Vyloy

Identificação do medicamento

VYLOY ® (zolbetuximabe)

Apresentação

VYLOY 100 mg pó liofilizado para solução injetável.

VYLOY é fornecido sob a forma de frascos-ampolas de dose única contendo um pó liofilizado estéril, livre de conservantes, de cor branca a esbranquiçada, para reconstituição para infusão intravenosa e está disponível em embalagem de um cartucho contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Ingrediente ativo: zolbetuximabe.

Cada frasco-ampola contém uma quantidade extraível de 100 mg de zolbetuximabe após reconstituição para uma concentração final de 20 mg/mL.

Excipientes: arginina, ácido fosfórico, sacarose, polissorbato 80.

Para que este medicamento é indicado?

VYLOY contém a substância ativa zolbetuximabe, que é um anticorpo monoclonal que pode reconhecer e se ligar a determinadas células cancerígenas. Ao se ligar a essas células cancerígenas, o objetivo do medicamento é o de causar a morte dessas células.

VYLOY é utilizado para tratar pessoas com câncer de estômago (gástrico) ou de junção gastroesofágica. A junção gastroesofágica é o local onde o esôfago se liga ao estômago.

Como este medicamento funciona?

Este medicamento é administrado nos pacientes cujos tumores são positivos para a proteína “Claudina18.2 (CLDN18.2)”, e negativos para a proteína “Receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2)”. Este medicamento é administrado nos pacientes cujo câncer gástrico ou de junção gastroesofágica não pode ser removido cirurgicamente ou se espalhou para outras partes do corpo.

Este medicamento é administrado em combinação com outros medicamentos oncológicos. É importante que você também leia as bulas desses outros medicamentos. Caso tenha qualquer dúvida sobre esses medicamentos, fale com seu médico.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve receber VYLOY caso seja alérgico a zolbetuximabe ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento (listado na seção COMPOSIÇÃO).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Fale com seu médico antes de receber VYLOY, pois este medicamento pode causar:

• Reações alérgicas (hipersensibilidade ao medicamento), incluindo anafilaxia.

Reações alérgicas graves podem ocorrer durante ou após você receber sua infusão. Informe ao seu médico se você já teve reações alérgicas ou intolerâncias a medicamentos quimioterápicos. Avise seu médico ou procure atendimento médico imediatamente caso apresente qualquer um dos seguintes sintomas de reação alérgica grave: urticária, áreas da pele inchadas rosadas ou avermelhadas (irritações), tosse persistente, problemas respiratórios, como chiado, ou fechamento da garganta/alteração na voz.

• Reações relacionadas à infusão. Reações à infusão graves podem ocorrer durante ou após você receber sua infusão. Avise seu médico ou procure atendimento médico imediatamente caso apresente os seguintes sintomas de uma reação relacionada à infusão: náusea, vômito, dor estomacal, aumento na produção de saliva (hipersecreção salivar), febre, desconforto torácico (no peito), calafrios ou tremores, dor nas costas, tosse ou pressão arterial alta (hipertensão).
• Náusea e vômito. Antes de iniciar este medicamento, avise seu médico caso esteja atualmente apresentando náusea e/ou vômito. As náuseas e vômitos podem ser comuns durante o tratamento e, às vezes, podem ser graves. Seu médico pode lhe dar um medicamento antes de cada infusão para ajudar a aliviar as náuseas e vômitos.

Avise seu médico imediatamente caso apresente qualquer um desses sinais ou sintomas ou se esses piorarem. Seu médico pode:

• lhe dar outros medicamentos para evitar complicações e reduzir seus sintomas,
• reduzir a taxa da sua infusão de VYLOY, ou
• interromper o tratamento por um período (temporariamente) ou completamente.

Crianças e adolescentes Este medicamento não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade.

Outros medicamentos e VYLOY Avise seu médico se você está tomando, tomou recentemente ou pode tomar qualquer outro medicamento, inclusive os obtidos sem prescrição.

Gravidez Gravidez – Categoria B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• VYLOY não deve ser utilizado se você estiver grávida, exceto se seu médico o recomendar especificamente.
• Se você está grávida, acha que pode estar grávida ou está planejando engravidar, fale com seu médico para obter orientações antes de tomar este medicamento.
• Não se sabe se VYLOY prejudicará seu feto.

Amamentação

• A amamentação não é recomendada durante o tratamento com VYLOY.
• Fale com seu médico se você está amamentando ou planeja amamentar.
• Não se sabe se VYLOY é excretado no seu leite materno.

Dirigir e operar máquinas VYLOY não deve afetar a sua capacidade de dirigir ou de operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Alerta aos diabéticos: Este medicamento contém açúcar.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Frasco-ampola fechado O prazo de validade do frasco-ampola fechado é de até 48 meses.

Armazenar em um refrigerador (2ºC a 8ºC). Não congelar. Armazenar na embalagem original para proteger da luz.

Frasco-ampola reconstituído Os frascos-ampolas reconstituídos podem ser armazenados em temperatura ambiente por até 5 horas. Não congelar. Não expor à luz solar direta. Descartar os frascos-ampolas não utilizados com a solução reconstituída após o período de armazenamento recomendado.

Bolsa de infusão preparada A bolsa de infusão preparada deve ser administrada imediatamente. Caso não seja administrada imediatamente, a bolsa de infusão preparada deve ser armazenada:

• sob refrigeração entre 2°C a 8°C por no máximo 24 horas, incluindo o período de infusão desde o fim da preparação da bolsa de infusão. Não congelar.
• em temperatura ambiente por no máximo 6 horas, incluindo o período de infusão desde quando a bolsa de infusão preparada foi retirada do refrigerador. Não expor à luz solar direta.

Descartar as bolsas de infusão preparadas não utilizadas após o período de armazenamento recomendado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use este medicamento depois da data de vencimento, que está declarada na caixa e no rótulo do frasco-ampola após VAL. A data de vencimento se refere ao último dia daquele mês.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos: VYLOY é um pó liofilizado branco a esbranquiçado, estéril e sem conservantes.

A solução reconstituída deve ser transparente a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarela, e livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Você receberá VYLOY em um hospital ou clínica sob a supervisão de um médico especialista no tratamento do câncer.

Qual quantidade de VYLOY você receberá Seu médico decidirá a quantidade de VYLOY que você receberá. Você normalmente receberá VYLOY a cada 2 ou 3 semanas com base nos outros medicamentos oncológicos escolhidos pelo seu médico. Seu médico decidirá sobre quantos tratamentos você necessita.

Como você receberá VYLOY VYLOY será administrado em você por infusão intravenosa em sua veia por um período mínimo de 2 horas.

Caso tenha outras dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com seu médico.

Populações especiais Pediátrica Este medicamento não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade.

Idosos Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes ≥ 65 anos de idade.

