Ciclofosfamida monoidratada: bula, para que serve e como usar

BULA COMPLETA

Bula de Genuxal

Similar · Baxter Hospitalar Ltda · Reg. MS 1.0683.0168 · bula de 21/07/2021

Versão para o paciente

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Identificação do medicamento

GENUXAL (ciclofosfamida monoidratada) Baxter Hospitalar Ltda.

Comprimido revestido de liberação retardada 50 mg: embalagens com 50 comprimidos.

Genuxal ciclofosfamida monoidratada

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Apresentações

Comprimido revestido de liberação retardada 50 mg: embalagens com 50 comprimidos.

Via oral

Uso adulto e pediátrico

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Composição

Cada comprimido revestido de liberação retardada de GENUXAL contém: ciclofosfamida monoidratada.........................................................................................................................53,5mg (equivalente a 50 mg de ciclofosfamida anidra).

Excipientes: carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, dióxido de titânio, estearato de magnésio, sacarose, lactose monoidratada, amido, dióxido de silício, gelatina, talco, glicerol, macrogol, povidona, carmelose sódica, polissorbato 20 e cera de montaglicol.

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é indicado para o uso em combinação para tratamento quimioterápico para os seguintes casos:

Terapia adjuvante para câncer de mama após a retirada do tumor ou mastectomia (retirada da parte interna da mama);
Terapia paliativa (tratamento de sintomas) de câncer de mama metastático (se espalha a partir do lugar onde se iniciou para outro local do corpo);
Doenças autoimunes, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite lúpica (inflamação do rim causada por lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma doença do sistema imunológico) e granulomatose de Wegener (inflamação do revestimento das fossas nasais, dos seios paranasais, da garganta ou dos pulmões e pode evoluir para uma inflamação dos vasos sanguíneos de todo o organismo (vasculite generalizada) ou para uma doença renal grave).

O tratamento de nefrite lúpica e granulomatose de Wegener só deve ser realizado com profissionais que tenham experiências especificas com as doenças e com Genuxal (ciclofosfamida).

Nota: caso ocorra o aparecimento de cistite com micro ou macrohematúria, o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) deve ser interrompido até que essa condição se normalize.

Como este medicamento funciona?

A ciclofosfamida, que é o princípio ativo deste medicamento, interfere no crescimento de alguns tumores e, até certo ponto, com a regeneração de tecidos do organismo. Sua ação tóxica às células cancerosas é a base para seu uso terapêutico como agente antitumoral (método para tratar o câncer) e para alguns efeitos colaterais associados ao seu uso. A ciclofosfamida tem propriedades imunossupressoras (reduz a quantidade de anticorpos) e é absorvido por via oral e parenteral.

Quando não devo usar este medicamento?

Genuxal (ciclofosfamida) é contraindicado em casos de:

Hipersensibilidade (alergia) conhecida à ciclofosfamida ou a qualquer um dos excipientes de Genuxal (ciclofosfamida);
Intensa depressão de função da medula óssea (especialmente em pacientes tratados com agentes citotóxicos (substâncias tóxicas para as células) e/ou radioterapia);
Inflamação na bexiga (cistite);
Obstrução das vias urinárias;
Infecções.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de intensa depressão funcional da medula óssea, obstrução das vias urinárias, cistite e infecções agudas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante e após 6 meses de tratamento com ciclofosfamida (vide item O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

Este medicamento?).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Genuxal (ciclofosfamida) deve ser usado com precaução em pacientes idosos e em pacientes que tenham sido previamente submetidos a radioterapia. Os pacientes com imunidade baixa, diabetes mellitus, doenças hepáticas ou doenças renais crônicas e doenças cárdicas pré-existentes também devem ser monitorados de perto. Em pacientes diabéticos, o metabolismo da glicose também deve ser cuidadosamente monitorado durante o tratamento com ciclofosfamida. Em tais situações é necessário realizar avaliação de risco versus o benefício esperado.

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com porfiria aguda devido ao efeito porfirogênico de ciclofosfamida.

Mielossupressão (suspensão da produção de células do sangue), imunossupressão (redução da atividade do sistema imunológico) e infecções:

O tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) pode causar mielossupressão e supressão significativa da resposta imune.
Mielossupressão induzida pela ciclofosfamida pode causar leucopenia (diminuição dos leucócitos (células de defesa do organismo)), neutropenia (diminuição dos neutrófilos (células de defesa do organismo)), trombocitopenia (diminuição das plaquetas (associado com um maior risco de sangramento)) e anemia (diminuição das hemoglobinas).
Imunossupressão grave levou a infecções graves e até fatal. Sepse e choque séptico também foram relatados. Infecções relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonias bem como outras infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e infecções parasitárias.
Infecções latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada em bactérias, fungos, vírus, protozoários e infecções parasitárias.
Infecções devem ser tratadas de forma adequada.
Profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia, a critério do gerenciamento médico.
Em caso de neutropenia febril, antibióticos e/ou antifúngicos devem ser administrados.
A princípio, as contagens de células do sangue e das plaquetas podem diminuir mais rapidamente e o tempo necessário para recuperar pode aumentar com o aumento de doses de ciclofosfamida.
O menor volume da contagem de células no sangue (células brancas e plaquetas) após quimioterapia são normalmente alcançados em 1e 2 semanas de tratamento. A medula óssea recupera de forma relativamente rápida e as concentrações de células do sangue normalizam-se após cerca de 20 dias.
Mielossupressão grave deve ser esperado especialmente em pacientes pré-tratados com e/ou quimioterapia e/ou radioterapia.
Acompanhamento hematológico é recomendado para todos os pacientes durante o tratamento:
Contagem de leucócitos (células de defesa do organismo) deve realizada a cada dose e periodicamente durante o tratamento (intervalos de 5 a 7 dias no início do tratamento, e a cada 2 dias se a contagem cair abaixo de 3000 células/microlitro (células/mm 3)). Para tratamento a longo prazo, monitoramento em intervalos de cerca de 14 dias geralmente é suficiente.
Contagem de plaquetas e valor de hemoglobina (células do sangue) devem ser obtidos antes de cada administração e em intervalos adequados após a administração.

Genuxal (ciclofosfamida) não deve ser administrado em pacientes com contagem de neutrófilos menor ou igual a 1500 células/mm 3 e/ou contagem de plaquetas abaixo de 50.000 células/mm 3.

Trato urinário e toxicidade renal

Cistite hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento), pielitis (inflamação da pelve), uretrites (inflamação da uretra) e hematúria (presença de sangue na urina) foram relatados com ciclofosfamida.

Ulceração na bexiga (lesão da bexiga), necrose (morte do tecido), fibrose, contratura (contração errada do músculo) e neoplasia (câncer) secundária podem se desenvolver.

Urotoxicidade pode determinar a interrupção do tratamento.
Cistectomia (remoção cirúrgica de parte da bexiga) poderá ser necessária devido à fibrose, sangramento e/ou malignidades secundárias.
Casos fatais de urotoxicidade foram reportados.
O surgimento da urotoxicidade pode correr em curtos ou longos períodos com o uso de Genuxal. Cistite hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento) foi relatada após dose única de ciclofosfamida.
Radiações passadas ou concomitantes, ou tratamento concomitante com bussulfano podem aumentar o risco de cistite hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento) induzida pela ciclofosfamida.
Cistites (infecção na bexiga), no geral, não apresentam bactérias, porém uma colonização secundária de bactérias pode ocorrer.

Antes de iniciar o tratamento, é necessário eliminar ou corrigir obstruções do trato urinário (vide item O

Que devo saber antes de usar este medicamento?).

Sedimentos urinários (depósitos na urina) devem ser checados regularmente para verificar a presença de eritrócitos (células do sangue) e outros sinais de urotoxicidade/ nefrotoxicidade (toxicidade dos rins/renal).
O tratamento adequado com mesna e/ou hidratação forte para forçar a diurese (saída de líquido do organismo pela urina) pode reduzir significativamente a frequência e a gravidade da toxicidade da bexiga. É importante assegurar que os pacientes esvaziem a bexiga em intervalos regulares.
A hematúria (presença de sangue na urina), geralmente se resolve em poucos dias após a parada do tratamento com ciclofosfamida, porém pode persistir. Em casos de desenvolvimento de cistite (infecção na bexiga), com micro ou macro hematúria (pouco ou muita presença de sangue na urina), durante o tratamento, o mesmo deverá ser descontinuado até a normalização.
A ciclofosfamida também foi associada com nefrotoxicidade (toxicidade dos rins/renal), incluindo necrose tubular (morte do tecido).
A hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue) foi associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda de água, e uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético) foram relatadas em associação com a administração de ciclofosfamida. Casos fatais foram relatados.
O Genuxal (ciclofosfamida) deve ser usado com cautela, em pacientes com infecções ativas do trato urinário.
Em pacientes com insuficiência renal, particularmente em pacientes com insuficiência renal grave, a diminuição da excreção renal pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isso pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser considerado ao determinar a dosagem em tais pacientes.
Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas ou infundidas para forçar a diurese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Assim recomenda-se que a administração de Genuxal (ciclofosfamida) seja pela manhã.

Cardiotoxicidade: uso em pacientes com doenças cardíacas

Miocardite (inflamação do miocárdio – músculo presente no coração) e miopericardite (inflamação do pericárdio – membrana que reveste o coração), que podem estar acompanhadas por tamponamento cardíaco (acúmulo de líquido no pericárdio – membrana que reveste o coração) e derrame pericárdico (acúmulo de líquido anormal nas membranas pericárdicas – conjunto de membranas que revestem o coração) foram reportadas em terapias com ciclofosfamida e levaram a casos graves, e às vezes fatais de Insuficiência Cardíaca Congestiva.
Exames histopatológicos mostraram hemorragia (sangramento) no miocárdio (músculo presente no coração), hemopericárdio (sangramento no pericárdio) e necrose miocárdica (morte do miocárdio).
Toxicidade cardíaca aguda foram reportadas com dose única, com dosagem menor que 20 mg/kg de ciclofosfamida.
Após a exposição a regimes de tratamento que incluem ciclofosfamida, arritmias supraventriculares (alteração na frequência (batimentos) cardíaca) (incluindo a fibrilação atrial e flutter) bem como arritmias ventriculares (alteração na frequência (batimentos) cardíaca), incluindo prolongamento do intervalo QT grave associada a taquicardias ventriculares foram relatadas em pacientes com ou sem outros sinais de cardiotoxicidade.
O risco de cardiotoxicidade pelo uso de ciclofosfamida pode ser aumentado, por exemplo, com uma sequência de doses elevadas de ciclofosfamida, em pacientes com idade avançada, e em pacientes com tratamento prévio da região cardíaca e/ou tratamento anterior ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos.
Precauções particulares são necessárias em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em pacientes com doenças cardíacas pré-existentes.

Toxicidade Pulmonar

Pneumonite (inflamação do pulmão) e fibrose pulmonar (doença respiratória crônica, causada pela formação excessiva de tecido conjuntivo) foram reportadas durante e após o tratamento com ciclofosfamida. Doença pulmonar veno oclusiva (doença pulmonar que causa obstrução dos vasos sanguíneos) e outras formas de toxicidade pulmonar (incapacidade respiratória) foram relatadas.

Toxicidade pulmonar levando à falência respiratória foi reportada.

Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida é baixa, o prognóstico para pacientes afetados é ruim.
Demora no surgimento da pneumonite (inflamação do pulmão) (após 6 meses da iniciação do tratamento com ciclofosfamida) está associada, particularmente, com a alta taxa de mortalidade.

Pneumonite (inflamação do pulmão) pode se desenvolver após anos de tratamento com ciclofosfamida.

Toxicidade pulmonar aguda foi reportada após dose única de ciclofosfamida.

Malignidades Secundárias

Como todas as terapias citotóxicas, tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores com sequelas.
Existe um risco aumentado de câncer do trato urinário e alterações mielodisplásicas, em alguns casos, progredindo para leucemias agudas. Outras neoplasias relatadas após uso de ciclofosfamida ou regimes de tratamento com ciclofosfamida incluem linfomas, cânceres de tireoide e sarcomas.
Em alguns casos, o desenvolvimento das malignidades secundárias ocorre vários anos após a interrupção do tratamento com a ciclofosfamida. As malignidades foram relatadas também após exposição no útero.
O risco de câncer de bexiga pode ser reduzido acentuadamente, através da prevenção da cistite hemorrágica.

Doença hepática veno oclusiva

Doença hepática veno oclusiva (doença no fígado que causa obstrução dos vasos sanguíneos) foi relatada em pacientes durante o tratamento com a ciclofosfamida.
Terapia citorredutora, em preparação para o transplante de medula óssea que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação de corpo inteiro, bussulfano ou outros agentes tem provado ser um importante fator de risco para o desenvolvimento da doença hepática veno oclusiva (doença no fígado que causa obstrução dos vasos sanguíneos). Depois da terapia citorredutora, a síndrome clínica se desenvolve tipicamente, no período de 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por ganho de peso súbita, hepatomegalia dolorosa (aumento no tamanho do fígado), ascite e hiperbilirrubinemia (aumento na produção de bilirrubina) /icterícia (coloração amarelada da pele, geralmente ligada a problemas no fígado).
Foi relatado o desenvolvimento de doença hepática veno oclusiva em pacientes que receberam baixas doses imunossupressoras de ciclofosfamida, por longos períodos de tempo.
Como complicação da doença hepática veno oclusiva (doença no fígado que causa obstrução dos vasos sanguíneos) pode ocorrer o desenvolvimento da síndrome hepatorenal (síndrome envolvendo rins e fígado) e falência múltipla dos órgãos (perda de funcionamento e/ou morte dos órgãos). Existem relatos de casos de doença hepática veno oclusiva (doença no fígado que causa obstrução dos vasos sanguíneos) associadas ao uso da ciclofosfamida com desfechos fatais.
Fatores associados com o aumento do risco de desenvolvimento de doença hepática veno oclusiva (doença no fígado que causa obstrução dos vasos sanguíneos) em associação com altas doses de terapia citorredutora, incluem:
Danos hepáticos (fígado) pré-existentes;
Tratamento prévio com radiação na região do abdômen e;
Baixas pontuações de desempenho.
Uso em pacientes com deficiência hepática grave
A insuficiência hepática pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) e deve ser considerado ao selecionar a dose e avaliar a resposta à dose selecionada.

Genotoxicidade (toxicidade genética)

A ciclofosfamida é genotóxica (causa danos ao material genético) e mutagênica (provoca mutações no material genético), afeta células somáticas germinativas femininas e masculinas (células responsáveis pela reprodução humana). Assim, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem conceber filho durante o tratamento com ciclofosfamida.
Adicionalmente, os homens não devem, sob quaisquer circunstâncias, conceber uma criança nos primeiros 6 meses após o final do tratamento.
Estudos realizados com animais indicam que a exposição dos oócitos (célula reprodutiva feminina que não atingiu a maturidade) durante o desenvolvimento folicular pode resultar na diminuição da taxa de implantação do zigoto (célula fecundada pelos gametas femininos e masculinos) e de gravidez viável, e pode aumentar o risco de má formação. Esse efeito deve ser considerado se a reprodução assistida ou a gravidez planejada após a descontinuação da terapia com ciclofosfamida. A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos é desconhecida, porém podem ser maiores que 12 meses.
Para atividades sexuais, homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos efetivos durante esse período.

