Cloridrato de bendamustina

Identificação do medicamento

cloridrato de bendamustina Teva Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável para infusão 25 mg e 100 mg cloridrato de bendamustina Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999 25 mg e 100 mg

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável para infusão.

O cloridrato de bendamustina é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 25 mg ou 100 mg.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina 25 mg contém: cloridrato de bendamustina ........................ 25 mg* Excipientes q.s.p.................. 1 frasco-ampola

• Cada frasco-ampola contém 25 mg de cloridrato de bendamustina que correspondem a 22,7 mg de bendamustina.

Excipiente: manitol.

Cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina 100 mg contém: cloridrato de bendamustina........................ 100 mg* Excipientes q.s.p.................. 1 frasco-ampola

• Cada frasco-ampola contém 100 mg de cloridrato de bendamustina que correspondem a 90,8 mg de bendamustina.

Excipiente: manitol.

Para que este medicamento é indicado?

O cloridrato de bendamustina é um medicamento indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (câncer do sangue causado por um tipo de célula branca chamada linfócito B, a qual se multiplica desordenadamente no sangue e/ou nos linfonodos) que não receberam terapia anterior e não são elegíveis para terapia à base de fludarabina.

Como este medicamento funciona?

A bendamustina é um agente antineoplásico (substância que inibe ou impede a proliferação do câncer) e citocida (substância que destrói as células cancerígenas), que causa a morte das células. O mecanismo de ação exato da bendamustina não é conhecido.

Quando não devo usar este medicamento?

Contraindicações:

• hipersensibilidade (alergia) à substância ativa ou a qualquer componente da fórmula;
• durante período de amamentação;
• insuficiência hepática moderada e grave (problema no fígado);
• pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min (problema nos rins);
• icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas devido ao acúmulo de bilirrubina);
• supressão grave da medula óssea e alterações no exame de sangue;
• cirurgia de grande porte menos de 30 dias antes do início do tratamento;
• infecções;
• vacinação contra a febre amarela 6 meses antes ou 6 meses após o tratamento com cloridrato de bendamustina.

Converse com seu médico caso você apresente alguma(s) destas contraindicações.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Durante o tratamento pode ocorrer diminuição das células do sangue, como glóbulos brancos (leucócitos, incluindo os neutrófilos), plaquetas e glóbulos vermelhos. Portanto, estes parâmetros deverão ser monitorados por exames de sangue frequentes e reavaliados antes do início do próximo ciclo de tratamento.

Informe ao seu médico se você apresentar sinais ou sintomas de infecção, incluindo febre ou sintomas respiratórios.

Este medicamento pode causar reações alérgicas leves a graves, como erupções na pele (lesões vermelhas na pele) e exantema bolhoso (erupção cutânea com bolhas). No caso de reações graves na pele, o tratamento deve ser interrompido. Informe imediatamente ao seu médico se você apresentar erupções na pele, coceira, inchaço do rosto ou dificuldade de respirar durante ou logo após a administração do medicamento. Pacientes com reações cutâneas devem ser monitorados de perto.

Se você apresentar distúrbios cardíacos (alterações no coração), seu médico deverá monitorar alguns exames de sangue (como a concentração de potássio no seu sangue) e realizar avaliações por eletrocardiograma (exame para avaliar a atividade elétrica do coração).

Você poderá apresentar náusea e vômito durante o tratamento. Seu médico poderá receitar medicamentos para aliviar estes sintomas.

Casos de síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas incluindo aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio e que podem levar à insuficiência renal e são decorrentes da destruição das células cancerígenas pelo tratamento) foram relatados durante o tratamento com cloridrato de bendamustina. A síndrome de lise tumoral é devido a níveis não usuais de substâncias químicas no sangue causadas pela rápida morte de células cancerosas, e aconteceram durante o tratamento de câncer e às vezes mesmo sem tratamento. Aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio, foram relatados durante o tratamento com cloridrato de bendamustina. Isto pode levar a alterações na função dos rins, batimentos cardíacos anormais ou convulsões. Seu médico ou outro profissional de saúde pode realizar testes de sangue para checar a síndrome de lise tumoral.

Podem ocorrer reações decorrentes da infusão do cloridrato de bendamustina, em geral febre, calafrios, coceira e erupções na pele, e raramente reações anafiláticas e anafilactoides (reações alérgicas graves). Seu médico deverá acompanhá-lo(a) adequadamente para evitar reações graves nas administrações.

Caso ocorra extravasamento (saída do medicamento para fora da veia), a administração deve ser interrompida imediatamente. A agulha deve ser removida depois de uma pequena aspiração. Depois disso, a área afetada da pele deve ser resfriada e o braço deve ser elevado. Tratamentos adicionais, como o uso de corticosteroides, não apresentam benefício claro.

Câncer de pele não melanoma Observou-se um maior risco de câncer de pele não melanoma em pacientes tratados com terapias contendo bendamustina. Recomenda-se exame periódico da pele para todos os pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele.

Outras neoplasias Há relatos de surgimento de outros tipos de câncer, incluindo síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos (grupo de doenças que afeta a produção da célula sanguínea normal na medula óssea), leucemia mieloide aguda (tipo de câncer nas células do sangue) e carcinomas brônquicos (cancer nas células dos brônquios, nos pulmões). A associação destas doenças com a terapia com cloridrato de bendamustina não foi determinada.

Reativação de Hepatite B A reativação da hepatite B em pacientes que são portadores crônicos deste vírus ocorreu depois que esses pacientes receberam cloridrato de bendamustina. Alguns casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou desfecho fatal. Você deve ser testado para infecção por Hepatite B antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina. Os portadores de Hepatite B que necessitem de tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas de infecção ativa da Hepatite B durante a terapia e por vários meses após o término da terapia.

