Zidovudina

Identificação do medicamento

Farmanguinhos zidovudina Fundação Oswaldo Cruz / Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos) Cápsulas 100 mg Farmanguinhos zidovudina zidovudina

Apresentações

Cápsulas de 100 mg em frascos contendo 90, 100 ou 180 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada cápsula de Farmanguinhos zidovudina 100 mg contém:

Zidovudina........................................................................ 100 mg Excipientes* q.s.p. ............................................................1 cápsula

• Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, talco, cápsula gelatinosa dura nº 03 branco opaco (dióxido de titânio e gelatina).

Para que este medicamento é indicado?

Farmanguinhos zidovudina também conhecida como AZT, é um medicamento antiviral com ação sobre alguns retrovírus como o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) associada a outros antirretrovirais. É utilizada em adultos e crianças.

Farmanguinhos zidovudina é também usado na infecção pelo HIV durante a gestação e para prevenir a transmissão materno-fetal em esquemas que incluem o uso do medicamento pela mãe antes e durante o parto e tratamento do neonato.

É indicado ainda como agente profilático, junto com outros antirretrovirais, nos casos de exposição ocupacional ao HIV pelo pessoal de saúde ou outros indivíduos.

Em alguns pacientes com infecção avançada, pelo menos transitoriamente, a zidovudina pode reverter parcialmente as disfunções neurológicas associadas com o HIV, como demência e neuropatia periférica. Estes efeitos parecem ser limitados no tempo e diminuir com o prolongamento da terapêutica.

Como este medicamento funciona?

A zidovudina, também conhecida como AZT, é um medicamento antiviral, análogo de nucleosídeo (timidina) inibidor da transcriptase reversa com ação sobre alguns retrovírus, como o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

A ação se inicia cerca de uma hora após a administração.

Quando não devo usar este medicamento?

Farmanguinhos zidovudina está contraindicado a pacientes com alergia conhecida a qualquer um dos componentes da fórmula, incluindo a zidovudina.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

ALERTA: Veja os medicamentos que NÃO devem ser administrados com Farmanguinhos zidovudina em interações medicamentosas.

Acidose lática (na ausência de hipoxemia) deve ser suspeitada toda vez que o paciente apresentar taquipnéia, dispneia ou redução do bicarbonato sérico de forma não explicada.

Nestes casos e quando for observado hepatomegalia, aumento de transaminases, a medicação deve ser suspensa.

A relação risco/benefício no uso da zidovudina deve ser cuidadosamente avaliada na presença de depressão da medula óssea, deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12, de comprometimento hepático e de hipersensibilidade à zidovudina. Os efeitos da mielodepressão podem originar maior incidência de infecções microbianas, atraso na cicatrização e hemorragia gengival. Por este motivo, eventuais trabalhos odontológicos devem ser concluídos, se possível, antes do início do tratamento ou adiados até que os valores sanguíneos se normalizem.

Os pacientes devem ser instruídos para a necessidade de uma correta higiene bucal.

Durante a terapêutica, os pacientes devem ser monitorados quanto a contagem de células sanguíneas: recomendam-se intervalos de 2 semanas durante as 6 primeiras semanas de tratamento a fim de detectar anemia ou granulocitopenia. Caso a zidovudina seja bem tolerada, o intervalo pode ser aumentado para 4 semanas. Em pacientes assintomáticos ou com sintomas iniciais, recomenda-se fazer as contagens semanalmente nos 3 primeiros meses e, posteriormente, a cada 3 meses, a menos que outras razões justifiquem outra conduta. Uma queda nas concentrações de hemoglobina pode ocorrer a partir de 2 a 4 semanas após o tratamento com acentuação da queda durante as primeiras 4 a 6 semanas. Granulocitopenia, em geral, ocorre após 6 a 8 semanas. Taxas de hemoglobina inferiores a 7,5 g/dl ou contagens de granulócitos inferiores a 750/mm 3 podem exigir ajustes de dose, interrupção no uso do medicamento, transfusão de sangue ou tratamento com eritropoietina nos pacientes com baixa eritopoetina endógena. O tratamento com zidovudina não deve ser reiniciado até que a medula óssea demonstre recuperação. Caso esta se recupere após ajuste da dose, é válido aumentar a dose gradualmente na dependência das contagens hematológicas e da tolerância do doente.

Zidovudina é contraindicada a neonatos com hiperbilirrubinemia, que necessitam de tratamento adicional à fototerapia ou com aumento das transaminases, com valores de hemoglobina abaixo de 10 g/dL e/ou contagem de neutrofilos inferior a 1.000/mm3.

Testes de função hepática devem ser feitos periodicamente. Alterações da SGPT, SGOT e da bilirrubina sérica já foram relatadas na literatura, ainda que reversíveis.

Os pacientes sob tratamento com zidovudina devem ser acompanhados clinicamente por médicos experientes no tratamento de moléculas associadas ao HIV.

A zidovudina não cura a infecção pelo HIV e não deve ser administrada em combinação com outros medicamentos que contenham a zidovudina em sua formulação.

Pacientes tratados com zidovudina podem continuar a desenvolver complicações de AIDS, inclusive infecções oportunistas. O tratamento ou a prevenção destas infecções pode requerer o uso de outros antiinfecciosos.

