Enoxaparina sódica

Identificação do medicamento

NOXX ® (enoxaparina sódica) Blau Farmacêutica S.A. Solução injetável 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL Blau Farmacêutica S/A. Página 1 de 20

MODELO DE BULA PACIENTE RDC 47/09 NOXX ® enoxaparina sódica APRESENTAÇÕES Solução injetável 20 mg / 0,2 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 40 mg / 0,4 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 60 mg / 0,6 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 80 mg / 0,8 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 100 mg / 1,0 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; USO SUBCUTÂNEO OU INTRAVENOSO (a via de administração varia de acordo com a indicação do produto). USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada seringa preenchida de NOXX ® contém: Apresentação 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 100 mg enoxaparina sódica 20,0 mg 40,0 mg 60,0 mg 80,0 mg 100,0 mg água para injetáveis q.s.p. 0,2 mL 0,4 mL 0,6 mL 0,8 mL 1,0 mL 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Este medicamento é destinado para: − tratamento da trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de um vaso) com ou sem embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão); − tratamento da angina instável (dor no peito) e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, administrado concomitantemente ao ácido acetilsalicílico; − tratamento de infarto agudo do miocárdio (morte (necrose) de parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de nutrientes e oxigênio) com elevação do segmento ST, incluindo pacientes a serem tratados clinicamente ou com subsequente intervenção coronariana percutânea (cateterismo cardíaco); − profilaxia do tromboembolismo venoso (prevenção da obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea), em particular aqueles associados à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral; − profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes acamados devido a doenças agudas incluindo insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo), falência respiratória, infecções severas e doenças reumáticas (doenças inflamatórias e degenerativas que afetam as articulações); Blau Farmacêutica S/A. Página 2 de 20 − prevenção da formação de trombo na circulação extracorpórea durante a hemodiálise (método artificial para filtrar o sangue). 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? NOXX ® (enoxaparina sódica) diminui o risco de desenvolvimento de uma trombose venosa profunda e sua consequência mais grave, a embolia pulmonar. NOXX ® (enoxaparina sódica) previne e trata estas duas patologias, evitando sua progressão ou recorrência, além de tratar a angina instável e o infarto do miocárdio. NOXX ® (enoxaparina sódica) também evita a coagulação do sangue no circuito de hemodiálise. A duração do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) pode variar de um indivíduo para o outro. A máxima atividade anti-Xa (antitrombótica) média no sangue é observada 3 a 5 horas após a administração subcutânea. NOXX ® (enoxaparina sódica) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre NOXX ® e o medicamento comparador Clexane ®, com base em estudos comparativos das propriedades farmacocinéticas /farmacodinâmicas. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser utilizado nos seguintes casos: − hipersensibilidade (alergia) à enoxaparina sódica, à heparina e seus derivados, inclusive outras heparinas de baixo peso molecular; − história de trombocitopenia induzida por heparina mediada por imunidade (HIT) nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes; − hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico (derrame cerebral) recente. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser administrado por via intramuscular. Hemorragia (sangramento) Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento em qualquer local (vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Se ocorrer sangramento, a origem da hemorragia deve ser investigada e o tratamento apropriado deve ser instituído. NOXX ® (enoxaparina sódica), assim como qualquer outra terapia anticoagulante, deve ser utilizado com cautela em condições com alto risco de hemorragia, tais como: − alterações na hemostasia (alteração nos mecanismos que controlam a formação e a dissolução de coágulos); − histórico de úlcera péptica (úlcera no estômago); − derrame cerebral recente; − hipertensão arterial (pressão alta) severa não controlada; − retinopatia diabética (lesão na retina causada pelas complicações do diabetes mellitus); − neurocirurgia ou cirurgia oftálmica (no olho) recente; − uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”). Blau Farmacêutica S/A. Página 3 de 20 Monitoramento da contagem de plaquetas (elemento do sangue que participa da coagulação sanguínea) O risco de trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) induzida por heparina também existe com heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia geralmente entre o 5º e 21º dia após o início do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica). Portanto, recomenda-se a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica). Na prática, em caso de confirmação de diminuição significativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial), o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia. Advertências Gerais As diferentes classes de heparinas de baixo peso molecular (HBPM), por exemplo, enoxaparina, dalteparina, bemiparina e nadroparina não devem ser intercambiáveis (unidade por unidade), pois existem diferenças entre elas quanto ao processo de fabricação, peso molecular, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinéticas e biológicas associadas (por exemplo, a atividade antitrombina e a interação plaquetária). Portanto, é necessário obedecer às instruções de uso de cada medicamento. Anestesia espinhal/peridural Foram relatados casos de hematoma intraespinhal (acúmulo de sangue dentro da coluna espinhal) com o uso concomitante de NOXX ® (enoxaparina sódica) e anestesia espinhal/peridural, resultando em paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com a administração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de NOXX ® (enoxaparina sódica). O risco destes eventos pode ser aumentado com a administração de doses maiores de NOXX ® (enoxaparina sódica), uso de cateter epidural no pós-operatório ou em caso de administração concomitante de medicamentos que alteram a hemostasia, tais como anti-inflamatórios não esteroidais (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”). O risco parece também ser aumentado por traumatismo ou punções espinhais (na espinha) repetidas ou em pacientes com histórico de cirurgia ou deformidade espinhal. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de NOXX ® (enoxaparina sódica) e anestesia/analgesia peridural ou espinhal, deve-se considerar o perfil farmacocinético do fármaco. A introdução e remoção do cateter devem ser realizadas quando o efeito anticoagulante de NOXX ® (enoxaparina sódica) estiver baixo; no entanto, o momento exato para chegar a um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada paciente não é conhecido. A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada por, pelo menos, 12 horas após a administração de doses baixas de NOXX ® (enoxaparina sódica), (20 mg uma vez ao dia, 30 mg uma ou duas vezes ao dia, ou 40 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 24 horas após a administração de doses mais elevadas de NOXX ® (enoxaparina sódica), (0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, 1 mg/kg duas vezes ao dia, ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Níveis de anti-Xa ainda são detectáveis neste momento e estes atrasos não são uma garantia de que um hematoma neuroaxial (espinhal) será evitado. Pacientes recebendo a dose de 0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, ou a dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia, não devem receber a segunda dose de enoxaparina no regime de duas vezes ao dia para permitir um atraso maior antes da colocação ou remoção do cateter. Da mesma forma, apesar de uma recomendação específica para o intervalo da dose subsequente de enoxaparina após a remoção do cateter não poder ser feita, considerar adiar esta dose seguinte por, pelo menos, quatro horas, com base em uma avaliação do risco-benefício, considerando tanto o risco de trombose como o risco de sangramento no contexto do procedimento e dos fatores de risco do paciente. Para pacientes com clearance de creatinina < 30 mL / minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada; considerar a duplicação do tempo de remoção de um cateter, pelo menos, 24 horas para a menor dose prescrita de enoxaparina (30 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 48 horas para a dose mais elevada (1 mg / kg / dia). Caso o médico decida administrar anticoagulantes durante o uso de anestesia peridural/espinhal ou punção lombar, deve-se empregar o monitoramento frequente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor lombar, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou fraqueza dos membros inferiores), alterações intestinais Blau Farmacêutica S/A. Página 4 de 20 e/ou urinárias. Você deve informar imediatamente a seu médico caso apresente qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intraespinhal, devem ser efetuados o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão da medula espinhal, com urgência. Trombocitopenia induzida pela heparina A utilização de enoxaparina sódica em pacientes com história de HIT mediada por imunidade nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes está contraindicada. Os anticorpos circulantes podem persistir vários anos. A enoxaparina sódica deve ser usada com extrema cautela em pacientes com história (mais de 100 dias) de trombocitopenia induzida por heparina sem anticorpos circulantes. A decisão de utilizar enoxaparina sódica neste caso, deve ser feita apenas após uma cuidadosa avaliação do risco benefício e após terem sido considerados tratamentos alternativos sem heparina. Procedimentos de revascularização coronariana percutânea Para minimizar o risco de sangramento após a instrumentação vascular durante o tratamento da angina instável e do infarto do miocárdio, devem-se respeitar precisamente os intervalos entre as doses recomendadas de NOXX ® (enoxaparina sódica). É importante estabelecer a hemostasia no local da punção após a intervenção coronariana percutânea. Caso tenha sido utilizado um dispositivo de fechamento, a bainha de acesso vascular pode ser removida imediatamente. Caso tenha sido utilizado um método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última administração intravenosa ou subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica). Se o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) continuar, a próxima dose programada de NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. Deve-se ter atenção especial ao local do procedimento para detecção de sinais de sangramento ou formação de hematoma. Gravidez e lactação Estudos em animais não demonstraram qualquer evidência de fetotoxicidade ou teratogenicidade (capacidade de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez). Em ratas prenhes, a passagem de 35S-enoxaparina sódica através da placenta para o feto é mínima. Em humanos, não existe evidência da passagem da enoxaparina sódica através da placenta durante o segundo trimestre da gravidez. Ainda não existem informações disponíveis a este respeito durante o primeiro e terceiro trimestres da gravidez. Como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em gestantes e uma vez que os estudos realizados em animais nem sempre são bons indicativos da resposta humana, deve-se utilizar NOXX ® (enoxaparina sódica) durante a gravidez somente se o médico considerar como estritamente necessário. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Em ratas lactantes, a concentração de 35S-enoxaparina sódica ou de seus metabólitos marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável, porém, como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica). Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas Não foram realizados estudos adequados para avaliar a utilização de NOXX ® (enoxaparina sódica) na tromboprofilaxia (prevenção de formação de coágulos) em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Em um estudo clínico em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas, administrou-se enoxaparina (1 mg / kg duas vezes ao dia) para redução do risco de tromboembolismo; 2 de 8 gestantes desenvolveram coágulos resultando em bloqueio da válvula, levando a óbitos materno e fetal. Houve relatos isolados pós-comercialização de trombose da válvula em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas enquanto eram medicadas com enoxaparina para tromboprofilaxia. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco de tromboembolismo (obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea) (vide item “4. O Blau Farmacêutica S/A. Página 5 de 20 que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções – Próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Populações especiais Pacientes idosos: não foi observado aumento na tendência de hemorragia em idosos com doses profiláticas. Porém, pacientes idosos (especialmente pacientes com idade igual ou maior a 80 anos) podem ter um aumento no risco de complicações hemorrágicas com doses terapêuticas. Portanto, aconselha-se um monitoramento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). Pacientes idosos podem apresentar retardo na eliminação de NOXX ® (enoxaparina sódica), (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). Crianças: a segurança e eficácia de NOXX ® (enoxaparina sódica) em crianças ainda não foram estabelecidas. Próteses mecânicas valvulares cardíacas: o uso de NOXX ® (enoxaparina sódica) não foi adequadamente estudado para casos de tromboprofilaxia em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Foram relatados casos isolados de trombose em próteses valvulares cardíacas em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas que receberam NOXX ® (enoxaparina sódica) para tromboprofilaxia. A avaliação destes casos é limitada devido aos fatores causais serem confusos, incluindo doenças anteriores e dados clínicos insuficientes. Alguns destes casos foram em gestantes nas quais a trombose resultou em óbitos materno e fetal. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para tromboembolismo (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções – Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Insuficiência renal (nos rins): em pacientes com insuficiência renal, existe aumento da exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica), aumentando também o risco de hemorragia. Como a exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica) aumenta significativamente em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL / min), o ajuste posológico é recomendado para dosagens terapêuticas e profiláticas. Embora não seja recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL / min) e leve (clearance de creatinina 50-80 mL / min), é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). Peso baixo: um aumento na exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica) em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres e homens com baixo peso (< 45 kg e < 57 kg, respectivamente), que pode resultar em maior risco de hemorragia. Portanto, é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso nestes pacientes. Pacientes obesos: pacientes obesos apresentam risco aumentado de tromboembolismo. A segurança e a eficácia de doses profiláticas em pacientes obesos (IMC > 30 kg/m