Leucoencefalopatia Múltipla Progressiva (LMP) Leucoencefalopatia multifocal progressiva é uma doença causada por um vírus que pode acometer o cérebro em pessoas em tratamento com bendamustina, principalmente em tratamento combinado com rituximabe ou obinutuzumabe. Em casos de suspeita de LMP, o médico fará as avaliações necessárias e o tratamento será suspenso até que LMP seja excluída.

Insuficiência hepática (problemas do fígado) Insuficiência hepática é quando as funções do fígado se encontram alteradas, ocasionando dificuldades do órgão em desempenhar suas funções normais. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL). Portanto, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve e cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave.

Insuficiência renal (problema dos rins) A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada. O cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min (insuficiência renal grave).

Pacientes pediátricos Como há dados limitados, a segurança e eficácia da bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.

Foram observadas diferenças nas taxas de resposta entre pacientes com menos de 65 anos e mais de 65 anos.

Gravidez e amamentação

• Gravidez O cloridrato de bendamustina pode causar dano ao feto. Portanto, as mulheres em idade fértil devem realizar teste para descartar gravidez antes do tratamento e usar métodos anticoncepcionais para evitar a gravidez durante e até 6 meses após o tratamento com cloridrato de bendamustina. Aquelas que utilizam métodos hormonais de controle de natalidade (por exemplo, pílula anticoncepcional) devem adicionar um método de barreira (por exemplo, preservativo). Não existem estudos de interação de cloridrato de bendamustina com contraceptivos hormonais.

Os pacientes do sexo masculino não devem engravidar suas parceiras durante e até 6 meses após o tratamento. Recomenda-se procurar orientação para a conservação do sêmen antes do tratamento com o cloridrato de bendamustina devido à possibilidade de infertilidade irreversível.

O cloridrato de bendamustina não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício supera os riscos.

A mãe deve ser informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com cloridrato de bendamustina for absolutamente necessário durante a gravidez, ou se você ficar grávida durante o tratamento, você deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser acompanhada com cuidado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

• Amamentação Não se sabe se a bendamustina é excretada no leite. Portanto, cloridrato de bendamustina é contraindicado durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com cloridrato de bendamustina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos da bendamustina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ataxia (falta de coordenação dos movimentos musculares e do equilíbrio do corpo), neuropatia periférica (disfunção de nervos periféricos, com alteração da sensibilidade e/ou força muscular) e sonolência foram relatadas durante o tratamento com cloridrato de bendamustina. Você deve evitar realizar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir e operar máquinas, caso apresente estes sintomas.

Interações medicamentosas Não foram conduzidos estudos de interação in vivo (em seres vivos).

Quando cloridrato de bendamustina é combinado com agentes mielossupressores (medicamentos que deprimem a medula óssea, reduzindo a produção de células do sangue), o efeito de cloridrato de bendamustina e/ou dos outros medicamentos sobre a medula óssea pode ser aumentado. Qualquer tratamento que reduza o estado de desempenho do paciente ou que afete a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade de cloridrato de bendamustina.

Devido ao risco de infecções nos casos de imunossupressão (diminuição da imunidade do paciente) com quimioterapia, incluindo cloridrato de bendamustina, não é recomendada a administração de vacinas de vírus vivos atenuados para pacientes tratados com cloridrato de bendamustina.

Fale com seu médico ou profissional de saúde se você está tomando, tomou recentemente, ou possa vir a tomar algum outro medicamento. Isto inclui medicamentos isentos de prescrição médica, fitoterápicos e suplementos. Isto porque cloridrato de bendamustina pode afetar o funcionamento de outros medicamentos.

Além disso, outros medicamentos podem afetar o funcionamento de cloridrato de bendamustina. Informe seu médico se você estiver tomando medicamentos como ciclosporina, tacrolimo, fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir e cimetidina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O cloridrato de bendamustina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Solução para infusão O pó liofilizado deve ser reconstituído imediatamente com água para injetáveis após a abertura do frasco-ampola. A solução reconstituída deve ser diluída imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9%.

Após preparo, administrar a solução para infusão imediatamente. Nos casos em que o uso imediato não for possível, manter a solução para infusão por até 3,5 horas a 25ºC, ou por até 2 dias sob refrigeração (entre 2 e 8ºC) e protegida da luz, em bolsas de polietileno.

Aspecto físico O cloridrato de bendamustina é um pó liofilizado branco a esbranquiçado, para infusão após reconstituição.

Após a reconstituição com água para injetáveis, o produto apresenta-se como uma solução límpida, incolor a amarelo-esverdeado claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de usar O cloridrato de bendamustina é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica.

Assim, o medicamento deve ser preparado cuidadosamente, utilizando técnicas de segurança pela equipe médica e administrado no paciente endovenosamente (pela veia) em 30 a 60 minutos.

1. Reconstituição Cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina será reconstituído com 10 mL de água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina será reconstituído com 40 mL de água para injetáveis.

O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de bendamustina por mL e é uma solução límpida incolor a amarelo-esverdeado claro.

2. Diluição Assim que uma solução límpida for obtida (em geral , em até 5 minutos), a dose total recomendada de cloridrato de bendamustina será imediatamente diluída em solução de cloreto de sódio 0,9% para produzir um volume final de aproximadamente de 500 mL.

O cloridrato de bendamustina deve ser diluído somente em cloreto de sódio 0,9%. Nenhuma outra solução injetável para diluir o medicamento deve ser utilizada.

3. Administração A solução é administrada por infusão intrave nosa durante 30 a 60 minutos. Os frascos -ampola são de uso único.

O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser descartado de acordo com os requisitos apropriados.

Posologia Indicação Posologia Leucemia linfocítica crônica (LLC) 100 mg/m 2 nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias, até no máximo 6 ciclos.

A dose de cloridrato de bendamustina poderá ser modificada ou sua administração poderá ser interrompida ou adiada a critério do médico, em função dos resultados do seu exame de sangue ou dev ido à ocorrência de reação adversa (efeito colateral).

Pacientes com insuficiência hepática (problemas do fígado) Não é necessário mudar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL). Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve e cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave.