Efeitos na fertilidade

A ciclofosfamida interfere na oogênese (processo biológico de formação das células reprodutivas femininas) e na espermatogênese (processo biológico de formação das células reprodutivas masculinas).

Pode causar esterilidade (incapacidade de conceber um filho) em ambos os sexos.

O desenvolvimento da esterilidade (incapacidade de conceber um filho) parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração do tratamento, e do estado da função das gónadas (órgão de produção das células reprodutivas) no momento do tratamento.
A esterilidade (incapacidade de conceber um filho) induzida pelo uso de ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns pacientes.

Pacientes do sexo feminino

Amenorreia (ausência de menstruação) transitória ou permanente, associada à diminuição de estrogênio (hormônio feminino) e aumento da secreção de gonadotrofina (hormônio) desenvolve-se em uma proporção significativa de mulheres tratadas com ciclofosfamida.
Para mulheres em idade avançada, a amenorreia (ausência de menstruação) pode ser permanente.
Oligomenorreia (menstruação com frequência anormal) também foi associada ao tratamento com a ciclofosfamida.
Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade geralmente desenvolvem características sexuais secundárias e normalmente tem menstruação regular.
Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade podem conceber filhos.
Meninas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovariana após completar o tratamento estão em risco maior de desenvolvimento de menopausa prematura (cessação da menstruação antes da idade de 40 anos).

Pacientes do sexo masculino

Homens que estão sendo tratados com ciclofosfamida são aconselhados a procurar orientação sobre conservação de esperma antes de iniciar o tratamento com a ciclofosfamida.
Homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligoespermia (baixa concentração de espermatozoides no sêmen) ou azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen), que normalmente são associados com o aumento de secreção de gonadotropina (hormônio), porém com secreção normal de testosterona (hormônio masculino).
A potência e a libido sexual (desejo sexual) continuaram intactas para esses pacientes.
Meninos tratados com ciclofosfamida durante a puberdade normalmente desenvolvem características sexuais secundárias, porém podem ter oligoespermia (baixa concentração de espermatozoides no sêmen) ou azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen).
Algum grau de atrofia testicular (diminuição dos testículos) pode ocorrer.
Azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen) induzida pelo uso de ciclofosfamida é reversível em alguns pacientes, porém a reversibilidade pode não ocorrer por vários anos após a interrupção da terapia.
Homens estéreis (incapacidade de conceber um filho) temporariamente pelo uso da ciclofosfamida, tiveram filhos posteriormente.

Reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes

Reações anafiláticas (reações alérgicas) incluindo respostas fatais foram reportadas com o uso associado a ciclofosfamida.
Possíveis reações de sensibilidade cruzada (reação alérgica) com outros agentes alquilantes foram reladas.

Prejuízo na cicatrização de feridas

A ciclofosfamida pode afetar o processo de cicatrização de feridas.

Pele e Unhas

Erupção cutânea, dermatite não especifica, pigmentação da pele e alterações na coloração das unhas podem ocorrer em pacientes sob tratamento com ciclofosfamida.

Alopecia

Alopecia (queda/perda de cabelo e/ou pêlos) foi relatada e pode ser acentuada com o aumento da dose do tratamento.
Alopecia (queda/perda de cabelo e/ou pêlos) pode progredir para perda total de cabelo;
O crescimento do cabelo é esperado após o tratamento com o medicamento ou até mesmo durante a descontinuação do tratamento, porém pode crescer com textura e coloração diferente.

Náuseas e vômitos

A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas e vômitos.
Diretrizes atuais sobre o uso de antieméticos para prevenção e alívio das náuseas e vômitos devem ser consideradas.
O consumo de álcool pode aumentar a indução de náuseas e vômitos pela ciclofosfamida.

Estomatite (inflamação do estômago)

A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite (mucosite oral, inflamação da parte interna da boca).
Diretrizes atuais sobre medidas de prevenção e alívio da estomatite (inflamação do estômago) devem ser consideradas.

Injeções paravenosas

Os efeitos citotóxicos (substâncias tóxicas para as células) da ciclofosfamida ocorrem apenas após a ativação, que ocorre principalmente no fígado. Assim, o risco de lesão no tecido por um uma injeção paravenosa acidental é baixo.
Em caso de administração acidental de injeção paravenosa de ciclofosfamida, a infusão deverá ser interrompida imediatamente e a solução extravascular de ciclofosfamida deverá ser aspirada com uma agulha no local. Outras medidas devem ser instituídas, se apropriadas.

Uso em pacientes adrenalectomizados (remoção cirúrgica das glândulas adrenais) Os pacientes com insuficiência adrenal podem requerer um aumento na dose de substituição de corticoides quando expostos a estresses de toxicidades, como a ciclofosfamida ou outros medicamentos citotóxicos.

A dose de ciclofosfamida deve ser reduzida em pacientes com problemas na função renal ou hepática.

O uso da ciclofosfamida como tratamento primário para o transplante de medula óssea, somente deve ser realizada em clínicas hematológicas – oncológicas que possuam experiência e instalações apropriadas para realizar um transplante de medula óssea alogênica.

Para comprimidos de Genuxal (ciclofosfamida) Pacientes com intolerância hereditária rara a lactose, má absorção de glicose – galactose, deficiência de sucrose

isomaltase, intolerância a galactose, deficiência de lactose ou glicose – galactose má absorção não deve fazer uso do Genuxal (ciclofosfamida).

Monitorização Exames clínicos e hematológicos semanais devem ser realizados. Contagens de células sanguíneas totais e diferenciais e estimativa dos níveis de hemoglobina são essenciais. Muitos pacientes desenvolvem leucopenia (diminuição dos leucócitos) e neutropenia (diminuição dos neutrófilos) durante o tratamento. As contagens de linfócitos e neutrófilos (células de defesa do organismo) normalmente voltam ao nível normal ao término da terapia se a contagem de leucócitos for inferior a 3000/mm 3, a contagem deve ser feita de 2 em 2 dias; e em algumas circunstâncias pode ser necessário controle diário. Se os sinais de mielosupressão são evidentes, é recomendada a contagem de plaquetas e células vermelhas.

Potencial mutagênico Pacientes, homens ou mulheres, em idade fértil devem ser alertados sobre o potencial mutagênico da ciclofosfamida. Métodos adequados de contracepção devem ser utilizados por estes pacientes, durante o tratamento e até três meses após seu término.

Potencial oncogênico e neoplasias secundárias A ciclofosfamida tem atividade oncogênica em ratos e camundongos. A possibilidade de esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia imunossupressora por longo tempo deve ser considerada.

Neoplasias secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com ciclofosfamida e portadores de doença mieloproliferativa primária nos quais os processos imunes estão patologicamente envolvidos. Em alguns casos, a neoplasia secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com ciclofosfamida. As neoplasias secundárias da bexiga geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido cistite hemorrágica (infecção na bexiga com sangramento) previamente.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a ciclofosfamida e o desenvolvimento de neoplasias malignas em humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados disponíveis, na avaliação risco-benefício para o uso da droga.

Uso em Pacientes idosos Pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos da ciclofosfamida. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, começando na parte de baixo da escala de dose e ajustar conforme necessário com base na resposta do paciente.

Uso na gravidez O tratamento com ciclofosfamida pode causar má formação no feto. A ciclofosfamida não deve ser usada durante a gravidez.

Se o tratamento for indicado durante o primeiro trimestre da gravidez para proteger a vida do paciente, é necessário aconselhamento médico sobre o risco potencial ao feto e a interrupção da gravidez é obrigatória.

Após o primeiro trimestre da gravidez, se a terapia for urgente e não pode ser adiada e o paciente não deseja interromper a gravidez, a quimioterapia deve ser realizada somente após informar ao paciente o risco de anomalias que o tratamento com ciclofosfamida pode causar no feto.

As mulheres não devem engravidar durante e 6 meses após o tratamento com ciclofosfamida.

Categoria “X” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso na lactação A ciclofosfamida é excretada para o leite materno. Neutropenia, trombocitopenia, baixa hemoglobina e diarreia foram relatadas em crianças amamentadas por mulheres tratadas com ciclofosfamida. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida).

Fertilidade Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar contraceptivos durante e até pelos 6 meses após o fim do tratamento, para evitar a gravidez.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Este medicamento pode causar efeitos colaterais tais como náuseas, vômitos, fraqueza, possíveis efeitos circulatórios associados, tontura, visão turva e/ou deficiência visual. A decisão para que pacientes tratados com ciclofosfamida possam operar ou dirigir máquinas deve ser realizada pelo médico com analise de caso a caso.

Isto se aplica em particular, em conjunção com o álcool.

Interações medicamentosas:

Coadministração planejada ou administração sequencial de outras substâncias ou tratamento que possam aumentar a probabilidade ou a gravidade dos efeitos tóxicos (por meio de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer cuidadosa avaliação individual do benefício esperado em relação aos riscos. Os pacientes que recebem tais combinações devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de toxicidade para permitir uma intervenção rápida.

Para pacientes tratados com ciclofosfamida e agentes que reduzem a sua ativação devem ser monitorados por um potencial de redução de eficácia terapêutica e a necessidade de ajuste de dose. Em geral os pacientes devem ser monitorados para o aumento/redução da eficácia terapêutica e/ou um aumento da frequência e gravidade dos efeitos secundários da interação da substância. Pode ser necessário ajuste de dose.

Interações com efeito negativo sobre as propriedades farmacocinéticas da ciclofosfamida e de seu metabólito A ativação reduzida da ciclofosfamida pode reduzir a eficácia do tratamento com ciclofosfamida. As substâncias que reduzem a ativação da ciclofosfamida e por consequência reduzem a eficácia do tratamento são:

Aprepitant;
Bupropiona;
Bussulfano: além da ativação reduzida da ciclofosfamida, foi relatado que a depuração de ciclofosfamida teve redução e a meia-vida foi prolongada em pacientes quer receberam doses elevadas em menos de 24 horas depois de doses elevadas de bussulfano;
Cloranfenicol;
Ciprofloxacino: além da ativação reduzida (utilizada para o condicionamento prévio para transplante de medula óssea), foi relatado uma recaída subjacente quando o ciprofloxacino foi administrado antes do tratamento com ciclofosfamida);
Fluconazol;
Itraconazol;
Prasugrel;
Sulfonamida;
Thiotepa: inibição da bioativação de ciclofosfamida por thiotepa em regime de altas doses de quimioterapia foi avaliado quando a thiotepa foi administrada uma hora antes da ciclofosfamida.

Concentrações elevadas de metabólitos citotóxicos resultam em um aumento da frequência e da gravidade dos efeitos secundários e podem ocorrer devido à associação com os seguintes agentes

Alopurinol;
Hidrato de cloral;
Cimetidina;
Disulfiram;
Gliceraldeído;
Indutores de enzimas hepáticas humanas microssomais extra-hepáticas (por exemplo, enzima do citocromo P450) pode aumentar a concentração de metabólitos citotóxicos (substâncias tóxicas para as células): o potencial de indução enzimático microssomal e extra-hepática devem ser considerados em casos de tratamento prévio ou concomitante com substâncias conhecidas por induzir um aumento da atividade de tais enzimas, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina, fenitoína, erva de São João e corticosteróides.
Inibidores da protease: As utilizações concomitantes de inibidores de protease podem aumentar a concentração de metabólitos citotóxicos. A utilização de regimes baseados em inibidores de protease foi encontrada para ser associado com maior incidência de infecção e de neutropenia em pacientes que recebem ciclofosfamida.

Ondansetrona Houve relatos de interação farmacocinética entre ondansetrona e altas doses de ciclofosfamida, resultando em diminuição da eficácia de ciclofosfamida.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo desconhecido que afetam negativamente o uso de ciclofosfamida Combinado ou uso sequencial de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidade similar, podem causar efeitos tóxicos.

Aumento da hematotoxicidade e/ou imunossupressão (redução da atividade ou eficiência do sistema imunológico) podem ser resultados do uso de ciclofosfamida combinado com:

Inibidores de ECA (inibição da enzima conversora de angiotensina): Podem causar leucopenia (diminuição dos leucócitos);
Natalizumab;
Paclitaxel: aumento de hematotoxicidade (toxicidade no sangue) foi reportado quando administrado com ciclofosfamida após infusão de paclitaxel;
Diuréticos tiazídicos;
Zidovudina.

Aumento da cardiotoxidade (toxicidade cardíaca) pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Antraciclinas;
Citarabina;
Pentostatina;
Radioterapia na região cardíaca;
Trastuzumab.

Toxicidade pulmonar aumentada pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Amiodarona;
G-CSF, GM-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos): os relatórios sugerem um aumento do risco de toxicidade pulmonar em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica com ciclofosfamida e G-CSF, GM-CSF.

Aumento da nefrotoxicidade pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Anfotericina B
Indometacina: aguda intoxicação por água foi relatada com o uso concomitante de indometacina;

Aumento de outras toxicidades:

Azatioprina: aumento do risco de hepatotoxicidade (necrose hepática);
Bussulfano: aumento da incidência de veno-oclusão hepática e mucosite (inflamação da parte interna da boca).
Inibidores de protease: aumento da incidência de mucosite (inflamação da parte interna da boca);
Alopurinol e hidroclorotiazida: intensificação de efeito mielossupressor;

Outras interações:

Álcool Redução da atividade antitumoral foi observada em animais portadores de tumor durante o consumo de álcool e concomitante com baixa dose de ciclofosfamida oral. Em alguns pacientes o álcool pode aumentar náuseas e vômitos induzidos pela ciclofosfamida.

Pacientes sob tratamento com ciclofosfamida não devem ingerir bebidas alcoólicas.

Etanercept Em pacientes com granulomatose de Wegener (doença autoimune), a adição de etanercept ao tratamento padrão com ciclofosfamida foi associada a uma maior incidência de tumores sólidos não cutâneos.

Metronidazol Encefalopatia (inflamação do cérebro) aguda foi relatada em um paciente recebendo ciclofosfamida e metronidazol. Associação causal não é clara.

Em um estudo animal a combinação de ciclofosfamida com metronidazol foi associada com o aumento da toxicidade de ciclofosfamida.

Tamoxifeno:

O uso concomitante de tamoxifeno durante a quimioterapia pode aumentar o risco de complicações tromboembolísticas.

Interações que afetam a farmacocinética e ação de outras substâncias:

Bupropiona A ciclofosfamida metabolizada por CYP2B6 (enzima do fígado) pode inibir o metabolismo de bupropiona.