• 2) não foram totalmente determinadas e não há consenso para ajuste de dose. Estes pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas A utilização de NOXX ® (enoxaparina sódica) não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS − medicamento-medicamento Recomenda-se a interrupção do uso de medicamentos que afetam a hemostasia (coagulação) antes do início do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica), a menos que seu uso seja estritamente indicado. Converse com seu médico caso esteja utilizando os medicamentos abaixo: Blau Farmacêutica S/A. Página 6 de 20
• salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo o cetorolaco; ● dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel; ● glicocorticoides sistêmicos; ● agentes trombolíticos e anticoagulantes; ● outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa. Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar NOXX ® (enoxaparina sódica) sob cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial quando apropriado. − medicamento-exame laboratorial Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, NOXX ® (enoxaparina sódica) não influencia significativamente o tempo de sangramento e os testes de coagulação sanguínea global, nem afeta a agregação plaquetária (união de plaquetas) ou a ligação do fibrinogênio (proteína do sangue relacionada à coagulação sanguínea) às plaquetas. Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e do tempo de coagulação ativada (TCA) (exames laboratoriais que avaliam a coagulação) com a administração de doses mais altas. Aumentos no TTPa e TCA não estão linearmente correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica de NOXX ® (enoxaparina sódica), sendo, portanto, inadequados e inseguros para monitoramento da atividade de NOXX ® (enoxaparina sódica). Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30ºC), protegido da luz. Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após abertas, as seringas de NOXX ® (enoxaparina sódica) devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, esta deverá ser descartada. Características do medicamento Solução injetável clara e límpida. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? MODO DE USAR A via de administração de NOXX ® (enoxaparina sódica) varia dependendo da indicação do produto. Abaixo estão descritas as técnicas de injeção subcutânea e bolus intravenoso. Técnica de injeção subcutânea de seringas preenchidas com sistema de segurança: Blau Farmacêutica S/A. Página 7 de 20 Em caso de autoinjeção, um profissional da saúde irá informar como administrar suas injeções. É essencial que você siga exatamente estas instruções. Caso você tenha dúvidas, solicite ao profissional da saúde mais explicações. A injeção subcutânea aplicada corretamente (no tecido subcutâneo, abaixo da pele) é essencial para reduzir a dor e ferimento no local da injeção. Para evitar ferimentos acidentais com a agulha após a injeção, as seringas preenchidas são providas de um dispositivo de segurança automático. ● Preparo do local para injeção: O local recomendado para injeção é na gordura da parte inferior do abdômen, pelo menos 5 centímetros de distância do umbigo para fora e em ambos os lados. Antes da injeção, lavar as mãos. Limpar (não esfregar) com álcool o local selecionado para injeção. Você deve selecionar um local diferente do abdômen inferior a cada aplicação. ● Preparo da seringa antes da injeção: Verifique se a seringa não está danificada e se o medicamento dentro está como uma solução límpida, sem partículas. Se a seringa estiver danificada ou o medicamento não for límpido, utilizar outra seringa. − Para as doses de 20 mg e 40 mg: Retire a capa protetora da agulha (figura 1). Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. − Para as doses de 60 mg, 80 mg e 100 mg: Retire a capa protetora da agulha (figura 1). Ajuste a dose a ser injetada (se necessário): A quantidade do medicamento a ser injetada deve ser ajustada dependendo do peso corpóreo do paciente; consequentemente, qualquer excesso do medicamento deve ser expelido antes da injeção. Segure a seringa apontando para baixo (para manter a bolha de ar na seringa) e expelindo o excesso do medicamento em um recipiente adequado. Nota: caso o excesso de medicamento não seja expelido antes da aplicação, o dispositivo de segurança não será ativado ao final da injeção. Quando não houver a necessidade de ajuste da dose, a seringa preenchida está pronta para o uso. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Se isso ocorrer, remova a gota antes da administração através de batidas no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Figura 1 Administração da injeção: Blau Farmacêutica S/A. Página 8 de 20 1. A seringa preenchida (20 mg/0,2 mL e 40 mg/0,4 mL) já está pronta para uso. Para evitar a perda da medicação, não pressione o êmbolo para expelir qualquer bolha de ar antes de administrar a injeção. 2. A injeção deve ser administrada por injeção subcutânea profunda, no tecido subcutâneo da parede abdominal, com o paciente deitado ou sentado em posição confortável, alternando entre os lados esquerdo e direito a cada aplicação. 3. A agulha deve ser introduzida perpendicularmente na espessura de uma prega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador. A prega deve ser mantida durante todo o período da injeção (figura 2). Não esfregue o local da injeção após a administração. Figura 2 4. O dispositivo de segurança é automaticamente ativado, quando o êmbolo é pressionado até o final, deste modo protegendo completamente a agulha usada e sem causar desconforto ao paciente. A ativação do dispositivo de segurança só é possível se o êmbolo for completamente abaixado. Nota: o dispositivo de segurança somente poderá ser ativado com a seringa completamente vazia. (figura 3) Figura 3 Técnica de injeção intravenosa (bolus) – Apenas para a indicação de tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser administrado através de uma linha intravenosa e não deve ser misturado ou coadministrado com outros medicamentos. Para evitar a possibilidade de mistura de NOXX ® (enoxaparina sódica) com outros medicamentos, o acesso intravenoso escolhido deve ser lavado com quantidade suficiente de solução salina ou solução dextrose antes e imediatamente após a administração do bolus intravenoso de NOXX ® (enoxaparina sódica) para limpar o dispositivo de acesso do medicamento. NOXX ® (enoxaparina sódica) pode ser utilizado com segurança com solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água. Bolus intravenoso inicial de 30 mg: utiliza-se uma seringa preenchida de NOXX ® (enoxaparina sódica) graduada e despreza-se o excesso do volume, obtendo apenas 30 mg (0,3 mL) na seringa. Injeta-se, então, a dose de 30 mg diretamente na linha intravenosa. Blau Farmacêutica S/A. Página 9 de 20 Bolus adicional para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea quando a última dose subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado: para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea, um bolus intravenoso adicional de 0,3 mg/kg deve ser administrado se a última dose subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado (vide item “6. Como devo usar este medicamento? - Posologia - Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST”). Para assegurar a precisão do pequeno volume a ser injetado, recomenda-se a diluição do medicamento para uma solução de 3 mg/mL. Para obter uma solução a 3 mg/mL, utilizando uma seringa preenchida de 60 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica), recomenda-se usar uma bolsa de infusão de 50 mL (contendo, por exemplo, solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água). Com o auxílio de uma seringa, retira-se 30 mL da solução contida na bolsa e despreza-se este volume. Aos 20 mL restantes na bolsa de infusão, injeta-se o conteúdo total de uma seringa preenchida graduada de 60 mg. Mistura-se gentilmente a solução final. Retira-se com uma seringa o volume requerido da solução para administração na linha intravenosa. Recomenda-se que esta solução seja preparada imediatamente antes de sua utilização. Após finalizada a diluição, o volume a ser injetado na linha intravenosa deve ser calculado utilizando-se a seguinte fórmula: [volume da solução diluída (mL) = peso do paciente (kg) x 0,1] ou utilizando a tabela abaixo. Volume de solução a 3 mg/mL a ser injetado na linha intravenosa Peso do paciente (kg) Dose requerida (0,3 mg/kg) (mg) Volume a ser injetado (mL) após ser diluído para a concentração final de 3 mg/mL4513,54,5501555516,55,5601866519,56,5702177522,57,5802488525,58,5902799528,59,51003010 POSOLOGIA A posologia de NOXX ® (enoxaparina sódica) é determinada pela predisposição individual de ocorrer o tromboembolismo venoso em situações desencadeantes como cirurgia, imobilização prolongada e trauma, entre outras. Dessa maneira, são considerados com risco moderado os indivíduos que apresentem os seguintes fatores predisponentes: idade superior a 40 anos, obesidade, varizes dos membros inferiores, neoplasia, doença pulmonar ou cardíaca crônica, estrogenioterapia, puerpério, infecções sistêmicas, entre outros. São considerados com alto risco os indivíduos com histórico de tromboembolismo venoso prévio, neoplasia abdominal ou pélvica, cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, entre outros. 1. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos A duração e a dose do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) baseiam-se no risco do paciente. O risco do paciente sofrer o evento tromboembólico pode ser estimado através de modelos de estratificação de risco validados. Blau Farmacêutica S/A. Página 10 de 20 Em pacientes que apresentam risco moderado de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX ® (enoxaparina sódica) é de 20 mg ou 40 mg uma vez ao dia por via subcutânea. Na cirurgia geral, a primeira injeção deve ser administrada 2 horas antes da intervenção cirúrgica. O tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Um tratamento mais prolongado pode ser apropriado em alguns pacientes e deve ser continuado enquanto houver risco de tromboembolismo venoso e até que o paciente torne-se ambulatorial. Em pacientes com alto risco de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX ® (enoxaparina sódica), administrada por via subcutânea, é de 40 mg uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia, ou de 30 mg, duas vezes ao dia, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia. ● Para os pacientes que se submetem a cirurgia ortopédica de grande porte com um risco elevado de tromboembolismo venoso, uma tromboprofilaxia (prevenção de trombose) de até 5 semanas é recomendada. ● Para pacientes submetidos a cirurgia oncológica com risco elevado de tromboembolismo venoso, recomenda-se uma tromboprofilaxia (prevenção de trombose) de até 4 semanas. Para recomendações especiais sobre o intervalo entre as dosagens para anestesia espinhal/peridural e procedimentos de revascularização coronária percutânea vide item ”4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”. 2. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes clínicos A dose recomendada para pacientes clínicos é de 40 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica), uma vez ao dia, administrada por via subcutânea. A duração do tratamento deve ser de, no mínimo, 6 dias, devendo ser continuado até que o paciente recupere a capacidade plena de se locomover, por um período máximo de 14 dias. 3. Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar A posologia de NOXX ® (enoxaparina sódica) recomendada para o tratamento da trombose venosa profunda é de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia ou 1 mg/kg, duas vezes ao dia, administrado por via subcutânea. Em pacientes com distúrbios tromboembólicos complicados, recomenda-se a administração da dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia. O tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 10 dias. A terapia anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriada e o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser mantido até que o efeito terapêutico do anticoagulante tenha sido atingido. 4. Prevenção da formação de trombo no circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise A dose recomendada é de 1 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica). Em pacientes com alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg quando o acesso vascular for duplo ou 0,75 mg/kg quando o acesso vascular for simples. Durante a hemodiálise, NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser introduzido na linha arterial do circuito, no início da sessão de hemodiálise. O efeito desta dose geralmente é suficiente para uma sessão com duração de 4 horas, entretanto, caso haja aparecimento de anéis de fibrina, por exemplo, após uma sessão mais longa que o normal, pode ser administrada dose complementar de 0,5 a 1,0 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica). 5. Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST A dose de NOXX ® (enoxaparina sódica) recomendada é de 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutânea, administrada concomitantemente com ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg, uma vez ao dia). Blau Farmacêutica S/A. Página 11 de 20 Nestes pacientes, o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser prescrito por, no mínimo, 2 dias e mantido até estabilização clínica. A duração normal do tratamento é de 2 a 8 dias. 6. Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de NOXX ® (enoxaparina sódica) é de um bolus intravenoso único de 30 mg, acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada dose e as demais doses 1 mg/kg por via subcutânea). Para pacientes com 75 anos de idade ou mais, verifique instruções específicas descritas abaixo em “Populações Especiais – Idosos”. Quando administrado em conjunto com um trombolítico (específico para fibrina ou não), NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser administrado entre 15 minutos antes e 30 minutos depois do início da terapia fibrinolítica. Todos os pacientes devem receber ácido acetilsalicílico tão logo seja diagnosticado o infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Esta medicação deve ser mantida com dosagem de 75 a 325 mg uma vez ao dia, a menos que haja contraindicação para o seu uso. A duração recomendada do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é de 8 dias ou até que o paciente receba alta do hospital, considerando-se o que ocorrer primeiro. Para pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea: se a última dose subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrada há menos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não é necessária dose adicional deste medicamento. Entretanto, caso a última dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, uma dose adicional de 0,3 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser administrada através de bolus intravenoso. Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de NOXX ® (enoxaparina sódica) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou subcutânea (dependendo da indicação terapêutica), conforme recomendado pelo médico. Populações Especiais Idosos Para o tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos (com idade igual ou maior a 75 anos), não deve ser administrado o bolus intravenoso inicial. A dose inicial é de 0,75 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada dose e as demais 0,75 mg/kg por via subcutânea). Para as demais indicações do produto, não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos que a função renal (dos rins) esteja prejudicada (vide itens ”4. O que devo saber antes de usar este medicamento?” e 6. Como devo usar este medicamento? -Posologia - Insuficiência renal”). Insuficiência renal (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”) • Insuficiência renal severa: é necessário realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), de acordo com as tabelas a seguir, uma vez que a exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica) é significativamente aumentada nesta população de pacientes. Para uso terapêutico, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa 1 mg/kg por via subcutânea, duas vezes ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1,5 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes com idade inferior a 75 anos Blau Farmacêutica S/A. Página 12 de 20 30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada) 30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos 0,75 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia SEM bolus intravenoso inicial (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada) 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia SEM bolus intravenoso inicial (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) Para uso profilático, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia Estes ajustes posológicos não se aplicam à indicação em hemodiálise. Insuficiência renal leve e moderada: embora não seja recomendado realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL/min) e leve (clearance de creatinina 50-80mL/min), é aconselhável que se faça um monitoramento clínico cuidadoso. Insuficiência hepática (do fígado): em decorrência da ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência do fígado. Anestesia espinhal/peridural: para pacientes que recebem anestesia espinhal/peridural, vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Anestesia espinhal/peridural”. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? A enoxaparina foi avaliada em mais de 15000 pacientes que receberam o medicamento em estudos clínicos. Estes estudos incluíram 1776 pacientes para profilaxia de trombose venosa profunda seguida de cirurgia ortopédica ou abdominal em pacientes com risco de complicações tromboembólicas, 1169 para profilaxia de trombose venosa profunda em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita, 559 para tratamento de trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, 1578 para tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e 10176 para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. O regime de enoxaparina sódica administrada durante estes estudos clínicos variou dependendo da indicação. A dose de enoxaparina sódica foi de 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia, para profilaxia de trombose venosa profunda seguida de cirurgia ou em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita. No tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, pacientes recebendo enoxaparina foram tratados também com uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas ou uma dose de 1,5 mg/kg por via subcutânea uma vez ao Blau Farmacêutica S/A. Página 13 de 20 dia. Nos estudos clínicos para o tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, as doses foram de 1 mg/kg, por via subcutânea, a cada 12 horas e no estudo clínico para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, o regime de enoxaparina sódica foi de 30 mg, por via intravenosa em bolus, seguida de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas. As reações adversas observadas nestes estudos clínicos e reportadas na experiência pós-comercialização estão detalhadas abaixo: Reação muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação muito rara: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação com frequência desconhecida (que não pode ser estimada a partir dos dados). As reações adversas observadas pós-comercialização são classificadas como de “frequência desconhecida”. ● Hemorragias Em estudos clínicos, hemorragias foram as reações mais comumente reportadas. Estas incluem hemorragias de grande porte, relatadas, no máximo, em 4,2% dos pacientes (pacientes cirúrgicos**). Alguns destes casos foram fatais. Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer hemorragia na presença de fatores de risco associados, tais como: lesões orgânicas suscetíveis a sangramento, procedimentos invasivos ou uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia (conjunto de mecanismos que o organismo emprega para evitar hemorragia) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Interações Medicamentosas”). Distúrbios vasculares: Profilaxia (prevenção) em pacientes cirúrgicos: − Muito comum: hemorragia* (sangramento); − Rara: hemorragia retroperitoneal (espaço anatômico atrás da cavidade abdominal). Profilaxia em pacientes sob tratamento médico: − Comum: hemorragia*. Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar: − Muito comum: hemorragia*; − Incomum: hemorragia intracraniana (dentro do crânio), hemorragia retroperitoneal. Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia*; − Rara: hemorragia retroperitoneal. Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia*; − Incomum: hemorragia intracraniana, hemorragia retroperitoneal. * como hematoma (acúmulo de sangue fora dos vasos sanguíneos), outras equimoses (extravasamento de sangue na pele) além do local da injeção, ferimento com hematoma, hematúria (sangue na urina), epistaxe (sangramento no nariz) e hemorragia gastrintestinal. Blau Farmacêutica S/A. Página 14 de 20 ** em pacientes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram consideradas de grande porte: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou (2) se acompanhado por uma diminuição da hemoglobina ≥ 2 g/dL ou transfusão de 2 ou mais unidades de produto sanguíneo. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram sempre consideradas de grande porte. ● Trombocitopenia e trombocitose Distúrbios do sangue e sistema linfático Profilaxia em pacientes cirúrgicos: − Muito comum: trombocitose (aumento de plaquetas > 400.000/mm 3); − Comum: trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas). Profilaxia em pacientes sob tratamento médico: − Incomum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar: − Muito comum: trombocitose; − Comum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: − Incomum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: − Comum: trombocitose, trombocitopenia; − Muito rara: trombocitopenia imunoalérgica. ● Outras reações adversas clinicamente relevantes Estas reações estão apresentadas abaixo, qualquer que sejam as indicações, por sistema órgão classe, frequência e ordem decrescente de gravidade. Distúrbios do sistema imune: − Comum: reação alérgica; − Rara: reação anafilática/anafilactoide (tipo de reação alérgica) - ver também experiência pós-comercialização. Distúrbios hepatobiliares (do fígado): − Muito comum: aumento das enzimas do fígado, principalmente transaminases (níveis de transaminases > 3 vezes o limite superior de normalidade). Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: − Comum: urticária (erupção na pele com coceira), prurido (coceira e/ou ardência), eritema (vermelhidão); − Incomum: dermatite bolhosa (tipo de reação alérgica na pele). Distúrbios gerais e condições no local da administração: − Comum: hematoma, dor e outras reações no local da injeção (como edema, hemorragia, hipersensibilidade, inflamação, tumoração (inchaço), dor ou reação não especificada); − Incomum: irritação no local, necrose na pele do local de injeção. Investigação: − Rara: hiperpotassemia (aumento do potássio no sangue). Experiência pós-comercialização Blau Farmacêutica S/A. Página 15 de 20 As reações adversas a seguir foram identificadas durante o período após a aprovação do uso de medicamentos contendo enoxaparina sódica (mesmo princípio ativo de NOXX ®) (enoxaparina sódica). As reações adversas são derivadas de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados). Distúrbios do sistema imune: − Reação anafilática/anafilactoide, incluindo choque. Distúrbios do sistema nervoso: − Dor de cabeça. Distúrbios vasculares: − Foram relatados casos de hematoma espinhal (ou hematoma neuroaxial) com o uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia espinhal/peridural ou punção espinhal. Estas reações resultaram em graus variados de lesão neurológica, incluindo paralisia por tempo prolongado ou permanente (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”). Distúrbios do sangue e linfáticos: − Anemia hemorrágica; − Casos de trombocitopenia imunoalérgica com trombose, em alguns casos, a trombose foi complicada por infarto orgânico ou isquemia de extremidade (irrigação deficiente de sangue nas extremidades devido à constrição ou obstrução dos vasos sanguíneos) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?); − Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo). Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: − Vasculite cutânea (inflamação da parede de um vaso), necrose cutânea (morte das células da pele) geralmente ocorrendo no local da administração, (estes fenômenos são geralmente precedidos por púrpura (manchas arroxeadas na pele e nas mucosas) ou placas eritematosas (com vermelhidão, infiltradas e dolorosas), devendo-se interromper o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica); − Nódulos no local de injeção (nódulos inflamatórios que não são inclusões císticas de enoxaparina) que desaparecem após alguns dias e não devem ser motivo para interrupção do tratamento; − Alopecia. Distúrbios hepatobiliares: − Lesão hepatocelular (lesão das células do fígado); − Lesão colestática (lesão causada pelo acúmulo de bile, devido à redução/obstrução do fluxo de bile). Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo: − Osteoporose (doença que atinge os ossos) na terapia prolongada (acima de 3 meses). Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Sintomas e severidade: a superdose acidental após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) pode causar complicações hemorrágicas. A absorção de NOXX ® (enoxaparina sódica) após a administração oral, mesmo em altas doses, é pouco provável. Tratamento e antídoto: os efeitos anticoagulantes podem ser, em grande parte, neutralizados pela administração intravenosa lenta de protamina. A dose de protamina depende da dose de NOXX ® (enoxaparina sódica) administrada, ou Blau Farmacêutica S/A. Página 16 de 20 seja, 1 mg de protamina neutraliza o efeito anticoagulante de 1 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica), se NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrado nas primeiras 8 horas. Uma infusão de 0,5 mg de protamina para 1 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica) pode ser administrada, se NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrado há mais de 8 horas antes da administração da protamina, ou se tiver sido determinado que uma segunda dose de protamina seja necessária. Após 12 horas da injeção de NOXX ® (enoxaparina sódica), a administração da protamina pode não ser necessária. Entretanto, mesmo com doses elevadas de protamina, a atividade anti-Xa de NOXX ® (enoxaparina sódica) nunca é completamente neutralizada (máximo de, aproximadamente, 60%). Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Blau Farmacêutica S/A. Página 17 de 20 DIZERES LEGAIS Farm. Resp.: Eliza Yukie Saito – CRF-SP n.° 10.878 Reg. MS nº 1.1637.0175 Registrado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0001-60 Rodovia Raposo Tavares Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100 CEP 06705-030 - Cotia – SP Fabricado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0005-93 Rodovia Raposo Tavares km 30,5 – nº 2833 – Prédio 200 CEP 06705-030 - Cotia – SP Indústria Brasileira www.blau.com VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/06/2022. Blau Farmacêutica S/A. Página 18 de 20 Histórico de Alteração da Bula Data da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do Expediente Nº Expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP / VPS) Apresentações relacionadas 01/03/21 0819705/21-9 10369 – PRODUTO BIOLÓGICO – Registro de Produto pela Via de Desenvolvimento por Comparabilidade 04/03/21 0855184/21-7 11402 – PRODUTO BIOLÓGICO – Documentação para análise de bula, dizeres de rotulagem e nome comercial 18/04/22 Não aplicável Não aplicável Não aplicável 18/04/2022 2454840/22-7 14463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 18/04/2022 2454840/22-7 14463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 18/04/2022Todos VPSolução injetável 40 mg/0,4 mL 60 mg/0,6 mL 11/05/2022 2710133/22-9 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/05/2022 2710133/22-9 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/05/2022 - APRESENTAÇÕES - DIZERES LEGAIS VPSolução injetável 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL 24/06/2022 -10456 – 24/06/2022 -10456 – 24/06/2022 DIZERES LEGAIS VP Não aplicável Blau Farmacêutica S/A. Página 19 de 20 PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Blau Farmacêutica S/A. Página 20 de 20