Pacientes com insuficiência renal (problema dos rins) A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

O cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 40 mL/min).

Pacientes idosos Não há evidências de que ajustes de dose sejam necessários em pacientes idosos.

Foram observadas diferenças nas taxas de resposta entre pacientes com menos de 65 anos e mais de 65 anos.

Pacientes pediátricos Como há dados limitados, a segurança e eficácia da bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

O cloridrato de bendamustina é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica.

Assim, todas as ações tomadas em relação ao esquecimento de dose dependerão da adequada avaliação do médico. Caso você não possa comparecer na data programada para receber o medicamento, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, o cloridrato de bendamustina poderá apresentar efeitos colaterais que, no entanto, não deverão se manifestar necessariamente em todos os casos.

Após a injeção acidental no tecido (pele) ao invés de um vaso sanguíneo (injeção extravascular), foram observadas alterações de tecido (necroses) muito raramente. A ardência no local de punção da agulha de infusão poderá representar um sinal de uma administração fora do vaso sanguíneo. As consequências de uma administração deste tipo poderão ser dor e lesões cutâneas (na pele) de difícil cicatrização.

Havendo uma interferência na função da medula óssea (diminuição da produção do sangue), a dosagem do cloridrato de bendamustina será calculada novamente pelo médico. Em geral, a função da medula óssea se normaliza novamente após o tratamento. A função da medula óssea prejudicada pode aumentar o risco de infecções.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecções e infestações: infecções, infecção por herpes zoster/simplex, infecção pulmonar e do trato respiratório superior;

Distúrbios cardiovasculares: respiração curta (dispneia);

Distúrbios gastrointestinais: náusea, vômitos;

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: redução das células brancas do sangue (leucopenia), incluindo linfócitos, CD4; redução das células vermelhas do sangue (anemia), redução das plaquetas no sangue (trombocitopenia), neutropenia febril (redução significativa no número de neutrófilos acompanhada de febre);

Laboratorial: redução da hemoglobina no sangue, aumento da concentração de creatinina no sangue, aumento da concentração de ureia no sangue;

Distúrbios gerais e condições no local de administração: febre, fadiga (cansaço), inflamação de mucosa.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecções e infestações: pneumonia, infecção do trato urinário, infecção por citomegalovírus;

Distúrbios cardiovasculares: distúrbios do ritmo cardíaco (arritmia, palpitações, dor no peito, fibrilação atrial), pressão baixa (hipotensão), pressão alta (hipertensão), distúrbios da função cardíaca (insuficiência cardíaca), rubor, dor no peito;

Distúrbios gastrointestinais: diarreia, constipação, estomatite (inflamação da mucosa da boca);

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: redução do apetite (anorexia), nível baixo de potássio no sangue (hipocalemia), desidratação;

Distúrbios do sistema musculoesquelético: dores;

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatite (reação alérgica na pele), urticária (reação na pele que causa coceira), alterações cutâneas, queda de cabelo;

Distúrbios psiquiátricos: insônia;

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: distúrbio da função pulmonar, tosse;

Distúrbios do sistema reprodutivo: ausência de menstruação (amenorreia);

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: número reduzido de células vermelhas do sangue (anemia), redução do número de neutrófilos (neutropenia), hemorragias, aumento do número de eosinófilos (eosinofilia);

Distúrbios gerais e condições no local de administração: dor, calafrios, edema;

Distúrbios do metabolismo e nutrição: síndrome de lise tumoral (complicações metabólicas incluindo aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio e que podem levar à insuficiência renal e são decorrentes da destruição das células cancerígenas pelo tratamento);

Laboratorial: aumento de determinadas enzimas do fígado (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase), aumento da enzima fosfatase alcalina no sangue, aumento do pigmento biliar (bilirrubina) no sangue, hipocalemia.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Acúmulo de líquidos no pericárdio (derrame pericárdico).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecções e infestações: septicemia (infecção generalizada grave);

Distúrbios do sistema imunológico: reação de hipersensibilidade alérgica grave (reação anafilática), sintomas similares aos da reação anafilática (reação anafilactoide);

Distúrbios da pele e do tecido cutâneo: vermelhidão da pele (eritema), inflamação da pele (dermatite), coceira (prurido), erupção de pele (exantema maculopapular), transpiração excessiva (hiperidrose);

Distúrbios do sistema nervoso: sonolência; perda da voz (afonia);

Distúrbios vasculares: choque circulatório.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios do sistema reprodutivo: infertilidade;

Infecções e infestações: inflamação pulmonar atípica primária (pneumonia atípica);

Distúrbios gastrointestinais: hemorragias estomacais ou intestinais, inflamação hemorrágica do esôfago (esofagite hemorrágica);

Distúrbios do sistema cardiovascular: batimentos acelerados do coração (taquicardia), infarto do miocárdio, dor torácica, insuficiência cardíaca, inflamação das veias (flebite);

Distúrbios do sistema imunológico: choque anafilático (reação alérgica grave);

Distúrbios do sistema nervoso: distúrbios do paladar (disgeusia), dormência (parestesia), dores nos nervos dos membros (neuropatia periférica), doença do sistema nervoso (síndrome anticolinérgica), distúrbios neurológicos, distúrbios da coordenação (ataxia), encefalite (inflamação do encéfalo);

Distúrbios do sistema reprodutivo: infertilidade;

Distúrbios do sistema respiratório: formação de tecido nos pulmões (fibrose pulmonar);

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: decomposição dos glóbulos vermelhos (hemólise);

Distúrbios gerais e condições no local de administração: insuficiência múltipla de órgãos.

Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis):

Distúrbios gastrointestinais: hemorragias estomacais ou intestinais, inflamação hemorrágica do esôfago (esofagite hemorrágica).

