Caplacizumabe: bula, para que serve e como usar

BULA COMPLETA

Bula de Cablivi

Biológico · Sanofi Medley Farmacêutica Ltda. · Reg. MS 1.8326.0480 · bula de 23/11/2023

Versão para o paciente

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Identificação do medicamento

CABLIVI ® (caplacizumabe) Sanofi Medley Farmacêutica Ltda. pó liofilizado para solução injetável 10 mg solução para diluição 1 mL

CABLIVI® caplacizumabe 10 mg

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Apresentação

CABLIVI® (caplacizumabe) pó liofilizado para solução injetável: embalagem com 1 frasco-ampola com 10 mg de caplacizumabe e 1 seringa preenchida com 1 mL de água para injetáveis.

Uso intravenoso (iv) e uso subcutâneo

Uso adulto

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Composição

Cada frasco-ampola de pó liofilizado branco contém 10 mg de caplacizumabe.

Excipientes (sacarose, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80) Cada seringa preenchida de diluente contém 1 mL de água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

CABLIVI® é indicado para tratar um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTTa) em adultos em conjunto com a troca plasmática e imunossupressão. Esta é uma doença rara da coagulação sanguínea, na qual se formam coágulos em pequenos vasos sanguíneos. Esses coágulos podem bloquear os vasos sanguíneos e danificar o cérebro, coração, rins ou outros órgãos. CABLIVI® previne a formação desses coágulos sanguíneos, impedindo que as plaquetas se aglutinem no sangue. Ao fazer isso, o CABLIVI® reduz as chances de outro episódio de PTTa logo após o primeiro.

Como este medicamento funciona?

O caplacizumabe é um nano anticorpo bivalente humanizado (fragmento de anticorpo) que inibe a interação entre o fator de von Willebrand e as plaquetas, impedindo a agregação plaquetária, característica da púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTTa).

Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao caplacizumabe ou a qualquer outro componente da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao caplacizumabe ou a qualquer outro componente da formulação.

Sangramento Caplacizumabe aumenta o risco de sangramento. Converse com seu médico em caso de sangramento excessivo ou se apresentar sintomas incomuns, como dor de cabeça, falta de ar, cansaço, queda na pressão arterial ou desmaios durante o tratamento. O seu médico pode lhe pedir para parar o tratamento. O médico informará quando você poderá iniciar seu tratamento novamente.

Uso concomitante de anticoagulantes orais, agentes antiplaquetários, medicamentos trombolíticos ou heparina Uso concomitante de anticoagulantes orais, agentes antiplaquetários, medicamentos trombolíticos, ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) ou heparina. Converse com seu médico se estiver usando anticoagulantes, como antagonistas da vitamina K, rivaroxabana, apixabana (que tratam coágulos sanguíneos), medicamentos antiplaquetários, como aspirina ou heparina de baixo peso molecular (que previne coágulos sanguíneos). O seu médico decidirá como você deve ser tratado.

Uso concomitante de agentes antiplaquetários e/ou heparina de baixo peso molecular Embora nenhum risco aumentado de sangramento tenha sido observado em ensaios clínicos, o tratamento concomitante com agentes antiplaquetários e/ou heparina de baixo peso molecular requer uma avaliação de risco/benefício risco e monitoramento clínico rigoroso.

Pacientes com coagulopatias Fale com o seu médico se tiver um distúrbio hemorrágico como a hemofilia. O seu médico decidirá como você deve ser tratado.

Pacientes submetidos à cirurgia Converse com seu médico se você for fazer uma cirurgia, tratamento dentário ou outros procedimentos que requeiram incisões. O seu médico decidirá se pode ser adiado ou se você deve interromper o uso de CABLIVI® antes de sua cirurgia ou tratamento odontológico.

Insuficiência hepática grave Converse com seu médico caso tenha função hepática gravemente reduzida. O seu médico decidirá como você deve ser tratado.

Gravidez e aleitamento O uso de CABLIVI® não é recomendado durante a gravidez. Se você estiver grávida ou planeja engravidar, converse com seu médico sobre o uso de caplacizumabe.

O uso de CABLIVI® não é recomendado durante a amamentação. Se estiver amamentando ou planejando amamentar, converse com seu médico sobre o uso de caplacizumabe.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente o seu médico.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo Os efeitos do caplacizumabe na fertilidade em humanos são desconhecidos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas O CABLIVI® não deve influenciar a capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Pacientes pediátricos CABLIVI® não é recomendado para menores de 18 anos.

A segurança e eficácia de CABLIVI® em crianças de 0 a 18 anos não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis em relação ao uso a longo prazo de Cablivi.

Atenção diabéticos: este medicamento contém açúcar.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com caplacizumabe.

Informe o seu médico se você estiver usando, tiver usado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Informe também o seu médico se estiver usando um medicamento anticoagulante (afinador do sangue), como antagonistas da vitamina K, rivaroxabana ou apixabana, que tratam coágulos sanguíneos ou agentes antiplaquetários, como aspirina ou heparina de baixo peso molecular que previne coágulos sanguíneos ou medicamentos trombolíticos como uroquinase, ativador do plasminogênio tecidual (tPA) (por exemplo, alteplase) ou heparina.

Informe o seu médico ou cirurgião-dentista se estiver tomando outros medicamentos.

Não tome drogas sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Este medicamento deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Conservar na embalagem original para proteger da luz. Não congelar.

CABLIVI® (frasco fechado) pode ser armazenado a uma temperatura não superior a 30° C por um único período de até 2 meses, mas não além do prazo de validade. Não retorne o CABLIVI® ao armazenamento refrigerado após armazenamento em temperatura ambiente.

Após reconstituição A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 4 horas a 2ºC - 8ºC.

Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição impeça o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser utilizado imediatamente.

Número do lote e datas de fabricação e validade: consulte a embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Mantenha-o em sua embalagem original.

Características do medicamento CABLIVI® é um pó liofilizado branco. O solvente é um líquido transparente e incolor Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso esteja dentro do prazo de validade e você observe alterações no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Deve ser administrado apenas em adultos (> 18 anos).

O CABLIVI® deve ser utilizado por injeção intravenosa ou aplicação subcutânea.

O tratamento com CABLIVI® deve ser um complemento da troca plasmática e da terapia imunossupressora.

Por se tratar de um medicamento com manipulação e administração exclusivas por profissionais qualificados, as diretrizes para manuseio, preparação, administração e descarte estão contidas no folheto informativo destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvida, consulte seu médico.

A dose recomendada de CABLIVI® é:

Primeira dose: 10 mg de caplacizumabe serão administrados no primeiro dia de tratamento como uma injeção intravenosa pelo menos 15 minutos antes de uma terapia de troca plasmática, seguida por uma injeção subcutânea de 10 mg após a conclusão da troca plasmática naquele dia.
Doses subsequentes: 10 mg de caplacizumabe serão administrados diariamente como injeções subcutâneas após a conclusão de cada troca plasmática pela duração do tratamento diário de troca plasmática.