Identificação do medicamento

NOXX ® (enoxaparina sódica) Blau Farmacêutica S.A. Solução injetável 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL Página 1 de 31

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE – RDC 47/09 NOXX ® enoxaparina sódica APRESENTAÇÕES Solução injetável 20 mg / 0,2 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 40 mg / 0,4 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 60 mg / 0,6 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 80 mg / 0,8 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 100 mg / 1,0 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; USO SUBCUTÂNEO OU INTRAVENOSO (a via de administração varia de acordo com a indicação do produto). USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada seringa preenchida de NOXX® contém: Apresentação 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 100 mg enoxaparina sódica 20,0 mg 40,0 mg 60,0 mg 80,0 mg 100,0 mg água para injetáveis q.s.p. 0,2 mL 0,4 mL 0,6 mL 0,8 mL 1,0 mL 1. INDICAÇÕES − Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar; − Tratamento da angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, administrado concomitantemente ao ácido acetilsalicílico; − Tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, incluindo pacientes a serem tratados clinicamente ou com subsequente intervenção coronariana percutânea; − Profilaxia do tromboembolismo venoso, em particular aqueles associados à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral; − Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes acamados devido a doenças agudas incluindo insuficiência cardíaca, falência respiratória, infecções severas e doenças reumáticas; − Prevenção da formação de trombo na circulação extracorpórea durante a hemodiálise. Página 2 de 31

