Melfalana

Identificação do medicamento

ALKERAN® (melfalana) Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos 2 mg Alkeran ® melfalana 2 mg Modelo de Bula para o paciente Alkeran ® melfalana

Apresentação

Alkeran ® é apresentado na forma de comprimidos revestidos, contendo 2 mg de melfalana, e acondicionados em embalagens com 25 unidades.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de Alkeran ® contém: melfalana ................................................................................................................................. 2 mg excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, sílica anidra coloidal, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol* e água purificada q.s.p. ...... 1 comprimido *componentes do revestimento

Para que este medicamento é indicado?

Alkeran ® comprimidos é indicado para o tratamento de algumas formas de tumores como mieloma múltiplo e adenocarcinoma ovariano avançado. Também pode ser usado no tratamento de câncer de mama e Policitemia Vera.

Como este medicamento funciona?

Alkeran ® é um medicamento utilizado no combate a algumas formas de tumores (mieloma múltiplo – câncer que se desenvolve na medula óssea), câncer ovariano avançado, câncer de mama, Policitemia Vera, sobre os quais atua destruindo as células cancerosas e impedindo sua reprodução desordenada.

A concentração máxima de melfalana, a substância ativa de Alkeran ®, no sangue, ocorre numa faixa de alguns minutos a 2 horas após a administração de Alkeran ® por via oral.

Quando não devo usar este medicamento?

O uso de Alkeran ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida a qualquer componente da fórmula.

Alkeran ® não deve ser utilizado durante a amamentação.

Alkeran ® não deve ser utilizado por pacientes nos quais o câncer se mostrou resistente a melfalana. Você deve informar ao seu médico se utiliza medicamentos imunossupressores.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado sem orientação médica por mulheres grávidas.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Não é recomendada a administração de vacinas contendo microorganismos vivos em pacientes fazendo uso de Alkeran ®. Desta forma, antes de tomar uma vacina, converse com seu médico.

Monitoramento: durante o tratamento com Alkeran ®, seu médico poderá fazer um monitoramento de suas células sanguíneas.

Seu médico poderá interromper o tratamento com Alkeran ® a critério.

Alkeran ® deve ser usado com cautela em pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou quimioterapia, tendo-se em vista o aumento de toxicidade na medula óssea.

Durante o tratamento com Alkeran ®, as pacientes do sexo feminino, no período pré-menopausa podem apresentar falta da menstruação.

Alkeran ® pode levar a esterilidade masculina transitória ou permanente.

Medicamentos que diminuem a resposta imunológica como o Alkeran ®, podem ativar os locais de desenvolvimento da tuberculose, naqueles pacientes que já tiveram tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob o uso de drogas que diminuem a resposta imunológica devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Populações especiais Insuficiência renal (dos rins):

Pode ser necessário que o médico reduza a dose e realize o monitoramento de pacientes com insuficiência renal.

Pacientes idosos:

Nenhuma correlação foi demonstrada entre a idade do paciente e a eliminação de Alkeran ®.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar equipamentos Atualmente não existem dados disponíveis que sugiram que o Alkeran ® influencie na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação Se você ou seu parceiro estiver fazendo uso de Alkeran ®, você deve usar contraceptivos de modo a evitar a gravidez.

O uso de Alkeran ® deve ser evitado, sempre que possível, durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. Em cada caso, deve ser considerado o risco potencial ao feto, em comparação ao benefício esperado para a mãe.

As mães em tratamento com Alkeran ® não devem amamentar seus filhos.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações medicamentosas A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos não é recomendada em pacientes que apresentam deficiência no sistema de defesa do organismo.

Medicamentos como ácido nalidíxico, ciclosporina e interferons podem interagir com Alkeran ®.

Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que tenha usado antes ou que esteja usando durante o tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos Físicos / Características organolépticas Alkeran ® é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos, biconvexos, redondos, brancos a quase brancos, de um lado gravado com um A, e do outro gravado GX EH3.

Alkeran ® é fornecido em frasco de vidro âmbar com fechamento resistente à criança, contendo 25 comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de uso Uso oral.