Redistribuição de gordura A redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade, aumento da gordura dorsocervical (corcunda-de-búfalo), perda de gordura periférica e na face, alargamento peitoral e “aparência cushingoide”, foram observados em pacientes que recebem terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências a longo prazo destes eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Síndrome de reconstituição imune Em alguns pacientes com infecção avançada pelo HIV (AIDS) e histórico de infecções oportunistas, sinais e sintomas de inflamação de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento anti-HIV, incluindo a zidovudina. As doenças autoimunes também podem ocorrer após diversos meses do início do tratamento.

Gravidez (Categoria C) A zidovudina tem sido usada durante a gravidez, inclusive para se evitar a transmissão vertical, mãe-filho. A zidovudina e seus metabólitos atravessam a placenta, mas a maioria dos clínicos não considera a gravidez como contraindicação ao uso da zidovudina.

Não há evidência de que a zidovudina afete a fertilidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Amamentação Você não deve amamentar se você for HIV-positivo porque existe a possibilidade de transmitir o HIV para o seu bebê. Além disso, a zidovudina é excretada no leite humano e pode causar reações adversas ao bebê.

Medidas de higiene Este medicamento não cura a infecção pelo HIV ou AIDS. Pacientes podem continuar a adquirir infecções oportunistas ou outras condições associadas à infecção pelo HIV.

Infecções oportunistas são aquelas que se desenvolvem porque a imunidade (sistema de defesa do seu organismo) está baixa. Portanto, você deve permanecer sob contínua supervisão médica. Farmanguinhos zidovudina não reduz a possibilidade de transmitir o HIV para outras pessoas através do contato sexual, compartilhamento de agulhas, ou exposição ao seu sangue. Para a sua saúde e de outros, é importante sempre praticar sexo seguro, utilizando preservativo ou outro tipo de barreira para diminuir a chance de contato com o esperma, secreções vaginais ou sangue. Nunca use ou compartilhe seringas contaminadas.

Uso pediátrico A zidovudina tem sido estudada em pacientes pediátricos infectados com HIV-1 após o sexto mês de vida, que tiveram relatos de sintomas associados ao HIV-1 ou aqueles assintomáticos com valores laboratoriais indicando imunossupressão significante relacionada ao HIV-1. A zidovudina tem sido estudada em neonatos perinatalmente expostos ao HIV-1.

Uso geriátrico Estudos clínicos com a zidovudina não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes jovens. Ajuste devido à idade não é recomendado. Em geral, deve-se ter cuidado apropriado na administração e monitoramento do medicamento em pacientes idosos, refletindo a maior frequência nesta população da função hepática, renal ou cardíaca diminuída, de doença concomitante ou outras terapias medicamentosas.

Efeito na habilidade de dirigir máquinas Nenhum estudo sobre efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas foi efetuado, quando utilizado Farmanguinhos zidovudina.

Interações Medicamentosas Você não deve tomar Farmanguinhos zidovudina se estiver utilizando os seguintes medicamentos:

 Ácido valpróico, betainterferona, dapsona, metadona e probenecida: aumentam o efeito/toxicidade de zidovudina. Evitar o uso concomitante, porém, se este for necessário, recomenda-se monitorar a função hepática e os parâmetros hematológicos.

 Anfotericina B: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Citostáticos: aumentam o risco de toxicidade hematológica.

 Doxorrubicina: redução de seu efeito pela zidovudina.

 Ganciclovir: aumenta os efeitos adversos de ambas as drogas, com riscos de toxicidade hematológica. Essa associação deve ser evitada.

 Flucitosina: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Interferon: aumenta as concentrações plasmáticas da zidovudina.

 Alfainterferona: pode resultar em descompensação hepática (potencialmente fatal) e toxicidade hematológica (neutropenia, anemia).

 Sulfadiazina: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Sulfametoxazol trimetoprima: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Fluconazol: aumenta a concentração sérica da zidovudina.

 Paracetamol: aumenta a concentração sérica da zidovudina.

 Pirimetamina: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Ribavirina: redução do efeito da zidovudina.

 Nelfinavir, rifabutina, rifampicina, rifapentina e tipranavir: reduz as concentrações plasmáticas da zidovudina, reduzindo o seu efeito. Monitorar os pacientes para a diminuição da eficácia e das concentrações plasmáticas da zidovudina e reajustar a dose, se necessário.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Farmanguinhos zidovudina deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Mantenha o frasco bem fechado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas A cápsula de 100 mg possui: tampa e corpo na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

 Tratamento de infecção pelo HIV

• Adultos e adolescentes: 600 mg por dia em doses divididas de 200 mg três vezes ao dia ou 300 mg duas vezes ao dia, a critério do seu médico.
• Neonatos e crianças <90 dias: 2 mg/kg, de 6 em 6 horas
• Crianças: 90-180 mg/m 2 de superfície corporal de 8 em 8 horas ou 135-270 mg/m 2 de superfície corporal de 12 em 12 horas (dose máxima: 600 mg/dia)  Monitoramento e ajuste da dosagem Antes do início do tratamento, deve-se fazer a contagem de células sanguíneas, dosagem de hemoglobina e volume corpuscular, para se estabelecer um valor basal, repetindo-se com frequência os exames durante o tratamento (pelo menos a cada 2 semanas). Em pacientes sob controle, estes exames podem ser realizados a cada 3 meses.

