Acetato de clormadinona + etinilestradiol

Identificação do medicamento

Belara ® acetato de clormadinona e etinilestradiol Belara ® acetato de clormadinona e etinilestradiol

Apresentações

Comprimidos revestidos de 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol em embalagem contendo 1 cartela com 21 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol.

Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol, talco.

Para quê este medicamento é indicado?

Belara ® é indicado como anticoncepcional e para o tratamento da acne papulopustular moderada estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Como este medicamento funciona?

Belara ® é um anticoncepcional hormonal, ou seja, é um medicamento composto por hormônios que previne a gravidez. Ele deve ser tomado por via oral e, ao ser tomado da forma indicada nesta bula, inibe a liberação do óvulo (célula reprodutora da mulher), que é uma célula necessária para que ocorra a gravidez. Além disso, a secreção da vagina é modificada, fazendo com que os espermatozoides (célula reprodutora do homem) se movimentem menos e de forma mais lenta.

Quando Belara ® é utilizado corretamente como contraceptivo, a chance de você engravidar é de 0,04% a cada ano de uso. A possibilidade de engravidar aumenta com o uso incorreto.

A proteção contraceptiva tem início no primeiro dia de tomada e continua durante os intervalos de 7 dias livres de medicação.

Os anticoncepcionais orais que contêm 2 hormônios, como Belara ®, são também chamados de "contraceptivos orais combinados" (COCs). Os 21 comprimidos presentes na embalagem possuem a mesma quantidade de hormônio e, portanto, Belara ® também é chamado de "preparação monofásica".

Anticoncepcionais orais como Belara ® não irão proteger você contra AIDS (infecção por HIV) ou outra doença sexualmente transmissível. Medidas como uso de camisinhas poderão ajudar na sua proteção contra essas doenças.

Quando não devo usar este medicamento?

Antes de você começar a tomar Belara ®, seu médico fará exames ginecológicos e gerais, descartará a possibilidade de gravidez e, baseando nas contraindicações e precauções, decidirá se o uso de Belara ® é apropriado para você. Enquanto você estiver tomando o Belara ®, esse exame deverá ser realizado anualmente, ou a critério de seu médico.

Você não deverá tomar Belara ®

• se você estiver grávida ou achar que está grávida;
• se você for alérgica (hipersensível) às substâncias ativas etinilestradiol ou acetato de clormadinona ou a qualquer um dos componentes do Belara ®;
• se você observar os primeiros estágios ou sinais de um coágulo sanguíneo, inflamação das veias ou embolismo, como dor aguda súbita, dor no peito ou sensação de rigidez no peito;
• se você tiver história pessoal ou familiar de problemas nas veias e artérias;
• se você for forçada a ficar parada por um longo período (por exemplo, descanso restrito à cama ou devido a uma imobilização com molde de gesso) ou se você pretender realizar uma cirurgia (pare de tomar o Belara ® por, pelo menos, quatro semanas antes da data programada da cirurgia);
• se você tiver diabetes e o seu açúcar sanguíneo variar incontrolavelmente ou se você tiver alterações nos vasos sanguíneos;
• se você tiver pressão alta difícil de controlar ou se sua pressão aumentar consideravelmente (valores constantemente acima de 140/90 mmHg);
• se você tiver um distúrbio de coagulação do sangue (por exemplo, deficiência de proteína C);
• se você sofrer de inflamação do fígado (por exemplo, devido a um vírus) ou icterícia e seus valores hepáticos ainda não tiverem retornado ao normal;
• se você tiver coceira em todo o corpo ou sofrer de um distúrbio de fluxo da bile, especialmente se isso tiver ocorrido durante uma gravidez anterior ou tratamento com estrógenos;
• se a bilirrubina (um produto da degradação de pigmento do sangue) em seu sangue estiver elevada, por exemplo, devido a um distúrbio de excreção congênito (síndrome de Dubin-Johnson ou de Rotor);
• se você tiver um tumor no fígado ou tiver tido algum anteriormente;
• se você tiver dor intensa no estômago, fígado aumentado ou observar sinais de sangramento no abdômen;
• se ocorrer porfiria (distúrbio do metabolismo do pigmento do sangue) pela primeira vez ou houver recorrência;
• se você tiver ou tiver tido, ou se você for suspeita de ter um tumor maligno dependente de hormônios, por exemplo, câncer de mama ou útero;
• se você sofrer de distúrbios graves do metabolismo de gorduras;
• se você sofrer ou tiver sofrido de inflamação do pâncreas e isso estiver associado a aumento intenso das gorduras no sangue (triglicérides);
• se você estiver sofrendo de enxaqueca pela primeira vez;
• se você sofrer de dor de cabeça incomum, intensa, frequente ou de longa duração;
• se você sofrer ou tiver sofrido de enxaqueca acompanhada de distúrbios de sensação, percepção e/ou movimento (enxaqueca complicada ou "enxaqueca com aura");
• se você tiver distúrbios da percepção repentinos (visão ou audição);
• se você tiver distúrbios de movimento (principalmente, sinais de paralisia);
• se você observar piora de crises epilépticas;
• se você sofrer de depressão grave;
• se você sofrer de um determinado tipo de surdez (otosclerose) que se tornou pior durante gestações anteriores;
• se por algum motivo desconhecido você não menstruar;
• se você tiver crescimento excessivo anormal da camada interior do útero (hiperplasia endometrial);
• se por algum motivo desconhecido, ocorrer sangramento da vagina;
• se você tiver meningioma ou histórico de meningioma.

Se uma dessas condições ocorrer durante a administração do Belara ®, pare imediatamente de tomá-lo.

Você não deve continuar tomando Belara ® ou deve parar de tomá-lo imediatamente, se tiver um fator de risco grave ou muitos fatores de risco de distúrbios de coagulação sanguínea.

Belara ® é contraindicado no uso concomitante com medicamentos que contenham ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir ou medicamentos que contenham glecaprevir, pibrentasvir, ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Tabagismo O fumo (tabagismo) aumenta o risco de efeitos adversos graves ao coração e aos vasos sanguíneos durante o uso com anticoncepcionais. Esse risco aumenta com a idade e o consumo de cigarros, sendo muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As mulheres acima dos 35 anos, fumantes, devem utilizar outros métodos contraceptivos.

Pressão alta Tome cuidado em especial durante o uso de Belara ® se você tiver pressão alta, níveis anormalmente elevados de gordura no sangue, sobrepeso ou diabetes. Nesses casos, o risco de efeitos adversos graves com o uso de contraceptivos orais combinados (como ataque cardíaco, embolismo, derrame ou tumores no fígado) está aumentado.

Fatores de risco Se um dos fatores de risco a seguir se aplicar a você, ou um deles aparecer ou se tornar pior enquanto você estiver tomando Belara ®, consulte imediatamente seu médico. Ele decidirá se você pode continuar tomando Belara ® ou se deve parar de tomá-lo.

Bloqueio dos vasos sanguíneos ou outras doenças dos vasos sanguíneos Há evidência de que o risco de coágulos sanguíneos nas veias e artérias aumenta se você usar contraceptivos orais. Isso pode possivelmente causar ataque cardíaco, derrame, trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. No entanto, esses eventos são raros durante a administração de contraceptivos orais.

O risco de um coágulo de sangue bloquear as veias (tromboembolismo) é maior se forem usados contraceptivos orais combinados do que se não forem tomados. O risco adicional é maior durante o primeiro ano em que um contraceptivo oral combinado é usado.

Em mulheres que não usam um contraceptivo oral combinado e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 poderão desenvolver tromboembolismo venoso ao longo do período de um ano.

O número estimado de casos de tromboembolismo venoso por ano em usuárias de COCs de baixa dose é de cerca de 6 a 12 em cada 10.000 mulheres. Este número é menor que o número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.

Em 1 a 2% dos casos o bloqueio dos vasos é fatal.

Consulte seu médico assim que possível se você observar sintomas de trombose ou embolismo pulmonar, como:

• dor e/ou edema (inchaço) nos braços ou nas pernas;
• dor intensa repentina no peito que pode ou não se irradiar para o braço esquerdo;
• falta repentina de ar, tosse repentina de causa desconhecida;
• dor de cabeça inesperada intensa ou de longa duração;
• perda parcial ou total da visão, visão dupla, dificuldades de falar ou encontrar as palavras certas;
• tontura, colapso (em alguns casos, juntos com uma crise epiléptica);
• fraqueza repentina ou dormência considerável em um lado do corpo ou parte do corpo;
• problemas de movimento;
• dor repentina e insuportável no abdômen. Se você observar um aumento na frequência ou intensidade de ataques de enxaqueca durante a administração do Belara ® (que podem indicar um distúrbio no suprimento de sangue para o cérebro), consulte seu médico assim que possível. Ele poderá orientá-lo para parar de tomar imediatamente o Belara ®.
• O risco de bloqueio dos vasos é aumentado pelos seguintes fatores:
• idade;
• tabagismo;
• um histórico de bloqueio dos vasos na família (por exemplo, seus irmãos, irmãs ou pais tiveram trombose quando eram jovens). Se isso se aplicar a você, antes de você começar a tomar Belara®, seu médico poderá encaminhá-lo para um especialista (por exemplo, para verificar sua coagulação sanguínea);
• sobrepeso considerável, ou seja, índice de massa corporal acima de 30 kg/m2;
• alteração anormal em proteínas e gorduras do sangue (dislipoproteinemia);
• pressão alta;
• doença de válvula cardíaca;
• distúrbios do ritmo cardíaco (fibrilação atrial);
• longos períodos de descanso, cirurgias de grande porte, lesões graves ou cirurgias nas pernas.