Resultados de eficácia noxx

® (enoxaparina sódica) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre NOXX ® e o medicamento comparador Clexane ®, com base em: Estudos comparativos das propriedades farmacocinéticas/farmacodinâmicas Foi realizado ensaio clínico randomizado, aberto, cruzado, controlado por comparador ativo, para avaliação da atividade farmacodinâmica da enoxaparina sódica (Blau) comparativamente ao produto biológico comparador Clexane®, após administração de dose única por via subcutânea, em 36 voluntários sadios, sendo 18 no braço enoxaparina sódica (Blau) e 18 no braço comparador. O objetivo primário do estudo foi a comparação dos produtos, baseando-se na determinação das atividades dos biomarcadores anti-Xa e anti-IIa. A segurança foi avaliada com base na incidência dos eventos adversos observados entre os grupos. A avaliação da equivalência dos produtos foi realizada com base na aceitação do intervalo de confiança de 80 a 125% para a atividade da ASC(0-t) e Cmax dos fatores anti-Xa e anti-IIa como parâmetros primários. Tabela 1 – Análise dos resultados de equivalência para o biomarcador anti-Xa. Medidas resumos Razão entre T e C IC (90%)Dois testes unilaterais t Poder%tl P-valor tsP-valorASCt 0,9592 (87,46;105,20) 3,32 0,0011 -4,85 <0,0001 94,22Cmax 0,9938 (91,35;108,14) 4,35 <0,0001 -4,59 <0,0001 99,23 Figura 1 – Perfis médios ± desvios padrão das concentrações de anti-FXa por tratamentos C e T Página 3 de 31 Tabela 2 – Análise dos resultados de equivalência para o biomarcador anti-IIa. Medidas resumos Razão entre T e RIC (90%)Dois testes unilaterais t Podertl P-valor tsP-valor %ASCt 1,0191 (91,18;113,91) 3,68 0,0004 -3,100,0019 88,60Cmax 0,9834 (87,11;111,81) 4,35 <0,0001-4,59<0,0001 81,96 T = Teste; C = Comparador; ASCt = área sob a curva de 0 a t; Cmax = concentração máxima quantificável; IC= intervalo de confiança; ts = cauda superior; ti = cauda inferior. Figura 2 – Perfis médios ±desvio-padrão das concentrações séricas de C e T-Anti-IIa. Os resultados obtidos demonstram o cumprimento dos critérios utilizados para concluir pela equivalência da enoxaparina teste versus o produto biológico comparador para os parâmetros farmacodinâmicos das atividades anti-IIa e anti-Xa. Referências Bibliográficas 1. Código do estudo: ENOBLA0512SC-I, versão 1.0 de 6 de março de 2014. Os estudos descritos a seguir foram realizados com o medicamento comparador Clexane Página 4 de 31 Cirurgia abdominal Em um estudo duplo-cego em pacientes submetidos à cirurgia eletiva de tumores gastrointestinais, urológicos, ou do trato ginecológico, um total de 1116 pacientes foram incluídos e 1115 receberam profilaxia de TEV (tromboembolismo venoso). O Clexane ® 40 mg SC, uma vez ao dia, começando 2h antes da cirurgia e continuado por um período de, no máximo, 12 dias após a cirurgia, teve sua eficácia comparada a da heparina não fracionada (HNF) 5000 U SC a cada 8h na redução do risco de trombose venosa profunda (TVP). Os dados de eficácia são apresentados abaixo [ver tabela 1] (Bergqvist et al, 1997). Tabela 1 - Eficácia de Clexane ® na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal Indicação Regime Clexane ® 40 mg SC cada 24 h n (%) Heparina 5000 U SC cada 8 h n (%) Todos os pacientes submetidos à cirurgia abdominal que receberam profilaxia 555 (100) 560 (100) TEV total 1 (%)56 (10,1) (95% IC 2: 8 a 13) 63 (11,3) (95% IC: 9 a 14) Somente TVP (%) 54 (9,7) (95% IC: 7 a 12) 61 (10,9) (95% IC: 8 a 13) 1TEV = tromboembolismo venoso incluiu TVP, EP e óbitos considerados de causa tromboembólica.

2IC = Intervalo de Confiança Em outro estudo duplo-cego, Clexane ® 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com HNF 5000 U SC a cada 8h, em pacientes submetidos a cirurgia colorretal (um terço deles com câncer). Um total de 1347 pacientes foram incluídos no estudo e todos receberam tratamento. A profilaxia foi iniciada, aproximadamente, 2h antes da cirurgia e continuada por, aproximadamente, 7 a 10 dias após a cirurgia. Os dados de eficácia são apresentados abaixo [ver tabela 2] (MacLeod RS et al, 2001). Tabela 2 - Eficácia de Clexane ®na profilaxia de TVP após cirurgia de câncer colorretal Indicação Regime Clexane ® 40 mg SC cada 24 h n (%) Heparina 5000 U SC cada 8 h n (%) Todos os pacientes submetidos a cirurgia colorretal que receberam profilaxia 673 (100) 674 (100) TEV total 1 (%)48 (7,1) (95% IC 2: 5 a 9) 45 (6,7) (95% IC: 5 a 9) Somente TVP (%) 47 (7,0) (95% IC: 5 a 9) 44 (6,5) (95% IC: 5 a 8) Página 5 de 31 1TEV = tromboembolismo venoso incluiu TVP, EP e óbitos considerados de causa tromboembólica.

2IC = Intervalo de Confiança Cirurgia geral oncológica Em estudo duplo cego randomizado multicêntrico conduzido com pacientes submetidos à cirurgia abdominal ou pélvica oncológica curativa, 332 pacientes receberam Clexane ® 40 mg uma vez ao dia, por 6 a 10 dias, e, após este período, foram randomizados para receber placebo ou manter a profilaxia com Clexane ® 40 mg uma vez ao dia, por 19 a 21 dias adicionais, totalizando um período de tratamento de 25 a 31 dias. O desfecho primário de eficácia analisado foi a incidência de tromboembolismo venoso diagnosticado à venografia entre os dias 25 e 31. Os resultados de eficácia são apresentados na tabela abaixo [ver tabela 3]. Todos os pacientes foram acompanhados por 3 meses. (Berqgvist, 2002). Tabela 3 - Incidência de eventos tromboembólicos EventoPlacebo Enoxaparina Redução do risco Pn = 167 n = 165 (95% IC)¹ Nº (%) % Durante o período duplo cego TEV Total 20 (12,0) 8 (4,8) 60 (10-82) 0,02 TVP Proximal 3 (1,8) 1 (0,6) TVP Distal 17 (10,2) 7 (4,2) Embolia pulmonar 1 (0,6) *0 No 3º mês TEV Total 23 (13,8) 9 (5,5) 60 (17-81) 0,01** TVP Proximal 4 (2,4) 2 (1,2) TVP Distal 17 (10,2) 7 (4,2) Embolia pulmonar 2 (1,2)0 1= Intervalo de Confiança * O paciente com embolia pulmonar também apresentou TVP distal ** Um caso de TVP em membro superior distal no grupo placebo foi incluído; se este caso fosse excluído, P = 0,02 Artroplastia de quadril Em um estudo duplo-cego, randomizado, Clexane ® 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com HNF 5000 U SC a cada 8 h, após artroplastia total de quadril. A profilaxia foi iniciada 12h antes da cirurgia, no caso da enoxaparina, e 2h antes da cirurgia, no caso da heparina. Um total de 237 pacientes foram randomizados no estudo e receberam profilaxia. Os resultados de eficácia são mostrados na tabela abaixo [ver tabela 4] (Planes et al 1988). Tabela 4 - Eficácia de Clexane ® na profilaxia de TVP após artroplastia total de quadril Página 6 de 31 Indicação Regime Clexane ® 40 mg SC cada 24 h Heparina 5000 U SC cada 8 h TVP total 12,5% 1 25% TVP proximal (%) 7,5% 2 18,5% 1 valor de p versus heparina = 0,03; redução de risco relativo de 50% 2 valor de p versus heparina = 0,014; redução de risco relativo de 59% Um estudo duplo-cego, multicêntrico, comparou três regimes de dose de Clexane ® em pacientes submetidos à artroplastia de quadril. Um total de 572 pacientes foram randomizados e 568 receberam a profilaxia proposta. A profilaxia com Clexane ® foi iniciada 2 dias após a cirurgia e continuou por 7 a 11 dias após a cirurgia. Os dados de eficácia são fornecidos abaixo [ver tabela 5] (Spiro et al, 1994). Tabela 5 - Eficácia de Clexane ® na profilaxia de TVP após cirurgia de artroplastia de quadril Indicação Regime 10 mg SC cada 24h n (%) 30 mg SC cada 12h n (%) 40 mg SC cada 24h n (%) Todos os pacientes 161 (100) 208 (100) 199 (100) TVP total (%)40 (25) 22 (11) 1 27 (14) TVP proximal (%) 17 (11) 8 (4) 2 9 (5) 1 valor de p versus Clexane 10 mg cada 24h = 0,0008 2 valor de p versus Clexane 10 mg cada 24h = 0,0168 Não houve diferença significativa entre os regimes de 30 mg cada 12h e 40 mg cada 24h. Em um estudo de profilaxia estendida para pacientes submetidos a artroplastia de quadril, os pacientes receberam, durante a internação, Clexane ® 40 mg SC, iniciado 12h antes da cirurgia, para prevenir TVP pós-operatória. Ao final do período perioperatório, todos os pacientes foram submetidos à venografia bilateral. Seguindo um desenho duplo-cego, todos os pacientes sem evidência de doença tromboembólica foram randomizados para um regime pós-alta de Clexane ® 40 mg (n = 90) por via SC, uma vez ao dia, ou de placebo (n = 89) por 3 semanas. Nessa população de pacientes, a incidência de TVP durante a fase de profilaxia estendida foi significativamente mais baixa no grupo que recebeu Clexane ® comparado ao placebo. Os dados de eficácia são apresentados na tabela abaixo [ver tabela 6] (Planes et al 1996). Tabela 6 - Eficácia de Clexane ® na profilaxia estendida de TVP após artroplastia de quadril Indicação (Pós-alta)Regime pós-alta Página 7 de 31 Clexane ® 40 mg SC cada 24 h n (%) Placebo SC cada 24 h n (%) Todos os pacientes com profilaxia estendida 90 (100) 89 (100) TVP total (%)6 (7) 1 (95% IC 2: 3 a 14) 18 (20) (95% IC: 12 a 30) TVP proximal (%) 5 (6) 3 (95% IC: 2 a 13) 7 (8) (95% IC: 3 a 16) 1 valor de p versus placebo = 0,008 2 IC= Intervalo de Confiança 3 valor de p versus placebo = 0,537 Em um segundo estudo, pacientes submetidos a artroplastia de quadril receberam, durante a hospitalização, Clexane ® 40 mg SC, iniciado 12h antes da cirurgia. Todos os pacientes foram examinados em busca de sinais e sintomas de doença tromboembólica. Pacientes sem qualquer sinal de TEV foram randomizados para um regime pós-alta com Clexane ® 40 mg SC uma vez ao dia (n = 131) ou placebo (n = 131) por 3 semanas. Um total de 262 pacientes foram randomizados nessa fase duplo-cega. De modo semelhante ao primeiro estudo, a incidência de TVP durante a profilaxia estendida foi significativamente menor com Clexane ® quando comparado ao placebo, com diferença estatisticamente significativa tanto na incidência TVP total (Clexane ® [16%] versus placebo 45 [34%]; p = 0,001) quanto na de TVP proximal (Clexane ® 8 [6%] versus placebo 28 [21%]; p = <0,001) (Bergqvist et al, 1996). Artroplastia de joelho Um total de 132 pacientes foram randomizados no estudo e 131 receberam profilaxia. Após hemostasia, a profilaxia foi iniciada 12 a 24h após a cirurgia e continuada por até 15 dias. A incidência de TVP total e proximal após cirurgia foi significativamente mais baixa no grupo que recebeu Clexane ® comparado ao placebo. Os dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 7] (Leclerc et al, 1992). Tabela 7 - Eficácia de Clexane ® na profilaxia de trombose venosa profunda após artroplastia total de joelho Indicação Regime Clexane ® 30 mg cada 12 h SC n (%) Placebo cada 12 h SC n (%) Todos os pacientes submetidos a artroplastia de joelho 47 (100) 52 (100) TVP Total (%)5 (11) 1 (95% IC 2: 1 a 21) 32 (62) (95% IC: 47 a 76) TVP proximal (%) 0 (0) 3 (95% LC superior 4: 5) 7 (13) (95% IC: 3 a 24) 1 valor de p versus placebo = 0,0001 2 IC = Intervalo de Confiança 3 valor de p versus placebo = 0,013 4 LC = Limite de Confiança Página 8 de 31 Ainda em artroplastia eletiva de joelho, outro estudo clínico aberto, de grupos paralelos, randomizado, comparou Clexane ® 30 mg SC a cada 12h com heparina 5000 U SC a cada 8h. Um total de 453 pacientes foram randomizados e todos receberam profilaxia conforme o grupo designado. A profilaxia iniciou-se após a cirurgia e continuou até 14 dias. A incidência de trombose venosa profunda foi significativamente menor com Clexane ®, comparada com heparina (Cowell et al, 1995). Profilaxia de tromboembolismo em pacientes clínicos com mobilidade reduzida durante doença aguda Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, Clexane® 20 mg ou 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com placebo na profilaxia de TVP em pacientes clínicos com mobilidade restrita durante uma doença aguda (definida como distância percorrida < 10 metros em tempo ≤ 3 dias). Esse estudo incluiu pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA Classe funcional III ou IV), insuficiência respiratória aguda ou insuficiência respiratória crônica complicada (sem necessidade de suporte ventilatório), infecção aguda (exceto choque séptico) ou doença reumatológica aguda. Um total de 1102 pacientes foram incluídos no estudo e 1073 pacientes receberam profilaxia. A terapia foi continuada por até 14 dias (média de duração de 7 dias). Quando administrado em uma dose de 40 mg SC uma vez ao dia, Clexane ® reduziu significativamente a incidência de TVP, comparado ao placebo. Dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 8] (Samama et al, 1999). Tabela 8 - Eficácia do Clexane ® em pacientes clínicos com mobilidade reduzida durante doença aguda Indicação Regime Clexane ® 20 mg SC 1x / dia Clexane ® 40 mg SC 1x / dia Placebo n (%) n (%) n (%) Todos os pacientes clínicos que receberam profilaxia durante doença aguda 351 (100) 360 (100) 362 (100) Falha terapêutica 1 TEV Total 2 (%) 43 (12,3) 16 (4,4) 43 (11,9) TVP Total (%) 43 (12,3) (95% IC 3 8,8 - 15,7) 16 (4,4) (95% IC 3 2,3 - 6,6) 41 (11,3) (95% IC 3 8,1 - 14,6) TVP proximal (%) 13 (3,7) 5 (1,4) 14 (3,9) 1 Falha terapêutica durante os dias 1 e 14.