Você deve administrar os comprimidos inteiros e pela boca, sem mastigar ou parti-los.

Posologia Mieloma múltiplo:

Um esquema de dose oral típico é de 0,15 mg/kg de peso corporal/dia, em doses divididas por quatro dias, repetidos em intervalos de 6 semanas.

A administração de Alkeran ® comprimidos, concomitantemente com prednisona, pode ser mais eficaz do que o uso de Alkeran ® isoladamente. A combinação é normalmente usada em regime de dose intermitente.

O prolongamento do tratamento por mais de um ano, em pacientes que respondem a ele, não parece melhorar os resultados.

Adenocarcinoma ovariano avançado:

Um tratamento oral típico é 0,2 mg/kg de peso corporal/dia, por 5 dias. Este regime é repetido a cada 4 a 8 semanas, ou de acordo com o critério de seu médico.

Câncer de mama:

Alkeran ® tem sido administrado por via oral com uma dose de 0,15 mg/kg de peso corporal ou 6 mg/ m 2 de área de superfície corporal/dia por 5 dias e repetido a cada 6 semanas. Seu médico pode recomendar a diminuição da dose durante o tratamento.

Policitemia Vera:

Para indução da remissão, doses orais de 6 mg a 10 mg diários por 5 a 7 dias têm sido usadas, depois 2 mg a 4 mg diariamente até que se atinja um controle satisfatório da doença.

Para manutenção da terapia são administrados 2 mg a 6 mg por semana. O seu médico pode interromper o tratamento ou ajustar as doses, à critério.

Alkeran

® é um agente citotóxico para uso somente sob a

Supervisão de médicos experientes na administração destes

Agentes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer uma dose, espere e tome a próxima dose no horário normal. Não tome uma dose para substituir a que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Os efeitos indesejáveis associados ao uso de Alkeran ® mais comumente observados, em ordem de frequência foram:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição da função da medula óssea causando diminuição nas células brancas responsáveis pela defesa do organismo, redução do número de plaquetas (células responsáveis pela coagulação) e anemia (diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue); náuseas, vômitos, diarreia; estomatite (inflamação da boca ou gengiva (em altas doses); queda de cabelo (em altas doses), enfraquecimento e aumento de fibras musculares, dores musculares e aumento da creatina fosfoquinase no sangue.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): queda de cabelo (em doses convencionais); aumento de pressão ou inchaço nos tecidos (síndrome compartimental), significativa elevação temporária da uréia sanguínea tem sido observada em estágios iniciais no tratamento com Alkeran ® em pacientes com mieloma e com danos nos rins.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia hemolítica (redução das células vermelhas do sangue, causada pelas células de defesa do corpo); reações alérgicas como coceira, inchaço, rash cutâneo (erupção cutânea) e choque anafilático (reação alérgica intensa); pneumonite intersticial e fibrose pulmonar (incluindo relatos fatais); estomatite (inflamação da boca ou gengiva (com doses convencionais)); desordens no fígado que variam desde testes alterados da função do fígado até manifestações clínicas como hepatite e icterícia (apresentar pele e olhos amarelados) e obstruções nas veias hepáticas após tratamento com altas doses; lesões vermelhas arredondadas e placas vermelhas no corpo, coceira.

Reações com frequência desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis):

Leucemia mielóide aguda secundária e síndrome mielodisplásica (distúrbio sanguíneo), morte das fibras musculares, ausência de espermatozoides no sêmen, ausência de menstruação, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Caso você ingira uma quantidade maior que a recomendada, procure socorro médico imediatamente.

Os efeitos gastrintestinais, incluindo náuseas, vômitos e diarréia são, provavelmente, os sinais mais comuns de uma superdose oral aguda.

Como não há antídoto conhecido, o quadro sanguíneo deve ser monitorado com cuidado, por no mínimo 4 semanas após a superdosagem e devem ser instituídas medidas gerais de suporte, associadas a transfusões de sangue e plaquetas adequadas, se necessário.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Dizeres legais

MS.: 1.3764.0150 Farm. Resp.: Dr. Ewerton Luiz Favoretti CRF-ES nº 3042 Fabricado por: Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Alemanha Registrado e Importado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra/ES

CNPJ: 02.433.631/0001-20 Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 09/11/2022.

Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem.

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Identificação do medicamento

ALKERAN® (melfalana) Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos 2 mg Alkeran ® melfalana 2 mg Modelo de texto de bula para profissionais de saúde Alkeran ® melfalana

Apresentação

Alkeran ® é apresentado na forma de comprimidos revestidos, contendo 2 mg de melfalana, e acondicionados em embalagens com 25 unidades.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de Alkeran ® contém: melfalana ................................................ 2 mg excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, sílica anidra coloidal, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol* e água purificada q.s.p. .... 1 comprimido *componentes do revestimento

Indicações

Alkeran ® comprimidos é indicado para o tratamento de mieloma múltiplo e adenocarcinoma ovariano avançado.

Alkeran ® comprimidos também pode ser usado no tratamento de:

• Câncer de Mama: Alkeran ®, tanto em monoterapia quanto em combinação com outras drogas, tem um efeito terapêutico significativo em pacientes que sofrem de câncer de mama avançado.
• Policitemia Vera: Akeran ® é efetivo no tratamento de alguns pacientes com Policitemia Vera.

Resultados de eficácia

Para o tratamento de mieloma múltiplo, doses combinadas de melfalana, prednisona e talidomida demostraram uma melhor resposta no tratamento e no tempo de sobrevida livre de progressão da doença, em pacientes idosos, quando comparado com o tratamento padrão com melfalana e prednisona. Após acompanhamento médio de 38.1 meses, a média da sobrevida livre de progressão foi de 21.8 meses para aqueles submetidos ao tratamento com melfalana, prednisona e talidomida e 14.5 meses para aqueles submetidos ao tratamento padrão. No estudo foram incluídos 331 pacientes. [1] Um total de 205 mulheres com câncer de ovário com estágio II ou IV que tiveram a doença persistente após o tratamento inicial foram tratadas com melfalana (8 mg/m2 por via oral, durante 4 dias) ou a combinação de melfalana (6 mg/m2 durante 4 dias) e hexametilmelamina (120 mg/m2 por 14 dias) a cada 4 semanas. Não houve diferença na sobrevida global entre os dois tratamentos, mas o grupo de pacientes cuja doença progrediu à quimioterapia inicial apresentou maior sobrevida quando tratadas com a combinação de duas drogas. [2] Foram estudados 27 pacientes com Policitemia Vera e reações hematológicas adversas, cuja doença requer supressão da função da Medula Óssea, foram tratados com melfalana entre 20 e 72 meses, apresentando resultados de bons a excelentes, no terceiro mês, em 24 dos 27 pacientes. Ao final de um ano, 14 dos 27 pacientes não apresentavam evidências da doença, com esses resultados sendo suficientemente bons para estabelecer melfalana como um dos mais efetivos tratamentos no controle da policitemia vera (Gerald L et al 1970) [3] [1] PALUMBO, A. et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood. 112(8): 3107-14, 2008.

[2] PATER, JL. et al. Second-line chemotherapy of stage III-IV ovarian carcinoma: a randomized comparison of melphalan to melphalan and hexamethylmelamine in patients with persistent disease after doxorubicin and cisplatin. Cancer Treat Rep. 71(3): 277-81, 1987.

[3] LOGUE, GL.et al. Melphalan therapy of polycythemia vera. Blood. 36(1): 70-86, 1970.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas:

Mecanismo de ação A melfalana é um agente alquilante bifuncional. A formação de intermediários de carbono de cada um dos dois grupos bis-2-clorostil propicia a alquilação através de ligação covalente com o 7-nitrogênio de guanina no DNA, ligando, de modo cruzado, duas cadeias de DNA e, deste modo, impedindo a replicação celular.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção A absorção oral da melfalana é altamente variável, no que diz respeito ao tempo da primeira detecção da droga no plasma e ao pico de concentração plasmática.

Em estudos que avaliaram a biodisponibilidade absoluta da melfalana o resultado médio encontrado foi entre 56-85%.