Comprometimento renal Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento hepático Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve.

Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento hepático moderado e não foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático grave.

Instruções para preparação e administração A preparação e administração de VYLOY devem ser realizadas exclusivamente por um profissional de saúde com experiência e treinamento adequados.

Incompatibilidade VYLOY não pode ser coadministrado com outros medicamentos através da mesma linha de infusão.

Descarte VYLOY é para uso único apenas. Qualquer produto medicinal não usado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você perder uma dose de VYLOY É muito importante que você não perca nenhuma dose deste medicamento. Se você perder uma consulta, ligue para o seu médico para reagendar sua consulta o mais breve possível.

Se você interromper o tratamento com VYLOY Não interrompa o tratamento com VYLOY, exceto se isso foi discutido com seu médico. A interrupção do tratamento pode interromper o efeito do medicamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Alguns possíveis efeitos colaterais podem ser graves:

• Reações de hipersensibilidade (incluindo hipersensibilidade ao medicamento e reação anafilática). Avise seu médico ou procure atendimento médico imediatamente caso apresente qualquer um destes sintomas de reação alérgica grave: urticária, áreas da pele inchadas rosadas ou avermelhadas (irritações), tosse persistente, problemas respiratórios, como chiado, ou fechamento da garganta/alteração na voz (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas).
• Reação relacionada à infusão. Avise seu médico ou procure atendimento médico imediatamente caso apresente qualquer um destes sintomas de uma reação relacionada à infusão: náusea, vômito, dor estomacal, aumento na produção de saliva (hipersecreção salivar), febre, desconforto torácico, calafrios ou tremores, dor nas costas, tosse ou pressão arterial alta (hipertensão) (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas).
• Náusea e vômito. Avise seu médico se esses sintomas persistirem ou piorarem (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas).

Outros possíveis efeitos colaterais:

Se esses efeitos colaterais se tornarem graves, avise seu médico.

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

• perda de apetite
• níveis reduzidos de albumina no sangue (hipoalbuminemia)
• inchaço nas canelas ou mãos (edema periférico) Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas):
• aumento na produção de saliva (hipersecreção salivar) Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente quanto a reações adversas, e terapia de suporte deve ser administrada, conforme o caso.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.7717.0012 Farmacêutica Responsável: Sandra Winarski – CRF-SP: 18.496 Produzido por:

Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen – Alemanha.

Importado e Registrado por:

Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda., São Paulo/SP – Brasil.

CNPJ: 07.768.134/0001-04 Telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC): 0800-6007080 E-mail do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC): sacbrasil@astellas.com

Venda sob prescrição

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/12/2024.

Identificação do medicamento

VYLOY ® (zolbetuximabe)

Apresentações

VYLOY 100 mg pó liofilizado para solução injetável.

VYLOY é fornecido sob a forma de frascos-ampolas de dose única contendo um pó liofilizado estéril, livre de conservantes, de cor branca a esbranquiçada, para reconstituição para infusão intravenosa e está disponível em embalagem de um cartucho contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Ingrediente ativo: zolbetuximabe.

Cada frasco-ampola contém uma quantidade extraível de 100 mg de zolbetuximabe após reconstituição para uma concentração final de 20 mg/mL.

Excipientes: arginina, ácido fosfórico, sacarose, polissorbato 80.

Indicações

VYLOY, em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica (JGE) localmente avançado irressecável ou metastático, cujos tumores possuem expressão negativa de receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) e Claudina (CLDN) 18.2 positiva (definidos como ≥ 75% das células tumorais demonstrando coloração imuno-histoquímica moderada a forte de CLDN18, conforme determinados por um teste validado).

Resultados de eficácia

Adenocarcinoma Gástrico ou de JGE

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) 1 e GLOW (8951-CL-0302) 2 Combinados A segurança e a eficácia de VYLOY em combinação com quimioterapia foram avaliadas em dois estudos de fase 3 multicêntricos, duplo-cegos e randomizados que incluíram 1072 pacientes cujos tumores eram adenocarcinomas gástricos ou de JGE localmente avançados inoperáveis ou metastáticos HER2-negativos e CLDN18.2-positivos. A positividade de CLDN18.2 (definida como ≥75% de células tumorais demonstrando coloração de CLDN18 membranosa moderada a forte) foi determinada por imuno-histoquímica em amostras de tecido tumoral gástrico ou de JGE de todos os pacientes com o Ensaio VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx realizado em um laboratório central.

Em cada estudo de fase 3, os pacientes foram randomizados em 1:1 para receberem zolbetuximabe em combinação com quimioterapia (n=537) ou placebo em combinação com quimioterapia (n=535). Zolbetuximabe foi administrado intravenosamente a uma dose inicial única de 800 mg/m 2 (Dia 1 do ciclo 1) seguida por uma dose subsequente de 600 mg/m 2 a cada 3 semanas em combinação com mFOLFOX6 (SPOTLIGHT) ou CAPOX (GLOW).

Os pacientes foram excluídos dos estudos se apresentassem síndrome de atraso do esvaziamento gástrico completo ou parcial, teste positivo para infecção pelo vírus de imunodeficiência humana (HIV) ou infecção por hepatite B ou C ativa conhecida, doença cardiovascular significante (p.ex., insuficiência cardíaca congestiva de acordo com a Classe III ou IV da New York Heart Association, histórico de arritmias ventriculares significantes, intervalo QTc > 450 ms para homens; >470 ms para mulheres), histórico de metástases no sistema nervoso central ou se receberam quimioterapia sistêmica prévia para adenocarcinoma gástrico ou JGE localmente avançado irressecável ou metastático.

Não há nenhum dado sobre corticosteroides sistêmicos e seu impacto na eficácia quando utilizados com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX.

Os pacientes no estudo SPOTLIGHT receberam até 12 tratamentos (4 ciclos) de mFOLFOX6 [oxaliplatina 85 mg/m 2, ácido folínico (leucovorina ou equivalente local) 400 mg/m 2, fluorouracil 400 mg/m 2 administrados em bolus e fluorouracil 2.400 mg/m 2 administrado como infusão contínua] administrados nos Dias 1, 15 e 29 de um ciclo de 42 dias. Após 12 tratamentos, os pacientes puderam continuar o tratamento com zolbetuximabe, 5-fluorouracil e ácido folínico (leucovorina ou equivalente local) a critério do investigador, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes no estudo GLOW receberam até 8 tratamentos (8 ciclos) de CAPOX administrados no Dia 1 (oxaliplatina 130 mg/m

• 2) e nos Dias 1 a 14 (capecitabina 1000 mg/m 2) de um ciclo de 21 dias. Após 8 tratamentos de oxaliplatina, os pacientes puderam continuar o tratamento com zolbetuximabe e capecitabina a critério do investigador, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A Tabela 1 resume as características basais para SPOTLIGHT, GLOW, e SPOTLIGHT/GLOW combinados.