Nesses casos, você deve informar seu médico assim que possível. Ele orientará você para parar de tomar o Belara ® pelo menos quatro semanas antes da cirurgia e lhe dirá quando você poderá começar a tomá-lo de novo (geralmente duas semanas depois que você começar a caminhar novamente);

• outras doenças afetando a circulação do sangue como diabetes, lúpus eritematoso sistêmico (uma doença do sistema imunológico), síndrome hemolítico-urêmica (uma doença do sangue que danifica os rins), doença de Crohn ou colite ulcerativa (inflamação crônica do intestino) e anemia de células falciformes (doença do sangue). O tratamento adequado dessas doenças pode reduzir o risco de bloqueio dos vasos sanguíneos.

Câncer Alguns estudos mostram que há um fator de risco para câncer de colo de útero, se mulheres cujo colo de útero estiver infectado por um determinado vírus transmitido sexualmente (HPV -papilomavírus humano) tomarem a pílula por muito tempo. No entanto, não está claro em que extensão esses resultados são afetados por outros fatores (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de métodos contraceptivos mecânicos).

Os estudos relataram um risco levemente aumentado de câncer de mama em mulheres que estão atualmente usando COCs. Durante o curso de 10 anos após parar o uso de COC, esse risco aumentado retorna gradualmente ao risco de base relacionado à idade. Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número em excesso de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COC é menor em relação ao risco total de câncer de mama.

Em casos raros ocorreram tumores no fígado benignos e mais raramente malignos, após o uso de contraceptivos orais. Esses podem causar hemorragia interna grave. Na hipótese de dor intensa na região do estômago que não desapareça por conta própria, você deve consultar seu médico.

Outras Doenças Humor deprimido e depressão são efeitos adversos conhecidos do uso de contraceptivos hormonais (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). A depressão pode ser grave e é um fator de risco conhecido para comportamento suicida e o suicídio. As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico em caso de alterações do humor e sintomas de depressão logo após o início do tratamento.

Muitas mulheres têm um leve aumento na pressão arterial ao tomar contraceptivos orais. Se a sua pressão arterial for consideravelmente elevada ao usar o Belara ®, seu médico orientará você a parar de tomar o Belara ® e prescreverá um medicamento para abaixar a sua pressão. Assim que sua pressão arterial tiver retornado ao normal, você poderá começar a tomar Belara ® novamente.

Se você tiver sofrido de herpes durante uma gravidez prévia, isso poderá recorrer durante o uso de um contraceptivo oral.

Se você tiver um determinado distúrbio nos valores de gordura no sangue (hipertrigliceridemia) ou isso tiver ocorrido em sua família, haverá um risco aumentado de uma inflamação do pâncreas.

Se você tiver distúrbios agudos ou crônicos da função hepática, seu médico poderá lhe dizer para interromper o uso de Belara ®, até que seus valores hepáticos retornem ao normal. Se você tiver sofrido de icterícia durante uma gravidez prévia ou ao usar um contraceptivo oral e isso reaparecer, seu médico orientará você a interromper o uso de Belara ®.

Se você for diabética e sua glicose estiver sob controle e você tomar o Belara ®, seu médico examinará você atentamente enquanto você estiver tomando Belara ®. Pode ser necessário alterar seu tratamento para a diabetes.

Manchas marrons incomuns podem aparecer em sua pele (cloasma), especialmente se você as tiver tido durante uma gestação anterior. Se você souber que tem uma predisposição, você deverá evitar a luz ultravioleta ou solar direta enquanto estiver tomando o Belara ®.

• Doenças que podem ser afetadas negativamente (supervisão médica especial também é necessária): se você sofrer de epilepsia; esclerose múltipla; cãibras musculares graves (tetania); enxaqueca; asma; se você tiver coração ou rins fracos; se você sofrer de Coreia de Sydenhams; for diabético; tiver uma doença no fígado; sofrer de distúrbios do metabolismo de gorduras; distúrbios do sistema imunológico; se você estiver consideravelmente acima do peso; tiver pressão alta; endometriose (quando o tecido que reveste a cavidade do seu útero, denominado endométrio, está fora desta camada de revestimento); se você tiver veias varicosas ou inflamação das veias; tiver problemas de coágulos sanguíneos; doença nas mamas (mastopatia); se você tiver tido tumores benignos (mioma) do útero; tiver tido herpes em uma gestação anterior (herpes gestacional); sofrer de depressão; sofrer de inflamação crônica do intestino (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Consulte seu médico se você tiver ou tiver tido anteriormente uma das doenças anteriores ou se uma delas ocorrer enquanto você estiver tomando o Belara ®.

Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Meningioma A ocorrência de meningioma (único ou múltiplo) foi reportada em pacientes que utilizavam medicamentos contendo clormadinona, especialmente em altas doses e por um período de tempo prolongado (vários anos). Consulte seu médico caso você apresente sinais e sintomas de meningioma e caso seja diagnosticada com meningioma.

Tratamento concomitante da acne papulopustular moderada O tratamento da acne com Belara ® é estritamente limitado às mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Eficácia Se você não tomar regularmente o contraceptivo, tiver vômitos ou diarreia após a administração ou tomar determinados medicamentos ao mesmo tempo, o efeito contraceptivo poderá ser afetado.

Em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem prejudicar a eficácia contraceptiva.

Mesmo se você tomar contraceptivos orais corretamente, isso não poderá garantir o controle total da concepção.

A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara ®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Sangramentos irregulares Especialmente nos primeiros meses do uso de contraceptivos orais, poderá ocorrer sangramento irregular da vagina (sangramento de escape/"spotting", ou seja, perda de sangue fora do período esperado). Se esse sangramento irregular continuar ocorrendo durante três meses ou recorrer após ciclos anteriormente regulares, consulte seu médico. O "spotting" também pode ser um sinal de que o efeito contraceptivo está reduzido. Em alguns casos, o sangramento de privação poderá estar ausente após Belara ® ter sido tomado por 21 dias. Se você tiver tomado Belara ® de acordo com as instruções, é improvável que você esteja grávida. Se Belara ® não foi tomado como instruído antes e o sangramento de privação estiver ausente pela primeira vez, a gravidez deve ser totalmente descartada antes da continuação do uso.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas Não se sabe se os contraceptivos orais combinados possuem efeitos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e amamentação Belara ® não é indicado durante a gravidez. Se você ficar grávida enquanto estiver tomando Belara ®, você deverá parar imediatamente de tomá-lo. Se você toma Belara ® deverá se lembrar que a produção de leite poderá ser reduzida e sua qualidade ser afetada. Quantidades muito pequenas das substâncias ativas passam para o leite. Contraceptivos orais como o Belara ® devem ser tomados apenas depois que você parar de amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Belara ® só é indicado após a menarca.

O uso de Belara ® não é indicado após a menopausa.

Informações importantes sobre um dos componentes do Belara® O Belara ® contém lactose monoidratada. Se você tiver sido informada por seu médico de que você tem intolerância a alguns açúcares, contate seu médico antes de tomar Belara ®.

Este medicamento contém LACTOSE Você não deve utilizar esse medicamento se possuir problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose- galactose.

Interações medicamentosas As bulas de outros medicamentos administrados concomitantemente com Belara ® devem ser consultadas para identificar potenciais interações.

Durante os estudos clínicos com pacientes em tratamento de infecções pelo vírus da Hepatite C com medicamentos contendo ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações de até 5 vezes o nível normal da alanina aminotransferase (ALT) com maior frequência em mulheres que usam medicamentos contendo etinilestradiol.

Além disso, também foram observados em pacientes tratadas com glecaprevir e pibrentasvir, ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, aumentos dos níveis de ALT em mulheres que utilizam medicamentos que contém etinilestratiol, como contraceptivos orais combinados.

Portanto, você deve mudar para um método contraceptivo alternativo (por exemplo, métodos contraceptivos apenas com progestagênio ou métodos não hormonais) antes de iniciar o tratamento com este regime de combinação de medicamentos. O tratamento com Belara ® pode ser reiniciado 2 semanas após a conclusão do tratamento com este regime de combinação de medicamentos.

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição.

O efeito contraceptivo de Belara ® pode ser afetado se você tomar outras substâncias ativas ao mesmo tempo. Entre esses medicamentos estão:

• Medicamentos que induzem o metabolismo do fígado: ex. aqueles para o tratamento de epilepsia (como carbamazepina, oxcarbazepina, felbamato, fenitoína e topiramato), para o tratamento de tuberculose (por exemplo, rifampicina, rifabutina), griseofulvina, barbitúricos, barbexaclona, primidona, modafinila, bosentana, determinados medicamentos para o tratamento de infecção por HIV (por exemplo, ritonavir, nevirapina e efavirenz) e preparações contendo Erva-de-São-João (Hypericum perforatum).
• Medicamentos que estimulam o movimento intestinal (por exemplo, metoclopramida) e carvão ativado podem afetar a absorção das substâncias ativas do Belara ®.

Muitas combinações de medicamentos para tratamento do HIV e da Hepatite C podem interagir com COCs. Informe ao seu médico se estiver fazendo uso destes medicamentos.

Você não deve tomar medicamentos fitoterápicos contendo a Erva-de-São-João junto com Belara ®.

Se você estiver tomando um medicamento com uma das substâncias ativas anteriores (exceto a Erva-de-São-João) ou começar a tomar algum, você poderá continuar tomando Belara ®. Durante o tratamento com esses medicamentos, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, preservativos). Se você tomar medicamentos que induzem o metabolismo, você também deverá usar métodos contraceptivos de barreira durante todo o período de tratamento e por mais 28 dias após o término do tratamento. Se for necessário tratamento por um longo prazo com as substâncias ativas mencionadas anteriormente, você deverá usar métodos contraceptivos não hormonais. Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico.

Se o uso concomitante do medicamento ultrapassar o término dos comprimidos da cartela de COC, você deverá começar a próxima cartela na sequência, sem fazer o intervalo de comprimidos.

Informe ao seu médico se você estiver tomando insulina ou outros medicamentos para abaixar a glicose. A dose desses medicamentos poderá precisar ser alterada.

Ao usar contraceptivos orais, a excreção de diazepam, ciclosporina, teofilina ou prednisolona poderá ser reduzida, resultando em um efeito dessas substâncias ativas que poderá ser maior e mais duradouro. O efeito de preparações contendo lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina ou lorazepam poderá ser reduzido se tomadas ao mesmo tempo.