Há relatos de surgimento de outros tipos de câncer, incluindo síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos (grupo de doenças que afeta a produção da célula sanguínea normal na medula óssea), leucemia mieloide aguda (tipo de câncer nas células do sangue) e carcinomas brônquicos (câncer nas células dos brônquios, nos pulmões) após o tratamento com cloridrato de bendamustina. A associação destas doenças com a terapia com cloridrato de bendamustina não foi determinada.

Em um número pequeno de casos, relatou-se reações cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). Não foi esclarecido se existe uma correlação com o cloridrato de bendamustina.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há antídoto específico em caso de administração de dose maior que a recomendada de cloridrato de bendamustina. Transfusões (concentrado de plaquetas e de hemácias) podem ser realizadas, ou fatores de crescimento hematológico podem ser administrados como medidas efetivas para controlar os efeitos colaterais hematológicos.

O cloridrato de bendamustina e seus metabólitos são dialisáveis em pequena extensão.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS n°: 1.5573.0039 Farm. Resp.: Carolina Mantovani Gomes Forti - CRF-SP n°:34.304 Fabricado por:

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Bucareste - Romênia Importado por:

Teva Farmacêutica Ltda.

Av. Guido Caloi, 1935 - Prédio B - 1° Andar São Paulo - SP CNPJ n° 05.333.542/0001-08 Atendimento ao Consumidor:

SAC Teva 0800-777-8382 www.tevabrasil.com.br

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 24/06/2022.

BU_03

Identificação do medicamento

cloridrato de bendamustina Teva Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável para infusão 25 mg e 100 mg cloridrato de bendamustina Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999 25 mg e 100 mg

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável para infusão.

O cloridrato de bendamustina é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 25 mg ou 100 mg.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina 25 mg contém: cloridrato de bendamustina ........................ 25 mg* Excipientes q.s.p .................. 1 frasco-ampola

• Cada frasco-ampola contém 25 mg de cloridrato de bendamustina que correspondem a 22,7 mg de bendamustina.

Excipiente: manitol.

Cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina 100 mg contém: cloridrato de bendamustina........................ 100 mg* Excipientes q.s.p.................. 1 frasco-ampola

• Cada frasco-ampola contém 100 mg de cloridrato de bendamustina que correspondem a 90,8 mg de bendamustina.

Excipiente: manitol.

Indicações

O cloridrato de bendamustina é indicado para:

• tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (estágio B ou C de Binet) que não receberam terapia anterior e não são elegíveis para terapia à base de fludarabina.

Resultados de eficácia

Leucemia linfocítica crônica (LLC) A indicação de uso em leucemia linfocítica crônica é baseada em um estudo aberto comparando a bendamustina com a clorambucila. No estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, foram incluídos 319 pacientes com leucemia linfocítica crônica estágio B ou C de Binet, não tratados previamente. A terapia de primeira linha com o cloridrato de bendamustina (BEN) na dose de 100 mg/m 2 por via intravenosa (IV) nos dias 1 e 2, foi comparada ao tratamento com 0,8 mg/kg de clorambucila (CLB) nos dias 1 e 15, por 6 ciclos em ambos os braços do estudo. Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de lise tumoral.

Os pacientes tratados com BEN apresentaram sobrevida livre de progressão mediana significativamente mais longa que os pacientes tratados com CLB (21,5 versus 8,3 meses, p < 0,0001 no último acompanhamento). A duração mediana da remissão é 19 meses com o tratamento com BEN e 6 meses com CLB (p < 0,0001). A sobrevida global não foi, do ponto de vista estatístico, significativamente diferente (mediana não alcançada com a bendamustina versus 65,4 meses com CLB; p= 0,16). A avaliação de segurança em ambos os braços do tratamento não revelou quaisquer eventos adversos não esperados quanto à natureza e à frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O tratamento com BEN foi descontinuado em 3,9% dos pacientes devido a reações alérgicas.

Referências bibliográficas:

1. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine versus chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2009:27(26):4378-84.

2. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia - consistent superiority over chlorambucil in elderly patients and across clinically defined risk groups. American Society of Hematology, 51st Annual Meeting, New Orleans, Louisiana, 5 – 8 December 2009 [poster 2367].

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas A bendamustina é um agente antitumoral alquilante com atividade única, contendo um anel benzimidazol do tipo purina. O efeito antineoplásico e citocida da bendamustina é baseado, essencialmente, em uma ligação cruzada das fitas simples e duplas do DNA por meio de alquilação. Como resultado, as funções da matriz do DNA e a síntese e reparação do DNA são prejudicadas. A bendamustina é um agente ativo contra células quiescentes e em divisão.

O mecanismo de ação exato da bendamustina permanece desconhecido.

O efeito antitumoral do cloridrato de bendamustina foi demonstrado por vários estudos in vitro em diferentes linhagens de células tumorais humanas (câncer de mama, câncer de pulmão de pequenas e não-pequenas células, carcinoma de ovário e diferentes leucemias) e in vivo em diferentes modelos experimentais de tumor, com tumores de origem de camundongo, rato e homem (melanoma, câncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).

Em linhagens de células tumorais humanas, o cloridrato de bendamustina mostrou um perfil de atividade diferente de outros agentes alquilantes. A substância ativa revelou resistência cruzada muito baixa ou nenhuma resistência em linhagens de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, pelo menos em parte, devido à interação relativamente persistente com o DNA.

Adicionalmente, os estudos clínicos demonstraram que não há resistência cruzada completa da bendamustina com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, o número de pacientes avaliados é pequeno.

Propriedades farmacocinéticas Distribuição Depois da infusão IV por 30 minutos, o volume central de distribuição foi 19,3 L. Nas condições do estado de equilíbrio depois de injeção IV em bolus, o volume de distribuição foi 15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina).

Metabolismo A principal via de depuração da bendamustina é a hidrólise para monohidroxi-bendamustina e dihidroxi-bendamustina. A formação de N-desmetil-bendamustina e gama-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Outra via importante de metabolismo da bendamustina envolve a conjugação com glutationa.

In vitro, a bendamustina não inibe a CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.