Tratamento após período de troca plasmática Injeção subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe por 30 dias após a interrupção do tratamento diário de troca plasmática.

Se ao final desse período houver evidência de doença imunológica não resolvida, recomenda-se otimizar o regime de imunossupressão e continuar a administração subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe até que os sinais da doença imunológica subjacente sejam resolvidos.

Dose perdida A primeira dose de CABLIVI® deve ser administrada por via intravenosa antes da troca plasmática inicial. Se a administração da primeira dose intravenosa de CABLIVI® for perdida e a plasmaférese já tiver sido administrada, a primeira dose de CABLIVI® ainda deve ser administrada por via intravenosa e a próxima dose deve ser administrada por via subcutânea no dia seguinte, de acordo com o cronograma de administração de dose habitual. A administração diária e a continuidade do tratamento são críticas. Contudo, se a administração de uma dose de CABLIVI® não for realizada durante o período de permuta plasmática, deve ser administrada o mais rapidamente possível. Se uma dose de CABLIVI® não for realizada após o período de troca plasmática, ela poderá ser administrada dentro de 12 horas após o horário programado de administração.

Após 12 horas, a dose esquecida deve ser pulada e a próxima dose diária administrada de acordo com o esquema posológico usual.

No programa de desenvolvimento clínico, o caplacizumabe foi administrado diariamente por até 77 dias consecutivos. Dados estão disponíveis sobre repetição de tratamento com caplacizumabe, vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA.

Recomenda-se suspender o tratamento se o paciente apresentar mais de duas recorrências de PTTa enquanto estiver usando Cablivi.

Descontinuação para cirurgia e outras intervenções O tratamento com CABLIVI® deve ser descontinuado 7 dias antes da cirurgia eletiva, procedimentos odontológicos invasivos ou outras intervenções invasivas (ver 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Reconstituição e Administração CABLIVI® deve ser preparado e reconstituído antes da administração. Instruções detalhadas sobre preparação e administração são fornecidas nas Instruções de Uso.

A primeira dose deve ser administrada por injeção intravenosa de pressão por um profissional de saúde. As doses subsequentes devem ser administradas por injeções subcutâneas no abdômen por um profissional de saúde.

Não deve ser injetado na área ao redor do umbigo e não deve ser usado o mesmo quadrante abdominal para injeções consecutivas.

Populações Especiais Pacientes idosos Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos (≥ 65 anos).

Diminuição da função renal Não é necessário ajuste da dose de CABLIVI® em pacientes com insuficiência renal.

Diminuição da função hepática Não é recomendado ajuste da dose de CABLIVI® em paciente com diminuição da função hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

O seu médico terá as instruções ao administrar este medicamento a você.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes em uso deste medicamento) Reação comum (ocorrendo entre 1% e 10% dos pacientes em uso deste medicamento) Reação incomum (ocorrendo entre 0,1% e 1% dos pacientes em uso deste medicamento).

Reação rara (ocorrendo entre 0,01% e 0,1% dos pacientes em uso deste medicamento).

Reação muito rara (ocorrendo em menos de 0,01% dos pacientes em uso deste medicamento).

Frequência desconhecida: não pode ser calculada com os dados disponíveis.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Reações muito comuns:

sangramento na gengiva
febre
cansaço (fadiga)
dor de cabeça
hemorragias nasais (epistaxe)
erupção na pele que causa coceira (urticária)
formigamento (parestesia) Reações comuns:
hematomas no abdômen
sangramento retal
reações no local da injeção (prurido e sangramento)
dor muscular (mialgia)
sangue na urina (hematúria)
sangramento excessivo durante menstruação (menorragia)
sangramento vaginal
falta de ar (dispneia)
dor nas costas
infecção urinária Frequência Desconhecida:
dor, hematomas e vermelhidão no local da injeção
sangramento que pode ser grave ou com risco de vida Eventos de Sangramento – Frequência comum:

Houve 1 (uma) notificação nos estudos de fase II e III de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTTa) de:

derrame (infarto cerebral hemorrágico)
sangramento nos olhos (hemorragia ocular)
tosse com sangue (hemoptise)
vômitos com sangue (hematêmese)
fezes escuras devido à presença de sangue (melena)
sangramento intestinal (hemorragia gastrointestinal superior) E 2 (duas) notificações de:
sangramento no espaço interior do cérebro (hemorragia subaracnóidea) Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de sobredosagem, existe o potencial de aumentar o risco de hemorragia. Recomenda-se um monitoramento cuidadoso dos sinais e sintomas de sangramento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS MS – 1.8326.0480 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado e Importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ 10.588.595/0010-92 Fabricado por Patheon Italia S.p.A.

Monza - Itália Embalado por:

Enestia Belgium NV Hamont-Achel - Bélgica IB121023 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 23/11/2023.

Manual de instrução de uso de

Cablivi ®

INSTRUÇÃO DE USO CABLIVI® (caplacizumabe) pó liofilizado para solução injetável Frasco-ampola de dose única Informações importantes  Verifique se o nome CABLIVI® aparece no cartucho e no frasco-ampola.

 Para cada injeção, é necessária uma caixa de CABLIVI®. Utilize o frasco apenas uma vez.

 Utilize apenas os suprimentos fornecidos na caixa para preparar a dose prescrita.

 Não use CABLIVI® após o prazo de validade descrito na embalagem.

Não reutilize nenhum dos suprimentos.

Após a injeção, descarte o frasco-ampola com qualquer líquido restante de CABLIVI®. Descarte o frasco usado com o adaptador conectado e a seringa com a agulha em um coletor para descarte de objetos perfurocortantes.

Consulte “Etapa 13: descarte a seringa e o frasco-ampola usados” no final destas Instruções de uso para obter maiores informações sobre o descarte.

Como o CABLIVI® deve ser armazenado?

 Armazene CABLIVI® sob refrigeração entre 2ºC e 8ºC.

 Utilize a solução de CABLIVI® imediatamente. A solução de CABLIVI® pode ser armazenada por até 4 horas sob refrigeração de 2ºC a 8ºC.

 Se necessário, os frascos-ampolas fechados de CABLIVI® podem ser armazenados à temperatura ambiente (até 30ºC) na embalagem original por um período único de até dois meses. Anote a data de remoção da refrigeração.

 Não retorne CABLIVI® ao refrigerador depois de ter sido armazenado à temperatura ambiente.

 Não congelar.

 Mantenha CABLIVI® no cartucho, protegendo-o da luz.

Mantenha CABLIVI® e todos os medicamentos fora do alcance e da vista das crianças.

Cada cartucho de CABLIVI® contém:

 1 frasco-ampola de CABLIVI®  1 seringa preenchida contendo 1 mL de água para injetáveis (diluente para CABLIVI®)  1 adaptador de frasco-ampola estéril  1 agulha estéril  2 lenços com álcool  Suprimentos adicionais necessários:

Coletor para descarte de objetos cortantes. Consulte o “Etapa 13: descarte a seringa usada” nas Instruções de uso para obter mais informações sobre o descarte.
Algodão.