Tabela 1. Características basais no SPOTLIGHT, GLOW e SPOTLIGHT/GLOW combinados Categoria

Spotlight glow

SPOTLIGHT/GLOW Combinados

VYLOY com mFOLFOX 6 n=283 Placebo com mFOLFO X6 n=282

VYLOY com

CAPOX n=254 Placebo com

CAPOX n=253

VYLOY com mFOLFOX

6/ CAPOX n=537 Placebo com mFOLFOX

6/ CAPOX n=535 Idade (em anos) Idade mediana (intervalo) 62 (27 a 83) 60 (20 a 86) 61 (22 a 82) 59 (21 a 83) 61 (22 a 83) 60 (20 a 86) ≥ 18 a ≤ 64 (%) 60 62 66 68 63 65 ≥ 65 (%) 40 38 34 32 37 35 ≥ 75 (%) 7 9 6 6 7 8 Etnia (%) Branco 54 53 37 36 46 45 Asiático 37 38 63 64 50 51 Nativo Americano ou Nativo do Alasca 3 3 0 0 2 2 Negro ou Afro-Americano 2 1 0 0 1 0 Outros 4 5 0 0 2 2 Gênero (%) Masculino 62 62 63 62 62 62 Feminino 38 38 37 38 38 38 Status de desempenho ECOG 0 (%) 45 41 43 43 44 42 1 (%) 55 59 57 57 56 58 Dados ausentes (n) 4 4 1 3 5 7 Área da superfície corpórea média (m 2), (intervalo) 1,7 (1,2 a 2,4) 1,7 (1,1 a 2,5) 1,7 (1,2 a 2,3) 1,7 (1,1 a 2,3) 1,7 (1,2 a 2,4) 1,7 (1,1 a 2,5) Tempo mediano desde o diagnóstico (dias), (intervalo) 56 (2 a 3.010) 56 (7 a 5.366) 44 (12 a 2.396) 44 (2 a 6.010) 49 (2 a 3.010) 50 (2 a 6.010) Condição Médica Adenocarcinoma gástrico (%) 77 74 86 83 82 78 Adenocarcinoma de junção gastroesofágica (%) 23 26 14 17 18 22 Localização do tumor Distal (%) 39 42 39 38 39 40 Proximal (%) 37 30 35 37 36 34 Desconhecida (%) 24 28 26 25 25 26 Ausente (n) 3 1 0 0 3 1 Tipos de tumor Difuso (%) 29 42 34 40 32 41 Intestinal (%) 25 24 14 16 20 20 Outros (%) 18 15 13 11 16 13 Misto (%) 11 5 8 8 10 6 Desconhecido (%) 17 14 30 25 23 20 Ausente (n) 1 4 1 0 2 4 O desfecho primário de eficácia foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliado de acordo com o RECIST v1.1 por um comitê de análise independente (IRC). Os principais desfechos secundários de eficácia foram sobrevida global (SG) e intervalo até a deterioração confirmada (TTCD). Outros desfechos secundários de eficácia foram a taxa de resposta objetiva (ORR) e a duração da resposta (DOR) avaliados de acordo com o RECIST v1.1 pelo IRC.

Até as datas de corte de dados para a análise da SG na análise de eficácia combinada de SPOTLIGHT e GLOW, o tratamento com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX resultou em um benefício na SG com uma redução de 24% no risco de morte em comparação com o placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (HR = 0,760, IC 95%: 0,649, 0,890) (ver Tabela 2).

A taxa de SG após 18 meses foi de 44,7% com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de 33,3% com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX.

Até as datas de corte de dados, na análise de eficácia combinada do SPOTLIGHT e GLOW, o tratamento com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX demonstrou um benefício com uma redução de 28% no risco de um paciente apresentar um evento de SLP (conforme avaliado pelo IRC) em comparação com o placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (HR = 0,719, IC 95%: 0,611, 0,846) (ver Tabela 2). De modo geral, a SLP mediana foi aproximadamente 0,8 mês mais longa com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (8,9 meses, IC 95%: 8,4, 10,4) versus placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX (8,2 meses, IC 95%: 7,4, 8,3).

Aos 12 meses, a taxa de SLP foi de 42,6% com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de 27,7% com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX.

Aos 18 meses, o benefício da SLP é mantido com uma taxa de SLP de 27,7% com zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de 16,2% com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX.

A Tabela 2 e as Figuras 1 a 6 resumem os resultados de eficácia para SPOTLIGHT, GLOW, e SPOTLIGHT/GLOW combinados.

Tabela 2. Resultados de eficácia no SPOTLIGHT, GLOW, e SPOTLIGHT/GLOW combinados Desfecho

Spotlight glow

SPOTLIGHT/GLOW Combinados

VYLOY com mFOLFOX 6 n=283 Placebo com mFOLFOX 6 n=282

VYLOY com

CAPOX n=254 Placebo com

CAPOX n=253

VYLOY com mFOLFOX 6 ou

CAPOX n=537 Placebo com mFOLFOX 6 ou

CAPOX n=535 Sobrevida global Número (%) de pacientes com eventos 149 (52,7) 177 (62,8) 144 (56,7) 174 (68,8) 293 (54,6) 351 (65,6) Mediana em meses (IC 95%) a 18,2 (16,4, 22,9) 15,5 (13,5, 16,5) 14,4 (12,3, 16,5) 12,2 (10,3, 13,7) 16,5 (15,5, 17,9) 13,6 (12,2, 14,9) Razão de risco (IC 95%) b,c 0,750 (0,601, 0,936) 0,771 (0,615, 0,965) 0,760 (0,649, 0,890) Valor-p unilateral b,d 0,0053 0,0118 0,0003 SG aos 12 meses (%) (IC 95%) 67,7 (61,5, 73,1) 60,0 (53,6, 65,7) 57,5 (50,7, 63,8) 50,8 (44,1, 57,1) 62,9 (58,4, 67,1) 55,6 (51,1, 60,0) SG aos 18 meses (%) (IC 95%) 50,5 (43,5, 57,0) 38,1 (31,5, 44,5) 38,1 (31,0, 45,2) 28,1 (22,0, 34,7) 44,7 (39,7, 49,6) 33,3 (28,8, 38,0) SG aos 24 meses (%) (IC 95%) 38,8 (31,6, 45,9) 28,4 (22,1, 35,0) 28,9 (21,8, 36,5) 17,4 (11,6, 24,1) 33,9 (28,8, 39,1) 23,4 (19,0, 28,1) Sobrevida livre de progressão Número (%) de pacientes com eventos 146 (51,6) 167 (59,2) 137 (53,9) 172 (68,0) 283 (52,7) 339 (63,4) Mediana em meses (IC 95%) a 10,6 (8,9, 12,5) 8,7 (8,2, 10,3) 8,2 (7,5, 8,8) 6,8 (6,1, 8,1) 8,9 (8,4, 10,4) 8,2 (7,4, 8,3) Razão de risco (IC 95%) b,c 0,751 (0,598, 0,942) 0,687 (0,544, 0,866) 0,719 (0,611, 0,846) Valor-p unilateral b,d 0,0066 0,0007 <0,00001 SLP aos 12 meses (%) (IC 95%) 48,9 (41,9, 55,4) 35,0 (28,5, 41,7) 34,9 (27,8, 42,1) 19,1 (13,5, 25,5) 42,6 (37,6, 47,5) 27,7 (23,2, 32,4) SLP aos 18 meses (%) (IC 95%) 30,9 (23,8, 38,3) 20.8 (14.5, 28.0) 23.9 (17.1, 31.4) 10.6 (5.7, 17.3) 27,7 (22,7, 33,0) 16,2 (11,9, 21,0) SLP aos 24 meses (%) (IC 95%) 24,4 (17,4, 32,1) 14,9 (8,8, 22,5) 14,5 (6,2, 26,2) 7,3 (3,0, 14,2) 20,8 (15,4, 26,7) 11,5 (7,4, 16,5) a. Com base na estimativa de Kaplan-Meier. b. Os fatores de estratificação foram região, número de sítios metastáticos, gastrectomia anterior por tecnologia de resposta interativa (TRI) e à inclusão no estudo