Eliminação A meia-vida de eliminação, t1/2β, depois da infusão de 120 mg/m 2 por 30 minutos em 12 indivíduos, foi 28,2 minutos. A depuração total média para 12 sujeitos, depois de infusão IV de 120 mg/m 2 da área de superfície corporal durante 30 minutos, foi 639,4 mL/minuto. Cerca de 20% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas. As quantidades excretadas na urina foram, na ordem: monohidroxibendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabólito oxidado > N-desmetil-bendamustina. Os metabólitos primariamente polares são eliminados na bile.

Insuficiência hepática Em pacientes com 30-70% de acometimento tumoral do fígado e insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL), o comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença significativa para os pacientes com funções hepática e renal normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC, t1/2β, volume de distribuição e depuração. A AUC e a depuração corporal total da bendamustina têm correlação inversa com a bilirrubina sérica.

Insuficiência renal Em pacientes com depuração da creatinina >10 mL/min, incluindo pacientes dependentes de diálise, não foi observada diferença significativa comparados aos pacientes com funções hepática e renal normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC, t1/2β, volume de distribuição e depuração.

Pacientes idosos Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos de farmacocinética. A idade mais avançada não influencia a farmacocinética da bendamustina.

Contraindicações

• hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente da fórmula;
• durante a amamentação;
• insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL);
• pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min;
• icterícia;
• supressão grave da medula óssea e alterações graves na contagem de células sanguíneas (contagem de leucócitos < 3.000/µL e de plaquetas < 75.000/µL);
• cirurgia de grande porte menos de 30 dias antes do início do tratamento;
• infecções envolvendo especialmente leucocitopenia;
• vacinação contra a febre amarela 6 meses antes ou 6 meses após o tratamento com cloridrato de bendamustina.

Advertências e precauções

Mielossupressão Os pacientes tratados com o cloridrato de bendamustina podem apresentar mielossupressão (falência da medula óssea). No evento de mielossupressão relacionada ao tratamento, os leucócitos, as plaquetas, a hemoglobina e neutrófilos devem ser monitorados e reavaliados antes do início do próximo ciclo de tratamento. Antes do início do próximo ciclo de terapia, os seguintes parâmetros são recomendados: leucócitos > 4.000/µL e/ou plaquetas > 100.000/µL.

Mielossupressão relacionada ao tratamento pode requerer um ajuste de dose e/ou atraso na dose.

O tratamento com cloridrato de bendamustina pode causar linfocitopenia prolongada (< 600/μL) e baixa contagem de células T CD4 positivas (linfócito T auxiliar) (< 200/μL) durante pelo menos 7-9 meses após a conclusão do tratamento. A linfocitopenia e a depleção de células T CD4 positivas são mais pronunciadas quando a bendamustina é combinada com o rituximabe. Os pacientes com linfopenia e baixa contagem de células T CD4 positivas após o tratamento com cloridrato de bendamustina são mais suscetíveis a infecções (oportunistas).

O cloridrato de bendamustina não deve ser usado durante supressão severa da medula óssea e alterações severas das contagens sanguíneas (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Infecções Infecções graves e fatais, incluindo sepse fatal, ocorreram com o tratamento com bendamustina. Essas infecções incluíram infecções bacterianas (pneumonia) e infecções oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis Jirovecii (PJP), vírus Varicela Zoster (VZV) e Citomegalovirus (CMV). Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), incluindo casos fatais, foram reportados após o uso de bendamustina, principalmente em combinação com rituximabe ou obinutuzumabe. Os pacientes com linfopenia e baixa contagem de células T CD4 positivas após o tratamento com cloridrato de bendamustina são mais suscetíveis a infecções (oportunistas). Em caso de baixa contagem de células T CD4 positivas (< 200/μL), a profilaxia para pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) deve ser considerada. Todos os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas respiratórios ao longo do tratamento. A interrupção do cloridrato de bendamustina deve ser considerada se houver sinais de infecções (oportunistas). Considere LMP no diagnóstico diferencial em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou agravados. Se houver suspeita de LMP, avaliações apropriadas devem ser realizadas e o tratamento suspenso até que a LMP seja excluída.

Reações cutâneas Várias reações de pele foram relatadas. Estes eventos incluíram erupção cutânea, reações cutâneas tóxicas e exantema bolhoso. Casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN), alguns fatais, também foram relatados. Alguns eventos de SJS e TEN ocorreram quando o cloridrato de bendamustina foi administrado concomitantemente com alopurinol ou quando o cloridrato de bendamustina foi administrado em combinação com outros agentes anticancerígenos. Foram notificados casos de reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) com o uso de cloridrato de bendamustina em combinação com rituximabe. Ao ocorrer reações cutâneas, elas podem ser progressivas e de maior gravidade com tratamentos adicionais; por isso, pacientes com reações cutâneas devem ser monitorados de perto. Se as reações cutâneas forem severas ou progressivas, cloridrato de bendamustina deve ser interrompido ou descontinuado. Para reações cutâneas graves, o tratamento deve ser descontinuado se houver suspeita de relação com o cloridrato de bendamustina.

Pacientes com distúrbios cardíacos Durante o tratamento com o cloridrato de bendamustina, a concentração de potássio sérico deve ser monitorada cuidadosamente e suplementação de potássio deve ser administrada quando K+ < 3,5 mEq/L, e uma avaliação por ECG deve ser realizada.

Foram relatados casos fatais de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca com o tratamento com bendamustina, além do risco de arritmias cardíacas associadas à fibrilação atrial. Pacientes com histórico de ou doença cardíaca concomitante devem ser observados de perto.

Náusea/vômito Um antiemético pode ser administrado para o tratamento sintomático da náusea e do vômito.