A ativação de bupropiona pode ser reduzida, resultando na diminuição de eficácia.

Cumarinas Aumento (aumento do risco de hemorragia) ou diminuição (diminuição da anticoagulação) de varfarina tiveram efeitos relatados em pacientes que receberam varfarina e ciclofosfamida.

Ciclosporina Concentrações séricas mais baixas de ciclosporina foram observadas em pacientes que receberam uma combinação de ciclofosfamida a ciclosporina do que em pacientes que receberam apenas ciclosporina.

Relaxantes musculares despolarizantes O tratamento com ciclofosfamida provoca uma inibição marcada e persistente da atividade da colinesterase (enzima). Este pode prolongar o bloqueio muscular produzido pela succinilcolina. Apnéia prolongada pode ocorrer com coadministração de relaxantes musculares despolarizantes (ex: succinilcolina). Se um pacientes tiver sido tratado com ciclofosfamida 10 dias antes de receber a anestesia geral, o anestesiologista deve ser alertado.

Digoxina, beta-acetildigoxina Tratamento citotóxico foi relatado como prejudicial à absorção de comprimidos de digoxina e beta-acetildogoxina (medicamentos utilizados no tratamento de insuficiências cardíacas congestivas) no intestino, o que resulta na diminuição da eficácia terapêutica.

Vacinas Os efeitos imunossupressores (redução da atividade ou eficiência do sistema imunológico) da ciclofosfamida podem ser esperados para reduzir a resposta para vacinação. A utilização de vacinas pode levar a uma infecção relacionada com a vacina.

Sulfonilureias O efeito redutor de glicose no sangue pode ser intensificado se sulfonilureia for administrado em paralelo.

Verapamil O tratamento citotóxico com ciclofosfamida pode prejudicar a absorção intestinal do verapamil.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você que você esta tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você esta internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergência.

AVISO: este medicamento pode provocar uma diminuição acentuada do número de células do sangue em sua medula óssea. Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de infeções graves. Você deve medir sua temperatura corporal periodicamente, e informar imediatamente seu médico de ocorrência de febre. A ciclofosfamida também pode causar danos nos pulmões, mesmo anos após o tratamento. O dano pulmonar pode causar morte. Informe seu médico se você tem ou já teve doença de pulmão.

Pacientes em tratamento com ciclofosfamida podem desenvolver pneumonite (inflamação do pulmão) não infeciosa, entre em contato com seu médico imediatamente em caso de aparecimento ou agravamento de falta de ar, tosse, inchaço dos tornozelos/pernas, palpitações, aumento de peso repentino, tontura ou perda de consciência.

Este medicamento contém LACTOSE.

Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar o produto em temperatura entre 2°C e 8°C. Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36 meses a contar da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Genuxal (ciclofosfamida) 50 MG: comprimido revestido de liberação retardada de cor branca, redondo, biconvexo, com o núcleo branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Posologia Terapia adjuvante de câncer de mama e terapia paliativa de câncer de mama metastático (aquele que se espalhou a partir do lugar onde se iniciou para outro local do corpo):

Protocolo CMF “Típico” por 6 ciclos: 100 mg/m 2 área superfície corpórea (ASC) de ciclofosfamida oral, administrada no ciclo de 1 a 14 dias de tratamento em combinação com metotrexato e 5-fluorouracilo, repetir o ciclo a cada 4 semanas de terapia.

Doenças autoimunes, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite lúpica:

Uso diário de 1 a 2 mg/kg. A mesma recomendação de dosagem se aplica para pulso terapia oral correspondente à administração i.v. (intravenosa) inicialmente 500 a 1.000 mg/m 2 área superfície corpórea (ASC).

Granulomatose de Wegener (inflamação do revestimento das fossas nasais, dos seios paranasais, da garganta ou dos pulmões e pode evoluir para uma inflamação dos vasos sanguíneos de todo o organismo (vasculite generalizada):

A terapia convencional para granulomatose de Wegener consiste em prednisona 1 mg/kg/dia por 4 a 6 semanas, seguida de retirada lenta (2,5 mg por semana ou a cada quinze dias), comtemplando-se a retirada em 6 meses, associada à ciclofosfamida na dose de 2-3 mg/kg/dia, ajustando-se a dose de acordo com a contagem de linfócitos (mantido ao redor de 1.000 células/mm 3). A ciclofosfamida deverá ser retirada um ano após a remissão da doença.

Nota: em pacientes confiáveis a terapia de pulso de alta dose oral geralmente pode ser realizada fora do hospital.

No entanto, altas doses só devem ser tomadas em casa, se uma pessoa competente estiver presente (incluindo, por um tempo mais longo após a administração do medicamento) e deve ser tomado nos dias do tratamento médico ou se um representante informar que pode ser alcançado em todos os momentos, se necessário.

Pacientes com insuficiência hepática (grave deterioração do fígado):

Pacientes com insuficiência hepática grave (grave deterioração do fígado) pode estar associada à diminuição da ativação de ciclofosfamida. Isto pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) e deve ser considerado ao selecionar a dose e interpretação da resposta à dose selecionada. Na presença de insuficiência hepática (grave deterioração do fígado), a redução da dose em 25% é uma recomendação comum para níveis séricos de bilirrubina de 3,1 para 5 mg/100mL.

Pacientes com insuficiência renal:

Pacientes com insuficiência renal, particularmente em pacientes com insuficiência renal grave (incapacidade dos rins de filtrar o sangue), a diminuição da excreção renal pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isto pode resultar em um aumento de toxicidade e devem ser considerados quando se determina a dosagem para os pacientes. Na presença de insuficiência renal, a redução da dose em 50% é recomendada para taxas de filtração glomerular inferior a 10 mL por minuto.

A ciclofosfamida e seus metabólitos são dialisáveis, embora possam existir diferenças na depuração, dependendo do sistema de dialise a ser utilizado. Em pacientes que necessitam de dialise, o tempo entre a administração de Genuxal (ciclofosfamida) e a dialise deve ser considerado (Vide item Farmacocinética – excreção).

Recomendações para a redução da dose na presença de mielossuperessão:

Contagem de leucócitos [µ µ > > < 2.500 < 50.000 Adiantamento até a normalização ou decisão individual População geriátrica:

Em pacientes idosos o uso de Genuxal (ciclofosfamida) deve ser realizado com precaução especial devido a maior frequência de diminuição das funções hepáticas (fígado), renal (rim), cardíaca (coração) ou outras doenças concomitantes e/ou tratamento concomitante. É recomendado monitoramento maior para os efeitos tóxicos e ajuste de dose se necessário.

Modo de uso A administração de Genuxal (ciclofosfamida) só deve ser realizada por ou sob supervisão de médicos com experiência em oncologia/reumatologia. O revestimento dos comprimidos evita o contato direto de pessoas que manuseiam os comprimidos com a substância ativa. Para prevenir a exposição inadvertida de terceiros à substância ativa, os comprimidos não devem ser divididos ou esmagados.

A dose e a duração do tratamento e intervalos de tratamento baseiam-se na respectiva indicação terapêutica e o regime de combinação de tratamento depende da função do órgão e do estado geral de saúde do paciente, bem como parâmetros laboratoriais (contagens de células do sangue).

Quando utilizado em combinação com outros agentes citotóxicos (substâncias tóxicas para as células), com níveis semelhantes de toxicidade, pode ser necessário reduzir a dose ou aumentar os intervalos sem tratamento.

A utilização de substância que estimulam a hematopoese pode ser considerada para reduzir os riscos de complicações mielossupressoras e/ou facilitar a administração das doses necessárias.

Qualquer obstrução do trato urinário, inflamação de bexiga, infecções e desequilíbrio eletrolítico devem ser descartados e/ou tratada com sucesso antes de iniciar o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida).

Durante ou imediatamente após a administração de Genuxal (ciclofosfamida), os pacientes devem tomar ou receber infusões com quantidades adequadas de fluidos para induzir a diurese e assim reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Portanto, a ciclofosfamida deve ser administrada no período da manhã, e quantidades adequadas de líquidos devem ser ingeridos antes, durante e imediatamente após a administração. Os pacientes devem ter o cuidado de esvaziar a bexiga em intervalos regulares.

Pacientes não devem ingerir a fruta toranja (também conhecida como grapefruit) ou suco que contenha toranja, pois isso pode reduzir a eficácia da ciclofosfamida.

Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) devem ser realizados exames laboratoriais de sangue (contagem de células) e urina (sedimento urinário). O estado clínico do paciente deve ser monitorado regularmente.

É importante assegurar que os agentes antieméticos são administrados em tempo devido e que a higiene bucal deve ser mantida.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros.

O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar a sua dose se você apresentar alguns efeitos colaterais. É importante que você informe ao seu médico como você esta se sentindo durante o tratamento com ciclofosfamida.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas observadas podem ser de diferente intensidade, dependendo da sensibilidade individual, tipo da doença e dose administrada, requer uma medicação prévia e concomitantemente adequada.

Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) podem ocorrer reações desagradáveis, tais como: mielossupressão, imunossupressão e infecções, toxicidade urinária e renal, cardiotoxicidade (doenças cardíacas) toxicidade pulmonar, malignidades secundárias, doença hepática veno oclusiva, genotoxicidade, efeitos na fertilidade, reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes, prejuízo na cicatrização de feridas, alopecia, náusea, vômitos e estomatite, para mais informações vide item O QUE DEVO SABER ANTES

De usar este medicamento.

As reações adversas associadas com o uso de Genuxal (ciclofosfamida) estão listadas em ordem decrescente de incidência. As reações mais graves estão descritas no item O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

Medicamento.

As reações adversas associadas com a administração de Genuxal (ciclofosfamida) oral estão apresentadas na tabela de Reações Adversas a seguir:

Muito comum: (≥ Comum: (≥ Incomum: (≥ Rara: (≥ Muito rara: (< 1/10.000) Desconhecido: As frequências não podem ser estimadas com os dados disponíveis.

Reações adversas Efeitos colaterais Frequência Infecções e Infestações Infecção 1 Pneumonias (inflamação do pulmão) 2 Sepse (infecção geral e grave do organismo) 1 Choque séptico (infecção generalizada) Comum Incomum Incomum Muito rara Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Tumor secundário 4 Leucemia aguda (doença maligna dos leucócitos) Síndrome mielodisplásica (grupo de doenças do sangue) Câncer de bexiga Câncer de uretra Síndrome da lise tumoral Linfomas (tumor do sistema linfático) Progressão de doenças malignas Sarcomas (tumor que atinge as células da mesoderme) Carcinoma de células renais Carcinoma de células da pelve renal Câncer de tireoide Efeitos carcinogênicos na prole Rara Rara Rara Rara Rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios do sangue e do sistema linfático Mielossupressão (suspensão da produção de células do sangue) Leucopenia (diminuição dos leucócitos) Neutropenia (diminuição dos neutrófilos) Trombocitopenia (diminuição das plaquetas) Agranulocitose (redução acentuada de neutrófilos) Anemia Pancitopenia (diminuição dos elementos do sangue) Diminuição de hemoglobina Neutropenia febril (diminuição dos neutrófilos com febre) Coagulação intravenosa disseminada Síndrome hemolítico-urêmica Granulocitopenia (redução acentuada de leucócitos granulares) Linfopenia (diminuição dos linfócitos) Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Distúrbios do sistema imune Imunossupressão (reduzir a atividade ou eficiência do sistema imunológico) Reações de hipersensibilidade (Reações alérgicas) Choque anafilático (Reação alérgica grave) Reações anafiláticas (Reação alérgica grave) 2 Muito comum Incomum Muito rara Muito rara Distúrbios endócrinos Síndrome de secreção inapropriada de ADH (SIADH) Muito rara Intoxicação por água Desconhecida Distúrbios do metabolismo e de nutrição Anorexia (perda de peso acentuada) Desidratação (perda de líquidos) Hiponatremia (diminuição da concentração de sódio no sangue) Retenção de liquido (acúmulo de líquido) Alteração do nível de glicose no sangue (aumento ou diminuição) Comum Rara Muito rara Muito rara Desconhecido Doenças psiquiátricas Confusão Muito rara Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica (doença que afeta os nervos periféricos) Polineuropatia (doença que acomete diversos nervos) Neuralgia (dor nos nervos) Tontura Convulsões Encefalopatia (inflamação do cérebro) Parestesia Alterações no paladar Neurotoxicidade Disgeusia (distorção ou diminuição do senso do paladar) Hipogeusia (diminuição do senso do paladar) Encefalopatia hepática Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível Mielopatia (doença que acomete a medula espinal) Disestesia (distúrbio neurológico caracterizado pelo enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos, sobretudo do tato) Hipoestesia (diminuição ou perda de sensibilidade) Tremor Parosmia (sensação distorcida do olfato) Incomum Incomum Incomum Rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios oculares Visão turva Distúrbios visuais Conjuntivite (inflamação dos olhos) Edema nos olhos (inchaço dos olhos) Aumento do lacrimejamento Rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Distúrbios do ouvido e labirinto Surdez Zumbido Incomum Desconhecido Distúrbios cardíacos Cardiomiopatia (doenças que acometem o coração) Miocardite (inflamação do miocárdio) Insuficiência cardíaca (incapacidade do coração de bombear o sangue) Taquicardia (frequência cardíaca alterada) Arritmia (frequência cardíaca alterada) Arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) Arritmias supraventriculares Fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca) Parada cardíaca Infarto do miocárdio Pericardite (inflamação do pericárdio) Choque cardiogênico (insuficiência de irrigação sanguínea) Derrame pericárdico / tamponamento cardíaco Sangramento do miocárdio Insuficiência cardíaca esquerda Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Arritmias cardíacas Intervalo QT prolongado no eletrocardiograma Fração de ejeção diminuída Incomum Incomum Incomum Incomum Rara Rara Rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios vasculares Sensação de calor Pressão arterial baixa Incomum Incomum Tromboembolismo (obstrução de órgãos por trombos) Hipertensão (aumento da pressão arterial) Hipotensão (diminuição da pressão arterial) Embolia pulmonar (presença de coágulo, bloqueando a irrigação sanguínea do pulmão) Trombose (formação de um trombo no interior do coração ou de um vaso sanguíneo num indivíduo vivo) Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos) Isquemia periférica Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbio respiratório, torácico e do mediastino Pneumonite 4 Síndrome respiratória aguda Fibrose pulmonar intersticial crônica Edema pulmonar (acúmulo de líquido no pulmão) Hipertensão pulmonar Broncoespasmo (contração dos brônquios) Dispneia (dificuldade respiratória) Hipóxia (baixa concentração de oxigênio) Tosse Distúrbio da função pulmonar Congestão nasal Desconforto nasal Dor orofaríngea Rinorréia (corrimento excessivo de muco nasal) Espirros Doença pulmonar veno-oclusiva Bronquiolite (inflamação dos bronquíolos) Pneumonia Alveolite alérgica Derrame pleural Rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios gastrointestinais Estomatite Diarreia Vômito Constipação Náusea Enterocolite hemorrágica (inflamação do intestino com sangramento) Pancreatite aguda (inflamação do pâncreas) Ascite Ulceração da mucosa Hemorragia gastrointestinal Dor abdominal Inflamação da glândula parótida Colites (inflamação do intestino grosso) Enterites (inflamação do intestino delgado) Apendicites (inflamação do apêndice) Comum Comum Comum Comum Comum Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática Doença do fígado veno-oclusiva 4 Aumento de bilirrubina sérica Aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, gama GT, fosfatase alcalina) Ativação de hepatite viral Hepatomegalia Icterícia Hepatite (inflamação do fígado) Hepatite colestática Hepatite citolítica Colestase (diminuição ou interrupção do fluxo da bílis) Encefalopatia hepática Hepatotoxicidade com insuficiência hepática Comum Rara Rara Rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios dos tecidos Alopecia Muito comum cutâneos e subcutâneos Exantema (aparecimento de pápulas na pele) Dermatites Descoloração de palmas, unhas das mãos e solas dos pés Síndrome de Stevens Johnson Necrólise epidérmica toxica Eritema multiforme (reação imunológica) Radiação e lesão da pele Queimadura por radiação Prurido Vermelhidão da pele Rash Síndrome eritrodiestésica palmo-plantar Urticaria Formação de bolhas Vermelhidão da pele Inchaço facial Hiperidrose (transpiração aumentada) Rara Rara Rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Rabdomiolise (quebra do músculo esquelético) Escleroderma (doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo) Câimbras musculares Mialgia (dor muscular) Artralgia (dor nas articulações) Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios renais e urinários Cistites (infecção da bexiga) Microhematúria Cistite hemorrágica Macrohematúria Sangramento suborotelial Edema da parede da bexiga Inflamação intersticial com fibrose e esclerose da bexiga Insuficiência renal Aumento da creatinina sérica Necrose tubular Distúrbio tubular renal Nefropatia tóxica Ureterite hemorrágica Cistite ulcerativa Contração na bexiga Diabetes insipido nefrogênico Células epiteliais da bexiga atípicas Aumento de ureia no sangue Muito comum Muito Comum Comum Comum Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Gravidez e condições perinatais Trabalho de parto prematuro Desconhecido Distúrbios dos órgãos genitais e mamas Prejuízo de espermatogênese Distúrbios de ovulação Amenorreia (ausência de menstruação) 5 Azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen), 5 Oligospermia (baixa concentração de espermatozoides no sêmen) 5 Infertilidade Insuficiência ovariana Desconforto na ovulação Oligomenorréia Atrofia testicular Redução de estrogênio no sangue Gonadotrofina sérica aumentada Comum Incomum Rara Rara Rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Anomalias congênitas, familiares e genéticas Morte do feto no útero Deformidade fetal Retardo do crescimento fetal Toxicidade fetal Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Alterações gerais no local de administração Febre Calafrios Astenia (fraqueza, debilidade) Fadiga Desconforto Inflamação das mucosas Dor no peito Dor de cabeça Dor Falência múltipla de órgãos Flebite (inflamação de veias superficiais) Reações no local da injeção/perfusão (trombose, necrose, inflamação, dor, inchaço, vermelhidão da pele) Edema Síndrome gripal Instabilidade física geral Retardo na cicatrização Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Exames laboratoriais Síndrome de hiperuricemia devido à lise tumoral Aumento de lactato desidrogenase Aumento de proteína C reativa Muito rara Desconhecido Desconhecido 1 Inclui reativação bacteriana latente, fúngica, viral, protozoários e infecções parasitárias, incluindo hepatite viral, tuberculose, vírus JC, leucoencefalopatia multifocal progressiva (incluindo resultados fatais), pneumocistites jiroveci, Herpes zoster, Strongiloides, sepse e choque séptico (incluindo resultados fatais).