Antes de preparar a dose de CABLIVI®:

 Lave adequadamente as mãos com sabão e água.

 Prepare uma superfície limpa.

 Verifique se a caixa contém todos os itens necessários para preparar uma dose.

 Verifique a data de validade (veja a Figura A).

Não use CABLIVI® se a data já passou.

 Não use CABLIVI® se a embalagem ou qualquer material dentro da caixa estiver danificado.

Figura A Etapa 1: Coloque o frasco e a seringa à temperatura ambiente  Coloque todos os suprimentos da caixa na superfície limpa, preparada anteriormente.

 Se o cartucho não tiver sido armazenado à temperatura ambiente, aguarde até que o frasco-ampola e a seringa atinjam a temperatura ambiente, mantendo-os na mão por 10 segundos (consulte a Figura B). Não utilize outra forma de aquecer o frasco-ampola e a seringa.

Figura B Etapa 2: Limpe a tampa de borracha  Remova a tampa de plástico verde da tampa de metal do frasco (veja Figura C). Não utilize o frasco-ampola se faltar a tampa de plástico verde.

Figura C  Limpe a tampa de borracha exposta usando um lenço embebido em álcool para limpá-la e deixe secar por alguns segundos (veja a Figura D).

 Depois de limpar a tampa de borracha, não toque nela nem permita que ela toque qualquer superfície.

Figura D Etapa 3: Conecte o adaptador do frasco  Pegue o adaptador do frasco e remova a tampa de papel (veja Figura E). Mantenha o adaptador do frasco na embalagem plástica aberta por enquanto. Não toque no próprio adaptador.

 Coloque o adaptador sobre o frasco, mantendo-o na embalagem plástica.

Figura E  Pressione firmemente o adaptador até que ele se encaixe no lugar, com o adaptador empurrando a tampa do frasco-ampola (veja a Figura F).

Não remova o adaptador do frasco para injetáveis depois de conectado.

 Mantenha o adaptador em sua embalagem plástica.

Figura F Etapa 4: Prepare a seringa  Pegue a seringa.

 Enquanto segura a seringa com uma mão, quebre a tampa de plástico branca, encaixando na perfuração da tampa com a outra mão (consulte a Figura G).

 Não use a seringa se a tampa plástica branca estiver faltando, solta ou danificada.

 Não toque na ponta da seringa nem permita que ela entre em contato com qualquer superfície.

 Coloque a seringa na superfície plana e limpa Figura G Etapa 5: Conecte a seringa ao adaptador e frasco -ampola  Remova a embalagem plástica do adaptador conectado ao frasco, segurando o frasco com uma mão, pressionando os lados da embalagem do adaptador com a outra mão e, em seguida, levantando a embalagem para cima (veja a Figura H).

 Certifique-se de que o adaptador não se solte do frasco.

Figura H  Segure o adaptador com o frasco-ampola com uma mão. Coloque a ponta da seringa na parte do conector do adaptador para frascos, usando a outra mão.

 Conecte cuidadosamente a seringa no adaptador do frasco-ampola, rodando-a no sentido horário até não poder girar mais (ver Figura I).

Figura I Etapa 6: Prepare a solução  Coloque o frasco na posição vertical na superfície plana com a seringa apontada para baixo.

 Empurre lentamente o êmbolo da seringa para baixo até que ela esteja vazia (ver Figura J).

Não retire a seringa do adaptador.

Figura J  Com a seringa ainda conectada ao adaptador, agite suavemente o frasco-ampola, com a seringa acoplada, até o pó se dissolver no frasco (ver Figura K). Não agite o frasco-ampola.

Figura K  Deixe o frasco com a seringa acoplada repousar na superfície plana por 2 minutos à temperatura ambiente para permitir que o pó se dissolva completamente (ver Figura L). O êmbolo pode subir sozinho novamente, isso é normal.

Figura L Etapa 7: Prepare a solução  Verifique a solução no frasco para ver se há partículas, nebulosidade ou aglomerados. Todo o pó deve estar totalmente dissolvido e a solução deve estar limpa. Não use o medicamento se houver partículas, nebulosidade ou aglomerados. Use uma nova caixa de CABLIVI® se isso acontecer.

 Pressione lentamente o êmbolo da seringa para baixo.

 Mantenha a seringa no frasco-ampola e vire todo o frasco, adaptador e seringa de cabeça para baixo.

 Puxe lentamente o êmbolo para retirar toda a solução do frasco para a seringa (ver Figura M).

Não agite.

Figura M Etapa 8: Desconecte a seringa  Após aspirar a solução para a seringa, vire o frasco inteiro, o adaptador e a seringa com a seringa na parte superior, e coloque-a na superfície plana (ver a Figura N).

Figura N  Retire a seringa preenchida do adaptador, segurando o frasco-ampola e o adaptador em uma mão e girando suavemente a seringa no sentido anti-horário com a outra mão (ver Figura O).

 Descarte fora o frasco e o adaptador conectado em um coletor para descarte de objetos cortantes.

 Não toque na ponta da seringa nem permita que ela toque na superfície plana e limpa.

Coloque a seringa na superfície plana e limpa.

Figura O Etapa 9: Conecte a agulha  Abra a embalagem da agulha usando os dois polegares para separar a embalagem (ver Figura P).

 Remova a agulha com a tampa da embalagem.

Figura P  Conecte a agulha com a tampa da agulha na seringa girando no sentido horário até que ela não possa mais girar (ver Figura Q). Não remova a tampa da agulha.

Figura Q  Puxe a proteção de segurança da agulha (ver Figura R).

Figura R Etapa 10: Prepare o local de injeção  Selecione um local de injeção no abdômen (ver Figura S). Evite a área de 5 cm ao redor do umbigo. Selecione um local de injeção diferente do utilizado no dia anterior para ajudar a pele a se recuperar após a injeção.

Figura S  Limpe o local da injeção com um lenço embebido em álcool (ver Figura T). Deixe a pele secar.

Figura T Etapa 11: Administrar a injeção  Remova cuidadosamente a tampa da agulha e descarte-a em um coletor para descarte de objetos cortantes (ver Figura U). Certifique -se de que a agulha não toque em nada antes da injeção.

 Segure a seringa no nível dos olhos com a agulha apontando para cima.

Figura U  Verifique se há alguma bolha de ar. Se houver bolhas de ar, remova-as tocando com o dedo na lateral da seringa até que elas subam em direção à ponta (veja a Figura V).

Figura V  Em seguida, empurre lentamente o êmbolo para cima até que uma pequena quantidade de líquido goteje da agulha (ver Figura W).

Figura W  Use delicadamente uma mão para beliscar a pele que foi limpa entre o polegar e o indicador, fazendo uma dobra (ver Figura X).

 Segure a dobra durante toda a injeção.

Figura X  Use a outra mão para inserir a agulha na dobra da pele em um ângulo de 45 a 90 graus (ver Figura Y).