A administração intravenosa pode ser usada para evitar a variabilidade na absorção associada ao tratamento mieloablativo.

Em um estudo com 18 pacientes que receberam 0,2 a 0,25 mg/kg de melfalana, por via oral, a concentração plasmática máxima (faixa de 87 a 350 ng/ml) foi alcançada dentro de 0,5 a 2,0 horas.

A administração de Alkeran ®, imediatamente após a ingestão de alimentos, prolongou o tempo necessário para se atingir o pico de concentração plasmática e reduziu a área sob a curva de concentração plasmática-tempo entre 39-54%.

Distribuição A melfalana liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas, com percentual de ligação variando entre 69%-78%. Há evidências de que a ligação à proteínas plasmáticas é linear na taxa de concentração plasmática usualmente encontrada na terapia de dose padrão, mas a ligação pode se tornar dose dependente nas concentrações observadas em tratamento com altas doses. A albumina sérica é a proteína de maior ligação, ocorrendo em cerca de 55% a 60% das ligações e 20% das ligações a α1-glicoproteína ácida. Além disso, os estudos de ligação da melfalana revelaram a existência de um componente irreversível atribuível a reação de alquilação com proteínas plasmáticas.

A melfalana apresenta limitada penetração na barreira hematoencefálica. Diversos investigadores coletaram amostras do fluido cérebroespinhal e não detectaram a droga. Concentrações baixas (~10% da plasmática) foram observadas em um estudo de doses únicas e elevadas em crianças.

Biotransformação Dados in vivo e in vitro sugerem que a taxa de degradação espontânea ao invés do metabolismo enzimático é o maior determinante do tempo de meia-vida da droga no homem.

Eliminação Em 13 pacientes que receberam melfalana via oral na dose 0,6mg/kg de peso corporal, a média da meia-vida plasmática de eliminação terminal foi de 90 ±57 minutos, com 11% da droga recuperada na urina após 24 horas.

Em 18 pacientes que receberam melfalana via oral na dose 0,2 – 0,25mg/kg de peso corporal, a meia-vida de eliminação média foi de 1,12 ±0,15 h.

Contraindicações

O uso de Alkeran ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Alkeran ® não deve ser utilizado durante a amamentação.

Alkeran ® não deve ser utilizado por pacientes nos quais o câncer se mostrou resistente a melfalana.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções alkeran ® é um agente citotóxico ativo para uso somente sob a supervisão de médicos experientes na administração destes agentes.

A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos têm o potencial de causar infecções em pacientes imunocomprometidos. Desta forma, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com microorganismos vivos.

Monitoramento: como Alkeran ® é um potente agente mielossupressor, é essencial que seja dada atenção cuidadosa às contagens de células sanguíneas, a fim de evitar a possibilidade de excessiva mielossupressão e o risco de aplasia medular irreversível.

As contagens sanguíneas podem continuar a cair após a suspensão do tratamento. Desta forma, ao primeiro sinal de uma queda brusca nas contagens de leucócitos ou plaquetas, o tratamento deve ser temporariamente interrompido.

Alkeran ® deve ser usado com cautela em pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou quimioterapia, tendo-se em vista o aumento de toxicidade na medula óssea.

Populações especiais Insuficiência renal:

O clearance do Alkeran ® pode se mostrar reduzido em pacientes com insuficiência renal, os quais também podem apresentar mielossupressão, devido à uremia. Desta forma, pode ser necessária uma redução da dose e realizar o monitoramento destes pacientes (ver Posologia e Modo de Usar).

Pacientes idosos:

Nenhuma correlação foi demonstrada entre a idade e o clearance de melfalana ou com a meia-vida de eliminação terminal (ver Posologia e Modo de Usar).

Mutagenicidade Foram observadas aberrações cromossômicas em pacientes sob tratamento com a droga.

Carcinogenicidade (segunda neoplasia primária) Leucemia mielóide aguda (LMA) e Síndrome mielodisplásica (SMD) Alkeran ®, assim como outros agentes alquilantes, tem sido relatado por ser leucemogênico, especialmente em pacientes idosos após longa terapia combinada e radioterapia.