2 Inclui resultados fatais.

3 Inclui leucemia mielóide aguda e leucemia promielocítica aguda.

4 Terapias com altas doses: muito comum.

5 Persistente.

Notificação relatando suspeitas de reações adversas após a autorização de uso do medicamento é importante. É solicitado aos profissionais de saúde para relatar quaisquer suspeitas de reações adversas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Consequências graves de superdosagem podem causar manifestações de toxicidade, doses dependentes tais como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca), doença hepática veno-oclusiva e estomatite.
Os pacientes que recebem uma superdose devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de toxicidade, em particular hemotoxicidade.
Não há um tratamento específico para os casos de superdose.
A ciclofosfamida e seus metabólitos são dialisáveis. Hemodiálise rápida é recomendada para o manejo de superdose acidental ou suicida.
A superdose deve ser gerenciada com a interrupção da administração de Genuxal (ciclofosfamida) e com medidas de apoio como tratamento simultâneo para quaisquer infecções, mielossupressão ou outras toxicidades.
Profilaxia de cistite com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação de efeitos urotóxicos de superdose de ciclofosfamida. Mesna pode ser administrado imediatamente após a administração de dose excessiva de ciclofosfamida. Para evitar cistite hemorrágica pode ser administrado mesna i.v.

(intravenosa) dentro de 24 a 48 horas.

A superdosagem pode causar náusea, vômito, prostração, diminuição das células brancas do sangue e outros elementos, alopecia e ocasionalmente cistite. O paciente pode ter sua imunidade comprometida. A trombocitopenia pode predispor a episódios de sangramento.

Nota: Em caso de injeção paravenosa acidental de uma solução reconstituída corretamente de ciclofosfamida, normalmente não há risco de danos nos tecidos relacionados com citotóxico, uma vez que atividade citotóxica leva principalmente efeito após a bioativação que ocorre principalmente no fígado. No entanto se ocorrer extravasamento a infusão dever ser interrompida imediatamente, a solução extravascular de ciclofosfamida deve ser aspirada com uma agulha o lugar da infusão deve ser esterilizado com solução salina e os membro imobilizado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Reg. M.S. nº: 1.0683.0168 Farm. Resp.: Thais Emboaba de Oliveira CRF-SP N°: 91.247Importado por:

Baxter Hospitalar Ltda.

Av. Eng° Eusébio Stevaux, 2.555 – São Paulo/SP – Brasil.

CNPJ: 49.351.786/0002-61 Fabricado e embalado por:

Prasfarma S.L.

Barcelona – Espanha Genuxal é marca de Baxter Healthcare S/A.

Baxter é marca de Baxter International Inc.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em: 21/07/2021.

Abrir o PDF original (paciente) →

Versão para o profissional de saúde

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Identificação do medicamento

GENUXAL (ciclofosfamida monoidratada) Baxter Hospitalar Ltda.

Comprimido revestido de liberação retardada 50 mg: embalagens com 50 comprimidos.

Genuxal ciclofosfamida monoidratada

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Apresentações

Comprimido revestido de liberação retardada 50 mg: embalagens com 50 comprimidos.

Via oral

Uso adulto e pediátrico

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Composição

Cada comprimido revestido de liberação retardada de Genuxal (ciclofosfamida) contém: ciclofosfamida monoidratada .................................................................................................................................................................. 53,5 mg (equivalente a 50 mg de ciclofosfamida anidra).

Indicações

Genuxal (ciclofosfamida) é um agente quimioterápico indicado para o uso em combinação com outro agente antineoplásico em tratamento quimioterápico para os seguintes casos:

Terapia adjuvante para câncer de mama após a resseção do tumor ou mastectomia;
Terapia paliativa de câncer de mama metastático;
Doenças autoimunes, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite lúpica e granulomatose de Wegener.

O tratamento de nefrite lúpica e granulomatose de Wegener só deve ser realizado com profissionais que tenham experiências específicas com as doenças e com Genuxal (ciclofosfamida).

Nota: caso ocorra o aparecimento de cistite com micro ou macrohematúria, o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) deve ser interrompido até que essa condição se normalize.

Resultados de eficácia

Câncer de mama:

A associação de um taxano à antraciclina como base da quimioterapia adjuvante prolonga a sobrevida de pacientes com câncer de mama precoce com linfonodo positivo. No entanto, se é preferível um taxano em regime de dose-densa permanece desconhecido. Foi realizado um estudo randomizado para comprovar a eficácia da dose densa de paclitaxel versus docetaxel em seguida a 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC), como quimioterapia adjuvante, em mulheres com linfonodo positivo no câncer de mama precoce. Mulheres operadas por câncer de mama com HER2-negativo e, pelo menos, um linfonodo axilar infiltrado foram randomizadas para receber quatro ciclos de FEC (700/75/700 mg/m

2) seguidos por quatro ciclos paclitaxel (175 mg/ m
2) ou docetaxel (175 mg/m 2). Todos os ciclos foram administrados a cada 14 dias com associação de G-CSF. O objetivo primário foi a sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos. Entre 2004 e 2007, 481 mulheres foram randomizadas para paclitaxel (N = 241) e docetaxel (N = 240). Depois de um período de acompanhamento médio de 6 anos, 51 (21%) e 48 (20%) mulheres tiveram recidiva da doença (P = 0,753) e não houve diferença significativa na sobrevida de doença (SLD) entre o paclitaxel e o docetaxel (SLD em 3 anos: 87,4 versus 88,3%, respectivamente; (P = 0,633). As toxicidades foram passíveis de controle, com graus 2 - 4 de neutropenia em 21% contra 31% (P = 0,01), trombocitopenia em 0,8% contra 3,4% (P = 0,06) e algum grau de neurotoxicidade em 17% comparado a 7,5% (P = 0,35) nos pacientes tratados com paclitaxel e docetaxel, respectivamente. Não ocorreram mortes por toxicidade. Em conclusão, a dose densa de paclitaxel versus docetaxel após FEC como adjuvante da quimioterapia, resultou em uma taxa de SLD em 3 anos semelhante em mulheres com câncer de mama precoce com linfonodo axiliar positivo. Devido ao seu perfil de toxicidade mais favorável, o paclitaxel é o taxano de escolha, neste cenário.

1 Foi avaliada a taxa de resposta patológica completa (RPC) após a quimioterapia neoadjuvante com epirrubicina (E), ciclofosfamida (C) edocetaxel, com e sem a adição de bevacizumab, em pacientes com câncer de mama triplo negativo (CMTN).

Pacientes com cT1c-4d CMTN não tratados apresentaram um subconjunto estratificado de 1948 participantes da parte de pacientes com HER2-negativo do estudo GeparQuinto. Os pacientes foram randomizados para receber quatro ciclos de CE (90/600 mg/m 2 q3w) seguidos por quatro ciclos de docetaxel (100 mg/m 2; q3w) com ou sem bevacizumab (15 mg/kg; q3w) adicionado à quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para quimioterapia sem (N = 340) ou com bevacizumab (N = 323). As taxas de RPC foram de 27,9% e 39,3%, sem e com bevacizumab (P = 0,003). De acordo com as definições de RPC, a adição de bevacizumab aumentou esta taxa a partir de 30,9% para 41,8% (P = 0,0040), 36,2% para 46,4% (P = 0,009) e de 32,9% para 43,3% (P = 0,007). O tratamento com bevacizumab (OR 1,73, intervalo de confiança de 95% (IC) 1,23-2,42; (P = 0,002), o estagio menor do câncer (OR 2,38, IC 95% 1,24-4,54; P = 0,009) e os cânceres de grau 3 (OR 1,68, IC 95% 1,14-2,48; (P = 0,009) foram confirmados como preditores independentes de maior RPC pela analise de regressão logística multivariada.

Foi concluído que a adição de bevacizumab para quimioterapia de CMTN aumenta significativamente as taxas de RPC.

2 Câncer de mama – CAF (ciclofosfamida, doxorrubicina e fluoroacil):

O uso combinado de 5-fluorouracil, metotrexato e citoxan tornou-se padrão de terapia combinada para tratamento de câncer de mama metastático nos últimos anos e agora é usado como terapia adjuvante em doença primária. Tornou-se importante comparar a mais comum e sucedida terapia de combinação para câncer de mama metastático (citoxan, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF)) com adriamicina em combinação. Assim, um ensaio clínico prospectivo randomizado de CMF foi realizado comparando este regime com cytoxan, adriamicina e 5-fluorouracil (CAF). Um estudo clínico prospectivo randomizado foi conduzido comparando a resposta clínica de 78 pacientes não tratados anteriormente com câncer de mama metastático avançado tratados com uma combinação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) ou uma combinação de ciclofosfamida, adriamicina e 5-fluoracil (CAF). 62% dos pacientes que receberam CMF responderam ao tratamento em comparação com uma taxa de resposta de 82% para os pacientes que receberam CAF. Este estudo mostrou que CAF é eficaz para indução do regime para o câncer de mama. Em adição, este estudo mostrou que não houve uma diferença significativa na duração da resposta para os dois regimes, CAF e CMF.

3 Câncer de mama - CMF (ciclofosfamida, metotrexateefluorouracil):

Prolongada quimioterapia cíclica combinada com ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil foi avaliada como tratamento adjuvante para mastectomia radical em câncer de mama primário com linfonodos axilares positivos. Pacientes (N = 391) foram separados conforme a idade, número de linfonodos axilares comprometidos e tipo de mastectomia (convencional radical ou expandida). Os pacientes foram randomizados para receber CMF por 12 ciclos ou nenhum outro tratamento adicional. 386 pacientes (N = 386) foram considerados avaliáveis. Análises estatísticas foram realizadas em proporções totais de falhas no tratamento e na distribuição do tempo de falhas do tratamento. Após 27 meses de estudo, falha de tratamento ocorreu em 24% dos 179 pacientes do grupo controle e em 5,3% das 207 mulheres que receberam terapia combinada (P inferior a 10 -6), vantagem estatística significativa em todos os subgrupos de pacientes. Pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos axilares apresentaram um maior percentual de recaídas do que aqueles com menor número de linfonodos. As novas manifestações clínicas iniciais ocorreram em locais distantes em 81,5% dos pacientes com recidivas. Quimioterapia de longo prazo produziu uma toxicidade aceitável, permitindo assim a administração de um percentual elevado do medicamento. Os autores concluíram que os pacientes com câncer de mama potencialmente curáveis e com linfonodos axilares positivos no momento da mastectomia mostram uma redução estaticamente significativa na taxa de recorrência durante os primeiros 27 meses após a mastectomia radical quando tratados com quimioterapia de combinação cíclica prolongada. Atualmente, a vantagem do CMF aparece estaticamente evidente em todos os subgrupos de pacientes. Estes resultados devem ser considerados com cautela, uma vez que, atualmente os efeitos dessa terapia na sobrevida e possíveis efeitos colaterais a longo prazo permaneceem desconhecidos.