2 TEV = Eventos tromboembólicos, os quais incluem TVP, EP e óbito considerado de origem embólica.

3 IC = Intervalo de Confiança O tratamento profilático com Clexane ® 40 mg SC ao dia reduziu em 63% o risco de TEV. Em aproximadamente 3 meses após a inclusão, a incidência de tromboembolismo permaneceu significativamente mais baixa no grupo que recebeu Clexane ® 40 mg versus o grupo placebo. Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) com ou sem embolia pulmonar (EP) Em um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, 900 pacientes com TVP aguda de membro inferior associada ou não à embolia pulmonar foram randomizados para tratamento hospitalar com Clexane ® 1,5 mg/kg SC uma vez ao dia, Clexane ® 1 mg/kg SC cada 12h ou heparina em bolus (5000 UI) seguida de infusão contínua (administrada até atingir Página 9 de 31 um TTPa de 55 a 85 segundos). Todos os pacientes receberam tratamento. Todos os pacientes também receberam varfarina sódica (dose ajustada de acordo com o TP para atingir um RNI (relação normatizada internacional) entre 2 e 3), a partir de 72h do início da terapia com Clexane ® ou HNF. Clexane ® ou HNF foram administrados por no mínimo 5 dias e até que o RNI desejado fosse atingido. Ambos os regimes de Clexane ® foram equivalentes à terapia com HNF em reduzir o risco de TEV recorrente. Os dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 9] (Merli et al, 2001). Tabela 9 - Eficácia de Clexane ® no tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolia pulmonar Indicação Regime 1 Clexane ® 1,5 mg/kg SC 1x/dia Clexane ® 1 mg/kg SC cada 12h Heparina Terapia IV ajustada por TTPa n (%) n (%) n (%) Todos os pacientes com TVP tratados (com ou sem EP) 298 (100) 312 (100) 290 (100) TEV Total 2 (%) 13 (4,4) 3 9 (2,9) 3 12 (4,1) Somente TVP (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) TVP Proximal (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) EP (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) 1 Todos os pacientes também foram tratados com varfarina sódica a partir de 72h do início do tratamento com Clexane ® ou heparina padrão.

2TEV = evento tromboembólico (trombose venosa profunda [TVP] e/ou embolia pulmonar [EP]). Os intervalos de confiança de 95% para a diferença de tratamento no TEV total foram: Clexane ® 1x / dia versus heparina (-3,0 a 3,5) e Clexane ®cada 12h versus heparina (-4,2 a 1,7). Hemodiálise Em um estudo, pacientes com insuficiência renal terminal (n = 36), fazendo hemodiálise 3 vezes por semana, receberam Clexane ® ou HNF e, depois, foram trocados para o outro tratamento, a cada 12 semanas. A enoxaparina 1 mg/kg foi administrada na forma de bolus dentro da linha arterial antes da diálise. As doses subsequentes de enoxaparina eram reduzidas para 0,2 mg/kg, caso ocorresse sangramento. A HNF 50 UI/kg foi administrada na forma de bolus dentro da linha arterial, seguida por uma dose de manutenção de 1000 UI/hora. As linhas e filtros de diálise ficaram significativamente mais limpas (sem coágulos) com Clexane ® em comparação com HNF (p < 0,001) (Saltissi et al, 1999). Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio (IM) sem elevação do segmento ST (Cohen et al, 1997) Em um grande estudo multicêntrico, 3171 pacientes, incluídos na fase aguda de angina instável ou IM sem elevação do segmento ST, foram randomizados para receber, em associação com ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg, uma vez ao dia), 1 mg/kg de enoxaparina sódica em injeção subcutânea a cada 12 horas ou HNF por administração IV, ajustada com base no tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). Os pacientes foram tratados em ambiente hospitalar por um período mínimo de 2 e máximo de 8 dias, até estabilização clínica, procedimentos de revascularização ou alta hospitalar. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias. A enoxaparina sódica, em comparação à HNF, diminuiu significativamente a incidência de angina recorrente, IM e óbito, com redução do risco relativo de 16,2% no 14º dia, sustentado durante o período de 30 dias. Além disto, um número menor de pacientes do grupo tratado com enoxaparina Página 10 de 31 sódica foi submetido à revascularização por angioplastia coronariana transluminal percutânea (ACTP) ou por enxerto de ponte arterial coronariana (15,8% de redução do risco relativo no 30º dia). Tratamento do IM com elevação do segmento ST (Antman et al, 2006) Em um grande estudo multicêntrico, 20479 pacientes diagnosticados com IM com elevação do segmento ST, elegíveis para receber terapia fibrinolítica, foram randomizados para receber: 1) enoxaparina sódica em bolus IV único de 30 mg acompanhado de 1 mg / kg por via SC, seguida de doses SC de 1 mg / kg a cada 12 horas; ou, 2) HNF por administração IV, ajustada com base no TTPa por 48 horas. Todos os pacientes também foram tratados com ácido acetilsalicílico por um período mínimo de 30 dias. A estratégia posológica de enoxaparina foi ajustada para pacientes acometidos por insuficiência renal severa e para pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos. As injeções SC de enoxaparina foram administradas por um período máximo de 8 dias ou até que o paciente recebesse alta do hospital (considerando o que ocorresse primeiro). Em um subgrupo deste mesmo estudo, 4716 pacientes foram submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP) recebendo suporte antitrombótico com o fármaco do estudo de modo cego. Portanto, para pacientes que utilizaram a enoxaparina, a ICP foi realizada com enoxaparina (sem troca), utilizando-se o regime estabelecido em estudos prévios, ou seja, caso a última dose SC tenha sido administrada há menos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não se administra dose adicional e, caso a última dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, administra-se uma dose adicional de 0,3 mg/kg através de bolus intravenoso. A enoxaparina sódica, quando comparada com a HNF, reduziu significativamente a incidência do desfecho primário, uma combinação de morte por qualquer causa ou reinfarto do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização [9,9% no grupo tratado com enoxaparina, comparado a 12,0% no grupo tratado com heparina não-fracionada] com uma redução relativa do risco igual a 17% (p < 0,001). Os benefícios do tratamento com enoxaparina, evidenciados por uma série de resultados de eficácia, surgiram em 48 horas, tempo no qual houve uma redução de 35% do risco relativo de reinfarto do miocárdio, quando comparado com o tratamento com HNF (p < 0,001). O efeito benéfico da enoxaparina no desfecho primário foi consistente entre os subgrupos principais do estudo, incluindo idade, sexo, local do infarto, histórico de diabetes, histórico de infarto do miocárdio anterior, tipo do fibrinolítico administrado e tempo para tratamento com o fármaco em estudo. Houve um benefício significativo do tratamento com enoxaparina, quando comparado com o tratamento com HNF, em pacientes submetidos a ICP dentro de 30 dias após a randomização (23% de redução do risco relativo) ou em pacientes tratados com terapia medicamentosa (15% de redução do risco relativo, p = 0,27 para interação). A incidência do desfecho composto de morte, reinfarto do miocárdio ou hemorragia intracraniana (uma medida do benefício clínico líquido), considerando-se os 30 primeiros dias, foi significativamente menor (p < 0,0001) no grupo tratado com enoxaparina (10,1%), quando comparado com o grupo tratado com HNF (12,2%), representando uma redução de 17% do risco relativo em favor do tratamento com Clexane ®. O efeito benéfico da enoxaparina no desfecho primário, observado durante os primeiros 30 dias, foi mantido por um período de acompanhamento de 12 meses. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Antman EM et al. for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus UFH with Fibrinolysis for ST - Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2006;354:1477-88. Bergqvist D et al. Low-molecular-weight heparin (enoxaparin) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement. N Engl J Med. 1996;335(10):696-700. Página 11 de 31 Bergqvist et al. for the ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: A double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br J Surg. 1997;84:1099-1103. Bergqvist D et al; ENOXACAN II Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med. 2002 Mar 28;346(13):975-80. Cohen M el al. A comparison of low-molecular-weight heparin with UFH for unstable coronary artery disease. N Engl J Med. 1997;337:447-452. Colwell CW et al for the Enoxaparin Clinical Trial Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep venous thrombosis after elective knee arthroplasty. Clin Orthop. 1995; 321:19-27. Leclerc JR et al. Prevention of deep vein thrombosis after major knee surgery. A randomized, double-blind trial comparing a low molecular weight heparin fragment (enoxaparin) to placebo. Thromb Haemost. 1992; 67:417-423. MacLeod RS et al. Subcutaneous heparin versus low-molecular-weight heparin as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery: results of the Canadian Colorectal DVT Prophylaxis Trial: a randomized, double-blind trial. Ann Surg 2001; 233: 438-444. Merli G et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous UFH for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134,191-202. Planès A et al. Prevention of postoperative venous thrombosis: A randomized trial comparing unfractionated heparin with low molecular weight heparin in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost. 1988; 60:407-410. Planes A et al. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet. 1996; 348:224-8. Saltissi D, Morgan C, Westhuyzen J, et al: Comparison of low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium) and standard unfractionated heparin for haemodialysis anticoagulation. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2698-2703. Samama MM et al. Comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341: 793-800. Spiro T et al. Efficacy and Safety of Enoxaparin to Prevent Deep Venous Thrombosis after Hip Replacement Surgery Ann Intern Med 1994; 121;2; 81-89. Clinical Overview “Enoxaparin And History Of Heparin-Induced Thrombocytopenia” M. Berthon, PharmD (09-Feb-2017 / GPE-CL-2017-00111). 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas O princípio ativo de NOXX ® é a enoxaparina sódica. Trata-se de uma heparina de baixo peso molecular com peso médio de 4.500 dáltons. A enoxaparina sódica é um sal de sódio. A distribuição do peso molecular é: < 2000 dáltons ≤ 20% 2000 a 8000 dáltons ≥ 68% > 8000 dáltons ≤ 18% A enoxaparina sódica é obtida pela despolimerização alcalina do éster benzil heparina derivado da mucosa intestinal suína. Sua estrutura é caracterizada por um grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurônico no final não redutor da cadeia e um 2-N, 6-O-dissulfo-D-glicosamina no final redutor da cadeia. Aproximadamente 20% (variando entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contêm um derivado 1,6 anidro no final redutor da cadeia polissacarídica. Página 12 de 31 Em um sistema purificado in vitro, a enoxaparina sódica apresenta alta atividade anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) e baixa atividade anti-IIa ou antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg). Estas atividades anticoagulantes são mediadas por antitrombina III (ATIII) resultando em atividade antitrombótica em humanos. Além da sua atividade anti-Xa/IIa, as propriedades antitrombótica e anti-inflamatória da enoxaparina foram identificadas em indivíduos saudáveis e em pacientes, bem como em modelos não clínicos. Estes incluem inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, como fator VIIa, indução da liberação do inibidor da via do fator tecidual endógeno, assim como uma liberação reduzida de fator de von Willebrand do endotélio vascular para a circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina. Propriedades farmacocinéticas Características gerais Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina sódica foram estudados principalmente com relação ao tempo da atividade plasmática anti-Xa e também com relação à atividade anti-IIa, nos intervalos de dose recomendados após administrações subcutâneas únicas e repetidas e após administração intravenosa única. A determinação quantitativa das atividades farmacocinéticas anti-Xa e anti-IIa foi realizada por métodos amidolíticos validados com substratos específicos e com a enoxaparina padrão calibrada contra o padrão internacional para heparinas de baixo peso molecular (NIBSC). Biodisponibilidade e Absorção A biodisponibilidade absoluta da enoxaparina sódica após administração subcutânea, baseada na atividade anti-Xa, é próxima de 100%. Os volumes de injeção e concentração de doses no intervalo de 100 – 200 mg/mL não afetam os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis. A máxima atividade anti-Xa plasmática média é observada 3 a 5 horas após administração subcutânea alcançando, aproximadamente, 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/mL após administração subcutânea de doses únicas de 20 mg, 40 mg, 1 mg e 1,5 mg/kg, respectivamente. Um bolus intravenoso de 30 mg seguido imediatamente por uma dose subcutânea de 1 mg/kg a cada 12 horas forneceu um pico inicial de níveis de fator anti-Xa igual a 1,16 UI/mL (n = 16) e uma exposição média correspondente a 88% dos níveis do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é alcançado no segundo dia de tratamento. A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear nos intervalos de dose recomendados. A variabilidade intra e interpacientes é baixa. Após repetidas administrações subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia, e de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, em voluntários saudáveis, o estado de equilíbrio é alcançado no 2° dia, com uma taxa de exposição média aproximadamente 15% maior do que após a administração de dose única. O nível de atividade da enoxaparina no estado de equilíbrio é bem previsível pela farmacocinética de dose única. Após administrações subcutâneas repetidas de 1 mg/kg, em um regime de 2 vezes ao dia, o estado de equilíbrio é alcançado entre o 3° e o 4° dia, com uma exposição média aproximadamente 65% maior que após a administração de dose única, e as concentrações máxima e mínima médias de aproximadamente 1,2 e 0,52 UI/mL, respectivamente. Baseada na farmacocinética da enoxaparina sódica, esta diferença no estado de equilíbrio é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A atividade plasmática anti-IIa, após a administração subcutânea, é, aproximadamente, 10 vezes menor do que a atividade anti-Xa. A máxima atividade anti-IIa média é observada, aproximadamente, 3-4 horas após administração subcutânea e alcança 0,13 UI/mL e 0,19 UI/mL após administração repetida de 1 mg/kg, duas vezes ao dia e de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, respectivamente. Distribuição Página 13 de 31 O volume de distribuição da atividade anti-Xa da enoxaparina sódica é de, aproximadamente, 5 L e é próximo do volume sanguíneo. Metabolismo A enoxaparina é metabolizada principalmente no fígado por dessulfatação e/ou despolimerização formando moléculas de peso menor, que apresentam potência biológica muito reduzida. Eliminação A enoxaparina sódica é um fármaco de baixa depuração, com média de clearance plasmático anti-Xa de 0,74 L/h após infusão intravenosa de 1,5 mg/kg em 6 horas. A eliminação parece ser monofásica, com meia-vida de, aproximadamente, 4 horas após uma dose subcutânea única, e até, aproximadamente, 7 horas após doses repetidas. O clearance renal dos fragmentos ativos representa, aproximadamente, 10% da dose administrada e a excreção renal total dos fragmentos ativos e não-ativos é de 40% da dose. Características em Populações Especiais Idosos: com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina sódica não é diferente em voluntários idosos comparados a voluntários jovens quando a função renal é normal. Entretanto, como é conhecido que a função renal diminui com o aumento da idade, pacientes idosos podem apresentar retardo na eliminação da enoxaparina sódica (vide item “5. Advertências e Precauções – Populações Especiais”, “8. Posologia e modo de usar - Populações Especiais” e o item a seguir “Insuficiência renal”). Insuficiência renal: observou-se uma relação linear entre o clearance plasmático de anti-Xa e o clearance de creatinina no estado de equilíbrio, o que indica um decréscimo do clearance da enoxaparina sódica em pacientes com função renal reduzida. A exposição anti-Xa representada pela ASC (área sob a curva), no estado de equilíbrio, é levemente aumentada na insuficiência renal leve (clearance de creatinina 50 – 80 mL/min) e moderada (clearance de creatinina 30 – 50 mL/min) após repetidas doses subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia. Em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), a ASC no estado de equilíbrio é significativamente aumentada em média em 65% após repetidas doses únicas diárias subcutâneas de 40 mg (vide itens “5. Advertências e Precauções – Populações especiais” e “8. Posologia e modo de usar – Populações especiais”). Peso: após repetidas doses subcutâneas de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, a ASC média de atividade anti-Xa é levemente maior no estado de equilíbrio em voluntários saudáveis obesos (IMC 30 – 48 kg/m