Os seguintes medicamentos podem aumentar a concentração sanguínea do etinilestradiol:

• Substâncias que inibem a metabolização do etinilestradiol, por exemplo, o ácido ascórbico ou o paracetamol.
• Atorvastatina
• Inibidores das enzimas microssomais, como os antifúngicos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.

Lembre-se de que os detalhes acima também se aplicam se você tiver tomado uma dessas substâncias ativas logo antes de começar a tomar o Belara ®.

Alguns exames laboratoriais relativos às funções hepáticas, adrenais, tireoidianas e renais, determinadas proteínas do sangue, metabolismo de carboidratos e coagulação do sangue podem ser afetados pela administração de Belara ®. Portanto, antes de realizar um exame de sangue, informe seu médico que você está tomando o Belara ®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os comprimidos de Belara ® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Os comprimidos de Belara ® são redondos, biconvexos, de cor rosa-pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não se pode esperar 100% de eficácia do método.

Posologia Você deve tomar um comprimido de Belara ® todos os dias, durante 21 dias, no mesmo horário, como por exemplo, logo antes do horário de dormir. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros. Após este período, uma pausa de 7 dias deve ser respeitada, reiniciando-se uma nova cartela no 8º dia.

Modo de usar Na posição da cartela marcada com o dia da semana correspondente (por exemplo, "Dom" para domingo) pressione para fora o primeiro comprimido e tome-o sem mastigar. Você deverá tomar outro comprimido todo dia na direção da seta, se possível no mesmo horário, de preferência à noite. Se possível, o intervalo entre a ingestão de dois comprimidos deverá ser sempre de 24 horas.

Os dias impressos na cartela permitem que você verifique todos os dias se tomou o comprimido para aquele dia específico.

Tome um comprimido diariamente por 21 dias consecutivos. Após isso, há uma pausa de sete dias. Normalmente, dois a quatro dias após tomar o último comprimido deverá começar o sangramento de privação semelhante ao seu período menstrual. Após a pausa de sete dias, continue tomando os comprimidos da próxima cartela do Belara ®, não importando se o sangramento tiver parado ou não.

Quando você pode começar a tomar o Belara ®

• Se você não tiver tomado contraceptivos orais antes (durante o último ciclo menstrual):

Tome o seu primeiro comprimido do Belara ® no primeiro dia do seu próximo período menstrual.

A contracepção se inicia no primeiro dia da administração e dura, inclusive, até a pausa de sete dias. Se seu período já tiver sido iniciado, tome o primeiro comprimido do segundo ao quinto dia da sua menstruação, não importando se o seu sangramento já tiver parado ou não. No entanto, nesse caso, durante os primeiros sete dias de administração (regra dos sete dias), você deverá usar métodos contraceptivos de barreira.

Se sua menstruação tiver iniciado há mais de cinco dias, aguarde até sua próxima menstruação e então comece a tomar o Belara ®.

• Se você tiver tomado outro contraceptivo hormonal combinado antes:

Tome todos os comprimidos da cartela anterior normalmente. Você deve começar a tomar Belara ® no dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou com comprimido placebo, do contraceptivo hormonal combinado que você usava antes.

• Se você tiver tomado um contraceptivo oral contendo apenas progesterona (minipílula):

Quando for usado um contraceptivo oral que contém apenas progesterona, o sangramento de privação semelhante ao período menstrual poderá estar ausente. Tome o primeiro comprimido de Belara ® um dia após ter tomado a última pílula contendo apenas progesterona (minipílula). Nesse caso, você deve usar métodos contraceptivos de barreira adicionais para os primeiros sete dias.

• Se você tiver tomado injeções hormonais contraceptivas ou tiver usado um implante contraceptivo antes:

Tome o primeiro comprimido de Belara ® no dia em que o implante foi removido ou no dia em que a próxima injeção estava planejada. Nesse caso, você deve usar métodos contraceptivos adicionais para os primeiros sete dias.

• Se você tiver tido um aborto nos primeiros três meses de gestação:

Depois de um aborto, você poderá começar a tomar imediatamente o Belara ®. Nesse caso, você não precisa usar métodos contraceptivos adicionais. No entanto, lembre-se que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara ®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

• Se você tiver dado à luz ou tiver tido um aborto durante o período do terceiro ao sexto mês de gravidez:

Se você não estiver amamentando, você poderá começar a tomar Belara ® 21 a 28 dias após ter dado à luz. Você não precisa usar quaisquer outros métodos contraceptivos de barreira. Lembre-se, porém, que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara ®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

No entanto, se tiverem se passado mais de 28 dias após você ter dado à luz, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira durante os primeiros sete dias.

Se você já tiver tido relação sexual, você deverá descartar a gravidez ou aguardar até sua próxima menstruação antes de começar a tomar Belara ®.

Lembre-se de que você não deve tomar o Belara ® se estiver amamentando.

Por quanto tempo você pode tomar o Belara ® Você pode tomar o Belara ® por quanto tempo desejar, desde que isso não esteja limitado por riscos à sua saúde. Depois de parar de tomar Belara ®, a sua próxima menstruação poderá atrasar em aproximadamente uma semana.

O que você deve fazer na hipótese de ter vômitos ou diarreia ao tomar o Belara ® Se ocorrerem vômitos ou diarreia dentro de quatro horas após ter tomado um comprimido, é possível que as substâncias ativas do Belara ® não tenham sido totalmente absorvidas. Essa situação é semelhante ao esquecimento de tomar um comprimido e você precisará tomar um novo comprimido de uma nova cartela imediatamente. Se possível, tome o novo comprimido dentro de 12 horas após ingerir o último comprimido e continue tomando Belara ® no horário regular. Se isso não for possível ou já tiver passado mais de 12 horas, siga a instrução em caso de esquecimento da dose ou contate seu médico.

O que você deve fazer quando quiser parar de tomar este medicamento Não pare o uso de Belara ® antes de conversar com seu médico. Quando você para de tomar Belara ®, logo seus ovários voltam à atividade normal e você poderá engravidar. Se você não quiser ficar grávida após parar de tomar Belara ®, consulte seu médico para que indique um outro método anticoncepcional.

Informe ao seu médico se você quiser interromper o uso de Belara ® para tratamento da acne papulopustular. O reaparecimento dos sintomas da acne após a descontinuação de Belara ® não deverá ser excluído. Um tratamento alternativo deve ser providenciado neste caso.

O que você deve fazer quando desejar a contracepção e concomitantemente sofrer de acne papulopustular moderada O tratamento da acne deverá se dar de forma conjunta com o dermatologista, já que o tratamento da acne com o medicamento Belara ® está indicado apenas para pacientes que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado. Em pacientes que sofram de acne papulopustular moderada pode-se esperar melhora dos sintomas em 2 ou 3 semanas após o início da administração de Belara ®. Se não forem observados resultados após 3 ciclos de administração, um tratamento alternativo para os sintomas da acne deverá ser considerado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar o comprimido na hora usual, ele deve ser tomado dentro das próximas 12 horas, no máximo. Nesse caso, não são necessários outros métodos contraceptivos e você poderá continuar tomando os comprimidos como regularmente. Se o intervalo for superior a 12 horas, o efeito contraceptivo do Belara ® não será mais garantido. Nesse caso, tome o comprimido esquecido imediatamente e continue tomando Belara ® no horário regular. Isso poderá significar que você precise tomar dois comprimidos em um dia. Nesses casos, durante os próximos sete dias, você deverá usar métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, preservativos). Se durante esses sete dias acabar a cartela em uso, comece a tomar imediatamente os comprimidos da próxima cartela do Belara ®, ou seja, não deve haver uma pausa entre as cartelas (regra dos sete dias). Provavelmente, você não terá sangramento de privação até que a nova cartela tenha acabado. Mas, poderá haver um aumento no sangramento de escape ou "spotting" enquanto a nova cartela for usada.

Quanto maior o número de comprimidos você tiver esquecido, maior será o risco de que a proteção contra gravidez seja reduzida. Se você tiver esquecido um ou mais comprimidos em uma semana e tiver tido relação sexual na semana antes do esquecimento, saiba que há um risco de gravidez. O mesmo se aplica se você tiver esquecido um ou mais comprimidos e não tiver sangramento durante o período de intervalo. Nesses casos, contate seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, o Belara ® pode causar efeitos adversos, embora nem todas as mulheres os tenham.

Um aumento no risco de coágulos de sangue nas suas veias (tromboembolismo venoso) ou nas suas artérias (tromboembolismo arterial) está presente em todas as mulheres que tomam contraceptivos hormonais combinados. Para mais informações sobre os diferentes riscos relacionados aos contraceptivos hormonais combinados veja a seção "O que devo saber antes de tomar este medicamento?".

As frequências com que os eventos adversos foram reportados estão descritas abaixo:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% das pacientes que utilizam este medicamento): náusea, corrimento vaginal, dor durante a menstruação, ausência de menstruação, sangramento de privação.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento): depressão, irritabilidade, nervosismo, tontura, enxaqueca (e/ou agravação desses), distúrbios visuais, vômitos, acne, dor no abdômen, cansaço, sensação de peso nas pernas, acúmulo de água, aumento de peso, aumento da pressão arterial.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% das pacientes que utilizam este medicamento): dor abdominal, distensão abdominal, diarreia, hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reação cutânea, problemas de pigmentação, manchas marrons no rosto, perda de cabelo, pele seca, tendência a suar, dor nas costas, problemas musculares, secreção das mamas, alterações benignas nos tecidos conectivos das mamas, infecção fúngica da vagina (candidíase), diminuição da libido, alterações nas gorduras sanguíneas, incluindo aumento nos triglicerídeos.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% das pacientes que utilizam este medicamento): conjuntivite, desconforto ao usar lentes de contato, surdez, tinido (zumbido), pressão sanguínea alta, pressão sanguínea baixa, colapso da circulação sanguínea, veias varicosas, trombose venosa, urticária, eczema, inflamação da pele, coceira, piora de psoríase, pelos excessivos no corpo ou rosto, inflamação da vagina, aumento das mamas, menstruação mais intensa e/ou mais demorada, síndrome pré - menstrual (problemas físicos e emocionais antes do início da menstruação), aumento do apetite. Coágulos de sangue que podem obstruir uma veia ou artéria, por exemplo: nas pernas ou pés, no pulmão, no coração, no sistema nervoso (AVC, mini-AVC ou sintomas temporários similares ao AVC, conhecidos como ataque isquêmico transitório), coágulos de sangue no fígado, estômago, intestino, rins ou nos olhos.