Há relatos de ocorrência de leucemia aguda após uso de melfalana em doenças como amiloidose, melanoma maligno, mieloma múltiplo, macroglobulinemia, câncer ovariano e síndrome de crioaglutinina.

Uma comparação de pacientes com câncer ovariano que receberam agentes alquilantes com aqueles que não receberam, demonstrou que o uso desses agentes, inclusive a melfalana, aumentou significativamente a incidência de leucemia aguda.

Antes do tratamento com Alkeran ®, ser iniciado, o risco leucemogênico deve ser considerado em relação ao benefício terapêutico potencial, especialmente se o uso da melfalana for associado com talidomida ou lenalidomida e prednisona, já que essas combinações aumentam o risco leucemogênico. Antes, durante e após o tratamento com melfalana, os pacientes devem ser avaliados pela equipe médica através de medidas usuais a fim de assegurar a detecção precoce do câncer e iniciar o tratamento, se necessário.

Tumores sólidos O uso de agentes alquilantes tem sido associado ao desenvolvimento de uma segunda neoplasia primária. Em particular, a melfalana em combinação com a lenalidomida e a prednisona e, em menor extensão, a talidomida e a prednisona foram associados ao aumento do risco de uma segunda neoplasia primária sólida em pacientes idosos com mieloma múltiplo recém-diagnosticados.

Características dos pacientes (por ex. idade, etnia), indicação primária e modalidades de tratamento (transplante, radioterapia), assim como fatores de risco ambientais (por ex. uso de tabaco) devem ser avaliados antes da administração de Alkeran ®.

Contraceptivos Devido ao maior risco de tromboembolismo venoso em pacientes em tratamento com Alkeran ® em associação à lenalidomida e prednisona ou em associação com a talidomida e prednisona ou dexametasona, contraceptivos orais combinados não são recomendados. Caso uma paciente esteja em uso de contraceptivo oral combinado, ela deve alterar para outro método contraceptivo confiável. O risco de tromboembolismo venoso continua por até 4 – 6 semanas após a interrupção do contraceptivo oral combinado.

Recomenda-se que os homens que estejam em tratamento com Alkeran® utilizem métodos para prevenção total da concepção durante e por até 6 meses após o tratamento. Recomenda-se ainda realizar consulta sobre a preservação do esperma antes do tratamento devido à possibilidade de infertilidade irreversível como resultado do tratamento com melfalana.

Eventos Tromboembólicos Alkeran ® em associação com a lenalidomida e prednisona ou em associação com talidomida e prednisona ou dexametasona está associado com um maior risco de tromboembolismo venoso.

Um esquema de tromboprofilaxia deve ser administrado pelo menos nos 5 primeiros meses de tratamento, em especial em pacientes com fatores de risco trombótico adicional. A decisão de tomar as medidas antitrombóticas profiláticas deve ser realizada após avaliação cuidadosa dos fatores de risco subjacentes de cada paciente de forma individual.

Se o paciente apresentar qualquer evento tromboembólico, o tratamento deve ser descontinuado e deve ser iniciada uma terapia anticoagulante. Uma vez que o paciente estiver estabilizado com o tratamento anticoagulante e todas as complicações do evento tromboembólico tenham sido controladas, a associação do Alkeran ® com lenalidomida e prednisona ou talidomida e prednisona ou dexametasona pode ser reiniciada com a dose original, dependendo da avaliação benefício -risco. O paciente deve continuar com a terapia anticoagulante durante o tratamento com Alkeran ®.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Não existem dados disponíveis sobre o efeito da melfalana nestas atividades.

Fertilidade, gravidez e lactação:

Fertilidade Alkeran ® causa supressão da função ovariana em mulheres na pré-menopausa, resultando em amenorreia em um número significativo de pacientes.

Há evidências, oriundas de estudos em animais, de que Alkeran ® possa levar a algum efeito adverso na espermatogênese. É também possível que Alkeran ® venha causar esterilidade masculina transitória ou permanente.