 Empurre o êmbolo da seringa para baixo até que toda a solução seja injetada na pele.

 Puxe a agulha no mesmo ângulo em que a inseriu. Não esfregue o local da injeção.

Figura Y Etapa 12: Após a injeção  Logo após a injeção, mova a proteção de segurança da agulha sobre a agulha até que ela se encaixe no lugar (ver Figura Z).

 Caso esteja sangrando no local da injeção, coloque uma bola de algodão sobre a pele imediatamente. Pressione suavemente a bola de algodão até que o sangramento pare.

Figura Z Etapa 13: Descarte a seringa e o frasco-ampola usados  Descarte a seringa com a agulha e o frasco com o adaptador em um coletor para descarte de objetos perfurocortantes imediatamente após o uso.

MS – 1.8326.0480 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado e Importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira Fabricado por Patheon Italia S.p.A.

Monza - Itália Embalado por:

Enestia Belgium NV Hamont-Achel – Bélgica

IB160519B

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Versão para o profissional de saúde

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Identificação do medicamento

CABLIVI ® (caplacizumabe) Sanofi Medley Farmacêutica Ltda. pó liofilizado para solução injetável 10 mg solução para diluição 1 mL

CABLIVI® caplacizumabe 10 mg

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Apresentação

CABLIVI® (caplacizumabe) pó liofilizado para solução injetável: embalagem com 1 frasco-ampola com 10 mg de caplacizumabe e 1 seringa preenchida com 1 mL de água para injetáveis.

Uso intravenoso (iv) e uso subcutâneo

Uso adulto

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Composição

Cada frasco-ampola de pó liofilizado branco contendo 10 mg de caplacizumabe.

Excipientes (sacarose, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80) Cada seringa preenchida de diluente contém 1 mL de água para injetáveis.

Indicação

CABLIVI® é indicado no tratamento de adultos com um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTTa), em conjunto com troca plasmática e imunossupressão.

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança de caplacizumabe em adultos com um episódio de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTTa) foram estabelecidas no estudo clínico de Fase III, HERCULES – contemplando um total de 145 pacientes.

HERCULES HERCULES, um estudo fase III duplo-cego, controlado por placebo, no qual 145 pacientes ([com idade média de 45 anos (18 a 79 anos), sendo 69% do sexo feminino e 73% brancos]) com um episódio de PTTa foram randomizados na proporção de 1:1 para receber CABLIVI® (n=72) ou placebo (n=73) em combinação com troca plasmática e imunossupressão. As características da doença na linha de base eram típicas de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTTa). Os pacientes foram estratificados de acordo com a gravidade do envolvimento neurológico (pontuação da escala de coma de Glasgow ≤12 ou 13 a 15). Pacientes com sepse, infecção por E. coli 0157, síndrome hemolítica urêmica atípica, coagulação intravascular disseminada ou púrpura trombocitopênica trombótica congênita não foram elegíveis para a inscrição.

Foi administrada aos pacientes uma única injeção intravenosa de caplacizumabe 10 mg ou placebo antes da realização da primeira troca plasmática no estudo. Após esta etapa, foi administrada uma injeção subcutânea diária de caplacizumabe ou placebo após a finalização de cada troca plasmática pela duração do período diário de troca plasmática e por 30 dias depois.

Se ao final desse período de tratamento houvesse evidência de atividade imunológica persistente subjacente à doença, como níveis de atividade ADAMTS13 suprimidos permanecerem presentes (ou seja, indicativo de um risco iminente de recorrência), o tratamento poderia ser estendido semanalmente por um período máximo de 4 semanas, juntamente com otimização de imunossupressão.

Pacientes que apresentaram recorrência durante o tratamento medicamentoso do estudo foram transferidos para um estudo não-cego de caplacizumabe. Esses pacientes receberam novamente o tratamento pela duração da troca plasmática diária e por 30 dias depois. Se, no final deste período de tratamento, houve evidências de doença imunológica subjacente em andamento, o tratamento aberto com caplacizumabe pode ser estendido semanalmente por um período máximo de 4 semanas, juntamente com a otimização da imunossupressão.

Os pacientes tiveram acompanhamento durante 1 mês após a descontinuação do tratamento. Em casos de recorrência durante o período de acompanhamento (após todo o tratamento medicamentoso do estudo ter sido interrompido), não houve reinício do caplacizumabe e a recorrência deveria ser tratada de acordo com o padrão de atendimento.

A duração mediana do tratamento com caplacizumabe no período duplo cego do estudo foi de 35 dias. No HERCULES, os pacientes foram tratados até no máximo 65 dias.

A eficácia do CABLIVI® em pacientes com PTTa foi estabelecida com base no tempo até a resposta da contagem de plaquetas (contagem de plaquetas ≥150.000 / μL seguida pela interrupção da troca plasmática diária em 5 dias). O tratamento com caplacizumabe resultou em uma redução estatisticamente significativa no tempo de resposta à contagem de plaquetas (p <0,01). Os pacientes tratados com caplacizumabe apresentaram 1,55 vezes mais chances de obter resposta da contagem de plaquetas em um determinado momento, em comparação aos pacientes tratados com placebo.

O tratamento com caplacizumabe resultou em uma redução de 74% na porcentagem de pacientes com morte relacionada ao PTTa, recorrência de PTTa ou pelo menos um evento tromboembólico importante durante o tratamento medicamentoso do estudo (p <0,0001 - consulte a Tabela 1).

Tabela 1 – Pacientes no estudo HERCULES com morte relacionada a PTTa, recorrência de PTTa ou pelo menos um evento tromboembólico importante emergente do tratamento durante o período de tratamento com medicamentos do estudo (População ITT) Número de pacientes com caplacizumabe N=72 Placebo N=73 n (%)* n (%) Morte relacionada a PTTa 0 3 (4,1) Recorrência de PTTa (exacerbação) 3 (4,2) 28 (38,4) Pelo menos um evento tromboembólico importante emergente do tratamento 6 (8,5) 6 (8,2) Total 9 (12,7) 36 (49,3) N = número de pacientes na população de interesse (por grupo de tratamento); n = número de pacientes com eventos; TTP = púrpura trombocitopênica trombótica; ITT = intenção de tratar; * = com base em 71 pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo.

A proporção de pacientes com recorrência de PTTa no período geral do estudo (ou seja, o período de tratamento medicamentoso mais os 28 dias de acompanhamento após a descontinuação do tratamento medicamentoso) foi 67% menor no grupo caplacizumabe (12,7%) em comparação ao grupo placebo (38,4%) (p <0,001). Nos 6 pacientes do grupo caplacizumabe que apresentaram recorrência de PTTa durante o período de acompanhamento (ou seja, uma recaída), os níveis de atividade do ADAMTS13 foram <10% no final do tratamento medicamentoso do estudo, indicando que a doença imunológica subjacente ainda estava ativa no momento em que o caplacizumabe foi interrompido.