4 Terapia em combinação com ciclofosfamida, metotrexate e fluorouracil (CMF) foi comparada com ciclofosfamida, adiramicina e fluorouracil (CAF) como adjuvante à mastectomia radical modificada em câncer de mama primário operável com linfonodos axilares positivos. Pacientes que se submeteram à mastectomia radical modificada foram íncluidos neste estudo. A quimioterapia foi iniciada duas a quatro semanas após a mastectomia e continuou até 6 ciclos. Quarenta (N = 40) pacientes foram randomizados para terapia de CMF (N = 30) ou CAF (N = 10). Após 18 meses de estudo ocorreu falha de tratamento em 10% dos pacientes de cada grupo. As novas manifestações clínicas ocorreram localmente em 75% e à distância em 25% dos pacientes com recidivas. Quimioterapia de longo prazo produziu uma toxicidade aceitável, permitindo assim administração de um elevado percentual da dosagem do medicamento. Este estudo indica que os regimes CMF e CAF têm eficácia e toxicidade comparáveis em quimioterapia adjuvante à cirurgia para câncer de mama.

5 O objetivo deste estudo foi determinar a eficácia relativa de doxorubicina versus metotrexato em combinação com ciclofosfamida intravenosa e 5-fluoracil (FAC versus CMF) como quimioterapia adjuvante para câncer de mama operável. Durante um período de 4 anos, 985 mulheres submetidas à cirurgia curativa de câncer de mama (T1–3 N0–2 M0, estágio I–IIIA, UICC) de 9 hospitais foram estratificadas em relação ao envolvimento de linfonodos axilares (linfonodos positivos versus linfonodos negativos) e randomizadas para receber FAC (500/50/500/m

2) a cada 3 semanas durante 6 ciclos ou CMF (600/60/600/m
2) a cada 3 semanas durante 6 ciclos. A intensidade relativa das doses de FAC e CMF foi de 87% e 85% das doses previstas, respectivamente. Dados não ajustados indicaram uma tendência não significativa para melhores resultados com FAC. No subgrupo prospectivamente formado por pacientes com linfonodos negativos, a sobrevida livre de doença e sobrevida global foram estatisticamente superiores no braço de tratamento com FAC (P = 0,041 e 0,034 respectivamente), mas esta vantagem não foi vista no subgrupo dos pacientes com linfonodos positivos. Ajustando os dados para o tamanho do efeito do tratamento e possíveis interações (número de linfonodos positivos, tamanho do tumor e centro de tratamento), o risco relativo (RR) de recorrência da doença e morte foram significativamente inferiores com o tratamento de FAC (RR 1.2, P = 0.03, e RR 1.3, P = 0.05, respectivamente). Este resultado deve-se principalmente à diferença observada na população de pacientes com linfonodos negativos. A toxicidade foi leve: FAC induziu mais alopecia, vômito, mucosite e cardiotoxicidade; última foi de preocupação clínica, mas foi de baixa densidade e gerenciável. CMF induziu mais conjuntivite e ganho de peso. Não houve mortes devido à toxicidade de tratamento. Doxorubicina em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV é superior ao metatrexato em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV como quimioterapia adjuvante para câncer de mama operável. O efeito do tratamento é particularmente evidente em pacientes com linfonodo negativo. Embora a toxicidade clínica de FAC seja maior do que a de CMF, os níveis foram manejáveis e clinicamente aceitáveis.

6 Formas severas e progressivas de lúpus nefrite e granulomatose de Wegener:

Os autores procuraram determinar, em primeiro lugar se pulso de metilprednisolona e pulso de ciclofosfamida tinham eficácia comparável na gestão em longo prazo de nefrite lúpica. Em segundo lugar, se havia diferenças na eficácia e toxicidade de cursos de curta e longa duração com pulsos de ciclofosfamida.

65 pacientes (60 do sexo feminino, 5 do sexo masculino; idade média de 29 [10 - 48] anos) com nefrite lúpica severa foram aleatoriamente selecionados para terapia de pulso mensal com metilprednisolona durante 6 meses (25 pacientes), terapia de pulso mensal com ciclofosfamida durante 6 meses (20 pacientes), ciclofosfamida mensalmente ou durante 6 meses seguidos trimestralmente por 2 anos adicionais (20 pacientes).

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para um dos três grupos de tratamento (desenhado a partir de um conjunto de cartões marcados): a infusão intravenosa de 1.0 g/m 2 de metilprednisolona durante 30 minutos, inicialmente em três doses diárias, seguidas por doses únicas mensalmente durante 6 meses (25 pacientes), doses mensais individuais durante 6 meses de ciclofosfamida (0.5 - 1.0 g/m 2 administrada via infusão intravenosa durante 60 minutos (20 pacientes); doses únicas ou mensais durante 6 meses de ciclofosfamida, de acordo com o regime descrito acima, seguido por doses individuais trimestrais (0.5 - 1.0 g/m

2) durante mais 2 anos (20 pacientes). Ciclofosfamida intravenosa foi seguida pela infusão de 2L/m 2 0 - 45% de solução salina durante 24 h e os pacientes foram estimulados a urinar frequentemente, antieméticos foram usados conforme a necessidade. A ciclofosfamida foi ajustada até um máximo de 1.0 g/m 2, para pacientes que não desenvolveram leucopenia inferior a 1.500/microL até atingir os dias 10 - 14 após o tratamento. Detalhes da administração da terapia de pulso foram publicados em outros lugares.

Os pacientes tratados com terapia de pulso de metilprednisolona tiveram maior probabilidade de duplicar a creatinina sérica do que aqueles tratados com ciclofosfamida a longo curso (p<0.04). Risco de duplicar a creatinina não foi significativamente diferente entre ciclofosfamida em curso de curta e longa duração. No entanto os pacientes tratados com curso de curta duração com ciclofosfamida tiveram uma probabilidade maior de exacerbações do que aqueles tratados com longo curso de ciclofosfamida (p<0.01).

Um curso prolongado de terapia com ciclofosfamida é mais eficaz do que 6 meses de terapia com metilprednisolona na preservação da função renal em pacientes com nefrite lúpica grave. A adição de um regime de manutenção trimestral para mensal de terapia com ciclofosfamida reduz a taxa de exacerbações.

7 Os ensaios clínicos controlados em nefrite lúpica têm demonstrado que a terapia com ciclofosfamida é superior à terapia de corticosteróide isolada. Os perfis de eficácia e de efeitos colaterais em longo prazo de regimes imunossupressores requerem mais estudos.

Em um ensaio clínico randomizado e controlado com acompanhamento méo de 11 anos, 82 pacientes com nefrite lúpica proliferativa foram incluídos no centro clínico de “National Institutes of Health, Bethesda, Maryland” entre 1.986 e 1.990. A análise inicial foi baseada nos dados coletados em 1 de maio de 1.995. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber um dos três regimes: 1) metilprednisolona intravenosa 1 g/m 2 de superfície corporal administrada como bolus mensalmente durante pelo menos 12 meses e até 36 meses; 2) ciclofosfamida intravenosa 1 g/m 2 de superfície corporal, como bolus mensalmente durante 6 meses consecutivos e em seguida uma vez cada 3 meses durante pelo menos 24 meses adicionais, ou 3) a combinação destes dois regimes.

Em uma análise de sobrevida de intenção de tratar, a probabilidade de falha do tratamento foi significativamente menor nos grupos com ciclofosfamida (P = 0,04) e terapia combinada (P = 0,002) do que no grupo de metilprednisolona. A terapia combinada e terapia com ciclofosfamida não diferiram estatisticamente em termos de eficácia ou efeitos adversos. Dos pacientes que completaram o protocolo (N = 65), a proporção de pacientes que tiveram duplicação da concentração da creatinina sérica foi significativamente mais baixa no grupo de combinação do que no grupo de ciclofosfamida (risco relativo, 0,095 [IC de 95%, 0,01 para 0,842]) Com acompanhamento prolongado, a terapia com ciclofosfamida continuou a mostrar eficácia superior ao longo da terapia com metilprednisolona isolada para o tratamento da nefrite lúpica. A combinação da terapia de ciclofosfamida e metilprednisolona parecem fornecer benefício adicional ao longo da terapia com ciclofosfamida isolada e não confere risco adicional para eventos adversos.

8 Há incerteza sobre a eficácia e toxicidade da terapia de bolus com metilprednisolona ou da combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida no tratamento de nefrite lúpica. Objetivo: 1) determinar se a terapia intensiva de bolus com metilprednisolona é um substituto adequado para a terapia de bolus com ciclofosfamida e 2) se a combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida é superior à terapia de bolus com metilprednisolona ou ciclofosfamida isolada.

Estudo clínico randomizado controlado com pelo menos 5 anos de follow-up. 82 pacientes com nefrite lúpica que tiveram 10 ou mais hemácias por campo de alta potência, lanças celulares, proteinúria (>1g de proteína por dia), e uma amostra de biópsia renal apresentaram nefrite proliferativa. Intervenções: terapia de bolus com metilprednisolona intravenosa (1 g/m 2 da superfície corpórea), administrada mensalmente em no mínimo 1 ano, terapia de bolus com ciclofosfamida intravenosa (0.5 até 1 g/m 2 da superfície corpórea) administrada mensalmente por 6 meses e em seguida trimestralmente ou terapia de bolus com ambos metilprednisolona e ciclosfosfamida.

A remissão renal ocorreu em 17 de 20 pacientes do grupo de terapia combinada (85%), 13 de 21 pacientes no grupo ciclofosfamida (62%) e 7 de 24 pacientes do grupo de metilprednisolona (29%) (P < 0.001). 28 pacientes (43%) não atingiram a remissão renal. Pela análise da taxa de sobrevida, a probabilidade da remissão durante um período de estudo foi maior no grupo de terapia combinada do que no grupo de metilprednisolona (P = 0.028). A terapia combinada e terapia com ciclofosfamida não foram estaticamente diferentes. As reações adversas observadas foram, amenorreia (observados em 41% do grupo de ciclofosfamida, 43% do grupo de terapia de combinação e 7,1% do grupo de terapia de combinação e 0% do grupo metilprednisolona), necrose vascular observada em 11% do grupo de ciclofosfamida, 18% do grupo de terapia de combinação, e 22% de grupo metilpredinisolona), herpes zoster (observada em 15% do grupo ciclofosfamida, 21% do grupo de terapia de combinação e 3,7% do grupo metilprednisolona) e no mínimo uma infecção (observada em 26% do grupo ciclofosfamida, 32% grupo de terapia de combinação, e 7,4% do grupo de metilprednisolona).

Terapia de bolus mensal com metilprednisolona foi menos eficaz do que a terapia de bolus mensal com ciclofosfamida. A tendência para uma maior eficácia com a terapia combinada foi vista.

9 Estudo prospectivo das características clínicas, fisiopatologia, tratamento e prognósticos de granulomatose de Wegener.

Dos 180 pacientes com granulomatose de Wegener que se refere o “National Institute of Allergy and Infectious Diseases” durante os últimos 24 anos, 158 foram acompanhados por 6 meses a 24 anos (um total de 1229 pacientes por ano). O regime constituiu em dia, a terapia oral de ciclofosfamida, 2 mg/kg do peso corporal, prednisona, 1mg/kg de peso corpóreo. Muitos pacientes com doença fulminante e rapidamente progressiva recebem 3 a 5 mg/kg de ciclofosfamida diariamente.

Homens e mulheres foram igualmente selecionados, 97% dos pacientes eram brancos e 85% tinham mais de 19 anos de idade. O período médio de acompanhamento foi de 8 anos, 133 pacientes (84%) receberam uma terapia padrão com ciclofosfamida diária de baixa dose de glicocorticoides, 8 pacientes (5.0%) receberam apenas uma dose baixa de ciclofosfamida, 6 pacientes (4.0%) nunca receberam ciclofosfamida e foram tratados com outros citotóxicos agentes e glicocorticoides, 10 pacientes (6.0 %) foram tratados apenas com glicocorticoides, 91 % dos pacientes apresentaram melhora acentuada, e 75% alcançaram a remissão completa.

50 % das remissões foram associadas com uma ou mais recidivas. Dos 99 pacientes acompanhados por > 5 anos, 44% tiveram remissão de > 5 anos de duração. 13 % dos pacientes morreram de granulomatose de Wegener, causas relacionadas com o tratamento, ou ambos. Quase todos os pacientes tinham mobilidade grave características irreversíveis da sua doença (86%) ou efeitos colaterais do tratamento (42%).

O curso da granulomatose de Wegener foi drasticamente melhorado por tratamento diário com ciclofosfamida e glucocorticóides. No entanto, a morbidade da doença relacionada com o tratamento muitas vezes é profunda. Formas alternativas de terapia ainda não atingiram as altas taxas de indução da remissão e manutenção de sucesso que foram relatadas com tratamento diário de ciclofosfamida. Apesar do sucesso terapêutico continuado com ciclofosfamida a longo prazo de acompanhamento de pacientes com granulomatose de Wegener, crescente preocupações sobre a toxicidade resultantes da terapia com ciclofosfamida prolongada surgiram e incentivaram a investigação de outros regimes terapêuticos.

10 O uso de agentes citotóxicos em doenças não neoplásicas ainda é questão de preocupação em relação aos efeitos colaterais de curto e longo prazo. É importante avaliar e mostrar claramente tanto a eficácia do regime terapêutico a longo prazo de segmento, bem como a ocorrência de efeitos secundários tóxicos observados ao longo de um período prolongado.

85 pacientes com granulomatose de Wegener foram estudados por 21 anos no National Institutes of Health. Os pacientes foram tratados com um protocolo que consiste em ciclofosfamida, 2 mg/kg de peso corporal por dia, com prednisona 1 mg/kg de peso corporal por dia, seguido por conversão de prednisona para um regime de dias alternados.

As remissões completas foram obtidas em 79 de 85 pacientes (93%). A duração média da remissão para sobrevida dos pacientes foi de 48,2 (+/- 3,6) meses. 23 pacientes estão fora da terapia durante um período médio de 35,3 (+/- 6,3) meses sem terapia.

Esse estudo fornece uma experiência em perspectiva com granulomatose de Wegener e remissões que demonstram a longo prazo que podem ser induzidas e mantidas em um número extremamente elevado de pacientes por combinação de terapia com ciclofosfamida e prednisona por dia, em dias alternados.

11 Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC):

O número de pacientes idosos com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) têm aumentando com a crescente população geriátrica. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e eficácia da quimioterapia padrão ou radioterapia em pacientes idosos com CPPC.

Neste estudo retrospectivo, foram analisados dados de 126 pacientes com CPPC diagnosticados entre 1996 e 2005, comparando os resultados dos pacientes com menos de 70 anos e idosos com 70 anos ou mais, os quais foram tratados com etoposidee cisplatina (regime EP) e ciclofosfamida, adriamicina e vincristina (regime CAV). Pacientes com doença limitada receberam radioterapia torácica (RT) após a quimioterapia.