Gravidez Assim como ocorre com todo tipo de quimioterapia citotóxica, é preciso tomar precauções contraceptivas adequadas sempre que um dos parceiros estiver m tratamento com Alkeran ®.

O potencial teratogênico de Alkeran ® não foi estudado. Tendo-se em vista suas propriedades mutagênicas e sua similaridade estrutural a conhecidos compostos teratogênicos, é possível que a melfalana cause distúrbios congênitos em filhos de pacientes tratados com o referido medicamento.

O uso de melfalana deve ser evitado, sempre que possível, durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. Em cada caso, deve ser considerado o risco potencial ao feto, em comparação ao benefício esperado para a mãe.

Amamentação As mães em tratamento com Alkeran ® não devem amamentar seus filhos.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações medicamentosas

Vacinas com organismos vivos A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos não é recomendada em pacientes imunocomprometidos.

Ácido Nalidíxico O ácido nalidíxico, juntamente com altas doses intravenosas de melfalana, levou crianças à morte, devido à enterocolite hemorrágica.

Ciclosporina Há interação medicamentosa da melfalana com ciclosporina e interações farmacocinéticas desta com alimentos e interferons.

Descreveu-se comprometimento da função renal em pacientes submetidos a transplante de medula óssea, os quais foram pré-condicionados com altas doses intravenosas de melfalana e que, subsequentemente, receberam ciclosporina para prevenir a síndrome enxerto versus hospedeiro.

Bussulfano Em pacientes pediátricos, para o regime bussulfano-melfalana, foi reportado que a administração do Alkeran ® antes de 24 horas após a última administração oral do bussulfano pode influenciar no desenvolvimento de toxicidades.

Eventos Tromboembólicos Alkeran ® em associação com a lenalidomida e prednisona ou talidomida com prednisona ou dexametasona está associado com um maior risco de tromboembolismo venoso (Ver seção Advertências e Precauções).

Outras interações A administração de Alkeran ® logo após a ingestão de alimentos reduz a biodisponibilidade da melfalana administrada por via oral de 39 a 54%. Alkeran ® comprimidos deve ser administrado antes das refeições.

Embora as interações específicas entre Alkeran ® e produtos fitoterápicos, álcool, nicotina, as doenças e os exames não tenham sido estabelecidas, os médicos devem ainda avaliar a necessidade e os benefícios da droga contra o risco de eventos adversos para cada caso.

No caso de presença de doenças pré-existentes, o uso de agentes quimioterápicos pode agravar o estado do paciente ou causar efeitos colaterais que podem prejudicar a capacidade do paciente para executar tarefas especializadas.

É essencial realizar monitoramento com contagem frequente dos componentes do sangue durante o tratamento com agentes quimioterápicos como Alkeran ® e a dosagem deve ser ajustada de acordo com a resposta hematológica. O tratamento deve ser interrompido se a contagem de plaquetas ou leucócitos caírem abaixo dos níveis aceitáveis (como a supressão da medula óssea ou leucopenia).

Alkeran ® deve ser administrado com grande cautela se a contagem de neutrófilos foi recentemente deprimida por quimioterapia ou radioterapia.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Mantenha o produto na embalagem original sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos Físicos/características organolépticas Alkeran ® é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos, biconvexos, redondos, brancos a quase brancos, de um lado gravado com um A, e do outro gravado GX EH3.

Alkeran ® é fornecido em frasco de vidro âmbar com fechamento resistente à criança, contendo 25 comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Alkeran ® comprimidos deve seguir as diretrizes para o uso de drogas citotóxicas, de acordo com as recomendações regulatórias locais vigentes.

Desde que o revestimento do comprimido esteja intacto, não há riscos na manipulação de Alkeran ®.

Os comprimidos revestidos de Alkeran ® não devem ser partidos ou mastigados.

A dose recomendada de Alkeran ® depende de vários fatores, incluindo a indicação para o uso, a gravidade da doença, condições comórbidas do paciente, o estado hematológico do paciente e da via de administração. Portanto, como cada caso requer uma decisão clínica baseada em diversos fatores, recomendações de dose máxima diária não podem ser fornecidas.