Síndrome da lise tumoral Síndrome da lise tumoral associada ao tratamento com cloridrato de bendamustina foi relatada em pacientes em estudos clínicos. O início tende a ocorrer dentro de 48 horas após a primeira dose de cloridrato de bendamustina e, sem intervenção, pode levar à insuficiência renal aguda e ao óbito. Medidas preventivas incluem estado adequado da volemia, monitoramento rigoroso da química sanguínea, particularmente dos níveis de potássio e ácido úrico. O uso de alopurinol durante a primeira e a segunda semana de tratamento com cloridrato de bendamustina pode ser considerado, mas não necessariamente como padrão.

Anafilaxia Reações à infusão do cloridrato de bendamustina ocorreram frequentemente nos estudos clínicos. Os sintomas são, em geral, leves e incluem febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Em raras ocasiões, ocorreram reações anafiláticas e anafilactoides graves. Os pacientes devem ser questionados sobre sintomas sugestivos de reações à infusão depois do primeiro ciclo de tratamento. Medidas para evitar reações graves, incluindo administração de anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides, devem ser consideradas em ciclos subsequentes em pacientes que apresentaram reações à infusão anteriormente.

Os pacientes que apresentaram reações do tipo alérgica de grau 3 ou pior não receberam a medicação novamente.

Contracepção O cloridrato de bendamustina é teratogênico e mutagênico. As mulheres não devem ficar grávidas durante o tratamento.

Mulheres férteis devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes enquanto estiverem sob tratamento com cloridrato de bendamustina. Aquelas que utilizam métodos hormonais de controle de natalidade, devem adicionar um método de barreira. Não existem estudos de interação de cloridrato de bendamustina com contraceptivos hormonais. Os pacientes homens não devem ter filhos durante e até 6 meses após o tratamento. É aconselhável procurar orientações sobre conservação do sêmen antes do tratamento com cloridrato de bendamustina devido a uma possível infertilidade irreversível.

Extravasamento Em caso de extravasamento a administração deve ser interrompida imediatamente. A agulha deve ser removida depois de uma pequena aspiração. Depois disso, a área afetada do tecido deve ser resfriada. O braço deve ser elevado. Tratamentos adicionais, como o uso de corticosteroides, não apresentam benefício claro.

Câncer de pele não melanoma Em estudos clínicos, foi observado um risco aumentado de câncer de pele não melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular) em pacientes tratados com terapias contendo bendamustina. O exame periódico da pele é recomendado para todos os pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele.

Outras neoplasias Há relatos de tumores secundários, incluindo síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda e carcinomas brônquicos. A associação com a terapia com bendamustina não foi determinada.

Reativação de Hepatite B A reativação da hepatite B em pacientes que são portadores crônicos deste vírus ocorreu depois que esses pacientes receberam cloridrato de bendamustina. Alguns casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou desfecho fatal. Os pacientes devem ser testados para infecção por VHB antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina. Os portadores de VHB que necessitem de tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas de infecção ativa do VHB durante a terapia e por vários meses após o término da terapia (vide “Reações adversas”).

Informação pré-clínica Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico, foram as seguintes: Investigações histológicas em cães mostraram hiperemia da mucosa e hemorragia no trato gastrointestinal, visíveis macroscopicamente. As investigações microscópicas mostraram alterações extensas do tecido linfático, indicando imunossupressão e alterações tubulares dos rins e testículos, assim como alterações necróticas e atróficas do epitélio prostático.

Estudos em animais mostraram que a bendamustina é embriotóxica e teratogênica.

A bendamustina induz aberrações cromossômicas e é mutagênica in vivo, assim como in vitro. A bendamustina é carcinogênica em estudos de longo prazo em fêmeas de camundongos.

Insuficiência hepática Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL).

Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL)(vide “Contraindicações”). Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x

LSN).

Insuficiência renal A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

O cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.

Pacientes pediátricos Como há dados limitados, a segurança e eficácia da bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). Pacientes com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos clínicos. Para a indicação de LLC a idade máxima de pacientes incluídos foi de 83 anos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para bendamustina e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para bendamustina e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idade, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil.

Gravidez (Categoria D), amamentação e fertilidade

• Gravidez Os dados do uso de cloridrato de bendamustina em mulheres grávidas são insuficientes. Em estudos pré-clínicos, bendamustina foi letal para o embrião e o feto, teratogênico e genotóxico (vide “Informação pré-clínica”). Estudos em animais revelaram malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia, fenda palatina, deformidades da coluna vertebral e costela acessória) e redução do peso fetal. Mulheres com potencial para engravidar devem realizar teste de gravidez antes e usar métodos contraceptivos eficazes durante e 6 meses após o tratamento com cloridrato de bendamustina. O cloridrato de bendamustina não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício supera os riscos. A mãe deve ser informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com cloridrato de bendamustina for absolutamente necessário durante a gestação, ou se ocorrer gravidez durante o tratamento, a paciente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser acompanhada com cuidado. A possibilidade de aconselhamento genético deve ser considerada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

• Amamentação Não se sabe se a bendamustina é excretada no leite materno. Portanto, cloridrato de bendamustina é contraindicado durante a lactação (vide “Contraindicações”). A lactação deve ser interrompida durante o tratamento com cloridrato de bendamustina.
• Fertilidade Homens em tratamento com bendamustina são aconselhados a não engravidarem suas parceiras durante e por 6 meses após o fim do tratamento. Aconselhamento sobre a conservação do esperma é recomendado antes do início do tratamento devido à possibilidade de infertilidade irreversível após o tratamento com cloridrato de bendamustina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos da bendamustina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ataxia, neuropatia periférica e sonolência foram relatadas durante o tratamento com cloridrato de bendamustina (vide “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser instruídos a evitar realizar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir e operar máquinas, caso apresentem estes sintomas.

Interações medicamentosas

Não foram conduzidos estudos de interação in vivo.

Quando cloridrato de bendamustina é combinado com agentes mielossupressores, o efeito de cloridrato de bendamustina e/ou dos medicamentos coadministrados sobre a medula óssea pode ser potencializado.