Em pacientes que desenvolvem anemia ou neutropenia, a dosagem de zidovudina deve ser modificada. Em casos de anemia importante (hemoglobina menor que 7,5 g/dl, ou redução maior que 25% do valor basal) e/ou neutropenia importante (menos leucócitos que 750 /mm 3, ou redução maior que 50% do valor basal), a zidovudina deve ser suspensa e só reinicada com evidência de recuperação medular. Medidas auxiliares, como eritropoietina, podem ser necessárias.

 Prevenção da transmissão perinatal Esquema de 3 partes: 100 mg, 5 vezes ao dia (ou 200 mg 3x/dia, ou 300 mg 2x/dia), a critério do seu médico. O esquema de menos doses facilita a adesão terapêutica para a gestante, com início a partir da 14ª semana, até o trabalho de parto.

Devem ser consultadas as recomendações para profilaxia da transmissão vertical do HIV e terapia antirretroviral em gestantes, do Ministério da Saúde.

 Dosagem na insuficiência renal e hepática Clearance de creatinina (ml/min): 10-50: 300 mg 2x/dia <10: 300 mg 1x/dia  Insuficiência hepática: 200 mg 2x/dia Os esquemas de tratamento, associação entre as diferentes drogas, esquemas posológicos, monitoramento dos marcadores de evolução da doença e, ainda, alterações da terapêutica, bem como as ações envolvendo diagnóstico e tratamento das infecções oportunísticas, constam de diretrizes e recomendações do Ministério da Saúde, que devem ser consultadas, como base de toda ação.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Farmanguinhos zidovudina não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

As cápsulas de zidovudina não devem ser administradas junto com as refeições.

Pacientes idosos Deve ser realizado acompanhamento médico, pois pode ser necessária a redução da dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esqueceu de tomar Farmanguinhos zidovudina, tome assim que possível e depois tome a próxima dose no horário habitual. Não tome mais de uma dose de uma só vez. É importante que você não se esqueça de tomar Farmanguinhos zidovudina ou outros medicamentos anti-HIV que você esteja utilizando.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

O principal efeito adverso da zidovudina é a toxicidade sobre a medula óssea, resultando em anemia e/ou neutropenia graves, podendo requerer transfusão de sangue, suspensão ou modificação da dosagem do medicamento em até 40% dos pacientes. Está geralmente relacionada a dosagem e a duração do tratamento.

Pacientes com concentrações séricas baixas de vitamina B12 ou folato têm risco aumentado de desenvolver toxicidade hematológica.

Granulocitopenia geralmente aparece depois de 4 a 6 semanas de tratamento e anemia mais cedo, em 2 a 4 semanas após o início do tratamento.

Fatores de estimulação hematopoiética e eritropoietina recombinante têm sido usados como auxiliares no tratamento destes efeitos sobre a medula óssea.

A frequência e a gravidade dos efeitos adversos associados com o uso de zidovudina em adultos são maiores em pacientes com doença avançada no início do tratamento.

Ainda não há evidência de que muitos dos sintomas e efeitos adversos observados durante o uso de zidovudina tenham efeito causal direto devido à zidovudina, podendo ser consequência das doenças intercorrentes geralmente associadas à AIDS.

A Tabela 1 mostra os eventos adversos associados ao uso de Farmanguinhos zidovudina, agrupados de acordo com a frequência, seguindo as seguintes categorias:

• Comum (frequente): ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento
• Incomum (menos frequente): ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento
• Rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento Tabela 1: Frequência das reações adversas Classe de sistemas orgânicos Frequência Eventos adversos Desordens cardíacas Rara Miocardiopatia Desordens do sistema nervoso central Comum Insônia; cefaleia intensa Incomum Mal-estar; agitação; sonolência; fadiga Rara Convulsão; tremores; perda de acuidade mental; instabilidade emocional Desordens respiratórias Rara Dispnéia; epistaxe (hemorragia nasal); faringite; rinite; sinusite Desordens gastrointestinais Comum Náuseas Incomum Anorexia; constipação; diarreia; dispepsia; dor abdominal; vômitos Rara Disfagia; edema de língua; eructação; flatulência; ulcerações na boca; hemorragia retal; alterações do paladar; icterícia; acidose lática; hepatomegalia grave com esteatose; elevação das transaminases Desordens urinárias Rara Disúria; poliúria; aumento da frequência urinária Desordens dermatológicas Incomum Pigmentação das unhas Rara Reações de hipersensibilidade, com dispneia, febre e exantema Desordens hematológicas Comum Anemia; leucopenia; neutropenia Incomum Alteração da contagem de plaquetas Outras Comum Mialgia Rara Miopatia Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC) pelo telefone 0800 024 1692.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A superdosagem aguda de zidovudina foi relatada em adultos e crianças, quando em exposição a dosagens de até 50g, com ausência de consequências fatais e com recuperação sem sequelas.

Os sintomas da superdosagem são vômitos e manifestações sobre o SNC, como fadiga, cefaleia, tontura, letargia e confusão. Não foram verificados efeitos persistentes sobre a medula óssea.