A chance de ter um coágulo de sangue pode ser maior se você tiver outras condições que aumentem o risco (vide Seção "O que eu devo saber antes de usar este medicamento?").

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% das pacientes que utilizam este medicamento): eritema nodoso (doença inflamatória caracterizada pelo aparecimento de inchaços (nódulos ou caroços) vermelhos e muito dolorosos sob a pele, geralmente na região das canelas, mas também podem aparecer nos braços e em outras áreas do corpo).

Não conhecida (a frequência não pode ser estimada a partir de dados disponíveis): Distúrbios do sistema imune: Exacerbação dos sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Adicionalmente, os seguintes efeitos adversos associados às substâncias ativas etinilestradiol e acetato de clormadinona foram reportados no uso pós-comercialização: perda de cabelo, diminuição da energia física ou mental, reações alérgicas na pele, vergões/vermelhos na pele que coçam e aumento da secreção vaginal.

Os contraceptivos orais combinados também estão relacionados a um aumento de riscos de doenças graves e efeitos adversos:

• risco de bloqueio das veias e artérias;
• risco de doenças do trato biliar;
• risco de tumores (por exemplo, tumores hepáticos, que em casos isolados causam hemorragia na cavidade abdominal, com risco de vida, câncer de colo do útero ou mamas);
• agravamento de inflamação crônica do intestino (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Relatos de suspeita de eventos adversos É importante informar as reações adversas suspeitas após a comercialização do medicamento para o seu médico. Isto permite uma contínua monitorização da relação risco/benefício do medicamento.

Sangramento de escape e/ou falha de eficácia contraceptiva podem ocorrer em decorrência de interações com outros medicamentos.

Leia com atenção as informações contidas nesta bula e, se necessário, peça orientação imediatamente ao seu médico.

Se qualquer um dos efeitos colaterais se tornar grave ou se você observar quaisquer efeitos colaterais não relacionados nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sintomas Não há informações sobre os efeitos tóxicos graves no caso de superdose. Os seguintes sintomas podem ocorrer: náusea, vômitos e, particularmente em meninas jovens, sangramento vaginal discreto.

Tratamento Não há antídoto; os sintomas devem ser tratados sintomaticamente. Pode ser necessária a monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico e da função hepática em casos raros.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.8610.0001 Farm. Resp.: Marcelo Mesquita - CRF/SP nº 31885 Fabricado por:

Gedeon Richter Plc.

Gyõmrõi út 19-21, H-1103, Budapeste - Hungria.

Importado por:

Grünenthal do brasil farmacêutica ltda.

Avenida Guido Caloi, 1935, Bl. B e Bl. C - 1º andar - São Paulo - SP CNPJ. 10.555.143/0001-13 ® Marca Registrada

SAC 0800 205 2050 Venda sob Prescrição Médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/08/2024

V17- r0824/ccds12.0

Identificação do medicamento

BELARA ® acetato de clormadinona e etinilestradiol Belara® acetato de clormadinona e etinilestradiol

Apresentações

Comprimidos revestidos de 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol em embalagem contendo 1 cartela com 21 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de etinilestradiol.

Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol, talco.

Indicações

Belara® é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado) e para o tratamento da acne papulopustular moderada estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Resultados de eficácia

Nos estudos clínicos nos quais a administração do Belara® foi testada por até 2 anos em 1.655 mulheres, em mais de 22.000 ciclos de menstruação, ocorreram 12 casos de gravidez. Em 7 mulheres, erros de administração, doenças concomitantes que causam náusea ou vômitos ou administração concomitante de medicamentos conhecidos por reduzir o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais estavam presentes no período de concepção.

Tipo de uso Número de casos de gravidez Índice de Pearl Intervalo de confiança de 95% Uso típico 12 0,698 [0,389; 1,183] Uso perfeito 5 0,291 [0,115; 0,650] O efeito de Belara® na acne papulopustular moderada foi avaliado por um estudo controlado por placebo (tratamento de 6 ciclos, 251 pacientes) e um estudo controlado por comparador vs. 0,03 mg de etinilestradiol (EE) combinado com 0,15 mg de levonorgestrel (tratamento de 12 ciclos, 200 pacientes). A principal variável de eficácia foi a proporção de mulheres que responderam, isto é, mulheres nas quais se encontrou uma redução de 50% no número de pápulas e/ou pústulas em metade da face entre o primeiro exame e o 6° ou o 12° ciclo de tratamento. Belara® alcançou um índice de respostas à acne, estatisticamente significativo, mais elevado em comparação ao placebo (64,1% vs. 43,7%). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 6 ocorreu em 41,5% das mulheres que tomaram Belara® contra 23,9% das mulheres que tomaram placebo.

Dos pacientes com hirsutismo na admissão, 17,2% para o grupo de Belara® e 8,8% para o grupo do placebo obtiveram resolução total do hirsutismo no ciclo 6. A resolução total de pacientes com alopecia na admissão foi observada em 58,3% das mulheres que tomaram Belara® e em 66,7% das que tomaram o placebo após 6 ciclos.

Comparado com EE/levonorgestrel, Belara® atingiu um índice de respostas à acne, estatisticamente significativo, mais elevado do que o comparador (59,4% vs. 45,9%, análise ITT

• inclui todos os pacientes com intenção de tratar). Em relação à seborreia, a resolução máxima no ciclo 12 ocorreu em 80% das mulheres que tomaram Belara® contra 76,2% das mulheres que tomaram EE/levonorgestrel. Resultados similares foram observados em pacientes com alopecia na admissão. 85,7% das pacientes no grupo de Belara® e 90,9% no grupo de EE/levonorgestrel obtiveram a resolução completa da alopecia após 12 ciclos de tratamento. O hirsutismo estava completamente ausente em cerca de um terço dos pacientes em cada grupo de medicamento, após 12 ciclos de tratamento.

Adicionalmente, um estudo de Belara® versus 0,03 mg de EE combinado com 0,15 mg desogestrel foi realizado (tratamento de 12 ciclos, 59 mulheres). A variável de eficácia primária também foi a proporção de respondedores após o ciclo de tratamento 12. Belara® e EE/desogestrel demonstraram um efeito positivo sobre os sintomas da acne, mas devido a uma alta taxa de desistência em ambos os grupos de tratamento não foi possível obter resultados estatisticamente significativos.

As taxas de resposta foram de 83,3% para Belara® e 91,2% para a EE/desogestrel (análise EAP).

Das pacientes com seborreia na admissão, 78,6% das que tomaram Belara® e 84,6% das que tomaram EE/desogestrel obtiveram resolução total de seborreia no ciclo 12. A alopecia desapareceu completamente durante o estudo em ambos os grupos de tratamento. Após 12 ciclos de tratamento, o hirsutismo estava completamente ausente em 60,0% das pacientes que tomaram Belara® e 80,0% das que tomaram EE/desogestrel.

Dados atualizados de experiência pós-comercialização Sintomas Relacionados ao Ciclo Sintomas relacionados ao ciclo durante o uso de contraceptivos hormonais constituem uma das principais causas de descontinuação. Um estudo prospectivo observacional de Belara® mostrou a variação destes sintomas em 20.897 pacientes, das quais 16.781 trocaram de outro contraceptivo hormonal oral. A prevalência de cefaleia de intensidade moderada a grave com regime contraceptivo prévio foi de 15,8% (n=2.658), reduzindo para 2,9% (n=493) no 4° ciclo de uso de Belara®. Observou-se semelhante redução em outros sintomas relacionados ao ciclo de intensidade moderada a grave antes e após 4 ciclos com uso de Belara®: tensão mamária de 15,1% (n=2.528) para 3,0% (n=502); humor depressivo 7,4% (n=1.236) para 1,4% (n=236); e fadiga 6,1% (n=1.030) para 1,2% (n=208).

Outro estudo aberto não controlado evidenciou redução de vários sintomas relacionados ao ciclo ao longo de até 45 ciclos, em 781 usuárias.

Dismenorreia Durante os estudos de Belara® observou-se efeito positivo em usuárias com dismenorreia. Dentre as usuárias que apresentavam dismenorreia nos dois a três ciclos prévios ao uso de Belara® observou-se ausência de sintomas em taxas superiores a 60% ao longo de 41,63 e 124 ciclos. Em um dos estudos, com 20.897 pacientes, 4.230 relataram dismenorreia ocasional e 1.939 pacientes relataram dismenorreia frequente. Destas pacientes que relataram dismenorreia, 61,1% não apresentavam quaisquer sintomas após 4 ciclos em uso de Belara®. No subgupo de pacientes que relataram dismenorreia frequente somente 5,4% referiam ausência de mudança de sintomas.

Alteração de libido Em estudo clínico randomizado aberto prospectivo comparando Belara® com outro contraceptivo oral antiandrogênico durante 6 ciclos, foi utilizado um breve questionário de autoadministração sobre a função sexual, avaliando entre outros o interesse e satisfação sexual.

Foi observada redução significante de número de pacientes apresentando baixo interesse sexual ao final dos 6 ciclos no grupo recebendo Belara®. Houve aumento da satisfação sexual em ambos os grupos, sendo que este aumento foi significativamente maior no grupo recebendo Belara® (p<0,001).