• 2) em comparação aos voluntários controle não-obesos, embora a atividade máxima observada não tenha aumentado. Há menor clearance ajustado ao peso em voluntários obesos tratados com doses subcutâneas. Quando se administram doses não ajustadas ao peso, a exposição da atividade anti-Xa é 52% maior em mulheres de peso baixo (< 45 kg) e 27% maior em homens de peso baixo (< 57 kg), após uma dose subcutânea única de 40 mg, quando comparada aos voluntários controle com peso normal (vide item “5. Advertências e Precauções – Populações especiais”). Hemodiálise: em um único estudo, a taxa de eliminação apresentou-se semelhante, porém a ASC foi duas vezes maior que na população controle, após uma dose intravenosa única de 0,25 ou 0,50 mg/kg. Interações farmacocinéticas Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a enoxaparina e trombolíticos quando administrados concomitantemente. Página 14 de 31 Dados de Segurança Pré-Clínicos Não foram realizados estudos de longa duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico da enoxaparina. A enoxaparina não se mostrou mutagênica em testes in vitro, incluindo o teste Ames, o teste de mutação de células de linfoma em camundongos, o teste de aberração cromossômica linfocítica em humanos e os testes in vivo de aberração cromossômica na medula óssea de ratos. Demonstrou-se que a enoxaparina não tem nenhum efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas em doses subcutâneas de até 20 mg/kg/dia. Estudos teratológicos foram conduzidos em ratas e coelhas prenhes em doses subcutâneas de enoxaparina de até 30 mg/kg/dia. Não houve nenhuma evidência de efeitos teratogênicos ou fetotoxicidade devido à enoxaparina. Além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não houve evidência de efeitos adversos em doses de 15 mg/kg/dia em 13 semanas de estudos de toxicidade subcutânea, ambos em ratos e cães e em doses de 10 mg/kg/dia em 26 semanas de estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa, ambos em ratos e macacos. 4. CONTRAINDICAÇÕES − Hipersensibilidade à enoxaparina sódica, à heparina e seus derivados, inclusive outras heparinas de baixo peso molecular; − História de trombocitopenia induzida por heparina mediada por imunidade (HIT) nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes; − Hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Não administrar NOXX ® por via intramuscular. Hemorragia Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento em qualquer local (vide item “9. Reações Adversas”). Se ocorrer sangramento, a origem da hemorragia deve ser investigada e tratamento apropriado deve ser instituído. NOXX ® , assim como qualquer outra terapia anticoagulante, deve ser utilizado com cautela em condições com alto risco de hemorragia, tais como: − alterações na hemostasia; − histórico de úlcera péptica; − acidente vascular cerebral isquêmico recente; − hipertensão arterial severa não controlada; − retinopatia diabética; − neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recente; − uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia (vide item “6. Interações Medicamentosas”). Monitoramento da contagem plaquetária O risco de trombocitopenia induzida por heparina (reação mediada por anticorpos) também existe com heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia, geralmente entre o 5º e 21º dia após o início do tratamento com NOXX . Portanto, recomenda-se a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o Página 15 de 31 tratamento com NOXX. Na prática, em caso de confirmação de diminuição significativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial), o tratamento com a NOXX deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia. Advertências Gerais As diferentes classes de heparinas de baixo peso molecular (HBPM), por exemplo, enoxaparina, dalteparina, bemiparina e nadroparina não devem ser intercambiáveis (unidade por unidade), pois existem diferenças entre elas quanto ao processo de fabricação, peso molecular, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinéticas e biológicas associadas (por exemplo, a atividade antitrombina e a interação plaquetária). Portanto, é necessário obedecer às instruções de uso de cada medicamento. Anestesia espinhal/peridural Foram relatados casos de hematoma intraespinhal com o uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia espinhal/peridural, resultando em paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com a administração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de enoxaparina sódica (solução injetável). O risco destes eventos pode ser aumentado com administração de doses maiores de NOXX ® , uso de cateter epidural no pós-operatório ou em caso de administração concomitante de medicamentos que alteram a hemostasia, tais como anti-inflamatórios não esteroidais (vide item “6. Interações Medicamentosas”). O risco parece também ser aumentado por traumatismo ou punções espinhais repetidas ou em pacientes com histórico de cirurgia ou deformidade espinhal. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de NOXX e anestesia/analgesia peridural ou espinhal, deve-se considerar o perfil farmacocinético do fármaco (vide item “3.Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas”). A introdução e remoção do cateter devem ser realizadas quando o efeito anticoagulante de NOXX estiver baixo; no entanto, o momento exato para chegar a um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada paciente não é conhecido. A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada por, pelo menos, 12 horas após a administração de doses baixas de NOXX (20 mg uma vez ao dia, 30 mg uma ou duas vezes ao dia, ou 40 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 24 horas após a administração de doses mais elevadas de NOXX (0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, 1 mg/kg duas vezes ao dia, ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Níveis de anti-Xa ainda são detectáveis neste momento e estes atrasos não são uma garantia de que um hematoma neuroaxial (espinhal) será evitado. Pacientes recebendo a dose de 0,75 mg/kg duas vezes ao dia ou a dose de 1 mg/kg duas vezes ao dia não devem receber a segunda dose de enoxaparina no regime de duas vezes ao dia, para permitir um atraso maior antes da colocação ou remoção do cateter. Da mesma forma, apesar de uma recomendação específica para o intervalo da dose subsequente de enoxaparina após a remoção do cateter não poder ser feita, considerar adiar esta dose seguinte por, pelo menos, quatro horas, com base em uma avaliação do risco-benefício, considerando tanto o risco de trombose como o risco de sangramento no contexto do procedimento e os fatores de risco do paciente. Para pacientes com clearance de creatinina < 30 mL/minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada; considerar a duplicação do tempo de remoção de um cateter, pelo menos, 24 horas para a menor dose prescrita de enoxaparina (30 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 48 horas para a dose mais elevada (1 mg/kg/dia). Caso o médico decida administrar anticoagulantes durante o uso de anestesia peridural/espinhal ou punção lombar, deve-se empregar o monitoramento frequente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor na linha média da região dorsal, deficiências sensoriais e motoras (entorpecimento ou fraqueza dos membros inferiores), alterações intestinais e/ou urinárias. Os pacientes devem ser instruídos a informar imediatamente a seu médico caso apresentem qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intraespinhal, devem ser efetuados o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão da medula espinhal, com urgência. Trombocitopenia induzida pela heparina Página 16 de 31 A utilização de enoxaparina sódica em pacientes com história de HIT mediada por imunidade nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes está contraindicada. Os anticorpos circulantes podem persistir por vários anos. A enoxaparina sódica deve ser usada com extrema cautela em pacientes com história (mais de 100 dias) de trombocitopenia induzida por heparina sem anticorpos circulantes. A decisão de utilizar enoxaparina sódica, neste caso, deve ser feita apenas após uma cuidadosa avaliação do risco benefício e após terem sido considerados tratamentos alternativos sem heparina. Procedimentos de revascularização coronariana percutânea Para minimizar o risco de sangramento após a instrumentação vascular durante o tratamento da angina instável, infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, devem-se respeitar precisamente os intervalos entre as doses recomendadas de NOXX . É importante estabelecer a hemostasia no local da punção após a intervenção coronariana percutânea. Caso tenha sido utilizado um dispositivo de fechamento, a bainha de acesso vascular pode ser removida imediatamente. Caso tenha sido utilizado um método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última administração intravenosa ou subcutânea de NOXX ®. Se o tratamento com a NOXX continuar, a próxima dose programada não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. Deve-se ter atenção especial ao local do procedimento para detecção de sinais de sangramento ou formação de hematoma. Gravidez e lactação Estudos em animais não demonstraram qualquer evidência de fetotoxicidade ou teratogenicidade. Em ratas prenhes, a passagem de 35S-enoxaparina sódica através da placenta para o feto é mínima. Em humanos, não existe evidência da passagem da enoxaparina sódica através da placenta durante o segundo trimestre da gravidez. Ainda não existem informações disponíveis a este respeito durante o primeiro e terceiro trimestres da gravidez. Como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em gestantes, e uma vez que os estudos realizados em animais nem sempre são bons indicativos da resposta humana, deve-se utilizar NOXX durante a gravidez somente se o médico considerar como estritamente necessário. Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Em ratas lactantes, a concentração de 35S-enoxaparina sódica ou de seus metabólitos marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável, porém, como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com NOXX . Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas Não foram realizados estudos adequados para avaliar a utilização de NOXX na tromboprofilaxia em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Em um estudo clínico em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas no qual se administrou enoxaparina (1 mg/kg duas vezes ao dia) para redução do risco de tromboembolismo, 2 de 8 gestantes desenvolveram coágulos, resultando em bloqueio da válvula, levando a óbitos materno e fetal. Houve relatos isolados pós-comercialização de trombose da válvula em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas enquanto eram medicadas com enoxaparina para tromboprofilaxia. Gestantes com próteses mecânicas valvulares Página 17 de 31 cardíacas podem apresentar maior risco de tromboembolismo (vide item “5. Advertências e Precauções – Próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Populações especiais Pacientes idosos: não foi observado aumento na tendência de hemorragia em idosos com doses profiláticas. Porém, pacientes idosos (especialmente pacientes com idade igual ou maior a 80 anos) podem ter um aumento no risco de complicações hemorrágicas com doses terapêuticas. Portanto, aconselha-se um monitoramento clínico cuidadoso (vide itens “3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas” e 8. Posologia e modo de usar”). Pacientes idosos podem apresentar retardo na eliminação da enoxaparina sódica. (vide item “8. Posologia e modo de usar”). Crianças: a segurança e eficácia de NOXX em crianças ainda não foram estabelecidas. Próteses mecânicas valvulares cardíacas: o uso de NOXX não foi adequadamente estudado para casos de tromboprofilaxia em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Foram relatados casos isolados de trombose com próteses valvulares cardíacas em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas que receberam enoxaparina para tromboprofilaxia. A avaliação destes casos é limitada devido aos fatores causais serem confusos, incluindo doenças anteriores e dados clínicos insuficientes. Alguns destes casos ocorreram em gestantes nas quais a trombose resultou em óbitos materno e fetal. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para tromboembolismo (vide item “5. Advertências e Precauções – Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal, existe aumento da exposição ao NOXX , aumentando também o risco de hemorragia. Como a exposição ao NOXX aumenta significativamente em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), o ajuste posológico é recomendado para dosagens terapêuticas e profiláticas. Embora não seja recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30 - 50 mL/min) e leve (clearance de creatinina 50 - 80 mL/min), é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso (vide itens “3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas” e “8. Posologia e modo de usar”). Peso baixo: um aumento na exposição ao NOXX em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres e homens com baixo peso (< 45 kg e < 57 kg, respectivamente), o que pode resultar em maior risco de hemorragia. Portanto, é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso nestes pacientes (vide item “3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas”). Pacientes obesos: pacientes obesos apresentam risco aumentado de tromboembolismo. A segurança e a eficácia de doses profiláticas em pacientes obesos (IMC > 30 kg/m
• 2) não foram totalmente determinadas e não há consenso para ajuste de dose. Estes pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas A utilização de NOXX não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Página 18 de 31 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS − medicamento-medicamento Recomenda-se a interrupção do uso de medicamentos que afetam a hemostasia antes do início do tratamento com NOXX , a menos que seu uso seja estritamente indicado. Tais medicamentos incluem: ● salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros AINEs, incluindo o cetorolaco; ● dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel; ● glicocorticoides sistêmicos; ● agentes trombolíticos e anticoagulantes; ● outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa. Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar NOXX sob cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial, quando apropriado. − medicamento-exame laboratorial Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, NOXX não influencia significativamente o tempo de sangramento e os testes de coagulação sanguínea global, nem afeta a agregação plaquetária ou a ligação do fibrinogênio às plaquetas. Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e do tempo de coagulação ativada (TCA) com a administração de doses mais altas. Aumentos no TTPa e TCA não estão linearmente correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica de NOXX , sendo, portanto, inadequados e inseguros para monitoramento da atividade de NOXX