O tratamento é de suporte e sintomático. Hemodiálise ou diálise peritoneal são de pouco valor na eliminação da zidovudina, no entanto propiciam o aumento da eliminação de seu principal metabólito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S. 1.1063.0048 Responsável Técnico: Rodrigo Fonseca da Silva Ramos - CRF-RJ 10015 Registrado por:

Fundação Oswaldo Cruz Av. Brasil, 4365 Rio de Janeiro - RJ

CNPJ: 33.781.055/0001-35 Fabricado por:

Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos Av. Comandante Guaranys, 447 Rio de Janeiro – RJ Indústria Brasileira

Uso sob prescrição médica

Venda proibida ao comércio

Identificação do medicamento

Farmanguinhos zidovudina Fundação Oswaldo Cruz / Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos) Cápsulas 100 mg Farmanguinhos zidovudina zidovudina

Apresentações

Cápsulas de 100 mg em frascos contendo 90, 100 ou 180 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada cápsula de Farmanguinhos zidovudina 100 mg contém:

Zidovudina........................................................................ 100 mg Excipientes* q.s.p. .............................................................1 cápsula

• Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, talco, cápsula gelatinosa dura nº 03 branco opaco (dióxido de titânio e gelatina).

Indicações

Farmanguinhos zidovudina é indicado para o tratamento da imunodeficiência humana causada por infecção pelo HIV-1; na prevenção da transmissão materno-fetal do HIV e na profilaxia pós-exposição à infecção pelo HIV.

Devem ser consultados o Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para prevenção da transmissão vertical de HIV e o Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para profilaxia antirretroviral pós-exposição de risco à infecção pelo HIV, do Ministério da Saúde.

Farmanguinhos zidovudina geralmente é associado a outro inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo, geralmente didanosina ou lamivudina, ou em associação com abacavir e lamivudina, embora este esquema seja considerado alternativo no tratamento da infecção inicial.

Em alguns pacientes com infecção avançada, pelo menos transitoriamente, a zidovudina pode reverter parcialmente as disfunções neurológicas associadas com o HIV, como demência e neuropatia periférica. Estes efeitos parecem ser limitados no tempo e diminuir com o prolongamento da terapêutica.

Resultados de eficácia

A terapia com a zidovudina tem demonstrado o prolongamento da vida e diminuição da incidência de infecções oportunistas em pacientes acometidos com a doença em estágio avançado e retardo na progressão da doença em pacientes infectados assintomáticos.

Adultos A zidovudina em combinação com outros antirretrovirais tem demonstrado ser superior à monoterapia em relação aos seguintes marcadores: adiamento da morte; adiamento do desenvolvimento da AIDS; aumento da contagem de células CD4+ e diminuição do RNA HIV-2 no plasma.

A eficácia clínica do regime de combinação que inclue a zidovudina foi demonstrada no estudo ACTG3201. Este estudo foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado e comparou a zidovudina 600 mg/dia adicionada de lamivudina 300 mg/dia a combinação de zidovudina, lamivudina e indinavir 800 mg. A incidência de eventos relacionados a AIDS ou morte foi menor no braço contendo os três medicamentos em comparação com o braço contendo dois medicamentos (6,1% versus 10,9%).

Monoterapia: em estudos controlados em pacientes sem tratamento prévio, conduzido entre 1986 a 1989, a monoterapia com zidovudina comparada, quando comparada com placebo, reduziu o risco do HIV-1 na progressão da doença, como avaliado pelo uso de parâmetros relacionados a ocorrência de doença associada ao HIV-1, eventos provocados pela AIDS ou morte. Estes estudos realizados com pacientes avançados (BW002), pacientes assintomáticos ou moderadamente sintomáticos com contagem de células CD4+ entre 200 e 500 células/mm3 (ACTG016 e ACTG019). No entanto, estudos posteriores demonstraram que os benefícios clínicos da monoterapia com zidovudina foram limitados no tempo.

Pacientes Pediátricos O estudo ACTG300 1 foi multicêntrico, randomizado, duplo cego que forneceu a comparação do uso da zidovudina associada a lamivudina com o uso da monoterapia com didanosina. Um total de 417 pacientes pediátricos sintomáticos, sem tratamento prévio foram incluídos no tratamento de 2 braços.

A médica de idade foi de 2,6 anos (de 6 semanas a 14 anos), tendo como base média a contagem de células CD4+ de 868 células /mm 3 e de plasma HIV-1 RNA foi de 5 log10 cópias/ml. A duração média de permanência dos pacientes no estudo foi de aproximadamente 10 meses. Resultados estão apresentados na tabela 1.