Em estudo observacional prospectivo com 20.897 mulheres recebendo Belara® por 4 ciclos, apesar do efeito antiandrogênico do acetato de clormadinona, observou-se alteração da libido em somente 0,1% das usuárias 1 .

Peso e Perfil Metabólico Estudo observacional prospectivo com 20.897 mulheres recebendo Belara® evidenciou manutenção do peso comparando início e após 4 ciclos de uso, com peso médio de 63,1kg entre todas as usuárias.

A ação de Belara® no metabolismo dos carboidratos não evidenciou risco no aumento da intolerância à glicose após 6 ciclos, analisado por dois estudos prospectivos randomizados comparativos duplo-cego.

Após 6 ciclos com Belara® observou-se manutenção dos níveis de colesterol total, aumento dos triglicérides e HDL-colesterol, enquanto que houve uma redução do LDL-colesterol resultando em uma favorável relação LDL/HDL colesterol.

Referências 1. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76: 84-90.

2. Zahradnik HP, Beck AH. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) - an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception 2008; 77: 337-43.

3. Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0.03mg (Belara®) Results of a post-marketing surveillance Study. Clin Drug Invest 2002; 22: 221-31.

4. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptiva Belara®: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67: 305-12.

5. Sabatini R, Orsini G, Cagiano R, Loverro G. Noncontraceptive benefits of two combined oral contraceptives with antiandrogenic properties among adolescents. Contraception 2007; 76: 342-347.

6. Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A, Zanin R, Volpe A. Insulin sensivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial.

Contraception 2009, 79:111-6.

7. Winkler UH, Sudik R. The effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadinone acetate or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79:15-23.

8. Worret I, Arp W, Zahradnik HP, Andreas JO, Binder N. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara®) and EE/LNG (Microgynon). Dermatology. 2001;203(1):38-44 9. Clinical Summary - Addendum in Acne indication. Grunenthal. 23-Jun-2006.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, combinações fixas de progestagênios e estrogênios. Código ATC: G03AA15.

A ingestão contínua do Belara® por 21 dias inibe a secreção hipofisária de FSH e LH e, portanto, a ovulação. O endométrio se prolifera e sofre uma transformação secretória. A consistência do muco cervical é alterada. Isso previne a migração de espermatozoides pelo canal cervical e altera a motilidade dos espermatozoides.

A menor dose diária do acetato de clormadinona para inibição completa da ovulação é de 1,7 mg.

A dose para transformação endometrial completa é de 25 mg por ciclo.

O acetato de clormadinona é um progestagênio antiandrogênico. Seu efeito antiandrogênico se baseia em sua capacidade de deslocar os androgênios de seus receptores e pode ter efeitos benéficos (por ex. controle do androgênio endógeno e redução da acne ou hirsutismo).

Propriedades farmacocinéticas Acetato de clormadinona (CMA) Absorção Com a administração oral, o CMA é rápida e quase que completamente absorvido. A biodisponibilidade sistêmica do CMA é elevada uma vez que esse fármaco não está sujeito a metabolismo de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 1-2 horas.

Distribuição A ligação do CMA às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina, é de mais de 95%. O CMA não apresenta afinidade de ligação por SHBG ou CBG. O CMA é armazenado principalmente no tecido adiposo.

Metabolismo Vários processos de redução e oxidação e conjugação aos glucuronídeos e sulfatos resultam em uma variedade de metabólitos. Os principais metabólitos no plasma humano são 3-alfa e 3-beta-hidróxi-CMA com meia-vidas biológicas que não diferem essencialmente da meia-vida do CMA não metabolizado. Os metabólitos 3-hidróxi mostram atividade antiandrogênica semelhante ao do próprio CMA. Na urina, os metabólitos aparecem principalmente como conjugados. Após a clivagem enzimática, o principal metabólito é o 2-alfa-hidróxi-CMA, além dos metabólitos 3-hidróxi e di-hidróxi.

Eliminação O CMA é eliminado do plasma com meia-vida média de cerca de 34 horas (após uma dose única) e cerca de 36-39 horas (após doses múltiplas). Após a administração oral, o CMA e seus metabólitos são excretados tanto pelos rins como nas fezes em quantidades aproximadamente iguais.

Etinilestradiol (EE) Absorção O EE é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral e as concentrações plasmáticas máximas médias são atingidas após 1,5 horas. Em decorrência da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem no fígado, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 40% e está sujeita a uma variação interindividual considerável (20-65%).

Distribuição As concentrações plasmáticas do EE relatadas na literatura variam consideravelmente.

Aproximadamente 98% do EE se encontra ligado às proteínas plasmáticas, quase que exclusivamente à albumina.

Metabolismo Da mesma forma que os estrogênios naturais, o EE é biotransformado por hidroxilação (mediada pelo citocromo P-450) no anel aromático. O principal metabólito é o 2-hidróxi-EE, que é metabolizado a outros metabólitos e conjugados. O EE sofre conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. Na urina, são encontrados principalmente glucuronídeos e, na bile e no plasma, principalmente sulfatos.

Eliminação A meia-vida plasmática média do EE é de aproximadamente 12-14 horas. O EE é excretado pelos rins e nas fezes na proporção de 2:3. O sulfato de EE excretado na bile após a hidrólise por bactérias intestinais está sujeito à circulação entero-hepática.

Dados de Segurança Pré-Clínica A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Devido às diferenças pronunciadas entre as espécies animais experimentais e em relação aos humanos, os resultados dos estudos animais com estrogênios apresentam apenas valor preditivo limitado para os humanos. O etinilestradiol, um estrogênio sintético frequentemente usado nos contraceptivos orais, tem efeito embrioletal nos animais de laboratório mesmo em doses relativamente baixas; foram observadas anomalias do trato urogenital e feminização dos fetos masculinos. Esses efeitos são considerados específicos da espécie.

O acetato de clormadinona apresentou efeitos embrioletais em coelhos, ratos e camundongos.

Além disso, foi observada teratogenicidade nas doses embriotóxicas em coelhos e, já na dose mais baixa testada (1 mg/kg/dia), em camundongos. A importância desses achados para a administração em humanos não está clara.

Os dados pré-clínicos dos estudos convencionais de toxicidade crônica, genotoxicidade e potencial carcinogênico não demonstraram riscos especiais para humanos além dos já descritos em bula.

Contraindicações

Os contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso das doenças descritas a seguir. O Belara® deve ser imediatamente descontinuado se uma dessas condições ocorrerem durante a administração:

• Presença de risco de tromboembolismo venoso (TEV):
• tromboembolismo venoso: TEV atual (com anticoagulante) ou histórico de TEV (ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar).
• predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo venoso, tais como resistência à proteína C ativada (incluindo fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S.
• cirurgia de grande porte com imobilização prolongada.
• alto risco de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco.
• Presença de risco de tromboembolismo arterial (TEA):
• tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial atual ou história de tromboembolismo arterial (ex. infarto do miocárdio) ou condição prodrômica (ex. angina pectoris).
• doença cerebrovascular: acidente vascular cerebral (AVC) atual, histórico de AVC ou condição prodrômica (ex. ataque isquêmico transitório).
• predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo arterial, tais como hiperhomocisteinemia e síndrome de anticorpos antifosfolípides (SAF) (anticorpos anticardiolipina; lúpus anticoagulante).
• histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.
• alto risco de tromboembolismo arterial devido a fatores de risco múltiplos ou à presença de um fator de risco grave tais como:
• diabetes mellitus com alterações vasculares
• hipertensão grave
• dislipoproteinemia grave
• diabetes mellitus não controlado;
• hipertensão arterial não controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores constantemente acima de 140/90 mmHg);
• hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até que os valores da função hepática retornarem ao normal;
• prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia ou terapia estrogênica;
• síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxo biliar;
• história pregressa ou atual de tumores hepáticos;
• dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal;
• primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular a porfiria adquirida);
• presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da mama ou do útero;
• distúrbios graves do metabolismo lipídico;
• pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave;
• primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca ou ocorrência de episódios frequentes de cefaleia incomumente;
• distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos;
• transtornos motores (particularmente paresia);
• aumento das convulsões epilépticas;
• depressão grave;
• otosclerose que piorou durante gestações anteriores;
• amenorreia de causa desconhecida;
• hiperplasia endometrial;
• sangramento genital de causa desconhecida;
• hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos excipientes;
• presença ou histórico de meningioma.

Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial podem constituir uma contraindicação.

Belara® é contraindicado no uso concomitante com medicamentos que contenham ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir, medicamentos que contenham glecaprevir, pibrentasvir, ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 6.

Interações medicamentosas).

Advertências e precauções

A decisão de prescrever Belara® deve levar em consideração os fatores de risco atuais individuais da paciente, particularmente aqueles para tromboembolismo venoso, e como este risco com Belara® é comparável com outros contraceptivos orais combinados (vide 4.

CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Advertências O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves do contraceptivo oral combinado (COC). Esse risco aumenta com o aumento da idade e o consumo de cigarros e é muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As mulheres acima dos 35 anos fumantes devem utilizar outros métodos contraceptivos.

A administração de COC está associada a risco aumentado de várias doenças graves, como infarto do miocárdio, tromboembolismo, AVC ou neoplasias hepáticas. Outros fatores de risco como hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e diabetes aumentam consideravelmente o risco de morbidade e mortalidade.

Na presença de um dos fatores de risco/doenças mencionados a seguir, a vantagem da administração do Belara® deve ser ponderada em relação aos riscos e eles devem ser discutidos com a mulher antes de ela começar a tomar os comprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem ou piorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médico deve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado.

Tromboembolismo e Outras Doenças Vasculares Os resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre a administração de contraceptivos orais e o risco aumentado de doenças tromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Esses eventos são raros. Muito raramente foi reportada trombose em outros vasos sanguíneos em usuárias de COC, como veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou retinais.