(SPOTLIGHT/GLOW). c. Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com tratamento, região, número de órgãos com sítios metastáticos, gastrectomia anterior como variáveis explicativas e ID do estudo (SPOTLIGHT/GLOW). d. Com base no teste log-rank unilateral.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global, SPOTLIGHT Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global, GLOW Figura 3. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global, SPOTLIGHT e GLOW combinados Figura 4. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão, SPOTLIGHT Figura 5. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão, GLOW Figura 6. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão, SPOTLIGHT e GLOW combinados Na análise de eficácia combinada do SPOTLIGHT e GLOW, os pacientes que receberam zolbetuximabe em conjunto com mFOLFOX6/CAPOX apresentaram uma ORR de 45,3% (243/537) (IC 95%: 41,0, 49,6) em comparação com placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX com uma ORR de 44,1% (236/535) (IC 95%: 39,9, 48,4). A DOR mediana de zolbetuximabe em combinação com mFOLFOX6/CAPOX e de placebo em combinação com mFOLFOX6/CAPOX foi de 7,7 meses (IC 95%: 6,3, 8,9) e de 6,5 meses (IC 95%: 6,2, 7,6), respectivamente.

O TTCD foi definido como o intervalo desde a randomização até a primeira deterioração clinicamente significativa confirmada na próxima visita agendada utilizando os escores de PF, OG25-Dor e GHS/QoL conforme medidos pelo EORTC QLQ-C30 e QLQOG25.

Os números de participantes que apresentaram deterioração confirmada e TTCD mediano foram semelhantes no grupo combinado de zolbetuximabe de fase 3 em comparação com o grupo controle combinado de fase 3 para PF (n= 214, mediana= 9,69 versus n= 211, mediana= 9,72), OG25-Dor (n= 82, mediana= ainda não atingida [NYR] versus n= 94, mediana= 25,82), e GHS/QoL (n= 196, mediana= 10,61 versus n= 216, mediana= 9,36) utilizando o limite baseado na literatura.

Os escores total e médio da subescala, com intervalos de confiança sobrepostos para a maioria das visitas, sugerem que os participantes não apresentaram uma deterioração significativa em sua QoL relacionada à saúde ao incluir zolbetuximabe na quimioterapia de primeira linha.

Referências bibliográficas 1. SPOTLIGHT Clinical Study Report, A Phase 3, Global, Multicentre, Double-Blind, Randomized, Efficacy Study of Zolbetuximab (IMAB362) Plus mFOLFOX6 Compared with Placebo Plus mFOLFOX6 as First-line Treatment of Subjects with Claudin (CLDN) 18.2-Positive, HER2 Negative, Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma.

2. GLOW Clinical Study Report, A Phase 3, Global, Multi-Center, Double-Blind, Randomized, Efficacy Study of Zolbetuximab (IMAB362) Plus CAPOX Compared with Placebo Plus CAPOX as First-line Treatment of Subjects with Claudin (CLDN) 18.2-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma.

Caraterísticas farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-droga, outros anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-droga, código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de Ação Zolbetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico altamente purificado (IgG1 de camundongo/humano), desenvolvido geneticamente, direcionado à molécula de junção oclusiva CLDN18.2. Dados não-clínicos sugerem que zolbetuximabe se liga seletivamente às linhagens celulares transfectadas com CLDN18.2 ou àquelas que expressam a CLDN18.2 de forma endógena. Zolbetuximabe causa a morte das células CLDN18.2-positivas via citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Os medicamentos citotóxicos demonstraram aumentar a expressão da CLDN18.2 nas células cancerígenas humanas e melhorar as atividades de CCDA e CDC induzidas pelo zolbetuximabe. Em modelos tumorais de camundongos, zolbetuximabe demonstrou um efeito antitumoral nos tumores que expressam a CLDN18.2 injetado subcutaneamente, e uma combinação de zolbetuximabe com quimioterapia demonstrou um efeito mais potente que zolbetuximabe ou quimioterapia isoladamente.

Efeitos farmacológicos Com base nas análises da eficácia e segurança da resposta à exposição em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE localmente avançado inoperável ou metastático HER2-negativo cujos tumores são CLDN18.2-positivos, não há nenhuma diferença clinicamente significativa prevista na eficácia ou segurança entre as doses de zolbetuximabe de 800/400 mg/m 2 a cada 2 semanas e de 800/600 mg/m 2 a cada 3 semanas.

Concentração-Intervalo QTc Na dosagem recomendada, zolbetuximabe não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo no prolongamento do QTc.

Propriedades farmacocinéticas Após a administração intravenosa, zolbetuximabe exibiu farmacocinética proporcional à dose nas doses entre 33 mg/m 2 e 1.000 mg/m 2. Quando administrado a 800/600 mg/m 2 a cada 3 semanas, o estado estacionário foi alcançado até 18 semanas com uma Cmáx e AUCtau média (SD) a 425 (91) µg/mL e 3.359 (1254) dia•µg/mL, respectivamente.

Distribuição O volume de distribuição médio em estado estacionário previsto de zolbetuximabe foi de 16,4 L.

Metabolismo Espera-se que zolbetuximabe seja catabolizado em pequenos peptídeos e aminoácidos.

Eliminação A eliminação (CL) e o t1/2 médios previstos de zolbetuximabe foram de 0,0150 L/h e 43,6 d, respectivamente.