Tabela 1: Número de pacientes (%) com alcance do parâmetro clínico primário (progressão da doença ou morte) Parâmetro zidovudina + lamivudina (n=236) Didanosina (n=235) HIV: progressão da doença ou morte (total) 15 (6,4%) 37 (15,7%) Deficiência do crescimento físico 7 (3,0%) 6 (2,6%) Deteriorização do sistema nervoso central 4 (1,7%) 12 (5,1%) CDC: categoria clínica C 2 (0,8%) 8 (3,4%) Morte 2 (0,8%) 11 (4,7%) Prevenção da Transmissão HIV-1 materno fetal A utilização da zidovudina para a prevenção de transmissão materno fetal foi demnostrada em estudo ACTG076 1 placebo controlado, duplo cego e randomizado, conduzido em mulheres gávidas infectadas com HIV-1 e contagem de CD4+ entre 200 a 1818 células /mm 3 (média do grupo tratado: 560 células/mm 3), as quais não tiveram ou já tiveram uma pequena exposição prévia ao tratamento com zidovudina. A administração oral iniciou entre 14 a 34 semanas de gestação (média de 11 semanas de terapia), seguida de administração IV de zidovudina durante trabalho de parto. Em seguida ao nascimento, os neonatos receberam zidovudina oral em xarope por 6 semanas.

O estudo demonstrou uma significante diferença estatística na incidência de infecção por HIV-1 em neonatos entre o grupo que recebeu a zidovudina e o grupo que recebeu o placebo. Dos 363 neonatos avaliados no estudo, o risco estimado de infecção oir HIV-1 foi de 7,8%no grupo recebendo zidovudina e 24.9% no grupo recebendo placebo, uma redução relativa no risco de transmissão de 68,7%. A zidovudina foi bem tolerada por mães e crianças. Não ocorreu diferença entre os eventos adversos entre os grupos de tratamento.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas A zidovudina é um agente antirretroviral sintético, um análogo nucleosídeo (timidina) inibidor da transcriptase reversa.

Mecanismo de Ação Propriedades Farmacodinâmicas A zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, comumente chamada AZT) é um análogo da timidina com atividade antiviral contra o HIV-1, o HIV-2, o vírus linfotrópico T humano (ou da leucemia) HTLV-1 e outros retrovírus. Baixas concentrações (0,01 a 0,04g/mL) inibem a infecção aguda por HIV-1 em linhagens humanas de células T e em linfócitos sangüíneos periféricos. A zidovudina é menos ativa em monócitos-macrófagos humanos ou em células quiescentes, mas inibem a replicação do HIV em macrófagos cerebrais humanos. A zidovudina também é inibitória para o vírus da hepatite B e o Epstein-Barr Vírus. Após a difusão para as células hospedeiras o fármaco é inicialmente fosforilado pela timidinacinase celular. A etapa que limita a velocidade é a conversão em difosfato pela timidinacinase, de modo que estão presentes nas células altos níveis de monofosfatos, porém níveis muito menores de difosfatos e trifosfatos. O trifosfato de zidovudina inibe competitivamente a transcriptase reversa em relação ao trifosfato de timidina (TTP). Como o grupamento 3'- azido impede a formação de ligações 5'-3'-fosfodiéster, a incorporação da zidovudina gera a interrupção da cadeia de DNA. O monofosfato de zidovudina também é um inibidor competitivo da timidilatocinase celular e gera a redução dos níveis intracelulares de TTP. É possível que esse efeito contribua para a citotoxidade e exacerbe seus efeitos antivirais mediante redução da competição pelo trifosfato de zidovudina. A afinidade da zidovudina pela transcriptase reversa do retrovírus é cerca de 100 a 300 vezes maior do que pela -DNA polimerase humana, o que permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a replicação da célula hospedeira.

Resistência:

Foram recuperados de pacientes tratados, mutantes com reduções (10 a mais de 100 vezes) da susceptibilidade e é possível produzi-los por meio de mutagênese orientada para locais específicos da transcriptase reversa. A resistência associada a mutações puntiformes conduzem a substituições de aminoácidos e múltiplos locais na transcriptase reversa, em especial dos códons 41, 67, 70, 215 e 219. As mutações que implicam resistência surgem seqüencialmente e são necessárias várias mutações para conferir um alto nível de resistência, e não apresentam resistência cruzada uniforme com agentes semelhantes. A associação com zalcitabina ou didanosina inibe sinergicamente a resistência à zidovudina. A combinação de zidovudina com zalcitabina ou didanosina parece associar-se a aumentos maiores e mais persistentes do CD4 do que a monoterapia. A administração oral concomitante de aciclovir associa-se a um aumento do tempo de sobrevida, apesar de não reduzir as infecções por citomegalovírus e a progressão da AIDS, ou de aumentar as contagens de CD4. A freqüência e o grau de resistência à zidovudina em isolados de HIV correlaciona-se com o estágio da infecção, com a contagem de CD4 e com a duração da terapia. Após um ano de terapia, cerca de 90% dos isolados de vírus de pacientes com AIDS apresentam uma redução da sensibilidade à zidovudina (comparados a 30% daqueles pacientes assintomáticos ou com sintomas leves). Cerca de um terço dos isolados de pacientes com AIDS evidencia uma resistência de alto grau com um ano de tratamento. Os pacientes costumam abrigar misturas de variantes do tipo selvagem e resistentes e o vírus resistente é detectável no plasma ou nas células mononucleares do sangue periférico. As implicações clínicas da emergência de resistência permanecem indefinidas, embora o isolamento de variantes existentes possa correlacionar-se com um maior risco de progressão subsequente da enfermidade. A resistência de alto grau é um indicador independente de progressão da doença ou óbito. Descreveu-se a infecção por vírus resistente por transmissão sexual, percutânea e maternofetal a partir de pessoas infectadas. Pode ocorrer um lento retorno no sentido da sensibilidade à zidovudina após a suspensão do fármaco. Entretanto, isolados resistentes a vários agentes foram recuperados de alguns pacientes e a incidência de infecção primária por vírus resistentes à zidovudina está em ascensão.