Qualquer tratamento que reduza o estado de desempenho do paciente ou que afete a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade de cloridrato de bendamustina. A associação de cloridrato de bendamustina com ciclosporina ou tacrolimo pode resultar em imunossupressão excessiva com risco de linfo-proliferação.

Agentes citostáticos podem reduzir a formação de anticorpos após a imunização com vacinas de vírus vivos e aumentar o risco de infecção, podendo levar a um desfecho fatal. Este risco é aumentado em indivíduos que já são imunodeprimidos por sua doença subjacente.

O metabolismo da bendamustina envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP)(vide “Propriedades Farmacocinéticas”). Portanto, existe potencial para interação com inibidores da CYP1A2 tais como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir e cimetidina.

Indutores da CYP1A2, por exemplo, omeprazol e o cigarro, têm potencial para diminuir as concentrações plasmáticas de bendamustina e aumentar as concentrações plasmáticas de seus metabólitos ativos. Deve-se ter cuidado, ou tratamentos alternativos devem ser considerados, se houver necessidade de tratamento concomitante com inibidores ou indutores da CYP1A2.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar cloridrato de bendamustina em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz. Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Solução para infusão O pó liofilizado deve ser reconstituído imediatamente com água para injetáveis após a abertura do frasco-ampola. A solução reconstituída deve ser diluída imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9%.

Após preparo, administrar a solução para infusão imediatamente. Nos casos em que o uso imediato não for possível, manter a solução para infusão por até 3,5 horas a 25ºC, ou por até 2 dias sob refrigeração (entre 2 e 8ºC) e protegida da luz, em bolsas de polietileno.

Aspecto físico O cloridrato de bendamustina é um pó liofilizado branco a esbranquiçado. Após a reconstituição, a solução apresenta-se límpida, incolor a amarelo-esverdeado claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar Ao manusear o cloridrato de bendamustina, usar luvas e roupas de proteção para evitar a inalação ou o contato com a pele ou mucosas. As partes do corpo contaminadas devem ser lavadas cuidadosamente com água e sabão, os olhos devem ser lavados com solução salina fisiológica. Se possível, recomenda-se trabalhar em bancadas especiais de segurança (fluxo laminar) com lâmina descartável absorvente, impermeável a líquidos.

Gestantes não devem manusear o produto.

O pó liofilizado para solução injetável para infusão deve ser reconstituído com água para injetáveis, diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% (9 mg/mL) e administrado por infusão intravenosa. Devem ser usadas técnicas de assepsia.

1. Reconstituição Reconstituir cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina com 10 mL de água para injetáveis e agitar.

Reconstituir cada frasco-ampola de cloridrato de bendamustina contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina com 40 mL de água para injetáveis e agitar.

O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de bendamustina por mL e é uma solução límpida incolor a amarelo-esverdeado claro.

2. Diluição Assim que uma solução límpida for obtida (em geral, em até 5 minutos), diluir a dose total recomendada de cloridrato de bendamustina imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9% para produzir um volume final de aproximadamente 500 mL.

O cloridrato de bendamustina deve ser diluído somente em cloreto de sódio 0,9%. Não usar nenhuma outra solução injetável para diluir o medicamento.

3. Administração A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30 a 60 minutos. Os frascos-ampola são de uso único.

O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser descartado de acordo com os requisitos apropriados.

Posologia Indicação Posologia Leucemia linfocítica crônica (LLC) 100 mg/m 2 nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias, até no máximo 6 ciclos.

O tratamento deve ser interrompido ou adiado se os valores de leucócitos e/ou plaquetas caírem para < 3.000/µL ou < 75.000/µL, respectivamente. O tratamento pode ser continuado depois que a contagem de leucócitos aumentar para > 4.000/µL e de plaquetas para > 100.000/µL.

O valor mais baixo (Nadir) de leucócitos e plaquetas é alcançado depois de 14-20 dias, com regeneração depois de 3-5 semanas. Durante os intervalos livres de tratamento, o monitoramento rigoroso das contagens sanguíneas é recomendado.

No caso de toxicidade não hematológica, as reduções da dose devem ser baseadas no pior grau dos critérios comuns de toxicidade (CTC) no ciclo anterior. Uma redução de 50% da dose é recomendada no caso de toxicidade grau 3. A interrupção do tratamento é recomendada no caso de toxicidade de grau 4.

Se o paciente necessitar de modificação da dose, a dose reduzida calculada individualmente deve ser administrada no dia 1 e 2 do respectivo ciclo de tratamento.

Insuficiência hepática Com base nos dados de farmacocinética, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL). Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. O cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada (AST ou ALT 2,5 a 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 a 3 x LSN) e grave (bilirrubina total > 3 x LSN).

Insuficiência renal A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

O cloridrato de bendamustina não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min.

Pacientes pediátricos Como há dados limitados, a segurança e eficácia da bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.

A taxa de resposta global para pacientes mais novos que 65 anos de idade foi 70% (n=82) para bendamustina e 30% (n=69) para clorambucil. A taxa de reposta global para pacientes de 65 anos ou mais foi 47% (n=71) para bendamustina e 22% (n=79) para clorambucil.

Em pacientes mais novos que 65 anos de idades, a sobrevida livre de progressão mediana foi 19 meses no grupo de bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida livre de progressão mediana foi 12 meses no grupo de bendamustina e 8 meses no grupo de clorambucil.

Reações adversas

As reações adversas a seguir foram observadas em pacientes tratados com cloridrato de bendamustina.

Após a injeção acidental no tecido ao invés de um vaso sanguíneo (injeção extravascular), foram observadas alterações de tecido (necroses) muito raramente. A ardência no local de punção da agulha de infusão poderá representar um sinal de uma administração fora do vaso sanguíneo. As consequências de uma administração deste tipo poderão ser dores e lesões cutâneas de difícil cicatrização.

Havendo uma interferência na função da medula óssea, a dosagem do cloridrato de bendamustina será determinada novamente pelo médico. Em geral, a função da medula óssea se normaliza novamente após o tratamento. A função da medula óssea prejudicada aumenta o risco de infecções e sangramentos.