Populações especiais Idosos A análise farmacocinética da população indica que a idade [intervalo: 22 a 83 anos; 32,2% (230/714) tinham >65 anos de idade, 5,0% (36/714) tinham >75 anos de idade] não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zolbetuximabe.

Comprometimento hepático Com base na análise farmacocinética da população utilizando os dados dos estudos clínicos em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE, nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de zolbetuximabe foi identificada nos pacientes com comprometimento hepático leve, conforme medido pela bilirrubina total (TB) e aspartato aminotransferase (AST) (TB ≤ limite superior da normalidade (ULN) e AST > ULN, ou TB > 1 a 1,5 x ULN e qualquer AST; n=108). Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento hepático moderado (TB > 1,5 a 3 x ULN e qualquer AST; n=4) e não foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático grave (TB > 3 a 10 x ULN e qualquer AST).

Comprometimento renal Com base na análise farmacocinética da população utilizando os dados dos estudos clínicos em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE, nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de zolbetuximabe foi identificada nos pacientes com comprometimento renal leve [depuração da creatinina (CrCL) ≥60 a <90 mL/min; n=298] a moderado (CrCL ≥30 a <60 mL/min; n=109) com base na CrCL estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault (C-G). Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento renal grave (CrCL ≥15 a <30 mL/min; n=1).

Sexo/Raça:

Com base na análise farmacocinética da população, nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de zolbetuximabe foi identificada de acordo com o sexo [62,3% homens, 37,7% mulheres] ou etnia [50,1% caucasianos, 42,2% asiáticos, 4,2% desconhecidos, 2,7% outros, e 0,8% negros].

Estudos de Interação Medicamentosa Zolbetuximabe não é um modulador de citocina e não há nenhum efeito conhecido do seu mecanismo de ação no citocromo P450 ou nos transportadores de medicamento; portanto, nenhum estudo de interação medicamentosa ou estudo de transportador in vitro ou in vivo foi conduzido.

Com base em um estudo de fase 2, a coadministração de zolbetuximabe com mFOLFOX6 não demonstrou nenhuma alteração clinicamente significativa na exposição ao medicamento de zolbetuximabe, oxaliplatina, ou 5-fluorouracil (5-FU). Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para zolbetuximabe e mFOLFOX6 quando utilizados em combinação.

Esse achado também deve ser aplicável ao CAPOX, que contém oxaliplatina e capecitabina (um pró-fármaco de 5-FU), portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para zolbetuximabe e CAPOX quando utilizados em combinação.

Imunogenicidade Em um período de tratamento de aproximadamente 30 meses de 2 estudos clínicos de zolbetuximabe 800/600 mg/m 2 a cada 3 semanas em combinação com mFOLFOX6/CAPOX em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE localmente avançado inoperável ou metastático HER2-negativo cujos tumores são CLDN18.2-positivos, a incidência de formação de anticorpos antizolbetuximabe emergente do tratamento foi de 4,4% [21 do total de 479 pacientes tratados com zolbetuximabe que foram testados para anticorpos antidroga (ADAs)].

Devido à baixa ocorrência de ADAs, o efeito desses anticorpos na farmacocinética, segurança e/ou eficácia de zolbetuximabe é desconhecido.

Dados de segurança pré-clínicos Nenhum estudo em animais foi realizado para avaliar a carcinogenicidade ou mutagenicidade.

Zolbetuximabe é um anticorpo indicado para tratar pacientes com câncer avançado e não deve interagir com o DNA.

A farmacologia de segurança e a toxicidade de zolbetuximabe foram avaliadas em camundongos e macacos cynomolgus. Zolbetuximabe foi administrado em camundongos nas doses de 0, 100, 200 e 300 mg/kg/semana (até 8,6 vezes a dose humana recomendada de 600 mg/m 2, com base na AUC) por 13 semanas. Zolbetuximabe foi administrado em macacos cynomolgus nas doses de 0, 10, 30 e 100 mg/kg/semana (até 7,5 vezes a dose humana recomendada de 600 mg/m 2, com base na AUC) por 4 semanas. Nenhuma toxicidade ou efeito adverso relacionado a zolbetuximabe foi observado nos sistemas cardiovascular, respiratório ou nervoso central.

Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento embriofetal, no qual zolbetuximabe foi administrado em camundongos prenhes durante o período de organogênese em doses de até 300 mg/kg (até aproximadamente 1,8 vez a dose humana recomendada de 600 mg/m 2, com base na AUC), zolbetuximabe cruzou a barreira placentária. A concentração resultante de zolbetuximabe no soro fetal no Dia 18 da gestação foi maior que no soro materno no Dia 16 da gestação. A concentração elevada de zolbetuximabe no soro fetal não resultou em nenhuma anormalidade fetal externa ou visceral (malformações ou variações).

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção

Composição.

Advertências e precauções

Reações de hipersensibilidade As reações de hipersensibilidade nos pacientes tratados com VYLOY em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina durante os estudos clínicos foram caracterizadas por reações anafiláticas ou hipersensibilidade ao medicamento (ver seção 9).

Aconselha-se que o histórico médico dos pacientes seja levado em consideração em relação a eventos anteriores de hipersensibilidade ou intolerância a medicamentos quimioterápicos contendo fluoropirimidina e platina.

Monitore os pacientes durante e após a infusão com zolbetuximabe (por no mínimo 2 horas ou mais, se clinicamente indicado) quanto a reações de hipersensibilidade com sintomas e sinais que sejam altamente indicativos de anafilaxia (urticária, tosse persistente, chiado e fechamento da garganta/alteração na voz).

Se ocorrer uma reação anafilática, a administração de zolbetuximabe deve ser descontinuada imediata e permanentemente, e a terapia médica apropriada deve ser administrada.

Para qualquer reação de hipersensibilidade de Grau 3 ou 4 ou reação de hipersensibilidade com características de anafilaxia, a administração de zolbetuximabe deve ser descontinuada imediata e permanentemente, e a terapia médica apropriada deve ser instituída com base no tipo de reação.

Para qualquer reação de hipersensibilidade de Grau 2, interrompa a infusão de zolbetuximabe até Grau ≤1, em seguida retome a infusão em uma taxa reduzida para a infusão restante. Pré-medique o paciente com anti-histamínicos para a próxima infusão, administre de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5, e monitore atentamente o paciente quanto a sintomas e sinais de uma reação de hipersensibilidade. A taxa de infusão pode ser aumentada gradativamente, conforme tolerância (ver seção 8).

Reação relacionada à infusão Reação relacionada à infusão (RRI) ocorreu durante os estudos clínicos com VYLOY em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver seção 9).

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de reação relacionada à infusão, incluindo náusea, vômito, dor abdominal, hipersecreção salivar, pirexia, desconforto torácico, calafrios, dor nas costas, tosse e hipertensão. Esses sinais e sintomas geralmente são reversíveis com a interrupção da infusão.