Propriedades Farmacocinéticas É bem absorvida por via oral e distribuída para a maioria dos tecidos e fluidos, incluindo o líquido cerebroespinhal, onde os níveis do ativo são aproximadamente 60% dos níveis séricos. Refeições com alto teor de gordura reduzem a fração absorvida.

Há um importante metabolismo de primeira passagem com a conversão em um metabólito inativo, o que reduz a biodisponibilidade para aproximadamente 65%.

A meia-vida plasmática é de 1,1 horas, enquanto a meia-vida intracelular é de 3,3 horas.

O clearance da zidovudina é reduzido em 70% em pacientes com cirrose, e em cerca de 50% em pacientes urêmicos, com necessidade de ajustes nas doses em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Atravessa parcialmente a placenta. É metabolizada no fígado. A ligação com proteína é em torno de 30%. A principal via de eliminação é renal, em 60% como glicuronídeo inerte e em 25% sob a forma inalterada.

Contraindicações

Farmanguinhos zidovudina está contraindicado a pacientes com alergia conhecida a qualquer um dos componentes da fórmula, incluindo a zidovudina.

Também é contraindicada a neonatos com hiperbilirrubinemia, que necessitam de tratamento adicional à fototerapia ou com aumento das transaminases, com valores de hemoglobina abaixo de 10 g/dL e/ou contagem de neutrofilos inferior a 1.000/mm3.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.

Advertências e precauções

ALERTA: Veja os medicamentos que NÃO devem ser administrados com Farmanguinhos zidovudina em interações medicamentosas.

Acidose lática (na ausência de hipoxemia) deve ser suspeitada toda vez que o paciente apresentar taquipnéia, dispneia ou redução do bicarbonato sérico de forma não explicada.

Nestes casos e quando for observado hepatomegalia, aumento de transaminases, a medicação deve ser suspensa.

A relação risco/benefício no uso da zidovudina deve ser cuidadosamente avaliada na presença de depressão da medula óssea, deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12, de comprometimento hepático e de hipersensibilidade à zidovudina. Os efeitos da mielodepressão podem originar maior incidência de infecções microbianas, atraso na cicatrização e hemorragia gengival. Por este motivo, eventuais trabalhos odontológicos devem ser concluídos, se possível, antes do início do tratamento ou adiados até que os valores sanguíneos se normalizem.

Os pacientes devem ser instruídos para a necessidade de uma correta higiene bucal.

Durante a terapêutica, os pacientes devem ser monitorados quanto a contagem de células sanguíneas: recomendam-se intervalos de 2 semanas durante as 6 primeiras semanas de tratamento a fim de detectar anemia ou granulocitopenia. Caso a zidovudina seja bem tolerada, o intervalo pode ser aumentado para 4 semanas. Em pacientes assintomáticos ou com sintomas iniciais, recomenda-se fazer as contagens semanalmente nos 3 primeiros meses e, posteriormente, a cada 3 meses, a menos que outras razões justifiquem outra conduta. Uma queda nas concentrações de hemoglobina pode ocorrer a partir de 2 a 4 semanas após o tratamento com acentuação da queda durante as primeiras 4 a 6 semanas. Granulocitopenia, em geral, ocorre após 6 a 8 semanas. Taxas de hemoglobina inferiores a 7,5 g/dl ou contagens de granulócitos inferiores a 750/mm 3 podem exigir ajustes de dose, interrupção no uso do medicamento, transfusão de sangue ou tratamento com eritropoietina nos pacientes com baixa eritopoetina endógena. O tratamento com zidovudina não deve ser reiniciado até que a medula óssea demonstre recuperação. Caso esta se recupere após ajuste da dose, é válido aumentar a dose gradualmente na dependência das contagens hematológicas e da tolerância do doente.

Os pacientes sob tratamento com zidovudina devem ser acompanhados clinicamente por médicos experientes no tratamento de moléculas associadas ao HIV.

A zidovudina não cura a infecção pelo HIV e não deve ser administrada em combinação com outros medicamentos que contenham a zidovudina em sua formulação.

Pacientes tratados com zidovudina podem continuar a desenvolver complicações de AIDS, inclusive infecções oportunistas. O tratamento ou a prevenção destas infecções pode requerer o uso de outros antiinfecciosos.

Insuficiencia hepática Pacientes obesos, com doenca hepática ou fatores de risco para doenca hepática, hepatite B ou C, em uso ou com história de utilizacao de análogos de nucleosídeos, podem apresentar acidose lática e hepatomegalia com esteatose.

Testes de função hepática devem ser feitos periodicamente. Alterações da SGPT, SGOT e da bilirrubina sérica já foram relatadas na literatura, ainda que reversíveis.