Risco de tromboembolismo venoso (TEV) O uso de contraceptivos orais combinados (COC) aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. Produtos que contêm levonorgestrel (LNG), norgestimato ou noretisterona são associados com os riscos mais baixos de TEV. Outros COC que contêm clormadinona/ etinilestradiol, como etinilestradiol 0,03mg – acetato de clormadinona 2mg, podem apresentar um risco 1,25 vezes maior de causar TEV em comparação com o LNG.

A decisão para usar qualquer produto além daqueles conhecidamente de risco mais baixo de TEV deve ser tomada somente após uma discussão com a paciente para assegurar que ela entende o risco de TEV com COCs, como seus fatores de risco atuais influenciam este risco e que o risco de TEV dela é maior no primeiro ano de uso. Há também alguma evidência que o risco é aumentado quando o COC é reiniciado após uma pausa de uso de 4 semanas ou mais.

Em mulheres que não usam um COC e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 poderão desenvolver um episódio TEV ao longo do período de um ano. Entretanto, em qualquer mulher individualmente o risco pode ser bem maior, dependendo de seus fatores de risco subjacentes (ver abaixo).

Estudos epidemiológicos em usuárias de contraceptivos hormonais combinados de baixa dose (< 50 mcg de etinilestradiol) observaram que 6 a 12 em cada 10.000 mulheres, poderão desenvolver TEV no período de um ano.

Entre 6 e 9 em cada 10.000 mulheres que usam um COC que contém clormadinona, poderão desenvolver TEV em um ano; isto se compara com cerca de 61 em cada 10.000 mulheres que usam um COC contendo levonorgestrel.

Número de TEV por 10.000 mulheres em um ano.

O número de episódios de TEV por ano, em usuárias de COCs de baixa dose, é menor que o número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.

TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.

Fatores de risco para TEV O risco para complicações do tromboembolismo venosos em usuárias de COC pode aumentar substancialmente em uma mulher com fatores de risco adicionais, particularmente se há fatores de risco múltiplos (ver tabela).

__________________________________________ 1 Ponto do meio da faixa de 5-7 por 10.000 mulheres/ano, baseado em um risco relativo para COC contendo levonorgestrel versus não uso de aproximadamente 2,3 a 3,6.

Belara® é contraindicado se uma mulher tem fatores de risco múltiplos que a coloquem em risco alto de trombose venosa. Se uma mulher tiver mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais - neste caso o seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o equilíbrio entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito.

Tabela: Fatores de risco para TEV Fator de risco Comentário Obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg/m2).

Risco aumenta substancialmente com o aumento do IMC.

É particularmente importante considerar se Imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer cirurgia nas pernas ou pelve, neurocirurgia ou trauma importante.

Nota: imobilização temporária incluindo viagens aéreas superiores a 4 horas também pode ser um fator de risco para TEV, Nestas situações é aconselhável descontinuar o uso do adesivo/pílula/anel (no caso de cirurgia eletiva com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não recomeçar até duas semanas após a completa remobilização. Outro método de contracepção deve ser usado para evitar gravidez não intencional.

Tratamento antitrombótico deve ser História familiar positiva (tromboembolismo venoso em um dos irmãos ou pais, especialmente em idade relativamente jovem, como menos de 50 anos).

Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer COC.

Outras condições médicas associadas com TEV Câncer, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítica urêmica, doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e doença falciforme.

Idade aumentada Particularmente acima de 35 anos Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no início ou durante a progressão da trombose venosa.

O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez, e particularmente o período de 6 semanas do puerpério, deve ser considerado.

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolismo pulmonar) Na presença de sintomas as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas da trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:

• edema unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna;
• dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida somente quando em pé ou caminhando;
• aumento da temperatura na perna afetada; pele vermelha ou descolorida na perna.

Os sintomas de embolismo pulmonar (EP) podem incluir:

• início rápido de dificuldade respiratória inexplicável ou respiração acelerada;
• tosse súbita que pode estar associada com hemoptise;
• dor aguda no peito;
• tontura ou vertigem grave;
• batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Alguns desses sintomas (por exemplo: "dificuldade respiratória", "tosse") são inespecíficos e podem ser mal interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (como infecções do trato respiratório).

Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e leve coloração azulada de uma extremidade.

Caso ocorra obstrução vascular na região ocular, os sintomas podem variar de uma visão borrada sem dor que pode progredir à perda da visão. Algumas vezes a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA) Estudos epidemiológicos associaram o uso de COCs com um risco aumentado para tromboembolismo arterial (infarto do miocárdio) ou para acidente vascular cerebral (por exemplo, ataque isquêmico transitório). Eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco para TEA O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em usuárias de COC aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Belara® é contraindicado se uma mulher tiver um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para TEA que a coloquem em alto risco de trombose arterial. Se uma mulher apresentar mais que um fator de risco, é possível que o aumento no risco seja maior que a soma dos fatores individuais -neste caso, o risco total dela deve ser considerado. Se o equilíbrio entre os benefícios e os riscos for considerado negativo, um COC não deve ser prescrito.

Tabela: Fatores de risco para TEA Fator de risco Comentário Idade aumentada Particularmente acima de 35 anos Tabagismo Mulheres devem ser aconselhadas a não fumarem se elas desejarem usar um COC.

Mulheres acima de 35 anos que continuem fumando devem ser fortemente aconselhadas a usarem um método de contracepção diferente.

Hipertensão Obesidade (índice de massa corporal-IMC -O risco aumenta substancialmente com o de 30 kg/m

• 2) do IMC.

Particularmente importante em mulheres fatores de risco adicionais.

Histórico familiar positivo (tromboembolismo arterial em um irmão ou pais especialmente em idade relativamente jovem, como menos de 50 anos) Se uma predisposição hereditária for suspeitada, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer COC Enxaqueca Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de COC (que pode ser prodrômica de um evento vascular cerebral) pode ser uma razão para descontinuação imediata Outras condições médicas associadas com eventos adversos vasculares Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, doença cardíaca valvar e fibrilação atrial, dislipoproteinemia e lúpus eritematoso sistêmico Sintomas de TEA No caso de sintomas, a mulher deve ser aconselhada e buscar atenção médica urgente e informar ao profissional de saúde que ela está tomando um COC.

Os sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:

• súbita dormência ou fraqueza da face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo;
• súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda do equilíbrio ou coordenação;
• confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender;
• súbita dificuldade para enxergar em um ou ambos os olhos;
• cefaleia súbita, grave ou prolongada, sem causa conhecida;
• perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.

Sintomas temporários sugerem que o evento seja um ataque isquêmico transitório.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir:

• dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou plenitude no peito, braço ou região retroesternal;
• desconforto no peito, com irradiação para as costas, maxilar, garganta, braço ou estômago;
• sensação de empachamento, indigestão ou asfixia;
• sudorese, náusea, vômito ou tontura;
• fraqueza extrema, ansiedade ou dificuldade de respirar;
• batimento cardíaco rápido ou irregular.

Usuárias de COC devem ser informadas que elas devem consultar seu médico no evento de possíveis sintomas de trombose. Belara® deve ser descontinuado em caso de suspeita ou confirmação de trombose.

Tumores Alguns estudos epidemiológicos indicam que o uso prolongado de contraceptivos hormonais é um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero em mulheres infectadas com o papilomavírus humano (HPV). No entanto, ainda há controvérsia quanto à extensão em que esse achado é influenciado por efeitos interferentes (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de métodos contraceptivos mecânicos).

Uma meta análise de 54 estudos epidemiológicos relatou risco relativo discretamente aumentado (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que atualmente fazem uso de COC. Durante o período de 10 anos após a suspensão do uso de COC, esse aumento gradualmente retorna ao risco relacionado à idade. Pelo câncer de mama ser raro em mulheres menores de 40 anos de idade, o excesso de número de casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias atuais e recentes de COC é menor em relação ao risco total de câncer de mama.

Foram relatados em raros casos tumores hepáticos benignos durante a administração de contraceptivos hormonais, e em casos ainda mais raros malignos. Em casos isolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. No caso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal, a possibilidade de tumor hepático deve ser levada em consideração e o Belara® deve ser descontinuado’.

Outras Doenças Humor deprimido e depressão são efeitos adversos conhecidos do uso de contraceptivos hormonais (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). A depressão pode ser grave e é um fator de risco conhecido para comportamento suicida e o suicídio. As mulheres devem ser aconselhadas a entrar em contato com seu médico em caso de alterações do humor e sintomas de depressão logo após o início do tratamento.

Muitas mulheres que usam contraceptivos hormonais podem apresentar um aumento discreto da pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relação entre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifesta ainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamente significativo da pressão arterial durante a administração de Belara®, o contraceptivo deve ser descontinuado e a hipertensão tratada. Belara® pode continuar a ser administrado assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com a terapia anti-hipertensiva.

Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante a administração do COC.

Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou histórico familiar dessa condição, o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC até os valores da função hepática retornarem ao normal. A recorrência da icterícia colestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios sexuais requer a descontinuação dos COCs.

Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose. Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomarem contraceptivos hormonais. É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. As mulheres com tendência a desenvolver cloasma devem evitar a exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração de contraceptivos hormonais.

Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Meningioma A ocorrência de meningioma (único ou múltiplo) foi reportada com uso associado a acetato de clormadinona, especialmente em altas doses e por um período de tempo prolongado (vários anos).

Os pacientes que apresentarem sinais e sintomas de meningioma devem ser monitorados conforme prática clínica. Se um paciente for diagnosticado com meningioma qualquer tratamento com acetato de clormadinona deve ser interrompido como medida preventiva.

Há evidências de que o risco de meningioma pode diminuir após a descontinuação do tratamento com acetato de clormadinona.