Para RRIs de Grau 3 ou 4, a administração de zolbetuximabe deve ser descontinuada imediata e permanentemente, e terapia médica apropriada deve ser instituída.

Para RRIs de Grau 2, interrompa a infusão de zolbetuximabe até Grau ≤1, em seguida retome a infusão em uma taxa reduzida para a infusão restante. Pré-medique o paciente com anti-histamínicos para a próxima infusão, administre de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5, e monitore atentamente o paciente quanto a sintomas e sinais de uma RRI. A taxa de infusão pode ser aumentada gradativamente, conforme tolerância (ver seção 8).

Náusea e Vômito Durante os estudos clínicos, náuseas e vômitos foram as reações adversas gastrointestinais mais frequentemente observadas no tratamento com VYLOY em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver seção 9).

Náuseas e vômitos ocorreram com maior frequência durante o primeiro ciclo de tratamento, mas diminuíram em incidência com os ciclos subsequentes de tratamento.

Para evitar náuseas e vômitos, o pré-tratamento com antieméticos é recomendado antes de cada infusão de zolbetuximabe (ver seção 8).

Durante e após a infusão, os pacientes devem ser monitorados e tratados utilizando o padrão de tratamento, incluindo antieméticos ou reposição de fluidos, conforme clinicamente indicado.

Para vômitos de Grau 4, descontinuar permanentemente o tratamento com zolbetuximabe.

Para náuseas ou vômitos de Grau 2 ou 3, interrompa a infusão de zolbetuximabe até Grau ≤1, em seguida retome-a em uma taxa reduzida para a infusão restante. Para a próxima infusão, administre de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5, e monitore atentamente o paciente quanto a sintomas e sinais de náusea ou vômito. A taxa de infusão pode ser aumentada gradativamente, conforme tolerância (ver seção 8).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos com zolbetuximabe e os efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez Gravidez – Categoria B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre o uso de zolbetuximabe em gestantes. Nenhum evento adverso foi observado em um estudo reprodutivo e de desenvolvimento em animais com administração intravenosa de zolbetuximabe em camundongos prenhes durante a organogênese. Com base na AUC, as doses administradas nesse estudo foram até aproximadamente 1,8 vez mais altas que a exposição humana na dose terapêutica recomendada de 600 mg/m 2 (ver seção 3).

VYLOY deve ser administrado em uma gestante somente se o benefício superar o possível risco.

Lactação Não existem dados sobre a presença de zolbetuximabe no leite humano, sobre os efeitos na criança amamentada, ou os efeitos na produção de leite. Visto que muitos medicamentos, incluindo anticorpos, são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reações adversas graves em uma criança amamentada, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com VYLOY.

Fertilidade Estudos de fertilidade não foram realizados com zolbetuximabe.

Interações medicamentosas

Nenhum estudo com transportador ou estudo de interação medicamentosa in vitro ou in vivo foi conduzido (ver seção 3).

Cuidados de armazenamento do medicamento

O frasco-ampola de vidro de 20 mL transparente, fechado e liofilizado deve ser armazenado entre 2ºC e 8ºC.

Frasco-ampola fechado O prazo de validade do frasco-ampola fechado é de até 48 meses.

Frasco-ampola reconstituído Os frascos-ampolas reconstituídos podem ser armazenados em temperatura ambiente por até 5 horas. Não congelar. Não expor à luz solar direta. Descartar os frascos-ampolas não utilizados com a solução reconstituída após o período de armazenamento recomendado.

Bolsa de infusão preparada A bolsa de infusão preparada deve ser administrada imediatamente. Caso não seja administrada imediatamente, a bolsa de infusão preparada deve ser armazenada:

• sob refrigeração entre 2°C e 8°C por no máximo 24 horas, incluindo o período de infusão desde o fim da preparação da bolsa de infusão. Não congelar.
• em temperatura ambiente por no máximo 6 horas, incluindo o período de infusão desde quando a bolsa de infusão preparada foi retirada do refrigerador. Não expor à luz solar direta.

Descartar as bolsas de infusão preparadas não utilizadas após o período de armazenamento recomendado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Instruções para preparação e administração Reconstituição no frasco-ampola de dose única 1. Siga os procedimentos para o manuseio e descarte adequado dos medicamentos oncológicos.

2. Utilize uma técnica asséptica apropriada para a reconstituição e preparação das soluções de dosagem.

3. Calcule a dose recomendada com base na área da superfície corporal do paciente para determinar o número de frascos-ampolas necessários.

4. Reconstitua o frasco-ampola adicionando lentamente 5,0 mL de Água Estéril para Injeção (AEPI). Se possível, direcione o fluxo da AEPI ao longo das paredes do frasco-ampola, e não diretamente no pó liofilizado. A solução reconstituída contém 20 mg/mL de zolbetuximabe.

5. Misture lentamente cada frasco-ampola até o conteúdo estar completamente dissolvido.

Deixe o(s) frasco(s)-ampola(s) reconstituído(s) estabilizar(em). Inspecione visualmente a solução até que as bolhas se desfaçam. Não agite o frasco-ampola.

6. Inspecione visualmente a solução quanto à presença de material particulado e descoloração. A solução reconstituída deve estar transparente a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarela, e livre de partículas visíveis. Descarte os frascos-ampolas que apresentarem partículas visíveis ou descoloração.

7. Com base na quantidade de doses calculada, a solução reconstituída do(s) frasco(s)-ampola(s) deve ser adicionada na bolsa de infusão imediatamente. Este produto não contém conservantes. Caso não sejam utilizados imediatamente, consulte a seção 7 para obter as instruções para armazenar os frascos-ampolas reconstituídos.

Diluição na bolsa de infusão 8. Extraia a quantidade da dose calculada da solução reconstituída do(s) frasco(s)-ampola(s) e transfira-a para uma bolsa de infusão.

9. Dilua zolbetuximabe com Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%. O tamanho da bolsa de infusão deve permitir que uma quantidade suficiente de diluente atinja uma concentração final de 2 mg/mL de zolbetuximabe.

A solução da dosagem diluída de zolbetuximabe é compatível com bolsas de infusão intravenosa compostas por polietileno (PE), polipropileno (PP), cloreto de polivinila (PVC) com plastificante [Di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) ou Trioctil trimelitato (TOTM)], copolímero de etileno propileno, copolímero de etileno acetato de vinila (EVA), PP e copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno, ou vidro (frasco para uso na administração), e tubo de infusão composto por PE, PVC com plastificante [DEHP, TOTM ou Di(2-etilhexil) tereftalato], polibutadieno (PB), ou PP modificado por elastômero com membranas de filtro in-line (tamanho do poro de 0,2 μm) composta por polietersulfona ou polisulfona.