® . 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO NOXX ® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30ºC), protegido da luz. Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após abertas, as seringas de NOXX ® devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, esta deverá ser descartada. Características físicas e organolépticas Solução injetável clara e límpida. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR MODO DE USAR Página 19 de 31 A via de administração de NOXX ® varia dependendo da indicação do produto. Abaixo estão descritas as técnicas de injeção subcutânea e bolus intravenoso. Técnica de injeção subcutânea de seringas preenchidas com sistema de segurança: A injeção subcutânea aplicada corretamente é essencial para reduzir a dor e ferimento no local da injeção. Para evitar ferimentos acidentais com a agulha após a injeção, as seringas preenchidas são providas de um dispositivo de segurança automático. ● Preparo do local para injeção: O local recomendado para injeção é na gordura da parte inferior do abdômen, pelo menos 5 centímetros de distância do umbigo para fora e em ambos os lados. Antes da injeção, lavar as mãos. Limpar (não esfregar) com álcool o local selecionado para injeção. Selecionar um local diferente do abdômen inferior a cada aplicação. ● Preparo da seringa antes da injeção: Verifique se a seringa não está danificada e se o medicamento dentro está como uma solução límpida, sem partículas. Se a seringa estiver danificada ou o medicamento não for límpido, utilizar outra seringa. − Para as doses de 20 mg e 40 mg: − Retire a capa protetora da agulha (figura 1). Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. − Para as doses de 60 mg, 80 mg e 100 mg: − Retire a capa protetora da agulha (figura 1). − Ajuste a dose a ser injetada (se necessário). A quantidade do medicamento a ser injetada deve ser ajustada dependendo do peso corpóreo do paciente; consequentemente, qualquer excesso do medicamento deve ser expelido antes da injeção. Segure a seringa apontando para baixo (para manter a bolha de ar na seringa) e expelindo o excesso do medicamento em um recipiente adequado. Nota: Caso o excesso de medicamento não seja expelido antes da aplicação, o dispositivo de segurança não será ativado ao final da injeção. Quando não houver a necessidade de ajuste da dose, a seringa preenchida está pronta para o uso. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Se isso ocorrer, remova a gota antes da administração através de batidas no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Figura 1 Página 20 de 31 Administração da injeção: 1. A seringa preenchida (20 mg / 0,2 mL e 40 mg / 0,4mL) já está pronta para uso. Para evitar a perda da medicação, não pressione o êmbolo para expelir qualquer bolha de ar antes de administrar a injeção. 2. A injeção deve ser administrada por injeção subcutânea profunda, no tecido subcutâneo da parede abdominal, com o paciente deitado ou sentado em posição confortável, alternando entre os lados esquerdo e direito a cada aplicação. 3. A agulha deve ser introduzida perpendicularmente na espessura de uma prega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador. A prega deve ser mantida durante todo o período da injeção (figura 2). Não esfregue o local da injeção após a administração. Figura 2 4. O dispositivo de segurança é automaticamente ativado quando o êmbolo é pressionado até o final, deste modo protegendo completamente a agulha usada e sem causar desconforto ao paciente. A ativação do dispositivo de segurança só é possível se o êmbolo for completamente abaixado. Nota: o dispositivo de segurança somente poderá ser ativado com a seringa completamente vazia. (figura 3) Figura 3 Técnica de injeção intravenosa (bolus) – Apenas para a indicação de tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: NOXX deve ser administrado através de uma linha intravenosa e não deve ser misturado ou coadministrado com outros medicamentos. Para evitar a possibilidade de mistura de NOXX com outros medicamentos, o acesso intravenoso escolhido deve ser lavado com quantidade suficiente de solução salina ou solução de dextrose antes e imediatamente Página 21 de 31 após a administração do bolus intravenoso de NOXX para limpar o dispositivo de acesso do medicamento. NOXX pode ser utilizada com segurança com solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água. Bolus intravenoso inicial de 30 mg: utiliza-se uma seringa preenchida graduada de NOXX e despreza-se o excesso do volume, obtendo-se apenas 30 mg (0,3 mL) na seringa. Injeta-se, então, a dose de 30 mg diretamente na linha intravenosa. Bolus adicional para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea quando a última dose subcutânea de NOXX ) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado: para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea, um bolus intravenoso adicional de 0,3 mg/kg deve ser administrado se a última dose subcutânea de NOXX foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado (vide item “8. Posologia e modo de usar – Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST”). Para assegurar a precisão do pequeno volume a ser injetado, recomenda-se a diluição do medicamento para uma solução de 3 mg/mL. Para obter uma solução a 3 mg/mL utilizando uma seringa preenchida de 60 mg de NOXX, recomenda-se usar uma bolsa de infusão de 50 mL (contendo, por exemplo, solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água). Com o auxílio de uma seringa, retira-se 30 mL da solução contida na bolsa e despreza-se este volume. Aos 20 mL restantes na bolsa de infusão, injeta-se o conteúdo total de uma seringa preenchida graduada de 60 mg. Mistura-se gentilmente a solução final. Retira-se, com uma seringa, o volume requerido da solução para administração na linha intravenosa. Recomenda-se que esta solução seja preparada imediatamente antes de sua utilização. Após finalizada a diluição, o volume a ser injetado na linha intravenosa deve ser calculado utilizando-se a seguinte fórmula: [volume da solução diluída (mL) = peso do paciente (kg) x 0,1] ou utilizando a tabela abaixo. Volume de solução a 3 mg/mL a ser injetado na linha intravenosa Peso do paciente (kg) Dose requerida (0,3 mg/kg) (mg) Volume a ser injetado (mL) após ser diluído para a concentração final de 3 mg/mL 4513,5 4,5 5015 5 5516,5 5,5 6018 6 6519,5 6,5 7021 7 7522,5 7,5 8024 8 8525,5 8,5 9027 9 9528,5 9,5 10030 10 POSOLOGIA A posologia de NOXX ® é determinada pela predisposição individual de ocorrer o tromboembolismo venoso em situações desencadeantes como cirurgia, imobilização prolongada e trauma, entre outras. Dessa maneira, são considerados com risco moderado os indivíduos que apresentem os seguintes fatores predisponentes: idade superior a 40 anos, obesidade, varizes dos membros inferiores, neoplasia, doença pulmonar ou cardíaca crônica, estrogenioterapia, puerpério, infecções sistêmicas, entre outros. São considerados com alto risco os indivíduos com histórico de tromboembolismo venoso prévio, neoplasia abdominal ou pélvica, cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, entre outros. 1. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos Página 22 de 31 A duração e a dose do tratamento com NOXX ®) baseiam-se no risco do paciente. O risco de o paciente sofrer o evento tromboembólico pode ser estimado através de modelos de estratificação de risco validados. Em pacientes que apresentam risco moderado de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX é de 20 mg ou 40 mg uma vez ao dia por via subcutânea. Na cirurgia geral, a primeira injeção deve ser administrada 2 horas antes da intervenção cirúrgica. O tratamento com NOXX é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Um tratamento mais prolongado pode ser apropriado em alguns pacientes e deve ser continuado enquanto houver risco de tromboembolismo venoso e até que o paciente seja ambulatorial. Em pacientes com alto risco de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX administrada por via subcutânea é de 40 mg uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia, ou de 30 mg, duas vezes ao dia, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia.● Para os pacientes que se submetem à cirurgia ortopédica de grande porte com um risco elevado de tromboembolismo venoso, uma tromboprofilaxia de até 5 semanas é recomendada. ● Para pacientes submetidos à cirurgia oncológica com risco elevado de tromboembolismo venoso, recomenda-se uma tromboprofilaxia de até 4 semanas. Para recomendações especiais sobre o intervalo entre as dosagens para anestesia espinhal/peridural e procedimentos de revascularização coronária percutânea: vide item “5. Advertências e Precauções”. 2. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes clínicos A dose recomendada para pacientes clínicos é de 40 mg de NOXX , uma vez ao dia, administrada por via subcutânea. A duração do tratamento deve ser de, no mínimo, 6 dias, devendo ser continuado até que o paciente recupere a capacidade plena de se locomover, por um período máximo de 14 dias. 3. Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar A posologia de NOXX recomendada para o tratamento da trombose venosa profunda é de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia ou 1 mg/kg, duas vezes ao dia, administrado por via subcutânea. Em pacientes com distúrbios tromboembólicos complicados, recomenda-se a administração da dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia. O tratamento com NOXX é geralmente prescrito por um período médio de 10 dias. A terapia anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriada e o tratamento com NOXX deve ser mantido até que o efeito terapêutico do anticoagulante tenha sido atingido (International Normalisation Ratio = 2 a 3). 4. Prevenção da formação de trombo no circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise A dose recomendada é de 1 mg/kg de NOXX . Em pacientes com alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg quando o acesso vascular for duplo ou 0,75 mg/kg quando o acesso vascular for simples. Durante a hemodiálise, NOXX deve ser introduzido na linha arterial do circuito no início da sessão de hemodiálise. O efeito desta dose geralmente é suficiente para uma sessão com duração de 4 horas; entretanto, caso haja o aparecimento de anéis de fibrina, por exemplo, após uma sessão mais longa que o normal, pode ser administrada dose complementar de 0,5 a 1,0 mg/kg de NOXX 5. Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST A dose de NOXX recomendada é de 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutânea, administrada concomitantemente com ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg, uma vez ao dia). Página 23 de 31 Nestes pacientes, o tratamento com NOXX ® deve ser prescrito por, no mínimo, 2 dias e mantido até estabilização clínica. A duração normal do tratamento é de 2 a 8 dias. 6. Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de NOXX é de um bolus intravenoso único de 30 mg acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada dose e as demais doses 1 mg/kg por via subcutânea). Para pacientes com 75 anos de idade ou mais, verifique instruções específicas descritas abaixo em “Populações Especiais – Idosos”. Quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico para fibrina ou não), NOXX deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos depois do início da terapia fibrinolítica. Todos os pacientes devem receber ácido acetilsalicílico tão logo seja diagnosticado o infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Esta medicação deve ser mantida com dosagem de 75 a 325 mg uma vez ao dia, a menos que haja contraindicação para o seu uso. A duração recomendada do tratamento com NOXX é de 8 dias ou até que o paciente receba alta do hospital, considerando-se o que ocorrer primeiro. Para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea: se a última dose subcutânea de NOXX foi administrada há menos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não é necessária dose adicional deste medicamento. Entretanto, caso a última dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, uma dose adicional de 0,3 mg/kg de NOXX deve ser administrada através de bolus intravenoso. Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de NOXX administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou subcutânea (dependendo da indicação terapêutica). Populações Especiais Idosos: para o tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos (com idade igual ou maior a 75 anos), não deve ser administrado o bolus intravenoso inicial. A dose inicial é de 0,75 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada dose e as demais 0,75 mg/kg por via subcutânea). Para as demais indicações do produto, não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos que a função renal esteja prejudicada (vide itens “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”, “5. Advertências e Precauções” e “8. Posologia e modo de usar – Insuficiência renal”). Insuficiência renal: (vide itens “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas” e “5. Advertências e Precauções”) ● Insuficiência renal severa: é necessário realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), de acordo com as tabelas a seguir, uma vez que a exposição ao NOXX é significativamente aumentada nesta população de pacientes. Para uso terapêutico, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa Página 24 de 31 1 mg/kg por via subcutânea, duas vezes ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1,5 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes com idade inferior a 75 anos30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada) 30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos 0,75 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia SEM bolus intravenoso inicial (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada) 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia SEM bolus intravenoso inicial (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) Para uso profilático, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia Estes ajustes posológicos não se aplicam à indicação em hemodiálise. ● Insuficiência renal leve e moderada: embora não seja recomendado realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30 - 50 mL/min) e leve (clearance de creatinina 50 -80 mL/min), é aconselhável que se faça um monitoramento clínico cuidadoso. Insuficiência hepática: em decorrência da ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência hepática. Anestesia espinhal/peridural: para pacientes que recebem anestesia espinhal/peridural, vide item “5. Advertências e Precauções – Anestesia espinhal/peridural”. 9. REAÇÕES ADVERSAS A enoxaparina foi avaliada em mais de 15000 pacientes que receberam enoxaparina em estudos clínicos. Estes estudos incluíram 1776 pacientes para profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) seguida de cirurgia ortopédica ou abdominal em pacientes com risco de complicações tromboembólicas, 1169 para profilaxia de TVP em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita, 559 para tratamento de TVP com ou sem embolismo pulmonar, 1578 para tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e 10176 para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. O regime de enoxaparina sódica administrada durante estes estudos clínicos variou dependendo da indicação. A dose de enoxaparina sódica foi de 40 mg por via subcutânea uma vez ao dia para profilaxia de TVP seguida de cirurgia ou em Página 25 de 31 pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita. No tratamento da TVP com ou sem embolismo pulmonar, pacientes recebendo enoxaparina foram tratados também com uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas ou uma dose de 1,5 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia. Nos estudos clínicos para o tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, as doses foram de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas e, no estudo clínico para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, o regime de enoxaparina sódica foi de 30 mg por via intravenosa em bolus seguida de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas. As reações adversas observadas nestes estudos clínicos e reportadas na experiência pós-comercialização estão detalhadas abaixo: As frequências estão definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000) ou desconhecido (que não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas observadas após comercialização são classificadas como de “frequência desconhecida”. ● Hemorragias Em estudos clínicos, hemorragias foram as reações mais comumente relatadas. Estas incluem hemorragias de grande porte, reportadas, no máximo, em 4,2% dos pacientes (pacientes cirúrgicos**). Alguns destes casos foram fatais. Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer hemorragia na presença de fatores de risco associados, tais como: lesões orgânicas suscetíveis a sangramento, procedimentos invasivos ou uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia (vide itens “5. Advertências e Precauções – Populações especiais” e “6. Interações Medicamentosas”). ● Distúrbios vasculares Profilaxia em pacientes cirúrgicos: − Muito comum: hemorragia* − Rara: hemorragia retroperitoneal Profilaxia em pacientes sob tratamento médico: − Comum: hemorragia* Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar: − Muito comum: hemorragia* − Incomum: hemorragia intracraniana, hemorragia retroperitoneal Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia* − Rara: hemorragia retroperitoneal Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia* − Incomum: hemorragia intracraniana, hemorragia retroperitoneal * como hematoma, outras equimoses além do local da injeção, ferimento com hematoma, hematúria, epistaxe e hemorragia gastrintestinal. Página 26 de 31 ** em pacientes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram consideradas de grande porte: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou (2) se acompanhado por uma diminuição da hemoglobina ≥ 2 g/dL ou transfusão de 2 ou mais unidades de produto sanguíneo. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram sempre consideradas de grande porte. ● Trombocitopenia e trombocitose ● Distúrbios do sangue e sistema linfático Profilaxia em pacientes cirúrgicos − Muito comum: trombocitose (aumento de plaquetas > 400.000/ mm