As taxas globais de resposta (resposta completa + parcial) não foram significativamente diferentes entre os pacientes dos grupos (69% versus 65%, P = 0,591). O tempo médio de sobrevida foi de 13 meses para pacientes com 70 anos ou mais de idade (P = 0,263), com taxas de sobrevida de 2 a 5 anos de 37,8% e 8,2% versus 26,2% e 3,6%, respectivamente. Sobrevida livre de progressão da doença em pacientes com 70 anos ou mais de idade foi semelhante ao de pacientes com menos de 70 anos (P = 0,445).

Toxicidades hematológicas graus 3 e 4 foram mais frequentes entre os idosos (leucopenia, 48% versus 31%, P = 0,49; neutropenia, 52% versus 32%, P = 0,028; trombocitopenia, 38% versus 21%, P = 0,47).

Em conclusão, apesar de terem mais toxicidades hematológicas graves, os pacientes idosos com CPPC beneficiaram-se do regime EP e do regime de CAV com ou sem RT. São necessárias novas investigações sobre como diminuir a toxicidade hematológica, principalmente em idosos.

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Características farmacológicas

Farmacodinâmica A ciclofosfamida é um agente neoplásico da classe das oxazafosforinas. Quimicamente esta relacionada com a mostarda nitrogenada.

A ciclofosfamida é inativa in vitro e preferencialmente ativada in vivo no fígado pelas enzimas microssomais de 4-hidroxi-ciclofosfamida, que está em equilíbrio com aldofosfamida, seu tautômero. Este tautômero submete-se a conversão enzimática para metabólitos ativos e inativos (em particular, a mostarda de fosfaramida e acroleína).

O efeito citotóxico de ciclofosfamida é devido à interação de seus metabólitos alquilantes e o DNA. A alquilação resulta em fraturas na fita e cross-linking do DNA. Durante o ciclo celular, a passagem pela fase G2 é retardada. Os efeitos citotóxicos não são específicos para a fase do ciclo celular. Acroleína não tem qualquer atividade antineoplásica, mas é responsável pelos efeitos colaterais urotóxicos. O efeito imunossupressor de ciclofosfamida está sendo discutindo.

A resistência cruzada, principalmente com agentes antineoplásicos estruturalmente relacionados com a ifosfamida, mas também com outros agentes alquilantes, não pode ser excluída.

Farmacocinética Os níveis sanguíneos após administração intravenosa e administração por via oral são bioequivalentes.

Absorção: a ciclofosfamida é completamente absorvida a partir do trato gastrointestinal. Em seres humanos, a concentração no plasma da substância e de seus metabólitos cai drasticamente dentro de 24 horas após a administração intravenosa única de ciclofosfamida marcada radioativamente, em que as concentrações plasmáticas detectáveis podem estar presentes por até 72 horas.

Metabolismo: sob condições in vitro, a ciclofosfamida é inativa. A bioativação só ocorre no organismo. Pacientes com insuficiência hepática têm atraso no metabolismo de ciclofosfamida.

Em casos patologicamente com diminuição da atividade da colinesterase, existe, por conseguinte, um aumento da meia-vida no soro.

A ciclofosfamida foi detectada no líquido cefalorraquidiano e no leite materno. A ciclofosfamida e seus metabólitos ultrapassam a barreira placentária.

Eliminação: a ciclofosfamida tem uma meia-vida de aproximadamente 7 horas em adultos e aproximadamente 4 horas em crianças. A ciclofosfamida não sofre nenhuma ligação de proteína significativa. No entanto, a taxa de ligação de proteína plasmática dos seus metabólitos é de aproximadamente 50%. A ciclofosfamida e seus metabólitos são excretados principalmente por via renal. A modificação da dose está indicada em pacientes com insuficiência renal. Uma recomendação comum é a redução da dose de 50%, na presença de uma taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min.

Uma redução da dose de até 25% é recomendada na presença dos níveis séricos de bilirrubina no soro entre 3,1 e 5 mg/ml.

Relações de farmacocinética/farmacodinâmica Após administração intravenosa de dose elevada no contexto de transplante de medula óssea alogênica, a concentração plasmática de ciclofosfamida nativa apresenta uma cinética de primeira ordem linear. Um aumento da dose intra individual pelo fator 8 não altera os parâmetros farmacocinéticos para ciclofosfamida ativa, menos de 15% da dose administrada é excretada na forma inalterada através da urina.

No entanto, em comparação com uma terapia de ciclofosfamida convencional os metabolitos inativos são aumentados, o que indica a saturação dos sistemas de enzimas de ativação, mas não os passos que levam a metabolização dos metabólitos inativos.

Durante o curso de uma terapia de doses elevadas de ciclofosfamida de vários dias, as áreas sob a curva de diminuição da substância mãe é susceptível de tempo de concentração no plasma devido à autoindução da atividade de metabolização de microssomas.

Contraindicações

Genuxal (ciclofosfamida) é contraindicado em casos de:

Hipersensibilidade conhecida à ciclofosfamida ou a qualquer um dos excipientes de Genuxal (ciclofosfamida);
Deficiência grave da função da medula óssea (especialmente em pacientes tratados com agentes citotóxicos e/ou radioterapia);
Inflamação na bexiga (cistite);
Obstrução das vias urinárias;
Infecções.

Contraindicações gerais para realização de transplantes de medula óssea alogênica, como limite superior de idade entre 50 a 60 anos deve ser clarificada cuidadosamente antes de iniciar o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de intensa depressão funcional da medula óssea, obstrução das vias urinárias, cistite e infecções agudas.

Categoria “X” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante e após 6 meses de tratamento com ciclofosfamida (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Advertências e precauções

Como regra geral todo agente antineoplásico deve ser usado com precaução em pacientes geriátricos e em pacientes que tenham sido previamente submetidos a radioterapia. Os pacientes com imunidade baixa, diabetes mellitus, doenças hepáticas ou doenças renais crônicas e doenças cárdicas pré-existentes também devem ser monitorados de perto. Em pacientes diabéticos, o metabolismo da glicose também deve ser cuidadosamente monitorado durante o tratamento com ciclofosfamida. Em tais situações é necessário realizar avaliação de risco versus o benefício esperado.

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com porfiria aguda devido ao efeito porfirogênico de ciclofosfamida.

Mielossupressão, imunossupressão e infecções:

O tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) pode causar mielossupressão e supressão significativa da resposta imune.
Mielossupressão induzida pela ciclofosfamida pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associado com um maior risco de sangramento) e anemia.
Imunossupressão grave levou a infecções graves e até fatal. Sepse e choque séptico também foram relatados. Infecções relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonias bem como outras infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e infecções parasitárias.
Infecções latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada em bactérias, fungos, vírus, protozoários e infecções parasitárias.
Infecções devem ser tratadas de forma adequada.
Profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia, a critério médico.
Em caso de neutropenia febril, antibióticos e/ou antifúngicos devem ser administrados.
A princípio, as contagens de células do sangue e das plaquetas podem diminuir mais rapidamente e o tempo necessário para recuperar pode aumentar com o aumento de doses de ciclofosfamida.
O menor volume da redução na contagem de células brancas e plaquetas são normalmente alcançados em 1e 2 semanas de tratamento. A medula óssea recupera de forma relativamente rápida e as concentrações de células do sangue normalizam-se após cerca de 20 dias.
Mielossupressão grave deve ser esperado especialmente em pacientes pré-tratados com e/ou quimioterapia e/ou radioterapia.
Acompanhamento hematológico é recomendado para todos os pacientes durante o tratamento:
Contagem de leucócitos deve realizada a cada dose e periodicamente durante o tratamento (intervalos de 5 a 7 dias no início do tratamento, e a cada 2 dias se a contagem cair abaixo de 3.000 células/microlitro (células/mm 3)). Para tratamento a longo prazo, monitoramento em intervalos de cerca de 14 dias geralmente é suficiente.
Contagem de plaquetas e valor de hemoglobina (células do sangue) devem ser obtidos antes de cada administração e em intervalos adequados após a administração.

Genuxal (ciclofosfamida) não deve ser administrado em pacientes com contagem de neutrófilos menor ou igual a 1.500 células/mm 3 e/ou contagem de plaquetas abaixo de 50.000 células/mm 3.

Trato urinário e toxicidade renal:

Cistite hemorrágica, pielitis, uretites e hematúria foram relatados com ciclofosfamida. Ulceração na bexiga, necrose, fibrose, contratura e neoplasia secundária podem se desenvolver.
Urotoxicidade pode determinar a interrupção do tratamento.
Cistectomia poderá ser necessária devido à fibrose, sangramento e/ou malignidades secundárias.
Casos fatais de urotoxicidade foram reportados.
O surgimento da urotoxicidade pode correr em curtos ou longos períodos com o uso de Genuxal (ciclofosfamida). Cistite hemorrágica foi reportada após dose única de ciclofosfamida.
Radiações passadas ou concomitante, ou tratamento concomitante com bussulfano podem aumentar o risco de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida.
Cistites, no geral, não apresentam bactérias, porém uma colonização secundária de bactérias pode ocorrer.

Antes de iniciar o tratamento, é necessário eliminar ou corrigir obstruções do trato urinário (vide item CONTRAINDICAÇÕES).

Sedimentos urinários devem ser checados regularmente para verificar a presença de eritrócitos e outros sinais de urotoxicidade/ nefrotoxicidade.
O tratamento adequado com mesna e/ou hidratação forte para forçar a diurese pode reduzir significativamente a frequência e a gravidade da toxicidade da bexiga. É importante assegurar que os pacientes esvaziem a bexiga em intervalos regulares.
A hematúria, geralmente se resolve em poucos dias após a parada do tratamento com ciclofosfamida, porém pode persistir. Em casos de desenvolvimento de cistite, com micro ou macro hematúria, durante o tratamento, o mesmo deverá ser descontinuado até a normalização.
A ciclofosfamida também foi associada com nefrotoxicidade, incluindo necrose tubular.
A hiponatremia foi associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda de água, e uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético) foram relatadas em associação com a administração de ciclofosfamida. Casos fatais foram relatados.

O Genuxal (ciclofosfamida) deve ser usado com cautela, em pacientes com infecções ativas do trato urinário.

Em pacientes com insuficiência renal, particularmente em pacientes com insuficiência renal grave, a diminuição da excreção renal pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de ciclofosfamida e seus metabólitos. Isso pode resultar em aumento da toxicidade e deve ser considerado ao determinar a dosagem em tais pacientes.

Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas ou infundidas para forçar a diurese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do trato urinário. Assim recomenda-se que a administração de Genuxal (ciclofosfamida) seja pela manhã.

Cardiotoxicidade: uso em pacientes com doenças cardíacas:

Miocardite e miopericardite, que podem estar acompanhadas por tamponamento cardíaco e derrame pericárdico foram reportadas em terapias com ciclofosfamida e levaram a casos graves, e às vezes fatais de Insuficiência Cardíaca Congestiva.
Exames histopatológicos mostraram hemorragia no miocárdio, hemopericárdio e necrose miocárdica.
Toxicidade cardíaca aguda foram reportadas com dose única, dosagem menor que 20 mg/kg de ciclofosfamida.
Após a exposição a regimes de tratamento que incluem ciclofosfamida, arritmias supraventriculares (incluindo a fibrilação atrial e flutter) bem como arritmias ventriculares (incluindo prolongamento do intervalo QT grave associada a taquicardias ventriculares) foram relatadas em pacientes com ou sem outros sinais de cardiotoxicidade.
O risco de cardiotoxicidade pelo uso de ciclofosfamida pode ser aumentado, por exemplo, com uma sequência de doses elevadas de ciclofosfamida, em pacientes com idade avançada, e em pacientes com tratamento prévio de radiação da região cardíaca e/ou tratamento anterior ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos.
Precauções particulares são necessárias em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em pacientes com doenças cardíacas pré-existentes.

Toxicidade Pulmonar

Pneumonite e fibrose pulmonar foram reportadas durante e após o tratamento com ciclofosfamida. Doença pulmonar veno oclusiva e outras formas de toxicidade pulmonar foram relatadas. Toxicidade pulmonar levando à falência respiratória foi reportada.
Embora a incidência de toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida é baixa, o prognóstico para pacientes afetados é ruim.
Demora no surgimento da pneumonite (após 6 meses da iniciação do tratamento com ciclofosfamida) está associada, particularmente, com a alta taxa de mortalidade. Pneumonite pode se desenvolver após anos de tratamento com ciclofosfamida.
Toxicidade pulmonar aguda foi reportada após dose única de ciclofosfamida.

Malignidades Secundárias

Como todas as terapias citotóxicas, tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores com sequelas.
Existe um risco aumentado de câncer do trato urinário e alterações mielodisplásicas, em alguns casos, progredindo para leucemias agudas. Outras neoplasias relatadas após uso de ciclofosfamida ou regimes de tratamento com ciclofosfamida incluem linfomas, cânceres de tireoide e sarcomas.
Em alguns casos, o desenvolvimento das malignidades secundárias ocorrem vários anos após a interrupção do tratamento com a ciclofosfamida. As malignidades foram relatadas também após exposição no útero.
O risco de câncer de bexiga pode ser reduzido acentuadamente, através da prevenção da cistite hemorrágica.

Doença hepática veno oclusiva:

Doença hepática veno oclusiva foi relatada em pacientes durante o tratamento com a ciclofosfamida.
Terapia citorredutora, em preparação para o transplante de medula óssea que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação de corpo inteiro, o uso de bussulfano ou outros agentes tem comprovado ser um importante fator de risco para o desenvolvimento da doença hepática veno oclusiva. Depois da terapia citorredutora, a síndrome clínica se desenvolve tipicamente, no período de 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por ganho de peso súbita, hepatomegalia dolorosa, ascite e hiperbilirrubinemia/icterícia.
Foi relatado o desenvolvimento de doença hepática veno oclusiva em pacientes que receberam baixas doses imunossupressoras de ciclofosfamida, por longos períodos de tempo.
Como complicação da doença hepática veno oclusiva pode ocorrer o desenvolvimento da síndrome hepatorenal e falência múltipla dos órgãos. Existem relatos de casos de doença hepática veno oclusiva associadas ao uso da ciclofosfamida com desfechos fatais.
Fatores associados com o aumento do risco de desenvolvimento de doença hepática veno oclusiva em associação com altas doses de terapia citorredutora, incluem:
Danos hepáticos pré-existentes;
Tratamento prévio com radiação na região do abdômen e;
Baixas pontuações de desempenho.
Uso em pacientes com deficiência hepática grave A insuficiência hepática pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) e deve ser considerado ao selecionar a dose e avaliar a resposta à dose selecionada.

Genotoxicidade:

A ciclofosfamida é genotóxica e mutagênica, afeta células somáticas germinativas femininas e masculinas. Assim, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem conceber um filho durante o tratamento com ciclofosfamida.
Adicionalmente, os homens não devem, sob quaisquer circunstâncias, conceber uma criança nos primeiros 6 meses após o fim do tratamento.
Estudos realizados com animais indicam que a exposição dos oócitos durante o desenvolvimento folicular pode resultar na diminuição da taxa de implantação do zigoto e de gravidez viável, e pode aumentar o risco de má formação. Esse efeito deve ser considerado se a reprodução assistida ou a gravidez planejada após a descontinuação da terapia com ciclofosfamida. A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos é desconhecida, porém podem ser maiores que 12 meses.
Para atividades sexuais, homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos efetivos durante esse período.