Nenhum paciente tratado com caplacizumabe apresentou doença refratária (definida como ausência de duplicação de plaquetas após 4 dias de tratamento padrão e LDH elevado), em comparação com três pacientes (4,2%) tratados com placebo.

Observou-se uma tendência à normalização mais rápida dos marcadores de danos aos órgãos, lactato desidrogenase, troponina I cardíaca e creatinina sérica em pacientes tratados com caplacizumabe.

O tratamento com caplacizumabe reduziu o número médio de dias de troca plasmática, o volume de plasma usado, o tempo médio de permanência na Unidade de Terapia Intensiva e o tempo médio de hospitalização durante o período de tratamento medicamentoso do estudo (ver Tabela 2).

Tabela 2- Número de dias de troca plasmática, volume de plasma utilizado, tempo de permanência na Unidade de Terapia Intensiva e tempo de hospitalização durante o período de tratamento medicamentoso do estudo HERCULES (População ITT) caplacizumabe N=72 Placebo N=73 Média* (DP)* Média (DP) Número de dias de troca plasmática 5,8 (0,51) 9,4 (0,81) Volume total de plasma utilizado (L) 21,3 (1,62) 35,9 (4,17) Número de dias de permanência na Unidade de Terapia Intensiva 3,4 (0,4) (n=28) 9,7 (2,1) (n=27) Número de dias de hospitalização 9,9 (0,7) 14,4 (1,2) N = número de pacientes na população de interesse (por grupo de tratamento);

DP = desvio padrão; ITT = intenção de tratar; * = baseado em 71 pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento alvo do estudo; n = número de pacientes admitidos na Unidade de Terapia Intensiva

PÓS-HERCULES O estudo pós-HERCULES foi um sub estudo de Fase III, de 36 meses de acompanhamento do HERCULES (estudo principal) para avaliar os resultados a longo prazo, bem como a segurança e eficácia do uso repetido de CABLIVI® em pacientes que sofreram uma recorrência de PTTa.

No geral, 104 dos 108 pacientes que completaram o estudo HERCULES (75 que receberam CABLIVI® no HERCULES, dos quais 49 não tiveram recorrências de PTTa antes da inclusão no pós-HERCULES, e 29 que receberam o padrão de tratamento (PDT)) entraram no estudo pós-HERCULES no qual os pacientes compareceram a visitas duas vezes ao ano. Os pacientes poderiam receber CABLIVI® não-cego para o tratamento de uma recorrência de PTTa juntamente ao PDT.

Na população de recorrência (pelo menos 1 recorrência no Pós-HERCULES), 19 pacientes tiveram pelo menos 1 recorrência de PTTa. No geral, 13 pacientes tiveram uma primeira recorrência tratada com caplacizumabe. Destes, 9 pacientes repetiram o uso de caplacizumabe durante o pós-HERCULES, todos se recuperaram.

O perfil geral de segurança do retratamento com caplacizumabe foi consistente com o observado em outros estudos clínicos de PTTa.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação O caplacizumabe é um nano anticorpo bivalente humanizado (fragmento de anticorpo) que consiste em dois blocos de construção humanizados idênticos (PMP12A2hum1), geneticamente ligados por um ligante de três alanina, visando o domínio A1 do fator de von Willebrand e inibindo a interação entre o fator de von Willebrand e as plaquetas. Como tal, o caplacizumabe evita a agregação plaquetária mediada por Fator de von Willebrand de alto peso molecular, característica da PTTa. Também afeta a disposição do fator de von Willebrand, levando a reduções transitórias dos níveis totais de antígeno do fator de von Willebrand e à redução concomitante dos níveis de fator VIII: C durante o tratamento.

Propriedades Farmacodinâmicas Inibição alvo O efeito farmacológico do caplacizumabe na inibição do alvo foi avaliado usando dois biomarcadores para a atividade do fator de von Willebrand; agregação plaquetária induzida por ristocetina (RIPA) e cofator de ristocetina (RICO). A inibição total da agregação plaquetária mediada pelo fator von Willebrand pelo caplacizumabe é indicada pelos níveis de atividade do RIPA e RICO que caem abaixo de 10% e 20%, respectivamente. A dose subcutânea de 10 mg em pacientes com PTTa provocou inibição total da agregação plaquetária mediada pelo fator von Willebrand, como evidenciado pelos níveis de atividade do RICO <20% aproximadamente 4 horas após a dose e durante o período de tratamento. A atividade do RICO retornou aos valores basais dentro de 7 dias após a descontinuação do medicamento.

Disposição alvo O efeito farmacológico do caplacizumabe na disposição alvo foi medido usando o antígeno do fator von Willebrand e a atividade de coagulação do fator VIII (fator VIII: C) como biomarcadores. Após a administração repetida de caplacizumabe, observou-se uma diminuição de 30-50% nos níveis de antígeno do fator de von Willebrand em estudos clínicos, atingindo um máximo em 1-2 dias após o tratamento. Como o fator de von Willebrand atua como portador do fator VIII, os níveis reduzidos de antígeno do fator de von Willebrand resultaram em uma redução semelhante nos níveis de fator VIII: C. O antígeno do fator de von Willebrand reduzido e os níveis de FVIII: C foram transitórios e retornaram à linha de base após a interrupção do tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do caplacizumabe foi avaliada em sujeitos saudáveis após uma única infusão intravenosa e após uma única e repetidas injeções subcutâneas. A farmacocinética em pacientes com PTTa foi avaliada após uma única e repetidas injeções intravenosas.

CABLIVI® exibe uma farmacocinética não proporcional à dose, caracterizada pela disposição mediada pelo alvo.

Absorção Após administração subcutânea, caplacizumabe é rapidamente e quase completamente absorvido (F estimado > 0,901) na circulação sistêmica.

Em voluntários saudáveis com administração subcutânea de caplacizumabe uma vez ao dia, a concentração máxima foi observada em 6 – 7 horas após a administração e o estado estacionário Distribuição Após a absorção, caplacizumabe liga-se ao alvo e é distribuído aos órgãos bem perfundidos. Em pacientes com PTTa o volume central de distribuição estimado é de 6,33 L.

Metabolismo/Eliminação Presume-se que o caplacizumabe ligado ao alvo seja catabolizado no fígado, enquanto que o caplacizumabe não ligado é eliminado por via renal. A farmacocinética do caplacizumabe depende da expressão do fator de von Willebrand alvo. Níveis mais altos de antígeno do fator von Willebrand, como em pacientes com PTTa, aumentam a fração do complexo droga-alvo retido na circulação. A meia-vida do caplacizumabe é, portanto, dependente da concentração e do nível alvo.

Anticorpos Antidrogas Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do caplacizumabe em pacientes com anticorpos antidrogas pré-existentes ou emergentes do tratamento.