Redistribuição de gordura A redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade, aumento da gordura dorsocervical (corcunda-de-búfalo), perda de gordura periférica e na face, alargamento peitoral e “aparência cushingoide”, foram observados em pacientes que recebem terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências a longo prazo destes eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Síndrome de reconstituição imune Em alguns pacientes com infecção avançada pelo HIV (AIDS) e histórico de infecções oportunistas, sinais e sintomas de inflamação de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento anti-HIV, incluindo a zidovudina. As doenças autoimunes também podem ocorrer após diversos meses do início do tratamento.

Gravidez (Categoria C) A zidovudina tem sido usada durante a gravidez, inclusive para se evitar a transmissão vertical, mãe-filho. A zidovudina e seus metabólitos atravessam a placenta, mas a maioria dos clínicos não considera a gravidez como contraindicação ao uso da zidovudina.

Não há evidência de que a zidovudina afete a fertilidade.

Amamentação A zidovudina é excretada no leite humano e pode causar reações adversas ao bebê.

Além disso, especialistas recomendam que as mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos para evitar a transmissão do vírus.

Medidas de higiene Este medicamento não cura a infecção pelo HIV ou AIDS. Pacientes podem continuar a adquirir infecções oportunistas ou outras condições associadas à infecção pelo HIV.

Farmanguinhos zidovudina não reduz a possibilidade de transmitir o HIV para outras pessoas através do contato sexual, compartilhamento de agulhas, ou exposição ao seu sangue.

Uso pediátrico A zidovudina tem sido estudada em pacientes pediátricos infectados com HIV-1 após o sexto mês de vida, que tiveram relatos de sintomas associados ao HIV-1 ou aqueles assintomáticos com valores laboratoriais indicando imunossupressão significante relacionada ao HIV-1. A zidovudina tem sido estudada em neonatos perinatalmente expostos ao HIV-1.

Uso geriátrico Estudos clínicos com a zidovudina não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes jovens. Ajuste devido à idade não é recomendado. Em geral, deve-se ter cuidado apropriado na administração e monitoramento do medicamento em pacientes idosos, refletindo a maior frequência nesta população da função hepática, renal ou cardíaca diminuída, de doença concomitante ou outras terapias medicamentosas.

Efeito na habilidade de dirigir máquinas Nenhum estudo sobre efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas foi efetuado, quando utilizado Farmanguinhos zidovudina.

Interações medicamentosas

Farmanguinhos zidovudina apresenta as seguintes interações quando utilizado com os seguintes medicamentos:

 Ácido valpróico, betainterferona, dapsona, metadona e probenecida: aumentam o efeito/toxicidade de zidovudina. Evitar o uso concomitante, porém, se este for necessário, recomenda-se monitorar a função hepática e os parâmetros hematológicos.

 Anfotericina B: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Citostáticos: aumentam o risco de toxicidade hematológica.

 Doxorrubicina: redução de seu efeito pela zidovudina.

 Ganciclovir: aumenta os efeitos adversos de ambas as drogas, com riscos de toxicidade hematológica. Essa associação deve ser evitada.

 Flucitosina: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Interferon: aumenta as concentrações plasmáticas da zidovudina.

 Alfainterferona: pode resultar em descompensação hepática (potencialmente fatal) e toxicidade hematológica (neutropenia, anemia).

 Sulfadiazina: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Sulfametoxazol trimetoprima: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Fluconazol: aumenta a concentração sérica da zidovudina.

 Paracetamol: aumenta a concentração sérica da zidovudina.

 Pirimetamina: aumenta o risco de toxicidade hematológica.

 Ribavirina: redução do efeito da zidovudina.

 Nelfinavir, rifabutina, rifampicina, rifapentina e tipranavir: reduz as concentrações plasmáticas da zidovudina, reduzindo o seu efeito. Monitorar os pacientes para a diminuição da eficácia e das concentrações plasmáticas da zidovudina e reajustar a dose, se necessário.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Farmanguinhos zidovudina deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Mantenha o frasco bem fechado.

Esse medicamento tem validade de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas A cápsula de 100 mg possui: tampa e corpo na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

 Tratamento de infecção pelo HIV

• Adultos e adolescentes: 600 mg por dia em doses divididas de 200 mg três vezes ao dia ou 300 mg duas vezes ao dia, a critério médico.
• Neonatos e crianças <90 dias: 2 mg/kg, de 6 em 6 horas
• Crianças: 90-180 mg/m 2 de superfície corporal de 8 em 8 horas ou 135-270 mg/m 2 de superfície corporal de 12 em 12 horas (dose máxima: 600 mg/dia)  Monitoramento e ajuste da dosagem Antes do início do tratamento, deve-se fazer a contagem de células sanguíneas, dosagem de hemoglobina e volume corpuscular, para se estabelecer um valor basal, repetindo-se com frequência os exames durante o tratamento (pelo menos a cada 2 semanas). Em pacientes sob controle, estes exames podem ser realizados a cada 3 meses.

Em pacientes que desenvolvem anemia ou neutropenia, a dosagem de zidovudina deve ser modificada. Em casos de anemia importante (hemoglobina menor que 7,5 g/dl, ou redução maior que 25% do valor basal) e/ou neutropenia importante (menos leucócitos que 750 /mm 3, ou redução maior que 50% do valor basal), a zidovudina deve ser suspensa e só reinicada com evidência de recuperação medular. Medidas auxiliares, como eritropoietina, podem ser necessárias.