Precauções A administração de estrogênio ou combinações de estrogênio/progestagênio pode ter efeitos negativos sobre certas doenças/condições. A supervisão médica especial é necessária nos casos de:

• epilepsia;
• esclerose múltipla;
• tetania;
• enxaqueca;
• asma;
• insuficiência cardíaca ou renal;
• coreia menor;
• diabetes mellitus;
• doenças hepáticas;
• dislipoproteinemia;
• doenças autoimunes (incluindo lúpus eritematoso sistêmico);
• obesidade;
• hipertensão;
• endometriose;
• varicose;
• flebite;
• distúrbios da coagulação sanguínea;
• mastopatia;
• mioma uterino;
• herpes gestacional;
• depressão;
• doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Exame médico Antes de iniciar ou reiniciar o uso de Belara® deve-se obter o histórico médico completo da mulher (incluindo histórico familiar) e a gravidez deve ser excluída. A pressão arterial deve ser medida e um exame físico deve ser realizado, guiado pelas contraindicações e advertências.

É importante informar a mulher sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Belara® comparado com outros COCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer em caso de suspeita de trombose.

A mulher também deve ser instruída a ler cuidadosamente a bula e seguir os conselhos dados. A frequência e natureza dos exames devem ser baseadas nas práticas clínicas estabelecidas e serem adaptadas a cada mulher individualmente.

A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos hormonais não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Tratamento concomitante da acne papulopustular moderada O tratamento da acne com Belara® é estritamente limitado a mulheres que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado.

Eficácia comprometida A omissão de um comprimido revestido, vômitos ou distúrbios intestinais incluindo diarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou, em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem comprometer a eficácia contraceptiva.

Impacto sobre o controle do ciclo

• Sangramento de escape e "spotting":

Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular (sangramento de escape/"spotting") particularmente nos primeiros ciclos de administração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve ser realizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante a administração do Belara® o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou um distúrbio orgânico. Após a exclusão de gravidez e um distúrbio orgânico, o Belara® pode ser administrado ou trocado por outra preparação.

O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptiva comprometida.

• Ausência de sangramento de privação:

Após 21 dias de administração, geralmente ocorre sangramento de privação. Às vezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento de privação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeito contraceptivo reduzido. Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que não houve esquecimento de um comprimido revestido, o período sem comprimidos de sete dias não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomado concomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e a administração do Belara® pode ser mantida. Se o Belara® não foi tomado de acordo com as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou o sangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a gravidez antes da continuação da administração.

Fitoterápicos contendo a erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser tomados juntos com o Belara®.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas Não se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e amamentação O Belara® não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, a gravidez deve ser excluída. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Belara®, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicos extensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos ou tóxicos para o feto quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidez em combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Belara®. Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidade reprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas não demonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona.

O risco aumentado de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado quando reiniciar Belara®.

A amamentação pode ser afetada por estrogênios, uma vez que eles podem afetar a quantidade e a composição do leite materno. Pequenas quantidades de esteroides contraceptivos e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno e podem afetar a criança. Portanto, o Belara® não deve ser usado durante a amamentação.

Categoria de risco na gravidez - X Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

População pediátrica Belara ® só é indicado após a menarca. Não foi estabelecida segurança e eficácia em adolescentes menores de 18 anos. Não há dados disponíveis.

Adultos O uso de Belara ® não é indicado após a menopausa.

Este medicamento contém LACTOSE Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Interações medicamentosas

As bulas de outros medicamentos administrados concomitantemente com Belara® devem ser consultadas para identificar potenciais interações.

Interações farmacodinâmicas Durante os estudos clínicos com pacientes em tratamento de infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) com medicamentos contendo ombitasvir, paritaprevir, ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações da alanina aminotransferase (ALT) superiores a 5 vezes do limite superior normal (LSN) mais frequente em mulheres que usam medicamentos contendo etinilestradiol, como contraceptivos orais combinados (COCs). Além disso, também foram observados em pacientes tratadas com glecaprevir e pibrentasvir ou sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, aumentos dos níveis de ALT em mulheres que utilizam medicamentos que contém etinilestratiol, como os COCs (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES e 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Portanto, as pacientes de Belara® devem mudar para um método contraceptivo alternativo (por exemplo, métodos contraceptivos apenas com progestagênio ou métodos não hormonais) antes de iniciar o tratamento com este regime de combinação de medicamentos. O tratamento com Belara® pode ser reiniciado 2 semanas após a conclusão do tratamento com estesregimes de combinação de medicamentos.

Interações farmacocinéticas Efeitos de outros medicamentos no Belara®:

Podem ocorrer interações com drogas que induzem enzimas microssomais. Essas interações podem resultar em um aumento da depuração de hormônios sexuais, o que pode levar a sangramentos antecipados e/ou comprometimento da eficácia contraceptiva.

Gerenciamento de interações A indução enzimática já pode ser observada após poucos dias de tratamento. A indução enzimática máxima em geral é vista com poucas semanas de tratamento. Após a finalização da terapia, a indução enzimática pode se manter por aproximadamente 4 semanas.

• Tratamentos de curto prazo:

Mulheres em tratamento com drogas que induzem enzimas devem utilizar temporariamente métodos de barreira ou outros métodos contraceptivos em complemento ao COC. O método de barreira deve ser usado durante todo o período de tratamento e por mais 28 dias após a finalização.

Se o tratamento medicamentoso se estender até o final da cartela do COC, a próxima cartela do COC deve ser iniciada sem o intervalo usual sem comprimidos.

• Tratamentos de longo prazo:

Em mulheres em tratamento de longo prazo com drogas que induzem enzimas, é recomendado o uso de outro método de contracepção confiável, não hormonal.

As interações descritas a seguir têm sido reportadas na literatura:

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando o clearence dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por indução enzimática):

• Rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, oxcarbazepina, felbamato, fenitoína e topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinila, bosentana, alguns inibidores da protease (medicamentos para HIV, por exemplo, ritonavir, nevirapina e efavirenz) e produtos herbais contendo Erva-de-São-João (Hypericum perforatum).

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol, aumentando a motilidade gastrintestinal ou comprometendo a absorção:

• Metoclopramida, carvão ativado.

Sustâncias com efeitos variáveis na depuração de COCs:

Quando coadministrada com COCs, muitas combinações de inibidores da protease do HIV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, incluindo combinações com inibidores do HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações de estrogênio ou progestinas. O efeito líquido dessas mudanças pode ser clinicamente relevante em alguns casos.

Portanto, as informações de bula de medicamentos para o HIV/HCV administrados concomitantemente devem ser consultadas, para identificar potenciais interações e quaisquer recomendações relacionadas. Em caso de qualquer dúvida, um método de barreira adicional deve ser usado pelas mulheres em tratamento com inibidores da protease ou inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos.

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol:

• substâncias ativas que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal, por exemplo, ácido ascórbico ou paracetamol;
• atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%);
• substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, como antimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.

O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias.

Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de determinadas substâncias ativas. Da mesma forma, as concentrações plasmáticas e nos tecidos podem ser aumentadas ou reduzidas:

• inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando a concentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outros benzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina e prednisolona.
• induzindo a glucuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo as concentrações séricas de, por exemplo, lamotrigina, clofibrato, paracetamol, morfina e lorazepam.

As necessidades de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aos efeitos sobre a tolerância à glicose (Vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente. A bula de outros medicamentos prescritos deve ser verificada para possíveis interações com o Belara®.

Interação com exames laboratoriais Durante a administração de COCs, os resultados de alguns exames laboratoriais podem ser afetados, incluindo provas da função hepática, adrenal, tireoideana e renal, níveis plasmáticos das proteínas carreadoras (por exemplo, SHBG, fração de lipídios/lipoproteínas), parâmetros do metabolismo de carboidrato, coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro da faixa normal do exame.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Os comprimidos de Belara® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Comprimidos revestidos circulares, biconvexos, de coloração rosa-pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não pode se esperar 100% de eficácia do método.

Posologia Um comprimido revestido deve ser tomado diariamente no mesmo horário (preferencialmente à noite) por 21 dias consecutivos, seguidos de uma pausa de sete dias sem a ingestão de nenhum comprimido revestido; deve ocorrer sangramento de privação do tipo menstruação dois a quatro dias após a administração do último comprimido revestido. Após o intervalo de sete dias sem medicamento, o medicamento deve ser continuado com a próxima cartela de Belara®, independentemente de o sangramento ter parado ou não.

Os comprimidos revestidos devem ser retirados da cartela na posição marcada com o dia da semana correspondente e engolidos inteiros, se necessário com um pouco de líquido. Os comprimidos revestidos devem ser tomados diariamente seguindo a direção da seta.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Iniciação da administração dos comprimidos revestidos Nenhuma administração prévia de contraceptivo hormonal (durante o último ciclo de menstruação): O primeiro comprimido revestido deve ser tomado no Dia 1 do ciclo natural das mulheres, ou seja, no primeiro dia de sangramento da próxima menstruação. Se o primeiro comprimido revestido for tomado no primeiro dia da menstruação, a contracepção começa no primeiro dia da administração e também continua durante o intervalo de sete dias sem o medicamento.

O primeiro comprimido revestido também pode ser tomado no 2° - 5° dia da menstruação, independentemente de o sangramento ter parado ou não. Nesse caso, medidas contraceptivas mecânicas adicionais devem ser adotadas durante os primeiros sete dias de administração.

Se a menstruação começou mais de cinco dias antes, a mulher deve ser orientada a esperar até a próxima menstruação antes de começar a tomar o Belara®.

Troca de outro contraceptivo hormonal para Belara®

• Troca de outro contraceptivo hormonal combinado:

A mulher deve começar a tomar Belara® no dia seguinte ao intervalo usual sem o comprimido ou com o comprimido placebo do seu contraceptivo hormonal combinado anterior.

• Troca de um comprimido somente com progestagênio ("POP"):

O primeiro comprimido revestido de Belara® deve ser tomado no dia seguinte à suspensão da preparação somente com progestagênio. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

• Troca de um contraceptivo hormonal injetável ou implantável:

A administração de Belara® pode ser iniciada no dia da retirada do implante ou no dia da injeção originalmente planejada. Durante os primeiros sete dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

Após aborto no primeiro trimestre Após aborto no primeiro trimestre, a administração de Belara® pode ser iniciada imediatamente.