Populações Especiais A farmacocinética do caplacizumabe foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população em dados farmacocinéticos reunidos. As diferenças nas diferentes subpopulações foram investigadas. Nas populações estudadas, sexo e idade (18 a 79 anos), raça, grupo sanguíneo, tratamento concomitante (anticoagulantes, imunossupressores, antibióticos) e a classe de anticorpos antidrogas não afetaram a farmacocinética do caplacizumabe. Enquanto o peso corporal afetou os parâmetros de disposição, não se espera que o nível de exposição previsto resulte em efeitos farmacodinâmicos significativamente diferentes na faixa estudada de 50 a 150 kg.

Não foram realizados estudos formais dos efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética de CABLIVI®.

Pacientes com insuficiência renal leve (CrCl: 60 a 90 mL/min), moderada (CrCl: 30 a 60 mL/min) ou grave (CrCl: 15 a 30 mL/min) foram incluídos na população PTTa estudada. No modelo PK/PD da população, o comprometimento renal grave foi associado a um aumento mínimo na exposição prevista (AUCss). Nos estudos clínicos de pacientes com PTTa, aqueles com insuficiência renal grave não apresentaram risco adicional de eventos adversos.

DADOS DE SEGURANÇA NÃO CLÍNICOS Toxicologia Animal e/ou Farmacologia Foram realizados estudos de toxicologia em porquinhos-da-índia e macacos cynomolgus com doses produzindo exposições respectivas de 50 e 24 vezes a exposição esperada (AUC) a partir da dose diária humana de 10 mg e a farmacologia de segurança foi conduzida como parte dos estudos de dose repetida.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico do caplacizumabe, pois esses testes não são relevantes para os biológicos. Com base em uma avaliação de risco de carcinogenicidade, estudos dedicados não foram considerados necessários.

Estudos em animais dedicados avaliando os efeitos do caplacizumabe na fertilidade masculina e feminina não foram realizados. Em estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus, não foi observado impacto do caplacizumabe nos parâmetros de fertilidade em animais machos (tamanho testicular, função espermática, análise histopatológica de testículo e epidídimo) e fêmea (análise histopatológica de órgãos reprodutivos, citologia vaginal periódica).

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao caplacizumabe ou a qualquer excipiente da formulação.

Advertências e precauções

Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao caplacizumabe ou a qualquer excipiente da formulação.

Sangramento Caplacizumabe aumenta o risco de sangramento. Foram notificados casos de hemorragia grave, incluindo hemorragia fatal e com risco de vida em pacientes fazendo o uso de caplacizumabe, principalmente naqueles que utilizam agentes antiplaquetários ou anticoagulantes concomitantes. O caplacizumabe deve ser usado com cautela em pacientes com condições subjacentes que podem predispô-los a um risco maior de sangramento.

Interrompa o uso de CABLIVI® se ocorrer sangramento clinicamente significativo e monitore a quantidade de plaquetas. Se necessário, o fator de von Willebrand concentrado pode ser administrado para corrigir rapidamente a hemostasia. Se o CABLIVI® for reiniciado, monitore cuidadosamente os sinais de sangramento.

Uso concomitante de anticoagulantes orais, agentes antiplaquetários, medicamentos trombolíticos ou heparina O risco de sangramento aumenta com o uso concomitante de CABLIVI® com medicamentos que afetam a hemostasia e a coagulação. O início ou a continuação do tratamento com anticoagulantes orais (por exemplo, antagonistas da vitamina K ou anticoagulantes orais diretos [DOAC], como inibidores de trombina ou inibidores do fator Xa), agentes antiplaquetários, medicamentos trombolíticos como uroquinase, ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) (por exemplo, alteplase) ou heparina requer uma avaliação de benefício/risco e monitoramento clínico rigoroso.

Uso concomitante de agentes antiplaquetários e/ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) Embora nenhum risco aumentado de sangramento tenha sido observado em ensaios clínicos, o tratamento concomitante com agentes antiplaquetários e/ou HBPM requer uma avaliação de risco/benefício risco e monitoramento clínico rigoroso.

Pacientes com coagulopatias Devido a um risco potencial aumentado de sangramento, o uso de caplacizumabe em pacientes com coagulopatias subjacentes (por exemplo, hemofilia, outras deficiências dos fatores de coagulação) deve ser acompanhado por monitoramento clínico rigoroso.

Pacientes submetidos à cirurgia Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva, a um procedimento odontológico invasivo ou a outras intervenções invasivas, o paciente deve ser aconselhado a informar o médico ou dentista que está usando caplacizumabe e recomenda-se suspender o tratamento por pelo menos 7 dias antes da intervenção planejada. O paciente também deve notificar o médico que supervisiona o tratamento com caplacizumabe sobre o procedimento planejado. Depois que o risco de sangramento cirúrgico for resolvido e o CABLIVI® for retomado, monitore de perto os sinais de sangramento.

Se for necessária cirurgia de emergência, recomenda-se o uso do concentrado de fator de von Willebrand para corrigir a hemostasia Insuficiência hepática grave Não foram realizados estudos formais com caplacizumabe em pacientes com insuficiência hepática grave e não há dados disponíveis sobre o uso de caplacizumabe nessas populações. O uso de CABLIVI® em pacientes com insuficiência hepática grave requer uma avaliação benefício/risco e um acompanhamento clínico rigoroso devido a um risco potencial aumentado de sangramento.

Recidiva de PTTa após suspensão ou interrupção do uso de CABLIVI ® Casos de recidiva de PPTa foram relatados nos ensaios clínicos, especialmente dentro de 30 dias após a descontinuação de

CABLIVI ® (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS; 9.2 Reações Adversas em Ensaios Clínicos). A maioria das recidivas ocorreu entre 4 a 11 dias após a interrupção de CABLIVI ®. Para a maioria dos pacientes que tiveram recaída dentro de 30 dias após a descontinuação do tratamento com CABLIVI ®, os níveis de atividade de ADAMTS13 foram <10% no final do tratamento com CABLIVI ®, indicando que a doença imunológica subjacente ainda estava ativa no momento em que o caplacizumabe foi interrompido. Portanto, os pacientes, especialmente aqueles com atividade de ADAMTS13 <10% no momento da descontinuação de CABLIVI ® ou próximo à descontinuação, devem ser monitorados de perto para contagens de plaquetas e sinais de PTTa antes do diagnóstico precoce de recidiva após suspender ou interromper o uso de CABLIVI ®.

Durante os 3 anos de acompanhamento, não houve aumento na incidência de recaídas ou exacerbações de PTTa naqueles pacientes que receberam inicialmente caplacizumabe ou placebo no estudo HERCULES.

Pacientes em pediatria A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Gravidez e aleitamento O uso de CABLIVI® não é recomendado durante a gravidez. Não há dados disponíveis sobre o uso de CABLIVI® em mulheres grávidas. Não é possível tirar conclusões sobre se o caplacizumabe é ou não seguro para uso durante a gravidez. O CABLIVI® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais para a mãe superarem os riscos potenciais, incluindo aqueles para o feto. Todos os pacientes que recebem CABLIVI®, incluindo mulheres grávidas, correm risco de sangrar. Monitore gestantes e recém-nascidos quanto a qualquer evidência de sangramento excessivo.