Reação muito comum (> 1/10):

Infecções e infestações: infecções, infecção por herpes zoster/simplex, infecção pulmonar e do trato respiratório superior;

Distúrbios cardiovasculares: dispneia;

Distúrbios gastrointestinais: náusea, vômitos;

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, redução da hemoglobina no sangue, trombocitopenia, linfopenia (incluindo contagem de CD4 diminuída), neutropenia febril;

Investigações: redução da hemoglobina no sangue, aumento da creatinina no sangue, aumento da ureia no sangue;

Distúrbios gerais e condições no local de administração: pirexia, fadiga, inflamação de mucosa.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10):

Infecções e infestações: pneumonia, infecção do trato urinário, infecção por citomegalovírus;

Distúrbios cardiovasculares: distúrbios do ritmo cardíaco (arritmia, palpitações, Angina pectoris, fibrilação atrial), hipotensão, hipertensão, distúrbios da função cardíaca (insuficiência cardíaca), rubor, dor torácica;

Distúrbios gastrointestinais: diarreia, constipação, estomatite;

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: anorexia, hipocalemia, desidratação;

Distúrbios do sistema musculoesquelético: dores;

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatite, urticária, alterações cutâneas, queda de cabelo, alopecia;

Distúrbios psiquiátricos: insônia;

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: distúrbio da função pulmonar, tosse;

Distúrbios do sistema reprodutivo: amenorreia;

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, neutropenia, hemorragias, eosinofilia;

Distúrbios gerais e condições no local de administração: dor, calafrios, desidratação, anorexia, edema;

Distúrbios do metabolismo e nutrição: síndrome de lise tumoral;

Investigações: aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina, aumento de bilirrubina no sangue, hipocalemia.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100):

Distúrbios cardiovasculares: derrame pericárdico.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1000):

Infecções e infestações: septicemia;

Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática, reação anafilactoide;

Distúrbios da pele e do tecido cutâneo: eritema, dermatite, prurido, exantema maculopapular, hiperidrose;

Distúrbios do sistema nervoso: sonolência; afonia;

Distúrbios vasculares: choque circulatório.

Reação muito rara (> 1/10.000):

Infecções e infestações: pneumonia atípica;

Distúrbios gastrointestinais: hemorragias estomacais ou intestinais, esofagite hemorrágica;

Distúrbios do sistema cardiovascular: taquicardia, infarto do miocárdio, dor torácica, insuficiência cardíaca, flebite;

Distúrbios do sistema reprodutivo: infertilidade;

Distúrbios do sistema imunológico: choque anafilático;

Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia, parestesia, neuropatia periférica, síndrome anticolinérgica, distúrbios neurológicos, ataxia, encefalite;

Distúrbios do sistema respiratório: fibrose pulmonar;

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: hemólise;

Distúrbios gerais e condições no local de administração: Insuficiência múltipla de órgãos.

Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis):

Distúrbios gastrointestinais: hemorragias estomacais ou intestinais, esofagite hemorrágica;

Existem relatos sobre tumores secundários (síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, carcinoma brônquico) após o tratamento com cloridrato de bendamustina. Até hoje não foi possível constatar uma correlação evidente com o cloridrato de bendamustina. O risco de síndrome mielodisplásica e leucemias mieloides agudas é maior em pacientes tratados com agentes alquilantes (incluindo a bendamustina). A malignidade secundária pode se desenvolver vários anos após a quimioterapia ter sido descontinuada.

Em um número pequeno de casos, relatou-se reações cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). Não foi esclarecido se existe uma correlação com o cloridrato de bendamustina. Um pequeno número de casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatados em pacientes que usaram bendamustina em combinação com alopurinol ou em combinação com alopurinol e rituximabe. Além disso, alguns casos de reativação da hepatite B resultando em falência hepática foram relatados em pacientes tratados com bendamustina. Pancitopenia, dor de cabeça, tonturas, infecção oportunista (por exemplo, herpes zoster, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jirovecii), insuficiência da medula óssea, insuficiência hepática, insuficiência renal, diabetes insípido nefrogênico, reação farmacológica com eosinofilia e sintomas sistêmicos (terapia combinada com rituximabe) também foram relatados em pacientes tratados com bendamustina.

A relação CD4/CD8 pode ser reduzida. Foi observada uma redução da contagem de linfócitos. Em pacientes imunossuprimidos, o risco de infecção (por exemplo, herpes zoster) pode ser maior.

Houve relatos isolados de necrose após administração extra-vascular acidental, síndrome de lise tumoral e anafilaxia.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Depois da aplicação de uma infusão de bendamustina, durante 30 minutos, uma vez a cada 3 semanas, a dose máxima tolerada foi 280 mg/m 2. Os eventos cardíacos de grau 2 que ocorreram, compatíveis com alterações no ECG, foram considerados limitantes da dose. Três em cada 4 pacientes tratados com esta dose apresentaram alterações do ECG consideradas limitantes da dose entre 7 e 21 dias após a administração da dose. Estas alterações incluíram prolongamento do intervalo QT (um paciente), taquicardia sinusal (um paciente), desvios das ondas ST e T (dois pacientes) e bloqueio fascicular anterior esquerdo (um paciente).

Enzimas cardíacas e frações de ejeção permaneceram normais em todos os pacientes. Em um estudo subsequente com infusão de 30 minutos de bendamustina no dia 1 e 2 a cada 3 semanas, a dose máxima tolerada foi 180 mg/m 2. A toxicidade limitante da dose foi trombocitopenia de grau 4. A toxicidade cardíaca não foi limitante da dose com este esquema.

Não há antídoto específico. Transfusões (concentrado de plaquetas e eritrócitos) podem ser realizadas ou fatores de crescimento hematológico podem ser administrados como medidas efetivas para controlar os efeitos colaterais hematológicos.

O cloridrato de bendamustina e seus metabólitos são dialisáveis em pequena extensão.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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