Nesse caso, não são necessários métodos contraceptivos adicionais.

A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Após parto ou após aborto no segundo trimestre Após o parto, as mulheres que não amamentam podem começar a administração 21-28 dias após o parto e, nesse caso, nenhum método contraceptivo mecânico adicional é necessário. A administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se a administração começar mais de 28 dias após o parto, métodos contraceptivos mecânicos adicionais são necessários durante os primeiros sete dias. Se a mulher já tiver tido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída ou ela deve esperar até a próxima menstruação antes de começar a administração.

Amamentação O Belara® não deve ser tomado por mulheres lactantes.

Após a descontinuação do Belara® Após a descontinuação do Belara®, o ciclo atual pode ser prolongado em cerca de uma semana.

Em pacientes que sofrem de acne papulopustular moderada, a recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação de Belara® não deverá ser excluída. Neste caso, um tratamento alternativo para a acne deverá ser considerado.

Administração irregular do medicamento Se uma usuária esquecer-se de tomar um comprimido revestido, mas tomá-lo dentro de 12 horas, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. As usuárias devem continuar a tomar os comprimidos revestidos conforme o usual. Lembrando que a administração dos anticoncepcionais orais, incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Se o intervalo de tomada usual for excedido em mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode ser reduzida. A conduta no caso de comprimidos esquecidos pode ser orientada pelas duas regras básicas a seguir:

1. a tomada dos comprimidos não deve nunca ser descontinuada por mais de 7 dias;

2. 7 dias de tomada de comprimidos ininterrupta são necessários para atingir a supressão adequada do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano.

O último comprimido revestido esquecido deve ser tomado imediatamente, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os outros comprimidos revestidos devem ser tomados conforme o usual. Além disso, outros métodos contraceptivos mecânicos, por exemplo, preservativos, também devem ser usados durante os sete dias seguintes. Se os comprimidos forem esquecidos na Semana 1 do ciclo e ocorrer uma relação sexual nos sete dias anteriores ao esquecimento dos comprimidos (incluindo o intervalo sem o medicamento), a possibilidade de uma gravidez deve ser considerada. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais próximos esses comprimidos esquecidos estiverem de um intervalo regular sem o medicamento, maior é o risco de uma gravidez.

Se a cartela atual contém menos de sete comprimidos, a próxima cartela do Belara® deve ser iniciada assim que a cartela atual for finalizada, ou seja, não deve haver intervalo entre as cartelas.

Provavelmente não ocorrerá sangramento de privação normal até a segunda cartela ser usada; contudo, pode ocorrer sangramento de escape ou "spotting" frequentemente durante a administração dos comprimidos. Se o sangramento de privação não ocorrer após a segunda cartela ser tomada, um teste de gravidez deve ser realizado.

Orientações em caso de vômito ou diarreia Se ocorrer vômito em um prazo de 4 horas após a administração dos comprimidos ou se ocorrer o desenvolvimento de diarreia grave, a absorção pode ser incompleta e não será mais possível garantir uma contracepção confiável. Nesse caso, as orientações fornecidas em "Administração irregular do medicamento" (veja anteriormente) devem ser seguidas. A administração do Belara® deve ser mantida.

Instruções para pacientes desejando a contracepção e concomitantemente sofrendo de acne papulopustular moderada O tratamento da acne deverá se dar de forma conjunta com o dermatologista, já que o tratamento da acne com o medicamento Belara® não é um tratamento de primeira linha, estando indicado apenas para pacientes que desejam a contracepção e para as quais o uso seguro do medicamento para contracepção foi cuidadosamente avaliado. Em pacientes que sofram de acne papulopustular moderada pode-se esperar melhora dos sintomas em 2 a 3 semanas após o início da administração de Belara ®. Se não forem observados resultados após 3 ciclos de administração, um tratamento alternativo para os sintomas da acne deverá ser considerado. O tempo máximo de tratamento nos estudos clínicos foi de 12 meses. As pacientes devem ser informadas sobre a potencial recidiva dos sintomas da acne após a descontinuação do tratamento.

Como atrasar um sangramento de privação Para atrasar uma menstruação, a mulher deve continuar com outra cartela do Belara® sem fazer um intervalo sem medicamento. A extensão pode ser mantida pelo tempo desejado até o final da segunda cartela. Durante a extensão, a mulher pode apresentar sangramento de escape ou "spotting". A ingestão regular do Belara® é então reiniciada após o intervalo usual de 7 dias sem o medicamento.

Para trocar a menstruação para outro dia da semana que a mulher está acostumada com o seu esquema atual, pode-se orientá-la a encurtar o próximo intervalo sem medicamento na quantidade de dias que ela desejar. Quanto menor o intervalo, maior o risco de a mulher não ter um sangramento de privação e ter um sangramento de escape e "spotting" durante a cartela subsequente (da mesma forma que quando se atrasa uma menstruação).

Reações adversas

Os estudos clínicos com o Belara® demonstraram que os efeitos colaterais mais frequentes (> 20%) foram sangramento de escape, "spotting", cefaleia e desconforto das mamas. A perda de sangue irregular geralmente diminui com a continuidade da ingestão do Belara®.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a administração do Belara® em um estudo clínico com 1.629 mulheres.

As frequências são definidas conforme abaixo:

Reação muito comum: ≥1/10 Reação comum: ≥ 1/100 e < 1/10 Reação incomum: ≥ 1/1.000 e < 1/100 Reação rara: ≥ 1/10.000 e < 1/1000 Reação muito rara: < 1/10.000 Não conhecida: a frequência não pode ser estimada a partir de dados disponíveis Reação muito comum (≥1/10):

Distúrbios gastrintestinais: náusea;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: corrimento vaginal, dismenorreia, amenorreia.

Reação comum (≥1/100 e < 1/10):

Transtornos psiquiátricos: humor deprimido, nervosismo, irritação;

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, enxaqueca (e/ou piora dela);

Distúrbios oculares: distúrbios visuais;

Distúrbios gastrintestinais: vômitos;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: acne;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: sensação de peso;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: dor abdominal inferior;

Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, edema, aumento de peso;

Investigação: aumento da pressão arterial.

Reação incomum (≥1/1.000 e < 1/100):

Infecções ou infestações: candidíase vaginal;

Neoplasias benignas, malignas ou inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): fibroadenoma da mama; Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reações cutâneas alérgicas; Distúrbios do metabolismo e nutrição: alterações nos lipídios sanguíneos, incluindo hipertrigliceridemia; Distúrbios psiquiátricos: diminuição da libido;

Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, distensão abdominal, diarreia;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: distúrbios da pigmentação da pele, cloasma, alopecia, pele seca e hiperhidrose;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nas costas, distúrbios musculares;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: galactorreia.

Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1000):

Infecções ou infestações: vulvovaginite;

Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento do apetite;

Distúrbios oculares: conjuntivite, intolerância a lentes de contato;

Distúrbios do ouvido e do labirinto: perda auditiva repentina, tinido;

Distúrbios vasculares: hipertensão, hipotensão, colapso circulatório, veia varicosa, trombose venosa, tromboembolismo venoso ou arterial;

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: urticária, eczema, eritema, prurido, psoríase agravada, hipertricose; Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas, menorragia, síndrome pré-menstrual.

Reação muito rara (< 1/10.000):

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: eritema nodoso.

Adicionalmente, os seguintes efeitos adversos associados às substâncias ativas etinilestradiol e acetato de clormadinona foram reportados no uso pós-comercialização: perda de cabelo, astenia, alergia dermatológica/ reações cutâneas/urticária e leucorreia.

Não conhecida Distúrbios do sistema imune: Exacerbação dos sintomas de angioedema hereditário e angioedema adquirido.

Descrição de reações adversas selecionadas Também foram relatados os seguintes efeitos adversos com a administração de contraceptivos orais combinados incluindo 0,03 mg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de clormadinona:

• Um aumento do risco de tromboembolismo venoso e arterial e eventos tromboembólicos, incluindo infarto do miocárdio, derrame, ataque isquêmico transitório, trombose venosa e embolia pulmonar foi observado em mulheres utilizando COCs. Esses riscos são discutidos detalhadamente na seção "Advertências e Precauções".
• Foi relatado risco aumentado de doenças do trato biliar em alguns estudos com a administração a longo prazo de COCs.
• Foram observados em casos raros tumores hepáticos benignos e, em casos mais raros ainda, malignos após a administração de contraceptivos hormonais e, em casos isolados, resultaram em hemorragia intra-abdominal com risco de vida.
• Piora da doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Para outros eventos adversos graves, como câncer de colo de útero ou mama, vide a seção "Advertências e Precauções".

Interações Sangramento de escape e/ou falha de eficácia contraceptiva podem ocorrer em decorrência de interações com outros medicamentos (indutores enzimáticos) (vide 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Relato de eventos adversos O relato de eventos adversos é importante e permite o monitoramento contínuo do equilíbrio risco/benefício do produto.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da

Anvisa.

Superdose

Sintomas Não há informações sobre os efeitos tóxicos graves no caso de superdose. Os seguintes sintomas podem ocorrer: náusea, vômitos e, particularmente em meninas jovens, sangramento vaginal discreto.

Tratamento Não há antídoto; os sintomas devem ser tratados sintomaticamente. Pode ser necessária a monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico e da função hepática em casos raros.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.8610.0001 Farm. Resp.: Marcelo Mesquita - CRF/SP n° 31885 Fabricado por:

Gedeon Richter Plc.

Gyõmrõi út 19-21, H-1103, Budapeste - Hungria.

Importado por:

Grünenthal do brasil farmacêutica ltda.

Avenida Guido Caloi, 1935, Bl. B e Bl. C - 1° andar - São Paulo - SP

CNPJ. 10.555.143/0001-13 ® Marca Registrada

SAC: 0800 205 2050 Venda sob Prescrição Médica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/08/2024.

V17 – r0824/ccds12.0