Posologia Alkeran ® é uma droga citotóxica, que faz parte da classe geral de agentes alquilantes e, desta forma, somente deve ser prescrito por profissionais experientes no tratamento de distúrbios malignos com estes agentes.

Como Alkeran ® é mielossupressor, é fundamental a realização de contagens de células sanguíneas durante o tratamento ajustando ou postergando as doses, se necessário (ver Advertências e Precauções).

A absorção de Alkeran ® após a administração oral é variável. Pode ser necessário um aumento cuidadoso da dose, até que se note a mielossupressão, para que se assegure que os níveis potencialmente terapêuticos tenham sido alcançados.

Mieloma múltiplo:

Um esquema de dose oral típico é de 0,15 mg/kg de peso corporal/dia, em doses divididas por quatro dias, repetidos em intervalos de 6 semanas. Numerosos esquemas têm sido usados, entretanto, a literatura científica deve ser consultada para verificação de detalhes.

A administração de Alkeran ® comprimidos, concomitantemente com prednisona, pode ser mais eficaz do que o uso de Alkeran ® isoladamente. A combinação é normalmente usada em regime de dose intermitente.

O prolongamento do tratamento por mais de um ano, em pacientes que respondem a ele, não parece melhorar os resultados.

Adenocarcinoma ovariano avançado:

Um regime oral típico é 0,2 mg/kg de peso corporal/dia, por 5 dias. Este regime é repetido a cada 4 a 8 semanas, ou assim que a contagem sanguínea periférica for recuperada.

Câncer de mama:

Alkeran ® tem sido administrado por via oral com uma dose de 0,15 mg/kg de peso corporal ou 6 mg/ m 2 de área de superfície corporal/dia por 5 dias e repetido a cada 6 semanas. A dose deve ser reduzida se for observada toxicidade na medula óssea.

Policitemia Vera:

Para indução da remissão, doses orais de 6 mg a 10 mg diários por 5 a 7 dias têm sido usadas, depois 2 mg a 4 mg diariamente até que se atinja um controle satisfatório da doença.

Para manutenção da terapia são administrados 2 mg a 6 mg por semana.

Pode ocorrer uma mielossupressão grave se Alkeran ® for administrado continuamente. Por isso, é essencial uma contagem sanguínea durante a terapia, com ajustes de dose ou interrupção do tratamento, conforme adequado, visando manter um cuidadoso controle hematológico.

Populações especiais Uso em crianças:

Utilizando-se o regime de dose convencional, Alkeran ® é raramente indicado para crianças e a literatura não estabelece um regime de doses absoluto.

Uso em pacientes idosos:

Embora Alkeran ® seja frequentemente utilizado nas doses convencionais em idosos, não há informação específica disponível sobre este uso neste grupo de pacientes.

Uso em pacientes com insuficiência renal (ver Advertências e Precauções):

O clearance do Alkeran ®, embora variável, é reduzido em pacientes com insuficiência renal. Os dados farmacocinéticos disponíveis não justificam uma recomendação absoluta sobre a redução das doses de Alkeran ® comprimidos para esse grupo de pacientes. Entretanto, seria prudente utilizar, inicialmente, uma dose reduzida, até que se obtenha tolerabilidade adequada.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

Alkeran

® é um agente citotóxico para uso somente sob a

Supervisão de médicos experientes na administração destes

Agentes.

Reações adversas

Não existem relatos clínicos recentes, que possam ser usados como suporte para determinar a frequência das reações adversas. Os efeitos adversos podem variar sua incidência de acordo com a indicação e com a dose recebida e também com os outros agentes usados em combinação.

A convenção abaixo tem sido utilizada para a classificação da frequência das reações adversas.

Muito comum ≥1/10 (>10%), Comum ≥1/100 e < 1/10 (>1% e <10%), Incomum ≥1/1000 e <1/100 (>0,1% e <1%), Rara ≥1/10000 e <1/1000 (>0,01% e <0,1%), Muito rara <1/10000 (<0,01%), Desconhecido (não pode ser estimada pelos estudos disponíveis).