Efeitos na fertilidade:

A ciclofosfamida interfere na oogênese e na espermatogênese. Pode causar esterilidade em ambos os sexos.
O desenvolvimento da esterilidade parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração do tratamento, e do estado da função das gónadas no momento do tratamento.
A esterilidade induzida pelo uso de ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns pacientes.

Pacientes do sexo feminino:

Amenorreia transitória ou permanente, associada à diminuição de estrogênio e aumento da secreção de gonadotrofina se desenvolve em uma proporção significativa de mulheres tratadas com ciclofosfamida.
Para mulheres em idade avançada, a amenorreia pode ser permanente.
Oligomenorreia também foram associadas ao tratamento com a ciclofosfamida.
Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade geralmente desenvolvem características sexuais secundárias normalmente e tem menstruações regulares.
Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade podem conceber filhos.
Meninas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovariana após completar o tratamento estão em risco maior de desenvolvimento de menopausa prematura (cessação da menstruação antes da idade de 40 anos).

Pacientes do sexo masculino:

Homens que estão sendo tratados com ciclofosfamida são aconselhados a procurar orientação sobre conservação de esperma antes de iniciar o tratamento com a ciclofosfamida.
Homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligoespermia ou azoospermia, que normalmente são associados com o aumento de secreção de gonadotropina, porém com secreção normal de testosterona.
A potência e a libido sexual continuam intactas para esses pacientes.
Meninos tratados com ciclofosfamida durante a puberdade normalmente desenvolvem características sexuais secundárias , porém podem ter oligoespermia ou azoospermia.
Algum grau de atrofia testicular pode ocorrer.
Azoospermia induzida pelo uso de ciclofosfamida é reversível em alguns pacientes, porém a reversibilidade não ocorre por vários anos após a interrupção da terapia.
Homens estéreis temporariamente pelo uso da ciclofosfamida tiveram filhos posteriormente.

Reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes:

Reações anafiláticas incluindo respostas fatais foram reportadas com o uso associado à ciclofosfamida.
Possíveis reações de sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes foram reladas.

Prejuízo na cicatrização de feridas:

A ciclofosfamida pode afetar o processo de cicatrização de feridas.

Pele e Unhas

Erupção cutânea, dermatite não especifica, pigmentação da pele e alterações na coloração das unhas podem ocorrer em pacientes sob tratamento com ciclofosfamida.

Alopecia:

Alopecia foi relatada e pode ser acentuada com o aumento da dose do tratamento.
Alopecia pode progredir para perda total de cabelo.
O crescimento do cabelo é esperado após o tratamento com o medicamento ou até mesmo durante a descontinuação do tratamento, porém pode crescer com textura e coloração diferente.

Náuseas e vômitos:

A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas e vômito.
Diretrizes atuais sobre o uso de antieméticos para a prevenção e alívio das náuseas e vômitos devem ser consideradas.
O consumo de álcool pode aumentar a indução de náuseas e vômitos gerados pela ciclofosfamida.

Estomatite:

A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite (mucosite oral).
Diretrizes atuais sobre medidas de prevenção e alívio da estomatite devem ser consideradas.

Injeções paravenosas:

Os efeitos citotóxicos da ciclofosfamida ocorrem apenas após a ativação, que ocorre principalmente no fígado. Assim, o risco de lesão no tecido por um uma injeção paravenosa acidental é baixo.
Em caso de administração acidental de injeção paravenosa de ciclofosfamida, a infusão deverá ser interrompida imediatamente e a solução extravascular de ciclofosfamida deverá ser aspirada com uma agulha no local. Outras medidas devem ser instituídas, se apropriadas.

Uso em pacientes adrenalectomizados:

Os pacientes com insuficiência adrenal podem requerer um aumento na dose de substituição de corticoides quando expostos a estresses de toxicidades, como a ciclofosfamida ou outros medicamentos citotóxicos.

A dose de ciclofosfamida deve ser reduzida em pacientes com problemas na função renal ou hepática.

O uso da ciclofosfamida como tratamento primário para o transplante de medula óssea, somente deve ser realizada em clínicas hematológicas

oncológicas que possuam experiência e instalações apropriadas para realizar um transplante de medula óssea alogênica.

Para comprimidos de Genuxal (ciclofosfamida):

Pacientes com intolerância hereditária rara a lactose, má absorção de glicose – galactose, deficiência de sucrose – isomaltase, intolerância a galactose, deficiência de lactose ou glicose – galactose má absorção não deve fazer uso do Genuxal (ciclofosfamida).

Monitorização: exames clínicos e hematológicos semanais devem ser realizados. Contagens de células sanguíneas totais e diferenciais e estimativas dos níveis de hemoglobina são essenciais. Muitos pacientes desenvolvem leucopenia e neutropenia durante o tratamento. As contagens de linfócitos e neutrófilos normalmente voltam ao nível normal ao término da terapia se a contagem de leucócitos for inferior a 3000/mm 3, a contagem deve ser feita de 2 em 2 dias; e em algumas circunstâncias pode ser necessário controle diário. Se os sinais de mielosupressão são evidentes, é recomendada a contagem de plaquetas e células vermelhas.

Potencial mutagênico: pacientes, homens ou mulheres, em idade fértil devem ser alertados sobre o potencial mutagênico da ciclofosfamida.

Métodos adequados de contracepção devem ser utilizados por estes pacientes, durante o tratamento e até três meses após seu término.

Potencial oncogênico e neoplasias secundárias: a ciclofosfamida tem atividade oncogênica em ratos e camundongos. A possibilidade de esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia imunossupressora por longo tempo deve ser considerada.

Desenvolveram-se neoplasias malignas secundárias em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida isoladamente ou em associação com outras drogas e/ou modalidades antineoplásicas. Estas neoplasias malignas atingem com mais frequência à bexiga urinária, sendo do tipo mieloproliferativo e linfoproliferativo. Neoplasias secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com ciclofosfamida portadores de doença mieloproliferativa primária na qual os processos imunes estejam patologicamente envolvidos. Em alguns casos, a neoplasia secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com ciclofosfamida. As neoplasias secundárias da bexiga geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido cistite hemorrágica previamente.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a ciclofosfamida e o desenvolvimento de neoplasias malignas em humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados disponíveis e na avaliação risco-benefício para o uso da droga.

Uso Geriátrico Dados insuficientes a partir de estudos clínicos de ciclofosfamida em linfoma maligno, mieloma múltiplo, leucemia, micose fungóide, neuroblastoma, retinoblastoma, carcinoma da mama estão disponíveis para pacientes com 65 anos ou mais de idade para determinar se eles respondem de forma diferente do que os pacientes mais jovens. Em dois ensaios clínicos em que a ciclofosfamida foi comparada com paclitaxel, ambos em combinação com a cisplatina, para o tratamento de carcinoma ovariano avançado, 154 (28%) dos 552 pacientes que receberam ciclofosfamida mais cisplatina tinham 65 anos ou mais. Análises dos subconjuntos (<65 versus > 65 anos), a partir desses estudos publicados, relatórios de ensaios clínicos de regimes contendo ciclofosfamida no câncer de mama e linfoma não-Hodgkin’s, e experiência pós-comercialização sugerem que pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos da ciclofosfamida. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na parte de baixo da escala de dose e ajustar conforme necessário com base na resposta do paciente.

Uso na gravidez O tratamento com ciclofosfamida pode ser teratogênico para o feto. A ciclofosfamida não deve ser usada durante a gravidez.

Após o primeiro trimestre da gravidez, se a terapia for urgente e não pode ser adiada e a paciente não deseja interromper a gravidez, a quimioterapia deve ser realizada somente após informar ao paciente o risco de anomalias que o tratamento com ciclofosfamida pode causar no feto.

As mulheres não devem engravidar durante e 6 meses após o tratamento com ciclofosfamida. Se o paciente não engravidar durante o tratamento, a oportunidade de consulta genética deve ser aproveitada.

Categoria “X” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Fertilidade Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar contraceptivos durante e até pelos 6 meses após o fim do tratamento, para evitar a gravidez.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Este medicamento contém LACTOSE.

Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.

Interações medicamentosas

Interações com efeito negativo sobre as propriedades farmacocinéticas da ciclofosfamida e de seu metabólito:

A ativação reduzida da ciclofosfamida pode reduzir a eficácia do tratamento com ciclofosfamida. As substâncias que reduzem a ativação da ciclofosfamida e por consequência reduz a eficácia do tratamento são:

Aprepitant;
Bupropiona;
Bussulfano: além da ativação reduzida da ciclofosfamida, foi relatado que o clearance de ciclofosfamida teve redução e a meia-vida foi prolongada em pacientes que receberam doses elevadas em menos de 24 horas depois de doses elevadas de bussulfano.
Cloranfenicol;
Ciprofloxacino: além da ativação reduzida (utilizada para o condicionamento prévio para transplante de medula óssea), foi relatado uma recaída subjacente quando o ciprofloxacino foi administrado antes do tratamento com ciclofosfamida);
Fluconazol;
Itraconazol;
Prasugrel;
Sulfonamida;
Tiotepa: inibição da bioativação de ciclofosfamida por tiotepa em regime de altas doses de quimioterapia foi avaliado quando a tiotepa foi administrada uma hora antes da ciclofosfamida;

Concentrações elevadas de metabólitos citotóxicos resultam em um aumento da frequência e da gravidade dos efeitos secundários e podem ocorrer devido à associação com os seguintes agentes:

Alopurinol;
Hidrato de cloral;
Cimetidina;
Disulfiram;
Gliceraldeído;
Indutores de enzimas hepáticas humanas microssomais extra-hepáticas (por exemplo, enzima do citocromo P450) pode aumentar a concentração de metabólitos citotóxicos: o potencial de indução enzimático microssomal hepático e extra-hepática devem ser considerados em casos de tratamento prévio ou concomitante com substâncias conhecidas por induzir um aumento da atividade de tais enzimas, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina, fenitoína, erva de São João e corticosteroides.
Inibidores da protease: as utilizações concomitantes de inibidores de protease podem aumentar a concentração de metabólitos citotóxicos. A utilização de regimes baseados em inibidores de protease foi encontrada para ser associado com maior incidência de infecção e de neutropenia em pacientes que recebem ciclofosfamida.

Ondansetrona: houve relatos de interação farmacocinética entre ondansetrona e altas doses de ciclofosfamida, resultando em uma diminuição na área sob a curva de ciclofosfamida.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo desconhecido que afetam negativamente o uso de ciclofosfamida:

O uso combinado ou sequencial de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidade similar, podem causar efeitos tóxicos.

Aumento da hematotoxicidade e/ou imunossupressão podem ser resultados do uso de ciclofosfamida combinado com:

Inibidores de ECA: podem causar leucopenia;
Natalizumabe;
Paclitaxel: aumento de hematotoxicidade foi reportado quando administrado com ciclofosfamida após infusão de paclitaxel;
Diuréticos tiazídicos;
Zidovudina;

Aumento da cardiotoxidade pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Antraciclinas;
Citarabina;
Pentostatina;
Radioterapia na região cardíaca
Trastuzumabe;

Toxicidade pulmonar aumentada pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Amiodarona;
G-CSF, GM-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos): os relatórios sugerem um aumento do risco de toxicidade pulmonar em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica com ciclofosfamida e G-CSF, GM-CSF;

Aumento da nefrotoxicidade pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Anfotericina B
Indometacina: aguda intoxicação por água foi relatada com o uso concomitante de indometacina;

Aumento de outras toxicidades:

Azatioprina: aumento do risco de hepatotoxicidade (necrose hepática);
Bussulfano: aumento da incidência de veno-oclusão hepática e mucosite.
Inibidores de protease: aumento da incidência de mucosite;
Alopurinol e hidroclorotiazida: antensificação de efeito mielossupressor;

Outras interações:

Álcool:

Redução da atividade antitumoral foi observada em animais portadores de tumor durante o consumo de álcool e concomitante com baixa dose de ciclofosfamida oral. Em alguns pacientes o álcool pode aumentar náuseas e vômitos induzidos pela ciclofosfamida.

Pacientes sob tratamento com ciclofosfamida não devem ingerir bebidas alcoólicas.

Etanercept:

Em pacientes com granulomatose de Wegener, a adição de etanercept ao tratamento padrão com ciclofosfamida foi associada a uma maior incidência de tumores sólidos não cutâneos.

Metronidazol:

Encefalopatia aguda foi relatada em um paciente recebendo ciclofosfamida e metronidazol, embora a associação causal não ser clara.

Em um estudo animal a combinação de ciclofosfamida com metronidazol foi associada com o aumento da toxicidade de ciclofosfamida.

Tamoxifeno:

O uso concomitante de tamoxifeno durante a quimioterapia pode aumentar o risco de complicações tromboembolísticas.

Interações que afetam a farmacocinética e ação de outras substâncias Bupropiona:

A ciclofosfamida metabolizada por CYP2B6 pode inibir o metabolismo de bupropiona.

A ativação de bupropiona pode ser reduzida, resultando na diminuição de eficácia.

Cumarinas:

Tanto um aumento (aumento do risco de hemorragia) quanto uma diminuição (diminuição da anticoagulação) em varfarina tiveram efeitos relatados em pacientes que receberam varfarina e ciclofosfamida.

Ciclosporina:

Concentrações séricas mais baixas de ciclosporina foram observadas em pacientes que receberam uma combinação de ciclofosfamida a ciclosporina do que em pacientes que receberam apenas ciclosporina.

Relaxantes musculares despolarizantes:

O tratamento com ciclofosfamida provoca uma inibição marcada e persistente da atividade da colinesterase. Este pode prolongar o bloqueio muscular produzido pela succinilcolina. Apnéia prolongada pode ocorrer com coadministração de relaxantes musculares despolarizantes (ex: succinilcolina). Se um paciente tiver sido tratado com ciclofosfamida 10 dias antes de ser programado para receber a anestesia geral, o anestesiologista deve ser alertado.

Digoxina, beta-acetildigoxina:

Tratamento citotóxico foi relatado como prejudicial à absorção de comprimidos de digoxina e beta-acetildigoxina no intestino, o que resulta na diminuição da eficácia terapêutica.

Vacinas:

Os efeitos imunossupressores da ciclofosfamida podem ser esperados para reduzir a resposta para vacinação. As utilizações de vacinas podem levar a uma infecção relacionada com a vacina.

Sulfonilureias:

O efeito redutor de glicose no sangue pode ser intensificado se sulfonilureia for administrado em paralelo.