10. Misture a solução diluída por inversão lenta. Não agite a bolsa.

11. Inspecione visualmente a bolsa de infusão quanto à presença de material particulado antes do uso. A solução diluída deve estar livre de partículas visíveis. Não use a bolsa de infusão se houver material particulado.

12. Descarte toda a porção não utilizada restante nos frascos-ampolas de dose única.

Administração 13. Não coadministre outros medicamentos através da mesma linha de infusão.

14. Administre imediatamente a infusão ao longo de no mínimo 2 horas através de uma linha intravenosa. Não administre como um push ou bolus IV.

Não se observou nenhuma incompatibilidade com um dispositivo de transferência de sistema fechado composto por PP, PE, aço inoxidável, silicone (borracha/petróleo/resina), poliisopreno, PVC ou com plastificante [TOTM], copolímero de acrilonitrila-butadieno-estireno (ABS), copolímero de metacrilato de metila-ABS, elastômero termoplástico, politetrafluoroetileno, policarbonato, polietersulfona, copolímero acrílico, tereftalato de polibutileno, PB, ou copolímero de EVA.

Não se observou nenhuma incompatibilidade com dispositivo central composto por borracha de silicone, liga de titânio ou PVC com plastificante [TOTM].

15. O uso dos filtros in-line (tamanho do poro de 0,2 μm com os materiais listados acima) é recomendado durante a administração.

16. Caso não seja administrada imediatamente, consulte a seção 7 para obter as instruções para armazenar a bolsa de infusão preparada.

Descarte Qualquer produto medicinal não usado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.

Posologia Seleção do Paciente Selecione os pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JGE localmente avançado inoperável ou metastático HER2-negativo cujos tumores são CLDN18.2-positivos (definidos como ≥75% das células tumorais demonstrando coloração imuno-histoquímica de CLDN18 membranosa moderada a forte) conforme determinados por um teste validado, para o tratamento com VYLOY em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver seção 2).

Antes da Administração Se um paciente estiver apresentando náusea e/ou vômito antes da administração de VYLOY, os sintomas devem ser resolvidos para Grau ≤ 1 antes de administrar a primeira infusão.

Pré-tratamento Recomendado Antes de cada infusão de VYLOY, pré-medique os pacientes com uma combinação de antieméticos (p.ex., bloqueadores do receptor NK-1 e/ou bloqueadores do receptor 5-HT3, bem com outros medicamentos, conforme indicado), para a prevenção de náusea e vômito (ver seção 5).

Dose Recomendada Tabela 3. Dosagem Recomendada de VYLOY Baseada na Área de Superfície Corporal Dose inicial única Doses de Manutenção Duração da Terapia 800 mg/m 2 por via intravenosa, Ciclo 1, Dia 1 a Administrar VYLOY em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver seção 2). b 600 mg/m 2 por via intravenosa a cada 3 semanas ou 400 mg/m 2 por via intravenosa a cada 2 semanas Administrar VYLOY em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver seção 2). b Até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. a. A duração do ciclo de VYLOY é determinada com base no respectivo backbone de quimioterapia [ver se ção 2]. b. Consulte as informações para prescrição da quimioterapia contendo fluoropirimidina ou platina relacionadas às informações da dosagem da quimioterapia.

Modificações de dose Nenhuma redução da dose de VYLOY é recomendada. As reações adversas de VYLOY são tratadas por meio da redução da taxa de infusão, interrupção e/ou descontinuação da infusão, conforme apresentado na Tabela 4.

Tabela 4. Modificações de Dose de VYLOY Reação Adversa Gravidade a Modificação de Dose Reações de hipersensibilidade (ver seção 5) Reação anafilática, Anafilaxia suspeita, Grau 3 ou 4 Interromper imediatamente a infusão e descontinuar permanentemente.

Grau 2

• Interromper a infusão até um Grau ≤ 1, em
• Para a próxima infusão, pré-medicar e administrar de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5.

Reação relacionada à infusão (ver seção 5) Grau 3 ou 4 Interromper imediatamente a infusão e descontinuar permanentemente.

Reação Adversa Gravidade a Modificação de Dose Grau 2

• Interromper a infusão até um Grau ≤ 1, em
• Para a próxima infusão, pré-medicar e administrar de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5.

Náusea (ver seção 5) Grau 2 ou 3

• Interromper a infusão até um Grau ≤ 1, em
• Para a próxima infusão, administrar de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5.

Vômito (ver seção 5) Grau 4 Descontinuar permanentemente.

Grau 2 ou 3

• Interromper a infusão até um Grau ≤ 1, em
• Para a próxima infusão, administrar de acordo com as taxas de infusão da Tabela 5. a. A toxicidade foi classificada de acordo com os Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer Versão 5.0 (NCI -CTCAE v5.0), nos quais o Grau 1 é leve, o Grau 2 é moderada, o Grau 3 é grave e o Grau 4 é de risco à vida.

Populações especiais Idosos Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes ≥ 65 anos de idade (ver seção 3).

População pediátrica A segurança e eficácia de zolbetuximabe na população pediátrica não foram estabelecidas.

Comprometimento renal Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (ver seção 3). Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento hepático Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve (ver seção 3). Zolbetuximabe foi avaliado somente em um número limitado de pacientes com comprometimento hepático moderado e não foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático grave.

Método de administração VYLOY foi formulado para uso intravenoso. A dose recomendada é administrada por infusão intravenosa ao longo de no mínimo 2 horas. VYLOY não deve ser administrado como uma injeção intravenosa em push ou bolus.

Se zolbetuximabe e quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina forem administrados no mesmo dia, o zolbetuximabe deve ser administrado primeiro.

Para ajudar a minimizar as possíveis reações adversas, recomenda-se que cada infusão seja iniciada em uma taxa mais lenta que a taxa calculada inicialmente para toda a infusão, e seja aumentada gradativamente, conforme tolerada, durante o curso da infusão (ver Tabela 5).

Se o período de infusão exceder o período de armazenamento recomendado em temperatura ambiente (6 horas desde o fim da preparação da solução da infusão), a bolsa de infusão deve ser descartada e uma nova bolsa de infusão deve ser preparada para continuar a infusão (ver seção 7 para obter os períodos de armazenamento recomendados).

Tabela 5. Taxas de Infusão Recomendadas para Cada Infusão de VYLOY Dose de VYLOY Taxa de Infusão Primeiros 30-60 minutos b Tempo restante de infusão b Dose inicial única (Ciclo 1, Dia 1) a 800 mg/m 2 100 mg/m 2/h 200-400 mg/m 2/h Doses de Manutenção 600 mg/m 2 a cada 3 semanas 75 mg/m 2/h 150-300 mg/m 2/h ou ou ou 400 mg/m 2 a cada 2 semanas 50 mg/m 2/h 100-200 mg/m 2/h a. A duração do ciclo de VYLOY é determinada com base no respectivo backbone de quimioterapia [ver seção 2]. b. Na ausência de reações adversas após 30-60 minutos, a taxa de infusão pode ser aumentada conforme tolerada.