Tabulação de Reações Adversas Classificação Sistema Órgão Frequência Reação Adversa Neoplasma benigno, maligno e não específico (incluindo cisto e pólipos) Desconhecido Leucemia mielóide aguda secundária e síndrome mielodisplásica Distúrbios do sangue e Muito comum Depressão da medula óssea causando sistema linfático leucopenia, trombocitopenia e anemia Raro Anemia hemolítica Distúrbios do sistema imune Raro Hipersensibilidade 1 Distúrbios respiratórios torácicos e do mediastino Raro Doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar (incluindo notificações fatais) Distúrbios gastrointestinais 2 Muito comum Náusea, vômito e diarreia; estomatite (em altas doses) Raro Estomatite (em dose convencional) Distúrbios hepatobiliares Raro Desordens hepáticas variando de testes de função hepática anormais a manifestações clínicas, como hepatite e icterícia; doença veno-oclusiva após tratamento com altas doses 3 Desordens do tecido cutâneo e subcutâneo Muito comum Alopecia (em altas doses) Comum Alopecia (em doses convencionais) Raro Rash maculopapular e prurido Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético 4 Muito comum Atrofia e fibrose muscular, mialgia e aumento da creatina fosfoquinase no sangue Comum Síndrome compartimental Desconhecido Necrose muscular, rabdomiólise Distúrbios renais e urinários Comum Elevação da ureia no sangue 5 Distúrbios mamários e do sistema reprodutor Desconhecido Azoospermia e amenorreia Distúrbios vasculares 6 Desconhecido Trombose venosa profunda e embolia pulmonar Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comum Subjetivo e transitório: sentir- se quente e/ou parestesia no local da aplicação 3 ; pirexia 1. Reações alérgicas ao melfalana, como urticária, edema, erupções cutâneas e choque anafilático, foram relatadas raramente após a administração inicial ou subsequente, particularmente após a administração intravenosa. A parada cardíaca também foi raramente relatada em associação com tais eventos.

2. Efeitos gastrointestinais, como náuseas e vômitos, foram relatados em até 30% dos pacientes que receberam doses orais convencionais de melfalana.

A incidência de diarréia, vômitos e estomatite torna-se a toxicidade limitante da dose em pacientes que receberam altas doses de melfalana por via intravenosa em associação com o resgate de células-tronco hematopoiéticas. O pré-tratamento com ciclofosfamida parece reduzir a gravidade do dano gastrointestinal induzido pela alta dose de melfalana e a literatura deve ser consultada para detalhes.

3. Apenas com infusão de Alkeran ®.

4. Apenas com infusão de Alkeran ® após administração de perfusão regional no membro.

5. A elevação temporária significativa da ureia no sangue tem sido comumente observada nos estágios iniciais do tratamento com Alkeran ® em pacientes com mieloma apresentando danos renais.

6. As reações adversas clinicamente importantes associadas ao uso de Alkeran ® em combinação com talidomida e prednisona ou dexametasona e, em menor extensão, Alkeran ® com lenalidomida e prednisona incluem: trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdosagem

Sintomas e sinais Os efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas, vômitos e diarreia, são, provavelmente, os sinais mais comuns de uma superdosagem oral aguda.

O principal efeito tóxico é a supressão da medula óssea, levando à leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Conduta Medidas gerais de suporte, juntamente com transfusões sanguíneas e de plaquetas, podem ser instituídas, se necessário. A possibilidade de hospitalização deve ser considerada, assim como a cobertura com agentes antiinfeciosos, e o uso de fatores de crescimento hematológico.

Não existe antídoto específico. O quadro sanguíneo deve ser cuidadosamente monitorado por, no mínimo, 4 semanas após a superdosagem, até que haja evidência de recuperação.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS.: 1.3764.0150 Farm. Resp.: Dr. Ewerton Luiz Favoretti CRF-ES nº 3042 Fabricado por: Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Alemanha Registrado e Importado por: Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda.

Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra/ES

CNPJ: 02.433.631/0001-20 Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 09/11/2022.

Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem.

Alkeran_CP_BU_PS_004