Verapamil:

O tratamento citotóxico com ciclofosfamida pode prejudicar a absorção intestinal do verapamil

Cuidados de armazenamento do medicamento

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Genuxal 50 mg: comprimido revestido de liberação retardada de cor branca, redondo, biconvexo, com o núcleo branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia Terapia adjuvante de câncer de mama e terapia paliativa de câncer de mama metastático:

Protocolo CMF típico “ por 6 ciclos”: 100 mg/m 2 área superfície corpórea (ASC) de ciclofosfamida oral, administrada no ciclo de 1 a 14 dias de tratamento em combinação com metotrexato e 5-fluorouracilo, repetir o ciclo a cada 4 semanas de terapia.

Doenças autoimunes, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite lúpica:

Uso diário de 1 a 2 mg/kg. A mesma recomendação de dosagem se aplica para pulso terapia oral correspondente à administração i.v.

(intravenosa) incialmente 500 a 100 mg/m 2 área superfície corpórea (ASC).

Granulomatose de Wegener:

A terapia convencional para granulomatose de Wegener consiste em prednisona 1 mg/kg/dia por 4 a 6 semanas, seguida de retirada lenta (2,5 mg por semana ou a cada quinze dias), contemplando-se a retirada em 6 meses, associada à ciclofosfamida na dose de 2-3 mg/kg/dia, ajustando-se a dose de acordo com a contagem de linfócitos (mantido ao redor de 1.000 células/mm 3). A ciclofosfamida deverá ser retirada um ano após a remissão da doença.

Nota: em pacientes confiáveis a terapia de pulso de alta dose oral geralmente pode ser realizada fora do hospital. No entanto, altas doses só devem ser tomadas em casa, se uma pessoa competente estiver presente (incluindo, por um tempo mais longo após a administração do medicamento) e deve ser tomado nos dias do tratamento médico ou se um representante informar que pode ser alcançado em todos os momentos, se necessário.

Pacientes com insuficiência hepática:

Pacientes com insuficiência hepática grave pode estar associada à diminuição da ativação de ciclofosfamida. Isto pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) e deve ser considerado ao selecionar a dose e interpretação da resposta à dose selecionada. Na presença de insuficiência hepática, a redução da dose em 25% é uma recomendação comum para níveis séricos de bilirrubina de 3,1 para 5 mg/mL Pacientes com insuficiência renal:

Pacientes com insuficiência renal, particularmente em pacientes com insuficiência renal grave, a diminuição da excreção renal pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólicos. Isto pode resultar em um aumento de toxicidade e devem ser considerados quando se determina a dosagem para os pacientes. Na presença de insuficiência renal, a redução da dose em 50% é recomendada para taxas de filtração glomerular inferior a 10 mL por minuto.

Recomendações para a redução da dose na presença de mielossupressão:

Contagem de leucócitos [µL] Contagem de plaquetas [µL] > 4.000 > 100.000 100 % da dose proposta 4.000 - 2.500 100.000 - 50.000 50 % da dose proposta < 2.500 < 50.000 Adiantamento até a normalização ou decisão individual População geriátrica:

Em pacientes idosos o uso de Genuxal (ciclofosfamida) deve ser realizado com precaução especial devido a maior frequência de diminuição das funções hepáticas, renal, cardíaca ou outras doenças concomitantes e/ou tratamento concomitante. É recomendado monitoramento maior para os efeitos tóxicos e ajuste de dose se necessário.

Quando utilizado em combinação com outros agentes citotóxicos, com níveis semelhantes de toxicidade, pode ser necessário reduzir a dose ou aumentar os intervalos sem tratamento.

A utilização de substâncias que estimulam a hematopoese pode ser considerada para reduzir os riscos de complicações mielossupressoras e/ou facilitar a administração das doses necessárias.

Pacientes não devem ingerir a fruta toranja (também conhecida como grapefruit) ou suco que contenha toranja, pois isso pode reduzir a eficácia da ciclofosfamida.

Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida), devem ser realizados exames laboratoriais de sangue (contagem de células) e urina (sedimento urinário). O estado clínico do paciente deve ser monitorado regularmente.

É importante assegurar que os agentes antieméticos são administrados em tempo, devido e que a higiene bucal deve ser mantida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) podem ocorrer reações desagradáveis, tais como: mielossupressão, imunossupressão e infecções, toxicidade urinária e renal, cardiotoxicidade (doenças cardíacas) toxicidade pulmonar, malignidades secundárias, doença hepática veno oclusiva, genotoxicidade, efeitos na fertilidade, reações anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes, prejuízo na cicatrização de feridas, alopecia, náuseas, vômitos e estomatite, para mais informações vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

As reações adversas associadas com o uso de Genuxal (ciclofosfamida) estão listadas em ordem decrescente de incidência. As reações mais graves estão descritas no item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

As reações adversas associadas com a administração de Genuxal (ciclofosfamida) oral estão apresentadas na tabela de Reações Adversas a seguir:

Muito comum: (≥ 1/10) Comum: (≥ 1/100 a < 1/10) Incomum: (≥ 1/1.000 a < 1/100) Rara: (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Muito rara: (< 1/10.000) Desconhecido: as frequências não podem ser estimadas com os dados disponíveis.

Reações adversas Efeitos colaterais Frequência Infecções e Infestações Infecção 1 Pneumonias 2 Sepse 1 Choque séptico Comum Incomum Incomum Muito rara Neoplasias benignas, malignas e Tumor secundário 4 Rara não especificadas (incluindo cistos Leucemia aguda Rara e pólipos) Síndrome mielodisplásica Rara Câncer de bexiga Rara Câncer de uretra Rara Síndrome da lise tumoral Muito rara Linfomas Desconhecido Progressão de doenças malignas Desconhecido Sarcomas Desconhecido Carcinoma de células renais Desconhecido Carcinoma de células da pelve renal Desconhecido Câncer de tireoide Desconhecido Efeitos carcinogênicos na prole Desconhecido Distúrbios do sangue e do sistema Mielossupressão Muito comum linfático Leucopenia Muito comum Neutropenia Muito comum Trombocitopenia Muito comum Agranulocitose Muito comum Anemia Muito comum Pancitopenia Muito comum Diminuição de hemoglobina Muito comum Neutropenia febril Comum Coagulação intravenosa disseminada Muito rara Síndrome hemolítico-urêmica Muito rara Granulocitopenia Linfopenia Desconhecido Desconhecido Distúrbios do sistema imune Imunossupressão Reações de hipersensibilidade Choque anafilático Reações anafiláticas 2 Muito comum Incomum Muito rara Muito rara Distúrbios endócrinos Síndrome de secreção inapropriada de ADH (SIADH) Intoxicação por água Muito rara Desconhecida Distúrbios do metabolismo e de nutrição Anorexia Desidratação Hiponatremia Retenção de liquido Alteração do nível de glicose no sangue (aumento ou diminuição) Comum Rara Muito rara Muito rara Desconhecido Doenças psiquiátricas Confusão Muito rara Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica Polineuropatia Neuralgia Tontura Convulsões Encefalopatia Parestesia Alterações no paladar Neurotoxicidade Disgeusia Hipogeusia Encefalopatia hepática Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível Mielopatia Disestesia Hipoestesia Tremor Parosmia Incomum Incomum Incomum Rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios oculares Visão turva Distúrbios visuais Conjuntivite Edema nos olhos Aumento do lacrimejamento Rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Distúrbios do ouvido e labirinto Surdez Zumbido Incomum Desconhecido Distúrbios cardíacos Cardiomiopatia Miocardite Insuficiência cardíaca Taquicardia Arritmia Arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) Arritmias supraventriculares Fibrilação atrial Parada cardíaca Infarto do miocárdio Pericardite Choque cardiogênico Derrame pericárdico / tamponamento cardíaco Sangramento do miocárdio Insuficiência cardíaca esquerda Bradicardia Arritmias cardíacas Intervalo QT prolongado no eletrocardiograma Fração de ejeção diminuída Incomum Incomum Incomum Incomum Rara Rara Rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios vasculares Sensação de calor Pressão arterial baixa Tromboembolismo Hipertensão Hipotensão Embolia pulmonar Trombose Vasculite Isquemia periférica Incomum Incomum Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbio respiratório, torácico e do mediastino Pneumonite 4 Síndrome respiratória aguda Fibrose pulmonar intersticial crônica Edema pulmonar Hipertensão pulmonar Broncoespasmo Dispneia Rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Hipóxia Tosse Distúrbio da função pulmonar Congestão nasal Desconforto nasal Dor orofaríngea Rinorréia Espirros Doença pulmonar veno oclusiva Bronquiolite Pneumonia Alveolite alérgica Derrame pleural Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios gastrointestinais Estomatite Diarreia Vômito Constipação Náusea Enterocolite hemorrágica Pancreatite aguda Ascite Ulceração da mucosa Hemorragia gastrointestinal Dor abdominal Inflamação da glândula parótida Colites Enterites Apendicites Comum Comum Comum Comum Comum Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática Doença do fígado veno oclusiva 4 Aumento de bilirrubina sérica Aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, gama GT, fosfatase alcalina) Ativação de hepatite viral Hepatomegalia Icterícia Hepatite Hepatite colestática Hepatite citolítica Colestase Encefalopatia hepática Hepatotoxicidade com insuficiência hepática Comum Rara Rara Rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Alopecia Exantema Dermatites Descoloração de palmas, unhas das mãos e solas dos pés Síndrome de Stevens Johnson Necrólise epidérmica toxica Eritema multiforme Radiação e lesão da pele Queimadura por radiação Prurido Vermelhidão da pele Rash Síndrome eritrodiestésica palmo-plantar Urticaria Formação de bolhas Vermelhidão da pele Inchaço facial Hiperidrose Muito comum Rara Rara Rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Rabdomiolise Escleroderma Câimbras musculares Mialgia Artralgia Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Distúrbios renais e urinários Cistites Microhematúria Cistite hemorrágica Macrohematúria Sangramento suburotelial Edema da parede da bexiga Inflamação intersticial com fibrose e esclerose da bexiga Insuficiência renal Aumento da creatinina sérica Necrose tubular Distúrbio tubular renal Muito comum Muito Comum Comum Comum Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Nefropatia tóxica Ureterite hemorrágica Cistite ulcerativa Contração na bexiga Diabetes insipido nefrogênico Células epiteliais da bexiga atípicas Aumento de ureia no sangue Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Gravidez e condições perinatais Trabalho de parto prematuro Desconhecido Distúrbios dos órgãos genitais e mamas Prejuízo de espermatogênese Distúrbios de ovulação Amenorreia 5 Azoospermia 5 Oligospermia 5 Infertilidade Insuficiência ovariana Desconforto na ovulação Oligomenorréia Atrofia testicular Redução de estrogênio no sangue Gonadotrofina sérica aumentada Comum Incomum Rara Rara Rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Anomalias congênitas, familiares e genéticas Morte do feto no útero Deformidade fetal Retardo do crescimento fetal Toxicidade fetal Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Alterações gerais no local de administração Febre Calafrios Astenia Fadiga Desconforto Inflamação das mucosas Dor no peito Dor de cabeça Dor Falência múltipla de órgãos Flebite Reações no local da injeção/perfusão (trombose, necrose, inflamação, dor, inchaço, vermelhidão da pele) Edema Síndrome gripal Instabilidade física geral Retardo na cicatrização Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Rara Muito rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Exames laboratoriais Síndrome de hiperuricemia devido à lise tumoral Aumento de lactato desidrogenase Aumento de proteína C reativa Muito rara Desconhecido Desconhecido 1 Inclui reativação bacteriana latente, fúngica, viral, protozoários e infecções parasitárias, incluindo hepatite viral, tuberculose, vírus JC, leucoencefalopatia multifocal progressiva (incluindo resultados fatais), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongiloides, sepse e choque séptico (incluindo resultados fatais).

2 Inclui resultados fatais 3 Inclui leucemia mielóide aguda e leucemia promielocítica aguda.

4 Terapias com altas doses: muito comum.

5 Persistente.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Consequências graves de superdosagem podem causar manifestações de toxicidade, doses dependentes tais como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca), doença hepática veno-oclusiva e estomatite.
Os pacientes que recebem uma superdose devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de toxicidade, em particular hemotoxicidade.
Não há um tratamento especifico para os casos de superdose.
A ciclofosfamida e seus metabólitos são dialisáveis. Hemodiálise rápida é recomendada para manejo de superdose acidental ou suicida.
A superdose deve ser gerenciada com a interrupção da administração de Genuxal (ciclofosfamida) e com medidas de apoio como tratamento simultâneo para quaisquer infecções, mielossupressão ou outras toxicidades.
Profilaxia de cistite com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação de efeitos urotóxicos de superdose de ciclofosfamida. Mesna pode ser administrado imediatamente após a administração de dose excessiva de ciclofosfamida. Para evitar cistite hemorrágica pode ser administrado mesna i.v. (intravenosa) dentro de 24 a 48 horas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

M.S. : 1.0683.0168 Farm. Resp.: Thais Emboaba de Oliveira

CRF-SP N°: 91.247 Importado por:

Baxter Hospitalar Ltda.

Av. Eng° Eusébio Stevaux, 2.555 – São Paulo/SP – Brasil.

CNPJ: 49.351.786/0002-61 Fabricado e embalado por:

Prasfarma S.L. Barcelona – Espanha Genuxal é uma marca de Baxter Healthcare S/A.

Baxter é uma marca de Baxter International Inc.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em:21/07/2021.

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COMPARADOR · CMED 10/2026

Nomes comerciais, genéricos e preço máximo

GenuxalBaxter Hospitalar Ltda · Reg. 1.0683.0168

SIMILAR a partir de R$ 23,17

APRESENTAÇÕES

Apresentações e preço máximo ao consumidor

Preço máximo permitido pela CMED, MG (ICMS 18%). A farmácia pode cobrar menos, nunca mais.

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Medicamento	Apresentação	Tarja	Preço máx.
GenuxalBaxter Hospitalar Ltda	200 MG PO SOL INJ IV CX 1 FA VD TRANS X 20 ML (REST HOSP)	Tarja vermelha	R$ 23,17
GenuxalBaxter Hospitalar Ltda	50 MG COM REV LIB RETARD CT BL AL/AL X 50	Tarja vermelha	R$ 85,75
GenuxalBaxter Hospitalar Ltda	1000 MG PO SOL INJ IV CX 1 FA VD TRANS X 75 ML	Tarja vermelha	R$ 86,04

Ciclofosfamida monoidratada

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Composição

Para que este medicamento é indicado?

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Quando não devo usar este medicamento?

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Como devo usar este medicamento?

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Quais os males que este medicamento pode me causar?

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Dizeres legais

Versão para o profissional de saúde

Identificação do medicamento

Apresentações

Composição

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Resultados de eficácia

Características farmacológicas

Contraindicações

Advertências e precauções

Interações medicamentosas

Cuidados de armazenamento do medicamento

Posologia e modo de usar

Reações adversas

Superdose

Dizeres legais

Nomes comerciais, genéricos e preço máximo

Apresentações e preço máximo ao consumidor