risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso Faixa etária (anos) Incidência por 1000 mulheres no grupo placebo ao longo de 5 anos Relação de risco & IC 95% Casos adicionais por 1.000 usuária s de TRH acima de 5 anos (IC 95%) Apenas com Estrogenio conjugado oral (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* 2 Estrogenio oral combinado com progestagenio‡ (CEE+MPA) 50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) * 2 Estudo WHI em mulheres sem útero, que não mostraram um aumento no risco de câncer de mama.

‡Quando a análise foi restrita a mulheres que não usaram a TRH antes do estudo, não houve aumento aparente de risco durante os primeiros 5 anos de tratamento: após 5 anos, o risco era maior do que em não usuárias.

CEE- sigla em inglês para Estrógeno Equino Conjugado MPA -sigla para acetado de medroxiporgesterona Risco de câncer endometrial Mulheres na pós-menopausa com útero O risco de câncer de endométrio é de cerca de 5 em cada 1000 mulheres com um útero que não usa TRH.

Em mulheres com útero, o uso de TRH somente com estrogênio não é recomendado, pois aumenta o risco de câncer de endométrio (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Dependendo da duração do uso apenas de estrogênio e da dose de estrogênio, o aumento do risco de câncer de endométrio em estudos epidemiológicos variou de 5 a 55 casos extras diagnosticados em cada 1.000 mulheres entre 50 e 65 anos.

A adição de um progestágeno à terapia apenas com estrogênio por pelo menos 12 dias por ciclo pode impedir esse risco aumentado. No Estudo Million Women, o uso de cinco anos de TRH combinada (sequencial ou contínua) não aumentou o risco de câncer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Câncer de ovário O uso de TRH apenas com estrogênio ou combinada com progestágeno e estrogênio tem sido associado a um risco ligeiramente aumentado de diagnóstico de câncer de ovário (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relatou um risco aumentado de câncer de ovário em mulheres que atualmente usam TRH em comparação com mulheres que nunca usaram TRH (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). Para mulheres de 50 a 54 anos que tomam 5 anos de TRH, isso resulta em cerca de 1 caso extra por 2000 usuárias. Nas mulheres de 50 a 54 anos que não fazem terapia de reposição hormonal, cerca de duas mulheres em 2000 serão diagnosticadas com câncer de ovário por um período de cinco anos.

Risco de tromboembolismo venoso A TRH está associada a um risco relativo aumentado em 1,3-3 vezes de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento desse tipo é mais provável no primeiro ano de uso da TH (vide Item 5 “Advertências e Precauções”). Os resultados dos estudos WHI são apresentados abaixo:

Tabela 5 Estudos WHI - Risco adicional de TEV em 5 anos de uso Faixa etária (anos) Incidência por 1000 mulheres no grupo placebo ao longo de 5 anos Relação de risco & IC 95% Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH Somente estrogênio oral 3 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Estrogênio-progestágeno oral combinado 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) (3) Estudo em mulheres sem útero Risco de doença arterial coronariana

• O risco de doença arterial coronariana é levemente aumentado em usuárias de TRH combinada com estrogênio e progestágeno com idade superior a 60 anos (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico

• O uso da terapia apenas com estrogênio e estrogênio + progestágeno está associado a um risco relativo aumentado em até 1,5 vezes para acidente vascular cerebral isquêmico. O risco de acidente vascular cerebral hemorrágico não aumenta durante o uso da TRH.
• Esse risco relativo não depende da idade ou da duração do uso, mas como o risco da linha basal é fortemente dependente da idade, o risco geral de acidente vascular cerebral em mulheres que usam a TRH aumentará com a idade (vide Item 5 “Advertências e Precauções”).

Tabela 6 Estudos WHI combinados - Risco adicional de acidente vascular cerebral isquêmico 4 ao longo de 5 anos Faixa etária (anos) Incidência em 1000 mulheres do grupo placebo ao longo de 5 ano Relação de risco & IC 95% Casos adicionais em 1000 usuárias de TRH ao longo de 5 anos 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) (4) Não foi feita diferenciação entre acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

As seguintes reações adversas adicionais também foram relatadas com terapia com estrogênio e / ou progestágeno: angioedema, reações anafilactóides/anafiláticas, intolerância à glicose, depressão , distúrbios de humor, irritabilidade, agravamento da coreia, agravamento da epilepsia , demência (vide Item 5 “Advertências e Precauções” ), agravamento da asma, icterícia colestática, aumento da incidência de doença da vesícula biliar, pancreatite, aumento de hemangiomas hepáticos, cloasma ou melasma, que podem pers istir quando o medicamento é descontinuado; eritema multiforme, erupção hemorrágica, perda de cabelo no couro cabeludo, artralgias, galactorreia, alterações fibrocísticas da mama, aumento do tamanho dos leiomiomas uterinos, alteração na quantidade de secre ção cervical, alterações no ectrópio cervical, candidíase vaginal, candidíase vaginal, hipocalcemia (condição preexistente).

Notificação de suspeitas de reações adversas É importante relatar suspeitas de reações adversas após a comercialização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação risco/benefício do medicamento.

Atenção: esta é uma nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10 SUPERDOSE Não foram relatados efeitos após a ingestão aguda de grandes doses de produtos contendo estrogênio. Sobredosagem de estrogênio pode causar náusea e vômito, sensibilidade mamária, tontura, dor abdominal, sonolência/fadiga e sangramento de privação podem ocorrer em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação de Lenzetto ® juntamente com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 17/07/2023.

BPS LENZETTO V1 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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