Não há dados disponíveis sobre a presença de CABLIVI® no leite humano, efeito sobre a produção de leite ou os efeitos sobre o lactente. Não é possível tirar conclusões sobre se o caplacizumabe é ou não seguro para uso durante a amamentação.

CABLIVI® deve ser utilizado durante a amamentação apenas se os benefícios potenciais para a mãe superarem os riscos potenciais, incluindo os da criança amamentada.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo Os efeitos do caplacizumabe na fertilidade em humanos são desconhecidos. Estudos em animais dedicados avaliando os efeitos do caplacizumabe na fertilidade masculina e feminina não foram realizados. Em um estudo de toxicidade de dose repetida de 13 semanas em macacos cynomolgus, não foi observado impacto do caplacizumabe nos parâmetros de fertilidade masculina e feminina.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não houve estudos para investigar o efeito do caplacizumabe no desempenho de direção ou na capacidade de operar máquinas. Não são previstos efeitos prejudiciais em tais atividades a partir da farmacologia do caplacizumabe. Com base no perfil de segurança clínica, não se espera que o caplacizumabe influencie a capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não há dados disponíveis sobre o uso a longo prazo de CABLIVI®.

Atenção diabéticos: este medicamento contém açúcar.

Interações medicamentosas

Nenhum estudo relacionado a interação medicamentosa foi conduzido com caplacizumabe.

Nenhum estudo de interação avaliando o uso de caplacizumabe com anticoagulantes orais (como, por exemplo, antagonistas da vitamina K ou anticoagulantes orais diretos [DOAC] como inibidores da trombina ou inibidores do fator Xa), agentes antiplaquetários, medicamentos trombolíticos como uroquinase, ativador do plasminogênio tecidual (tPA) (por exemplo, alteplase) ou heparina foram conduzidos (veja em 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Este medicamento deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Conservar na embalagem original para proteger da luz. Não congelar.

CABLIVI® (frasco fechado) pode ser armazenado a uma temperatura não superior a 30°C por um único período de até 2 meses, mas não além do prazo de validade. Não retorne o CABLIVI® ao armazenamento refrigerado após armazenamento em temperatura ambiente.

Após reconstituição A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 4 horas a 2ºC - 8ºC.

Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição impeça o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser utilizado imediatamente.

Prazo de validade: 60 meses após a data de fabricação (frasco fechado a 2ºC - 8ºC) Número do lote e datas de fabricação e validade: consulte a embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Mantenha-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas CABLIVI® é um pó liofilizado branco. O solvente é um líquido transparente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Posologia e modo de usar

O tratamento com CABLIVI® deve ser um complemento da troca plasmática e da terapia imunossupressora.

O tratamento com CABLIVI® deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento de pacientes com microangiopatias trombóticas.

O caplacizumabe deve ser administrado após o início da terapia de troca plasmática. A dose recomendada de CABLIVI® é a seguinte:

Primeira dose Primeiro dia de tratamento: injeção intravenosa de 10 mg pelo menos 15 minutos antes da troca plasmática, seguida por injeção subcutânea de 10 mg após a conclusão da troca plasmática naquele dia.

Doses subsequentes Administração subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe após a conclusão de cada troca plasmática durante o tratamento diário de troca plasmática.

Tratamento após período de troca plasmática Injeção subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe por 30 dias após a interrupção do tratamento diário de troca plasmática.

Se, no final deste período, houver evidência de doença imunológica não resolvida, recomenda-se otimizar o regime de imunossupressão e continuar a administração subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe até que os sinais da doença imunológica subjacente sejam resolvidos (por exemplo, normalização sustentada do nível de atividade do ADAMTS13).

Recomenda-se suspender o tratamento se o paciente apresentar mais de duas recorrências de PTTa enquanto estiver usando

Cablivi®.

Dose perdida A primeira dose de CABLIVI® deve ser administrada por via intravenosa antes da troca plasmática inicial. Se a administração da primeira dose intravenosa de CABLIVI® for perdida e a plasmaférese já tiver sido administrada, a primeira dose de CABLIVI® ainda deve ser administrada por via intravenosa e a próxima dose deve ser administrada por via subcutânea no dia seguinte, de acordo com o cronograma de administração de dose habitual. A administração diária e a continuidade do tratamento são críticas. Contudo, se faltar uma dose de CABLIVI® durante o período de permuta plasmática, deve ser administrada o mais rapidamente possível. Se uma dose de CABLIVI® for perdida após o período de troca plasmática, ela poderá ser administrada dentro de 12 horas após o horário programado de administração. Após 12 horas, a dose esquecida deve ser pulada e a próxima dose diária administrada de acordo com o esquema posológico usual.

Descontinuação para cirurgia e outras intervenções Reter o tratamento com CABLIVI® 7 dias antes da cirurgia eletiva, procedimentos odontológicos invasivos ou outras intervenções invasivas (consulte 5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES).

A primeira dose deve ser administrada por injeção intravenosa por um profissional de saúde. As doses subsequentes devem ser administradas por injeções subcutâneas no abdômen por um profissional de saúde.

Não injetar na área ao redor do umbigo e não usar o mesmo quadrante abdominal para injeções consecutivas.

Na ausência de estudos de compatibilidade, o CABLIVI® não deve ser misturado com outros medicamentos. Para administração intravenosa, se estiver usando uma linha intravenosa, a linha pode ser lavada com 0,9% de injeção de cloreto de sódio ou injeção de glicose a 5% (p/v).

Populações Especiais Pacientes idosos Os estudos clínicos de CABLIVI® não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens. Embora a experiência com o uso de caplacizumabe em idosos seja limitada, não há evidências que sugiram que o ajuste da dose ou precauções especiais sejam necessárias para pacientes idosos (consulte 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Comprometimento renal (diminuição da função renal) Não é necessário ajuste da dose em doentes com comprometimento renal.

Comprometimento hepático (diminuição da função hepática) Não existem dados em doentes com comprometimento hepático, uma vez que não foram realizados estudos formais de caplacizumabe nestes doentes. Com base no metabolismo do caplacizumabe, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática (consulte 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Em caso de insuficiência hepática crônica, consulte 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para considerações especiais em pacientes com insuficiência hepática grave.

Reações adversas

A seguinte classificação de frequência do CIOMS é usada, quando aplicável:

Muito comum ≥ 10%; Comum ≥ 1 e <10%; Pouco frequentes ≥ 0,1 e <1%; Raro ≥ 0,01 e <0,1%; Muito raro <0,01%;

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

A segurança do CABLIVI® foi avaliada em dois estudos clínicos controlados por placebo (HERCULES, em que 71 pacientes receberam caplacizumabe; e TITAN (Fase II), em que 35 pacientes receberam CABLIVI®). Os dados descritos abaixo e em 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES refletem a exposição ao CABLIVI® durante os períodos cegos de ambos os estudos, que incluem 106 pacientes com PTTa que receberam pelo menos uma dose, com idades entre 18 e 79 anos, dos quais 69% eram do sexo feminino e 73% eram brancos. A duração média do tratamento com CABLIVI® foi de 35 dias (intervalo de 1-77 dias).