Para obter as instruções para reconstituição e diluição do produto medicinal antes da administração, consulte as Instruções para preparação e administração nesta seção.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A segurança de VYLOY foi avaliada em dois estudos de fase 2 (FAST, ILUSTRO) e dois estudos de fase 3 (SPOTLIGHT, GLOW) em 631 pacientes que receberam pelo menos uma dose de zolbetuximabe 800 mg/m 2 como uma dose inicial única seguida de doses subsequentes de 600 mg/m 2 a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina. A duração mediana da exposição a zolbetuximabe foi de 171 dias (intervalo: 1 a 1.791 dias).

Reações adversas graves relacionadas ao zolbetuximabe ocorreram em 16% dos pacientes tratados. As reações adversas graves mais comuns relacionadas ao zolbetuximabe (≥ 2%) foram vômito (4,3%) e náusea (3,6%).

Dezenove por cento dos pacientes descontinuaram permanentemente zolbetuximabe devido às reações adversas; as reações adversas mais comuns (≥ 2%) que levaram à descontinuação da dose foram vômito (3,8%) e náusea (3,3%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose de zolbetuximabe ocorreram em 60,4% dos pacientes; as reações adversas mais comuns (≥ 2%) que levaram à interrupção da dose foram vômito (26,5%) e náusea (25,5%).

As reações adversas mais comuns (≥ 2%) que levaram à redução da taxa de dose da infusão de zolbetuximabe ou quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foram náusea (9,4%) e vômito (7,8%).

Resumo tabulado de reações adversas As reações adversas observadas durante os estudos clínicos estão listadas nesta seção por categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas da seguinte maneira: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), desconhecida (não é possível estimar a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 6. Reações Adversas Classe do Sistema de Órgãos Termo Preferido Resumo de Segurança Integrado a,b

VYLOY com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina n = 631 Qualquer grau Grau ≥ Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade ao medicamento 10 (1,6) Comum 1 (0,2) Pouco comum Reação anafilática 3 (0,5) Pouco comum 3 (0,5) Pouco comum Distúrbios do metabolismo e nutrição Hipoalbuminemia 105 (16,6) Muito comum 19 (3) Comum Perda de apetite 260 (41,2) Muito comum 34 (5,4) Comum Distúrbios gastrointestinais Vômito 422 (66,9) Muito comum 86 (13,6) Muito comum Náusea 486 (77) Muito comum 73 (11,6) Muito comum Hipersecreção das glândulas salivares 23 (3,6) Comum 0 -Distúrbios gerais e condições do local de administração Edema periférico 85 (13,5) Muito comum 3 (0,5) Pouco comum Lesões, envenenamentos /intoxicações e complicações de procedimentos Reação relacionada à infusão 19 (3) Comum 3 (0,5) Pouco comum a. Termos preferidos no MedDRA (v25.0). b. As reações adversas listadas acima foram observadas durante os estudos clínicos de zolbetuximabe (cortes de dados dos estudos FAST, ILUSTRO, SPOTLIGHT, GLOW: 31 de janeiro de 2019, 03 de maio de 2021, 09 de setembro de 2022 e 07 de outubro de 2022, respectivamente).

Reações Adversas Selecionadas Reações de hipersensibilidade Na análise de segurança integrada, reações de hipersensibilidade de todos os graus, como reação anafilática ou hipersensibilidade ao medicamento, ocorreram com menor frequência no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,5% (3/631), 1,6% (10/631)] em comparação com o braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,8% (5/611), 1,6% (10/611)].

Reação anafilática grave (Grau 3) ou de hipersensibilidade ao medicamento ocorreu com frequência semelhante no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,5% (3/631), 0,2% (1/631)] em comparação com o braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,3% (2/611), 0,2% (1/611)]. O tempo mediano para o início da reação anafilática ou da hipersensibilidade com zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foi de 22 dias ou 113 dias, respectivamente.

Dois pacientes (0,3%) descontinuaram permanentemente zolbetuximabe devido a reação anafilática. A interrupção da dose de zolbetuximabe foi determinada devido à hipersensibilidade ao medicamento em dois pacientes (0,3%).

A taxa de infusão foi reduzida para zolbetuximabe ou para a quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em um paciente (0,2%) devido à hipersensibilidade ao medicamento.

Reação relacionada à infusão Na análise de segurança integrada, ocorreu RRI de todos os graus no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 3% (19/631) em comparação ao braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 1,1% (7/611). RRI grave (Grau 3) ocorreu mais frequentemente no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0,5% (3/631)] em comparação ao braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [0% (0 /611)]. O tempo mediano até ao início da reação relacionada à infusão de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foi de 22 dias.

Uma RRI levou à descontinuação permanente de zolbetuximabe em 3 (0,5%) pacientes e à interrupção da dose em 9 (1,4%) pacientes. A taxa de infusão foi reduzida para zolbetuximabe ou quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 2 pacientes (0,3%) devido a uma

RRI.

Náusea e vômito Na análise de segurança integrada, náusea ou vômito de todos os graus ocorreram mais frequentemente no braço de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [77% (486/631), 66,9% (422/631)] em comparação ao braço placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina [58,6% (358/611), 36,2% (221/611)].

Náusea e vômito graves (Grau 3) nos braços de zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina e de placebo em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina ocorreram nas seguintes frequências: náusea (11,6%; 73/631 e 4,6%; 28/611) ou vômito (13,6%; 86/631 e 4,6%; 28/611). O tempo mediano até o início de náusea ou vômito com zolbetuximabe em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina foi de 1 dia ou 1 dia, respetivamente.

A náusea levou à descontinuação permanente de zolbetuximabe em 21 (3,3%) pacientes e à interrupção da dose em 161 (25,5%) pacientes. O vômito levou à descontinuação permanente de zolbetuximabe em 24 (3,8%) pacientes e à interrupção da dose em 167 (26,5%) pacientes.

A taxa de infusão foi reduzida para zolbetuximabe ou para a quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 59 pacientes (9,4%) devido à náusea e em 49 pacientes (7,8%) devido ao vômito.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente quanto a reações adversas, e terapia de suporte deve ser administrada, conforme o caso.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.7717.0012 Farmacêutica Responsável: Sandra Winarski – CRF-SP: 18.496 Produzido por:

Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen – Alemanha.

Importado e Registrado por:

Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda., São Paulo – SP, Brasil.

CNPJ: 07.768.134/0001-04 Telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC): 0800-6007080 E-mail do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC): sacbrasil@astellas.com

Venda sob prescrição

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/12/2024.