 Prevenção da transmissão perinatal Esquema de 3 partes: 100 mg, 5 vezes ao dia (ou 200 mg 3x/dia, ou 300 mg 2x/dia), a critério médico. Esse esquema facilita a adesão terapêutica para a gestante, com início a partir da 14ª semana, até o trabalho de parto.

Devem ser consultadas as recomendações para profilaxia da transmissão vertical do HIV e terapia antirretroviral em gestantes, do Ministério da Saúde.

 Dosagem na insuficiência renal e hepática Clearance de creatinina (ml/min): 10-50: 300 mg 2x/dia <10: 300 mg 1x/dia  Insuficiência hepática: 200 mg 2x/dia Os esquemas de tratamento, associação entre as diferentes drogas, esquemas posológicos, monitoramento dos marcadores de evolução da doença e, ainda, alterações da terapêutica, bem como as ações envolvendo diagnóstico e tratamento das infecções oportunísticas, constam de diretrizes e recomendações do Ministério da Saúde, que devem ser consultadas, como base de toda ação.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Farmanguinhos zidovudina não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

As cápsulas de zidovudina não devem ser administradas junto com as refeições.

Pacientes idosos Deve ser realizado acompanhamento médico, pois pode ser necessária a redução da dose.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

O principal efeito adverso da zidovudina é a toxicidade sobre a medula óssea, resultando em anemia e/ou neutropenia graves, podendo requerer transfusão de sangue, suspensão ou modificação da dosagem do medicamento em até 40% dos pacientes. Está geralmente relacionada a dosagem e a duração do tratamento.

Pacientes com concentrações séricas baixas de vitamina B12 ou folato têm risco aumentado de desenvolver toxicidade hematológica.

Granulocitopenia geralmente aparece depois de 4 a 6 semanas de tratamento e anemia mais cedo, em 2 a 4 semanas após o início do tratamento.

Fatores de estimulação hematopoiética e eritropoietina recombinante têm sido usados como auxiliares no tratamento destes efeitos sobre a medula óssea.

A frequência e a gravidade dos efeitos adversos associados com o uso de zidovudina em adultos são maiores em pacientes com doença avançada no início do tratamento.

Ainda não há evidência de que muitos dos sintomas e efeitos adversos observados durante o uso de zidovudina tenham efeito causal direto devido à zidovudina, podendo ser consequência das doenças intercorrentes geralmente associadas à AIDS.

A Tabela 1 mostra os eventos adversos associados ao uso de Farmanguinhos Zidovudina, agrupados de acordo com a frequência, seguindo as seguintes categorias:

• Comum (frequente): ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento
• Incomum (menos frequente): ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento
• Rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento Tabela 1: Frequência das reações adversas Classe de sistemas orgânicos Frequência Eventos adversos Desordens cardíacas Rara Miocardiopatia Desordens do sistema nervoso central Comum Insônia; cefaleia intensa Incomum Mal-estar; agitação; sonolência; fadiga Rara Convulsão; tremores; perda de acuidade mental; instabilidade emocional Desordens respiratórias Rara Dispnéia; epistaxe (hemorragia nasal); faringite; rinite; sinusite Desordens gastrointestinais Comum Náuseas Incomum Anorexia; constipação; diarreia; dispepsia; dor abdominal; vômitos Rara Disfagia; edema de língua; eructação; flatulência; ulcerações na boca; hemorragia retal; alterações do paladar; icterícia; acidose lática; hepatomegalia grave com esteatose; elevação das transaminases Desordens urinárias Rara Disúria; poliúria; aumento da frequência urinária Desordens dermatológicas Incomum Pigmentação das unhas Rara Reações de hipersensibilidade, com dispneia, febre e exantema Desordens hematológicas Comum Anemia; leucopenia; neutropenia Incomum Alteração da contagem de plaquetas Outras Comum Mialgia Rara Miopatia Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A superdosagem aguda de zidovudina foi relatada em adultos e crianças, quando em exposição a dosagens de até 50g, com ausência de consequências fatais e com recuperação sem sequelas.

Os sintomas da superdosagem são vômitos e manifestações sobre o SNC, como fadiga, cefaleia, tontura, letargia e confusão. Não foram verificados efeitos persistentes sobre a medula óssea.

O tratamento é de suporte e sintomático. Hemodiálise ou diálise peritoneal são de pouco valor na eliminação da zidovudina, no entanto propiciam o aumento da eliminação de seu principal metabólito.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Referências (1) - retrovir

® capsules (GlaxoSmithKline), bula aprovada no FDA desde 1987.

Dizeres legais

M.S. 1.1063.0048 Responsável Técnico: Rodrigo Fonseca da Silva Ramos - CRF-RJ 10015 Registrado por:

Fundação Oswaldo Cruz Av. Brasil, 4365 Rio de Janeiro - RJ

CNPJ: 33.781.055/0001-35 Fabricado por:

Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos Av. Comandante Guaranys, 447 Rio de Janeiro – RJ Indústria Brasileira

Uso sob prescrição médica

Venda proibida ao comércio