• 3) − Comum: trombocitopenia Profilaxia em pacientes sob tratamento médico − Incomum: trombocitopenia Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar − Muito comum: trombocitose − Comum: trombocitopenia Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST − Incomum: trombocitopenia Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST − Comum: trombocitose, trombocitopenia − Muito rara: trombocitopenia imunoalérgica ● Outras reações adversas clinicamente relevantes Estas reações estão apresentadas abaixo, qualquer que sejam as indicações, por sistema órgão classe, frequência e ordem decrescente de gravidade. ● Distúrbios do sistema imune: − Comum: reação alérgica − Rara: reação anafilática/anafilactoide (ver também experiência pós-comercialização) ● Distúrbios hepatobiliares: − Muito comum: aumento das enzimas hepáticas, principalmente transaminases (níveis de transaminases > 3 vezes o limite superior de normalidade) ● Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: − Comum: urticária, prurido, eritema − Incomum: dermatite bolhosa Página 27 de 31
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: − Comum: hematoma, dor e outras reações no local da injeção (como edema, hemorragia, hipersensibilidade, inflamação, tumoração, dor ou reação não especificada) − Incomum: irritação no local, necrose na pele do local de injeção ● Investigação: − Rara: hiperpotassemia Experiência pós-comercialização As reações adversas a seguir foram identificadas durante o período após a aprovação do uso do medicamento Clexane ®. As reações adversas são derivadas de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados). ● Distúrbios do sistema imunológico − Reação anafilática/anafilactoide incluindo choque ● Distúrbios do sistema nervoso − Dor de cabeça ● Distúrbios vasculares − Foram relatados casos de hematoma espinhal (ou hematoma neuroaxial) com o uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia espinhal/peridural ou punção espinhal. Estas reações resultaram em graus variados de lesão neurológica, incluindo paralisia por tempo prolongado ou permanente (vide item “5. Advertências e Precauções”). ● Distúrbios do sangue e linfáticos: − Anemia hemorrágica − Casos de trombocitopenia imunoalérgica com trombose: em alguns casos, a trombose foi complicada por infarto orgânico ou isquemia de extremidade (vide item “5. Advertências e Precauções”). − Eosinofilia ● Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: − Vasculite cutânea, necrose cutânea geralmente ocorrendo no local da administração (estes fenômenos são geralmente precedidos por púrpura ou placas eritematosas, infiltradas e dolorosas), devendo-se interromper o tratamento com NOXX . − Nódulos no local de injeção (nódulos inflamatórios que não são inclusões císticas de enoxaparina) que desaparecem após alguns dias e não devem ser motivo para interrupção do tratamento. − Alopecia ● Distúrbios hepatobiliares: − Lesão hepatocelular − Lesão colestática Página 28 de 31
• Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo − Osteoporose em terapia prolongada (acima de 3 meses) Atenção: este produto é um medicamento biossimilar e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa 10. SUPERDOSE Sintomas e severidade: a superdose acidental após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea de NOXX pode causar complicações hemorrágicas. A absorção de NOXX) após a administração oral, mesmo em altas doses, é pouco provável. Tratamento e antídoto: os efeitos anticoagulantes podem ser, em grande parte, neutralizados pela administração intravenosa lenta de protamina. A dose de protamina depende da dose de NOXX administrada, ou seja, 1 mg de protamina neutraliza o efeito anticoagulante de 1 mg de NOXX se NOXX foi administrado nas primeiras 8 horas. Uma infusão de 0,5 mg de protamina para 1 mg de NOXX pode ser administrada se NOXX ) foi administrado há mais de 8 horas à administração da protamina, ou se tiver sido determinado que uma segunda dose de protamina seja necessária. Após 12 horas da injeção de NOXX , a administração da protamina pode não ser necessária. Entretanto, mesmo com doses elevadas de protamina, a atividade anti-Xa de NOXX nunca é completamente neutralizada (máximo de, aproximadamente, 60%). Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Página 29 de 31 DIZERES LEGAIS Farm. Resp.: Eliza Yukie Saito – CRF-SP n.° 10.878 Reg. MS nº1.1637.0175 Fabricado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0005-93 Rodovia Raposo Tavares km 30,5 – nº 2833 – Prédio 200 CEP 06705-030 - Cotia – SP Indústria Brasileira Registrado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0001-60 Rodovia Raposo Tavares Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100 CEP 06705-030 - Cotia – SP Indústria Brasileira www.blau.com VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/06/2022. Página 30 de 31 Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N.° do expediente Assunto Data do expediente N.° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 01/03/2021 0819705/21-9 10369 - PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto pela Via de Desenvolviment o por Comparabilidad e04/03/2021 0855184/21-7 11402 - PRODUTO BIOLÓGICO - Documentação para análise de bula, dizeres de rotulagem e nome comercial 18/04/2022 NANANA24/06/2022 -10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 24/06/2022 -10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 24/06/2022 APRESENTAÇÕES eDIZERES LEGAIS VPSSolução injetável 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL Página 31 de 31