As reações adversas mais frequentemente relatadas (> 15%) foram epistaxe, dor de cabeça e sangramento gengival. Sete pacientes (7%) no grupo CABLIVI® experimentaram uma reação adversa que levou ao estudo da descontinuação do medicamento. Nenhuma das reações adversas que levaram à descontinuação foi observada em mais de 1% dos pacientes.

Entre os 106 pacientes tratados com CABLIVI® durante os estudos TITAN e HERCULES, os efeitos adversos hemorrágicos graves relatados em ≥2% dos pacientes incluíram epistaxe (4%). Um caso de hemorragia subaracnóidea foi observado em cada estudo, o que poderia estar relacionado à PTTa ou ao tratamento.

As reações adversas que ocorreram em ≥2% dos pacientes tratados com CABLIVI® e com mais frequência do que naqueles tratados com placebo nos dados agrupados dos dois estudos estão resumidas na Tabela 3:

Tabela 3 - Reações adversas em ≥ 2% dos pacientes tratados com caplacizumabe e mais frequentes que o placebo durante os períodos cegos dos estudos TITAN e HERCULES *Urticária: foi observada principalmente durante o período de troca de plasma Eventos de Sangramento – Frequência comum (Comum ≥ 1 e <10%):

Houve 2 notificações dos estudos de fase II e III de PTTa de hemorragia subaracnóidea e uma notificação de infarto cerebral hemorrágico, hemorragia ocular, hemoptise, hematêmese, melena e hemorragia gastrointestinal superior.

Estudo pós-HERCULES Nove participantes receberam uso repetido de CABLIVI® durante a fase de acompanhamento após o estudo HERCULES para o tratamento de uma recidiva de PTTa: 4 foram randomizados para CABLIVI® no estudo original, 4 receberam CABLIVI® para uma recidiva anterior no estudo original e 1 foi randomizado para tratamento padrão no estudo original, mas recebeu CABLIVI® duas vezes para 2 recidivas após o estudo. Na população de uso repetido, 55,6% dos participantes tratados com CABLIVI® durante sua primeira recidiva e 33,3% dos participantes tratados com CABLIVI® durante sua segunda recidiva experimentaram pelo menos 1 evento hemorrágico. Houve 2 eventos de hipersensibilidade não graves relatados em 1 participante tratado com CABLIVI® durante o primeiro período de recidiva. Dos pacientes que receberam retratamento, o perfil de segurança foi geralmente semelhante ao observado nos estudos TITAN e HERCULES sendo observadas reações adversas adicionais de hipersensibilidade (n=2) e hemorragia do trato urinário, que levou à descontinuação de CABLIVI® (n=1).

Os dados que suportam o perfil de segurança do tratamento repetido com CABLIVI® (caplacizumabe) na recorrência de PTTa estão disponíveis em um número limitado de pacientes.

Imunogenicidade Para pacientes tratados com CABLIVI®, os anticorpos antidrogas emergentes do tratamento (TE ADA) foram detectados em 8,6% dos pacientes no estudo TITAN e 3,1% dos pacientes no estudo HERCULES. Para o estudo HERCULES, TE ADA foram caracterizados como tendo potencial neutralizante em 4,1% dos pacientes. Não houve impacto observado na eficácia ou segurança clínica devido à imunogenicidade.

Reações adversas Pós-Comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de CABLIVI®. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao caplacizumabe.

Desordens gerais e condições no local de administração: Reações no local da injeção, incluindo dor no local da injeção, hematomas no local da injeção e eritema no local da injeção.

Frequência: Desconhecido.

Reação adversa Caplacizumabe (N=106) n (%) Placebo (N=110) n (%) Frequência Sangramento gengival 17 (16) 3 (3) Muito comum Fadiga 16 (15) 10 (9) Muito comum Pirexia 14 (13) 12 (11) Muito comum Dor de cabeça 22 (21) 15 (14) Muito comum Parestesia 12 (12) 11 (10) Muito comum Epistaxe 31 (29) 6 (6) Muito comum Urticária* 15 (14) 7 (6) Muito comum Hemorragia retal 4 (4) 0 (0) Comum Hematoma da parede abdominal 3 (3) 1 (1) Comum Hemorragia no local de injeção 6 (6) 1 (1) Comum Prurido no local de injeção 3 (3) 0 (0) Comum Mialgia 6 (6) 2 (2) Comum Dor nas costas 7 (7) 4 (4) Comum Hematúria 4 (4) 3 (3) Comum Infecção no trato urinário 6 (6) 4 (4) Comum Hemorragia vaginal 5 (5) 2 (2) Comum Menorragia 4 (4) 1 (1) Comum Dispneia 10 (9) 5 (5) Comum

Desordens do Sistema Sanguíneo e Linfático: Sangramento grave, incluindo eventos fatais e com risco de vida.

Frequência: Desconhecido.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em caso de sobredosagem, com base na ação farmacológica do caplacizumabe, existe o potencial de aumento do risco de sangramento.

Recomenda-se um monitoramento cuidadoso dos sinais e sintomas de sangramento. Se necessário, o uso do concentrado de fator de von Willebrand pode ser considerado para corrigir a hemostasia.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS MS – 1.8326.0480 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796 Registrado e Importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ 10.588.595/0010-92 Fabricado por:

Patheon Italia S.p.A.

Monza - Itália Embalado por:

Enestia Belgium NV Hamont-Achel - Bélgica IB121023 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 23/11/2023.

Manual de instrução de uso de

Cablivi ®

 Para cada injeção, é necessária uma caixa de CABLIVI®. Utilize o frasco apenas uma vez.

 Utilize apenas os suprimentos fornecidos na caixa para preparar a dose prescrita.

 Não use CABLIVI® após o prazo de validade descrito na embalagem.

Não reutilize nenhum dos suprimentos.

Consulte “Etapa 13: descarte a seringa e o frasco-ampola usados” no final destas Instruções de uso para obter maiores informações sobre o descarte.

Como o CABLIVI® deve ser armazenado?

 Armazene CABLIVI® sob refrigeração entre 2ºC e 8ºC.

 Utilize a solução de CABLIVI® imediatamente. A solução de CABLIVI® pode ser armazenada por até 4 horas sob refrigeração de 2ºC a 8ºC.

 Não retorne CABLIVI® ao refrigerador depois de ter sido armazenado à temperatura ambiente.

 Não congelar.

 Mantenha CABLIVI® no cartucho, protegendo-o da luz.

Mantenha CABLIVI® e todos os medicamentos fora do alcance e da vista das crianças.

Cada cartucho de CABLIVI® contém:

Coletor para descarte de objetos cortantes. Consulte o “Etapa 13: descarte a seringa usada” nas Instruções de uso para obter mais informações sobre o descarte.
Algodão.